TW202015674A - 三唑并嘧啶化合物及其在治療癌症中之用途 - Google Patents

三唑并嘧啶化合物及其在治療癌症中之用途 Download PDF

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Abstract

本發明涉及具有式 (I) 之化合物：
Figure 108115719-A0101-11-0001-1
或其藥學上可接受的鹽，其中R1 、R2 、X、環A、環B和環C具有前文在說明書中所定義的意義中的任一種；其製備方法；含有它們的藥物組成物以及它們在治療MCT4介導的疾病中之用途。

Description

三唑并嘧啶化合物及其在治療癌症中之用途
本說明書總體上涉及三唑并嘧啶化合物及其藥學上可接受的鹽。該等化合物及其藥學上可接受的鹽選擇性地抑制MCT4，並且因此本說明書還涉及此類化合物及其鹽治療或預防MCT4介導的疾病（包括癌症）之用途。本說明書進一步涉及三唑并嘧啶化合物及其藥學上可接受的鹽的結晶形式；包含此類化合物和鹽的藥物組成物；包括此類化合物和鹽的套組（kit）；生產此類化合物和鹽的方法；並且涉及使用此類化合物和鹽治療MCT4介導的疾病（包括癌症）之方法。
單羧酸轉運蛋白由SLC16基因家族編碼。該家族也被稱為單羧酸轉運蛋白（MCT）家族，因為已證明經鑒定的第一個成員負責單羧酸如L-乳酸、丙酮酸和酮體跨質膜的質子連接轉運。已展示出對於MCT1（SLC16A1）、MCT2（SLC16A7）、MCT3（SLC16A8）和MCT4（SLC16A3）的質子連接的乳酸和丙酮酸轉運的直接演示。MCT家族的命名來自Halestrap和Price, Biochemical Journal [生物化學雜誌] (1999) 343: 281-299。
MCT具有12個跨膜螺旋，並且功能性表現需要與稱為CD147（也稱為basigin和EMMPRIN）和embigin的單跨膜結構域分子伴護蛋白相互作用。CD147充當將MCT1和MCT4帶到質膜的必需分子伴護蛋白，其中轉運蛋白和CD147保持緊密締合（Kirk等人 (2000) EMBO J. [歐洲分子生物學學會雜誌] 19: 3896-3904）。MCT2的正確質膜表現顯示出相對於CD147強烈偏好embigin（Wilson等人 (2005) J. Biol. Chem. [生物化學雜誌] 280: 27213-27221）。
眾所周知，腫瘤顯示出改變的代謝（Vander Heiden (2011) Nat. Drug Dis. [自然藥物發現] 10: 671-684）。腫瘤由充分氧合（有氧）和氧合不足（缺氧）區域組成。與正常細胞相比，腫瘤細胞對ATP生成的糖酵解途徑具有增加的依賴性，該ATP生成的糖酵解途經由有氧糖酵解（瓦柏格（Warburg）效應）或由於腫瘤缺氧造成的無氧糖酵解。高度增殖的腫瘤和缺氧腫瘤似乎特別依賴於糖酵解以滿足其能量和生物合成要求。FDG-PET（氟去氧葡萄糖正電子發射斷層掃描）- 用示蹤劑氟-18（F-18）氟去氧葡萄糖（FDG）進行PET掃描的廣泛臨床應用已經證明在一系列實體腫瘤和血液腫瘤中觀察到這種糖酵解表型。因此，FDG-PET可用於癌症的診斷、分期和監測治療。FDG-PET與電腦斷層掃描相結合對大多數上皮腫瘤的轉移檢測具有 ＞ 90%的靈敏度和特異性（Mankoff等人 (2007) Clin. Cancer Res. [臨床癌症研究] 13: 3460-3469）。
腫瘤中糖酵解速率增加的副產物係乳酸的積累。細胞內乳酸可以經由單羧酸轉運蛋白（MCT 1、2、3和4）從腫瘤細胞中轉運出（Halestrap和Price, Biochem J. [生物化學雜誌] (1999) 343; 291-299）。由腫瘤細胞產生的乳酸可被間質腫瘤細胞和氧合腫瘤細胞（經由單羧酸轉運蛋白MCT1和MCT2）吸收，以再生可用於為氧化磷酸化（OXPHOS）供燃料的丙酮酸（Koukouris等人, Cancer Res. [癌症研究] (2006) 66; 632-637；Sonveaux等人, J. Clin. Invest. [臨床研究雜誌] (2008) 118; 3930-3942）。驅動腫瘤的糖酵解表型的關鍵因素之一係缺氧誘導因子（HIF）（一種由缺氧應激激活的轉錄因子）的激活。MCT4係HIF靶基因並且因缺氧而上調並且是為從糖酵解腫瘤輸出乳酸所必需的（Ullah等人 (2006) J. Biol. Chem. [生物化學雜誌] 281: 9030-9037）。MCT4的動力學特性針對其在輸出源自糖酵解的乳酸中的作用進行調整，因為其對丙酮酸的非常高的Km（150 mM）確保丙酮酸不從細胞輸出。這係必要的，因為需要源自丙酮酸還原為乳酸的NADH驅動糖酵解通量（Halestrap和Wilson (2012) IUMBM Life [國際生物化學與分子生物聯合會生命雜誌] 64: 109-119）。
與正常上皮細胞相比，MCT4在一系列實體腫瘤中過表現，該等實體腫瘤包括腎腫瘤（Fisel等人 (2013) Clin. Cancer Res. [臨床癌症研究] 19: 5170-5181；Gerlinger等人 J. Pathol. [病理學雜誌] 227: 146-156）；胰腺腫瘤（Baek等人 (2014) Cell Rep. [細胞報導] 9: 2233-2249）；結腸直腸腫瘤（Pinheiro等人, Virchows Arch. [菲爾紹文獻] (2008) 452; 139-146）；HNSCC（Zhu等人 (2014) PLoS One [公共科學圖書館綜合] 9: e87904）；乳癌（Doyen等人 (2014) Biochem. Biophys. Res. Commun. [生物化學與生物物理研究通訊] 451: 54-61）；胰腺癌（Pertega-Gomes等人 BMC Cancer [BMC癌症] (2011) 11: 312）和肝癌（Gao等人 (2015) J Cancer Res. [癌症研究雜誌] 141: 1151-1162）。
最近的數據表明乳酸在調節免疫細胞功能中起重要作用。乳酸已顯示抑制免疫效應細胞如T細胞和NK細胞的活性。乳酸離體抑制人T細胞的增殖和激活（Fisher等人 (2007) Blood [血液] 109: 3812-3819；Haas等人 (2015) PLoS Biol [科學公共圖書館 生物學] 13）。Husain等人已證明來自LDHA耗盡的腫瘤的NK細胞顯示出改善的細胞溶解功能，並且NK細胞的乳酸處理降低了它們的細胞毒活性（Husain等人 (2013) J. Immunol. [免疫學雜誌] 191: 1486-1495）。此外，Brand等人證明在免疫活性小鼠中，LDHA的敲低降低了乳酸產生，並且在腫瘤中觀察到產生IFN-γ的T細胞和NK細胞的浸潤增加（Brand等人 (2016) Cell Metab. [細胞代謝] 24: 657-671）。乳酸還顯示抑制單核細胞激活和樹突細胞分化（Gottfried等人 (2006) Blood [血液] 107: 2013-2021；Dietl等人 (2010) J. Immunol. [免疫學雜誌] 184: 1200-1209）並且還誘導M2（免疫抑制性）腫瘤相關巨噬細胞極化（Colegio等人 (2014) Nature [自然] 513: 559-563）。總之，該等數據支援這樣的假設：作為腫瘤的糖酵解表型的副產物產生的乳酸在腫瘤微環境中驅動免疫抑制作用。
在腫瘤微環境中的乳酸積累伴隨著酸中毒（由於與質子的共同轉運）。腫瘤微環境中的低pH與細胞外基質降解和腫瘤細胞遷移相關（Gillies和Gatenby (2015) Cancer J. [癌症雜誌] 21: 88-96）。
WO 2004/065394中描述了MCT1/2的有效抑制劑，該抑制劑顯示在T淋巴細胞中，乳酸流出經由MCT1發生，因為MCT1的小分子抑制劑導致細胞內乳酸的積累（Murray等人, Nat. Chem Biol. [自然化學生物] (2005) 1; 371-376）。
然而，還需要抑制乳酸轉運到MCT4依賴性細胞中、展示出良好的生物利用度並且適合於給藥的MCT4抑制劑。
簡言之，本說明書部分地描述了具有式 (I) 化合物：
Figure 02_image001
(I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： R1 和R2 各自獨立地表示氫或甲基； X表示CH2 或O； 環A和環B各自獨立地表示選自苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基和嗒𠯤基的環，其中環A和環B中的每一個獨立地視需要被一個或多個選自C1-3 烷基和C1-3 烷氧基的取代基取代； 環C表示5至9員單環或雙環飽和雜環烷基，該雜環烷基視需要含有一個或多個獨立地選自O、N和S的另外的雜原子，其中環C視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：C1-3 烷基，該C1-3 烷基視需要被甲氧基或羥基取代；二側氧基；C0-2 烷基-C(O)N(Me)2 ；C(O)C1-2 烷基和S(O)2 C1-2 烷基。
本說明書還部分地描述了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
本說明書還部分地描述了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
本說明書還部分地描述了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用。
本說明書還部分地描述了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於生產用於治療癌症的藥物。
本說明書還部分地描述了一種用於在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向該溫血動物給予治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明的許多實施方式在整個說明書中詳細描述，並且對於本領域有技術的讀者而言將是明顯的。本發明不被解釋為受限於其任何具體的一個或多個實施方式。
在第一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
(I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： R1 和R2 各自獨立地表示氫或甲基； X表示CH2 或O； 環A和環B各自獨立地表示選自苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基和嗒𠯤基的環，其中環A和環B中的每一個獨立地視需要被一個或多個選自C1-3 烷基和C1-3 烷氧基的取代基取代； 環C表示5至9員單環或雙環飽和雜環烷基，該雜環烷基視需要含有一個或多個獨立地選自O、N和S的另外的雜原子，其中雜環烷基視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：C1-3 烷基，該C1-3 烷基視需要被甲氧基或羥基取代；二側氧基；C0-2 烷基-C(O)N(Me)2 ；C(O)C1-2 烷基和S(O)2 C1-2 烷基。
術語“雜環烷基”意指5至9員飽和的含氮非芳族環（式 (I) 中的環C），包含一個或多個獨立地選自氮、氧和硫的另外的雜原子。合適的雜環烷基基團的實例包括𠰌啉基、哌𠯤基、哌啶基、硫代𠰌啉基、二氮雜二環辛基、八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤基、吡咯啶基、二氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基和氮雜環庚烷基。為避免疑義，在雜環烷基環上的取代基可以經由碳原子或雜原子之一連接。
術語“二側氧基”意指兩個與相同原子連接的側氧基取代基。二側氧基取代的實例包括其中環C表示硫代𠰌啉基的情況，其中硫原子被兩個側氧基基團取代，即其中環C係硫代𠰌啉-1,1-二氧化物。
Cp-q 烷基和其他術語中的前綴Cp-q （其中p和q係整數）指示存在於該基團中的碳原子的範圍，例如C1-3 烷基包括C1 烷基（甲基）、C2 烷基（乙基）和C3 烷基（丙基，如正丙基和異丙基）。在一個實施方式中，C1-3 烷基係甲基。
術語Cp-q 烷氧基包括-O-Cp-q 烷基基團。例如，C1-3 烷氧基包括C1 烷氧基（甲氧基）、C2 烷氧基（乙氧基）和C3 烷氧基（丙氧基，如正丙氧基和異丙氧基）。在一個實施方式中，C1-3 烷氧基係甲氧基。
在使用術語“視需要”的情況下，意指隨後的特徵可以存在或可以不存在。因此，使用術語“視需要”包括特徵存在的情況、以及還有特徵不存在的情況。例如，基團“視需要被一個甲氧基基團取代”包括具有和不具有甲氧基取代基的基團。
術語“取代的”意指在指定基團上的一個或多個氫（例如一個或兩個氫，或可替代地一個氫）被一個或多個指示的取代基（例如一個或兩個取代基，或可替代地一個取代基）置換，其條件係具有取代基的任何一個或多個原子保持允許的化合價。取代基組合僅涵蓋穩定的化合物和穩定的合成中間體。“穩定的”意指相關化合物或中間體足夠穩健地被分離，並且具有作為合成中間體或作為具有潛在治療效用的試劑的效用。如果基團未被描述為“經取代的”或“視需要經取代的”，則應視為未經取代的（即，在指定基團上的氫都尚未被替代）。
術語“藥學上可接受的”通常是指對象（例如鹽、劑型、賦形劑）係適合在患者中使用的。藥學上可接受的鹽的實例清單可以發現於：Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use [藥用鹽手冊：特性、選擇和使用], P. H.。
另一個實施方式提供了本文所定義的任何實施方式（例如如申請專利範圍1所述之實施方式），其條件係選自以下群組的一個或多個具體實例（例如一個、兩個或三個具體實例）單獨地被放棄，該群組由以下組成：實例1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86和87。
在一個實施方式中，X表示CH2 。在另一個實施方式中，X表示O。
在一個實施方式中，R1 和R2 兩者均表示氫。在另一個實施方式中，R1 和R2 兩者均表示甲基。在另一個實施方式中，R1 表示氫並且R2 表示甲基。在一個實施方式中，R1 和R2 兩者均表示氫或者R1 表示氫並且R2 表示甲基。
環A選自苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基和嗒𠯤基。
環B選自苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基和嗒𠯤基。
在式 (I) 中，環A連接到吡咯啶環的氮和環B上，並且環B連接到環A和基團-C(R1 R2 )-環C上。環A和環B可以視需要如本文所定義的那樣被進一步取代。在一個實施方式中，吡咯啶環和環B在環A上呈對位（即1,4）取向。在另一個實施方式中，環A和基團-C(R1 R2 )-C在環B上呈對位（即1,4）取向。在一個實施方式中，吡咯啶環和環B在環A上呈對位（即1,4）取向，並且環A和基團-C(R1 R2 )-環C在環B上呈對位（即1,4）取向。在又另一個實施方式中，吡咯啶環和環B在環A上呈對位（即1,4）取向，並且環A和基團-C(R1 R2 )-環C在環B上呈對位（即1,4）取向，並且環A和環B經由環碳彼此連接，並且經由環碳與分子的其餘部分連接。
在一個實施方式中，環A或環B中的至少一個選自吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基和嗒𠯤基。
在一個實施方式中，環A和環B各自獨立地選自苯基、嗒𠯤基和吡𠯤基。在另一個實施方式中，環A和環B各自獨立地選自苯基和嗒𠯤基。在另一個實施方式中，環A係苯基並且環B係嗒𠯤基。在另一個實施方式中，環A係吡𠯤基並且環B係苯基。
在一個實施方式中，環A和環B視需要被一個或兩個選自C1-3 烷基和C1-3 烷氧基的取代基取代。在一個實施方式中，環A和環B各自獨立地視需要被一個選自C1-3 烷基和C1-3 烷氧基的取代基取代。在一個實施方式中，環A和環B各自獨立地視需要被一個選自甲基和甲氧基的取代基取代。
在一個實施方式中，環C表示5至7員單環飽和雜環烷基環。在另一個實施方式中，環C表示8或9員雙環飽和雜環烷基環。雙環雜環烷基環可以是橋連或稠合雙環。
在一個實施方式中，環C選自由以下項組成之群組：𠰌啉基、哌𠯤基、哌啶基、硫代𠰌啉基、二氮雜二環辛基、八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤基、吡咯啶基、二氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基和氮雜環庚烷基。
在一個實施方式中，環C選自由以下項組成之群組：𠰌啉-4-基、哌𠯤-4-基、哌啶-1-基、硫代𠰌啉-4-基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基、吡咯啶-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、1,4-氧氮雜環庚烷-4-基、氮雜環庚烷-1-基。
在一個實施方式中，環C係𠰌啉基或哌𠯤基。在一個實施方式中，環C係𠰌啉-4-基或哌𠯤-4-基。
在一個實施方式中，環C係𠰌啉基。在一個實施方式中，環C係𠰌啉-4-基。
在一個實施方式中，環C係哌𠯤基。在一個實施方式中，環C係哌𠯤-4-基。
在一個實施方式中，環C視需要被一個或多個（例如一個、兩個或三個）獨立地選自以下的取代基取代：羥基；乙基，該乙基視需要被甲氧基或羥基取代；二側氧基；C(O)N(Me)2 ；CH2 C(O)N(Me)2 ；C(O)Me和S(O)2 Me。在一個實施方式中，環C被C(O)Me或甲基取代。
在一個實施方式中，環C係哌𠯤-4-基-乙酮。在另一個實施方式中，環C係4-甲基-1-哌𠯤基。
在一個實施方式中： R1 和R2 兩者均係氫； X表示CH2 或O； 環A和環B各自獨立地表示選自苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基和嗒𠯤基的環，其中環A和環B中的每一個獨立地視需要被一個或多個選自C1-3 烷基和C1-3 烷氧基的取代基取代； 環C表示5至9員單環或雙環飽和雜環烷基，該雜環烷基視需要含有一個或多個獨立地選自O、N和S的另外的雜原子，其中雜環烷基視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：C1-3 烷基，該C1-3 烷基視需要被甲氧基或羥基取代；二側氧基；C0-2 烷基-C(O)N(Me)2 ；C(O)C1-2 烷基和S(O)2 C1-2 烷基。
在一個實施方式中： R1 和R2 兩者均係氫； X表示O； 環A和環B各自獨立地選自苯基和嗒𠯤基； 環C表示𠰌啉基或哌𠯤基，其中哌𠯤基視需要被以下取代：C1-3 烷基，該C1-3 烷基視需要被甲氧基或羥基取代；C0-2 烷基-C(O)N(Me)2 ；C(O)C1-2 烷基和S(O)2 C1-2 烷基。
在一個實施方式中： R1 和R2 兩者均係氫； X表示CH2 ； 環A和環B各自獨立地選自苯基、嗒𠯤基和吡𠯤基； 環C表示𠰌啉基、哌𠯤基或吡𠯤基，其中吡𠯤基或哌𠯤基視需要被以下取代：C1-3 烷基，該C1-3 烷基視需要被甲氧基或羥基取代；C0-2 烷基-C(O)N(Me)2 ；C(O)C1-2 烷基和S(O)2 C1-2 烷基。
另一個實施方式提供了一種具有式 (Ia) 之化合物：
Figure 02_image006
(Ia) 或其藥學上可接受的鹽，其中 R1 和R2 各自獨立地表示氫或甲基； X表示CH2 或O； D、E、G、J、L、M、Q和R各自獨立地表示N或CR3 ，其中D、E、G和J中不超過兩個表示N並且其中L、M、Q和R中不超過兩個表示N； R3 表示氫、C1-3 烷基或C1-3 烷氧基； 環C表示5至9員單環或雙環飽和雜環烷基，該雜環烷基視需要含有一個或多個獨立地選自O、N和S的另外的雜原子，其中雜環烷基視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：C1-3 烷基，該C1-3 烷基視需要被甲氧基或羥基取代；二側氧基；C0-2 烷基-C(O)N(Me)2 ；C(O)C1-2 烷基和S(O)2 C1-2 烷基。
在一個實施方式中，R1 和R2 兩者均表示氫。在另一個實施方式中，R1 和R2 兩者均表示甲基。在另一個實施方式中，R1 表示氫並且R2 表示甲基。在一個實施方式中，R1 和R2 兩者均表示氫或者R1 表示氫並且R2 表示甲基。
D、E、G和J各自獨立地表示N或CR3 ，其中D、E、G和J中不超過兩個表示N。
L、M、Q和R各自獨立地表示N或CR3 ，其中L、M、Q和R中不超過兩個表示N。
在一個實施方式中，D、E、G和J各自獨立地表示CR3 。在另一個實施方式中，D、E、G和J之一表示N並且其餘各自獨立地表示CR3 。在另一個實施方式中，D、E、G和J中的兩個表示N並且其餘兩個獨立地表示CR3 。
在一個實施方式中，L、M、Q和R各自獨立地表示CR3 。在另一個實施方式中，L、M、Q和R之一表示N並且其餘各自獨立地表示CR3 。在另一個實施方式中，L、M、Q和R中的兩個表示N並且其餘兩個獨立地表示CR3 。
在一個實施方式中，D、E、G和J各自獨立表示CR3 並且L、M、Q和R各自獨立地表示N或CR3 ，其中L、M、Q和R中不超過兩個表示N。在一個實施方式中，D、E、G和J之一表示N並且其餘各自獨立地表示CR3 並且L、M、Q和R各自獨立地表示N或CR3 ，其中L、M、Q和R中不超過兩個表示N。在一個實施方式中，D、E、G和J中的兩個表示N並且其餘兩個獨立地表示CR3 並且L、M、Q和R各自獨立地表示N或CR3 ，其中L、M、Q和R中不超過兩個表示N。
在一個實施方式中，D、E、G和J表示N或CR3 ，其中D、E、G和J中不超過兩個表示N並且L、M、Q和R各自獨立地表示CR3 。在一個實施方式中，D、E、G和J表示N或CR3 ，其中D、E、G和J中不超過兩個表示N並且L、M、Q和R之一表示N並且其餘各自獨立地表示CR3 。在一個實施方式中，D、E、G和J表示N或CR3 ，其中D、E、G和J中不超過兩個表示N並且L、M、Q和R中的兩個表示N並且其餘兩個獨立地表示CR3 。
在一個實施方式中，D、E、G和J各自獨立表示CR3 並且L、M、Q和R各自獨立地表示CR3 。
在一個實施方式中，D、E、G和J各自獨立表示CR3 並且L、M、Q和R之一表示N並且其餘各自獨立地表示CR3 。
在一個實施方式中，D、E、G和J各自獨立表示CR3 並且L、M、Q和R中的兩個表示N並且其餘兩個獨立地表示CR3 。
在一個實施方式中，D、E、G和J之一表示N並且其餘各自獨立地表示CR3 並且L、M、Q和R各自獨立地表示CR3 。
在一個實施方式中，D、E、G和J之一表示N並且其餘各自獨立地表示CR3 並且L、M、Q和R之一表示N並且其餘各自獨立地表示CR3 。
在一個實施方式中，D、E、G和J之一表示N並且其餘各自獨立地表示CR3 並且L、M、Q和R中的兩個表示N並且其餘兩個獨立地表示CR3 。
在一個實施方式中，D、E、G和J中的兩個表示N並且其餘兩個獨立地表示CR3 並且L、M、Q和R各自獨立地表示CR3 。
在一個實施方式中，D、E、G和J中的兩個表示N並且其餘兩個獨立地表示CR3 並且L、M、Q和R之一表示N並且其餘各自獨立地表示CR3 。
在一個實施方式中，D、E、G和J中的兩個表示N並且其餘兩個獨立地表示CR3 並且L、M、Q和R中的兩個表示N並且其餘兩個獨立地表示CR3 。
在一個實施方式中，含有D、E、G和J的環係選自苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基和嗒𠯤基的環。在一個實施方式中，含有D、E、G和J的環係選自苯基、嗒𠯤基和吡𠯤基的環。在一個實施方式中，環選自苯基和嗒𠯤基。
在一個實施方式中，含有L、M、Q和R的環係選自苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基和嗒𠯤基的環。在一個實施方式中，含有L、M、Q和R的環係選自苯基、嗒𠯤基和吡𠯤基的環。在一個實施方式中，環選自苯基和嗒𠯤基。
在另一個實施方式中，含有D、E、G和J的環係苯基並且含有L、M、Q和R的環係嗒𠯤基。在另一個實施方式中，含有D、E、G和J的環係吡𠯤基並且含有L、M、Q和R的環係苯基。
在一個實施方式中，含有D、E、G和J的環和含有L、M、Q和R的環各自獨立地視需要被一個或兩個取代基取代，即其中R3 表示C1-3 烷基和C1-3 烷氧基。在一個實施方式中，含有D、E、G和J的環和含有L、M、Q和R的環各自獨立地視需要被一個取代基取代，即其中R3 表示C1-3 烷基和C1-3 烷氧基。在一個實施方式中，含有D、E、G和J的環和含有L、M、Q和R的環各自獨立地視需要被一個取代基取代，其中R3 選自甲基和甲氧基。
在一個實施方式中，環C表示5至7員單環飽和雜環烷基環。在另一個實施方式中，環C表示8或9員雙環飽和雜環烷基環。雙環雜環烷基環可以是橋連或稠合雙環。
在一個實施方式中，環C選自由以下項組成之群組：𠰌啉基、哌𠯤基、哌啶基、硫代𠰌啉基、二氮雜二環辛基、八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤基、吡咯啶基、二氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基和氮雜環庚烷基。
在一個實施方式中，環C選自由以下項組成之群組：𠰌啉-4-基、哌𠯤-4-基、哌啶-1-基、硫代𠰌啉-4-基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基、吡咯啶-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、1,4-氧氮雜環庚烷-4-基、氮雜環庚烷-1-基。
在一個實施方式中，環C係𠰌啉基或哌𠯤基。在一個實施方式中，環C係𠰌啉-4-基或哌𠯤-4-基。
在一個實施方式中，環C係𠰌啉基。在一個實施方式中，環C係𠰌啉-4-基。
在一個實施方式中，環C係哌𠯤基。在一個實施方式中，環C係哌𠯤-4-基。
在一個實施方式中，環C視需要被一個或多個（例如一個、兩個或三個）獨立地選自以下的取代基取代：羥基；乙基，該乙基視需要被甲氧基或羥基取代；二側氧基；C(O)N(Me)2 ；CH2 C(O)N(Me)2 ；C(O)Me和S(O)2 Me。在一個實施方式中，環C被C(O)Me或甲基取代。
在一個實施方式中，環C係哌𠯤-4-基-乙酮。在另一個實施方式中，環C係4-甲基-1-哌𠯤基。
在一個實施方式中： R1 和R2 兩者均係氫； X表示CH2 或O； D、E、G、J、L、M、Q和R各自獨立地表示N或CR3 ，其中D、E、G和J中不超過兩個表示N並且其中L、M、Q和R中不超過兩個表示N； R3 表示氫、C1-3 烷基或C1-3 烷氧基； 環C表示5至9員單環或雙環飽和雜環烷基，該雜環烷基視需要含有一個或多個獨立地選自O、N和S的另外的雜原子，其中雜環烷基視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：C1-3 烷基，該C1-3 烷基視需要被甲氧基或羥基取代；二側氧基；C0-2 烷基-C(O)N(Me)2 ；C(O)C1-2 烷基和S(O)2 C1-2 烷基。
在一個實施方式中： R1 和R2 兩者均係氫； X表示O； D、E、G、J、L、M、Q和R各自獨立地表示N或CR3 ，其中D、E、G和J中不超過兩個表示N並且其中L、M、Q和R中不超過兩個表示N； R3 表示氫、甲基或甲氧基； 環C表示𠰌啉基或哌𠯤基，其中哌𠯤基視需要被以下取代：C1-3 烷基，該C1-3 烷基視需要被甲氧基或羥基取代；C0-2 烷基-C(O)N(Me)2 ；C(O)C1-2 烷基和S(O)2 C1-2 烷基。
在一個實施方式中： R1 和R2 兩者均係氫； X表示CH2 ； D、E、G、J、L、M、Q和R各自獨立地表示N或CR3 ，其中D、E、G和J中不超過兩個表示N並且其中L、M、Q和R中不超過兩個表示N； R3 選自氫、甲基或甲氧基； 環C表示𠰌啉基、哌𠯤基或吡𠯤基，其中吡𠯤基或哌𠯤基視需要被以下取代：C1-3 烷基，該C1-3 烷基視需要被甲氧基或羥基取代；C0-2 烷基-C(O)N(Me)2 ；C(O)C1-2 烷基和S(O)2 C1-2 烷基。
另一個實施方式提供了一種具有式 (Ib) 之化合物：
Figure 02_image008
(Ib) 或其藥學上可接受的鹽，其中R1 、R2 、X、環A、環B和環C如本文所定義的。
另一個實施方式提供了一種具有式 (Ic) 之化合物：
Figure 02_image010
(Ic) 或其藥學上可接受的鹽，其中R1 、R2 、X、D、E、G、J、L、M、Q、R和環C如本文所定義的。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係選自由以下項組成之群組： (R )-4-((6'-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)𠰌啉； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(6'-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-(4-(2-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)苄基)𠰌啉； (R )-4-((5-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)吡𠯤-2-基)甲基)𠰌啉； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(6-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((6-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉； 6-(((R )-1-(2-(4-(((S )-2,4-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((5-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)𠰌啉； (R )-6-((1-(2-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(2-(2-甲基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 6-(((R )-1-(2-(4-(((3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-N,N-二甲基-2-(4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)苄基)哌𠯤-1-基)乙醯胺； (R )-2-(4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)苄基)哌𠯤-1-基)乙醇； (R )-1-(4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)苄基)哌𠯤-1-基)乙烯酮； (R )-6-((1-(2-(4-((4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)苄基)𠰌啉； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(2-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(5-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡𠯤-2-基)苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(2-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)嘧啶-5-基)苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)吡啶-3-基)甲基)𠰌啉； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(5-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((5-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)吡𠯤-2-基)甲基)𠰌啉； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(5-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡啶-2-基)苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((5-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)嘧啶-2-基)甲基)𠰌啉； (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉； (S )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉； (R )-6-((1-(5-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 2,5,7-三甲基-6-(((R )-1-(5-(4-(((3R ,5S )-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 6-(((R )-1-(5-(4-(((R )-3,4-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 6-(((R )-1-(5-(4-(((R )-2,4-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 2,5,7-三甲基-6-(((R )-1-(5-(4-(((2R ,5R )-2,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 2,5,7-三甲基-6-(((R )-1-(5-(4-(((2S ,5R )-2,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 2,5,7-三甲基-6-[[(3R )-1-[5-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡𠯤-2-基]吡咯啶-3-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-6-((1-(5-(4-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(5-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡啶-2-基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 6-(((R )-1-(5-(4-(((3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 2-{4-[4-(5-{(3R )-3-[(2,5,7-三甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]吡咯啶-1-基}吡𠯤-2-基)苄基]哌𠯤-1-基}乙醇； (R )-6-((1-(5-(4-((4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-6-((1-(5-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； {1-[4-(5-{(3R )-3-[(2,5,7-三甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]吡咯啶-1-基}吡𠯤-2-基)苄基]哌啶-4-基}甲醇； 6-{[(3R )-1-(5-{4-[(1,1-二氧化硫代𠰌啉-4-基)甲基]苯基}吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基]甲基}-2,5,7-三甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 2,5,7-三甲基-6-({(3R )-1-[5-(4-{[4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡𠯤-2-基]吡咯啶-3-基}甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((6-(3-甲基-5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)吡啶-3-基)甲基)𠰌啉； 6-(((R )-1-(5-(4-(((S )-3,4-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((5-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)吡啶-2-基)甲基)𠰌啉； 6-(((R )-1-(5-(4-(((S )-2,4-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-(4-(3-甲基-5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苄基)𠰌啉； 2,5,7-三甲基-6-({(3R )-1-[5-(4-{[4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基]甲基}苯基)吡𠯤-2-基]吡咯啶-3-基}甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-N,N-二甲基-2-(4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苄基)哌𠯤-1-基)乙醯胺； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(6-甲基-5-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； N,N-二甲基-4-[4-(5-{(3R )-3-[(2,5,7-三甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]吡咯啶-1-基}吡𠯤-2-基)苄基]哌𠯤-1-甲醯胺； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(3-甲基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-1-(4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苄基)哌𠯤-1-基)乙烯酮； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苄基)𠰌啉； (R )-4-(4-(6-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嗒𠯤-3-基)苄基)𠰌啉； (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉； (S )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 2,5,7-三甲基-6-(((3R )-1-(4-(6-((3-甲基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 6-(((R )-1-(4-(6-(((R )-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H )-基)甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 6-(((R )-1-(4-(6-(((S )-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H )-基)甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((5-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嘧啶-2-基)甲基)𠰌啉； (R )-4-((5-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)吡𠯤-2-基)甲基)𠰌啉； (R )-1-(4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮； (R )-6-((1-(4-(6-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-6-((1-(4-(6-((4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((6'-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)𠰌啉； (R )-4-((6'-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)𠰌啉； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(2-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苄基)𠰌啉； 1-[4-[[4-[5-[(3R )-3-[(2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]吡咯啶-1-基]吡𠯤-2-基]苯基]甲基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]乙烯酮；       (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶-2-基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(6-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶-3-基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(4-((4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷； (R )-6-((1-(4-(6-(氮雜環庚烷-1-基甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 4-[(1R)-1-[4-[5-[(3R)-3-[(2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基]吡咯啶-1-基]吡𠯤-2-基]苯基]乙基]𠰌啉；以及 4-[(1S)-1-[4-[5-[(3R)-3-[(2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基]吡咯啶-1-基]吡𠯤-2-基]苯基]乙基]𠰌啉。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係選自由以下項組成之群組： (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉； (R )-1-(4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；以及 (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係(R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉（也稱為化合物A）。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係(R )-1-(4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係(R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係(R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉。
在一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物係呈游離鹼形式。
本說明書中描述的化合物和鹽可以以溶劑化形式和非溶劑化形式存在。例如，溶劑化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其可替代的數量。本發明涵蓋具有式 (I) 之化合物的所有此類溶劑化和非溶劑化形式，特別是就此類形式具有MCT4抑制活性的程度而言，如例如使用本文所描述的測試測量的。
本說明書中所描述的化合物和鹽的原子可以作為它們的同位素存在。本發明涵蓋具有式 (I) 之所有化合物，其中原子被其同位素中的一個或多個替代（例如具有式 (I) 之化合物，其中一個或多個碳原子係11 C或13 C碳同位素，或其中一個或多個氫原子係2 H或3 H同位素，或其中一個或多個氮原子係15 N同位素，或其中一個或多個氧原子係17 O或18 O同位素）。
本說明書中所描述的化合物和鹽可以借助一個或多個不對稱碳原子而以光學活性形式或外消旋形式存在。本發明包括具有式 (I) 之化合物的任何光學活性形式或外消旋形式，該形式具有MCT4抑制活性，如例如使用本文所描述的測試測量的。光學活性形式的合成可以藉由本領域中熟知的有機化學標準技術進行，例如藉由使用光學活性物質合成或藉由拆分外消旋形式。
因此，在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物或該鹽係鏡像異構物過量（%e.e.）≥ 95%、≥ 98%或 ≥ 99%的單一光學異構物。在一個實施方式中，單一光學異構物以鏡像異構物過量（%e.e.）≥ 99%存在。
一些具有式 (I) 之化合物可以是結晶的並且可以具有多於一種的結晶形式。應當理解本發明涵蓋任何結晶或非晶態形式，或其混合物，它們具有在MCT4抑制活性中可用的特性。已經熟知如何藉由在下文中描述的標準試驗來測定結晶或非晶態形式的功效。
已經公知結晶材料可以使用常規技術進行分析，例如像，X射線粉末繞射（下文稱作XRPD）分析和差示掃描量熱法（下文稱作DSC）。
作為一個實例，實例62的化合物展現出結晶性並且已鑒別出一種結晶形式，形式A。
因此，本揭露的另一方面係化合物A（實例62）的形式A。
根據本揭露，提供了化合物A的一種結晶形式，形式A，該形式A具有使用CuKα輻射測定的XRPD圖，該XRPD圖具有處於約2-θ = 7.8°的至少一個特定峰。
根據本揭露，提供了化合物A的一種結晶形式，形式A，該形式A具有使用CuKα輻射測定的XRPD圖，該XRPD圖具有處於約2-θ = 19.0°的至少一個特定峰。
根據本揭露，提供了化合物A的一種結晶形式，形式A，該形式A具有藉由CuKα輻射測定的XRPD圖，該XRPD圖具有處於約2-θ = 7.8°和19.0°的至少兩個特定峰。
根據本揭露，提供了化合物A的一種結晶形式，形式A，該形式A具有藉由CuKα輻射測定的XRPD圖，該XRPD圖具有處於約2-θ = 7.8、9.2、9.5、10.4、11.6、15.8、18.3 19.0、22.3和25.3°的特定峰。
根據本揭露，提供了化合物A的結晶形式，形式A，該形式A具有藉由CuKα輻射測定的XRPD圖，該XRPD圖與在圖1中所示的XRPD圖基本上相同。
根據本揭露，提供了化合物A的結晶形式，形式A，該形式A具有藉由CuKα輻射測定的XRPD圖，該XRPD圖具有處於2-θ = 7.8°加或減0.2° 2-θ的至少一個特定峰。
根據本揭露，提供了化合物A的一種結晶形式，形式A，該形式A具有藉由CuKα輻射測定的XRPD圖，該XRPD圖具有處於2-θ = 19.0°加或減0.2° 2-θ的至少一個特定峰。
根據本揭露，提供了化合物A的一種結晶形式，形式A，該形式A具有藉由CuKα輻射測定的XRPD圖，該XRPD圖具有處於2-θ = 7.8°和19.0°的至少兩個特定峰，其中所述值可以是加或減0.2° 2-θ。
根據本揭露，提供了化合物A的一種結晶形式，形式A，該形式A具有藉由CuKα輻射測定的XRPD圖，該XRPD圖具有處於2-θ = 7.8、9.2、9.5、10.4、11.6、15.8、18.3 19.0、22.3和25.3°的特定峰，其中所述值可以是加或減0.2° 2-θ。
化合物A，形式A的DSC分析顯示出以約210.2°C開始的熔融吸熱以及處於約213.2°C的峰值（圖2）。
因此，DSC分析顯示化合物A，形式A為在約210.2°C下開始熔融且具有在約213.2°C處的峰的高熔點固體。
當陳述本揭露涉及化合物A的形式A的結晶形式時，結晶度合宜地大於約60%，更合宜地大於約80%，較佳的是大於約90%並且更較佳的是大於約95%。最較佳的是，結晶度大於約98%。
應理解的是XRPD圖的2-θ值從一台機器到另一台機器或從一個樣品到另一個樣品可以輕微變化，因此該等引證的值並不被解釋為係絕對的。
已知可以獲得取決於測量條件（如，所用設備或機器）而具有一個或多個測量誤差的XRPD圖。具體來說，總體上已知XRPD圖的強度可能根據測量條件而波動。因此應當理解的是，本揭露的化合物A，形式A不局限於提供與圖1中所示XRPD圖相同的XRPD圖的晶體，並且提供與圖1中所示的那些基本上相同的XRPD圖的任何晶體落入本揭露的範圍內。XRPD的領域的技術人員能夠判斷XRPD圖的基本一致性。
XRPD領域的技術人員將意識到峰的相對強度可以被例如大小超過30微米並且非統一長寬比的顆粒影響，這可能影響樣品的分析。熟悉該項技術者也應理解，反射位置可以受樣品在繞射計中所處的確切高度和繞射計的零點校正影響。樣品的表面平面性也可能具有細微影響。因此，所呈現的繞射圖數據不應視為絕對值。（Jenkins, R和Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry [X射線粉末繞射測定法的介紹]’, 約翰·威利父子公司（John Wiley & Sons）1996；Bunn, C.W.(1948), Chemical Crystallography [化學晶體學], 克拉倫登出版社（Clarendon Press, London）, 倫敦；Klug，H. P.和Alexander, L. E.（1974）, X-Ray Diffraction Procedures [X射線繞射程序]）。
通常，X射線粉末繞射圖中的繞射角度的測量誤差大約是加或減0.2° 2-θ，並且當考慮圖1中的XRPD圖時和當閱讀表A時，這種測量誤差程度應該予以考慮。此外，應理解強度可能根據實驗條件和樣品製備（較佳的是取向）而波動。
具有式 (I) 之化合物包括一個或多個手性中心。在本說明書中的結構或化學名稱不表明手性的情況下，該結構或名稱旨在涵蓋對應於該結構或名稱的任何單一手性立體異構物（即任何單一手性異構物），連同立體異構物的任何混合物（例如，外消旋體）。本領域熟知這種光學活性形式係如何製備的。例如，單一立體異構物可以藉由使用例如手性層析分離從異構物的混合物（例如，外消旋體）中分離它而獲得。在其他實施方式中，單一立體異構物藉由從例如手性起始材料進行直接合成而獲得。
具有式 (I) 之化合物（其中X表示O）例如可以藉由以下方式來製備：使具有式 (II) 之化合物：
Figure 02_image012
式 (II) 或其鹽與具有式 (III) 之化合物：
Figure 02_image014
式 (III) 或其鹽反應，其中W係合適的脫離基，例如Cl、Br、I或OTf，並且R1 、R2 、環A、環B和環C如本文的任何實施方式中所定義的。該反應在合適的溶劑（例如2-甲基四氫呋喃）中，在鹼（例如碳酸銫）存在下並且在合適的催化劑（例如第3代Ruphos Pd）和配位基（例如Ruphos）存在下，在合適的溫度（例如在60°C至80°C的範圍內）下合宜地進行。
可替代地，根據環A的性質，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽還可以藉由以下方式來製備：使用熟悉該項技術者熟知的標準芳族取代條件，例如用合適的鹼（例如二異丙基乙胺），在合適的溶劑（例如1-丁醇）中，在合適的溫度（例如在60°C至120°C的範圍內）下使具有式 (II) 之化合物或其鹽和具有式 (III) 之化合物或其鹽反應。
因此具有式 (II) 和 (III) 之化合物及其鹽在具有式 (I) 之化合物的製備中可用作中間體，並且提供了另一個實施方式。
具有式 (II) 之化合物例如可以藉由以下方案，方案1來製備：
Figure 02_image016
方案1 其中PG係合適的氮保護基團，例如Boc。
步驟1：使用合適的親和體（例如苯甲酸），在合適的鹼（例如KOH）存在下，在合適的溶劑（例如DMF）中，在合適的溫度（例如在20°C至50°C的範圍內）下進行。
步驟2：使用合適的環化底物（例如3-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-胺），在合適的溶劑（例如AcOH）中，在合適的溫度（例如在70°C至90°C的範圍內）下進行。
步驟3：在熟悉該項技術者熟知的標準水解條件，例如在EtOH中的1 M NaOH（水溶液）下在RT下進行。
步驟4：使用熟悉該項技術者熟知的標準條件進行。該反應可以使用標準光延條件，用合適的醇底物（例如3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯），用三苯基膦和DIAD在THF中在RT下進行。
步驟5：使用熟悉該項技術者熟知的標準脫保護條件進行。例如，當PG係Boc時，該反應可以使用在1,4-二㗁𠮿中的4 M HCl在MeOH中在RT下進行。
具有式 (III) 之化合物（其中R1 和R2 係氫）例如可以藉由以下方式來製備：使具有式 (IV) 之化合物
Figure 02_image018
式 (IV) 或其鹽與合適的氯化試劑（例如三氯異氰尿酸）在合適的溶劑（例如二氯乙烷）反應，然後與合適的基於環C的胺（例如𠰌啉）在合適的溫度下（例如在RT下）反應，其中W係合適的脫離基，例如Cl、Br、I或OTf，並且環A、環B和環C如本文的任何實施方式中所定義的。在一個實施方式中，環A係苯基並且環B係嗒𠯤基。
具有式 (I) 之化合物（其中X表示CH2 ）例如可以藉由藉由以下方式來製備：使具有式 (III) 之化合物或其鹽，其中R1 、R2 、環A、環B和環C如本文的任何實施方式中所定義的，與具有式 (V) 之化合物
Figure 02_image020
式 (V) 或其鹽反應。該反應在合適的溶劑（例如1,4-二㗁𠮿）中，在鹼（例如碳酸銫）存在下並且在合適的催化劑（例如第3代Ruphos Pd）和配位基（例如Ruphos）存在下，在合適的溫度（例如60°C至90°C）下合宜地進行。
因此具有式 (V) 之化合物在具有式 (I) 之化合物的製備中也可用作中間體，並且提供了另一個實施方式。
具有式 (V) 之化合物例如可以藉由以下方案，方案2來製備：
Figure 02_image022
方案2 其中PG係合適的氮保護基團，例如Boc並且Y係合適的脫離基，例如Cl、Br、I或OMs。
步驟1：使用將OH轉化為合適的脫離基的條件進行，例如如果選擇Br作為脫離基，則該反應可以使用熟悉該項技術者熟知的條件，例如用三苯基膦、四溴甲烷在DCM中在0°C至RT的溫度範圍內進行。
步驟2：使用合適的親和體（例如戊-2,4-二酮），在合適的鹼（例如碳酸鉀）存在下，在合適的溶劑（例如DMF）中，在合適的溫度（例如在60°C至80o C的範圍內）下進行。
步驟3：使用合適的環化底物（例如3-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-胺），在合適的溶劑（例如AcOH）中，在合適的溫度（例如在70°C至90°C的範圍內）下進行。
步驟4：使用熟悉該項技術者熟知的標準脫保護條件進行。例如，當PG係Boc時，該反應可以使用在1,4-二㗁𠮿中的4 M HCl在MeOH中在RT下進行。
可替代地，具有式 (I) 之化合物（其中X表示CH2 ）可以藉由以下方式來製備：使具有式 (VI) 之化合物
Figure 02_image024
式 (VI) 或其鹽，其中W係合適的脫離基，例如Cl、Br、I或OTf並且環A如本文的任何實施方式中所定義的，與具有式 (VII) 之化合物
Figure 02_image026
式 (VII) 或其鹽反應，其中Z係合適的脫離基，例如硼酸頻那醇酯、硼酸或有機錫，並且R1 、R2 、環B和環C如本文的任何實施方式中所定義的。當Z係硼酸頻那醇酯時，則該反應在合適的溶劑（例如1,4-二㗁𠮿和水的混合物）中，在鹼（例如碳酸銫）存在下並且在合適的催化劑（例如第2代Xphos Pd）存在下，在合適的溫度（例如60°C至90°C）下合宜地進行。在一個實施方式中，R1 和R2 表示氫，環A係吡𠯤基，環B係苯基並且環C係4-甲基-1-哌𠯤基。
具有式 (VI) 之化合物或其鹽可以使用標準芳族取代化學藉由使具有式 (V) 之化合物或其鹽與環A反應來製備。環A具有合適的脫離基（例如氯或溴），並且該反應在合適的溶劑（例如1-丁醇）中，在合適的鹼（例如二異丙基乙胺）存在下，在合適的溫度（例如60°C至120°C）下合宜地進行。可替代地，具有式 (VI) 之化合物或其鹽可以使用標準交叉偶合條件藉由使具有式 (V) 之化合物或其鹽與環A反應來製備。環A具有合適的脫離基（例如氯、溴或碘），在合適的溶劑（例如1,4-二㗁𠮿）中，在鹼（例如碳酸銫）存在下並且在合適的催化劑（例如第3代Ruphos Pd）存在下，在合適的溫度（例如60°C至90°C）下。
可替代地，具有式 (I) 之化合物（其中X表示CH2 ）可以藉由以下方式來製備：使具有式 (VIII) 之化合物
Figure 02_image028
式 (VIII) 或其鹽，與合適的基於環C的胺反應，其中環A、環B和環C如本文的任何實施方式中所定義的。該反應可以在熟悉該項技術者熟知的標準條件下，例如用三乙胺在THF中在60°C下進行。
可替代地，具有式 (I) 之化合物（其中X表示CH2 ）可以藉由以下方式來製備：使具有式 (IX) 之化合物
Figure 02_image030
式 (IX) 或其鹽，與合適的基於環C的胺反應，其中環A、環B和環C如本文的任何實施方式中所定義的。該反應可以在熟悉該項技術者熟知的標準條件下，例如用三乙醯氧基硼氫化鈉、AcOH在DCM中在RT下進行。
應理解的是本揭露化合物中的該等不同環取代基中的某些可以將藉由標準芳族取代反應引入或在以上提及的該等方法之前或緊隨其後藉由常規官能基修飾產生，並且照原樣包括在本揭露的方法的方面中。例如，藉由標準芳族取代反應或藉由常規官能基修飾，具有式 (I) 之化合物可以轉化為另外的具有式 (I) 之化合物。此類反應和修飾包括，例如，藉由芳族取代反應、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。用於此類程序的試劑和反應條件係在化學領域熟知的。
還應理解的是，在本文提及的一些反應中可能有必要/令人希望的是保護化合物中的任何敏感基團。其中保護係必要的或令人希望的情況以及用於保護的適當方法係熟悉該項技術者已知的。常規保護基團可以根據標準實踐使用（出於說明，參見T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團], 約翰·威利父子公司（John Wiley and Sons）, 1991）。因此，如果反應物包括基團，如胺基、羧基或羥基，可能所希望的是在本文所提及的某些反應中保護該基團。
在具有式 (II) 至 (IX) 之化合物或其鹽被提及的任何實施方式中，應理解的是此類鹽不必係藥學上可接受的鹽。
具有式 (I) 之化合物，和用來製備該等的中間體可以藉由與實例部分所示的那些類似的方法來製備。 生物學測定
使用以下體外測定來測量本文所述的化合物的效果。
貫穿測定的說明，使用了以下縮寫：BCECF AM = 2',7'-雙-(2-羧乙基)-5-(和-6)-羧基螢光素，乙醯氧基甲基酯；DMSO = 二甲基亞碸；FBS = 胎牛血清；HBSS = 漢克斯平衡鹽溶液；HEPES = 4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸；OD = 光密度；RPMI = 洛斯維公園紀念研究所（Roswell Park Memorial Institute）1640培養基。
經由測量IC50 值（抑制50%生物活性的測試化合物的濃度）來測定測定內的化合物功效。使用Screener （Genedata股份公司）分析包內的智慧擬合模型計算IC50 值。基本原理：
MCT4主要在正常骨骼肌中表現，並且在一系列實體腫瘤中上調，在其中它具有促進乳酸從細胞中流出，從而防止細胞內酸化的作用。因此，對MCT4活性的抑制代表了腫瘤學環境中的潛在治療機會。MCT1係密切相關的單羧酸轉運蛋白，並且因此係MCT4抑制劑的關鍵選擇性靶標。即使MCT4主要參與乳酸的細胞外流出，也可以如關於下文測定系統 (b) 和 (d) 所述在體外系統中驅動乳酸的流入。
該等測試的目的是在以下體外測定系統內鑒定影響主要表現MCT4的天然糖酵解細胞系中的乳酸流出，以及乳酸到細胞中的轉運的化合物： a)  SK-Br-3細胞（ATCC HTB-30）- 主要表現MCT4（藉由蛋白質印跡確認）的天然糖酵解人乳癌系 b) NCI-H358細胞（ATCC CRL-5807）- 主要表現MCT4、少量表現MCT2並且不表現MCT1（藉由蛋白質印跡確認）的人肺腺癌系 c)  K562細胞（ATCC CCL-243）- 主要表現MCT1、少量表現MCT2並且不表現MCT4（藉由蛋白質印跡確認）的人紅白血病系 d) INS-1 MCT4細胞（由瑞士日內瓦大學（University of Geneva）贈予至阿斯利康公司（AstraZeneca）的親本INS-1系）- 一種大鼠胰腺β細胞系，該細胞系對所有MCT同種型天然無效，並且在內部工程化以穩定表現人MCT4（藉由蛋白質印跡確認）。測定系統 (a) ：
經由聲學分配（在濃度範圍內的120 nl/孔）將在100% DMSO中的具有式I的化合物添加到空的384孔測定板（Costar＃3712）中。將SK-Br-3細胞（ATCC HTB-30）接種到測定板中 - 直接接種到測試化合物上 - 密度為4000個細胞/孔，在含有1% L麩醯胺酸（西格瑪公司（Sigma）＃G7513）和20% FBS（西格瑪公司＃F7524）的40 μl RPMI（西格瑪公司＃R0883）培養基中。將測定板蓋住並且在37°C和5% CO2 下孵育4小時。
在與測試化合物一起孵育後，使用基於自動尖端的移液平台（西比歐公司（CyBio）Felix ）將5 μl培養基轉移至第二384孔測定板（Costar＃3712）中。經由商業乳酸檢測套組（三一生物科技公司（Trinity Biotech）＃735-10）使用以下偶合酶原理定量培養基中存在的乳酸量：將乳酸藉由乳酸氧化酶轉化為丙酮酸和H2 O2 ；在形成的H2 O2 存在下，過氧化物酶催化色原體先質的氧化縮合，產生在540 nm處具有最大吸收的有色染料（增加的吸光度與樣品內乳酸鹽的增加成正比）。然後在自動微板讀取器（珀金埃爾默公司（PerkinElmer）EnVision ）上使用535 nm濾波器測量吸光度，並且將OD值標準化至對照孔 - 用DMSO（最大測定訊號）或與該專利中描述的化學相關的化學（最小測定訊號）處理 - 之後擬合濃度響應曲線以確定IC50 值。測定系統 (b) 、 (c) ：
經由聲學分配（在濃度範圍內的90 nl/孔）將在100% DMSO中的具有式I的化合物添加到空的384孔測定板（Costar＃3683）中。
將NCI-H358細胞（ATCC CRL-5807）或K562細胞（ATCC CCL-243）直接從冷凍保存中解凍、洗滌並且重懸於具有1 mM [最終] HEPES（吉博克公司（Gibco）＃15630）的HBSS（吉博克公司＃14170）中。
將細胞用pH敏感性染料BCECF AM （英傑公司（Invitrogen）＃B1150）載入，之後洗滌以除去過量的染料，並且接種到測定板中 - 直接接種到測試化合物上 - 密度為15,000個細胞/孔（NCI-H358）或30,000個細胞/孔（K562），在具有1 mM [最終] HEPES的30 μl HBSS中。將測定板加蓋並且在板式離心機中以170 g旋轉1分鐘。然後將板包裹在箔中並且在室溫下在黑暗中孵育1小時。
與測試化合物一起孵育後，將10 μl在具有1 mM [最終] HEPES的HBSS中製成的25 mM L-乳酸鈉（西格瑪公司＃L7022）直接添加到測試孔內的30 μl培養基中 - 得到6.25 mM [最終]。該添加直接在FLIPR Tetra 平台（分子儀器公司（Molecular Devices））上進行，作為即時動力學讀取方案的一部分。隨時間使用濾波器組Ex470-495_Em515-575測量細胞螢光，並且記錄從基線（乳酸鹽添加前）到‘乳酸鹽添加+ 80秒’的變化。針對每個測試孔計算相對於基線的變化百分比，並且將值標準化至對照孔 - 用DMSO（最大測定訊號）或與該專利中描述的化學相關的化學（最小測定訊號）處理 - 之後擬合濃度響應曲線以確定IC50 值。測定系統 (d) ：
經由聲學分配（在濃度範圍內的90 nl/孔）將在100% DMSO中的具有式I的化合物添加到空的384孔測定板（Costar＃3683）中。
藉由用插入到pcDNA3.1（賽默飛世爾公司（ThermoFisher）＃V79020）哺乳動物表現載體中的以下DNA序列轉染親本細胞背景產生INS-1 MCT4細胞： atgggaggggccgtggtggacgagggccccacaggcgtcaaggcccctgacggcggctggggctgggccgtgctcttcggctgtttcgtcatcactggcttctcctacgccttccccaaggccgtcagtgtcttcttcaaggagctcatacaggagtttgggatcggctacagcgacacagcctggatctcctccatcctgctggccatgctctacgggacaggtccgctctgcagtgtgtgcgtgaaccgctttggctgccggcccgtcatgcttgtggggggtctctttgcgtcgctgggcatggtggctgcgtccttttgccggagcatcatccaggtctacctcaccactggggtcatcacggggttgggtttggcactcaacttccagccctcgctcatcatgctgaaccgctacttcagcaagcggcgccccatggccaacgggctggcggcagcaggtagccctgtcttcctgtgtgccctgagcccgctggggcagctgctgcaggaccgctacggctggcggggcggcttcctcatcctgggcggcctgctgctcaactgctgcgtgtgtgccgcactcatgaggcccctggtggtcacggcccagccgggctcggggccgccgcgaccctcccggcgcctgctagacctgagcgtcttccgggaccgcggctttgtgctttacgccgtggccgcctcggtcatggtgctggggctcttcgtcccgcccgtgttcgtggtgagctacgccaaggacctgggcgtgcccgacaccaaggccgccttcctgctcaccatcctgggcttcattgacatcttcgcgcggccggccgcgggcttcgtggcggggcttgggaaggtgcggccctactccgtctacctcttcagcttctccatgttcttcaacggcctcgcggacctggcgggctctacggcgggcgactacggcggcctcgtggtcttctgcatcttctttggcatctcctacggcatggtgggggccctgcagttcgaggtgctcatggccatcgtgggcacccacaagttctccagtgccattggcctggtgctgctgatggaggcggtggccgtgctcgtcgggcccccttcgggaggcaaactcctggatgcgacccacgtctacatgtacgtgttcatcctggcgggggccgaggtgctcacctcctccctgattttgctgctgggcaacttcttctgcattaggaagaagcccaaagagccacagcctgaggtggcggccgcggaggaggagaagctccacaagcctcctgcagactcgggggtggacttgcgggaggtggagcatttcctgaaggctgagcctgagaaaaacggggaggtggttcacaccccggaaacaagtgtctga（SEQ ID NO: 1）
在含有1% L麩醯胺酸（西格瑪公司＃G7513）、10% FBS（西格瑪公司＃F7524）、10 mM [最終]HEPES（吉博克公司＃15630）、0.004%β-巰基乙醇（西格瑪公司＃M6250）和100 μg/ ml遺傳黴素（賽默飛世爾公司＃10131027）的RPMI（西格瑪公司＃R0883）培養基中，在抗生素選擇下，在37°C和5% CO2 下連續培養所得細胞池。選擇並擴增單個殖株，之後在多個單獨的小瓶中冷凍保存以繼續使用。在生物測定中進行測試之前，將單個INS-1 MCT4冷凍管解凍並且連續傳代數周 - 在先前描述的遺傳黴素選擇培養基中 - 以獲得所要求的細胞數。在測試時，將細胞從培養瓶的表面解離、合併、洗滌並且重懸於具有1 mM [最終] HEPES（吉博克公司＃15630）的HBSS（吉博克公司＃14170）中。
將細胞用pH敏感性染料BCECF AM （英傑公司＃B1150）載入，之後洗滌以除去過量的染料，並且接種到測定板中 - 直接接種到測試化合物上 - 密度為15,000個細胞/孔，在具有1 mM [最終] HEPES的30 μl HBSS中。將測定板加蓋並且在板式離心機中以170 g旋轉1分鐘。然後將板包裹在箔中並且在室溫下在黑暗中孵育1小時。
與測試化合物一起孵育後，將10 μl在具有1 mM [最終] HEPES的HBSS中製成的25 mM L-乳酸鈉（西格瑪公司＃L7022）直接添加到測試孔內的30 μl培養基中 - 得到6.25 mM [最終]。該添加直接在FLIPR Tetra 平台（分子儀器公司）上進行，作為即時動力學讀取方案的一部分。隨時間使用濾波器組Ex470-495_Em515-575測量細胞螢光，並且記錄從基線（乳酸鹽添加前）到‘乳酸鹽添加+ 80秒’的變化。針對每個測試孔計算相對於基線的變化百分比，並且將值標準化至對照孔 - 用DMSO（最大測定訊號）或與該專利中描述的化學相關的化學（最小測定訊號）處理 - 之後擬合濃度響應曲線以確定IC50 值。
使用以下體內測定來測量本文所述的化合物與其他藥劑組合的效果。人肺癌異種移植模型 - VEGFR TKI 組合
已經在人異種移植模型中測試了MCT4抑制劑的體內功效。NSCLC細胞系NCI H358可以在雌性裸鼠中作為皮下異種移植物生長，並且藉由雙側卡尺測量計算腫瘤體積。對於功效研究，將在0.1 ml無血清培養基（RPMI）和基質膠的體積中的300萬個NCI H358細胞皮下接種到動物的左側腹中。在細胞植入後14天將動物分配到治療組中並且藉由口服灌胃接受AZD2171（3 mg/kg QD）（Wedge等人, (2005) Cancer Res. [癌症研究] 65:4389-4400）、具有式 (I) 之化合物（100 mg/kg BID）或兩者的組合。每天兩次口服給予0.5%羥丙基甲基纖維素/0.1%吐溫80的媒介物對照。繼續給藥17天，並且在研究期間每週兩次記錄腫瘤體積、體重和腫瘤狀況。
測試實例62的結果在圖3中示出。VEGF抑制劑AZD2171係有效的，展示出與媒介物組相比33%（p ＜ 0.001）的腫瘤消退。AZD2171與MCT4抑制劑實例62的組合顯示出更明顯的應答，相當於72%的腫瘤消退（p ＜ 0.001，與對照相比），該應答與單獨給予的AZD2171也顯著不同（p = 0.013）。研究終止時的組大小：媒介物n = 11；實例62 n = 4；AZD2171 n = 10；AZD2171加實例62 n = 9。小鼠同系模型 - α-CTLA4 抗體組合和 αPD-1 抗體組合
已經在鼠同系模型中測試了MCT4抑制劑的體內功效。為了測試具有式 (I) 之MCT4抑制劑的選擇性影響，使用CRISPR精確基因組編輯敲除（KO）MC38同系細胞系模型的MCT1。MC38 MCT1 KO鼠結腸直腸細胞系可以在雌性C57.Bl6小鼠中皮下生長，並且藉由雙側卡尺測量計算腫瘤體積。對於功效研究，將在0.1 ml無血清DMEM培養基的體積中的1000萬個細胞皮下接種到動物的左側腹中。在細胞植入時根據體重隨機化動物，並且在第二天開始治療。在圖4中所示的該等研究的第一個中，使單一療法治療組藉由口服灌胃接受具有式 (I) 之化合物（100 mg/kg BID）或以腹膜內方式接受αCTLA4抗體（抗-CTLA-4 9D9 mlgG1抗體，描述於WO 200712373中）（10 mg/kg，每週兩次）。組合組由具有式 (I) 之化合物（100或10 mg/kg PO BID）與αCTLA4抗體（10 mg/kg IP 每週兩次）組成。在圖5中示出的該等研究中的第二個中，使單一療法治療組接受具有式 (I) 之化合物（30 mg/kg PO BID）或αPD-1抗體（來自Bio X Cell，目錄號BE0146，批號665417s1，6.78 mg/mL）（10 mg/kg IP 每週兩次）。在兩項研究中，給藥持續長達6周，並且每週記錄三次腫瘤體積、體重和腫瘤狀況。在兩項研究中，媒介物係藉由口服灌胃每天給予兩次的0.5%羥丙基甲基纖維素/0.1%吐溫80和以腹膜內方式每天給予兩次的PBS。
第一個同系研究中的測試實例62的結果在圖4中示出。示出了個體腫瘤生長曲線，其中基於最大腫瘤體積1.5 cm3 、腫瘤狀況或動物福利限制，使用事件發生時間準則將動物從研究中離開。由於動物在實驗的後期階段脫離研究，在第15天計算幾何平均百分比抑制值。與媒介物對照相比，實例62單一療法（100 mg/kg）在當天遞送60.0%p ≤ 0.05 生長抑制。單一療法αCTLA4（10 mg/kg）係無效的，具有6.1%NS 。實例62（10和100 mg/kg）與αCTLA4抗體的組合分別顯示67.4%p ≤ 0.01 和82.2%p ≤ 0.001 抑制，實例62（100 mg/kg BID）加αCTLA4抗體組合相對於單獨給予的實例62（100 mg/kg BID）達到統計學顯著性（p = 0.0311）。在第15天的組大小：媒介物n = 12；實例62（100 mg/kg）n = 11；αCTLA4抗體（10 mg/kg）n = 11；實例62（100 mg/kg）加αCTLA4抗體 n = 12；實例62（10 mg/kg）加αCTLA4抗體n = 9。
對於第二個同系研究測試實例62，結果在圖5中示出。同樣，示出了個體腫瘤生長曲線，其中基於最大腫瘤體積1.5 cm3 、腫瘤狀況或動物福利限制，使用事件發生時間準則將動物從研究中離開。由於動物在實驗的後期階段在不同時間處達到事件發生時間終點，在第13天計算幾何平均百分比抑制值。與媒介物對照相比，實例62單一療法（30 mg/kg）在當天遞送30.1%（ NS ） 生長抑制。單一療法αPD-1（10 mg/kg）功效係相似的，遞送33.4%NS 抑制。實例62（30 mg/kg）與αPD-1抗體的組合比單一療法更有效，示出了82.3%p ≤ 0.001 生長抑制。在第13天的組大小：媒介物n = 8；實例62（30 mg/kg）n = 10；αPD-1抗體（10 mg/kg）n = 11；實例62（30 mg/kg）加αPD-1抗體n = 10。
應當指出的是，圖4和5中所示的蜘蛛圖表示單隻動物腫瘤生長數據，將媒介物對照生長與治療組進行比較。
來自測定a) 至d) 之以下數據係針對實例產生的（報告的pIC50值係至少三次重複實驗的計算的平均結果，除了標記為* 的實例32，其中pIC50值係兩次重複實驗的計算的平均結果）：
Figure 108115719-A0304-0001
 虛線“-”= 未測試的
數據顯示，本文所述的化合物影響主要表現MCT4的腫瘤細胞系的乳酸流出，並且在適當的條件下抑制乳酸向MCT4依賴性細胞中的轉運，並且因此可用作MCT4抑制劑。
可以在可以藉由本領域已知的技術測量的另外的生物或物理特性的基礎上進一步選擇化合物，並且該等技術可以用於評估或選擇用於治療性或預防性應用的化合物。
作為其MCT4抑制活性的結果，預期具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽在療法中有用。
術語“療法”旨在具有其正常的含義：處理疾病，以便完全或部分緩解其症狀的一種、一些或全部，或以便針對潛在病理進行糾正或補償。除非有特別的相反指示，否則術語“療法”還包括“預防”。術語“治療的”和“治療地”應以相應的方式被解釋。
術語“預防”旨在具有其正常的含義並且包括初級預防，用於防止疾病發展；和次級預防，其中疾病已經發展並且保護患者暫時或永久性地免受疾病加重或惡化或與疾病相關的新症狀發展。
術語“治療”（treatment）與“療法”（therapy）同義地使用。類似地，術語“治療”（treat）可視為“施加療法”（applying therapy），其中“療法”（therapy）係如本文所定義的。
在提及“癌症”的情況下，這包括非轉移性癌症和轉移性癌症兩者，使得治療癌症涉及治療原發性腫瘤和腫瘤轉移兩者。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於生產藥物的用途。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在由MCT4介導的疾病的治療中使用。在一個實施方式中，由MCT4介導的疾病係癌症。在一個實施方式中，癌症選自由以下項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、乳癌、前列腺癌、膀胱癌、肝細胞癌、腎癌、甲狀腺癌、胰腺癌、小細胞肺癌以及非小細胞肺癌。
在一個實施方式中，癌症係非小細胞肺癌。
在一個實施方式中，癌症係肺腺癌。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在生產用於治療由MCT4介導的疾病的藥物中的用途。在一個實施方式中，由MCT4介導的疾病係癌症。在一個實施方式中，癌症選自由以下項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、乳癌、前列腺癌、膀胱癌、肝細胞癌、腎癌、甲狀腺癌、胰腺癌、小細胞肺癌以及非小細胞肺癌。
在一個實施方式中，癌症係非小細胞肺癌。
在一個實施方式中，癌症係肺腺癌。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於生產用於治療癌症的藥物的用途。
在一個實施方式中，提供了一種用於在需要這種治療的溫血動物中治療其中MCT4抑制係有益的疾病之方法，該方法包括向所述溫血動物給予治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，疾病係癌症。在一個實施方式中，癌症選自由以下項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、乳癌、前列腺癌、膀胱癌、肝細胞癌、腎癌、甲狀腺癌、胰腺癌、小細胞肺癌以及非小細胞肺癌。
在一個實施方式中，癌症係非小細胞肺癌。
在一個實施方式中，癌症係肺腺癌。
在一個實施方式中，提供了一種用於在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向所述溫血動物給予治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
相對於MCT1選擇性地表現MCT4的腫瘤對用MCT4抑制劑治療有應答的可能性增加。因此，腫瘤以低水平表現MCT1的患者對MCT4抑制劑的應答可能比那些腫瘤以更高水平表現MCT1的患者更佳。通常，腫瘤具有高MCT4 : MCT1表現比（由於MCT1表現水平低）的患者可能表現出更佳的應答，因此評價MCT1和MCT4的相對表現水平提供了用於選擇用MCT4抑制劑治療的患者的手段。用於確定MCT1和MCT4的相對表現水平的方法係本領域已知的，並且描述於WO 2010/089580中，該專利藉由引用併入本文。
在一個實施方式中，提供了一種治療癌症之方法，該方法包括 (i) 針對MCT4相對於MCT1的選擇性表現測試從罹患或可能罹患癌症的患者獲得的腫瘤樣品，和 (ii) 向患有相對於MCT1選擇性地表現MCT4的腫瘤的患者給予具有式 (I) 化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在其中癌症腫瘤相對於MCT1選擇性表現MCT4的患者的癌症的治療中使用。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於生產用於治療其中癌症腫瘤相對於MCT1選擇性表現MCT4的患者的癌症的藥物的用途。
在一個實施方式中，提供了一種用於在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向所述溫血動物給予治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中癌症腫瘤相對於MCT1選擇性表現MCT4。
術語“治療有效量”係指如在本文的任何實施方式中所描述的具有式 (I) 之化合物的量，該量在受試者中有效地提供“療法”，或在受試者中有效地“治療”疾病或障礙。在癌症的情況下，如在以上“療法”、“治療”和“預防”的定義中所述的，治療有效量可以在受試者中引起任何可觀察的或可測量的變化。例如，該有效量可以降低癌症或腫瘤細胞的數量；降低總體腫瘤大小；抑制或停止腫瘤細胞浸潤至外周器官，例如包括軟組織和骨中；抑制和停止腫瘤轉移；抑制和停止腫瘤生長；在某種程度上緩解與癌症相關的症狀中的一種或多種；降低發病率和死亡率；改善生命品質；或該等作用的組合。有效量可以是足以減少對MCT4活性抑制有應答的疾病的症狀的量。對於癌症療法，例如可以藉由評估存活期、疾病進展時間（TTP）、應答率（RR）、應答持續時間、和/或生命品質來測定體內療效。如由熟悉該項技術者所認可的，有效量可以根據給予途徑、賦形劑的使用、以及與其他藥劑共同使用而改變。例如，在使用組合療法的情況下，本說明書中描述的具有式 (I) 之化合物或藥學上可接受的鹽的量和其他一種或多種藥物活性劑的量在組合時係共同有效地治療動物患者的所靶向的紊亂的。在本上下文中，如果該等組合量在組合時足以降低對如上所述的MCT4活性的抑制有應答的疾病的症狀，則該等組合量係“治療有效量”的。典型地，此類量可以由熟悉該項技術者藉由例如從本說明書中針對具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽描述的劑量範圍開始來確定或從其他一種或多種藥物活性化合物的批准的或公開的一個或多個劑量範圍來確定。
“溫血動物”包括例如人類。
在本說明書中所描述的抗癌治療可以作為單獨療法使用，或者除了給予具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以外，還可以包括常規手術、放射療法或化學療法；或此類另外的療法的組合。此類常規手術、放射療法或化學療法可以與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽同時地、順序地或分開地給予，以進行治療。
在“同時”給予組合療法的情況下，這包括用單一劑型（例如片劑）治療患者，該單一劑型包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽和另外的抗癌物質；並且還包括單獨劑型的同時給藥，每個劑型單獨地包含對應的組合配偶體之一。
在“順序”或“單獨”給予組合療法的情況下，這包括用包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的第一劑型（例如片劑）治療患者，然後用包含另外的抗癌物質的第二劑型治療同一患者；或者用包含特定抗癌物質的單一劑型（例如片劑）治療患者，然後用包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的第二劑型治療同一患者。順序或分開劑量之間的間隔可以由熟練的從業者參考本說明書中的資訊判斷。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在手術之前給予。
在手術之前給予具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以完全或部分去除癌症可以稱為“新輔助療法”。在這種情形下，給予具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的目標通常是降低靶腫瘤的大小以便增加成功切除的機會。因此，在手術之前給予具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的時間長度可以由熟練的從業者參考本說明書中的資訊判斷。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在手術之後給予。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種另外的抗癌物質組合給予。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種另外的抗癌物質同時地、順序地或分別地給予。
本文所定義的抗癌治療可以作為單獨療法施用，或除本說明書的化合物外，還可以涉及常規外科手術或放射療法或化學療法。這種化學療法可以包括以下抗腫瘤劑類別中的一種或多種： (i) 其他抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，如用於醫學腫瘤學，如烷基化劑（例如順鉑（platin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、卡鉑（carboplatin）、環磷醯胺（cyclophosphamide）、氮芥（nitrogen mustard）、美法侖（melphalan）、苯丁酸氮芥（busulphan）、白消安（chlorambucil）、替莫唑胺（temozolamide）和亞硝基脲）；抗代謝物（例如吉西他濱和抗葉酸劑，如氟嘧啶類，像5-氟尿嘧啶和替加氟（tegafur）、雷替曲塞（raltitrexed）、胺甲喋呤（methotrexate）、培美曲塞（pemetrexed）、阿糖胞苷（cytosine arabinoside）和羥基脲）；抗腫瘤抗生素（例如蒽環類，像阿黴素（adriamycin）、博來黴素（bleomycin）、多柔比星（doxorubicin）、道諾黴素（daunomycin）、表柔比星（epirubicin）、伊達比星（idarubicin）、絲裂黴素-C（mitomycin-C）、更生黴素（dactinomycin）和光神黴素（mithramycin））；抗有絲分裂劑（例如長春花生物鹼類，像長春新鹼（vincristine）、長春鹼（vinblastine）、長春地辛（vindesine）和長春瑞濱（vinorelbine），以及紫杉烷類，像泰素（taxol）和泰素帝（taxotere）以及保羅激酶（polokinase）抑制劑）；和拓撲異構酶抑制劑（例如表鬼臼毒素類（epipodophyllotoxins），像依託泊苷（etoposide）和替尼泊苷（teniposide）、安吖啶（amsacrine）、拓撲替康（topotecan）以及喜樹鹼（topotecan））； (ii) 抗血管生成劑，如抑制血管內皮生長因子作用的那些，例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗（Avastin™）和例如VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑如索拉非尼（sorafenib）、阿西替尼（axitinib）、帕唑帕尼（pazopanib）、舒尼替尼（sunitinib）以及西地尼布（cediranib）； (iii) 免疫療法方法，包括例如增加患者腫瘤細胞的免疫原性的離體和體內方法，如用如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等細胞因子轉染，減少T細胞無變應性的方法，使用如細胞因子轉染的樹突狀細胞等經轉染免疫細胞的方法，使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法，以及使用抗獨特型抗體的方法。具體實例包括靶向PD-1（例如尼沃魯單抗（nivolumab）和派姆單抗（pembrolizumab））、PD-L1（例如德瓦魯單抗（durvalumab）和阿特珠單抗（atezolizumab））、CTLA4（例如曲美母單抗（tremelimumab）和伊匹單抗（ipilimumab））或CD73（例如奧來魯單抗（oleclumab））的單株抗體，以及CD40配位基融合蛋白和GITR配位基融合蛋白； (iv) 乳酸轉運蛋白的抑制劑，包括例如MCT1抑制劑，如AZD3965； (v) 靶向腫瘤代謝的藥劑，包括抑制GLS1的那些、複合物I線粒體丙酮酸載體抑制劑。
因此，在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質，用於在癌症的治療中使用。在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與另外的抗腫瘤物質組合給予。在一個實施方式中，有一種另外的抗腫瘤物質。在一個實施方式中，有兩種另外的抗腫瘤物質。在一個實施方式中，有三種或更多種另外的抗腫瘤物質。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質，用於在癌症的治療中同時、分別或順序使用。在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與另外的抗腫瘤物質同時地、分別地或順序地給予。
在一個實施方式中，提供了一種在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向所述溫血動物給予具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種另外的抗腫瘤物質，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及另外的抗腫瘤物質的量在產生抗癌作用方面係共同有效的。
在一個實施方式中，提供了一種在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向所述溫血動物給予具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，並且向所述溫血動物同時地、分開地或順序地給予至少一種另外的抗腫瘤物質，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及另外的抗腫瘤物質的量在產生抗癌作用方面是共同有效的。
在任何實施方式中，另外的抗腫瘤物質選自由以下項組成之群組：列於以上點 (i) - (v) 下抗腫瘤物質中的一種或多種。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質，用於在癌症的治療中使用，該另外的抗腫瘤物質選自由以下項組成之群組：PD-1抗體（例如尼沃魯單抗（ nivolumab ）和派姆單抗（pembrolizumab））、PD-L1抗體（例如德瓦魯單抗（durvalumab）和阿特珠單抗（atezolizumab））、CTLA4抗體（例如曲美母單抗（tremelimumab）和伊匹單抗（ipilimumab））、CD73抗體（例如奧來魯單抗（oleclumab））、CD40配位基融合蛋白和GITR配位基融合蛋白。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質，用於在癌症的治療中使用，該另外的抗腫瘤物質選自由PD-L1抗體（例如德瓦魯單抗和阿特珠單抗）組成的組。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及德瓦魯單抗，用於在癌症的治療中使用。
在一個實施方式中，癌症係非小細胞肺癌。在一個實施方式中，癌症係肺腺癌。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種另外的抗腫瘤物質同時地、分別地或順序地給予，該另外的抗腫瘤物質選自由以下項組成之群組：PD-1抗體（例如尼沃魯單抗和派姆單抗）、PD-L1抗體（例如德瓦魯單抗和阿特珠單抗）、CTLA4抗體（例如曲美母單抗和伊匹單抗）、CD73抗體（例如奧來魯單抗）、CD40配位基融合蛋白和GITR配位基融合蛋白。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種另外的抗腫瘤物質同時地、單獨地或順序地給予，該另外的抗腫瘤物質選自由PD-L1抗體（例如，德瓦魯單抗和阿特珠單抗）組成的組。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與德瓦魯單抗同時地、分別地或順序地給予。
在一個實施方式中，癌症係非小細胞肺癌。在一個實施方式中，癌症係肺腺癌。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於生產用於治療癌症的藥物的用途，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種另外的抗腫瘤物質同時地、分別地或順序地給予，該另外的抗腫瘤物質選自由以下項組成之群組：PD-1抗體（例如尼沃魯單抗和派姆單抗）、PD-L1抗體（例如德瓦魯單抗和阿特珠單抗）、CTLA4抗體（例如曲美母單抗和伊匹單抗）、CD73抗體（例如奧來魯單抗）、CD40配位基融合蛋白和GITR配位基融合蛋白。在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於生產用於治療癌症的藥物的用途，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種另外的抗腫瘤物質同時地、單獨地或順序地給予，該另外的抗腫瘤物質選自由PD-L1抗體（例如，德瓦魯單抗和阿特珠單抗）組成的組。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於生產用於治療癌症的藥物的用途，其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與德瓦魯單抗同時地、分別地或順序地給予。
在一個實施方式中，癌症係非小細胞肺癌。在一個實施方式中，癌症係肺腺癌。
在一個實施方式中，提供了一種用於在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向所述溫血動物與至少一種另外的抗腫瘤物質同時地、分別地或順序地給予治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，該另外的抗腫瘤物質選自由以下項組成之群組：PD-1抗體（例如尼沃魯單抗和派姆單抗）、PD-L1抗體（例如德瓦魯單抗和阿特珠單抗）、CTLA4抗體（例如曲美母單抗和伊匹單抗）、CD73抗體（例如奧來魯單抗）、CD40配位基融合蛋白和GITR配位基融合蛋白。
在一個實施方式中，提供了一種用於在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向所述溫血動物與至少一種另外的抗腫瘤物質同時地、分別地或順序地給予治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，該另外的抗腫瘤物質選自由PD-L1抗體（例如德瓦魯單抗和阿特珠單抗）組成的組。
在一個實施方式中，提供了一種用於在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向所述溫血動物與德瓦魯單抗同時地、分別地或順序地給予治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，癌症係非小細胞肺癌。在一個實施方式中，癌症係肺腺癌。
在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，用於在癌症的治療中使用，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物以及至少一種另外的抗腫瘤物質。在一個實施方式中，藥物組成物還包含至少一種藥學上可接受的稀釋劑。在一個實施方式中，抗腫瘤物質係抗腫瘤劑。根據另一個實施方式，提供了一種套組，該套組包括： a) 處於第一單位劑型中的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽； b) 處於另外的單位劑型中的又另外的抗腫瘤物質； c) 包含所述第一單位劑型和另外的單位劑型的容器裝置；以及視需要 d) 使用說明書。
具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽可以作為藥物組成物給予，該藥物組成物包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
因此，在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。該等組成物可處於適合於以下的形式：口服使用（例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑），局部使用（例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、或者水性或油性溶液或懸浮液），藉由吸入給予（例如作為細碎粉末或液體氣霧劑），藉由吹入給予（例如作為細碎粉末），或腸胃外給予（例如作為用於靜脈內、皮下、或肌內給藥的無菌水性或油性溶液），或作為用於直腸給藥的栓劑。可以藉由本領域熟知的常規程序使用常規藥物賦形劑來獲得該等組成物。因此，旨在口服使用的組成物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，用於在療法中使用，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，用於在癌症的治療中使用，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。在一個實施方式中，所述癌症選自由以下項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、乳癌、前列腺癌、膀胱癌、肝細胞癌、腎癌、甲狀腺癌、胰腺癌、小細胞肺癌以及非小細胞肺癌。
在一個實施方式中，癌症係非小細胞肺癌。
在一個實施方式中，癌症係肺腺癌。
具有式 (I) 之化合物通常以範圍為2.5-5000 mg/m2 動物體表面積、或大約0.05-100 mg/kg內的單位劑量給予至溫血動物，並且這通常提供治療有效劑量。單位劑型如片劑或膠囊劑通常含有例如0.1-500 mg的活性成分。每日劑量將必然根據所治療的宿主、具體的給予途徑、共給予的任何療法、以及正在治療的疾病的嚴重性而變化。 實例
本揭露的多個方面可以藉由參考以下非限制性實例進一步定義，該等實例詳細描述了本揭露的某些化合物和中間體的製備以及使用本揭露的化合物的方法。熟悉該項技術者應當清楚的是可以在不偏離本揭露的範圍的情況下對材料和方法進行許多修改。
除非另外說明，否則起始材料可商購獲得。所有溶劑和商業試劑均係實驗室級別，並且按收到的原樣使用。 一般實驗
現將於下列實例中說明本發明，在該等實例中，總體上： (i) 除非另外說明，否則在室溫（rt）（即在17°C至25°C範圍內）下和在惰性氣體如N2 或Ar的氣氛下進行操作； (ii) 通常，反應過程之後接著係通常聯接至質譜儀（LCMS）的薄層層析法（TLC）和/或分析型高效液相層析法（HPLC或UPLC）。給出的反應時間不一定係可以達到的最小值； (iii) 在必要時，將有機溶液經無水MgSO4 或Na2 SO4 乾燥，使用傳統的相分離技術或藉由使用如 (xiii) 中描述的SCX進行後處理常式，藉由真空旋轉蒸發或在Genevac HT-4/EZ-2或Biotage V10中進行蒸發； (iv) 在存在的情況下，收率不一定係可達到的最大值，並且在必要的時候，如果需要更大量的反應產物，則重複反應； (v) 一般而言，具有式 (I) 之終產物的結構係藉由核磁共振（NMR）和/或質譜技術來確認的；電灑質譜數據使用偶合到採集陽離子和陰離子數據的沃特斯（Waters）單重四極質譜儀的沃特斯Acquity UPLC來獲得，並且通常僅報導與母體結構相關的離子；質子NMR化學位移值在δ尺度上使用在500 MHz場強度下運行的布魯克（Bruker）AV500光譜儀、在400 MHz下運行的布魯克AV400或在300 MHz下運行的布魯克AV300來測量。除非另有說明，否則在500 MHz在d6-二甲基亞碸中獲得NMR光譜。使用了以下縮寫（及其衍生形式，例如dd，雙二重峰等）：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；qn，五重峰；p，五重峰 (vi) 除非另有說明，否則包含不對稱的碳原子和/或硫原子的化合物未經拆分； (vii) 中間體不一定完全純化，但是其結構和純度藉由TLC、分析型HPLC/UPLC、和/或NMR分析和/或質譜法來評估； (viii) 除非另有說明，否則在默克（Merck）Kieselgel矽膠（Art. 9385）上或在反相矽膠（Fluka矽膠90 C18）上或在Silicycle筒（40-63 μm矽膠、4至330 g重量）上或在Puriflash筒（50 μm矽膠，4至330 g重量）上或在Grace resolv筒（4至120 g）上或在RediSep Rf 1.5快速柱上或在RediSep Rf高性能Gold快速柱（150至415 g重量）上或在RediSep Rf Gold C18反相柱（20-40 μm矽膠）上,使用Isco CombiFlash Companion系統或類似系統手動地或自動化進行快速柱層析法（fcc）； (ix) 典型地使用沃特斯XSelect CSH C18或菲羅門（Phenomenex）Gemini-NX axia製備型C18 OBD柱（5 μm矽膠、30 mm直徑、100 mm長度），使用極性遞減混合物作為洗脫液,例如[包含0.1%甲酸或0.3%-0.5%氫氧化銨水溶液（d = 0.91）]作為溶劑A並且乙腈作為溶劑B，在C18反相矽膠上進行製備型反相HPLC（RP HPLC）；典型程序將如下：溶劑梯度經10-20分鐘，以每分鐘40-50 mL，從溶劑A和B的95 : 5混合物分別至溶劑A和B的5 : 95混合物（或按情況而定可替代的比率）。 (x) 使用以下分析型UPLC方法；一般而言，以1 mL/分鐘的流速使用反相C18矽膠，並且藉由電灑質譜法以及藉由記錄220-320 nm的波長範圍的UV吸收進行檢測。使用具有2.1 × 50 mm尺寸和1.7微米顆粒尺寸的沃特斯XSelect CSH C18柱在CSH C18反相矽膠上進行分析型UPLC。使用極性遞減混合物作為洗脫劑，例如使用作為溶劑A的水（含有0.1%甲酸或0.1%氨）與作為溶劑B的乙腈的極性遞減混合物，進行梯度分析。典型的2分鐘分析型UPLC方法將採用溶液梯度經1.3分鐘，以每分鐘大約1 mL，從溶劑A和B的97 : 3混合物分別至溶劑A和B的3 : 97混合物。 (xi) 在將某些化合物作為酸加成鹽（例如單鹽酸鹽或二鹽酸鹽）獲得的情況下，鹽的化學計量基於化合物中鹼性基團的數量和性質，例如藉由元素分析數據通常不能確定鹽的精確化學計量； (xii) 在反應涉及使用微波時，使用以下微波反應器之一：Biotage引發劑、個人化學Emrys優化器（Personal Chemistry Emrys Optimizer）、個人化學Smithcreator（Personal Chemistry Smithcreator）或CEM探測器； (xiii) 藉由強陽離子交換（SCX）層析法，使用Isolute SPE快速SCX-2或SCX-3柱（國際吸著劑技術有限公司（International Sorbent Technology Limited），中格拉摩根（Mid Glamorgan），英國）對化合物進行純化； (xiv) 使用沃特斯SFC 100或等同物，使用HPLC或SFC進行手性製備型層析法。選擇手性固定相如纖維素或直鏈澱粉手性大賽璐（Daicel）柱或等同物以優化樣品內異構物的分離。半製備型分離典型地使用尺寸30 × 250 mm，5微米的手性柱，其中SFC流速為100 ml/min或HPLC流速為40 ml/min。藉由UV吸光度或質譜檢測進行檢測。對於UV檢測，使用通用波長（典型地220 nm或254 nm）或選擇波長以使產物響應最大化。對於質量檢測，採用如電灑電離的軟電離技術，從而允許藉由靶向MH+ 響應來檢測產物。將樣品溶解在相容的溶劑中以注入到層析系統中。對於SFC分離，將柱溫保持恒定在大約40°C並且將背壓調節至大約100-150巴的恒定壓力。 (xv) 使用沃特斯UPC2 SFC、安捷倫（Agilent）1200 HPLC或等同物，使用SFC或HPLC進行手性分析。選擇手性固定相如纖維素或直鏈澱粉手性大賽璐柱或等同物以優化樣品內異構物的分離。分析型分離典型地使用尺寸3.0 × 150 mm，3微米的手性柱，其中SFC流速為2 ml/min或HPLC流速為0.5 ml/min。藉由UV吸光度（DAD）和/或質譜法（全掃描）進行檢測。將樣品以大約0.5 mg/ml的濃度溶解在相容的溶劑中，並且直接注入到層析系統中。對於SFC分離，將柱溫保持恒定在大約40°C並且將背壓調節至大約100-150巴的恒定壓力。 (xvi) 一般而言，使用ACD名稱ChemDraw Ultra（劍橋軟體公司（CambridgeSoft））或Biovia Draw 2016的“結構到名稱”部分命名實例和中間體化合物； (xvii) 在反應係指脫氣的情況下，這可以例如藉由用恒定氮氣流吹掃反應溶劑一段合適的時間（例如5至10分鐘）來進行 (xviii) 除了以上提到的名稱以外，還使用了以下縮寫：
Figure 108115719-A0304-0002
 中間體 1 ： (R )-3-( 溴甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image032
在0°C下經5 min的時段將三苯基膦（78 g，298.1 mmol）分批添加至在DCM（1 L）中的(R )-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（50 g，248.4 mmol）和CBr4 （115 g，347.8 mmol）中。將反應混合物升溫至rt，並且在rt下攪拌16 h，然後真空濃縮並藉由fcc純化，用在石油醚中的0%-16% EtOAc洗脫，提供呈無色油狀物的標題化合物（61.6 g，94%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 1.47 (9H, s), 1.72 (1H, dq), 1.99 - 2.16 (1H, m), 2.52 - 2.68 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 3.26 - 3.44 (3H, m), 3.49 (1H, ddd), 3.59 (1H, dd)。中間體 2 ： (R )-3-(2- 乙醯基 -3- 側氧基丁基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image034
在rt下將K2 CO3 （48.3 g，349.8 mmol）添加至在DMF（600 mL）中的(R )-3-(溴甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（61.6 g，233.2 mmol）和戊烷-2,4-二酮（23.35 g，233.2 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt、用EtOAc（500 mL）稀釋、過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在石油醚中的0%-30% EtOAc洗脫進行純化，提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（43.9 g，66%）；m/z MH+ 284。中間體 3 ： (R )-3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image036
在rt下將3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺（15.20 g，154.9 mmol）一次性添加至在AcOH（500 mL）中的(R )-3-(2-乙醯基-3-側氧基丁基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（43.9 g，154.9 mmol）中。將反應混合物在80°C下加熱16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的5%-80% MeOH洗脫進行純化，提供呈淡黃色膠狀物的標題化合物（18.00 g，34%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 1.45 (9H, s), 1.70 (1H, dt), 1.91 - 2.07 (1H, m), 2.32 - 2.44 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.78 (5H, s), 3.06 (1H, dt), 3.23-3.54 (3H, dt)；m/z MH+ 346。中間體 4 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-( 吡咯啶 -3- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶（二鹽酸鹽）
Figure 02_image038
將在1,4-二㗁𠮿（200 ml，800 mmol）中的4 M HCl添加至在1,4-二㗁𠮿（50 mL）中的(R )-3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（18 g，52.11 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌16 h。將所得沈澱藉由過濾收集，用1,4-二㗁𠮿（100 mL）洗滌並且真空乾燥，提供呈白色固體的標題化合物（13.80 g，83%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (300 MHz, DMSO) 1.63 (1H, dq), 1.90 - 2.05 (1H, m), 2.51 (4H, s), 2.65 (3H, s), 2.75 - 3.13 (7H, m), 3.26 (2H, ddt), 7.30 (1H, br s) 9.28 (1H, s), 9.52 (1H, s)；m/z MH+ 246。中間體 4B （中間體 4 的游離鹼）： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-( 吡咯啶 -3- 基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image038
在rt下將在EtOH（36.4 mL，45.51 mmol）中的1.25 M HCl一次性添加至在EtOH（15 mL）中的(R )-3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（2.62 g，7.58 mmol）中。將所得溶液在rt下攪拌5天。將溶劑真空蒸發，提供呈橙色膠狀物的粗製物HCl鹽。將粗產物使用離子交換層析法，使用SCX柱轉化為游離鹼。將所希望的產物使用1 M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純級分蒸發至乾燥，提供呈橙色膠狀物的標題化合物（1.77 g，95%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.51 (1H, dq), 1.92 (1H, ddd), 2.32 (1H, p), 2.60 (3H, s), 2.64 (1H, dd), 2.69 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.82 (2H, dd), 2.98 (1H, dt), 3.03 - 3.13 (2H, m) NH not observed；m/z MH+ 246。中間體 5 ： (R )-6-((1-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image040
將DIPEA（4.39 mL，25.14 mmol）、(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶二鹽酸鹽（2 g，6.28 mmol）和5-溴-2-氟吡啶（1.66 g，9.43 mmol）溶解在正丙醇（10 mL）中並且密封到微波管中。將反應混合物在微波反應器中在150°C下加熱2.5 h，並且冷卻至rt。將溶劑減壓除去。將反應混合物傾倒入水（100 mL）中，用EtOAc（3 × 100 mL）萃取，將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且蒸發，提供黃色固體。將粗產物藉由從EtOAc/石油醚中結晶進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（1.30 g，52%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 1.90 (1H, dq), 2.19 (1H, dq), 2.63 (4H, s), 2.71 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.93 (2H, qd), 3.24 (1H, dd), 3.45 (1H, q), 3.63 (2H, q), 6.28 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 8.19 (1H, d)；m/z MH+ 401。中間體 7 ： 1-((6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基哌 𠯤
Figure 02_image042
在rt下將6-溴菸鹼醛（3 g，16.13 mmol）和1-甲基哌𠯤（4.85 g，48.39 mmol）在DCM（200 mL）中攪拌2 h。添加AcOH（0.097 g，1.61 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（6.84 g，32.26 mmol）並且將混合物在rt下攪拌16 h。將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液淬滅並且將有機層分離。將水層用EtOAc萃取並且將合併的有機層乾燥（Na2 SO4 ），過濾並真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的0%-80% MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色油狀物的標題化合物（2.00 g，46%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO) 2.55 (3H, s), 2.65 (4H, d), 2.91 (4H, s), 3.49 (2H, s), 7.37 - 7.54 (2H, m), 8.27 (1H, d)；m/z MH+ 270。中間體 8 ： 1-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4- 甲基哌 𠯤
Figure 02_image044
在rt下將在DCM（20 mL）中的5-溴吡啶甲醛（3.5 g，18.82 mmol）和1-甲基哌𠯤（5.65 g，56.45 mmol）攪拌2 h。添加AcOH（0.113 g，1.88 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（7.98 g，37.63 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將反應混合物真空濃縮並且將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的0%-100% MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色油狀物的標題化合物（2.40 g，47%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO) 2.26 (3H, s), 2.47 (8H, s), 3.58 (2H, s), 7.42 (1H, m), 8.03 (1H, dd), 8.62 (1H, dd)；m/z MH+ 270。中間體 9 ： (6-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 硼酸
Figure 02_image046
在rt下在氮氣下將PdCl2 (dppf)（21.67 mg，0.03 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（4 mL）中的1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌𠯤（160 mg，0.59 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷（dioxaborolane）)（165 mg，0.65 mmol）和乙酸鉀（116 mg，1.18 mmol）中。將所得混合物在90°C下攪拌16 h。
將混合物藉由快速C18-快速層析法進行純化，洗脫梯度為在水中的5%至100% MeCN，提供呈黃色膠狀物的不純的標題化合物（80 mg，58%）；m/z MH+ 236（基於LCMS數據假定化合物為硼酸）。中間體 10 ：外消旋 -6-((1-(5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image048
在rt下將DIPEA（0.878 mL，5.03 mmol）添加至在EtOH（10 mL）中的5-溴-2-氯嘧啶（486 mg，2.51 mmol）和外消旋-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶二鹽酸鹽（800 mg，2.51 mmol）（在4個步驟中以類似於中間體4的方式起始於外消旋-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯製備的）中。將反應混合物在70°C下加熱16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的5%-10% MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（350 mg，35%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 1.79 - 1.93 (1H, m), 2.09 - 2.27 (1H, m), 2.49 - 2.62 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.92 (2H, dd), 3.30 (1H, dd), 3.46 - 3.61 (1H, m), 3.64 - 3.81 (2H, m), 8.31 (2H, s)；m/z MH+ 402。中間體 11 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-( 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image050
將Cs2 CO3 （1.97 g，6.03 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（0.74 g，3.02 mmol）和3-碘代吡啶（0.68 g，3.32 mmol）中。將反應混合物脫氣並且添加RuPhos第3代預催化劑（0.25 g，0.30 mmol）。將反應混合物在90°C下加熱5 h，然後冷卻至rt並且用DCM稀釋並過濾。將濾液真空濃縮並且藉由fcc，用在DCM中的0%-5% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（0.413 g，43%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.88 (1H, dq), 2.18 (1H, dtd), 2.58 - 2.67 (4H, m), 2.70 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.89 (1H, dd), 2.93 - 3 (1H, m), 3.09 (1H, dd), 3.31 - 3.43 (2H, m), 3.49 - 3.56 (1H, m), 6.78 (1H, ddd), 7.11 (1H, ddd), 7.92 - 8 (2H, m)；m/z MH+ 323。中間體 12 ： (R )-6-((1-(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image052
在0°C下在空氣下將NBS（229 mg，1.28 mmol）一次性添加至在MeCN（5 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（414 mg，1.28 mmol）中。將反應混合物在0°C下攪拌並且經3 h緩慢升溫至rt。將所得沈澱藉由過濾分離並且用MeCN（5 mL）洗滌，提供呈白色固體的標題化合物（298 mg，58%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.88 (1H, dq), 2.11 - 2.24 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.62 - 2.67 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.88 (1H, dd), 2.95 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 3.28 - 3.41 (2H, m), 3.48 (1H, td), 6.69 (1H, dd), 7.25 (1H, dd), 7.69 (1H, d)；m/z MH+ 401。中間體 13 ： 3- 氯 -6-( 氯甲基 ) 嗒 𠯤
Figure 02_image054
在rt下將1,3,5-三氯-1,3,5-三𠯤烷（triazinane）-2,4,6-三酮（1.808 g，7.78 mmol）一次性添加至在DCE（100 mL）中的3-氯-6-甲基嗒𠯤（2.00 g，15.56 mmol）中。將反應混合物在60°C下攪拌2 h，然後冷卻至rt並且過濾。將濾液真空濃縮，並且藉由fcc，用在庚烷中的10%-50% EtOAc洗脫進行純化，提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（1.60 g，63%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 4.88 (2H, s), 7.58 (1H, d), 7.70 (1H, d)；m/z MH+ 163。中間體 14 ： 4-((6- 氯嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image056
在rt下將𠰌啉（0.86 mL，9.82 mmol）一次性添加至在THF（16 mL）中的3-氯-6-(氯甲基)嗒𠯤（1.6 g，9.82 mmol）和DIPEA（2.05 mL，11.8 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌3天，然後過濾並且用THF洗滌。將合併的濾液真空濃縮並且將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-5% MeOH洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（1.380 g，66%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 2.47 - 2.56 (4H, m), 3.68 - 3.76 (4H, m), 3.85 (2H, s), 7.50 (1H, d), 7.68 (1H, d)；m/z MH+ 214。中間體 15 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-( 嘧啶 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image058
將Cs2 CO3 （6.16 g，18.91 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（64 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（2.32 g，9.46 mmol）和5-溴嘧啶（1.503 g，9.46 mmol）中。將反應物脫氣並且添加RuPhos第3代預催化劑（0.395 g，0.47 mmol）和RuPhos（0.221 g，0.47 mmol）。將反應混合物在90°C下攪拌18 h，然後冷卻至rt，用DCM稀釋並過濾。將濾液真空濃縮並且藉由fcc，用在DCM中的0%-5% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（1.160 g，38%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.88 - 1.95 (1H, m), 2.20 (1H, dtd), 2.61 (3H, s), 2.63 - 2.68 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.91 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 3.12 (1H, dd), 3.37 (1H, dt), 3.47 (1H, s), 3.54 (1H, td), 8.05 (2H, s), 8.60 (1H, s)；m/z MH+ 324。中間體 16 ： (R )-6-((1-(2- 溴嘧啶 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image060
將(R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（1.59 g，4.92 mmol）添加至MeCN（80 mL）中並且將反應混合物冷卻至0°C。然後將NBS（1.050 g，5.90 mmol）一次性添加。使反應混合物升溫至rt並且攪拌2 h。將所得懸浮液過濾並且將不純固體收集並且懸浮於MeCN（10 mL）中並且在回流下加熱。使懸浮液冷卻至rt並且將固體藉由過濾收集，提供呈黃色固體的標題化合物（0.652 g，33%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.90 (1H, dq), 2.16 - 2.25 (1H, m), 2.58 - 2.67 (4H, m), 2.70 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.88 - 2.94 (1H, m), 2.98 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.34 (1H, dt), 3.44 (1H, dd), 3.51 (1H, td), 7.87 (2H, s)；m/z MH+ 402。中間體 17 ： (S )-2,4- 二甲基 -1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苄基 ) 哌 𠯤
Figure 02_image062
在rt下將碳酸鉀（2.43 g，17.64 mmol）一次性添加至在MeCN（40 mL）中的2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.31 g，4.41 mmol）和(S )-1,3-二甲基哌𠯤二鹽酸鹽（0.83 g，4.41 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌18 h，然後冷卻至rt並且過濾。將濾液真空濃縮並且將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-10% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈無色油狀物的標題化合物（506 mg，35%）；m/z MH+ 331。中間體 18 ： 3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯甲醛
Figure 02_image064
在rt下將PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物（92 mg，0.13 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的4-溴-3-甲基苯甲醛（500 mg，2.51 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（638 mg，2.51 mmol）和乙酸鉀（493 mg，5.02 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在石油醚中的10% EtOAc洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（580 mg，94%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.39 (12H, s), 2.63 (3H, s), 7.64 - 7.70 (2H, m), 7.92 (1H, d), 10.03 (1H, s)；m/z MH+ 247。中間體 19 ： (R )-4-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 苯甲醛
Figure 02_image066
在rt下將Pd(Ph3 P)4 （0.287 g，0.25 mmol）添加至在脫氣的1,4-二㗁𠮿（40 mL）和水（7.5 mL）中的(R )-6-((1-(2-溴嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（1.00 g，2.49 mmol）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛（0.692 g，2.98 mmol）和2 M碳酸鈉水溶液（2.49 mL，4.97 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得殘餘物溶於DCM中並且穿過相分離濾紙，然後真空濃縮並且通過fcc，用在DCM中的0%-10% MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（0.510 g，48%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.88 - 1.96 (1H, m), 2.23 (1H, ddd), 2.62 (3H, s), 2.72 (4H, s), 2.81 (3H, s), 2.88 - 3.04 (2H, m), 3.20 (1H, dd), 3.45 (1H, dt), 3.54 (1H, dd), 3.63 (1H, td), 7.9 - 7.99 (2H, m), 8.16 (2H, s), 8.42 - 8.53 (2H, m), 10.06 (1H, s)；m/z MH+ 428。中間體 20 ： 4-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image068
在rt下在空氣下將HATU（3.74 g，9.82 mmol）添加至在DMF（25 mL）中的2-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)乙酸（2 g，8.19 mmol）中並且將反應混合物在rt下攪拌30 min。在rt下在空氣下將二甲胺（12.28 mL，24.56 mmol）和DIPEA（4.29 mL，24.56 mmol）添加至混合物中。將反應混合物在rt下攪拌2 h並且然後傾倒入飽和NaHCO3 水溶液（200 mL）中並且用EtOAc（3 × 100 mL）萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的0%-100% MeOH洗脫進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（1.65 g，74%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD) 1.47 (9H, s), 2.49 (4H, t), 2.95 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.43 - 3.50 (4H, m)；m/z MH+ 272。中間體 21 ： N,N - 二甲基 -2-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙醯胺二鹽酸鹽
Figure 02_image070
在rt下在空氣下將在EtOH（25 mL，100 mmol）中的4 M HCl添加至在EtOH（25 mL）中的4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯（1.6 g，5.9 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌2 h，然後真空濃縮，提供呈白色固體的標題化合物（1.4 g，100%）；m/z MH+ 172。中間體 22 ： 2-(4-(4- 溴苄基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-N,N - 二甲基乙醯胺
Figure 02_image072
在rt下在空氣下將N,N -二甲基-2-(哌𠯤-1-基)乙醯胺二鹽酸鹽（800 mg，3.28 mmol）添加至在THF（25 mL）中的4-溴苯甲醛（606 mg，3.28 mmol）中並且將反應混合物在rt下攪拌3 h。將三乙醯氧基硼氫化鈉（1389 mg，6.55 mmol）和AcOH（2 滴）添加至混合物中並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將反應混合物用水稀釋並且真空濃縮至近乾。將粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的0%-100% MeOH洗脫進行純化，提供呈棕色油狀物的標題化合物（704 mg，63%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.49 (4H, m), 2.56 (4H, m), 2.95 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.18 (2H, s), 3.46 (2H, s), 7.17 - 7.25 (2H, m), 7.40 - 7.49 (2H, m)；m/z MH+ 340中間體 23 ： 2-(4-(4- 溴苄基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙醇
Figure 02_image074
在rt下將2-(哌𠯤-1-基)乙醇（1.407 g，10.81 mmol）添加至在THF（25 mL）中的4-溴苯甲醛（1 g，5.40 mmol）中並且將反應混合物在rt下攪拌1 h。在rt下在空氣下將三乙醯氧基硼氫化鈉（2.291 g，10.81 mmol）和AcOH（2滴）添加至混合物中並且將反應混合物在rt下攪拌16 h，然後傾倒入水（20 mL）中並且真空濃縮至近乾。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的0%-100% MeOH洗脫進行純化，提供呈棕色油狀物的標題化合物（1.20 g，74%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.23 - 2.57 (11H, m), 3.48 (2H, s), 3.63 (2H, t), 7.22 (2H, d), 7.46 (2H, d)；m/z MH+ 299。中間體 24 ： 4-(4-(5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 苄基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image076
將Pd(Ph3 P)4 （578 mg，0.50 mmol）添加至在甲苯（20 mL）和水（4 mL）中的4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)𠰌啉（1516 mg，5.00 mmol）、5-溴-2-碘代嘧啶（1424 mg，5 mmol）和Na2 CO3 （1060 mg，10.00 mmol）中，並且將反應混合物在120°C下攪拌3天，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將殘餘物溶於EtOAc（100 mL）中並且依次用水（2 × 20 mL）洗滌。將有機層分離並且經Na2 SO4 乾燥、過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的5%-50% MeOH洗脫進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（510 mg，31%）；m/z MH+ 334。中間體 25 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1- 苯基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image078
將脫氣的三級丁醇（5 mL）添加至溴苯（74 µL，0.7 mmol）、(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶二鹽酸鹽（267 mg，0.84 mmol）、Cs2 CO3 （1368 mg，4.20 mmol）、RuPhos（65 mg，0.14 mmol）和RuPhos第3代預催化劑（59 mg，0.07 mmol）中。將反應混合物在90°C下加熱過夜，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得殘餘物溶於DCM（30 mL）中並用水（30 mL）洗滌。將水層用DCM（30 mL）再萃取並且將合併的有機層穿過疏水性（相分離）玻璃料並真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（72 mg，32%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.78 - 1.9 (1H, m), 2.1 - 2.21 (1H, m), 2.55 - 2.64 (4H, m), 2.69 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.83 - 2.98 (2H, m), 3.08 (1H, dd), 3.28 - 3.39 (2H, m), 3.45 - 3.55 (1H, m), 6.54 (2H, dd), 6.70 (1H, tt), 7.23 (2H, dd)；m/z MH+ 322。中間體 26 ： (R )-6-((1-(4- 溴苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image080
將NBS（0.460 g，2.58 mmol）添加至在THF（50 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-((1-苯基吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（0.83 g，2.58 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌2 h，然後真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的0%-90% MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（0.750 g，73%）；m/z MH+ 400。中間體 27 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image082
在rt下將PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物（94 mg，0.11 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的(R )-6-((1-(4-溴苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（460 mg，1.15 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（292 mg，1.15 mmol）和乙酸鉀（226 mg，2.30 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用EtOAc洗脫進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（350 mg，68%）；m/z MH+ 448。中間體 28 ： 2- 溴 -5-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 吡 𠯤
Figure 02_image084
在空氣下將碘化鉀（0.659 g，3.97 mmol）添加至在DMF（30 mL）中的1-甲基哌𠯤（0.398 g，3.97 mmol）、2-溴-5-(溴甲基)吡𠯤（1 g，3.97 mmol）和K2 CO3 （0.549 g，3.97 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌4 h，然後真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的0%-100% MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色油狀物的標題化合物（0.520 g，48%）；m/z MH+ 271。中間體 29 ： 5- 溴 -2-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 嘧啶
Figure 02_image086
將碘化鉀（758 mg，4.57 mmol）添加至在DMF（15 mL）中的5-溴-2-(溴甲基)嘧啶（767 mg，3.04 mmol）、1-甲基哌𠯤（457 mg，4.57 mmol）和K2 CO3 （631 mg，4.57 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌2 h，然後真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的0%-100% MeOH洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（340 mg，41%）；m/z MH+ 271。 中間體30：4-((6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image088
將碘化鉀（1.985 g，11.96 mmol）添加至在DMF（25 mL）中的2-溴-5-(溴甲基)吡啶（3 g，11.96 mmol）、𠰌啉（1.042 g，11.96 mmol）和K2 CO3 （1.652 g，11.96 mmol）中，並且將反應混合物在rt下攪拌16 h，然後傾倒入水（150 mL）中並且用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在石油醚中的0%-75% EtOAc洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（2.60 g，85%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.41 - 2.48 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.68 - 3.75 (4H, m), 7.46 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 8.31 (1H, d)；m/z MH+ 257。中間體 31 ： 4-((6-(4- 溴苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image090
在rt下將Pd(Ph3 P)4 （0.674 g，0.58 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（14 mL）和水（7.00 mL）中的4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)𠰌啉（1.5 g，5.83 mmol）、(4-溴苯基)硼酸（1.289 g，6.42 mmol）和Na2 CO3 （1.237 g，11.67 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌5 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在石油醚中的50% EtOAc洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（1.28 g，66%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.39 (4H, dd), 3.49 - 3.64 (6H, m), 7.58 - 7.76 (2H, m), 7.82 (1H, dd), 7.93 - 8.01 (1H, m), 8.01 - 8.09 (2H, m), 8.59 (1H, d)；m/z MH+ 333。中間體 32 ： 3- 氯 -6-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 嗒 𠯤
Figure 02_image092
將碘化鉀（1.200 g，7.23 mmol）添加至在DMF（15 mL）中的3-(溴甲基)-6-氯嗒𠯤（1 g，4.82 mmol）、1-甲基哌𠯤（0.724 g，7.23 mmol）和K2 CO3 （0.999 g，7.23 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌2 h，然後用水稀釋，並且將所得溶液藉由快速C18層析法，用在水中的0%-100% MeOH洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（300 mg，28%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO) 2.19 (3H, s), 2.40 (8H, m), 3.77 (2H, s), 7.76 (1H, d), 7.88 (1H, d)；m/z MH+ 227。中間體 33 ： 2-(4- 溴苯基 )-5- 甲基嘧啶
Figure 02_image094
在空氣下將Pd(Ph3 P)4 （1.002 g，0.87 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（35 mL）和水（7 mL）中的2-溴-5-甲基嘧啶（1.5 g，8.67 mmol）、(4-溴苯基)硼酸（1.74 g，8.7 mmol）和Na2 CO3 （1.84 g，17.3 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在石油醚中的2%-5% EtOAc洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（1.00 g，46%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 2.37 (3H, s), 7.55 (2H, d), 8.30 (2H, d), 8.64 (2H, s)；m/z MH+ 249。中間體 34 ： 5-( 溴甲基 )-2-(4- 溴苯基 ) 嘧啶
Figure 02_image096
在空氣下將過氧化苯甲醯（58.3 mg，0.24 mmol）添加至在CCl4 （12 mL）中的2-(4-溴苯基)-5-甲基嘧啶（600 mg，2.41 mmol）和NBS（429 mg，2.41 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌4 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的5%-100% MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色油狀物的標題化合物（310 mg，39%）；m/z MH+ 327。中間體 35 ： 2-(4- 溴苯基 )-5-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 嘧啶
Figure 02_image098
在空氣下將碘化鉀（152 mg，0.91 mmol）添加至在DMF（10 mL）中的5-(溴甲基)-2-(4-溴苯基)嘧啶（300 mg，0.91 mmol）、1-甲基哌𠯤（82 mg，0.82 mmol）和K2 CO3 （126 mg，0.91 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌2 h。真空除去溶劑。將粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的0%-100% MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色油狀物的標題化合物（195 mg，61%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 2.61 (3H, s), 2.76-3.20 (8H, m), 3.61 (2H, s), 7.54 (2H, d), 8.33 (2H, d), 8.73 (2H, s)；m/z MH+ 347。中間體 36 ： 4-((6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image100
在20°C下將三乙醯氧基硼氫化鈉（4.56 g，21.50 mmol）添加至在DCM（100 mL）中的6-溴菸鹼醛（2.00 g，10.75 mmol）、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯（4.01 g，21.50 mmol）和AcOH（0.062 mL，1.08 mmol）中。將所得溶液在rt下攪拌2 h。將反應混合物用飽和NaHCO3 洗滌，穿過相分離濾紙並且真空除去溶劑。將粗產物藉由fcc，用在庚烷中0%至70% EtOAc洗脫進行純化，提供呈無色油狀物的標題化合物（2.80 g，73.1%），該無色油狀物在靜置時結晶；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.45 (9H, s), 2.31 - 2.43 (4H, m), 3.39 - 3.44 (4H, m), 3.47 (2H, s), 7.45 (1H, dd), 7.55 (1H, dd), 8.29 (1H, dd)；m/z MH+ 356中間體 37 ： 4-((6-(4- 溴苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image102
在rt下將Pd(Ph3 P)4 （0.389 g，0.34 mmol）添加至在脫氣的1,4-二㗁𠮿（12 mL）和水（3 mL）中的4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯（2.40 g，6.74 mmol）、(4-溴苯基)硼酸（1.35 g，6.74 mmol）和碳酸鉀（2.79 g，20.2 mmol）中。將反應混合物在微波反應器中在85°C下加熱3 h，然後冷卻至rt並且用EtOAc稀釋。將有機相穿過分相器並且然後真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-5% MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色油狀物的標題化合物（1.20 g，41%），該黃色油狀物在靜置時固化；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.46 (9H, s), 2.36 - 2.47 (4H, m), 3.4 - 3.47 (4H, m), 3.55 (2H, s), 7.56 - 7.62 (2H, m), 7.67 (1H, dd), 7.74 (1H, dd), 7.84 - 7.91 (2H, m), 8.57 - 8.63 (1H, m)；m/z MH+ 432中間體 38 ： 4-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image104
將碘化鉀（758 mg，4.57 mmol）添加至在DMF（15 mL）中的5-溴-2-(溴甲基)嘧啶（767 mg，3.04 mmol）、𠰌啉（398 mg，4.57 mmol）和K2 CO3 （631 mg，4.57 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌2 h，然後用水稀釋並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的0%-100% MeOH洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（720 mg，92%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.55 - 2.63 (4H, m), 3.74 - 3.82 (6H, m), 8.79 (2H, s)；m/z MH+ 258中間體 39 ： 4-((5-(4- 溴苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image106
在rt下將Pd(Ph3 P)4 （179 mg，0.15 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（2.5 mL）中的4-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)𠰌啉（400 mg，1.55 mmol）、(4-溴苯基)硼酸（311 mg，1.55 mmol）和Na2 CO3 （328 mg，3.10 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的0%-100% MeOH洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（330 mg，64%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.62 - 2.69 (4H, m), 3.78 - 3.86 (4H, m), 3.90 (2H, s), 7.42 - 7.53 (2H, m), 7.63 - 7.74 (2H, m), 8.93 (2H, s)；m/z MH+ 334。中間體 40 ： 1- 溴 -4-( 溴甲基 )-2- 甲氧基苯
Figure 02_image108
在0°C下經2 min的時段將三苯基膦（5.53 ml，23.9 mmol）分批添加至在DCM（100 ml）中的(4-溴-3-甲氧基苯基)甲醇（4.32 g，20.0 mmol）和四溴化碳（7.26 g，21.9 mmol）中。使反應混合物升溫至rt，並且在rt下攪拌18 h，然後真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在庚烷中的0%-50% DCM洗脫進行純化，提供呈無色膠狀物的標題化合物（5.57 g，100%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 3.91 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.86 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 7.49 (1H, d)。中間體 41 ： 1-(4- 溴 -3- 甲氧基苄基 )-4- 甲基哌 𠯤
Figure 02_image110
將碘化鉀（2.135 g，12.86 mmol）添加至在DMF（50 mL）中的1-溴-4-(溴甲基)-2-甲氧基苯（3 g，10.7 mmol）、1-甲基哌𠯤（1.29 g，12.9 mmol）和K2 CO3 （1.78 g，12.9 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌16 h，然後傾倒入水（200 mL）中並且用EtOAc（3 × 100 mL）萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-5% MeOH洗脫進行純化，提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（1.70 g，53%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.34 (3H, s), 2.50 (8H, br m), 3.48 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.82 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.46 (1H, dd)；m/z MH+ 299。中間體 42 ： (2- 甲氧基 -4-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 硼酸
Figure 02_image112
在rt下將PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物（0.464 g，0.57 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（25 mL）中的1-(4-溴-3-甲氧基苄基)-4-甲基哌𠯤（1.7 g，5.68 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（2.89 g，11.4 mmol）和乙酸鉀（1.67 g，17.1 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌48 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（具有0.5% NH4 HCO3 ）中的0%-100% MeOH洗脫進行純化，提供呈紅色固體的標題化合物（1.10 g，73%）；m/z MH+ 265。中間體 43 ： (R )-6-((1-(6- 氯吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image114
將三乙胺（2.10 mL，15.1 mmol）添加至在正丙醇（20 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶二鹽酸鹽（1.2 g，3.77 mmol）和2,6-二氯吡𠯤（0.562 g，3.77 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將水（50 mL）添加至殘餘物中並且用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-5% MeOH洗脫進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（1.10 g，82%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO) 1.81 (1H, dq), 2.07 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.62 (4H, s), 2.73 (3H, s), 2.91 (2H, d), 3.18 (1H, m), 3.35 (1H, q), 3.61 (2H, td), 7.75 (1H, m), 7.90 (1H, m)；m/z MH+ 358。中間體 44 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image116
將Pd(Ph3 P)4 （0.355 g，0.31 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（6 mL）和水（3 mL）中的(R )-6-((1-(6-氯吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（1.1 g，3.07 mmol）、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷在THF（50重量%）（1.54 g，6.15 mmol）和Na2 CO3 （1.30 g，12.3 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的1%-5% MeOH洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（1.00 g，96%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO) 1.81 (1H, dq), 2.06 (1H, dq), 2.26 (3H, s), 2.54 (6H, d), 2.73 (3H, s), 2.92 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.59 (2H, tt), 7.63 (1H, s), 7.73 (1H, s)；m/z MH+ 338。中間體 45 ： (R )-6-((1-(5- 溴 -6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image118
在0°C下在空氣下將NBS（0.527 g，2.96 mmol）添加至在DCM（10 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(6-甲基吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（1 g，2.96 mmol）中。將反應混合物在0°C下攪拌1 h，然後添加水（25 mL）並且將混合物用DCM（3 × 25 mL）萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的1%-2% MeOH洗脫進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（0.90 g，73%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO) 1.81 (1H, dq), 2.06 (1H, dq), 2.39 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.55 (1H, m), 2.62 (3H , s), 2.73 (3H, s), 2.92 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.33 (1H, q), 3.58 (2H, ddd), 7.58 (1H, s)；m/z MH+ 416。中間體 46 ： (R )-6-((1-(5- 溴吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image120
在rt下將2,5-二溴吡𠯤（3.74 g，15.7 mmol）添加至在正丁醇（60 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶二鹽酸鹽（5.00 g，15.7 mmol）和DIPEA（13.7 mL，78.6 mmol）中。將反應混合物在回流下加熱2 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物用水研磨並且過濾，提供呈奶油色固體的標題化合物（4.86 g，77%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.89 (1H, dq), 2.16 - 2.24 (1H, m), 2.61 (4H, s), 2.70 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.93 (2H, tt), 3.23 (1H, dd), 3.45 (1H, dt), 3.6 - 3.68 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.10 (1H, d)；m/z MH+ 402。中間體 47 ： (R )-(4-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image122
將(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲醇（165 mg，0.71 mmol）、(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（237 mg，0.59 mmol）和Cs2 CO3 （384 mg，1.18 mmol）添加至1,4-二㗁𠮿（6.2 mL）和水（3.1 mL）中並且將反應混合物脫氣10分鐘。添加XPhos第2代預催化劑（23 mg，0.03 mmol）並且將反應物在90°C下攪拌2 h，然後冷卻至rt。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋。將有機層分離並且用飽和鹽水洗滌，並且經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-4% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈白色泡沫的標題化合物（200 mg，79%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.74 (1H, t), 1.92 (1H, dq), 2.18 - 2.27 (1H, m), 2.62 (4H, s), 2.71 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.87 - 3.02 (2H, m), 3.33 (1H, dd), 3.55 (1H, dt), 3.68 - 3.8 (2H, m), 4.74 (2H, d), 7.41 - 7.47 (2H, m), 7.84 - 7.91 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.51 (1H, d)；m/z MH+ 430。中間體 48 ： (R )-6-((1-(5-(4-( 氯甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image124
將(R )-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯基)甲醇（200 mg，0.47 mmol）溶解在DCM（7 mL）和DMF（0.34 mg，4.66 µmol）中。將反應混合物冷卻至0°C並且逐滴添加亞硫醯氯（0.037 mL，0.51 mmol）。使反應混合物升溫至rt並且在rt下攪拌3 h，然後用DCM（50 mL）稀釋並且用Na2 CO3 （2 M水溶液）調整至pH 8-9。將有機層分離並且用飽和鹽水洗滌，穿過相分離筒並且真空濃縮，提供呈黃色固體的標題化合物（181 mg，87%），將其不經進一步純化二使用；m/z MH+ 448。中間體 49 ： (R )-4-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯甲醛
Figure 02_image126
將Pd(Ph3 P)4 （0.373 g，0.32 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（10 mL）和水（2 mL）中的(4-甲醯苯基)硼酸（0.485 g，3.23 mmol）、(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（1.30 g，3.23 mmol）和Na2 CO3 （0.685 g，6.46 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的5%-80% MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（1.20 g，87%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 1.94 (1H, dq), 2.25 (1H, dq), 2.57 - 3.07 (12H, m), 3.24 - 3.42 (1H, m), 3.45 - 3.87 (3H, m), 7.79 - 8.18 (5H, m), 8.60 (1H, d), 10.04 (1H, s)；m/z MH+ 428。中間體 50 ： 1-(4- 溴 -2- 甲基苄基 )-4- 甲基哌 𠯤
Figure 02_image128
將4-溴-2-甲基苯甲醛（1 g，5.02 mmol）和1-甲基哌𠯤（0.503 g，5.02 mmol）與MeOH（20 mL）混合並且將反應混合物在rt下攪拌2 h。添加NaCNBH4 （0.631 g，10.1 mmol）和AcOH（0.030 g，0.50 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌16 h，然後真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的1%-70% MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（1.00 g，70%）；m/z MH+ 283。中間體 51 ： 1- 甲基 -4-(2- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苄基 ) 哌 𠯤
Figure 02_image130
在rt下將PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物（0.058 g，0.07 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的1-(4-溴-2-甲基苄基)-4-甲基哌𠯤（0.2 g，0.71 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（0.215 g，0.85 mmol）和乙酸鉀（0.139 g，1.41 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在石油醚中的0%-50% EtOAc洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（70 mg，30%）；m/z MH+ 331。中間體 52 ： 1-(4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苄基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙酮
Figure 02_image132
在rt下將碳酸鉀（2.23 g，16.2 mmol）一次性添加至在MeCN（70 mL）中的2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（2.4 g，8.08 mmol）和1-(哌𠯤-1-基)乙酮（1.04 g，8.08 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌18 h，然後冷卻至rt並且過濾。將濾液真空濃縮並且將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-5% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈無色油狀物的標題化合物（2.73 g，98%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.34 (12H, s), 2.07 (3H, s), 2.41 (4H, dq), 3.42 - 3.46 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.59 - 3.64 (2H, m), 7.33 (2H, d), 7.72 - 7.81 (2H, m)；m/z MH+ 345。中間體 53 ： (R )-6-((1-(6- 氯嗒 𠯤 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image134
在rt下在空氣下將三乙胺（1.75 mL，12.6 mmol）添加至在正丙醇（10 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶二鹽酸鹽（1 g，3.14 mmol）、3,6-二氯嗒𠯤（0.468 g，3.14 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且部分真空濃縮。將沈澱藉由過濾收集，用水（50 mL）和MeOH（10 mL）洗滌並且真空乾燥，提供呈棕色固體的標題化合物（0.610 g，54%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.85 (1H, dq), 2.11 (1H, ddd), 2.48 (3H, s), 2.53 - 2.63 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.94 (2H, d), 3.14 - 3.23 (1H, m), 3.40 (1H, dt), 3.49 - 3.93 (2H, m), 7.00 (1H, d), 7.47 (1H, d)；m/z MH+ 358。中間體 54 ： 2,4- 二側氧基戊 -3- 基苯甲酸酯
Figure 02_image136
在rt下將氫氧化鉀（50.5 g，901 mmol）添加至在DMF（1 L）中的苯甲酸（100 g，819 mmol）中。將反應混合物在50°C下攪拌1 h，然後添加3-氯戊烷-2,4-二酮（110 g，819 mmol）並且將反應混合物在50°C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt，用EtOAc（3 L）稀釋，並且依次用水（1 L × 2）、飽和NH4 Cl水溶液（500 mL）和飽和鹽水（500 mL）洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在石油醚中的0%-20% EtOAc洗脫進行純化，提供呈黃色油狀物的標題化合物（130 g，72%）；m/z MH+ 221。中間體 55 ： 2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基苯甲酸酯
Figure 02_image138
在rt下將2,4-二側氧基戊-3-基苯甲酸酯（58 g，263 mmol）添加至在AcOH（300 mL）中的3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺（27.1 g，277 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌10 h，然後冷卻至rt，真空濃縮並且用飽和NaHCO3 水溶液調整至pH ＞ 7。將混合物用EtOAc（3 × 500 mL）萃取。將合併的有機層用飽和鹽水洗滌，穿過相分離濾紙並且真空濃縮，提供呈米色固體的標題化合物（52.0 g，70%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.57 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.70 (3H, s), 7.54 - 7.65 (2H, m), 7.71 - 7.80 (1H, m), 8.24 - 8.31 (2H, m)；m/z MH+ 283。中間體 56 ： 2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 醇
Figure 02_image140
在rt下將1 M NaOH水溶液（177 mL，177.11 mmol）添加至在EtOH（500 mL）中的2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基苯甲酸酯（50 g，177 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌3 h，然後部分真空濃縮，並且將溶液用6 M HCl水溶液緩慢酸化，直到形成沈澱物（~pH 7）。將沈澱藉由過濾分離，用水洗滌並且真空乾燥，提供呈奶油色固體的標題化合物（24 g，76%）；m/z MH+ 179。中間體 57 ： (R )-3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image142
在rt下經2 h的時段將偶氮二甲酸二異丙酯（52.4 mL，269 mmol）逐滴添加至在THF（800 mL）中的2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-醇（40 g，224 mmol）、(S )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（46.2 g，247 mmol）和三苯基膦（70.7 g，269 mmol）中，並且將反應混合物在rt下攪拌10 min並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在石油醚中的0%-100% EtOAc洗脫進行純化，提供呈淡黃色油狀物的標題化合物（62.0 g，80%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.42 (9H, d), 2.07-2.14 (1H, m), 2.20-2.23 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.51 - 2.54 (3H, m), 2.63 (3H, d), 3.34 (2H, s), 3.43 - 3.56 (2H, m), 4.74 (1H, s)；m/z MH+ 348。中間體 58 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-( 吡咯啶 -3- 基氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶二鹽酸鹽
Figure 02_image144
將在1,4-二㗁𠮿（150 mL，600 mmol）中的4 M HCl添加至在MeOH（200 mL）中的(R )-3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（52 g，149.7 mmol）中並且將反應混合物在rt下攪拌2 h並且然後真空濃縮。將丙酮添加至殘餘物並且攪拌30分鐘。將沈澱藉由過濾收集，提供呈白色固體的標題化合物（26 g，55%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.03 - 2.13 (1H, m), 2.22 - 2.28 (1H, m), 2.51 - 2.54 (3H, m), 2.62 (3H, d), 2.74 (3H, s), 3.32 - 3.45 (3H, m), 3.46 - 3.56 (1H, m), 4.90 (1H, s), 9.91 (2H, s)；m/z MH+ 248。中間體 58B （中間體 58 的游離鹼）： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-( 吡咯啶 -3- 基氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image146
將(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶二鹽酸鹽（4.12 g，16.7 mmol）溶解在MeOH中並且載入到50 g SCX柱上。將柱用MeOH洗滌，然後用在MeOH中1 M NH3 洗脫。真空除去溶劑，提供呈橙色膠狀物的標題化合物（2.73 g，66%），將其不經進一步純化而用於下一步驟中；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.97 - 2.16 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.08 (2H, ddd), 3.19 (1H, s), 3.24 - 3.37 (2H, m), 4.62 (1H, ddt)；m/z MH+ 248。中間體 59 ： (R )-6-((1-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image147
在rt下將DIPEA（0.282 mL，1.62 mmol）一次性添加至在正丁醇（4 mL）中的5-溴-2-氟吡啶（0.166 mL，1.62 mmol）和(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（400 mg，1.62 mmol）中。將反應混合物在微波反應器中在150°C下加熱2 h，然後冷卻至rt，用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（20 mL）和飽和鹽水（20 mL）洗滌。將有機層用MgSO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-5% MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（346 mg，53%）；m/z MH+ 403。中間體 60 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-( 嘧啶 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image149
將Cs2 CO3 （1.98 g，6.07 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（500 mg，2.02 mmol）和5-溴嘧啶（321 mg，2.02 mmol）中。將反應混合物脫氣並且添加RuPhos第3代預催化劑（169 mg，0.20 mmol）和RuPhos（189 mg，0.40 mmol）。將所得懸浮液在90°C下攪拌18 h，然後冷卻至rt。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋並且用水（30 mL）和飽和鹽水（25 mL）洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-5% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈橙色膠狀物的標題化合物（291 mg，44%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 2.32 (1H, dtd), 2.46 - 2.55 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.5 - 3.62 (3H, m), 3.7 - 3.81 (1H, m), 4.86 (1H, s), 8.12 (2H, s), 8.66 (1H, s)；m/z MH+ 326中間體 61 ： (R )-6-((1-(2- 溴嘧啶 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image151
在0°C下，在空氣下經10 min的時段將NBS（159 mg，0.89 mmol）分批添加至在MeCN（10 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（291 mg，0.89 mmol）中。將反應混合物在0°C下攪拌3 h，然後用DCM（50 mL）稀釋，並且依次用水（20 mL）和飽和鹽水（20 mL）洗滌。將有機層分離並且經MgSO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-4% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈無色膠狀物的標題化合物（140 mg，39%）；m/z MH+ 404。中間體 62 ： (R )-6-((1-(5- 溴吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image153
在rt下將DIPEA（1.55 mL，8.92 mmol）一次性添加至在正丁醇（7 mL）中的2,5-二溴吡𠯤（1.06 g，4.46 mmol）和(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（735 mg，2.97 mmol）中。將反應混合物在120°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-4% MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色泡沫的標題化合物（740 mg，62%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 2.33 (1H, dtd), 2.52 (1H, ddq), 2.60 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.55 (1H, dd), 3.72 (1H, td), 3.75 - 3.88 (2H, m), 4.81 (1H, tt), 7.70 (1H, d), 8.14 (1H, d)；m/z MH+ 404。中間體 63 ： 1-(4- 溴苯基 )-1,4- 戊二酮
Figure 02_image155
根據參考文獻Ryzhkov, I. O.等人Chemistry of Heterocyclic Compounds [雜環化合物化學], 47(2), 182-193; 2011合成標題化合物。中間體 64 ： 3-(4- 溴苯基 )-6- 甲基嗒 𠯤
Figure 02_image157
將1-(4-溴苯基)-1,4-戊二酮（183 g，0.717 mol）溶解在AcOH（1.8 L）中並且冷卻至0°C。然後添加一水合肼（35 mL，0.717 mol）並且將混合物攪拌30 min。經30 min分批添加2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌（244 g，1.08 mol）並且將反應物在rt下攪拌40 min，然後真空濃縮。將殘餘物在EtOAc（4 L）與飽和NaHCO3 水溶液（4 L）之間分配。將有機層分離，並且將水層用EtOAc（2 L）萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3 水溶液（10 × 2 L）洗滌並且經MgSO4 乾燥，然後真空濃縮。將所得粗產物藉由抽吸柱（4 L燒結物，約半滿矽膠，1 L級分產物藉由溶解在DCM中載入到柱上），用40%-60% EtOAc/石油醚洗脫進行純化。將所得不純產物在乙醚（340 mL）中攪拌30 min，然後過濾並且用Et2 O（2 × 75 mL），然後用石油醚（2 × 75 mL）洗滌，並且空氣乾燥，提供呈米色固體的標題化合物（91.2 g，51%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.75 (3H, s), 7.38 (1H, d), 7.65-7.60 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.96-7.91 (2H, m)；13 C NMR (400 MHz, CDCl3 ) 22.1, 123.5, 124.4, 127.3, 128.4, 132.2, 135.4, 156.2, 158.6。中間體 65 ： 4-((6-(4- 溴苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image159
在rt下將1,3,5-三氯-1,3,5-三𠯤烷-2,4,6-三酮（20.4 g，87.8 mmol）分批添加至在DCM（600 mL）中的3-(4-溴苯基)-6-甲基嗒𠯤（中間體64）（50 g，200.7 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌1 h，然後添加另一部分1,3,5-三氯-1,3,5-三𠯤烷-2,4,6-三酮（0.7 g）並且將反應混合物攪拌30 min，然後添加𠰌啉（87 mL，1003.6 mmol）並且將反應混合物攪拌18 h。將反應混合物用300 mL水稀釋。將有機層分離並且用水（300 mL）洗滌，並且真空濃縮。將所得殘餘物在回流EtOAc（150 mL）中漿化，冷卻至rt並且過濾。將過濾的固體用200 mL MTBE洗滌並且真空乾燥，提供呈白色固體的標題化合物（53.4 g，80%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.56 (4H, m), 3.73 (4H, m), 3.91 (2H, s), 7.64 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.96 (2H, m)；m/z MH+ 334。中間體 66 ： 8-((6-(4- 溴苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷
Figure 02_image161
在rt下在空氣下將三氯異氰尿酸（65.3 mg，0.28 mmol）一次性添加至3-(4-溴苯基)-6-甲基嗒𠯤（中間體64）（200 mg，0.80 mmol）在DCE（5.9 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在rt下攪拌30 min. LCMS確認了已形成氯代中間體。添加3-甲基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷（101 mg，0.80 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌18 h。將反應混合物用DCM（50 mL）稀釋，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-10% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（193 mg，64%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.93 (2H, q), 2.12 (2H, dd), 2.32 (3H, s), 2.37 (2H, d), 3.29 (2H, s), 4.01 (2H, s), 7.92 - 7.97 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.29 (2H, d), 8.41 (1H, d), 假定丟失的2H在DMSO峰下；m/z MH+ 372中間體 67 ： (R )-2-((6-(4- 溴苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡 𠯤
Figure 02_image163
在rt下在空氣下將三氯異氰尿酸（65.3 mg，0.28 mmol）一次性添加至3-(4-溴苯基)-6-甲基嗒𠯤（中間體64）（200 mg，0.80 mmol）在DCE（5.2 mL）中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌30 min。LCMS確認了已形成氯代中間體。添加DIPEA（0.7 mL，4.01 mmol）和(R )-八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤二鹽酸鹽（240 mg，1.20 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌18 h，然後用DCM（50 mL）稀釋，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-10% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（189 mg，63%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.19 - 1.31 (1H, m), 1.66 (3H, ddt), 1.89 - 2.09 (3H, m), 2.14 (1H, td), 2.27 (1H, td), 2.73 (1H, d), 2.86 - 2.98 (3H, m), 3.83 - 3.94 (2H, m), 7.74 - 7.8 (3H, m), 8.09 - 8.14 (2H, m), 8.23 (1H, d)；m/z MH+ 373。中間體 68 ： (S )-2-((6-(4- 溴苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡 𠯤
Figure 02_image165
在rt下在空氣下將三氯異氰尿酸（65.3 mg，0.28 mmol）一次性添加至3-(4-溴苯基)-6-甲基嗒𠯤（中間體64）（200 mg，0.80 mmol）在DCE（5.3 mL）中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌30 min。LCMS確認了已形成氯代。添加DIPEA（0.6 mL，3.21 mmol）和(S )-八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤氫溴酸鹽（166 mg，0.80 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌3天，然後用DCM（50 mL）稀釋，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-10% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（299 mg，100%）；m/z MH+ 373。中間體 69 ： 1-(4-((6-(4- 溴苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image167
在rt下在空氣下將三氯異氰尿酸（65.3 mg，0.28 mmol）一次性添加至3-(4-溴苯基)-6-甲基嗒𠯤（中間體64）（200 mg，0.80 mmol）在DCE（5.9 mL）中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌30 min。添加另外的0.15當量的三氯異氰尿酸並且將反應混合物攪拌30 min。添加1-(哌𠯤-1-基)乙-1-酮（515 mg，4.01 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌18 h，然後用DCM（20 mL）稀釋，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-4% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（246 mg，82%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.09 (3H, s), 2.56 (4H, dt), 3.45 - 3.51 (2H, m), 3.62 - 3.68 (2H, m), 3.94 (2H, s), 7.63 - 7.69 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.94 - 8.02 (2H, m)；m/z MH+ 375。中間體 70 ：3-(4- 溴苯基 )-6-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 嗒 𠯤
Figure 02_image169
在rt下在空氣下將三氯異氰尿酸（65.3 mg，0.28 mmol）一次性添加至3-(4-溴苯基)-6-甲基嗒𠯤（中間體64）（200 mg，0.80 mmol）在DCE（5.5 mL）中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌30 min。添加另外的0.15當量的三氯異氰尿酸並且將反應混合物攪拌30 min。添加哌啶（397 µl，4.01 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌18 h，然後用DCM（20 mL）稀釋，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-4% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（246 mg，92%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.43 (2H, q), 1.54 (4H, p), 2.38 - 2.48 (4H, m), 3.81 (2H, s), 7.76 - 7.81 (3H, m), 8.09 - 8.16 (2H, m), 8.23 (1H, d)；m/z MH+ 332。中間體 71 ： 3-(4- 溴苯基 )-6-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 嗒 𠯤
Figure 02_image171
在rt下在空氣下將三氯異氰尿酸（65.3 mg，0.28 mmol）一次性添加至3-(4-溴苯基)-6-甲基嗒𠯤（中間體64）（200 mg，0.80 mmol）在DCE（5.5 mL）中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌30 min。添加另外的0.15當量的三氯異氰尿酸並且將反應混合物攪拌30 min。添加1-甲基哌𠯤（445 µl，4.01 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌18 h，然後用DCM（50 mL）稀釋，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-10% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（237 mg，85%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.16 (3H, s), 2.28 - 2.4 (4H, m), 2.47 (4H, s), 3.83 (2H, s), 7.74 - 7.8 (3H, m), 8.09 - 8.14 (2H, m), 8.23 (1H, d)；m/z MH+ 347。中間體 72 ： 3-(4- 溴苯基 )-6-((4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 嗒 𠯤
Figure 02_image173
在rt下在空氣下將三氯異氰尿酸（0.327 g，1.40 mmol）一次性添加至3-(4-溴苯基)-6-甲基嗒𠯤（中間體64）（1 g，4.01 mmol）在DCE（27.0 mL）中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌30 min。添加1-乙基哌𠯤（2.55 mL，20.1 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌18 h，然後用DCM（20 mL）稀釋，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用0%-10% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（125 mg，9%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.08 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.50 (4H, s), 2.62 (4H, s), 3.93 (2H, s), 7.63 - 7.68 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.94 - 8.00 (2H, m)；m/z MH+ 361。中間體 73 ： 3-(4- 溴苯基 )-6-((4-(2- 甲氧基乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 嗒 𠯤
Figure 02_image175
在rt下在空氣下將三氯異氰尿酸（0.327 g，1.40 mmol）一次性添加至3-(4-溴苯基)-6-甲基嗒𠯤（中間體64）（1 g，4.01 mmol）在DCE（26.5 mL）中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌30 min。添加1-(2-甲氧基乙基)哌𠯤（2.98 mL，20.1 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌18 h，然後用DCM（20 mL）稀釋，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-10% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（525 mg，33%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.61 (10H, dt), 3.35 (3H, s), 3.5 - 3.55 (2H, m), 3.93 (2H, s), 7.62 - 7.67 (2H, m), 7.70 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.94 - 8 (2H, m)；m/z MH+ 391。中間體 74 ： 4-((6-(4- 溴苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷
Figure 02_image177
在rt下在空氣下將三氯異氰尿酸（65.3 mg，0.28 mmol）一次性添加至3-(4-溴苯基)-6-甲基嗒𠯤（中間體64）（200 mg，0.80 mmol）在DCE（5.9 mL）中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌30 min。添加另外的0.15當量的三氯異氰尿酸並且將反應混合物攪拌30 min。添加1,4-氧氮雜環庚烷（406 mg，4.01 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌18 h，然後用DCM（50 mL）稀釋，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-4% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（200 mg，72%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.83 (2H, p), 2.72 (4H, q), 3.6 - 3.67 (2H, m), 3.72 (2H, t), 4.01 (2H, s), 7.73 - 7.81 (2H, m), 7.83 (1H, d), 8.07 - 8.16 (2H, m), 8.24 (1H, d)；m/z MH+ 348。中間體 75 ： 1-((6-(4- 溴苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環庚烷
Figure 02_image179
在rt下在空氣下將三氯異氰尿酸（65.3 mg，0.28 mmol）一次性添加至3-(4-溴苯基)-6-甲基嗒𠯤（中間體64）（200 mg，0.80 mmol）在DCE（5.5 mL）中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌30 min。添加另外的0.15當量的三氯異氰尿酸並且將反應混合物攪拌30 min。添加氮雜環庚烷（452 µl，4.01 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌3天，然後用DCM（50 mL）稀釋，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-4% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（88 mg，32%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.59 (8H, s), 2.64 - 2.7 (4H, m), 3.98 (2H, s), 7.74 - 7.79 (2H, m), 7.82 (1H, d), 8.09 - 8.14 (2H, m), 8.23 (1H, d)；m/z MH+ 346。中間體 76 ： 4-((5- 氯吡 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image181
在rt下將三乙醯氧基硼氫化鈉（4.46 g，21.1 mmol）添加至在DCM（10 mL）中的5-氯吡𠯤-2-甲醛（1 g，7.02 mmol）和𠰌啉（0.614 mL，7.02 mmol）中並且將反應混合物在rt下攪拌4 h。將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋並且攪拌10 min，然後穿過相分離濾紙並且真空濃縮，提供呈無色油狀物的標題化合物（1.180 g，79%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.49 - 2.55 (4H, m), 3.69 (2H, s), 3.71 - 3.77 (4H, m), 8.47 (1H, d), 8.55 (1H, d)；m/z MH+ 214。中間體 77 ： 4-((5-(4- 溴苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image183
在rt下將Pd(Ph3 P)4 （135 mg，0.12 mmol）一次性添加至(4-溴苯基)硼酸（470 mg，2.34 mmol）、4-((5-氯吡𠯤-2-基)甲基)𠰌啉（500 mg，2.34 mmol）和2 M Na2 CO3 水溶液（2.34 mL，4.68 mmol）在1,4-二㗁𠮿（7.8 mL）和水（1.5 mL）中的脫氣混合物中。將反應混合物在80°C下攪拌2 h，然後冷卻至rt，用EtOAc（75 mL）稀釋，並且依次用水（20 mL）和飽和鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-3% MeOH洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（730 mg，93%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.57 (4H, q), 3.72 - 3.79 (6H, m), 7.62 - 7.66 (2H, m), 7.88 - 7.93 (2H, m), 8.71 (1H, d), 8.95 (1H, d)；m/z MH+ 334。中間體 78 ： 2- 溴 -5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 吡啶
Figure 02_image185
將碘化鉀（331 mg，1.99 mmol）添加至在DMF（10 mL）中的2-溴-5-(溴甲基)吡啶（500 mg，1.99 mmol）、吡咯啶（142 mg，1.99 mmol）和K2 CO3 （275 mg，1.99 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌16 h，然後用水（50 mL）稀釋，用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，並且將合併的有機層用飽和鹽水（3 × 50 mL）稀釋並經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮，提供呈黃色油狀物的標題化合物（470 mg，98%）；m/z MH+ 241。中間體 79 ： 5- 溴 -2-( 溴甲基 ) 吡啶
Figure 02_image187
在15°C下將過氧化苯甲醯（0.063 g，0.26 mmol）添加至在CCl4 （10 mL）中的5-溴-2-甲基吡啶（0.9 g，5.23 mmol）和NBS（0.978 g，5.49 mmol）中。將反應混合物在回流下加熱15 h，然後冷卻至rt。將反應混合物用DCM（100 mL）稀釋，並且依次用水（50 mL）和飽和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在石油醚中的5% EtOAc洗脫進行純化，提供呈不純紫色油狀物的標題化合物（0.440 g，34%，如果純）；m/z MH+ 250。中間體 80 ： 5- 溴 -2-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 吡啶
Figure 02_image189
將碘化鉀（437 mg，2.63 mmol）添加至在DMF（10 mL）中的5-溴-2-(溴甲基)吡啶（660 mg，2.63 mmol）、吡咯啶（187 mg，2.63 mmol）和K2 CO3 （364 mg，2.63 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌16 h，然後用水（50 mL）淬滅並且用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層用飽和鹽水（3 × 50 mL）洗滌並且經Na2 SO4 乾燥，過濾並且真空濃縮，提供呈黑色油狀物的標題化合物（570 mg，90%）；m/z MH+ 241。中間體 81 ： (R )-3- 甲基 -4-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 苯甲醛
Figure 02_image191
在rt下將XPhos鈀（II）二苯基-2-胺氯化物（20 mg，0.02 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（3 mL）和水（1.5 mL）中的(R )-6-((1-(2-溴嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體16）（200 mg，0.50 mmol）、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛（中間體18）（122 mg，0.50 mmol）和Cs2 CO3 （324 mg，0.99 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（75 mg，34%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.90 (1H, s), 2.27 (1H, s), 2.66 (7H, d), 2.77 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.92 - 3.11 (2H, m), 3.24 (1H, s), 3.45 - 3.54 (1H, m), 3.59 (1H, s), 3.67 (1H, s), 7.82 (2H, dt), 7.98 (1H, d), 8.24 (2H, s), 10.06 (1H, s)；m/z MH+ 442。中間體 82 ： (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image193
將脫氣的1,4-二㗁𠮿（15 mL）添加至(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶二鹽酸鹽（中間體4）（500 mg，2.04 mmol）和4-((6-(4-溴苯基)吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯（中間體37）（881 mg，2.04 mmol）中。然後添加Cs2 CO3 （1.99 g，6.11 mmol），接著添加RuPhos（190 mg，0.41 mmol）和RuPhos第3代預催化劑（341 mg，0.41 mmol）。將反應混合物在90°C下加熱24 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將殘餘物溶於DCM中、通過矽藻土過濾，真空濃縮並且通過fcc，用在DCM中的0%-10% MeOH洗脫進行純化，提供呈米色固體的標題化合物（290 mg，24%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.45 (9H, s), 1.82 - 1.94 (1H, m), 2.13 - 2.23 (1H, m), 2.41 (4H, s), 2.62 (4H, s), 2.70 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.86 - 2.99 (2H, m), 3.14 (1H, dd), 3.37 - 3.47 (6H, m), 3.52 (2H, s), 3.57 (1H, td), 6.58 - 6.64 (2H, m), 7.60 (1H, dd), 7.64 (1H, dd), 7.86 - 7.96 (2H, m), 8.51 (1H, d)；m/z MH+ 597。實例 1 ： (R )-4-((6'-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image195
將XPhos第2代預催化劑（29.4 mg，0.04 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（2 mL）和水（1 mL）中的(R )-6-((1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體5）（150 mg，0.37 mmol）、(6-(𠰌啉代甲基)吡啶-3-基)硼酸（商業來源）（83 mg，0.37 mmol）和Cs2 CO3 （244 mg，0.75 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌3 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物的甲酸鹽（80 mg，36%）；1 H NMR (300 MHz, MeOD) 1.89 - 2.08 (1H, m), 2.19 - 2.33 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.71 - 2.73 (4H, m), 2.77 - 2.89 (7H, m), 3.04 (2H, d), 3.24 - 3.33 (1H, m), 3.44 - 3.57 (1H, m), 3.57 - 3.75 (1H, m), 3.71 - 3.85 (5H, m), 3.98 (2H, d), 6.67 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 8.04 (1H, dd), 8.18 (2H, s, 相對於2當量的甲酸鹽), 8.33 (1H, d), 8.76 (1H, d)m/z MH+ 499。實例 4 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(6'-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image197
將Pd(Ph3 P)4 （72.9 mg，0.06 mmol）添加至在甲苯（10 mL）和水（2 mL）中的(R )-6-((1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體5）（253 mg，0.63 mmol）、(6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡啶-3-基)硼酸（中間體9）（200 mg，0.85 mmol）和Na2 CO3 （134 mg，1.26 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物的甲酸鹽（60 mg，17%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO) 1.84 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.30-2.50 (12H, m), 2.63 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.92 (2H, d), 3.18 (1H, dd), 3.38 (1H, dt), 3.57 (4H, m), 6.55 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.96 (1H, dd), 8.20 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.72 (1H, dd)；m/z MH+ 512。實例 5 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(5-(4-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image199
在rt下將Pd(Ph3 P)4 （17 mg，0.01 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（3 mL）和水（1.5 mL）中的1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)哌𠯤（商業來源）（95 mg，0.30 mmol）、(R )-6-((1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體5）（120 mg，0.30 mmol）和Na2 CO3 （63.4 mg，0.60 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且然後真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物的甲酸鹽（55 mg，33%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD) 1.99 (1H, dq), 2.26 (1H, dq), 2.57 (3H, s), 2.70 (11H, m), 2.85 (3H, s), 3.05 (6H, m), 3.25 - 3.34 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.70 (3H, m), 6.63 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.55(2H, d), 7.84 (1H, dd), 8.28 (1H, d), 8.47 (1H, s)；m/z MH+ 511。實例 6 ： (R)-4-(4-(2-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 苄基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image201
在rt下將XPhos第2代預催化劑（34 mg，0.04 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（3 mL）和水（1.5 mL）中的外消旋-6-((1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體10）（350 mg，0.87 mmol）、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)𠰌啉（商業來源）（264 mg，0.87 mmol）和Cs2 CO3 （567 mg，1.74 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.08% NH4 CO3 ）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化。將所得外消旋產物（390 mg）藉由製備型手性-HPLC在Chiralpak IA柱上，用在TBME（用DEA改性）中的50% EtOH作為洗脫液洗脫進行分離，提供呈白色固體的標題化合物（120 mg，31%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD) 1.90 - 2.04 (1H, m), 2.23 (1H, dt), 2.50 (4H, t), 2.57 (3H, s), 2.74 (4H, s), 2.86 (3H, s), 3.05 (2H, d), 3.39 (1H, dd), 3.60 (3H, d), 3.68 - 3.79 (5H, m), 3.86 (1H, ddd), 7.45 (2H, d), 7.55 (2H, d), 8.61 (2H, s)；m/z MH+ 499。實例 7 ： (R )-4-((5-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image203
在rt下將Pd(Ph3 P)4 （46.1 mg，0.04 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的4-((5-氯吡𠯤-2-基)甲基)𠰌啉（中間體76）（85 mg，0.40 mmol）、(R )-6-((1-(6-溴吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體12）（160 mg，0.40 mmol）和1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷（131 mg，0.40 mmol）中。將反應混合物在110°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（87 mg，43%）；1 H NMR (300 MHz, MeOD) 1.89 - 2.08 (1H, m), 2.18 - 2.31 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.60 - 2.87 (10H, m), 3.05 (2H, dd), 3.23 (1H, dd), 3.37 - 3.85 (10H, m), 7.10 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.66 (1H, d), 9.31 (1H, d)；m/z MH+ 500。實例 8 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(6-(4-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image205
在rt下將Pd(Ph3 P)4 （202 mg，0.17 mmol）添加至在脫氣的1,4-二㗁𠮿（7 mL）中的(R )-6-((1-(6-溴吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體12）（700 mg，1.74 mmol）、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)哌𠯤（商業來源）（607 mg，1.92 mmol）和1 M Na2 CO3 水溶液（3.49 mL，3.49 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌18 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將殘餘物溶於DCM中，過濾並且將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-10% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，然後藉由從EtOAc（具有少量MeOH）中重結晶進一步純化，提供呈淡黃色結晶固體的標題化合物（240 mg，27%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.86 - 1.94 (1H, m), 2.14 - 2.23 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.49 (8H, s), 2.62 (4H, s), 2.71 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.86 - 3.01 (2H, m), 3.14 (1H, dd), 3.37 - 3.48 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.55 - 3.61 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 7.37 (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.82 - 7.88 (2H, m), 8.06 (1H, d)；m/z MH+ 511。實例 9 ： (R )-4-((6-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image207
在rt下將Pd(Ph3 P)4 （343 mg，0.30 mmol）一次性添加至在1,4-二㗁𠮿（30 mL）中的4-((6-氯嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉（中間體14）（634 mg，2.97 mmol）、(R )-6-((1-(6-溴吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體12）（1.19 g，2.97 mmol）和1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷（0.615 mL，2.97 mmol）中。將反應混合物在100°C下攪拌20 h，然後冷卻至rt，過濾並且用DCM（20 mL）洗滌。將濾液真空濃縮並且將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-10% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，然後藉由製備型HPLC進一步純化，然後溶解在MeOH中並且載入到50 g SCX柱上。將柱用MeOH（2 × 柱體積）洗滌，然後用1 M NH3 /MeOH洗脫。將所得膠狀物用Et2 O研磨，得到固體，將該固體過濾並且真空乾燥，提供呈淡黃色固體的標題化合物（608 mg，41%）；1 H NMR (500 MHz, DMSO) 1.87 (1H, dq), 2.06 - 2.22 (1H, m), 2.45 (7H, d), 2.64 (4H, s), 2.74 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.12 (1H, dd), 3.33 - 3.38 (1H, m), 3.48 (1H, dd), 3.51 - 3.64 (5H, m), 3.79 (2H, s), 7.06 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.33 (2H, dd)；m/z MH+ 500。實例 10 ： 6-(((R )-1-(2-(4-(((S )-2,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image209
將(R )-6-((1-(2-溴嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體16）（300 mg，0.75 mmol）、(S )-2,4-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)哌𠯤（中間體17）（296 mg，0.89 mmol）、Pd(Ph3 P)4 （86 mg，0.07 mmol）和碳酸鉀（206 mg，1.49 mmol）溶解在1,4-二㗁𠮿（12 mL）和水（4 mL）中並且在80°C下加熱18 h。將反應混合物冷卻至rt，然後傾倒入DCM（50 mL）中。將水層分離，然後用20% MeOH/DCM萃取。將合併的有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-5% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化。將所得膠狀物用EtOAc研磨並且將所得固體過濾並且真空乾燥，提供呈白色固體的標題化合物（52 mg，13%）；1 H NMR (500 MHz, DMSO) 1.06 (3H, d), 1.78 - 1.9 (2H, m), 1.98 (1H, d), 2.10 (5H, s), 2.41 (1H, s), 2.47 (4H, s), 2.55 (2H, d), 2.64 (4H, s), 2.74 (3H, s), 2.92 (2H, d), 3.04 - 3.18 (2H, m), 3.34 (1H, d), 3.46 (1H, dd), 3.5 - 3.58 (1H, m), 3.97 (1H, d), 7.33 (2H, d), 8.16 (2H, d), 8.20 (2H, s)；m/z MH+ 526。實例 11 ： (R )-4-((5-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image211
在rt下將XPhos第2代預催化劑（9 mg，0.01 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（3 mL）和水（1.5 mL）中的(R )-6-((1-(2-溴嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體16）（90 mg，0.22 mmol）、(6-(𠰌啉代甲基)吡啶-3-基)硼酸（商業來源）（50 mg，0.22 mmol）和Cs2 CO3 （146 mg，0.45 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（22 mg，20%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD) 2.00 (1H, dq), 2.26 (1H, dq), 2.57 (3H, s), 2.64 (4H, s), 2.75 (4H, s), 2.86 (3H, s), 3.08 (2H, h), 3.25 (1H, dd), 3.46 (1H, dt), 3.54 - 3.72 (2H, m), 3.72 - 3.83 (6H, m), 7.63 (1H, d), 8.24 (2H, s), 8.61 (1H, dd), 9.34 (1H, d)；m/z MH+ 500。實例 12 ： (R )-6-((1-(2-(2- 甲氧基 -4-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image213
在rt下將XPhos第2代預催化劑（20 mg，0.02 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（3 mL）和水（1.5 mL）中的(R )-6-((1-(2-溴嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體16）（200 mg，0.50 mmol）、(2-甲氧基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)硼酸（中間體42）（131 mg，0.50 mmol）和Cs2 CO3 （324 mg，0.99 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物的甲酸鹽（56 mg，19%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD) 2.00 (1H, dq), 2.25 (1H, ddd), 2.57 (3H, s), 2.72 (10H, m), 2.87 (3H, s), 2.99 - 3.15 (7H, m), 3.22 (1H, dd), 3.44 (1H, dt), 3.51 - 3.72 (4H, m), 3.83 (3H, s), 7.04 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.49 (1H, d), 8.19 (2H, s), 8.49 (1H, s)；m/z MH+ 542。實例 13 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(2-(2- 甲基 -4-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image215
在rt下在空氣下將1-甲基哌𠯤（34 mg，0.34 mmol）添加至在DCM（0.5 mL）中的(R )-3-甲基-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醛（75 mg，0.17 mmol）中並且將反應混合物攪拌2 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（180 mg，0.85 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌50 h，然後真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（60 mg，67%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD) 2.00 (1H, dq), 2.26 (1H, ddd), 2.42 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.72 (10H, m), 2.87 (3H, s), 3.06 (7H, m), 3.23 (1H, dd), 3.44 (1H, dt), 3.52 - 3.70 (4H, m), 7.24 - 7.32 (2H, m), 7.54 (1H, d), 8.23 (2H, s)；m/z MH+ 526。實例 14 ： 6-(((R )-1-(2-(4-(((3R ,5S )-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image217
將(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醛（中間體19）（120 mg，0.28 mmol）添加至在DCM（3 mL）中的(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤（商業來源）（32 mg，0.28 mmol）中，並且將反應混合物在rt下攪拌2 h。添加AcOH（1.607 µl，0.03 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（178 mg，0.84 mmol）並且將反應混合物攪拌2 h，然後真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（16 mg，11%）；1 H NMR (300 MHz, MeOD) 1.18 (6H, s), 1.94 (3H, ddd), 2.21 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.73 (4H, m), 2.84 (3H, s), 3.08 (4H, m), 3.18 (3H, m), 3.58 (2H, m), 3.62 (4H, m), 7.41 (2H, dd), 8.17 (4H, dt)；m/z MH+ 526。實例 15 ： (R )-N,N- 二甲基 -2-(4-(4-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 苄基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image219
在rt下將PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物（168 mg，0.21 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的2-(4-(4-溴苄基)哌𠯤-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺（中間體22）（700 mg，2.06 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（627 mg，2.47 mmol）和乙酸鉀（404 mg，4.11 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的0%-100% MeOH洗脫進行純化，提供(4-((4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)硼酸（186 mg，30%），將其不經表徵而直接使用。在rt下將Pd(Ph3 P)4 （31.6 mg，0.03 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（2 mL）和水（1 mL）中的(4-((4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)硼酸（92 mg，0.30 mmol）、(R )-6-((1-(2-溴嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體16）（110 mg，0.27 mmol）和Na2 CO3 （58.0 mg，0.55 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的0%-100% MeCN洗脫進行純化，然後藉由製備型HPLC進一步純化，提供呈白色固體的標題化合物（50 mg，31%）；1 H NMR (300 MHz, MeOD) 1.98 (1H, dt), 2.16 - 2.34 (1H, m), 2.43 - 2.64 (10H, m), 2.73 (4H, s), 2.84 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.97 - 3.15 (5H, m), 3.22 (3H, d), 3.33 - 3.49 (2H, m), 3.48 - 3.70 (4H, m), 7.41 (2H, d), 8.11 - 8.21 (4H, m)；m/z MH+ 583。實例 16 ： (R )-2-(4-(4-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 苄基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙醇
Figure 02_image221
在rt下將PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物（164 mg，0.20 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的2-(4-(4-溴苄基)哌𠯤-1-基)乙醇（中間體23）（600 mg，2.01 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（611 mg，2.41 mmol）和乙酸鉀（394 mg，4.01 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的0%-100% MeOH洗脫進行純化，提供呈棕色固體的(4-((4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)硼酸（143 mg，27%），將其不經表徵而直接使用。在rt下將Pd(Ph3 P)4 （31.6 mg，0.03 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（2 mL）和水（1 mL）中的(4-((4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)硼酸（87 mg，0.33 mmol）、(R )-6-((1-(2-溴嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體16）（110 mg，0.27 mmol）和Na2 CO3 （58.0 mg，0.55 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的0%-100% MeCN洗脫進行純化，然後藉由製備型HPLC進一步純化，提供呈白色固體的標題化合物（50 mg，34%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 1.88 - 2.02 (1H, m), 2.15 - 2.26 (1H, m), 2.68 (18H, m), 2.82 (3H, s), 2.87 - 3.05 (2H, m), 3.18 (1H, dd), 3.36 - 3.58 (2H, m), 3.58 - 3.71 (5H, m), 7.41 (2H, d), 8.14 (2H, s), 8.21 - 8.30 (2H, m)；m/z MH+ 542。實例 17 ： (R )-1-(4-(4-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 苄基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙酮
Figure 02_image223
將Pd(Ph3 P)4 （28.7 mg，0.02 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（1 mL）中的1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)哌𠯤-1-基)乙酮（中間體52）（86 mg，0.25 mmol）、(R )-6-((1-(2-溴嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體16）（100 mg，0.25 mmol）和Na2 CO3 （53 mg，0.50 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（50 mg，37%）；1 H NMR (300 MHz, MeOD) 1.96 (1H, dq), 2.10 (3H, s), 2.22 (1H, m), 2.64 (11H, m), 2.84 (3H, s), 3.03 (2H, dd), 3.20 (1H, dd), 3.60 (9H, m), 7.43 (2H, m), 8.19 (4H, d)；m/z MH+ 540。實例 18 ： (R )-6-((1-(2-(4-((4-(2- 甲氧基乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image225
在rt下將三乙醯氧基硼氫化鈉（283 mg，1.33 mmol）添加至在DCM（20 mL）中的(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)苯甲醛（中間體19）（190 mg，0.44 mmol）和1-(2-甲氧基乙基)哌𠯤（77 mg，0.53 mmol）和AcOH（0.013 mL，0.22 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌4 h，然後真空濃縮，用1 M NH3 /MeOH中和並且真空濃縮。將所得殘餘物溶於DCM中，過濾並且藉由fcc，用在DCM中的0%-5% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（175 mg，71%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.86 - 1.96 (1H, m), 2.14 - 2.25 (1H, m), 2.39 - 2.6 (10H, m), 2.62 (3H, s), 2.64 - 2.69 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.87 - 3.02 (2H, m), 3.17 (1H, dd), 3.34 (3H, s), 3.39 - 3.46 (1H, m), 3.47 - 3.53 (3H, m), 3.56 (2H, s), 3.59 (1H, td), 7.39 (2H, d), 8.13 (2H, s), 8.23 (2H, d)；m/z MH+ 556。實例 19 ： (R )-4-(4-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 苄基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image227
在rt下將RuPhos第3代預催化劑（50 mg，0.06 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（8 mL）中的4-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)𠰌啉（中間體24）（200 mg，0.60 mmol）、(R)-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 2HCl（中間體4）（190 mg，0.60 mmol）、Cs2 CO3 （780 mg，2.39 mmol）和RuPhos（55.8 mg，0.12 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌6 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的0%-100% MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（180 mg，60%）；1 H NMR (300 MHz, MeOD) 1.87 - 2.06 (1H, m), 2.16 - 2.27 (1H, m), 2.53 - 2.62 (7H, m), 2.73 (4H, s), 2.84 (3H, s), 3.04 (2H, dd), 3.20 (1H, dd), 3.41 (1H, dt), 3.49 - 3.71 (4H, m), 3.71 - 3.77 (4H, m), 7.43 (2H, d), 8.13 - 8.22 (4H, m)；m/z MH+ 499。實例 20 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(2-(4-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image229
在rt下將Pd(Ph3 P)4 （43.1 mg，0.04 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（10 mL）和水（5 mL）中的(R )-6-((1-(2-溴嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體16）（300 mg，0.75 mmol）、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)哌𠯤（商業來源）（236 mg，0.75 mmol）和Na2 CO3 （158 mg，1.49 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1 mmol/L NH4 HCO3 ）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（285 mg，75%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD) 1.94 - 2.05 (1H, m), 2.31 (4H, s), 2.57 (11H, s), 2.75 (4H, s), 2.86 (3H, s), 3.06 (2H, p), 3.22 (1H, dd), 3.38 - 3.49 (1H, m), 3.51 - 3.69 (4H, m), 7.42 (2H, d), 8.14 - 8.22 (4H, m)；m/z MH+ 512。實例 21 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(4-(5-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image231
將Pd(Ph3 P)4 （51.7 mg，0.04 mmol）添加至在甲苯（0.2 mL）和水（1 mL）中的2-溴-5-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡𠯤（中間體28）（121 mg，0.45 mmol）、(R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體27）（200 mg，0.45 mmol）和Na2 CO3 （95 mg，0.89 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的0%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（11 mg，5%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 1.91 (1H, dq), 2.21 (1H, dq), 2.40 (3H, s), 2.67 (14H, d), 2.80 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.16 (1H, dd), 3.35 - 3.67 (3H, m), 3.73 (2H, s), 6.59 - 6.68 (2H, m), 7.87 - 7.99 (2H, m), 8.56 (1H, d), 8.90 (1H, d)；m/z MH+ 512。實例 22 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(4-(2-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image233
將Pd(Ph3 P)4 （63.9 mg，0.06 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（2 mL）和水（1 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體27）（247 mg，0.55 mmol）、5-溴-2-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)嘧啶（中間體29）（150 mg，0.55 mmol）和Na2 CO3 （117 mg，1.11 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（40 mg，14%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO) 1.85 (1H, dq), 2.10 (1H, dq), 2.26 (3H, s), 2.49 (4H, m), 2.63 (8H, m), 2.74 (3H, s), 2.92 (2H, d), 3.06 (1H, dd), 3.26 (6H, m),  3.70 (2H, s), 6.64 (2H, d), 7.62 (2H, d), 8.99 (2H, s)；m/z MH+ 512。實例 23 ： (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image235
在rt下將RuPhos第3代預催化劑（39 mg，0.05 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶二鹽酸鹽（中間體4）（150 mg，0.47 mmol）、4-((6-(4-溴苯基)吡啶-3-基)甲基)𠰌啉（中間體31）（157 mg，0.47 mmol）、Cs2 CO3 （768 mg，2.36 mmol）和RuPhos（44 mg，0.09 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（54 mg，23%）；1 H NMR (300 MHz, MeOD) 1.87 - 2.05 (1H, m), 2.22 (1H, dq), 2.50 (4H, dd), 2.55 (3H, s), 2.71 (4H, s), 2.82 (3H, s), 2.94 - 3.09 (2H, m), 3.16 (1H, dd), 3.32 - 3.51 (2H, m), 3.54 - 3.63 (3H, m), 3.63 - 3.76 (4H, m), 6.61 - 6.73 (2H, m), 7.67 - 7.87 (4H, m), 8.44 (1H, d)；m/z MH+ 498。實例 24 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(4-(6-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image237
將Pd(Ph3 P)4 （26 mg，0.02 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（1 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體27）（100 mg，0.22 mmol）、3-氯-6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)嗒𠯤（中間體32）（51 mg，0.22 mmol）和Na2 CO3 （47 mg，0.45 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（35 mg，31%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO) 1.87 (1H, m), 2.15 (4H, m), 2.20-2.50 (11H, m), 2.64 (4H, m), 2.75 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.09 (1H, dd), 3.30-3.60 (3H, m), 3.74 (2H, s), 6.65 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.00 (3H, m)；m/z MH+ 512。實例 25 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(4-(5-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image239
將RuPhos第3代預催化劑（36 mg，0.04 mmol）和RuPhos（20 mg，0.04 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的2-(4-溴苯基)-5-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)嘧啶（中間體35）（150 mg，0.43 mmol）、(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶二鹽酸鹽（中間體4）（137 mg，0.43 mmol）和Cs2 CO3 （563 mg，1.73 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水中的0%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（58 mg，26%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 1.81 - 1.99 (2H, m), 2.19 (1H, dt), 2.35 (3H, s), 2.67 (14H, m), 2.76 - 3.04 (5H, m), 3.18 (1H, dd), 3.36 - 3.68 (5H, m), 6.55 - 6.66 (2H, m), 8.26 - 8.38 (2H, m), 8.64 (2H, s)；m/z MH+ 512。實例 26 ： (R )-4-((5-(4-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image241
將Pd(Ph3 P)4 （34 mg，0.03 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（3 mL）和水（1.5 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體27）（130 mg，0.29 mmol）、4-((5-氯吡𠯤-2-基)甲基)𠰌啉（中間體76）（62 mg，0.29 mmol）和Na2 CO3 （62 mg，0.58 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的0%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（70 mg，48%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 1.91 (1H, dq), 2.21 (1H, dq), 2.67 (11H, m), 2.80 (3H, s), 2.95 (2H, m), 3.16 (1H, dd), 3.35 - 3.54 (2H, m), 3.60 (1H, td), 3.71 (2H, s), 3.77 (4H, t), 6.58 - 6.69 (2H, m), 7.88 - 8.00 (2H, m), 8.60 (1H, s), 8.91 (1H, d)；m/z MH+ 499。實例 27 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(4-(5-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image243
在rt下將甲醛（37%，在水中）（5 mL，67.2 mmol）一次性添加至在甲酸（10 mL）中的(R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯（中間體82）（290 mg，0.49 mmol）中。將反應混合物在55°C下攪拌4 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將殘餘物再溶解在2 M NH3 /MeOH中並且藉由製備型HPLC進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（58 mg，26%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.83 - 1.93 (1H, m), 2.12 - 2.22 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.53 (8H, d), 2.62 (4H, s), 2.70 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.85 - 2.99 (2H, m), 3.14 (1H, dd), 3.37 - 3.47 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.57 (1H, td), 6.55 - 6.65 (2H, m), 7.59 (1H, dd), 7.65 (1H, dd), 7.87 - 7.95 (2H, m), 8.51 (1H, d)；m/z MH+ 511。實例 28 ： (R )-4-((5-(4-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image245
將RuPhos第3代預催化劑（53 mg，0.06 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（8 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶二鹽酸鹽（中間體4）（200 mg，0.63 mmol）、4-((5-(4-溴苯基)嘧啶-2-基)甲基)𠰌啉（中間體39）（231 mg，0.69 mmol）、Cs2 CO3 （819 mg，2.51 mmol）和Ruphos（59 mg，0.13 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的0%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（180 mg，57%）；1 H NMR (300 MHz, MeOD) 1.88 - 2.06 (1H, m), 2.22 (1H, dq), 2.55 (3H, s), 2.60 - 2.69 (4H, m), 2.71 (4H, m), 2.82 (3H, s), 3.02 (2H, dd), 3.15 (1H, dd), 3.31 - 3.50 (2H, m), 3.52 - 3.66 (1H, m), 3.69 - 3.79 (4H, m), 3.83 (2H, s), 6.67 - 6.77 (2H, m), 7.52 - 7.63 (2H, m), 8.97 (2H, s)；m/z MH+ 499。實例 29 ： (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image247
將脫氣的1,4-二㗁𠮿（10 mL）添加至(R)-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體4）（257 mg，1.05 mmol）和4-((6-(4-溴苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉（中間體65）（350 mg，1.05 mmol）中。然後添加Cs2 CO3 （1.02 g，3.14 mmol），接著添加RuPhos（24 mg，0.05 mmol）和RuPhos第3代預催化劑（44 mg，0.05 mmol）。將反應混合物在90°C下加熱6 h，冷卻至rt，用DCM（50 mL）稀釋並過濾。將濾液真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-5% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化。將所得油用EtOAc : 己烷（4 : 1，10 mL）研磨並且將沈澱藉由過濾分離並且真空乾燥，提供呈黃色固體的標題化合物（270 mg，52%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.90 (1H, dq), 2.20 (1H, td), 2.56 (4H, q), 2.62 (4H, s), 2.70 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.93 (2H, qd), 3.15 (1H, dd), 3.37 - 3.49 (2H, m), 3.55 - 3.63 (1H, m), 3.69 - 3.77 (4H, m), 3.87 (2H, s), 6.59 - 6.68 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.98 - 8.06 (2H, m)；m/z MH+ 499。實例 30 ： (S )-4-((6-(4-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image249
將實例30以類似於實例29的方式在5個步驟中從可商購獲得的(S )-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯製備，提供呈白色固體的標題化合物（122 mg，30%最後步驟）；1 H NMR (500 MHz, DMSO) 1.86 (1H, dq), 2.07 - 2.16 (1H, m), 2.38 - 2.45 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.59 (1H, d), 2.64 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.09 (1H, dd), 3.32 (1H, d), 3.43 (1H, dd), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.54 - 3.63 (4H, m), 3.75 (2H, s), 6.65 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.98 (2H, d), 8.02 (1H, d)；m/z MH+ 499。實例 31 ： (R )-6-((1-(5-(2- 甲氧基 -4-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image251
在rt下將XPhos第2代預催化劑（30 mg，0.04 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（2 mL）和水（1 mL）中的(2-甲氧基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)硼酸（中間體42）（112 mg，0.42 mmol）、(R )-6-((1-(5-溴-6-甲基吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體45）（160 mg，0.38 mmol）和Cs2 CO3 （250 mg，0.77 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（90 mg，42%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 1.78 - 2.24 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.31 - 2.77 (17H, m), 2.82 (3H, s), 2.87 - 3.06 (2H, m), 3.34 (1H, dd), 3.45 - 3.61 (3H, m), 3.66 - 3.83 (5H, m), 6.93 - 7.04 (2H, m), 7.22 (1H, d), 7.77 (1H, s)；m/z MH+ 556。實例 32 ： 2,5,7- 三甲基 -6-(((R )-1-(5-(4-(((3R ,5S )-3,4,5- 三甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image253
在rt下在空氣下將(2S ,6R )-1,2,6-三甲基哌𠯤（商業來源）（104 mg，0.81 mmol）一次性添加至在THF（5 mL）中的(R )-6-((1-(5-(4-(氯甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體48）（181 mg，0.40 mmol）和三乙胺（0.28 mL，2.02 mmol）中。將反應混合物在60°C下攪拌24 h，冷卻至rt，並且用EtOAc（50 mL）和水（15 mL）稀釋。將有機層分離並且用飽和鹽水（15 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-4% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（115 mg，53%）；1 H NMR (500 MHz, DMSO) 0.92 (6H, d), 1.75 (2H, t), 1.8 - 1.91 (1H, m), 2.06 - 2.16 (5H, m), 2.46 (3H, s), 2.5 - 2.52 (1H, m), 2.63 (6H, d), 2.74 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.2 - 3.26 (1H, m), 3.37 - 3.47 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.66 - 3.73 (1H, m), 7.32 (2H, d), 7.87 (2H, d), 8.02 (1H, d), 8.61 (1H, d)；m/z MH+ 540。實例 33 ： 6-(((R )-1-(5-(4-(((R )-3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image255
將在MeOH（10 mL）中的(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯甲醛（中間體49）（200 mg，0.47 mmol）和(R )-1,2-二甲基哌𠯤（商業來源）（267 mg，2.34 mmol）在rt下攪拌1 h，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（397 mg，1.87 mmol）和AcOH（2.81 mg，0.05 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌16 h，然後真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（126 mg，51%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 1.06 (3H, d), 1.93 (2H, dq), 2.22 (3H, dt), 2.33 (4H, s), 2.56 - 3.06 (15H, m), 3.34 (1H, dd), 3.56 (3H, d), 3.67 - 3.84 (2H, m), 7.40 (2H, d), 7.78 - 7.88 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.51 (1H, d)；m/z MH+ 526。實例 34 ： 6-(((R )-1-(5-(4-(((R )-2,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image257
在rt下在空氣下將(R )-1,3-二甲基哌𠯤二鹽酸鹽（商業來源）（167 mg，0.89 mmol）一次性添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的(R )-6-((1-(5-(4-(氯甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體48）（200 mg，0.45 mmol）和三乙胺（0.31 mL，2.23 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌24 h，冷卻至rt並且用EtOAc（50 mL）和水（15 mL）稀釋。將有機層分離並且用飽和鹽水（15 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-4% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，然後藉由製備型HPLC進一步純化，提供呈黃色泡沫的標題化合物（32 mg，14%）；1 H NMR (500 MHz, DMSO) 1.06 (3H, d), 1.79 - 1.91 (2H, m), 1.99 (1H, s), 2.10 (5H, s), 2.41 (1H, s), 2.46 (4H, s), 2.52 - 2.62 (3H, m), 2.63 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.12 (1H, d), 3.23 (1H, dd), 3.4 - 3.49 (1H, m), 3.63 (1H, dd), 3.65 - 3.74 (1H, m), 3.95 (1H, d), 7.32 (2H, d), 7.82 - 7.90 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.60 (1H, d)；m/z MH+ 526。實例 35 ： 2,5,7- 三甲基 -6-(((R )-1-(5-(4-(((2R ,5R )-2,4,5- 三甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image259
在rt下在空氣下將(2R ,5R )-1,2,5-三甲基哌𠯤鹽酸鹽（商業來源）（147 mg，0.89 mmol）一次性添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的(R )-6-((1-(5-(4-(氯甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體48）（200 mg，0.45 mmol）和三乙胺（0.31 mL，2.23 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌24 h，冷卻至rt並且用EtOAc（50 mL）和水（15 mL）稀釋。將有機層分離並且用飽和鹽水溶液（15 ml）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並真空乾燥。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-4% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，然後藉由用MeOH研磨進一步純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（78 mg，32%）；1 H NMR (500 MHz, DMSO) 0.90 (3H, d), 1.03 (3H, d), 1.8 - 1.91 (1H, m), 2.10 (5H, s), 2.22 - 2.32 (3H, m), 2.46 (4H, s), 2.57 - 2.61 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.74 (4H, s), 2.93 (2H, d), 3.23 (1H, dd), 3.41 - 3.48 (2H, m), 3.55 - 3.66 (2H, m), 3.66 - 3.73 (1H, m), 7.35 (2H, d), 7.86 (2H, d), 8.02 (1H, d), 8.60 (1H, d)；m/z MH+ 540。實例 36 ： 2,5,7- 三甲基 -6-(((R )-1-(5-(4-(((2S ,5R )-2,4,5- 三甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image261
在rt下在空氣下將(2R ,5S )-1,2,5-三甲基哌𠯤二鹽酸鹽（商業來源）（180 mg，0.89 mmol）一次性添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的(R )-6-((1-(5-(4-(氯甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體48）（200 mg，0.45 mmol）和三乙胺（0.31 mL，2.23 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌24 h，冷卻至rt並且用EtOAc（50 mL）和水（15 mL）稀釋。將有機層分離並且用飽和鹽水溶液（15 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-4% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，然後藉由製備型HPLC進一步純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（81 mg，34%）；1 H NMR (500 MHz, DMSO) 0.83 (3H, d), 1.07 (3H, d), 1.73 (1H, t), 1.80 - 1.93 (3H, m), 2.09 (4H, s), 2.35 (1H, s), 2.46 (3H, s), 2.63 (5H, s), 2.74 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.01 (1H, d), 3.20 - 3.26 (1H, m), 3.43 (1H, d), 3.59 - 3.74 (2H, m), 4.02 (1H, d), 7.32 (2H, d), 7.86 (2H, d), 8.02 (1H, s), 8.61 (1H, s), 假定丟失的1H在DMSO峰下；m/z MH+ 540。實例 37 ： 2,5,7- 三甲基 -6-[[(3R )-1-[5-[4-(1- 哌啶基甲基 ) 苯基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 ]-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image263
將(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯甲醛（中間體49）（30 mg，0.07 mmol）、哌啶（12 mg，0.14 mmol）、DCM（2 mL）和AcOH（2滴）混合並且將反應混合物在rt下攪拌5 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（45 mg，0.21 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供標題化合物（15 mg，44%）；1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.47 (6H, d), 1.82 - 1.92 (1H, m), 2.12 (1H, dd), 2.36 (4H, s), 2.48 (3H, s), 2.65 (4H, s), 2.76 (3H, s), 2.95 (2H, d), 3.25 (2H, dd), 3.41 - 3.51 (2H, m), 3.62 - 3.75 (2H, m), 7.37 (2H, s), 7.90 (2H, s), 8.04 (1H, d), 8.64 (1H, s)；m/z MH+ 497。實例 38 ： (R )-6-((1-(5-(4-((4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image265
在rt下將1-乙基哌𠯤（136 mg，1.19 mmol）添加至在MeOH（5 mL）中的(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯甲醛（中間體49）（170 mg，0.40 mmol）中，並且將反應混合物攪拌1 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（421 mg，1.99 mmol）。將反應混合物在rt下攪拌60 h，然後真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物的甲酸鹽（114 mg，51%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 1.25 (3H, t), 1.93 (1H, dq), 2.15 - 2.32 (1H, m), 2.56 - 3.06 (22H, m), 3.34 (1H, dd), 3.48 - 3.65 (3H, m), 3.76 (2H, ddt), 7.34 - 7.44 (2H, m), 7.78 - 7.89 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.47 - 8.55 (2H, m)；m/z MH+ 526。實例 39 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(5-(5-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image267
在rt下將雙(三苯基膦基)鈀（IV）氯化物（35 mg，0.05 mmol）添加至在THF（3 mL）中的1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌𠯤（中間體7）（135 mg，0.50 mmol）、1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷（180 mg，0.55 mmol）中。將反應混合物在85°C下攪拌16 h。添加(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體46）（200 mg，0.50 mmol）和Pd(Ph3 P)4 （57.4 mg，0.05 mmol）以及THF（5 mL）。將反應混合物轉移至微波管中並且在微波反應器中在100°C下加熱10 h，並且然後冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（59 mg，23%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.95 (1H, dq), 2.25 (1H, tt), 2.47 (3H, s), 2.60-2.75 (15H, m), 2.82 (3H, s), 2.97 (2H, qd), 3.38 (1H, dd), 3.54 - 3.65 (3H, m), 3.80 (2H, td), 7.73 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.53 - 8.59 (1H, m), 9.09 (1H, d)；m/z MH+ 513。實例 40 ： 6-(((R )-1-(5-(4-(((3R ,5S )-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image269
將(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯甲醛（中間體49）（200 mg，0.47 mmol）添加至在DCM（10 mL）中的(2R ,6S )-1,2,6-三甲基哌𠯤（商業來源）（120 mg，0.94 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌2 h。添加AcOH（2.7 µl，0.05 mmol）和氰基硼氫化鈉（118 mg，1.87 mmol）並且將反應混合物攪拌16 h，然後真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（75 mg，31%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 1.06 (6H, d), 1.73 (2H, t),1.93 (1H, dq), 2.23 (1H, dq), 2.82 (17H, m), 3.34 (1H, dd), 3.55 (3H, d), 3.75 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.83 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.51 (1H, d)；m/z MH+ 526。實例 41 ： 2-{4-[4-(5-{(3R )-3-[(2,5,7- 三甲基 [1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ] 吡咯啶 -1- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 苄基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙醇
Figure 02_image271
將(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯甲醛（中間體49）（30 mg，0.07 mmol）、2-哌𠯤-1-基乙醇（18.23 mg，0.14 mmol）、DCM（2 mL）和AcOH（2滴）混合並且將反應混合物在rt下攪拌5 h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（45 mg，0.21 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供標題化合物（8 mg，20%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.81 - 1.93 (1H, m), 2.12 (1H, d), 2.31 - 2.44 (10H, m), 2.48 (3H, s), 2.65 (4H, s), 2.76 (3H, s), 2.95 (2H, d), 3.22 - 3.27 (2H, m), 3.47 (4H, s), 3.62 - 3.76 (2H, m), 4.32 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.04 (1H, d), 8.62 (1H, d)；m/z MH+ 542。實例 42 ： (R )-6-((1-(5-(4-((4-(2- 甲氧基乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image273
在rt下在空氣下將1-(2-甲氧基乙基)哌𠯤（202 mg，1.40 mmol）添加至在DCM（5 mL）中的(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯甲醛（中間體49）（200 mg，0.47 mmol）中並且將反應混合物攪拌1 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（496 mg，2.34 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌16 h，然後真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物的甲酸鹽（194 mg，70%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.89 - 2.01 (1H, m), 2.18 - 2.31 (1H, m), 2.59 - 3.05 (22H, m), 3.35 (4H, s), 3.52 - 3.67 (3H, m), 3.67 - 3.83 (4H, m), 7.38 - 7.46 (2H, m), 7.82 - 7.90 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.54 (1H, d)；m/z MH+ 556。實例 43 ： (R )-6-((1-(5-(2- 甲氧基 -4-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image275
在rt下將XPhos第2代預催化劑（14.7 mg，0.02 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（3 mL）和水（1.5 mL）中的(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體46）（150 mg，0.37 mmol）、(2-甲氧基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)硼酸（中間體42）（108 mg，0.41 mmol）和Cs2 CO3 （243 mg，0.75 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌4 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物的甲酸鹽（168 mg，79%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.93 (1H, dq), 2.23 (1H, dq), 2.54 - 3.05 (24H, m), 3.34 (1H, dd), 3.51 - 3.65 (3H, m), 3.76 (2H, ddd), 3.89 (3H, s), 6.96 - 7.06 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.69 (1H, d)；m/z MH+ 542。實例 44 ： {1-[4-(5-{(3R )-3-[(2,5,7- 三甲基 [1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ] 吡咯啶 -1- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 苄基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲醇
Figure 02_image277
將(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯甲醛（中間體49）（30 mg，0.07 mmol）、4-哌啶基甲醇（16.12 mg，0.14 mmol）、DCM（2 mL）和AcOH（2滴）混合，並且將反應混合物在rt下攪拌5 h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（45 mg，0.21 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將混合物藉由製備型HPLC進行純化，提供標題化合物（17.4 mg，47%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.07 - 1.2 (2H, m), 1.34 (1H, s), 1.62 (2H, d), 1.85 - 1.95 (3H, m), 2.12 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.65 (4H, s), 2.76 (3H, s), 2.82 (2H, d), 2.95 (2H, d), 3.21 - 3.28 (4H, m), 3.45 (2H, s), 3.62 - 3.75 (2H, m), 4.37 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.04 (1H, d), 8.62 (1H, d)；m/z MH+ 527。實例 45 ： 6-{[(3R )-1-(5-{4-[(1,1- 二氧化硫代 𠰌 啉 -4- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 甲基 }-2,5,7- 三甲基 [1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image279
將(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯甲醛（中間體49）（30 mg，0.07 mmol）、1,4-噻𠯤烷（thiazinane）1,1-二氧化物鹽酸鹽（24.03 mg，0.14 mmol）、DCM（2 mL）和AcOH（2滴）混合並且將混合物在rt下攪拌5 h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（45 mg，0.21 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將混合物藉由製備型HPLC進行純化，提供標題化合物（12 mg，30%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.87 (1H, dd), 2.12 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.65 (4H, s), 2.76 (3H, s), 2.86 - 2.93 (4H, m), 2.95 (2H, d), 3.09 - 3.14 (4H, m), 3.25 (1H, dd), 3.45 (1H, dt), 3.62 - 3.76 (4H, m), 7.39 (2H, d), 7.91 (2H, d), 8.04 (1H, d), 8.64 (1H, d)；m/z MH+ 547。實例 46 ： 2,5,7- 三甲基 -6-({(3R )-1-[5-(4-{[4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 甲基 )[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image281
將(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯甲醛（中間體49）（30 mg，0.07 mmol）、4-甲基磺醯基哌啶（22.9 mg，0.14 mmol）、DCM（2 mL）和AcOH（2滴）混合並且將混合物在rt下攪拌5 h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（45 mg，0.21 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將混合物藉由製備型HPLC進行純化並且凍乾，提供標題化合物（15 mg，38%）；1 H NMR (500 MHz, DMSO) 1.56 (2H, tt), 1.76 - 1.85 (1H, m), 1.92 (4H, t), 2.05 (1H, dd), 2.41 (3H, s), 2.58 (4H, s), 2.69 (3H, s), 2.84 (3H, s), 2.88 (4H, d), 2.98 (1H, ddt), 3.18 (1H, dd), 3.38 (1H, dt), 3.44 (2H, s), 3.55 - 3.68 (2H, m), 7.28 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.97 (1H, d), 8.55 (1H, d)；m/z MH+ 575。實例 47 ： (R )-4-((6-(3- 甲基 -5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image283
在rt下將雙(三苯基膦基)鈀（IV）氯化物（164 mg，0.23 mmol）添加至在THF（8 mL）中的4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)𠰌啉（中間體30）（600 mg，2.33 mmol）、1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷（841 mg，2.57 mmol）中。將反應混合物在85°C下攪拌16 h。添加(R )-6-((1-(5-溴-6-甲基吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體45）（300 mg，0.72 mmol）和Pd(Ph3 P)4 （83 mg，0.07 mmol）並且將混合物轉移至具有THF（10 mL）的微波管中。將反應混合物在微波反應器中在100°C下加熱5 h，並且冷卻至rt，然後真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，然後藉由製備型HPLC進一步純化，提供呈白色固體的標題化合物（160 mg，43%）；1 H NMR (300 MHz, MeOD) 1.97 (1H, dq), 2.24 (1H, dq), 2.47 - 2.59 (10H, m), 2.73 (4H, s), 2.84 (3H, s), 3.04 (2H, dd), 3.32 - 3.42 (1H, m), 3.47 - 3.66 (3H, m), 3.66 - 3.87 (6H, m), 7.72 (1H, dd), 7.81 (1H, s), 7.91 (1H, dd), 8.53 - 8.60 (1H, m)；m/z MH+ 514。實例 48 ： 6-(((R )-1-(5-(4-(((S )-3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image285
將(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯甲醛（中間體49）（200 mg，0.47 mmol）添加至在MeOH（10 mL）中的(S )-1,2-二甲基哌𠯤二鹽酸鹽（350 mg，1.87 mmol）中。將反應混合物在rt下攪拌2 h。添加AcOH（2.81 mg，0.05 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（397 mg，1.87 mmol）並且將反應混合物攪拌16 h。將反應混合物用水淬滅並且將所得溶液藉由製備型HPLC進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（132 mg，54%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.07 (3H, d), 1.94 (2H, dq), 2.18 - 2.35 (6H, m), 2.39 (1H, s), 2.59 - 2.85 (13H, m), 2.97 (2H, qd), 3.35 (1H, dd), 3.56 (3H, d), 3.76 (2H, ddt), 7.38 - 7.45 (2H, m), 7.80 - 7.88 (2H, m), 7.96 (1H, d), 8.52 (1H, d)；m/z MH+ 526。實例 49 ： (R )-4-((5-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image287
在rt下將XPhos第2代預催化劑（19.6 mg，0.02 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（4 mL）和水（2 mL）中的(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體46）（200 mg，0.50 mmol）、(6-(𠰌啉代甲基)吡啶-3-基)硼酸（商業來源）（110 mg，0.50 mmol）和Cs2 CO3 （324 mg，0.99 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物（172 mg，69%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD) 1.91 - 2.06 (1H, m), 2.23 - 2.29 (1H, m), 2.53 - 2.57 (7H, m), 2.66 - 2.74 (4H, m), 2.85 (3H, d), 2.97 - 3.11 (2H, m), 3.35 - 3.38 (1H, m), 3.53 - 3.59 (1H, m), 3.67 - 3.85 (8H, m), 7.61 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.30 (1H, dd), 8.56 (1H, s), 9.01 - 9.02 (1H, m)；m/z MH+ 500。實例 50 ： 6-(((R )-1-(5-(4-(((S )-2,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image289
在rt下在空氣下將(S )-1,3-二甲基哌𠯤二鹽酸鹽（167 mg，0.89 mmol）一次性添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的(R )-6-((1-(5-(4-(氯甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體48）（200 mg，0.45 mmol）和三乙胺（0.31 mL，2.23 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌24 h，冷卻至rt並且用EtOAc（50 mL）和水（15 mL）稀釋。將有機層分離並且用飽和鹽水（15 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-4% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（54 mg，23%）；1 H NMR (500 MHz, DMSO) 1.06 (3H, d), 1.80 - 1.91 (2H, m), 1.94 - 2.04 (1H, m), 2.05 - 2.14 (5H, m), 2.37 - 2.43 (1H, m), 2.46 (4H, s), 2.52 - 2.61 (3H, m), 2.63 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.12 (1H, d), 3.23 (1H, dd), 3.43 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.66 - 3.73 (1H, m), 3.95 (1H, d), 7.33 (2H, d), 7.82 - 7.91 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.60 (1H, d)；m/z MH+ 526。實例 51 ： (R )-4-(4-(3- 甲基 -5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 苄基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image291
將XPhos第2代預催化劑（11.3 mg，0.01 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（4 mL）和水（1.5 mL）中的4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)𠰌啉（商業來源）（87 mg，0.29 mmol）、(R )-6-((1-(5-溴-6-甲基吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體45）（120 mg，0.29 mmol）和Cs2 CO3 （188 mg，0.58 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且通過矽藻土過濾。將濾液真空濃縮並且將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（49 mg，31%）；1 H NMR (300 MHz, MeOD) 1.92-1.99 (1H, m), 2.17 - 2.27 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.61 - 2.83 (11H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 3.29 - 3.35 (1H, m), 3.47 - 3.55 (1H, m), 3.65 - 3.79 (6H, m), 3.86 (2H, s), 7.47 - 7.53 (4H, m), 7.75 (1H, s)；m/z MH+ 513。實例 52 ： 2,5,7- 三甲基 -6-({(3R )-1-[5-(4-{[4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 基 } 甲基 )[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image293
將(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯甲醛（中間體49）（30 mg，0.07 mmol）、1-甲基磺醯基哌𠯤（22.99 mg，0.14 mmol）、DCM（2 mL）和AcOH（2滴）混合並且將混合物在rt下攪拌5 h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（45 mg，0.21 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將混合物藉由製備型HPLC進行純化，提供標題化合物（11.9 mg，30%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.87 (1H, dd), 2.12 (1H, dd), 2.48 (7H, s), 2.65 (4H, s), 2.76 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.95 (2H, d), 3.09 - 3.16 (4H, m), 3.25 (1H, dd), 3.41 - 3.50 (1H, m), 3.55 (2H, s), 3.62 - 3.75 (2H, m), 7.37 (2H, d), 7.90 (2H, d), 8.04 (1H, d), 8.63 (1H, d)；m/z MH+ 576。實例 53 ： (R )-N,N- 二甲基 -2-(4-(4-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 苄基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image295
在rt下將N,N -二甲基-2-(哌𠯤-1-基)乙醯胺（中間體21）（240 mg，1.40 mmol）添加至在DCM（5 mL）中的(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯甲醛（中間體49）（200 mg，0.47 mmol）中，並且將反應混合物攪拌1 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（496 mg，2.34 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌16 h，然後真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈黃色固體的標題化合物的部分（0.6當量）甲酸鹽（172 mg，60%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.87 - 2.01 (1H, m), 2.18 - 2.30 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.60 - 2.71 (1H, m), 2.72 - 2.78 (11H, m), 2.83 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.88 - 3.05 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.24 (2H, s), 3.35 (1H, dd), 3.52 - 3.63 (1H, m), 3.72 - 3.81 (1H, m), 3.78 (3H, s), 7.45 (2H, d), 7.87 (2H, d), 7.97 (1H, d), 8.42 (0.6H, s, 相當於0.6當量甲酸鹽), 8.52 (1H, d)；m/z MH+ 583。實例 54 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(6- 甲基 -5-(4-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image297
在rt下將XPhos第2代預催化劑（28 mg，0.04 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（3 mL）和水（1.5 mL）中的1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)哌𠯤（125 mg，0.40 mmol）、(R )-6-((1-(5-溴-6-甲基吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體45）（150 mg，0.36 mmol）和Cs2 CO3 （235 mg，0.72 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（110 mg，58%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 1.81 - 2.00 (1H, m), 2.20 (1H, dq), 2.31 - 2.76 (21H, m), 2.82 (3H, s), 2.94 (2H, qd), 3.34 (1H, dd), 3.46 - 3.61 (3H, m), 3.74 (2H, ddd), 7.38 (2H, d), 7.43 - 7.53 (2H, m), 7.79 (1H, s)；m/z MH+ 526。實例 55 ： N,N- 二甲基 -4-[4-(5-{(3R )-3-[(2,5,7- 三甲基 [1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ] 吡咯啶 -1- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 苄基 ] 哌 𠯤 -1- 甲醯胺
Figure 02_image299
將(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯甲醛（中間體49）（30 mg，0.07 mmol）、N,N-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺（23 mg，0.14 mmol）、DCM（2 mL）和AcOH（2滴）混合並且將混合物在rt下攪拌5 h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（45 mg，0.21 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將混合物藉由製備型HPLC進行純化，提供標題化合物（13 mg，33%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.82 - 1.92 (1H, m), 2.07 - 2.17 (1H, m), 2.35 - 2.41 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.65 (4H, s), 2.72 (6H, s), 2.76 (3H, s), 2.95 (2H, d), 3.07 - 3.15 (4H, m), 3.22 - 3.27 (1H, m), 3.41 - 3.54 (3H, m), 3.68 (2H, ddd), 7.36 (2H, d), 7.89 (2H, d), 8.04 (1H, d), 8.63 (1H, d)；m/z MH+ 569。實例 56 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(5-(3- 甲基 -4-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image301
將Pd(Ph3 P)4 （35 mg，0.03 mmol）添加至在甲苯（4 mL）和水（1 mL）中的(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體46）（122 mg，0.30 mmol）、1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)哌𠯤（中間體51）（100 mg，0.30 mmol）和Na2 CO3 （64.2 mg，0.61 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（15 mg，9%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) 1.94 (1H, m), 2.22 (1H, dt), 2.30 - 2.75 (21H, m), 2.81 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.34 (1H, dd), 3.54 (3H, m), 3.75 (2H, m), 7.34 (1H, m), 7.65 (2H, m), 7.94 (1H, d), 8.50 (1H, s)；m/z MH+ 526。實例 57 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(5-(6-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image303
在rt下將XPhos第2代預催化劑（10.76 mg，0.01 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（3 mL）和水（1.5 mL）中的(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體46）（110 mg，0.27 mmol）、(6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡啶-3-基)硼酸（中間體9）（71 mg，0.30 mmol）和Cs2 CO3 （178 mg，0.55 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌4 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物的部分（0.5當量）甲酸鹽（141 mg，96%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.96 (1H, dq), 2.25 (1H, dt), 2.62 - 2.76 (10H, m), 2.83 (3H, s), 2.89 - 3.06 (10H, m), 3.36 (1H, dd), 3.59 (1H, dt), 3.71 - 3.84 (4H, m), 7.41 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 8.40 (0.5H, s, 來自0.5當量甲酸鹽), 8.53 (1H, d), 9.11 (1H, d)；m/z MH+ 513。實例 58 ： (R )-1-(4-(4-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 苄基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙酮
Figure 02_image305
將1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)哌𠯤-1-基)乙酮（中間體52）（667 mg，1.94 mmol）、(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體46）（600 mg，1.49 mmol）和Cs2 CO3 （972 mg，2.98 mmol）添加至1,4-二㗁𠮿（30 mL）和水（15 mL）中並且將混合物脫氣10 min。添加XPhos第2代預催化劑（59 mg，0.07 mmol）並且將反應混合物在90°C下攪拌18 h，然後冷卻至rt並且用EtOAc（50 mL）稀釋。將有機層分離並且用飽和鹽水溶液洗滌，並且經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-4% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化。將產物溶解在EtOA（2 mL）中並且攪拌2 h，並且將所得沈澱藉由過濾分離並且真空乾燥，提供呈白色固體的標題化合物（209 mg，26%）；1 H NMR (500 MHz, DMSO) 1.78 - 1.91 (1H, m), 1.96 (3H, s), 2.03 - 2.16 (1H, m), 2.26 - 2.33 (2H, m), 2.34 - 2.4 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.55 - 2.67 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.2 - 3.26 (1H, m), 3.35 - 3.47 (5H, m), 3.50 (2H, s), 3.59 - 3.75 (2H, m), 7.34 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.02 (1H, s), 8.62 (1H, s)；m/z MH+ 540。實例 59 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(5-(4-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image307
將XPhos第2代預催化劑（0.780 g，0.99 mmol）添加至(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體46）（7.98 g，19.84 mmol）、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)哌𠯤（商業來源）（7.53 g，23.8 mmol）和Cs2 CO3 （12.93 g，39.7 mmol）在1,4-二㗁𠮿（187 mL）和水（75 mL）中的混合物中。將反應混合物在90°C下加熱3 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將殘餘物溶於水（1 L）中並且用DCM（3 × 800 mL）萃取。將合併的有機層用水、飽和鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0%-15% MeOH洗脫進行純化。將產物溶於MeCN（150 ml）中並且在超音波處理後攪拌2 h。將所得沈澱藉由過濾分離，用乙醚並且然後用正庚烷洗滌，並且真空乾燥，提供呈淡奶油色固體的標題化合物（6.30 g，62%）；1 H NMR (500 MHz, DMSO) 1.82 - 1.88 (1H, m), 2.10 - 2.14 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.30 - 2.34 (4H, m), 2.37 - 2.41 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.58 - 2.64 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.91-2.95 (2H, m), 3.23 - 3.26 (1H, m), 3.43 - 3.46 (1H, m), 3.47 (2H, s), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.68-3.72 (1H, m), 7.32 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.00 (1H, s), 8.56 (1H, s)；m/z MH+ 512。實例 60 ： (R )-4-(4-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 苄基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image309
在rt下將XPhos第2代預催化劑（24.45 mg，0.03 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（2.5 mL）中的(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體46）（250 mg，0.62 mmol）、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)𠰌啉（商業來源）（188 mg，0.62 mmol）和Cs2 CO3 （405 mg，1.24 mmol）中。將反應混合物在80°C下攪拌16 h，冷卻至rt，通過矽藻土過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（191 mg，56%）；1 H NMR (300 MHz, MeOD) 1.93 - 2.02 (1H, m), 2.18 - 2.28 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.65 - 2.74 (4H, m), 2.78 - 2.83 (7H, m), 3.02 - 3.04 (2H, m), 3.29 - 3.35 (1H, m), 3.49 - 3.58 (1H, m), 3.66 - 3.81 (6H, m), 3.86 (2H, s), 7.47 (2H, d), 7.90 (2H, d), 7.99 (1H, s), 8.49 (1H, s)；m/z MH+ 499。實例 61 ： (R )-4-(4-(6-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苄基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image311
在rt下將XPhos第2代預催化劑（11 mg，0.01 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（2 mL）和水（1 mL）中的(R )-6-((1-(6-氯嗒𠯤-3-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體53）（100 mg，0.28 mmol）、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)𠰌啉（商業來源）（85 mg，0.28 mmol）和Cs2 CO3 （182 mg，0.56 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌2 h，冷卻至rt並且真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.08% NH4 HCO3 ）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（101 mg，73%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD) 2.01 (1H, dq), 2.26 (1H, dt), 2.54 (7H, d), 2.75 (4H, s), 2.86 (3H, s), 3.07 (2H, dd), 3.38 (1H, dd), 3.52 - 3.63 (3H, m), 3.68 - 3.86 (6H, m), 7.04 (1H, d), 7.44 - 7.51 (2H, m), 7.82 - 7.95 (3H, m)；m/z MH+ 499。實例 62 ： (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image313
將Cs2 CO3 （50 g，153 mmol）、4-((6-(4-溴苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉（10 g，29.80 mmol）（中間體65）和(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶二鹽酸鹽（中間體58）（10 g，29.80 mmol）、RuPhos第3代預催化劑（1.87 g，2.24 mmol）和RuPhos（1.04 g，2.24 mmol）混合。添加2-甲基四氫呋喃（80 mL）和水（40 mL）的脫氣混合物並且將反應混合物在回流下加熱17 h，然後冷卻至rt並且用DCM（250 mL）和水（250 mL）稀釋。將有機層分離並且用1 : 1飽和鹽水 : 水（100 mL）洗滌，接著通過矽膠墊過濾，然後真空濃縮，提供粗產物。然後使用以下重複該反應；在2-甲基四氫呋喃（120 mL）和水（60 mL）中的Cs2 CO3 （75 g，230 mmol）、4-((6-(4-溴苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉（15 g，44.70 mmol）、(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶二鹽酸鹽（15 g，44.7 mmol）、RuPhos第3代預催化劑（2.80 g，3.35 mmol）和RuPhos（1.56 g，3.35 mmol）。以與對於第一反應描述的方式相同的方式後處理第二反應。將兩批的粗產物合併並且藉由SFC（Kromasil SIL柱250 × 50 mm，10 μm，流速為450 ml/min，使用在130巴下scCO2 中的33% MeOH並且烘箱溫度為30°C）進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（29 g，80%收率，基於合併的兩個批次）；1 H NMR (600 MHz, DMSO) 2.31 (1H, dtd), 2.42 (5H, d), 2.46 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.45 (1H, dd), 3.54 (1H, td), 3.58 (5H, q), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.96 (1H, s), 6.74 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.03 (2H, d), 8.07 (1H, d)；m/z MH+ 501。 形式A
將最終產物(R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉藉由XRPD和DSC分析並且發現它係結晶的。材料的樣品的XRPD產生如圖1中所示的繞射圖。(R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉，形式A的特徵在於在7.8°或19.0°的2θ值處的至少一個峰，使用CuKα輻射測定的。十個最顯著的XRPD峰在表A中示出。 [表A]：對於形式A，(R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉的十個最顯著的XRPD峰
Figure 108115719-A0304-0003
 實例 62.1 ： (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉的放大 彙聚式路線的第1組：
Figure 02_image315
階段1：1-(4-溴苯基)-1,4-戊二酮（中間體63）
Figure 02_image317
將2-溴-1-(4-溴苯基)乙烯酮（12.2 Kg，43.89 mol）、2,4-戊二酮（9.2 Kg，91.89 mol）和碳酸鉀（12.2 Kg，88.27 mol）在室溫下在乙醇（72.25 L）中漿化大約24 h。添加乙酸乙酯（84.26 L）和水（74 L），得到相分離，其中丟棄下層相。將有機相溶劑交換到正庚烷（2 × 84.8 L和1 × 73.1 L）中產生固體，將該固體藉由過濾分離，並且用正庚烷（17.54 L）洗滌，提供標題化合物（7.26 Kg，59.4%收率，基於91.6% w/w的測定值）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.15 (3H, s), 2.56 (2H, t), 3.07 (2H, t), 7.44 (2H, d), 7.89 (2H, d)。 階段2：3-(4-溴苯基)-6-甲基嗒𠯤（中間體64）
Figure 02_image319
在室溫下將1-(4-溴苯基)-1,4-戊二酮（13.2 Kg，51.74 mol）和水合肼（10.9 Kg，217.74 mol）在乙醇（54.5 L）中混合大約6 h。添加水得到固體，將該固體藉由過濾分離並且用水（3 × 66 L）和正庚烷（2 × 36.5 L）洗滌。在室溫下將固體與四氯-1,4-苯醌（14.5 Kg，58.97 mol）和乙腈（137.4 L）混合大約6 h。將反應用12.5% w/w亞硫酸鈉溶液（85 L）淬滅，並且藉由蒸餾除去乙腈。添加水（66 L）和2 M氫氧化鈉溶液（66 L），得到固體，將該固體藉由過濾分離並且用2 M氫氧化鈉（2 × 40 L）和水（2 × 145 L）洗滌。將固體與二氯甲烷（140 L）混合並且再次過濾，之後用水（3 × 145 L）洗滌。然後將有機相用活性炭處理，接著溶劑交換到甲基三級丁基醚（100 L）中，並且最後用甲基三級丁基醚（2 × 55 L）洗滌。此舉提供標題化合物（8.25 Kg，61%收率，基於95.2% w/w的測定值）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.75 (3H, s), 7.38 (1H, d), 7.65-7.60 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.96-7.91 (2H, m)；13 C NMR (400 MHz, CDCl3 ) 22.1, 123.5, 124.4, 127.3, 128.4, 132.2, 135.4, 156.2, 158.6。 階段3：4-((6-(4-溴苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉𠰌啉（中間體65）
Figure 02_image321
在rt下將1,3,5-三氯-1,3,5-三𠯤烷-2,4,6-三酮（2.8 Kg，12.05 mol）分批添加至在DCM（338.35 L）中的3-(4-溴苯基)-6-甲基嗒𠯤（中間體64）（7.15 Kg，27.32 mol）中。將反應混合物在rt下攪拌3 h，然後添加另一部分的1,3,5-三氯-1,3,5-三𠯤烷-2,4,6-三酮（0.31 Kg，1.33 mol）並且將反應混合物在rt下攪拌3 h。將反應混合物過濾，並且將有機濾液用水（68 L）洗滌，之後溶劑交換到乙腈（55 L）中。添加𠰌啉（4.75 Kg，54.52 mol）並且將混合物加熱4 h，之後濃縮和過濾，得到固體，將該固體用乙腈（6 L）和水（6 L）洗滌。使用4 N鹽酸（7.5 Kg）和水（45 L）溶解固體。將酸性溶液用乙酸乙酯（2 × 2.5 L）洗滌，之後用15% w/w氫氧化鈉（11 Kg）調整pH，得到固體，將該固體藉由過濾分離。此舉提供標題化合物（6.2 Kg，收率67%，基於98.7% w/w的測定值）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.56 (4H, m), 3.73 (4H, m), 3.91 (2H, s), 7.64 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.96 (2H, m)；m/z MH+ 334。 彙聚式路線的第2組：
Figure 02_image323
階段4：3-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-胺
Figure 02_image325
在90°C下將胺基胍碳酸氫鹽（17.7 Kg，130.04 mol）與硝酸（165 g，2.62 mol）在乙酸（29.8 L，521.21 mol）中混合64 h。將混合物冷卻並用乙酸異丙酯（30 L）稀釋並且過濾，提供標題化合物。將粗物質（13.9 Kg，36.7%收率，基於33.7% w/w測定值）直接用於階段5中。 階段5：2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-醇（中間體56）
Figure 02_image327
將2,4-戊二酮（5.6 Kg，55.93 mol）和四正丁基溴化銨（0.9 Kg，2.79 mol）在乙腈（39.44 L）中冷卻。緩慢添加三甲基矽基氯（7.3 Kg，67.19 mol）和二甲基亞碸（4.4 Kg，56.32 mol），得到呈乙腈溶液的中間體3-氯-2,4-戊二酮。向該溶液中加入苯甲酸（4.9 Kg，40.12 mol）和二異丙基乙胺（8.6 Kg，66.54 mol），得到2,4-二側氧基戊-3-基苯甲酸酯（中間體54）。用2-甲基四氫呋喃（28.1 L）溶劑交換，接著用5%硫酸鈉洗滌，然後添加3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺（12.8 Kg，43.97 mol）。添加乙酸（32.19 L）並且在90°C下加熱20小時，得到2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基苯甲酸酯（中間體55）。用甲苯（25 L）溶劑交換並且在室溫下用5 M氫氧化鈉（63 L）在室溫下攪拌20小時，得到標題化合物。添加6 M鹽酸得到固體，將該固體藉由過濾分離並且用水（16 L）洗滌。將固體在水（40 L）和甲苯（15 L）中漿化並且過濾，然後用水（16 L）洗滌並乾燥，得到5.8 Kg（94.6% w/w測定值，30.79 mol，76.7%收率，自苯甲酸計）。 階段6：中間體58：(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶二鹽酸鹽（中間體58）
Figure 02_image329
在0°C下將在THF（14.62）中的偶氮二甲酸二異丙酯（6.9 Kg，34.12 mol）逐滴添加至在THF（85.49 L）中的2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-醇（4.55 Kg，24.16 mol）、(S )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（5.3 Kg，28.31 mol）和三苯基膦（7.3 Kg，27.83 mol）中並且然後在室溫下攪拌20 h。然後將溶劑交換到2-甲基THF（46.84 L）中並且用25% w/w氯化鈉（2 × 22 Kg）洗滌。藉由溶劑交換到異丙醇（45 L）中除去2-甲基THF，並且藉由在異丙醇（73.8 Kg）中添加15%鹽酸除去Boc基團，並且在室溫下攪拌15小時。冷卻並添加種子(R)-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1.5-a]嘧啶二鹽酸鹽（120 g，370 mmol），得到固體，將該固體藉由過濾分離，並且用異丙醇洗滌。最後將固體在乙酸乙酯（45 L）中漿化，之後最後過濾，並且用乙酸乙酯（45 L）洗滌，得到5.35 Kg（74% w/w測定值* ，16.01 mol，66%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.03 - 2.13 (1H, m), 2.22 - 2.28 (1H, m), 2.51 - 2.54 (3H, m), 2.62 (3H, d), 2.74 (3H, s), 3.32 - 3.45 (3H, m), 3.46 - 3.56 (1H, m), 4.90 (1H, s), 9.91 (2H, s)；m/z MH+ 248。* 測定值係基於游離鹼當量。 彙聚： 階段7：(R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉（實例62）
Figure 02_image331
將Cs2 CO3 （23.8 Kg g，73.0 mol）、4-((6-(4-溴苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉（4.89 Kg，14.63 mol）（中間體65）和(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶二鹽酸鹽（中間體58）（4.33 Kg，17.51 mol* ）、2-二三級丁基膦基-2’-甲基聯苯（0.23 Kg，736 mmol）和三(二亞苄基丙酮)二鈀（0）（0.33 Kg，360 mmol）混合。添加2-甲基四氫呋喃（80 L）和水（40 L）的脫氣混合物並且將反應混合物在回流下加熱24 h，然後冷卻至rt並且用DCM（100 L）和水（50 L）稀釋。將反應混合物過濾並且將有機相溶劑交換到乙酸乙酯中，得到8.4 Kg粗物質。將該粗物質溶解在DCM（200 L）中，並且依次用2 M鹽酸（2 × 90 L）、2 M氫氧化鈉（140 L）和5%硫代硫酸鈉（2 × 50 L）洗滌。使所得DCM溶液穿過矽膠硫醇樹脂（0.5 Kg），之後將溶劑交換到乙酸乙酯中，得到5 Kg粗物質。將該粗物質溶解在DCM（25 L）中並且藉由添加正庚烷（25 L）產生正確的形式A，其中使用種子（(R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉形式A）來控制成核點。過濾並且乾燥（30°C）提供呈白色固體的標題化合物（4.06 Kg，8.11 mol，55%收率）；1 H NMR (600 MHz, DMSO) 2.31 (1H, dtd), 2.42 (5H, d), 2.46 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.45 (1H, dd), 3.54 (1H, td), 3.58 (5H, q), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.96 (1H, s), 6.74 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.03 (2H, d), 8.07 (1H, d)；m/z MH+ 501。* 裝料量係調整至中間體58的游離鹼的強度 - 整體裝料量 = 5.85 Kg二鹽酸鹽。實例 63 ： (S )-4-((6-(4-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image333
將實例63以類似於實例62的方式在3個步驟中從可商購獲得的(R )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯製備，提供呈白色固體的標題化合物（125 mg，31%最後步驟）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.26 - 2.47 (9H, m), 2.52 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.45 (1H, dd), 3.5 - 3.61 (6H, m), 3.61 - 3.69 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.96 (1H, s), 6.73 (2H, d), 7.64 (1H, d), 8.04 (3H, dd)；m/z MH+ 501。實例 64 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(4-(6-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image335
將Cs2 CO3 （593 mg，1.82 mmol）添加至在2-甲基四氫呋喃（1.6 mL）和水（0.8 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體58B）（150 mg，0.61 mmol）和3-(4-溴苯基)-6-(哌啶-1-基甲基)嗒𠯤（中間體70）（202 mg，0.61 mmol）中。將反應物脫氣並且添加RuPhos第3代預催化劑（38 mg，0.05 mmol）和RuPhos（21 mg，0.05 mmol）。將反應混合物在回流下加熱18 h，冷卻至rt，並且然後用DCM（10 mL）和水（5 mL）稀釋並且穿過相分離筒。將所得DCM層真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（83 mg，27%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.37 - 1.45 (2H, m), 1.52 (4H, p), 2.32 (1H, dt), 2.40 (5H, s), 2.47 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.46 (1H, dd), 3.51 - 3.61 (2H, m), 3.66 (1H, q), 3.74 (2H, s), 4.98 (1H, s), 6.75 (2H, d), 7.63 (1H, d), 8 - 8.07 (3H, m)；m/z MH+ 499。實例 65 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(4-(6-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image337
將Cs2 CO3 （593 mg，1.82 mmol）添加至在2-甲基四氫呋喃（1.6 mL）和水（0.8 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體58B）（150 mg，0.61 mmol）和3-(4-溴苯基)-6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)嗒𠯤（中間體71）（211 mg，0.61 mmol）中。將反應物脫氣並且添加RuPhos第3代預催化劑（38 mg，0.05 mmol）和RuPhos（21 mg，0.05 mmol）。將反應混合物在回流下加熱18 h，冷卻至rt，並且然後用DCM（10 mL）和水（5 mL）稀釋並且穿過相分離筒。將所得DCM層真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈奶油色固體的標題化合物（154 mg，49%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.16 (3H, s), 2.27 - 2.38 (5H, m), 2.38 - 2.48 (8H, m), 2.53 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.46 (1H, dd), 3.51 - 3.61 (2H, m), 3.66 (1H, q), 3.77 (2H, s), 4.97 (1H, s), 6.74 (2H, d), 7.62 (1H, d), 8.01 - 8.09 (3H, m)；m/z MH+ 514。實例 66 ： 2,5,7- 三甲基 -6-(((3R )-1-(4-(6-((3- 甲基 -3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image339
將Cs2 CO3 （494 mg，1.52 mmol）添加至在2-甲基四氫呋喃（1.6 mL）和水（0.8 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體58B）（125 mg，0.51 mmol）和8-((6-(4-溴苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-3-甲基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷（中間體66）（189 mg，0.51 mmol）中。將反應物脫氣並且添加RuPhos第3代預催化劑（31.7 mg，0.04 mmol）和RuPhos（17.69 mg，0.04 mmol）。將反應混合物在回流下加熱18 h，冷卻至rt，然後用DCM（10 mL）和水（5 mL）稀釋並且穿過相分離筒。將所得DCM層真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈奶油色固體的標題化合物（121 mg，44%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.86 (2H, q), 2.05 (2H, dd), 2.23 (3H, s), 2.27 - 2.39 (3H, m), 2.46 - 2.54 (1H, m), 2.57 - 2.63 (8H, m), 2.65 (3H, s), 3.13 (2H, s), 3.48 - 3.65 (3H, m), 3.73 - 3.82 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.85 (1H, s), 6.68 (2H, d), 7.74 - 7.82 (2H, m), 8.04 (2H, d)；m/z MH+ 540。實例 67 ： 6-(((R )-1-(4-(6-(((R )- 六氫吡咯并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2(1H )- 基 ) 甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image341
將Cs2 CO3 （494 mg，1.52 mmol）添加至在2-甲基四氫呋喃（1.6 mL）和水（0.8 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體58B）（125 mg，0.51 mmol）和(R )-2-((6-(4-溴苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤（中間體67）（189 mg，0.51 mmol）中。將反應物脫氣並且添加RuPhos第3代預催化劑（31.7 mg，0.04 mmol）和RuPhos（17.7 mg，0.04 mmol）。將反應混合物在回流下加熱18 h，冷卻至rt，並且然後用DCM（10 mL）和水（5 mL）稀釋並且穿過相分離筒。將所得DCM層真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈奶油色固體的標題化合物（33 mg，12%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.20 - 1.31 (1H, m), 1.66 (3H, ttd), 1.87 - 2.06 (3H, m), 2.14 (1H, td), 2.25 (1H, td), 2.33 (1H, dtd), 2.42 (1H, dd), 2.47 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.73 (1H, d), 2.86 - 2.98 (3H, m), 3.46 (1H, dd), 3.51 - 3.62 (2H, m), 3.62 - 3.71 (1H, m), 3.77 - 3.87 (2H, m), 4.97 (1H, s), 6.75 (2H, d), 7.62 (1H, d), 8.05 (3H, t)；m/z MH+ 540。實例 68 ： 6-(((R )-1-(4-(6-(((S )- 六氫吡咯并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2(1H )- 基 ) 甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image343
將Cs2 CO3 （494 mg，1.52 mmol）添加至在2-甲基四氫呋喃（1.6 mL）和水（0.8 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體58B）（125 mg，0.51 mmol）和(S )-2-((6-(4-溴苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤（中間體68）（189 mg，0.51 mmol）中。將反應物脫氣並且添加RuPhos第3代預催化劑（31.7 mg，0.04 mmol）和RuPhos（17.7 mg，0.04 mmol）。將反應混合物在回流下加熱18 h，冷卻至rt，然後用DCM（10 mL）和水（5 mL）稀釋並且穿過相分離筒。將所得DCM層真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈奶油色固體的標題化合物（76 mg，28%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.20 - 1.32 (1H, m), 1.66 (3H, dqd), 1.88 - 2.06 (3H, m), 2.14 (1H, td), 2.25 (1H, td), 2.3 - 2.37 (1H, m), 2.42 (1H, d), 2.47 (3H, s), 2.53 (3H, d), 2.60 (3H, s), 2.73 (1H, d), 2.85 - 2.98 (3H, m), 3.47 (1H, dd), 3.51 - 3.62 (2H, m), 3.66 (1H, q), 3.77 - 3.87 (2H, m), 4.98 (1H, s), 6.75 (2H, d), 7.62 (1H, d), 8.01 - 8.09 (3H, m)；m/z MH+ 540。實例 69 ： (R )-4-((5-(4-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image345
將Cs2 CO3 （401 mg，1.23 mmol）添加至在2-甲基四氫呋喃（1.4 mL）和水（0.7 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體58B）（101 mg，0.41 mmol）和4-((5-(4-溴苯基)嘧啶-2-基)甲基)𠰌啉（中間體39）（137 mg，0.41 mmol）中。將反應物脫氣並且添加RuPhos第3代預催化劑（25.7 mg，0.03 mmol）和RuPhos（14.4 mg，0.03 mmol）。將反應混合物在回流下加熱18 h，冷卻至rt，然後用DCM（10 mL）和水（5 mL）稀釋並且穿過相分離筒。將所得DCM層真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈白色固體的標題化合物（82 mg，40%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.34 (1H, dp), 2.47 - 2.55 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.61 - 2.65 (7H, m), 2.65 (3H, s), 3.45 - 3.54 (2H, m), 3.58 (1H, td), 3.72 - 3.78 (1H, m), 3.78 - 3.83 (4H, m), 3.85 (2H, s), 4.83 - 4.89 (1H, m), 6.65 - 6.72 (2H, m), 7.46 - 7.53 (2H, m), 8.89 (2H, s)；m/z MH+ 501。實例 70 ： (R )-4-((5-(4-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image347
將Cs2 CO3 （668 mg，2.05 mmol）添加至在2-甲基四氫呋喃（2.3 mL）和水（1.1 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體58B）（169 mg，0.68 mmol）和4-((5-(4-溴苯基)吡𠯤-2-基)甲基)𠰌啉（中間體77）（228 mg，0.68 mmol）中。將反應物脫氣並且添加RuPhos第3代預催化劑（42.9 mg，0.05 mmol）和RuPhos（23.9 mg，0.05 mmol）。將反應混合物在回流下加熱18 h，冷卻至rt，然後用DCM（10 mL）和水（5 mL）稀釋並且穿過相分離筒。將所得DCM層真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈奶油色固體的標題化合物（104 mg，30%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.33 (1H, dtd), 2.50 (1H, dd), 2.53 - 2.57 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.46 - 3.6 (2H, m), 3.61 (1H, td), 3.70 (2H, s), 3.72 - 3.83 (5H, m), 4.85 (1H, dt), 6.63 - 6.71 (2H, m), 7.91 - 8.00 (2H, m), 8.60 (1H, d), 8.91 (1H, d)；m/z MH+ 501。實例 71 ： (R )-1-(4-((6-(4-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image349
將Cs2 CO3 （632 mg，1.94 mmol）添加至在2-甲基四氫呋喃（1.7 mL）和水（0.9 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體58B）（160 mg，0.65 mmol）和1-(4-((6-(4-溴苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮（中間體69）（243 mg，0.65 mmol）中。將反應物脫氣並且添加RuPhos第3代預催化劑（40.6 mg，0.05 mmol）和RuPhos（22.6 mg，0.05 mmol）。將所得懸浮液在回流下加熱18 h，冷卻至rt，用DCM（10 mL）和水（5 mL）稀釋並且穿過相分離筒。將所得DCM層真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（154 mg，44%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.99 (3H, s), 2.33 (1H, d), 2.37 - 2.43 (3H, m), 2.47 (5H, s), 2.53 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.46 (5H, dd), 3.56 (2H, q), 3.66 (1H, q), 3.82 (2H, s), 4.98 (1H, s), 6.75 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.06 (3H, dd)；m/z MH+ 542。實例 72 ： (R )-6-((1-(4-(6-((4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image351
將Cs2 CO3 （336 mg，1.03 mmol）添加至在2-甲基四氫呋喃（0.9 mL）和水（0.5 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體58B）（85 mg，0.34 mmol）和3-(4-溴苯基)-6-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)嗒𠯤（中間體72）（124 mg，0.34 mmol）中。將反應物脫氣並且添加RuPhos第3代預催化劑（21.6 mg，0.03 mmol）和RuPhos（12.0 mg，0.03 mmol）。將反應混合物在回流下加熱18 h，冷卻至rt，用DCM（10 mL）和水（5 mL）稀釋並且穿過相分離筒。將所得DCM層真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（65 mg，36%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.08 (3H, t), 2.33 (1H, dtd), 2.42 (3H, q), 2.45 - 2.54 (4H, m), 2.57 - 2.64 (10H, m), 2.65 (3H, s), 3.52 (2H, dd), 3.57 - 3.65 (1H, m), 3.78 (1H, td), 3.89 (2H, s), 4.85 (1H, dt), 6.68 (2H, d), 7.60 (1H, d), 7.74 (1H, d), 8 - 8.08 (2H, m)；m/z MH+ 528。實例 73 ： (R )-6-((1-(4-(6-((4-(2- 甲氧基乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image353
將Cs2 CO3 （870 mg，2.67 mmol）添加至在2-甲基四氫呋喃（2.4 mL）和水（1.1 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體58B）（220 mg，0.89 mmol）和3-(4-溴苯基)-6-((4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)嗒𠯤（中間體73）（348 mg，0.89 mmol）中。將反應物脫氣並且添加RuPhos第3代預催化劑（55.8 mg，0.07 mmol）和RuPhos（31.1 mg，0.07 mmol）。將反應混合物在回流下加熱18 h，冷卻至rt，用DCM（10 mL）和水（5 mL）稀釋並且穿過相分離筒。將所得DCM層真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈淡黃色泡沫固體的標題化合物（211 mg，43%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.33 (1H, dtd), 2.49 (1H, dd), 2.51 - 2.64 (16H, m), 2.65 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.46 - 3.56 (4H, m), 3.57 - 3.64 (1H, m), 3.78 (1H, td), 3.89 (2H, s), 4.84 (1H, dd), 6.68 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.74 (1H, d), 8.00 - 8.07 (2H, m)；m/z MH+ 558。實例 74 ： (R )-4-((6'-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-5- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image355
向在微波小瓶中的在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的(R )-6-((1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體59）（190 mg，0.47 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（144 mg，0.57 mmol）和乙酸鉀（92 mg，0.94 mmol）中添加PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物（19 mg，0.02 mmol）並且將反應物在90°C下加熱過夜，然後冷卻至rt。添加4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)𠰌啉（中間體30）（121 mg，0.47 mmol），接著添加Cs2 CO3 （307 mg，0.94 mmol）、XPhos第2代預催化劑（74 mg，0.05 mmol）和水（3 mL）。將反應混合物在90°C下加熱18 h，然後冷卻至rt並且用EtOAc（50 mL）和水（10 mL）稀釋並且將層分離。將水層用DCM（50 mL）進一步萃取，並且將合併的有機層經MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，提供呈淡棕色泡沫的標題化合物（44 mg，19%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.34 (1H, dtd), 2.42 - 2.56 (5H, m), 2.60 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.61 (1H, dd), 3.68 - 3.73 (4H, m), 3.74 - 3.92 (3H, m), 4.82 (1H, s), 6.51 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 8.21 (1H, dd), 8.55 (1H, d), 8.76 (1H, d)；m/z MH+ 501。實例 75 ： (R )-4-((6'-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image357
將Cs2 CO3 （242 mg，0.74 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（2.5 mL）和水（1.2 mL）中的(6-(𠰌啉代甲基)吡啶-3-基)硼酸（83 mg，0.37 mmol）和(R )-6-((1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體59）（150 mg，0.37 mmol）中。將反應物脫氣並且添加XPhos第2代預催化劑（59 mg，0.04 mmol）。將反應混合物在80°C下攪拌18 h，冷卻至rt，用DCM（10 mL）和水（5 mL）稀釋並且穿過相分離筒。將所得DCM層真空濃縮。將所得粗產物溶解在DMSO（2 mL）中並且藉由製備型HPLC進行純化，然後藉由fcc，用在DCM中的0%-3% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行進一步純化，提供呈無色膠狀物的標題化合物（18 mg，10%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.34 (1H, dtd), 2.48 - 2.53 (1H, m), 2.52 - 2.57 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.60 (1H, dd), 3.69 (2H, s), 3.76 (5H, h), 3.8 - 3.89 (2H, m), 4.83 (1H, dt), 6.48 - 6.54 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.78 (1H, dd), 8.41 (1H, dd), 8.74 (1H, dd)；m/z MH+ 501。實例 76 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(2-(4-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image359
將1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)哌𠯤（131 mg，0.42 mmol）、(R )-6-((1-(2-溴嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體61）（140 mg，0.35 mmol）和Cs2 CO3 （226 mg，0.69 mmol）添加至1,4-二㗁𠮿（3.7 mL）和水（1.8 mL）中並且將混合物脫氣10分鐘。添加XPhos第2代預催化劑（13.62 mg，0.02 mmol）並且將反應混合物在85°C下攪拌2 h，冷卻至rt並且傾倒入水（25 mL）中，並且用EtOAc（2 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由製備型HPLC進行純化，然後藉由fcc，用在DCM中的0%-5% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行進一步純化，提供呈白色泡沫的標題化合物（54 mg，30%）；1 H NMR (500 MHz, DMSO) 2.16 (3H, s), 2.24 - 2.46 (9H, m), 2.48 (3H, s), 2.52 - 2.54 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.44 - 3.52 (3H, m), 3.57 - 3.64 (1H, m), 3.69 (2H, dd), 5.00 (1H, s), 7.37 (2H, d), 8.18 - 8.24 (2H, m), 8.31 (2H, s)；m/z MH+ 514。實例 77 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(5-(4-((4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image361
在rt下將乙酸鈀（II）（3.2 mg，0.01 mmol）添加至在脫氣的水（1.6 mL）和THF（5 mL）中的(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體62）（115 mg，0.28 mmol）、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)哌𠯤（117 mg，0.37 mmol）、磷酸鉀（151 mg，0.71 mmol）和二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦（13.6 mg，0.03 mmol）中。將反應混合物在回流下加熱1 h，冷卻至rt，用EtOAc（50 mL）稀釋，並且用水（50 mL）洗滌。將有機層分離並且經MgSO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物溶解在DCM（1 mL）中，並且藉由fcc，用在DCM中的0%-5% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色泡沫的標題化合物（83 mg，57%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 2.29 (3H, s), 2.3 - 2.59 (10H, m), 2.60 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.63 (1H, dd), 3.78 - 3.93 (3H, m), 4.84 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.79 - 7.88 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.53 (1H, d)；m/z MH+ 514。實例 78 ： (R )-4-(4-(5-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 苄基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image363
在rt下將乙酸鈀（II）（6.9 mg，0.03 mmol）添加至在脫氣的水（3.33 mL）和THF（10 mL）中的(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體62）（250 mg，0.62 mmol）、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)𠰌啉（225 mg，0.74 mmol）、磷酸鉀（328 mg，1.55 mmol）和二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦（29.5 mg，0.06 mmol）中。將反應混合物在回流下加熱1 h，冷卻至rt，用EtOAc（50 mL）稀釋，並且用水（50 mL）洗滌。將有機層分離並且經MgSO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物溶解在DCM（1 mL）中，並且藉由fcc，用在DCM中的0%-5% 1 M NH3 /MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色泡沫的標題化合物（58 mg，19%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 2.35 (1H, dtd), 2.44 - 2.5 (4H, m), 2.50 - 2.58 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.63 (1H, dd), 3.70 - 3.75 (4H, m), 3.82 (1H, td), 3.85 - 3.93 (2H, m), 4.83 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.81 - 7.88 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.53 (1H, d)；m/z MH+ 501。實例 79 ： 1-[4-[[4-[5-[(3R )-3-[(2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ] 乙酮
Figure 02_image365
將(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯甲醛（中間體49）（30 mg，0.07 mmol）、1-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙酮（19.9 mg，0.14 mmol）、DCM（2 mL）和AcOH（2滴）混合並且將反應混合物在rt下攪拌5 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（45 mg，0.21 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌16 h。將所得混合物藉由製備型HPLC進行純化，提供標題化合物（18 mg，47%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.71 (1H, s), 1.81 (1H, d), 1.87 (1H, dd), 2.00 (3H, d), 2.14 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.54 - 2.62 (4H, m), 2.65 - 2.69 (4H, m), 2.76 (3H, s), 2.95 (2H, d), 3.25 (1H, dd), 3.41 - 3.52 (5H, m), 3.61 - 3.75 (4H, m), 7.37 (2H, dd), 7.89 (2H, dd), 8.04 (1H, d), 8.63 (1H, d)；m/z MH+ 554。實例 80 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(5-(4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image367
在rt下將XPhos第2代預催化劑（19.56 mg，0.02 mmol）添加至在脫氣的1,4-二㗁𠮿（4 mL）和水（2 mL）中的(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（200 mg，0.50 mmol）、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)吡咯啶（143 mg，0.50 mmol）和Cs2 CO3 （324 mg，0.99 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌16 h，冷卻至rt並且藉由快速C18層析法，用在水（+0.08% NH4 HCO3 ）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（63 mg，26%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD) 1.85 (4H, p), 1.99 (1H, dq), 2.26 (1H, dq), 2.59 (7H, d), 2.75 (4H, s), 2.86 (3H, s), 3.05 (2H, dt), 3.33 - 3.42 (1H, m), 3.56 (1H, dt), 3.66 - 3.85 (4H, m), 7.41 - 7.48 (2H, m), 7.81 - 7.90 (2H, m), 8.01 (1H, d), 8.50 (1H, d)；m/z MH+ 483。實例 81 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(5-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image369
在rt下將雙(三苯基膦)鈀（II）氯化物（137 mg，0.19 mmol）添加至在THF（6 mL）中的2-溴-5-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶（中間體78）（470 mg，1.95 mmol）、1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷（702 mg，2.14 mmol）中。將反應混合物在85°C下攪拌16 h。將反應混合物轉移至微波小瓶中並且添加(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（300 mg，0.75 mmol）和Pd(Ph3 P)4 （86 mg，0.07 mmol）。將反應混合物在微波反應器中在100°C下加熱5 h，然後冷卻至rt。將所得混合物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，然後藉由製備型HPLC，用水（包含10 mmol NH4 HCO3 ）和MeCN的極性遞減混合物洗脫進一步純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（115 mg，32%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD) 1.86 (4H, p), 2.00 (1H, dq), 2.26 (1H, dq), 2.60 (7H, d), 2.75 (4H, s), 2.86 (3H, s), 3.07 (2H, dd), 3.38 (1H, dd), 3.58 (1H, dt), 3.71 - 3.88 (4H, m), 7.87 (1H, dd), 8.04 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.51 - 8.57 (1H, m), 8.92 (1H, d)；m/z MH+ 484。實例 82 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(5-(6-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image371
在rt下將PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物（85 mg，0.12 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的5-溴-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶（中間體80）（560 mg，2.32 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（590 mg，2.32 mmol）和乙酸鉀（456 mg，4.64 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌16 h，並且冷卻至rt。將反應混合物藉由快速C18層析法，用在水中的5%-100% MeOH洗脫進行純化，提供呈黃色固體的不純的2-(吡咯啶-1-基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶（280 mg，42%，若純時）。在rt下將XPhos第2代預催化劑（29.3 mg，0.04 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（4 mL）和水（2 mL）中的(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（300 mg，0.75 mmol）、來自第一步驟的不純的2-(吡咯啶-1-基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶（258 mg，0.89 mmol，若純時）和Cs2 CO3 （486 mg，1.49 mmol）中。將反應混合物在90°C下攪拌16 h。將粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（54 mg，15%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD) 1.87 - 2.07 (5H, m), 2.27 (1H, dq), 2.57 (3H, s), 2.67 - 2.89 (11H, m), 3.07 (2H, dd), 3.34 - 3.42 (1H, m), 3.54 - 3.64 (1H, m), 3.69 - 3.88 (2H, m), 3.98 (2H, s), 7.58 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.33 (1H, dd), 8.54 - 8.61 (1H, m), 9.06 (1H, dd)；m/z MH+ 484。實例 83 ： (R )-2,5,7- 三甲基 -6-((1-(5-(4-((4- 甲基 -1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image373
在rt下在空氣下將1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷（53 mg，0.47 mmol）添加至在DCM（5 mL）中的(R )-4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯甲醛（中間體49）（200 mg，0.47 mmol）中並且將反應混合物攪拌1 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（496 mg，2.34 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌16 h，然後真空濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，用在水（+0.1% FA）中的5%-100% MeCN洗脫進行純化，提供呈白色固體的標題化合物的甲酸鹽（129 mg，48%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.88 - 2.02 (1H, m), 2.08 (2H, dt), 2.25 (1H, dq), 2.60 - 2.76 (10H, m), 2.79 - 3.06 (11H, m), 3.14 - 3.22 (2H, m), 3.35 (1H, dd), 3.58 (1H, dt), 3.69 - 3.84 (4H, m), 7.38 - 7.45 (2H, m), 7.81 - 7.89 (2H, m), 7.97 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.60 (1H, s)；m/z MH+ 526。實例 84 ： (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷
Figure 02_image375
將Cs2 CO3 （553 mg，1.70 mmol）添加至在2-甲基四氫呋喃（1.5 mL）和水（0.76 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體58B）（140 mg，0.57 mmol）和4-((6-(4-溴苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷（中間體74）（197 mg，0.57 mmol）中。將反應物脫氣並且添加RuPhos第3代預催化劑（35.5 mg，0.04 mmol）和RuPhos（19.8 mg，0.04 mmol）。將反應混合物在88°C下攪拌18 h，冷卻至rt，用DCM（10 mL）和水（5 mL）稀釋並且穿過相分離筒。將所得DCM層真空濃縮。將所得粗產物溶解在DMSO（2 mL）中並且藉由製備型HPLC進行純化，提供呈淡黃色固體的標題化合物（136 mg，47%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.84 (2H, p), 2.35 (1H, tt), 2.43 (1H, dd), 2.48 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.72 (4H, q), 3.47 (1H, dd), 3.56 (2H, dd), 3.60 - 3.69 (3H, m), 3.72 (2H, t), 3.95 (2H, s), 4.98 (1H, s), 6.75 (2H, d), 7.69 (1H, d), 8.02 - 8.11 (3H, m)；m/z MH+ 515。實例 85 ： (R )-6-((1-(4-(6-( 氮雜環庚烷 -1- 基甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image377
將Cs2 CO3 （249 mg，0.76 mmol）添加至在2-甲基四氫呋喃（0.6 mL）和水（0.3 mL）中的(R )-2,5,7-三甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體58B）（63 mg，0.25 mmol）和1-((6-(4-溴苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)氮雜環庚烷（中間體75）（88 mg，0.25 mmol）中。將反應物脫氣並且添加RuPhos第3代預催化劑（16 mg，0.02 mmol）和RuPhos（9 mg，0.02 mmol）。將反應混合物在88°C下攪拌18 h，冷卻至rt，用DCM（10 mL）和水（5 mL）稀釋並且穿過相分離筒。將所得DCM層真空濃縮。將所得粗產物溶解在DMSO（2 mL）中並且藉由製備型HPLC進行純化。將所得產物載入到5 g SCX柱上，用MeOH（2 × 柱體積）洗滌，然後用在MeOH（2 × 柱體積）中的1 M NH3 洗脫，並且真空濃縮，得到呈白色固體的標題化合物（35 mg，27%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.60 (8H, s), 2.3 - 2.37 (1H, m), 2.43 (1H, d), 2.48 (3H, s), 2.54 (3H, d), 2.61 (3H, s), 2.66 (4H, d), 3.48 (1H, dd), 3.52 - 3.63 (2H, m), 3.67 (1H, q), 3.92 (2H, s), 4.99 (1H, s), 6.76 (2H, d), 7.68 (1H, d), 8.01 - 8.11 (3H, m)；m/z MH+ 513。實例 86 和 87 ： 4-[(1R)-1-[4-[5-[(3R)-3-[(2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 氧基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ] 苯基 ] 乙基 ] 𠰌 啉和 4-[(1S)-1-[4-[5-[(3R)-3-[(2,5,7- 三甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 氧基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ] 苯基 ] 乙基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image379
在氮氣下將四(三苯基膦)鈀（0）（157 mg，0.14 mmol）添加至4-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)乙基)𠰌啉（商業來源）（432 mg，1.36 mmol）、(R )-6-((1-(5-溴吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶（中間體62）（550 mg，1.36 mmol）和碳酸鈉（2.0 mL，4.1 mmol）在1,4-二㗁𠮿（7.7 mL）和水（3.9 mL）中的脫氣溶液中。將所得溶液在80°C下攪拌2小時，然後冷卻至rt。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並且依次用水（25 mL）和飽和鹽水（25 mL）洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且真空濃縮。將所得粗產物藉由fcc進行純化，洗脫梯度為在DCM中0%-5% MeOH，提供呈兩種非鏡像異構物的混合物的標題化合物（355 mg）。將異構物藉由手性SFC（菲羅門（Phenomonex）C1，30 × 250 mm，5微米柱，流速為80 ml/min，使用40% IPA + 0.1% DEA/60% 120巴下的scCO2 ，並且柱溫為40°C）分離，提供4-(1-(4-(5-((R)-3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯基)乙基)𠰌啉的單一非鏡像異構物（對𠰌啉的手性α未知）（62 mg，18%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.38 (3H, d), 2.28 - 2.47 (3H, m), 2.47 - 2.58 (3H, m), 2.60 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.35 (1H, q), 3.59 - 3.75 (5H, m), 3.77 - 3.96 (3H, m), 4.84 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.84 (2H, d), 8.01 (1H, d), 8.52 (1H, d)；m/z MH+ 515；然後提供4-(1-(4-(5-((R)-3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苯基)乙基)𠰌啉的第二非鏡像異構物（對𠰌啉的手性α未知）（68 mg，19%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.38 (3H, d), 2.27 - 2.46 (3H, m), 2.46 - 2.58 (3H, m), 2.60 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.35 (1H, q), 3.57 - 3.76 (5H, m), 3.77 - 3.96 (3H, m), 4.84 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.84 (2H, d), 8.01 (1H, d), 8.52 (1H, d)；m/z MH+ 515。
無
[圖1]示出了(R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉（化合物A，實例62）的形式A之X射線粉末繞射（XRPD）圖。
[圖2]示出了(R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉（化合物A，實例62）的形式A的DSC。
[圖3]示出了與VEGFR TKI（AZD2171，也稱為西地尼布（cediranib））組合的MCT4抑制劑（實例62）在肺癌異種移植模型中的體內活性。
[圖4]示出了與α-CTLA4抗體組合的MCT4抑制劑（實例62）在小鼠同系模型中之體內活性。
[圖5]示出了與αPD-1抗體組合的MCT4抑制劑（實例62）在小鼠同系模型中之體內活性。
無
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 108115719-A0101-11-0002-3

Claims (23)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物：
    Figure 03_image001
    (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： R1 和R2 各自獨立地表示氫或甲基； X表示CH2 或O； 環A和環B各自獨立地表示選自苯基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基和嗒𠯤基的環，其中環A和環B中的每一個獨立地視需要被一個或多個選自C1-3 烷基和C1-3 烷氧基的取代基取代； 環C表示5至9員單環或雙環飽和雜環烷基，該雜環烷基視需要含有一個或多個獨立地選自O、N和S的另外的雜原子，其中環C視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：C1-3 烷基，該C1-3 烷基視需要被甲氧基或羥基取代；二側氧基；C0-2 烷基-C(O)N(Me)2 ；C(O)C1-2 烷基和S(O)2 C1-2 烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受鹽，其中X表示CH2 。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受鹽，其中X表示O。
  4. 如前述申請專利範圍中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 和R2 兩者均係氫。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環C選自𠰌啉基、哌𠯤基、哌啶基、硫代𠰌啉基、二氮雜二環辛基、八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤基、吡咯啶基、二氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基和氮雜環庚烷基。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A和環B各自獨立地視需要被一個或多個選自甲基和甲氧基的取代基取代。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環C視需要被一個或多個選自以下的取代基取代：甲基，該甲基視需要被羥基取代；乙基，該乙基視需要被甲氧基或羥基取代；二側氧基；C(O)N(Me)2 ；CH2 C(O)N(Me)2 ；C(O)Me和S(O)2 Me。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項所述之具有式 (I) 之化合物，其中該具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ia) 之化合物：
    Figure 03_image382
    (Ia) 或其藥學上可接受的鹽，其中X、R1 、R2 和環C如申請專利範圍第1至5或7項中任一項中所定義的並且其中D、E、G、J、L、M、Q和R各自獨立地表示N或CR3 ，其中D、E、G和J中不超過兩個表示N並且其中L、M、Q和R中不超過兩個表示N，並且R3 表示氫、C1-3 烷基或C1-3 烷氧基。
  9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之具有式 (I) 之化合物，其中該具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ib) 之化合物：
    Figure 03_image008
    (Ib) 或其藥學上可接受的鹽，其中R1 、R2 、X、環A、環B和環C如申請專利範圍第1至7項中任一項中所定義的。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之具有式 (I) 之化合物，其中該具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ic) 之化合物：
    Figure 03_image010
    (Ic) 或其藥學上可接受的鹽，其中R1 、R2 、X、D、E、G、J、L、M、Q、R、環A、環B和環C如申請專利範圍第8項中所定義的。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受鹽，其中該化合物選自由以下項組成之群組： (R )-4-((6'-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)𠰌啉； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(6'-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-(4-(2-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)苄基)𠰌啉； (R )-4-((5-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)吡𠯤-2-基)甲基)𠰌啉； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(6-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((6-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉； 6-(((R )-1-(2-(4-(((S )-2,4-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((5-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)𠰌啉； (R )-6-((1-(2-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(2-(2-甲基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 6-(((R )-1-(2-(4-(((3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-N,N-二甲基-2-(4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)苄基)哌𠯤-1-基)乙醯胺； (R )-2-(4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)苄基)哌𠯤-1-基)乙醇； (R )-1-(4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)苄基)哌𠯤-1-基)乙烯酮； (R )-6-((1-(2-(4-((4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)苄基)𠰌啉； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(2-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(5-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡𠯤-2-基)苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(2-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)嘧啶-5-基)苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)吡啶-3-基)甲基)𠰌啉； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(5-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((5-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)吡𠯤-2-基)甲基)𠰌啉； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(5-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡啶-2-基)苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((5-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)嘧啶-2-基)甲基)𠰌啉； (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉； (S )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉； (R )-6-((1-(5-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-6-甲基吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 2,5,7-三甲基-6-(((R )-1-(5-(4-(((3R ,5S )-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 6-(((R )-1-(5-(4-(((R )-3,4-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 6-(((R )-1-(5-(4-(((R )-2,4-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 2,5,7-三甲基-6-(((R )-1-(5-(4-(((2R ,5R )-2,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 2,5,7-三甲基-6-(((R )-1-(5-(4-(((2S ,5R )-2,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 2,5,7-三甲基-6-[[(3R )-1-[5-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]吡𠯤-2-基]吡咯啶-3-基]甲基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-6-((1-(5-(4-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(5-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡啶-2-基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 6-(((R )-1-(5-(4-(((3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 2-{4-[4-(5-{(3R )-3-[(2,5,7-三甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]吡咯啶-1-基}吡𠯤-2-基)苄基]哌𠯤-1-基}乙醇； (R )-6-((1-(5-(4-((4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-6-((1-(5-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； {1-[4-(5-{(3R )-3-[(2,5,7-三甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]吡咯啶-1-基}吡𠯤-2-基)苄基]哌啶-4-基}甲醇； 6-{[(3R )-1-(5-{4-[(1,1-二氧化硫代𠰌啉-4-基)甲基]苯基}吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基]甲基}-2,5,7-三甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 2,5,7-三甲基-6-({(3R )-1-[5-(4-{[4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡𠯤-2-基]吡咯啶-3-基}甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((6-(3-甲基-5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)吡啶-3-基)甲基)𠰌啉； 6-(((R )-1-(5-(4-(((S )-3,4-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((5-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)吡啶-2-基)甲基)𠰌啉； 6-(((R )-1-(5-(4-(((S )-2,4-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-(4-(3-甲基-5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苄基)𠰌啉； 2,5,7-三甲基-6-({(3R )-1-[5-(4-{[4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基]甲基}苯基)吡𠯤-2-基]吡咯啶-3-基}甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-N,N-二甲基-2-(4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苄基)哌𠯤-1-基)乙醯胺； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(6-甲基-5-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； N,N-二甲基-4-[4-(5-{(3R )-3-[(2,5,7-三甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]吡咯啶-1-基}吡𠯤-2-基)苄基]哌𠯤-1-甲醯胺； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(3-甲基-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-1-(4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苄基)哌𠯤-1-基)乙烯酮； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苄基)𠰌啉； (R )-4-(4-(6-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)嗒𠯤-3-基)苄基)𠰌啉； (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉； (S )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(4-(6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 2,5,7-三甲基-6-(((3R )-1-(4-(6-((3-甲基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 6-(((R )-1-(4-(6-(((R )-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H )-基)甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 6-(((R )-1-(4-(6-(((S )-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H )-基)甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((5-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嘧啶-2-基)甲基)𠰌啉； (R )-4-((5-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)吡𠯤-2-基)甲基)𠰌啉； (R )-1-(4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮； (R )-6-((1-(4-(6-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-6-((1-(4-(6-((4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((6'-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)𠰌啉； (R )-4-((6'-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)𠰌啉； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(2-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-(4-(5-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基)苄基)𠰌啉； 1-[4-[[4-[5-[(3R )-3-[(2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]吡咯啶-1-基]吡𠯤-2-基]苯基]甲基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]乙烯酮； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶-2-基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(6-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶-3-基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(4-((4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷； (R )-6-((1-(4-(6-(氮雜環庚烷-1-基甲基)嗒𠯤-3-基)苯基)吡咯啶-3-基)氧基)-2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 4-[(1R)-1-[4-[5-[(3R)-3-[(2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基]吡咯啶-1-基]吡𠯤-2-基]苯基]乙基]𠰌啉；以及 4-[(1S)-1-[4-[5-[(3R)-3-[(2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基]吡咯啶-1-基]吡𠯤-2-基]苯基]乙基]𠰌啉。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受鹽，其中該化合物選自： (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉； (R )-1-(4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮； (R )-2,5,7-三甲基-6-((1-(5-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)吡𠯤-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；以及 (R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之具有式 (I) 之化合物，其中該化合物係(R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉或其藥學上可接受的鹽。
  14. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之具有式 (I) 之化合物，其中該化合物係(S )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉或其藥學上可接受的鹽。
  15. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之具有式 (I) 之化合物，其中該化合物係(R )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉。
  16. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之具有式 (I) 之化合物，其中該化合物係(S )-4-((6-(4-(3-((2,5,7-三甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)苯基)嗒𠯤-3-基)甲基)𠰌啉。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之具有式 (I) 之化合物，其中該化合物為結晶形式，該結晶形式具有使用CuKα輻射測定、基本上如圖1中所示的XRPD。
  18. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
  19. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
  20. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用。
  21. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於生產用於治療癌症的藥物之用途。
  22. 一種用於在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向該溫血動物給予治療有效量的如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  23. 如申請專利範圍第20至22項中任一項所述之用於使用的化合物、用途或方法，其中該癌症係非小細胞肺癌，例如肺腺癌。
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