TW202011957A - 治療過敏疾病之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係相關於一種化合物用於製備治療過敏疾病之藥物之用途，其中該化合物選自於由魚針草內酯(ovatodiolide)、1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯(1'-acetoxychavicol acetate)、花薑酮(zerumbone)及其組合組成之群組。亦提供一種用於治療過敏疾病之方法與組成物。

Description

治療過敏疾病之方法
本發明涉及一種治療過敏性疾病的方法。尤其是，本發明涉及一種用於治療過敏性疾病的組成物。
過敏是由於身體的免疫系統紊亂，其對環境中的過敏原過度反應。進入體內的過敏原和IgE抗體將結合，以刺激肥大細胞釋放如組織胺之物質，進而在身體組織中產生發炎反應，導致皮膚、黏膜組織或血管的慢性發炎。近年來，它逐漸成為我們健康的主要威脅。過敏與B細胞和T細胞中的第二種輔助性T細胞(Th2)有關。Th2細胞的特徵性反應為會產生介白素-4、IL-4和IL-5。IL-4幫助B細胞產生免疫球蛋白E的敏化抗體。IL-5可吸引嗜酸性白血球，其將釋放一些發炎介質，導致許多嚴重的過敏症狀。第一類T輔助細胞負責細胞免疫，可經由細胞因子的分泌抑制Th2反應，如干擾素的分泌：IFN-γ、IgG2a、IL-2、IL-3及類似物。
本發明意外地發現一些化合物具有抗過敏作用。
因此，在一方面，本發明提供一種治療過敏疾病之方法，其包含投予有需要之個體治療有效量之一化合物，該化合物選自於由魚針草內酯(ovatodiolide)、1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯(1'-acetoxychavicol acetate)、花薑酮(zerumbone)及其組合組成之群組。
在另一方面，本發明提供一種化合物用於製備治療過敏性疾病的藥物之用途，其中該化合物選自於由魚針草內酯(ovatodiolide)、1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯(1'-acetoxychavicol acetate)、花薑酮(zerumbone)及其組合組成之群組。
在更一方面，本發明亦提供一種用於治療過敏性疾病的醫藥組成物，其包含治療有效量之一化合物，該化合物選自於由魚針草內酯(ovatodiolide)、1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯(1'-acetoxychavicol acetate)、花薑酮(zerumbone)及其組合組成之群組。
在再一方面，本發明提供一種用於減輕由過敏性疾病引起的疼痛之保健組成物，其包含一治療量之一化合物，該化合物選自於由魚針草內酯(ovatodiolide)、1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯(1'-acetoxychavicol acetate)、花薑酮(zerumbone)及其組合組成之群組。
在本發明之一實施例中，該化合物可由植物或藥草中提供。例如，可從植物魚針草(Anisomeles indica )提供魚針草內酯(ovatodiolide)及/或花薑酮(zerumbone)；來自大高良薑(Alpinia galangal )的1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯，以及來自紅球薑(Zingiber zerumbet )的花薑酮(zerumbone)。
在更另一方面，本發明提供一種草藥組成物或醫藥組成物，該組成物包含藥草萃取物，其選自於由魚針草(Anisomeles indica )、大高良薑(Alpinia galangal )、紅球薑(Zingiber zerumbet )及其組合組成之群組。
根據本發明之一實施例，過敏性疾病是由免疫系統對環境中通常無害的物質的過度敏感引起的病症，該過敏疾病可選自於由花粉熱、食物過敏、異位性皮膚炎、氣喘、乾癬、過敏性乾癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎或濕疹、自體免疫疾病、骨關節炎、過敏性鼻炎、脂溢性皮膚炎、乾癬關節炎和毒常春藤(poison ivy)過敏組成之群組。
特別地，該自體免疫疾病選自於由自體免疫性肝炎、自體免疫性胰腺炎、薛格連氏候群(Sjogren’ syndrome)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏症(Crohn’s disease)、反射性交感神經營養不良、心肌梗塞後症候群、類風濕性鼻炎、多發性硬化症和心肌病組成之群組。在本發明之一實施例中，該自體免疫疾病為自體免疫性肝炎。
應理解的是，前面的一般性描述和以下的詳細描述都僅是示範性和說明性的，而非對本發明的限制。
除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬技術領域中的技術人員通常理解的含義相同的含義。
如本文所用，單數形式「一(a)」、「一個(an)」和「該(the)」包括複數個指示物，除非上下文另有明確說明。因此，例如，提及「樣品」包括多個此類樣品及本領域技術人員已知的其等效物。
本發明提供一種治療過敏性疾病的方法，該方法包含投予有需要之個體治療有效量之一化合物，該化合物選自於由魚針草內酯(ovatodiolide)、1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯(1'-acetoxychavicol acetate)、花薑酮(zerumbone)及其組合組成之群組。
在本發明中，魚針草內酯(ovatodiolide)，在本文中也稱為「AR001DS1」，可以從魚針草(Anisomeles indica )中分離和純化出，具有以下結構
Figure 02_image001
。
在本發明中，1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯，在本文中也稱為「AR001DS2」，可從大高良薑(Alpinia galangal )中分離和純化出，其具有以下結構
Figure 02_image003
。
在本發明中，花薑酮(zerumbone)，在本文中也稱為「AR001DS3」，從紅球薑(Zingiber zerumbet )中分離和純化出，其具有以下結構
Figure 02_image005
本發明提供一種化合物用於製備治療過敏性疾病的藥物之用途，其中該化合物選自於由魚針草內酯(ovatodiolide)、1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯(1'-acetoxychavicol acetate)、花薑酮(zerumbone)及其組合組成之群組。
本發明亦提供一種用於治療過敏性疾病的保健或醫藥組成物，其包含一治療有效量的一化合物，該化合物選自於由魚針草內酯(ovatodiolide)、1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯(1'-acetoxychavicol acetate)、花薑酮(zerumbone)及其組合組成之群組。
由於化合物可以由植物或草藥提供。例如，可由植物魚針草(Anisomeles indica )提供魚針草內酯(ovatodiolide)和/或花薑酮(zerumbone)；來自大高良薑(Alpinia galangal )的1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯，以及來自紅球薑(Zingiber zerumbet )的花薑酮(zerumbone)。因此，本發明提供一種草藥組成物或醫藥組成物，該組成物包含藥草萃取物，其選自於由魚針草(Anisomeles indica )、大高良薑(Alpinia galangal )、紅球薑(Zingiber zerumbet )及其組合組成之群組。
如本文所用，術語「過敏性疾病」是指由免疫系統對環境中通常無害的物質過度敏感引起的病症，尤其包括自體免疫疾病。在本發明的實施例中，過敏性疾病選自於由花粉熱、食物過敏、異位性皮膚炎、氣喘、乾癬、過敏性乾癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎或濕疹、脂溢性皮膚炎、乾癬關節炎、毒常春藤(poison ivy)過敏、類風濕性鼻炎、多發性硬化症、骨關節炎、過敏性鼻炎和心肌病組成之群組。症狀可能包括紅眼、發癢皮疹、打噴嚏、流鼻涕、呼吸急促或腫脹。在本發明實例中，該過敏性疾病為過敏性皮膚炎，尤其是異位性濕疹或乾癬。
如本文所用，術語「自體免疫疾病」是指由對正常身體部位的異常免疫反應引起的病症。自體免疫疾病至少有80種。自體免疫疾病的實例包括但不限於自體免疫性肝炎、自體免疫性胰臟炎、乳糜瀉、第1型糖尿病、薛格連氏症候群(Sjogren’ syndrome)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏症(Crohn’s disease)、反射性交感神經營養不良、心肌梗塞後症候群、格雷夫斯病(Graves' disease)、發炎症性腸病、多發性硬化症、乾癬、類風濕性關節炎、心肌病和系統性紅斑性狼瘡。
根據本發明，魚針草(Anisomeles indica )的萃取物可經由以下方法製備：用乙醇萃取魚針草(Anisomeles indica )，以獲得粗萃取物，將粗萃取物加載到二氧化矽填充的層析管柱中，並進行梯度沖提，沖提液：正己烷/乙酸乙酯、己烷/乙酸乙酯/甲醇、以及甲醇，以得到分液；用二氧化矽填充的層析管柱分離該分液，使用沖提液：二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇、以及甲醇進行梯度沖提，以得到濃縮物；用正己烷/乙酸乙酯再結晶濃縮物，得到結晶。魚針草內酯(ovatodiolide)及/或花薑酮(zerumbone)可從植物魚針草(Anisomeles indica )提供。
根據本發明，大高良薑(Alpinia galangal )萃取物可經由以下方法製備：用環己烷萃取大高良薑(Alpinia galangal )，得到粗萃取物，將粗萃取物加載到二氧化矽填充的層析管柱中，並進行梯度沖提，沖提液：正己烷/乙酸乙酯，正己烷/乙酸乙酯/甲醇、以及甲醇，得到分離物；並使用正己烷/乙酸乙酯再結晶該分離物，以得到結晶。可以從大高良薑(Alpinia galangal )中萃取1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯。
本文使用的術語「個體」包括人或非人動物，例如伴侶動物(例如狗、貓等)、農場動物(例如牛、羊、豬、馬等)，或實驗動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠等)。
本文使用的術語「治療」是指將一或多種活性劑投予有需要之個體，其具有過敏性疾病、過敏性疾病的症狀或受到過敏性疾病影響。其目的是治癒、治療、減輕、降低、改變、糾正、改善或影響疾病、疾病的症狀或受到疾病的影響。
如本文所用的術語「治療有效量」是指化合物或藥劑的量，與未接受該量的相應個體相較，其導致治療、癒合、預防之效果，或減輕疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症的進展速度。該術語亦包括在該範圍內可有效增強正常生理功能的量。
為了用於治療，將治療有效量的組成物配製成用於投藥的醫藥組成物。因此，本發明提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量的(複數個)活性成分和一或多種醫藥上可接受的載體。
本文使用的術語「醫藥上可接受的載體」是指可接受的(複數個)載體、(複數個)稀釋劑或(複數個)賦形劑，其與製劑中的其他成分相容，且對於該醫藥組成物投予之個體無傷害性。根據醫藥製劑的要求，本領域中通常已知或使用的任何載體、稀釋劑或賦形劑均可用於本發明。
根據本發明，該醫藥組成物的形式可為錠劑、丸劑、粉末、口含片、小包、藥片、酏劑、懸浮液、軟膏、乳液、溶液、糖漿、軟和硬明膠膠囊、栓劑、滅菌注射液和包裝粉末。在本發明之一具體實例中，醫藥組成物以軟膏的形式配製。此類配方可經由藥學領域中已知的任何方法製備。
根據本發明，醫藥組成物可以適於經由任何合適的途徑投藥，包括但不限於口服、直腸、鼻、局部、陰道或腸胃外途徑。在本發明之一具體實例中，該醫藥組成物配製為用於局部投藥。此類配方可經由藥學領域中已知的任何方法製備。
根據本發明，本文所述的方法、用途或組成物可與至少一種額外的過敏藥物組合投予個體。對應於此之示範性過敏藥物包括但不限於，酮咯酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)、吡嘧司特鉀(pemirolast potassium)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、新大霉素鈉(neodocromil sodium)、非索非那定(fexofenadine)、氯替潑諾依托泊汀酯(loteprednol etabonate)、氮卓斯汀(azelastine)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、腎上腺素、倍氯米松(beclomethasone)、苯海拉明(diphenhydramine)、地氯雷他定(desloratadine)、氯雷他定(loratadine)、地塞米松(loratadine)、依匹斯汀(epinastine)、氟替卡松(fluticasone)。
藉由以下實例進一步說明本發明，這些實例應僅被解釋為說明性的，而不以任何方式限制本發明的其他部分。不需進一步說明，相信本領域技術人員將能夠基於本文的描述最好地使用本發明。
製備例
1. 接觸性皮膚炎動物實驗
接觸性皮膚炎動物模式：
在BALB/c小鼠出生後7至8週後，進行背部剃刮，並且使用過敏藥物1-氯-2,4-二硝基苯(DNCB)作為刺激劑來誘發接觸性皮膚炎的症狀，如異位性濕疹。如圖1所示，在第1-3天，背部塗有100 μl的0.5%DNCB；皮膚受到100μl之1%DNCB的刺激，第14天用20μl的1%DNCB刺激耳朵。塗抹也可在第17、21、24、28、31和35天進行。另一方面，從第14天起，測試軟膏每週投藥五次，持續三週。在第36天，犧牲小鼠。
小鼠分組：
將小鼠分成五組，每組有四隻小鼠。名稱、藥物和藥膏如表1所示： 表1
Figure 108124028-A0304-0001
小鼠以加至藥膏中的魚針草內酯(ovatodiolide) (AR001DS1)和1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯 (AR001DS2)組成物處理，並將加至藥膏中的魚針草內酯(ovatodiolide) (AR001DS1)和花薑酮(zerumbone) (AR001DS3)組成物，分別稱為為A100組和V2組，其中每種化合物的量為2.5%。
耳朵腫脹測量：
在實驗後，測量並記錄小鼠耳朵的厚度
蘇木精和伊紅(HE)染色：
從小鼠中取出皮膚和耳朵、固定在甲醛中並製成蠟片。切片後，用HE染色，觀察嗜酸性球(嗜酸性顆粒細胞)浸潤和皮膚腫脹結果。
皮膚甲苯胺藍染色：
將小鼠的皮膚和耳朵固定並切片後，用甲苯胺藍染色，觀察肥大細胞的浸潤情況。
經由即時聚合酶鏈反應(PCR)分析皮膚的基因表現：
取一片皮膚以萃取其mRNA，經由即時PCR分析IL-4和IL-5的基因表現。
2. 乾癬動物實驗
乾癬動物模式：
動物是來自國家實驗動物中心的5-8週齡BALB/c小鼠。實驗環境維持在25℃。光照和黑暗時期每12小時循環一次。小鼠可自由獲取足夠的食物和水。
在小鼠中藉由咪喹莫特(imiquimod，IMQ)誘發乾癬。如圖2所示，在實驗前一天，用刮鬍刀和脫毛膏將小鼠脫毛後，將小鼠分成兩組。
用魚針草內酯(ovatodiolide)(AR001DS1)和1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯(AR001DS2)的組成物處理之組稱為AR100；用魚針草內酯(ovatodiolide)(AR001DS1)治療之組稱為AR111；用魚針草內酯(ovatodiolide)(AR001DS1)和花薑酮(zerumbone)(AR001DS3)的組成物處理之組稱為AR112。 將小鼠分成6組，每組8隻小鼠。名稱、藥物和藥膏如表2所示： 表 2
Figure 108124028-A0304-0002
敏化組(S，IMQ/基底)小鼠於小鼠背部塗抹62.5 mg IMQ。4小時後，用50 mg之AR100(IMQ/AR100)、50 mg AR111(IMQ/AR111)或50 mg AR112(IMQ/AR112)處理小鼠。藥物每天塗抹一次，持續6天。記錄小鼠的體重，每天拍攝小鼠照片。觀察皮膚的紅腫和脫屑狀況並進行評分。在實驗的最後一天，犧牲小鼠，取其皮膚進行免疫組織染色和細胞因子表現分析。
3.自體免疫性肝炎之動物實驗
試劑
伴刀豆球蛋白A(Con A)和地塞米松(dexamethasone，Dex)購自Sigma-Aldrich(USA)。ProcartaPlexTM 免疫測定套組購自Corning Inc.(USA)。GOP和GPT Fuji Dri-Chem載玻片購自Winning Medical Inc.(台灣)。
動物
雄性BALB/c小鼠(7-9週齡)購自BioLASCO Taiwan Co.，Ltd或國家實驗動物中心(NLAC，台灣)。每籠飼養5隻動物，在整個實驗過程中隨意提供食物和水。室溫保持在23±2℃，交替12小時光-暗循環。使動物適應環境一周，以使實驗前的壓力效應最小化。涉及動物及其照護的所有實驗方案均由ITRI中的 實驗動物照護及使用委員會(IACUC)批准(ITRI-IACUC-2018-041和ITRI-IACUC-2018-050；由AAALAC認可)，並且根據台灣農業委員會的規定進行。
實驗設計與肝炎誘發
將Con A以3 mg/ml的濃度溶解在無致熱原的生理食鹽水中，並以15 mg/kg或20 mg/kg體重的劑量靜脈內注射以誘發肝炎。在Con A處理之前30分鐘以及Con A 處理後4小時和8小時，口服投予AR100DS1和Dex。在Con A處理後24小時收集血液和肝臟組織。將血清儲存在-80℃直至分析。
肝臟酵素分析
為了評估Con A處理後的肝細胞損傷程度，藉由Fuji Dri-Chem載玻片(Fuji，Japan)測量血清GPT和GOT水平。
血清細胞因子分析
匯集相同組的血清用於細胞因子測定。根據製造商的說明，經由ProcartaPlex™ 免疫試驗套組測量細胞因子水平。
組織病理學
將肝組織固定在10%經磷酸鹽緩衝的甲醛中，包埋在石蠟中，並以蘇木精和伊紅(H＆E)染色以確認組織損傷。用BioLASCO Taiwan Co., Ltd的獸醫病理學顯微鏡檢查組織損傷。所有顯微鏡觀察的病變之嚴重性分級系統標準從0到4分如下：0 =無；1 =個體細胞壞死；2 =≤ 30%小葉壞死；3 =≤ 60%小葉壞死；4 => 60%小葉壞死。
統計分析
數據以平均值±SEM表示。在這項研究中，Student's t檢驗用於分析藥物和載劑治療組之間的差異。當p值小於0.05時，該差異視為統計學上顯著。
4. 肥大細胞和樹突狀細胞的免疫反應
β-己糖胺酶分泌測定
將RBL-2H3細胞接種在24孔盤中，然後在37℃、5% CO2 大氣中以抗二硝基苯(DNP)-IgE進行敏化。洗滌後，將細胞用AR001DS1(12.5、25、50和100 μg/ml)在37℃處理30分鐘，然後用DNP-牛血清白蛋白(BSA)在37℃刺激30分鐘，以誘發細胞去顆粒化。將上清液轉移到96孔微孔盤中，並在0.1M檸檬酸鹽緩衝液(pH4.5)中與等體積的5 mM 4-硝基苯基N-乙醯基-β-胺基葡萄糖苷一起靜置2小時。藉由加入200 ml終止緩衝液(0.05M碳酸鈉，pH 10)終止反應，並使用ELISA盤讀取器測定405 nm處的OD值。
用於TNF-α分泌的ELISA測定
從C57BL/6小鼠分離出DC，並在37℃下培養7天。然後將DC接種在24孔盤中，並在5% CO2 大氣中於37℃培養過夜。用AR001DS1(12.5、25、50和100 μg/ ml)處理DC 1小時，然後用脂多醣(LPS)刺激4小時。收集上清液並使用ELISA測定法定量培養物上清液中的TNF-α分泌。
實例 1 用於誘發異位性皮膚炎的動物實驗
1. 外觀觀察和分析
在實驗結束時犧牲小鼠後，拍攝小鼠皮膚的外觀。正常組(N)的小鼠皮膚完整；敏化組(S)的小鼠皮膚粗糙且發炎，耳朵腫脹。在DNCB刺激後約3-4週後發現皮膚重塑現象。在SV組中，皮膚的症狀沒有改善。然而，在A100和V2之每一組中發現對異位性濕疹的改善效果，其中皮膚紅腫和皮膚腫脹有顯著改善。另外，在破壞小鼠頸部的過程中，發現A100組和V2組沒有皮膚裂紋現象，其中由異位性濕疹引起的脆弱皮膚得到改善。因此，可以得出結論，經由魚針草內酯(ovatodiolide)和1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯(A100)的組成物，以及魚針草內酯(ovatodiolide)和花薑酮(zerumbone)(V2)的組成物治療，可以改善由異位性濕疹引起的症狀。
2. 耳厚度測量和分析
測量SV組的耳厚度為0.69±0.08 mm，其顯著厚於正常組(N，0.23±0.04 mm)。如圖3所示，組A100和V2的耳厚度分別測量為0.27±0.07 mm(p >0.01)和0.31±0.10 mm(p >0.001)。發現A100和V2組的耳腫脹得到顯著改善。在A100和V2二組中，皮膚的外觀和耳朵的腫脹皆得到改善。
3. 耳朵和皮膚切片的觀察和分析
將犧牲小鼠的耳朵和皮膚切片並進行HE染色。發現敏化組的皮膚和耳朵具有真皮層增厚的現象，許多嗜酸性顆粒細胞滲入皮膚組織。另一方面，在A100組和V2組中，皮膚和耳朵的腫脹減少，嗜酸性顆粒細胞的浸潤減少。
具體地，嗜酸性顆粒細胞傾向於積聚在過敏部位，例如氣喘的肺部和異位性皮膚炎的皮膚部分。聚集在過敏部位的這組嗜酸性顆粒細胞會釋放更多的發炎物質，導致浸潤部位出現更嚴重的發炎。 因此，如果可以抑制嗜酸性顆粒細胞的浸潤，則異位性皮膚炎的症狀將有顯著改善。可以得出結論，在A100和V2組中，嗜酸性顆粒細胞在皮膚和耳朵上的浸潤得到顯著改善。
亦使用甲苯胺藍染色小鼠的皮膚和耳朵切片，觀察肥大細胞。結果顯示在圖4和圖5中。肥大細胞是誘發過敏反應的重要免疫細胞。當IgE、過敏原和肥大細胞形成交聯時，肥大細胞將被激活並誘發釋放組織胺和白三烯等，導致對組織的過敏反應。當大量活化的肥大細胞滲入皮膚炎的受影響區域時，會導致嚴重的過敏和瘙癢。在實驗中，發現敏化組的皮膚或耳朵中有許多肥大細胞浸潤現象(如圖4和5所示)，表明肥大細胞數量與S組相較有下降趨勢，對皮膚過敏症狀有很大改善。儘管A100組的耳朵切片與V2組的耳朵和皮膚切片沒有顯著差異，但肥大細胞的浸潤減少。
4. 血液中抗體的測量
如圖6、7和8所示，A100和V2組中IgE的產生受到抑制，而A100組中IgE產生的抑制作用大於V2組(見圖8)。可以得出結論，魚針草內酯(ovatodiolide)和1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯(A100)的組成物，以及魚針草內酯(ovatodiolide)和花薑酮(zerumbone)(V2)的組成物，可以抑制IgE的產生，顯示出皮膚過敏的顯著改善。
亦發現異位性皮膚炎和Th2細胞的過度活化彼此密切相關。如圖7所示，A100組的IL-4、IL-5和TNF-α水平，在降低IL-4方面與對照組顯著不同(p >0.05)。如圖7所示，含有AR001DS1和AR001DS2的組成物對IL-5和TNF-α的水平有影響，但顯示出下降趨勢(請見圖7)。在V2組中，AR001DS1和AR001DS3的組成物顯示出降低IL-4、IL-5和TNF-α水平的作用，但不顯著。
如圖6所示，含有AR001DS1和AR001DS2(AR100組)的組成物具有抑制IgG1和促進IgG2a的趨勢。與AR100組相較，V2組血液中IgG1和IgG2a的位準沒有顯著調節。
鑑於上述情況，AR001DS1和AR001DS2的組成物對IL-4和IgE的水平產生影響，間接顯示A100可降低Th2細胞的活性。在A100和V2兩組中，可以發現TNF-α(發炎標記物)的表現降低。
總結之，AR001DS1和AR001DS2的組成物以及AR001DS1和AR001DS3的組成物均提供改善小鼠異位性皮膚炎症狀的效果。儘管對於減少Th2免疫細胞的作用不是特別好，但是發現在用AR001DS1和AR002DS2的組成物處理的AR100組中，其血液中IgE和IL-4的水平降低。在AR100及/或V2組中，發現嗜酸性顆粒細胞和肥大細胞在皮膚上的浸潤減少，表現出皮膚腫脹和發炎的改善。
實例 2 乾癬之動物實驗
1. 外觀觀察和分析
觀察小鼠皮膚的外觀，發現在AR100和AR112組中，有效地降低受乾癬影響區域的脫屑和紅腫，其中AR0001DS1和AR0002DS3的組成物對減少乾癬症狀有顯著影響。
2. 紅腫現象的評分
根據每日觀察和記錄小鼠對紅腫程度進行評分。皮膚脫屑程度如圖8A所示，紅腫如圖8B所示。圖8A和8B中的數據係基於乾癬面積和嚴重程度指數(PASI)而定，乾癬皮膚脫屑比例、紅腫和脫屑的程度評分為0分(無)、1分(輕度)、2分(中等)、3分 (嚴重)和4分(非常嚴重)，並且在實驗過程中每天記錄。結果顯示，AR100組、AR111組和AR112組均能有效減輕乾癬皮膚脫屑和紅腫的症狀，其中AR112組療效最佳。
3. 血液中抗體的測量
Th1細胞(IFN-γ)、Th2細胞(IL-4)、Th17細胞(IL-17A、IL-17F、IL-22)、Th17細胞(IL-17A、IL-17F、IL-22)和發炎細胞因子(TNF-α、IL-6)經即時PCR分析，以比較IMQ/基底、IMQ/AR100、IMQ/AR111和IMQ/AR112對減少乾癬的影響。如圖9所示，在IMQ/AR100、IMQ/AR111和IMQ/AR112組中，TNF-α、IL-6、IL-17和IL-22的mRNA表現降低。可以得出結論，在IMQ/AR112組中，含有AR001DS1和AR001DS3的組成物可以改善乾癬。
4. 脾腫大的測量
在IMQ誘發的乾癬動物中，誘發脾腫大、淋巴器官腫脹或淋巴組織腫脹。脾臟的大小和重量被認為是實驗中的發炎指標。如圖10所示，在IMQ誘發的乾癬動物中發炎減輕的功效，係根據小鼠脾臟大小和脾臟重量作為發炎指數而定。在IMQ/AR100、 IMQ/AR111和IMQ/AR112組中，IMQ誘發模式中的脾腫大程度顯著降低。
5. 淋巴細胞中細胞因子表現的測量
經流式細胞術分析IMQ/AR100、IMQ/AR111和IMQ/AR112組的淋巴細胞中，Th1細胞(IFN-γ)、Th2細胞(IL-1)的細胞因子之表現。如圖11所示，可以發現在IMQ/AR100、IMQ/AR111和IMQ/AR112組中，Th17細胞的表現降低，其中含有AR001DS1和AR001DS2的組成物，和含有AR001DS1和AR001DS3的組成物之作用，提供統計學上顯著的影響。
實例 3 自體免疫性肝炎動物實驗
自體免疫性肝炎(AIH)是一種複雜疾病，其特徵在於肝細胞發炎、壞死和肝硬化傾向。BALB/c小鼠中植物凝集素伴刀豆球蛋白A(Con A)-誘發的急性肝炎是AIH的常見動物模型，我們進行該模型以評估AR001DS1的抗肝炎作用。地塞米松(Dexamethasone ，Dex)，一種基於類固醇的AIH標準治療，作為陽性對照組。
為了在小鼠中建立Con A誘發的急性肝炎，我們使用15和20 mg/kg Con A刺激小鼠。與假對照組相較，15 mg/kg Con A處理組血清GOT和GPT位準顯著增加(GOT：1450±433對140±23U/L；GPT：1437±398對76±7U/L)。對於20 mg/kg Con A治療組，血清GOT水平顯著升高(2249±549對140±23 U/L)，血清GPT水平升高但不顯著 (2030±833對76±7 U/L)。在假性和原始(naïve)小鼠之間沒有觀察到差異(GOT：140±23對135±20U / L；GPT：76±7對83±2 U/L)。 Dex在本研究中作為陽性對照組。結果顯示Dex降低Con A誘發的GOT升高(15 mg/kg Con A：809±339對1450±433 U/L；20 mg/kg Con A：1261±282對2249±549 U/L)。然而，Dex僅減輕了15 mg/kg Con A誘發的GPT 水平(898±515對1437±398 U/L)，而20 mg/kg Con A組則無(1940±403對1437±398 U/L)。此外，以Con A處理的所有小鼠的體重都降低了。
接下來，進行肝組織的組織病理學分析。與假對照組相較，15和20 mg/kg Con A二組均可誘發顯著肝壞死(評分：15 mg/kg Con A，2.2±0.2對0±0；20 mg/kg Con A，2.2±0.7對0±0 ，p >0.05)。在15 mg/kg Con A誘發後，Dex表現出輕微的組織損傷緩解(評分1.6±0.6對2.2±0.2)，但在20 mg/kg Con A刺激組中引起更嚴重的病變(評分2.6±0.2對2.2±0.2))。基於這些結果，我們選擇15 mg/kg Con A進行進一步研究。
最後，50 mg/kg的AR100DS1顯著降低由於Con A增加的GPT位準(109±25對368±107 U/L，p >0.05)和略微改善的GOT升高(261±45對410± 56 U/L)(圖12)。此外，組織病理學分析顯示AR100DS1可改善肝壞死(評分0.2±0.2對1.4±0.2，p >0.05)(圖13)。
實例 4 AR-100 對發炎信號的拮抗作用
因為AR001DS1對痛風性關節炎動物模型顯示出治療效果，其中巨噬細胞釋放的IL-1β起著關鍵的發炎作用，故測試AR001DS1在佛波醇-12-肉荳蔻酸-13-乙酸酯(phorbol-12-myristate-13-acetate，PMA) -激活THP-1細胞中的IL-1β誘發作用。由於AR100由AR001DS1和AR001DS2組成，因此THP-1細胞用兩種成分獨立預處理，然後進行PMA活化。Q-PCR和免疫墨點顯示用AR001DS1或AR001DS2預處理THP-1細胞，會阻斷IL-1β的表現(圖14A)。有趣的是，用PMA活化THP-1細胞之後用AR100DS1處理THP-1細胞，仍會減弱IL-1β的表現，而AR001DS2不會抑制PMA誘發的IL-1β(圖14B)。這些數據顯示，AR001DS1和AR001DS2均能抑制巨噬細胞發炎信號的啟動；此外，AR001DS1能夠阻斷活化巨噬細胞中的發炎信號。
實例 5 發炎細胞因子的作用
除IL-1β外，有數種細胞因子參與發炎反應。為了辨識出受AR001DS1影響的細胞因子網絡，我們進行了Bio-plex分析，以監測AR001DS1處理對PMA處理的THP-1細胞中，人類27種細胞因子表現的影響。觀察到PMA誘發IL-1β，而AR001DS1處理會減弱其表現。此外，細胞因子如巨噬細胞發炎蛋白(MIP)-α和-β在PMA誘發的巨噬細胞分化過程中會有高度表現，而AR001DS1處理會阻斷它們的表現。如圖15所示，AR001DS1處理也抑制發炎細胞因子如IL-8、TNF-α和RANTES的誘發。這些數據支持AR001DS1可阻斷巨噬細胞中發炎細胞因子的表現。
實例 6
相當多的證據支持樹突細胞(DC)在過敏性疾病的發病機制中的作用。與DC一同作用，肥大細胞是與過敏原和其他環境衍生物質相互作用的首批免疫細胞之一。因此，在本研究中，我們藉由利用RBL-2H3(RBL)細胞(肥大細胞株)和來自小鼠的DC，來解決AR001DS1是否抑制肥大細胞和樹突細胞的免疫反應的問題。
如圖16所示，抗原[DNP-牛血清白蛋白(BSA)]刺激會引起經抗-二硝基苯基(DNP) IgE敏化的RBL細胞顯著釋放β-己糖胺酶。相反地，經AR001DS1處理的細胞中，β-己糖胺酶的分泌係以劑量依賴性方式被顯著抑制。
已觀察到AR001DS1可抑制β-己糖胺酶的分泌，我們著手確定AR001DS1是否抑制DC中其他分泌顆粒物質(例如TNF-α)的調節性胞吐作用。如圖17所示，脂多醣(LPS)刺激會誘發TNF-α的顯著分泌，而槲皮素(quercetin)是具有抗氧化、抗增殖和抗發炎特性的最著名的植物化學物質之一，可有效地減少在LPS刺激的DC中TNF-α的分泌。令人驚訝的是，AR001DS1對經LPS刺激的DC中TNF-α分泌的抑制作用，優於槲皮素。
儘管已經由較佳實施例揭示本發明，但並非意圖限制本發明。在不脫離本發明的精神和範圍的情況下，本領域一般技術人員可允許進行修改和裝飾。因此，本發明的保護範圍應由隨後所附的申請專利範圍所限定。
無
前述發明內容以及本發明的以下詳細描述，當結合附圖閱讀時將更好地理解。出於說明本發明的目的，在附圖中示出了目前較佳的實施例。
在圖式中：
圖1為在動物中誘發接觸性皮膚炎的示意圖。
圖2為在動物中誘發乾癬的示意圖。
圖3提供接觸性皮膚炎動物實驗中，耳朵腫脹觀察的結果(**：p >0.01)。
圖4提供接觸性皮膚炎動物實驗中，肥大細胞浸潤的耳朵切片結果(**：p >0.01)。
圖5提供接觸性皮膚炎動物實驗中，肥大細胞浸潤的皮膚切片檢查結果(*：p >0.05; **：p >0.01)。
圖6提供接觸性皮膚炎的動物實驗結果(*：p >0.05; **：p >0.01)。
圖7為本發明之一實施例中，在誘發接觸性皮膚炎的動物實驗中，血清細胞依賴性的分析圖(*: p>0.05; **: p>0.01)。
圖8A為乾癬動物實驗中，脫屑量的圖表。
圖8B為乾癬動物實驗中，紅腫量的圖表。
圖9提供乾癬動物實驗中的即時PCR的結果 (ns: p>0.05; *: p>0.05; **: p>0.01)。
圖10提供乾癬動物實驗中，脾臟重量的結果。
圖11為乾癬動物實驗中，淋巴細胞中細胞因子表現的圖表 (ns: p>0.05; *: p>0.05; *: p>0.01)。
圖12顯示AR001DS1對GOP、GPT和體重的影響。數據以平均值±SEM(n = 9)表示。*：經由Student's t檢驗，與Veh相較，p >0.05。Veh，載劑；Dex，地塞米松(dexamethasone)。
圖13顯示AR001DS1對肝損傷的作用。壞死的組織病理學評分以平均值±SEM(n = 9)表示。***：經由Student's t檢驗，與Veh相較，p >0.001。Veh，載劑；Dex，地塞米松(dexamethasone)。
圖14A顯示AR001DS1或AR001DS2預處理會抑制THP-1細胞中PMA誘發的IL-1β表現。以AR001DS1或AR001DS2預處理0.5小時，之後以PMA誘發48小時之THP-1細胞中的IL-1β mRNA和蛋白質表現的Q-PCR分析(左)和免疫墨點(右)。
圖14B顯示AR001DS1處理會抑制THP-1細胞中，PMA誘發的IL-1β表現。以PMA刺激24小時，之後採用或不採用AR001DS1或AR001DS2處理另外24小時，THP-1細胞中IL-1β mRNA表現的Q-PCR分析。
圖15顯示使用人類27-plex細胞因子測定法監測AR100DS1處理(A-PMA)對於PMA誘發的細胞因子之影響的bio-plex分析結果；採用AR001DS1(10 μg/ ml)處理THP-1細胞0.5小時，然後用PMA(10 ng/ml)處理24小時；將經AR001DS1處理的細胞(A-PMA)與單獨的PMA和未經處理的THP-1(Ctrl)一起進行Bio-plex分析。
圖16提供AR001DS1可以劑量依賴性方式抑制肥大細胞去顆粒化的結果。DNP，二硝基苯；DNP-BSA，二硝基苯-牛血清白蛋白。
圖17提供AR001DS1可以劑量依賴性方式抑制樹突細胞(DC)分泌TNF-α的結果。DMSO，DCs + 0.1%DMSO；LPS：DCs + LPS + 0.1%DMSO；Que：DCs + LPS +槲皮素(quercetin)；未處理：DCs +培養基；AR001DS1：DC + LPS + AR001DS1。
無

Claims (10)

  1. 一種治療過敏疾病之方法，其包含投予一有其需要之個體一治療有效量之一化合物，該化合物選自於由魚針草內酯(ovatodiolide)、1'-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯(1'-acetoxychavicol acetate)、花薑酮(zerumbone)及其組合組成之群組。
  2. 如請求項1之方法，其中該化合物係以醫藥組成物形式投藥。
  3. 如請求項1之方法，其中該化合物係以一組成物形式投藥，該組成物包含藥草萃取物，其選自於由魚針草(Anisomeles indica )、大高良薑(Alpinia galangal )、紅球薑(Zingiber zerumbet )及其組合組成之群組。
  4. 如請求項1之方法，其中該過敏疾病選自於由花粉熱、食物過敏、異位性皮膚炎、氣喘、乾癬、過敏性乾癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎或濕疹、自體免疫疾病、骨關節炎、過敏性鼻炎、脂溢性皮膚炎、乾癬關節炎和毒常春藤(poison ivy)過敏組成之群組。
  5. 如請求項4之方法，其中該過敏疾病為一過敏性皮膚炎。
  6. 如請求項5之方法，其中該過敏性皮膚炎為異位性皮膚炎。
  7. 如請求項5之方法，其中該過敏性皮膚炎為乾癬。
  8. 如請求項4之方法，其中該過敏性疾病為一自體免疫疾病。
  9. 如請求項8之方法，其中該自體免疫疾病選自於由自體免疫性肝炎、自體免疫性胰腺炎、薛格連氏症候群(Sjogren’ syndrome)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏症(Crohn’s disease)、反射性交感神經營養不良、心肌梗塞後症候群、類風濕性鼻炎、多發性硬化症和心肌病組成之群組。
  10. 如請求項8之方法，其中該自體免疫疾病為自體免疫性肝炎。
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