JP2021523177A - トリアゾロピリミジン化合物およびがんの処置におけるそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1およびR2は、各々独立して、水素またはメチルを表し;
Xは、CH2またはOを表し;
環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環を表し、ここで、環Aおよび環Bの各々は、独立して、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されており;
環Cは、O、NおよびSから独立して選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する5員から9員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、環Cは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;ジオキソ、C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
この明細書は、治療における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩も一部記載する。
この明細書は、がんの処置のための医薬の製造のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩も一部記載する。
R1およびR2は、各々独立して、水素またはメチルを表し;
Xは、CH2またはOを表し;
環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環を表し、ここで、環Aおよび環Bの各々は、独立して、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されており;
環Cは、O、NおよびSから独立して選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する5員から9員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;ジオキソ、C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
一実施形態において、R1およびR2は両方とも水素を表す。別の実施形態において、R1およびR2は両方ともメチルを表す。別の実施形態において、R1は水素を表し、R2はメチルを表す。一実施形態において、R1およびR2は両方とも水素を表す、またはR1は水素を表し、R2はメチルを表す。
環Bは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される。
一実施形態において、環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択される。別の実施形態において、環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニルおよびピリダジニルから選択される。別の実施形態において、環Aはフェニルであり、環Bはピリダジニルである。別の実施形態において、環Aはピラジニルであり、環Bはフェニルである。
一実施形態において、環Cはモルホリニルである。一実施形態において、環Cはモルホリン−4−イルである。
一実施形態において、環Cは、ヒドロキシル;メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているエチル;ジオキソ、C(O)N(Me)2、CH2C(O)N(Me)2、C(O)MeおよびS(O)2Meから独立して選択される1個または複数の(例えば1個、2個または3個の)置換基で任意選択により置換されている。一実施形態において、環Cは、C(O)Meまたはメチルで置換されている。
一実施形態において:
R1およびR2は、両方とも水素であり;
Xは、CH2またはOを表し;
環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環を表し、ここで、環Aおよび環Bの各々は、独立して、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されており;
環Cは、O、NおよびSから独立して選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する5員から9員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;ジオキソ、C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
R1およびR2は、両方とも水素であり;
Xは、Oを表し;
環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニルおよびピリダジニルから選択され;
環Cは、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、ここで、ピペラジニルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルで任意選択により置換されている。
R1およびR2は、両方とも水素であり;
Xは、CH2を表し;
環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択され;
環Cは、モルホリニル、ピペラジニルまたはピラジニルを表し、ここで、ピラジニルまたはピペラジニルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルで任意選択により置換されている。
R1およびR2は、各々独立して、水素またはメチルを表し;
Xは、CH2またはOを表し;
D、E、G、J、L、M、QおよびRは、各々独立して、NまたはCR3を表し、ここで、D、E、GおよびJの2つ以下はNを表し、L、M、QおよびRの2つ以下はNを表し;
R3は、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシを表し;
環Cは、O、NおよびSから独立して選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する5員から9員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;ジオキソ、C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
L、M、QおよびRは、各々独立して、NまたはCR3を表し、ここで、L、M、QおよびRの2つ以下はNを表す。
一実施形態において、D、E、GおよびJは、各々独立してCR3を表し、L、M、QおよびRの1つはNを表し、残りは各々独立してCR3を表す。
一実施形態において、D、E、GおよびJの1つはNを表し、残りは各々独立してCR3を表し、L、M、QおよびRは、各々独立してCR3を表す。
一実施形態において、D、E、GおよびJの1つはNを表し、残りは各々独立してCR3を表し、L、M、QおよびRの2つはNを表し、残りは両方とも、独立してCR3を表す。
一実施形態において、D、E、GおよびJの2つはNを表し、残りは両方とも、独立してCR3を表し、L、M、QおよびRの1つはNを表し、残りは各々独立してCR3を表す。
一実施形態において、環Cはモルホリニルである。一実施形態において、環Cはモルホリン−4−イルである。
一実施形態において、環Cは、ヒドロキシル;メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているエチル;ジオキソ、C(O)N(Me)2、CH2C(O)N(Me)2、C(O)MeおよびS(O)2Meから独立して選択される1個または複数の(例えば1個、2個または3個の)置換基で任意選択により置換されている。一実施形態において、環Cは、C(O)Meまたはメチルで置換されている。
一実施形態において:
R1およびR2は、両方とも水素であり;
Xは、CH2またはOを表し;
D、E、G、J、L、M、QおよびRは、各々独立して、NまたはCR3を表し、ここで、D、E、GおよびJの2つ以下はNを表し、L、M、QおよびRの2つ以下はNを表し;
R3は、水素、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシを表し;
環Cは、O、NおよびSから独立して選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する5員から9員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;ジオキソ、C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
R1およびR2は、両方とも水素であり;
Xは、Oを表し;
D、E、G、J、L、M、QおよびRは、各々独立して、NまたはCR3を表し、ここで、D、E、GおよびJの2つ以下はNを表し、L、M、QおよびRの2つ以下はNを表し;
R3は、水素、メチルまたはメトキシを表し;
環Cは、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、ここで、ピペラジニルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルで任意選択により置換されている。
R1およびR2は、両方とも水素であり;
Xは、CH2を表し;
D、E、G、J、L、M、QおよびRは、各々独立して、NまたはCR3を表し、ここで、D、E、GおよびJの2つ以下はNを表し、L、M、QおよびRの2つ以下はNを表し;
R3は、水素、メチルまたはメトキシから選択され;
環Cは、モルホリニル、ピペラジニルまたはピラジニルを表し、ここで、ピラジニルまたはピペラジニルは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルで任意選択により置換されている。
さらなる実施形態は、式(Ic):
一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、該化合物は、以下からなる群から選択される:
(R)−4−((6’−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(6’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−(4−(2−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ベンジル)モルホリン;
(R)−4−((5−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(6−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
6−(((R)−1−(2−(4−(((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((5−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピリジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−6−((1−(2−(2−メトキシ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(2−(2−メチル−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(2−(4−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−N,N−ジメチル−2−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(R)−1−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)エテノン;
(R)−6−((1−(2−(4−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピラジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミジン−5−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(S)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(R)−6−((1−(5−(2−メトキシ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−(((R)−1−(5−(4−(((3R,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(5−(4−(((R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(5−(4−(((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−(((R)−1−(5−(4−(((2R,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−(((R)−1−(5−(4−(((2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−[[(3R)−1−[5−[4−(1−ピペリジルメチル)フェニル]ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]メチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−((1−(5−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(5−(4−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−{4−[4−(5−{(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}エタノール;
(R)−6−((1−(5−(4−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−((1−(5−(2−メトキシ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
{1−[4−(5−{(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}メタノール;
6−{[(3R)−1−(5−{4−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]フェニル}ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]メチル}−2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−({(3R)−1−[5−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}メチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6−(3−メチル−5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチル)モルホリン;
6−(((R)−1−(5−(4−(((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((5−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)メチル)モルホリン;
6−(((R)−1−(5−(4−(((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−(4−(3−メチル−5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;
2,5,7−トリメチル−6−({(3R)−1−[5−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}メチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−N,N−ジメチル−2−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(6−メチル−5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
N,N−ジメチル−4−[4−(5−{(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペラジン−1−カルボキサミド;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(3−メチル−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−1−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)エテノン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;
(R)−4−(4−(6−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)ベンジル)モルホリン;
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(S)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−(((3R)−1−(4−(6−((3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(4−(6−(((R)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(4−(6−(((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−1−(4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
(R)−6−((1−(4−(6−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−((1−(4−(6−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6’−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)メチル)モルホリン;
(R)−4−((6’−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;
1−[4−[[4−[5−[(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]メチル]−1,4−ジアゼパン−1−イル]エテノン;(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)−1,4−オキサゼパン;
(R)−6−((1−(4−(6−(アゼパン−1−イルメチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
4−[(1R)−1−[4−[5−[(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]エチル]モルホリン;および
4−[(1S)−1−[4−[5−[(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]エチル]モルホリン
一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、該化合物は、以下からなる群から選択される:
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(R)−1−(4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;および
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン
一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、ここで、化合物は、(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン(化合物Aとも称される)である。
この明細書に記載されている化合物および塩は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在することができる。例えば、溶媒和形態は、水和化形態、例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物またはその代替数量の水和物であってよい。本発明は、式(I)の化合物の全てのこうした溶媒和および非溶媒和形態を、特にこうした形態が、例えば本明細書に記載されている試験を使用して測定される場合のMCT4阻害活性を所有する限り包含する。
したがって、本開示のさらなる態様は、化合物A(実施例62)の形態Aである。
したがって、DSC分析は、化合物A、形態Aが、約210.2℃で溶融の開始点および約213.2℃でピークを有する高溶融固体であることを示す。
XRPDパターンは、測定条件(使用される装置または機械など)に依存して1つまたは複数の測定誤差を有して得られることが公知である。特に、XRPDパターンにおける強度は、測定条件に依存して増減することがあると一般に公知である。そのため、本開示の化合物A、形態Aは、図1に示されているXRPDパターンと同一のXRPDパターンを提供する結晶に限定されず、図1に示されているものと実質的に同じXRPDパターンを提供する任意の結晶は、本開示の範疇内に入ると理解されるべきである。XRPDの当業者は、XRPDパターンの実質的同一性を判断することができる。
式(II)の化合物は、例えば、以下のスキーム、スキーム1によって調製することができ:
ステップ1:適切な求核試薬(例えば、安息香酸)を使用して、適切な塩基(例えば、KOH)の存在下で、適切な(例えば、DMF)溶媒中にて、適切な温度で(例えば、20℃から50℃の範囲で)行われる。
ステップ4:当業者に周知の標準条件を使用して行われる。反応は、
RTで、THF中のトリフェニルホスフィンおよびDIADとともに適切なアルコール基質(例えば、tert−ブチル−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート)を用いる標準的な光延条件を使用して行うことができる。
の化合物またはその塩を、適切な塩素化試薬(例えば、トリクロロイソシアヌル酸)と、適切な溶媒(例えば、ジクロロエタン)中で反応させること、続いて、適切な環Cベースのアミン(例えば、モルホリン)と、適切な温度(例えばRTで)で反応させることによって調製することができる。一実施形態において、環Aはフェニルであり、環Bはピラダジニルである。
式(V)の化合物は、例えば、以下のスキーム、スキーム2によって調製することができ:
ステップ1:OHを適切な脱離基に変換する条件を使用して行われ、例えば、Brが脱離基として選択されるならば、反応は、当業者に周知の条件を使用して、例えば、トリフェニルホスフィン、テトラブロモメタンを用いて、DCM中にて、0℃からRTの温度範囲で行うことができる。
の化合物またはその塩を、式(VII)
の化合物またはその塩と反応させることによって調製することができる。Zがピナコールボロン酸エステルである場合、反応は、好都合には、適切な溶媒(例えば、1,4−ジオキサンおよび水の混合物)中で、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下および適切な触媒(例えば、Xphos Pd 2nd Generation)の存在下にて、適切な温度(例えば、60℃から90℃)で行われる。一実施形態において、R1およびR2は水素を表し、環Aはピラジニルであり、環Bはフェニルであり、環Cは4−メチル−1−ピペラジニルである。
を有する化合物またはその塩と、適切な環Cベースのアミンとの反応によって調製することができる。反応は、当業者に周知の標準条件下で、例えば、THF中のトリエチルアミンを用いて、60℃で行うことができる。
を有する化合物またはその塩と、適切な環Cベースのアミンとの反応によって調製することができる。反応は、当業者に周知の標準条件下で、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、AcOHを用いて、DCM中にて、RTで行うことができる。
生物学的アッセイ
以下のインビトロアッセイを使用することで、本明細書に記載されている化合物の効果を測定した。
a)SK−Br−3細胞(ATCC HTB−30)−優勢にMCT4を発現する天然解糖性ヒト乳腺癌腫株(ウエスタンブロッティングによって確認された)
b)NCI−H358細胞(ATCC CRL−5807)−優勢にMCT4、少量のMCT2を発現するとともにMCT1を発現しないヒト肺腺癌腫株(ウエスタンブロッティングによって確認された)
c)K562細胞(ATCC CCL−243)−優勢にMCT1、少量のMCT2を発現するとともにMCT4を発現しないヒト赤白血病株(ウエスタンブロットによって確認された)
d)INS−1 MCT4細胞(University of Geneva、SwitzerlandからAstraZenecaに賦与された親INS−1株)−全てのMCTアイソフォームに対して天然ヌルであるとともにヒトMCT4を安定して発現するために社内で工学操作されたラット膵臓ベータ細胞株(ウエスタンブロットによって確認された)。
アッセイ系(a):
100%DMSO中の式Iの化合物を、空の384ウェルアッセイプレート(Costar#3712)に、アコースティック分注(濃度範囲にわたり120nl/ウェル)を介して添加した。SK−Br−3細胞(ATCC HTB−30)を、アッセイプレート中に、すなわち試験化合物上に直接、1%のLグルタミン(Sigma#G7513)および20%のFBS(Sigma#F7524)を含有する40μlのRPMI(Sigma#R0883)培地中に4000細胞/ウェルの密度で播種した。アッセイプレートに蓋をし、37℃および5%のCO2で4時間インキュベートした。
アッセイ系(b)、(c):
100%DMSO中の式Iの化合物を、空の384ウェルアッセイプレート(Costar#3683)に、アコースティック分注を介して添加した(濃度範囲にわたり90nl/ウェル)。
アッセイ系(d):
100%DMSO中の式Iの化合物を空の384ウェルアッセイプレート(Costar#3683)に、アコースティック分注(濃度範囲にわたり90nl/ウェル)を介して添加した。
atgggaggggccgtggtggacgagggccccacaggcgtcaaggcccctgacggcggctggggctgggccgtgctcttcggctgtttcgtcatcactggcttctcctacgccttccccaaggccgtcagtgtcttcttcaaggagctcatacaggagtttgggatcggctacagcgacacagcctggatctcctccatcctgctggccatgctctacgggacaggtccgctctgcagtgtgtgcgtgaaccgctttggctgccggcccgtcatgcttgtggggggtctctttgcgtcgctgggcatggtggctgcgtccttttgccggagcatcatccaggtctacctcaccactggggtcatcacggggttgggtttggcactcaacttccagccctcgctcatcatgctgaaccgctacttcagcaagcggcgccccatggccaacgggctggcggcagcaggtagccctgtcttcctgtgtgccctgagcccgctggggcagctgctgcaggaccgctacggctggcggggcggcttcctcatcctgggcggcctgctgctcaactgctgcgtgtgtgccgcactcatgaggcccctggtggtcacggcccagccgggctcggggccgccgcgaccctcccggcgcctgctagacctgagcgtcttccgggaccgcggctttgtgctttacgccgtggccgcctcggtcatggtgctggggctcttcgtcccgcccgtgttcgtggtgagctacgccaaggacctgggcgtgcccgacaccaaggccgccttcctgctcaccatcctgggcttcattgacatcttcgcgcggccggccgcgggcttcgtggcggggcttgggaaggtgcggccctactccgtctacctcttcagcttctccatgttcttcaacggcctcgcggacctggcgggctctacggcgggcgactacggcggcctcgtggtcttctgcatcttctttggcatctcctacggcatggtgggggccctgcagttcgaggtgctcatggccatcgtgggcacccacaagttctccagtgccattggcctggtgctgctgatggaggcggtggccgtgctcgtcgggcccccttcgggaggcaaactcctggatgcgacccacgtctacatgtacgtgttcatcctggcgggggccgaggtgctcacctcctccctgattttgctgctgggcaacttcttctgcattaggaagaagcccaaagagccacagcctgaggtggcggccgcggaggaggagaagctccacaagcctcctgcagactcgggggtggacttgcgggaggtggagcatttcctgaaggctgagcctgagaaaaacggggaggtggttcacaccccggaaacaagtgtctga(配列番号1)
1%のLグルタミン(Sigma#G7513)、10%FBS(Sigma#F7524)、10mM[最終]HEPES(Gibco#15630)、0.004%のβ−メルカプトエタノール(Sigma#M6250)および100μg/mlジェネテシン(ThermoFisher#10131027)を含有するRPMI(Sigma#R0883)培地中の抗生物質選択下にて、37℃および5%のCO2で、結果として生じた細胞プールを連続して培養した。個々のクローンを選択し、拡張させた後に、連続使用のために多数の個々のバイアル中で凍結保存した。生物学的アッセイを試験する前に、個々のINS−1 MCT4クリオバイアルを解凍し、数週にわたって、前に記載されているジェネテシン選択培地中で、連続して継代することで、必要な細胞数を得た。試験の時点で、細胞を培養フラスコの表面から取り外し、プールし、洗浄し、1mM[最終]HEPES(Gibco#15630)を有するHBSS(Gibco#14170)中に再懸濁した。
ヒト肺がん異種移植片モデル−VEGFR TKI組合せ
MCT4阻害剤のインビボ効力は、ヒト異種移植片モデルにおいて試験されてきた。NSCLC細胞株NCI H358は、雌性ヌードマウスにおける皮下異種移植片として成長させることができ、腫瘍体積は、両側ノギス測定から算出することができる。効力研究のため、3百万のNCI H358細胞に、0.1mlの血清フリー培地(RPMI)およびマトリゲルの体積で動物の左側腹部中に皮下接種した。動物を細胞移植の14日後に処置群に割り当て、AZD2171(3mg/kg QD)(Wedgeら、(2005)Cancer Res.65:4389〜4400)、式(I)の化合物(100mg/kg BID)または両方の組合せのいずれかを経口胃管栄養法によって与えた。0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.1%Tween80のビヒクル対照を、経口的であるのを前提として1日2回投薬した。投薬を17日間続け、腫瘍体積、体重および腫瘍状態を、研究の持続期間の間週2回記録した。
マウス同系モデル−α−CTLA4抗体組合せおよびαPD−1抗体組合せ
MCT4阻害剤のインビボ効力は、マウス同系モデルにおいて試験されてきた。式(I)のMCT4阻害剤の選択的影響を試験するため、CRISPRの正確なゲノム編集を使用するMC38同系細胞株モデルから、MCT1をノックアウトした。MC38 MCT1 KOマウス結腸直腸細胞株は、雌性C57.Bl6マウス中の皮下で成長させることができ、腫瘍体積は、両側ノギス測定から算出することができる。効力研究のため、1千万の細胞を、0.1mlの無血清DMEM培地の体積で動物の左側腹部上に皮下接種した。動物を細胞移植の時に体重によってランダム化し、処置を翌日に開始した。図4に示されているこれらの研究の第1において、単独治療処置アームは、経口胃管栄養法によって式(I)の化合物(100mg/kg BID)または腹腔内にαCTLA4抗体(WO200712373に記載されている抗CTLA−4 9D9 mlgG1抗体)(10mg/kg週2回)のいずれかを受けた。組合せ群は、αCTLA4抗体(10mg/kg IP週2回)とともに式(I)の化合物(100または10mg/kg PO BID)からなっていた。図5に示されているこれらの研究の第2において、単独治療処置アームは、式(I)の化合物(30mg/kg PO BID)またはαPD−1抗体(Bio X Cellから、カタログ番号BE0146、ロット665417s1、6.78mg/mL)(10mg/kg IP週2回)のいずれかを受けた。両方の研究において、投薬を最大6週まで続け、腫瘍体積、体重および腫瘍状態を週3回記録した。ビヒクルは、両方の研究において腹腔内に、PBS/所定の週2回とともに、経口胃管栄養法によって1日2回与えられる0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.1%Tween80であった。
アッセイa)からd)までの以下のデータは、実施例について発生させた(報告されているpIC50値は、少なくとも3つの反復実験の算出平均結果であるが、*の印が付いている実施例32を除いており、ここでは、pIC50値は、2つの反復実験の算出平均結果である):
「治療」という用語は、それの症状の1つ、一部または全てを全体的または部分的に軽減するために、または基礎となる病態を矯正もしくは代償するために疾患に対処するという、それの通常の意味を有すると意図される。「治療」という用語は、それと反対の特定の指示がない限り「予防」も含む。「治療的な」および「治療的に」という用語は、同様の方式で解釈されるべきである。
一実施形態において、医薬の製造のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、がんの処置における使用のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、がんの処置のための医薬の製造のための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置するための方法であって、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。
この明細書に記載されている抗がん処置は、単独治療として有用であり得る、あるいは式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与に加えて、従来の外科手術、放射線治療もしくは化学療法;またはこうした追加の治療の組合せに関与することができる。こうした従来の外科手術、放射線治療または化学療法は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を用いる処置に対して、同時に、逐次にまたは別々に投与することができる。
(i)アルキル化試薬(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、テモゾロミドおよびニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬、例えば5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)など、医療腫瘍学において使用されている通りの他の抗増殖性/抗新生物の薬物およびその組合せ;
(ii)抗血管新生剤、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの、例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))、ならびに例えば、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、スニチニブおよびセジラニブ;
(iii)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いるトランスフェクションなど、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボおよびインビボアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ。具体例としては、PD−1(例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブ)、PD−L1(例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ)、CTLA4(例えば、トレメリムマブおよびイピリムマブ)またはCD73(例えば、オレクルマブ)を標的化するモノクローナル抗体、ならびにCD40リガンド融合タンパク質およびGITRリガンド融合タンパク質が挙げられる;
(iv)例えばAZD3965などのMCT1阻害剤を含む、ラクテートトランスポーターの阻害剤;
(v)GLS1を阻害するもの、Complex I、ミトコンドリアピルベート担体阻害剤を含む、腫瘍代謝を標的化する薬剤。
一実施形態において、がんの処置における使用のための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにPD−1抗体(例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブ)、PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ)、CTLA4抗体(例えば、トレメリムマブおよびイピリムマブ)、CD73抗体(例えば、オレクルマブ)、CD40リガンド融合タンパク質およびGITRリガンド融合タンパク質からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質が提供される。
一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、PD−1抗体(例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブ)、PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ)、CTLA4抗体(例えば、トレメリムマブおよびイピリムマブ)、CD73抗体(例えば、オレクルマブ)、CD40リガンド融合タンパク質およびGITRリガンド融合タンパク質からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置のための医薬の製造のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が、PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ)からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に投与される、がんの処置のための医薬の製造のための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
一実施形態において、こうした処置を必要とする温血動物におけるがんを処置するための方法であって、PD−1抗体(例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブ)、PD−L1抗体(例えば、デュルバルマブおよびアテゾリズマブ)、CTLA4抗体(例えば、トレメリムマブおよびイピリムマブ)、CD73抗体(例えば、オレクルマブ)、CD40リガンド融合タンパク質およびGITRリガンド融合タンパク質からなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別々にまたは逐次に、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。
一実施形態において、がんの処置における使用のための、式(I)の化合物および少なくとも1種の追加の抗腫瘍物質を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤も含む。一実施形態において、抗腫瘍物質は抗新生物薬である。さらなる実施形態によると、以下を含むキットが提供される:
a)第1の単位剤形における式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩;
b)さらなる単位剤形におけるさらなる添加の抗腫瘍物質;
c)前記第1のおよびさらなる単位剤形を含有するための容器手段;ならびに任意選択により
d)使用のための指示。
そのため、一実施形態において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。該組成物は、経口使用(例えば、錠剤、ロゼンジ、硬および軟カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末または顆粒、シロップまたはエリキシルとして)のための、局所的使用(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液として)のための、吸入による投与(例えば、微粉散剤またはa液体エアゾールとして)のための、吹入による投与(例えば、微粉散剤として)のための、もしくは非経口投与(例えば、静脈内、皮下または筋肉内の投薬のための滅菌の水性または油性の溶液として)のための、または直腸投薬のための坐剤として、適切な形態であってよい。該組成物は、当技術分野において周知の従来の医薬賦形剤を使用する従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用が意図される組成物は、例えば、1種または複数の着色剤、甘味剤、香味剤および/または保存剤を含有することができる。
一実施形態において、がんは肺腺癌腫である。
式(I)の化合物は、通常、2.5〜5000mg/m2(動物体面積)またはおよそ0.05〜100mg/kgの範囲内の単位用量で温血動物に投与され、これは、通常、治療的に有効な用量を提供する。錠剤またはカプセルなどの単位用量形態は、普通、例えば0.1〜500mgの活性成分を含有する。日用量は、処置される宿主、特別な投与経路、同時投与されている任意の治療、および処置されている疾病の重症度に依存して必然的に変動する。
一般的実験
本発明は以下の実施例にて説明し、実施例において一般的には:
(i)操作は、他に記述がない限り、室温(rt)、すなわち17から25℃の範囲内で、およびN2またはArなどの不活性気体の雰囲気下で実施した;
(ii)一般的に、反応の進行は、質量分析計(LCMC)に通常接続されている薄層クロマトグラフィー(TLC)および/または分析的高速液体クロマトグラフィー(HPLCまたはUPLC)によって追跡した。もたらされる反応時間は、必ずしも達成可能な最少時間ではない;
(iii)必要な場合は、有機溶液を無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、後処理手順は、(xiii)に記載するように、従来の相分離技術を用いて、またはSCXを使用することによって実施し、蒸発は、真空での回転蒸発により、またはGenevac HT−4/EZ−2もしくはBiotage V10の何れかにて実施した;
(iv)収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大値ではなく、必要な場合に、より多量の反応生成物が必要とされる場合は反応を繰り返した;
(v)一般的に、式(I)の最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/または質量スペクトル技術によって確認し;エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、陽イオンデータおよび陰イオンデータの両方を取得するWatersシングル四重極型質量分析計に接続されたWaters Acquity UPLCを使用して取得し、ならびに一般的には、親構造に関するイオンのみを報告し;プロトンNMR化学シフト値は、500MHzの電解強度で作動するBruker AV500分光計、400MHzで作動するBruker AV400または300MHzで作動するBruker AV300のいずれかを使用してデルタスケールで測定した。他に記述がない限り、NMRスペクトルは、d6−ジメチルスルホキシド中500MHzで取得した。以下の略語(および例えばdd、二重項の二重項など、これらの派生形。)を使用した:s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br、広域;qn、五重項;p、五重項;
(vi)他に記述がない限り、不斉炭素および/またはイオウ原子を含有する化合物は分割しなかった;
(vii)中間体は、必ずしも充分には精製しなかったが、それらの構造および純度は、TLC、分析的HPLC/UPLCおよび/またはNMR分析および/または質量分析法によって評価した;
(viii)他に記述がない限り、フラッシュカラムクロマトグラフィー(fcc)は、Merck Kieselgelシリカ(Art.9385)カートリッジまたは逆相シリカ(Flukaシリカゲル90 C18)またはSilicycleカートリッジ(40〜63μmシリカ、4から330g重量)またはPuriflashカートリッジ(50μmシリカ、4から330g重量)またはGrace resolvカートリッジ(4から120g)またはRediSep Rf 1.5 FlashカラムまたはRediSep Rf高速Gold Flashカラム(150から415g重量)またはRediSep Rf Gold C18逆相カラム(20〜40μmシリカ)で、Isco CombiFlash Companionシステムもしくは同様のシステムを用いて手動もしくは自動のいずれかで実施した;
(ix)分取逆相HPLC(RP HPLC)は、溶出液として、例えば、溶媒Aとしての水[0.1%ギ酸または0.3〜0.5%水酸化アンモニウム水溶液(d=0.91)を含有]と、溶媒Bとしてのアセトニトリルとの漸減的極性混合物を使用して、典型的にはWaters XSelect CSH C18カラムまたはPhenomenex Gemini−NX axia Prep C18 OBDカラム(5μmシリカ、直径30mm、長さ100mm)を使用するC18逆相シリカで実施し;典型的な手順は次の通りである:10〜20分かけて、毎分40〜50mLで、溶媒AおよびBの95:5混合物から、それぞれ溶媒AおよびBの5:95混合物(または、必要に応じて別の比)への溶媒濃度勾配。
(x)以下の分析的UPLC方法を使用した;一般的に、1mL/分の流速で、逆相C18シリカを使用し、検出は、エレクトロスプレー質量分析法および220〜320nmの波長範囲を記録するUV吸光度によって実施した。分析的UPLCは、寸法2.1×50mmおよび粒度1.7ミクロンのWaters XSelect CSH C18カラムを使用して、CSH C18逆相シリカで実施した。溶出液として漸減的極性混合物、例えば、溶媒Aとしての水(0.1%ギ酸もしくは0.1%アンモニアを含有)と、溶媒Bとしてのアセトニトリルとの漸減的極性混合物を使用して、濃度勾配分析を行った。典型的な2分間分析的UPLC方法は、1.3分かけて、毎分およそ1mLで、溶媒AおよびBの97:3混合物から、それぞれ溶媒AおよびBの3:97混合物への溶媒濃度勾配を行う。
(xi)ある特定の化合物が、酸付加塩、例えば一塩酸塩または二塩酸塩として得られた場合、塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数および性質に基づき、一般的には、例えば元素分析データを用いて、塩の正確な化学量論は決定しなかった;
(xii)反応がマイクロ波の使用に関する場合、以下のマイクロ波反応器のうちの1つを使用した:Biotage Initiator、Personal Chemistry Emrys Optimizer、Personal Chemistry SmithcreatorまたはCEM Explorer;
(xiii)Isolute SPEフラッシュSCX−2またはSCX−3カラム(International Sorbent Technology Limited,Mid Glamorgan,UK)を使用した強力カチオン交換(SCX)クロマトグラフィーにより化合物を精製した;
(xiv)キラル分取クロマトグラフィーは、Waters SFC 100または等価物を使用するHPLCまたはSFCを使用して行った。セルロースまたはアミロースのキラルDaicelカラムまたは等価物等のキラル固定相を、サンプル内の異性体の分離を最適化するために選択した。半分取分離には、典型的にはSFC流速100ml/分またはHPLC流速40ml/分を有し、寸法30×250mm、5μを有するキラルカラムを使用した。検出は、UV吸光度または質量分光検出によって実施した。UV検出のため、典型的には220nmまたは254nmの汎用の波長を使用するか、または波長を生成物応答を最大化するために選択した。質量検出のため、エレクトロスプレーイオン化などのソフトイオン化技術を行って、目標とするMH+応答により生成物を検出した。クロマトグラフシステム中に注入するために、サンプルを適合する溶媒に溶解した。SFC分離のため、カラム温度をおよそ40℃で一定に維持し、逆圧をおよそ100〜150barの一定圧に調節した。
(xv)キラル分析を、Waters UPC2 SFC、Agilent 1200 HPLCまたは等価物を使用するSFCまたはHPLCを使用して行った。セルロースまたはアミロースのキラルDaicelカラムまたは等価物等のキラル固定相を、サンプル内の異性体の分離を最適化するために選択した。分析的分離は、典型的にはSFC流速2ml/分またはHPLC流速0.5ml/分を有し、寸法3.0×150mm、3μを有するキラルカラムを使用した。UV吸光度(DAD)および/または質量分光(フルスキャン)により検出した。サンプルを適合する溶媒中およそ0.5mg/mlの濃度で溶解し、クロマトグラフシステム中に直接注入した。SFC分離のため、カラム温度をおよそ40℃で一定に維持し、逆圧をおよそ100〜150barの一定圧に調節した。
(xvi)一般に、実施例および中間体化合物は、ACD名、ChemDraw Ultra(CambridgeSoft)またはBiovia Draw 2016の「Structure to Name」部分を使用して命名した;
(xvii)反応を脱気する場合、例えば反応溶媒を窒素の一定流で適切な時間(例えば5から10分)パージすることにより行うことができる。
(xviii)上記した略語に加えて、以下の略語を使用した:
(xx)示差走査熱量測定のために、使用した機器はTA Instruments Q2000 DSCであった。典型的には、蓋を装備した標準的なアルミニウムパンに含まれる3mg未満の材料を、10℃/分の一定の加熱速度で25℃から300℃の温度範囲に亘って加熱した。窒素を使用するパージガスを使用し、流速は50ml/分であった。熱データは標準的なソフトウェア、例えば、TA INSTRUMENTS(登録商標)からのUniversal v.4.5Aを使用して分析した。
中間体2:(R)−tert−ブチル3−(2−アセチル−3−オキソブチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
中間体23:2−(4−(4−ブロモベンジル)ピペラジン−1−イル)エタノール
中間体37:tert−ブチル4−((6−(4−ブロモフェニル)ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
中間体38:4−((5−ブロモピリミジン−2−イル)メチル)モルホリン
中間体39:4−((5−(4−ブロモフェニル)ピリミジン−2−イル)メチル)モルホリン
中間体41:1−(4−ブロモ−3−メトキシベンジル)−4−メチルピペラジン
中間体61:(R)−6−((1−(2−ブロモピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
中間体65:4−((6−(4−ブロモフェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン
中間体67:(R)−2−((6−(4−ブロモフェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン
最終生成物、(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン、をXRPDおよびDSCにより分析し、結晶性であることを見出した。材料のサンプルのXRPDは、図1に示す通りの回折パターンを生じさせた。(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン、A型は、CuKα放射線を使用して測定して、2θ値が7.8°または19.0°の少なくとも1つのピークを特徴とする。XRPDの10個の最も顕著なピークを表Aに示す。
表A:形態A、(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリンについての10個の最も顕著なXRPDピーク
合流路の第1アーム:
ステージ2:3−(4−ブロモフェニル)−6−メチルピリダジン(中間体64)
ステージ3:4−((6−(4−ブロモフェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン(中間体65)
ステージ7:(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン(実施例62)
Claims (23)
- 式(I):
R1およびR2は、各々独立して、水素またはメチルを表し;
Xは、CH2またはOを表し;
環Aおよび環Bは、各々独立して、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される環を表し、ここで、環Aおよび環Bの各々は、独立して、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されており;
環Cは、O、NおよびSから独立して選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する5員から9員の単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、環Cは、メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているC1〜3アルキル;ジオキソ、C0〜2アルキル−C(O)N(Me)2、C(O)C1〜2アルキルおよびS(O)2C1〜2アルキルから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている)。 - XがCH2を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- XがOを表す、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1およびR2が両方とも水素である、請求項1から3のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 環Cが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロオクタニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびアゼパニルから選択される、請求項1から4のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 環Aおよび環Bが、各々独立して、メチルおよびメトキシから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている、請求項1から5のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 環Cが、ヒドロキシルで任意選択により置換されているメチル;メトキシまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているエチル;ジオキソ、C(O)N(Me)2、CH2C(O)N(Me)2、C(O)MeおよびS(O)2Meから選択される1個または複数の置換基で任意選択により置換されている、請求項1から6のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- (R)−4−((6’−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(6’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−(4−(2−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ベンジル)モルホリン;
(R)−4−((5−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(6−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
6−(((R)−1−(2−(4−(((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((5−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピリジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−6−((1−(2−(2−メトキシ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(2−(2−メチル−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(2−(4−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−N,N−ジメチル−2−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(R)−1−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)エテノン;
(R)−6−((1−(2−(4−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピラジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミジン−5−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(S)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(R)−6−((1−(5−(2−メトキシ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−6−メチルピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−(((R)−1−(5−(4−(((3R,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(5−(4−(((R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(5−(4−(((R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−(((R)−1−(5−(4−(((2R,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−(((R)−1−(5−(4−(((2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−[[(3R)−1−[5−[4−(1−ピペリジルメチル)フェニル]ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]メチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−((1−(5−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(5−(4−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−{4−[4−(5−{(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}エタノール;
(R)−6−((1−(5−(4−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−((1−(5−(2−メトキシ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
{1−[4−(5−{(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}メタノール;
6−{[(3R)−1−(5−{4−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]フェニル}ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]メチル}−2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−({(3R)−1−[5−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}メチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6−(3−メチル−5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチル)モルホリン;
6−(((R)−1−(5−(4−(((S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((5−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)メチル)モルホリン;
6−(((R)−1−(5−(4−(((S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−(4−(3−メチル−5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;
2,5,7−トリメチル−6−({(3R)−1−[5−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)ピラジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}メチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−N,N−ジメチル−2−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(6−メチル−5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
N,N−ジメチル−4−[4−(5−{(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}ピラジン−2−イル)ベンジル]ピペラジン−1−カルボキサミド;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(3−メチル−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−1−(4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)エテノン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;
(R)−4−(4−(6−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)ベンジル)モルホリン;
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(S)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(4−(6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2,5,7−トリメチル−6−(((3R)−1−(4−(6−((3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(4−(6−(((R)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(((R)−1−(4−(6−(((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−4−((5−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)メチル)モルホリン;
(R)−1−(4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
(R)−6−((1−(4−(6−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−((1−(4−(6−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6’−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)メチル)モルホリン;
(R)−4−((6’−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)メチル)モルホリン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−(4−(5−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)モルホリン;
1−[4−[[4−[5−[(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル]ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]メチル]−1,4−ジアゼパン−1−イル]エテノン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)−1,4−オキサゼパン;
(R)−6−((1−(4−(6−(アゼパン−1−イルメチル)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
4−[(1R)−1−[4−[5−[(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]エチル]モルホリン;および
4−[(1S)−1−[4−[5−[(3R)−3−[(2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]エチル]モルホリン
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - (R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;
(R)−1−(4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
(R)−2,5,7−トリメチル−6−((1−(5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン;および
(S)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリン
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - (R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- (S)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- (R)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリンである、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- (S)−4−((6−(4−(3−((2,5,7−トリメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)メチル)モルホリンである、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- CuKα放射線を使用して測定される、実質的に図1に示されている通りのXRPDを有する結晶性形態である、請求項15に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療における使用のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- がんの処置における使用のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- がんの処置のための医薬の製造のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を温血動物に投与することを含む、こうした処置を必要とする温血動物においてがんを処置するための方法。
- がんが、非小細胞肺がん、例えば、肺腺癌腫である、請求項20から22のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用または方法。
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Citations (4)
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---|---|---|---|---|
US20040072746A1 (en) * | 2001-10-16 | 2004-04-15 | Michael Sullivan | Inhibitors of monocarboxylate transport |
WO2011114148A1 (en) * | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Astrazeneca Ab | 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists |
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