JP2021523369A - 黄斑変性症を評価するための方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1A
Description
一側面では、本発明は、対象が補体関連障害を発症するリスクがあるかどうかを判定するための方法であって、前記対象の血液中のFHR−4のレベルを決定するステップを含む方法を提供する。
一部の態様では、方法は、前記対象においてFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルを決定するステップを含む。
さらなる側面では、本発明は、FHR−4のレベルが増加しているおよび/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルが増加している対象において補体関連障害を処置または予防する方法における使用のための、FHR−4のレベルを減少させる、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現を減少させる薬剤を提供する。対象において補体関連障害を処置または予防するための方法であって、FHR−4のレベルが増加している、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルが増加している対象に、FHR−4のレベルを減少させる、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現を減少させる有効量の薬剤を投与するステップを含む方法も提供される。
種々の態様では、補体関連障害は、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症(AMD)、地図状萎縮(「ドライ型」(すなわち、非滲出性)AMD)、初期AMD、中間AMD、後期/進行AMD、「ウェット型」(新生血管または滲出性)AMD、脈絡膜血管新生(CNV)、早期発症黄斑変性症(EOMD)、黄斑ジストロフィー、緑内障、糖尿病性網膜症、溶血性尿毒症症候群(HUS)、非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、自己免疫ブドウ膜炎、膜性増殖性糸球体腎炎II型(MPGN II)、敗血症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、IgA腎症、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、関節リウマチ(RA)、C3腎炎因子糸球体腎炎(C3 NF GN)、遺伝性血管性浮腫(HAE)、後天性血管浮腫(AAE)、脳脊髄炎、アテローム動脈硬化症、多発性硬化症(MS)、パーキンソン病、およびアルツハイマー病から選択される。
C3bおよびFHR−4
タンパク質C3は補体系において中心的役割を果たしており、自然免疫に寄与している。3つの補体経路、古典的、第二およびレクチンすべてが、C3を強力なアナフィラトキシンであるC3a、およびC3bに切断する。C3bが不活化されなければ、C3bは因子Bと会合して第二経路C3コンバターゼC3bBbを形成することができる。補体のC3b活性化は、BrMおよび脈絡毛細管の毛細血管間の隔壁などの非細胞構造体上で起こることがある。活性C3コンバターゼは、増幅ループと呼ばれる、正のフィードバックサイクルを促進する。抑制されずに継続するままになると、このサイクルは補体の終末経路の開始を刺激し、このために炎症反応および細胞溶解が生じる。
ヒト補体因子H関連タンパク質4(FHR−4またはCFHR−4;Uniprot:Q92496、エントリーバージョン145(28 Feb 2018)、シーケンスバージョン3(22 Jan 2014))は、ショートコンセンサスリピート(SCR)ドメイン(スシドメインまたは補体制御タンパク質(CCP)ドメインとしても知られる)を含む血漿糖タンパク質の因子Hファイミリーに属する。
補体関連障害を評価するための方法
一部の側面では、本発明は、全身FHR−4レベルを使用して補体関連障害の発病のリスク、または進行のリスクを評価するための方法を提供する。
一側面では、本発明は、対象が補体関連障害を発症するリスクがあるかどうかを判定するための方法であって、前記対象の血液中のFHR−4のレベルを決定するステップを含む方法を提供する。一部の場合、方法は、前記対象の血液中のFHR−4のレベルの増加を判定するステップを含む。一部の場合、FHR−4のレベルの増加は、障害を発症するリスクが増加していることを示す。方法は、対象が障害の発病のリスクがあるかどうか、および/または障害の進行、憎悪または悪化のリスクがあるかどうかを判定するために使用してもよい。
一部の場合、本明細書で提供される方法は、FHR−4のレベルまたは量を決定するステップおよびFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルを決定するステップを含む。2つの決定ステップは、対象由来の同じ試料でまたは異なる試料で実施してもよい。一部の場合、本明細書で提供されるいかなる方法も、FHR−4の量および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルを定量化するステップを含んでいてよい。
(a)対象由来の血液試料を提供する;
(b)試料中のFHR−4のレベルを評価する;
(c)(b)の結果を使用して対象が補体関連障害を発症する可能性を判定する
ステップを含む方法も本明細書で提供される。
1つまたは複数の遺伝因子は、例えば、Y402H(すなわち、rs1061170C)、rs1410996C、I62V(rs800292)、A473A(rs2274700)、R53C、D90G、D936E(rs1065489)、R1210C、IVS1(rs529825)、IVS2 insTT、IVS6(rs3766404)、A307A(rs1061147)、IVS10(rs203674)、rs3753396、R1210C、rs148553336、rs191281603、rs35292876、およびrs800292から選択されるCFH;例えば、rs6685931、およびrs1409153から選択されるCFHR4;例えば、G119R、およびrs141853578から選択されるCFI;CFB、例えば、rs4151667、C2、例えば、rs9332739、C9、例えば、P167S;ならびに/またはC3、例えば、K155Qのうちの1つまたは複数に位置していてよい。一部の態様では、遺伝因子はY402H(すなわち、rs1061170C)である。一部の態様では、遺伝因子はrs3753396である。一部の態様では、遺伝因子はrs6685931および/またはrs1409153である。一部の態様では、遺伝因子はrs6685931ではない。
適切な遺伝リスク因子および遺伝子変異体は当技術分野で知られるようになる、および、例えば、Edwards AOら、Science 2005年、308(5720):421〜4頁;Hageman GSら、Proc Natl Acad Sci USA.2005年、102(20):7227〜7232頁;Haines JLら、Science 2005年、308(5720):419〜21頁、Klein RJら、Science 2005年、308(5720):385〜389頁;Fritscheら、Nat Genet.2016年、48(2):134〜43頁;US2010/0303832;またはClarkら、J Clin Med.2015年、4(1):18〜31頁に記載されている通りでよい。前記文献のそれぞれが参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
治療的および予防的適用
本発明に従った方法は、FHR−4のレベルが増加しており、したがって、補体関連障害を発症するリスクがある可能性のある患者の特定のサブセットを同定するための手段を提供する。選択された患者は、したがって、補体関連障害について処置を受けてよい。本明細書に記載される方法は、治療的もしくは予防的処置のための対象を選択する、対象が治療的処置に応答するかどうかを判定する、および/または対象が治療的もしくは予防的処置、例えば、補体関連障害に対する処置に応答するもしくは応答しない可能性があるかどうかを判定するのにも有用でありうる。
対象が、補体標的化治療薬またはFHR−4のレベルを減少させる、および/もしくはFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルを減少させる薬剤による治療的処置に応答しているかどうかを判定するための方法であって、処置が施された後の対象の血液中のFHR−4のレベルを決定するステップを含む方法も提供される。一部の場合、方法は、処置前の対象の血液中のFHR−4のレベルをさらに決定し、処置前のFHR−4のレベルと比べた場合、処置後のFHR−4のレベルが減少していたら、対象が前記処置に応答している/応答したことを示すステップを含む。一部の場合、参照値と比べた場合、処置後のFHR−4のレベルが減少していたら、対象が前記処置に応答している/応答したことを示す。
FHR−4/CFHR4を標的にする薬剤
FHR−4および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルが増加した対象は、前記レベルが低減されることから治療上のまたは予防上の恩恵を引き出しうる。これは、FHR−4のレベルを減少させる、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルを減少させるいかなる適切な薬剤でも投与することにより達成されうる。
FHR−4の量を減少させる、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現を減少させる薬剤は、例えば、FHR−4の捕捉剤でもよい。薬剤はタンパク質分子でもよい。一例として、例えば本明細書に記載される抗原結合分子があり、これは血液中のFHR−4を捕捉する。
例えば、本明細書に記載されるような、FHR−4のレベルを減少させる、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルを減少させる薬剤の投与は、好ましくは、「治療有効量」または「予防有効量」においてであり、これは個体に利点を示すのに十分である。投与される実際量、ならびに投与の速度および時間経過は、処置されている疾患の性質および重症度に依存する。処置の処方、例えば、投与量に関する決定は、一般医および他の医師の責任範囲内であり、典型的には、処置される状態、個々の患者の状態、送達部位、投与方法および実施者に知られている他の要因を考慮に入れる。上記の技法およびプロトコールの例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第20版、2000年、pub.Lippincott、Williams&Wilkinsに見ることができる。薬剤は、それを必要とする対象に治療有効量で投与されてもよい。
タンパク質/遺伝子発現のレベルを決定するステップ
例えば、試料中のFHR−4の量は、当技術分野で周知であるまたは本明細書に記載される技法を使用して測定してもよい。
キット
本発明の側面では、部品のキットで、補体標的化治療薬ならびに/またはFHR−4のレベルを減少させる、および/もしくはFHR−4をコードする遺伝子の発現を減少させる薬剤を有する容器ならびに1つもしくは複数の生体試料においてFHR−4のレベルおよび/もしくはFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルを決定するための説明書を含むキットが提供される。
C3および補体調節タンパク質
C3のプロセシングは、例えば、Foleyら、J Thromb Haemostasis(2015)13:610〜618頁に記載されており、前記文献はこれによりその全体を参照により組み込まれる。ヒトC3(UniProt:P01024;配列番号7)は、1,663アミノ酸配列(N終端22アミノ酸シグナルペプチドを含む)を含む。アミノ酸23から667がC3 β鎖(配列番号8)をコードし、アミノ酸749から1,663がC3 α’鎖(配列番号9)をコードする。C3 β鎖およびC3 α’鎖は鎖間ジスルフィド結合(C3 β鎖のシステイン559とC3 α’鎖のシステイン816の間で形成される)を通じて会合し、C3bを形成する。
以下の特許請求の範囲を含む、本明細書の全体を通じて、文脈が別段要求しなければ、単語「含む(comprise)」および「含む(include)」、ならびに「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、および「含む(including)」などの変形は、述べられた整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を含むことを意味するが、他のいかなる整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を排除することを意味しない。
CFHR4遺伝子発現
AMDおよび非AMD対象から採取した眼組織はFHR−4をコードする遺伝子(CFHR4)の発現について分析した。
組織特異的CFHR4発現は、遺伝子型組織発現(Genotype−Tissue Expression;GTEx)プロジェクトの一部として作成された一般に公開されているデータを使用して発明者らが分析した。GTEx Consortium(2015)Human Genomics.The genotype−tissue expression(GTEx)pilot analysis:multitissue gene regulation in humans.Science、348、648〜660頁を参照されたい。
FHR−4タンパク質の局在化
眼組織におけるFHR−4タンパク質の局在化は免疫組織化学により分析した。
実施例2
FHR−4抗体の作成
当技術分野で公知の標準プロトコールを使用して、完全フロイントアジュバンド中の組換えFHR−4を用いてマウスを免疫化する。抗FHR−4抗体の力価は、捕捉ELISAにおいて個々のマウスから血清をスクリーニングすることにより評価する。標準プロトコールを使用して、脾臓細胞を収穫し、骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを作成する。ハイブリドーマを選択し、成長させておき、次に抗体産生を求めてスクリーニングする。陽性細胞を増大させ、抗体を精製する。
FHR−4はC3bに結合する
FHR−4が固定化されたC3bに結合する能力は、表面プラズモン共鳴(SPR)を使用して分析した。
FHR−4はC3b結合についてFH/FHL−1と競合する
固相結合アッセイを使用して、FHR−4がFHとFHL−1のC3bへの結合に打ち勝つことができるかどうかを評価した。
FHR−4によるC3b分解の阻害
FHR−4がiC3bへのC3bの分解を阻害する能力を評価した。
FHR−4の役割の模式図は図6に示されている。FHR−4は、C3b不活化の失敗を引き起こす因子Iに対する補因子としてFHL−1が作用するのを妨げる(C3bはiC3bに変換されない)。これにより、C3コンバターゼ形成および補体活性化が促進される。FHR−4は、このようにして、補体調節不全を促進する。
FHR−4レベルとAMDのリスクの間の関連
FHR−4レベルを、AMDを抱えたまたはなしの患者由来の血液血漿で測定して、FHR−4レベルがAMDリスクと関連しているかどうかを評価した。
CFHR4発現のsiRNAノックダウン
CFHR4の異なる領域を標的にするsiRNA分子を、肝臓細胞におけるCFHR4発現に対するその効果について試験した。
Claims (22)
- 対象が補体関連障害を発症するリスクがあるかどうかを判定するための方法であって、前記対象の血液中のFHR−4のレベルを決定するステップを含む方法。
- 対象の血液中のFHR−4のレベルの増加を判定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- FHR−4のレベルの増加が、補体関連障害を発症するリスクが増加していることを示す、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 方法が、前記対象の血液中のFHR−4タンパク質の濃度を測定するステップを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 15μg/ml超のFHR−4濃度が、前記対象が前記障害を発症するリスクが高いことを示す、請求項4に記載の方法。
- FHR−4のレベルおよび/または濃度が、対象からの血液由来試料において決定される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- FHR−4のレベルおよび/または濃度がインビトロで決定される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 障害が、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症(AMD)、地図状萎縮(「ドライ型」(すなわち、非滲出性)AMD)、初期AMD、中間AMD、後期/進行AMD、「ウェット型」(新生血管または滲出性)AMD、脈絡膜血管新生(CNV)、早期発症黄斑変性症(EOMD)、黄斑ジストロフィー、緑内障、糖尿病性網膜症、溶血性尿毒症症候群(HUS)、非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、自己免疫ブドウ膜炎、膜性増殖性糸球体腎炎II型(MPGN II)、敗血症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、IgA腎症、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、関節リウマチ(RA)、C3腎炎因子糸球体腎炎(C3 NF GN)、遺伝性血管性浮腫(HAE)、後天性血管浮腫(AAE)、脳脊髄炎、アテローム動脈硬化症、多発性硬化症(MS)、パーキンソン病、およびアルツハイマー病から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象においてAMDおよび/またはEOMDおよび/または黄斑ジストロフィーに関連する1つまたは複数の遺伝因子の存在または非存在を判定するステップをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- FHR−4のレベルが増加している、および/またはFHR−4をコードする遺伝子のレベルが増加している対象において補体関連障害を処置または予防する方法で使用するための補体標的化治療薬。
- 対象において補体関連障害を処置または予防するための方法であって、FHR−4のレベルが増加している、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルが増加している処置を受ける対象に、有効量の補体標的化治療薬を投与するステップを含む方法。
- 対象が、FHR−4のレベルが増加している、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルが増加していると判定されている、請求項10に記載の使用のための補体標的化治療薬、または請求項11に記載の方法。
- FHR−4のレベルが増加している、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルが増加している対象において補体関連障害を処置または予防する方法で使用するための、FHR−4のレベルを減少させる、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現を減少させる薬剤。
- 対象において補体関連障害を処置または予防するための方法であって、FHR−4のレベルが増加している、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルが増加している対象に、FHR−4のレベルを減少させる、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現を減少させる有効量の薬剤を投与するステップを含む方法。
- 対象が、FHR−4のレベルが増加している、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルが増加していると判定されている、請求項13に記載の使用のための薬剤、または請求項14に記載の方法。
- 薬剤が、以下の特性:CFHR4遺伝子の発現を阻害する、FHR−4 mRNAを分解する、FHR−4タンパク質に結合する、FHR−4タンパク質を捕捉する、血液中のFHR−4タンパク質を捕捉する、FHR−4タンパク質の結合について競合する、FHR−4タンパク質の活性を遮断する、血液中のFHR−4の濃度を低減する、FHR−4タンパク質が血液を離れる能力を低減する、FHR−4タンパク質が眼に到達する能力を低減する、眼中のFHR−4の量を低減する、FHR−4タンパク質がBrMに入る能力を低減する、FHR−4媒介シグナル伝達を阻害する、C3bが関与する反応を調節する、FHR−4およびC3bが関与する反応を調節する、FHR−4タンパク質がC3bに結合する能力を低減する、C3b結合についてFHR−4タンパク質と競合する、C3bからのFHR−4の解離を促進する、C3コンバターゼ活性化を低減する、C3bBbの産生を低減する、C3非活性化を増加させる、iC3bの産生を増加させる、補体活性化を減少させる、および/または補体経路を不活化する、のうちの1つまたは複数を有する、請求項13もしくは請求項15に記載の使用のための薬剤、または請求項14もしくは請求項15に記載の方法。
- FHR−4の量を減少させる、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現を減少させる薬剤が、アンチセンス核酸、アプタマー、抗原結合分子、捕捉剤、および/またはデコイ受容体から選択される、請求項13、15もしくは16のいずれか一項に記載の使用のための薬剤、または請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 補体関連障害が、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症(AMD)、地図状萎縮(「ドライ型」(すなわち、非滲出性)AMD)、初期AMD、中間AMD、後期/進行AMD、「ウェット型」(新生血管または滲出性)AMD、脈絡膜血管新生(CNV)、早期発症黄斑変性症(EOMD)、黄斑ジストロフィー、緑内障、糖尿病性網膜症、溶血性尿毒症症候群(HUS)、非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、自己免疫ブドウ膜炎、膜性増殖性糸球体腎炎II型(MPGN II)、敗血症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、IgA腎症、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、関節リウマチ(RA)、C3腎炎因子糸球体腎炎(C3 NF GN)、遺伝性血管性浮腫(HAE)、後天性血管浮腫(AAE)、脳脊髄炎、アテローム動脈硬化症、多発性硬化症(MS)、パーキンソン病、およびアルツハイマー病から選択される、請求項10、12、13、もしくは15〜17のいずれか一項に記載の使用のための薬剤、または請求項11、12、もしくは14〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 対象に対して、補体標的化治療薬またはFHR−4のレベルを減少させる、および/もしくはFHR−4をコードする遺伝子の発現を減少させる薬剤による処置について対象を選択するための方法であって、対象においてFHR−4のレベルおよび/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルを決定し、任意選択的に、FHR−4のレベルおよび/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現のレベルが増加している場合には、治療薬または薬剤による処置について対象を選択するステップを含む方法。
- 対象において加齢性黄斑変性症(AMD)または早期発症黄斑変性症(EOMD)または黄斑ジストロフィーを処置または予防する方法における使用のための、FHR−4のレベルを減少させる、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現を減少させる薬剤。
- AMDが、地図状萎縮(「ドライ型」(すなわち、非滲出性)AMD)、初期AMD、中間AMD、後期/進行AMD、「ウェット型」(新生血管または滲出性)AMD、および脈絡膜血管新生(CNV)から選択される、請求項20に記載の使用のための薬剤。
- FHR−4の量を減少させる、および/またはFHR−4をコードする遺伝子の発現を減少させる薬剤は、FHR−4についての捕捉剤および/またはデコイ受容体である、請求項20または請求項21に記載の使用のための薬剤。
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