JP2021522784A - 合成キメラワクシニアウイルス - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、安全で、再生可能であり夾雑物を含有しない、化学合成されたDNAからアセンブルされ、複製される、キメラワクシニアウイルスを提供する。化学的ゲノム合成は天然の鋳型に依存しないので、ウイルスゲノムの過剰の構造的および機能的改変が可能である。化学的ゲノム合成は、従来の分子生物学的方法による遺伝子複製または改変に天然の鋳型を利用できない場合、特に有益である。
本明細書で別途規定されない限り、本出願で使用する科学用語および専門用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。一般的に、本明細書に記載される、薬理学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞およびがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、遺伝学ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用される命名法およびそれらの技術は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。相反する場合には、定義を含めた本明細書が支配する。
以下の用語は、別途指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする:
本明細書で使用される場合、用語「野生型ウイルス」、「野生型ゲノム」、「野生型タンパク質」または「野生型核酸」は、ある特定の集団(例えば、特定のウイルス種等)の中に天然に存在する、アミノ酸または核酸の配列を指す。
ポックスウイルスは、感染細胞の細胞質の中で複製する大きな(約200kbp)DNAウイルスである。Orthopoxvirus(OPV)属は、異なる宿主に感染するそれらの能力が大きく異なるいくつかのポックスウイルスを含む。ワクシニアウイルス(VACV)は、例えば、幅広い群の宿主に感染することができるが、天然痘の病原体である痘瘡ウイルス(VARV)はヒトに感染するだけである。全てのポックスウイルスとまではいかないが多くに共通する特徴は、宿主の中で非遺伝的に「再活性化する」それらの能力である。非遺伝的再活性化は、1つのポックスウイルスに感染した細胞が、それ自体では非感染性だろう第2の「死」ウイルス(例えば熱によって不活化されるもの)の回復を促進することができる過程を指す。
一態様では、本発明は、化学合成DNAから最初に複製され、アセンブルされる、機能的合成キメラワクシニアウイルス(scVACV)を提供する。本開示の方法によって生成することができるウイルスは、そのゲノムが配列決定をされているかもしくは大部分配列決定をすることができる、またはその天然の分離株が利用可能である、任意のワクシニアウイルスであってよい。様々な実施形態のscVACVは、天然に存在する株、バリアントまたは変異体、変異誘発されたウイルスまたは遺伝子操作ウイルスのゲノム配列に基づくことができる。一部の実施形態では、scVACVのウイルスゲノムは、野生型ゲノムまたは前記ウイルスの基礎ゲノム配列と比較して1つまたは複数の改変を含む。改変は、1つまたは複数の欠失、挿入、置換またはその組合せを含むことができる。一実施形態では、改変は、外来性DNAを挿入することができるように、1つまたは複数の多重クローニング部位の挿入を含むことができる。改変は、当技術分野で一般的に公知である任意の数の方法で導入することができると理解される。ゲノムの改変部分は、化学合成DNA、cDNAまたはゲノムDNAから誘導することができる。別の実施形態では、本開示のscVACVのウイルスゲノムは、1つまたは複数の特異な制限部位を付加するかまたは修復するために、1つまたは複数の改変を含む。1つまたは複数の制限部位を付加するかまたは修復する改変は、クローン選択を促進するために排除された制限部位で実行することができる。
一態様では、本発明は、ウイルスゲノムの化学合成された重複する二本鎖DNA断片から機能的合成キメラVACV(scVACV)を合成、再活性化および単離するためのシステムおよび方法を提供する。ウイルスゲノムの重複するDNA断片の組換えおよび機能的scVACVの再活性化は、以前にヘルパーウイルスに感染した細胞で実行される。簡潔には、scVACVのウイルスゲノムの全部または実質的に全部を包含する重複するDNA断片を化学合成し、ヘルパーウイルス感染細胞にトランスフェクトする。トランスフェクトされた細胞を培養して、ヘルパーウイルスおよび再活性化scVACVを含む混合したウイルス後代を生成する。次に、ヘルパーウイルスを排除し、合成キメラワクシニアウイルスを回収するために、ヘルパーウイルスの増殖を支持しないが、合成キメラワクシニアウイルスの増殖を可能にする宿主細胞の上に、混合したウイルス後代を平板培養する。一部の実施形態では、ヘルパーウイルスは、宿主細胞に感染しない。一部の実施形態では、ヘルパーウイルスは宿主細胞に感染することができるが、宿主細胞において十分に増殖しない。一部の実施形態では、ヘルパーウイルスは、scVACVと比較して宿主細胞においてより遅く増殖する。
一態様では、本発明は、機能的合成キメラポックスウイルス(scVACV)を製造するためのポリヌクレオチド(例えば、二本鎖DNA断片)を提供する。一部の実施形態では、本発明は、合成DNA(例えば、化学合成DNA、PCR増幅DNA、操作されたDNA、ヌクレオシド類似体を含むポリヌクレオチド等)から機能的scVACVを製造する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ウイルスゲノムの化学合成された重複する二本鎖DNA断片から機能的scVACVを製造する方法を提供する。本発明の様々な態様のポリヌクレオチドは、公開されているゲノム配列に基づいて設計することができる。ワクシニアウイルスの天然分離株が直ちに利用できる場合、本開示のポリヌクレオチドを選択および設計する前に、ウイルスゲノムを配列決定することができる。あるいは、ワクシニアウイルスの部分的DNA配列が、例えば感染者に関連した材料からの臨床分離株からか、法医学試料からかまたはPCR増幅DNAから利用可能である場合、本開示のポリヌクレオチドを選択および設計する前に、部分的ウイルスゲノムを配列決定することができる。一態様では、本発明のscVACV、したがって本開示のポリヌクレオチドは、天然に存在する株、バリアントまたは変異体、変異誘発されたウイルスまたは遺伝子操作ウイルスのゲノム配列に基づくことができる。
一態様では、本発明は、本開示のscVACVおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
病原性ポックスウイルス感染症の予防または処置
一部の実施形態では、本発明の合成キメラワクシニアウイルス(scVACV)は、免疫化において使用することができるか、または病原性ポックスウイルス感染症に対する被験体の免疫応答を誘発もしくはブーストするために使用することができる。別の実施形態では、scVACVは、ワクシニアウイルスに対する免疫応答を誘発またはブーストするために使用することができる。別の実施形態では、scVACVは、痘瘡ウイルスに対する免疫応答を誘発またはブーストするために使用することができる。別の実施形態では、scVACVは、サル痘ウイルスに対する免疫応答を誘発またはブーストするために使用することができる。別の実施形態では、scVACVは、被験体における1つまたは複数の病原性ポックスウイルス感染症を予防、管理または処置するために、例えば痘瘡ウイルス感染症を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、scVACVは、ワクシニアウイルスの以下の株から選択される:Western Reserve、クローン3、Tian Tian、Tian TianクローンTP5、Tian TianクローンTP3、NYCBH、NYCBHクローンAcambis 2000、Wyeth、Copenhagen、Lister、Lister 107、Lister−LO、Lister GL−ONC1、Lister GL−ONC2、Lister GL−ONC3、Lister GL−ONC4、Lister CTC1、Lister IMG2(Turbo FP635)、IHD−W、LC16m18、Lederle、TashkentクローンTKT3、TashkentクローンTKT4、USSR、Evans、Praha、L−IVP、V−VET1またはLIVP6.1.1、Ikeda、EM−63、Malbran、Duke、3737、CV−1、Connaught Laboratories、Serro 2、CM−01、NYCBH DryvaxクローンDPP13、NYCBH DryvaxクローンDPP15、NYCBH DryvaxクローンDPP20、NYCBH DryvaxクローンDPP17、NYCBH DryvaxクローンDPP21、VACV−IOC、漿尿膜ワクシニアウイルスAnkara(CVA)、改変されたワクシニアAnkara(MVA)およびMVA−BN。好ましい実施形態では、scVACVは、NYCBH株クローンAcambis 2000またはACAM2000から誘導される。
本開示で使用される「腫瘍溶解性ウイルス」または「腫瘍溶解剤」は、腫瘍細胞を感染させることによって前記腫瘍細胞(非耐性)を死滅させることが一般的にできる、任意のウイルスと考えられている。
一態様では、本発明の合成キメラポックスウイルス(scVACV)は、異種配列を有するように操作することができる。異種配列は、異なるポックスウイルス種から、または任意の非ポックスウイルスの供給源からであってよい。一態様では、異種配列は、任意の非ポックスウイルスの供給源から選択される抗原エピトープである。本出願で使用される非ポックスウイルスの供給源とは、ポックスウイルスと異なる生物体を指す。一部の実施形態では、組換えウイルスは、Plasmodium falciparum、ミコバクテリア、Bacillus anthracis、Vibrio cholerae、MRSA、ラブドウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、パラミキソウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルスのファミリーのウイルスを限定されずに含む、非ポックスウイルスの供給源、または出血熱を引き起こすウイルス、例えばハンタウイルスもしくはフィロウイルス、すなわち、エボラもしくはマールブルグウイルスからの1つまたは複数の抗原エピトープを発現することができる。別の態様では、異種配列は、異なるポックスウイルス種からの抗原エピトープである。これらのウイルス配列は、scVACVの宿主スペクトルまたは免疫原性を改変するために使用することができる。
VACV WR株のヘアピンおよび二重鎖配列を含有する合成キメラVACV ACAM2000(scVACV ACAM2000−WR DUP/HP)
scVACVゲノムの設計は、VACV ACAM2000[GenBank受託AY313847]の以前に記載されたゲノム配列に基づいた(Osborne JD et al. Vaccine. 2007; 25(52):8807-32)。ゲノムは、9つの重複する断片に分割された(図1)。これらの断片は、それらが隣接した各断片と少なくとも1.0kbpの重複する配列を共有して(すなわち相同性)、相同組換えが完全長ゲノムのアセンブリーを促進する部位を提供するように設計された(表1)。これらの重複配列は、同時トランスフェクトされた断片の間での組換えを正確に実行するのに十分な相同性を提供した(Yao XD, Evans DH. Journal of Virology. 2003;77(13):7281-90)。
表1: この研究で使用されるVACV ACAM2000ゲノム断片。VACV ACAM2000ゲノム[GenBank受託AY313847]の中のサイズおよび配列が記載される。
scVACVゲノムの設計は、VACV ACAM2000[GenBank受託AY313847]の以前に記載されたゲノム配列に基づいた(Osborne JD et al. Vaccine. 2007; 25(52):8807-32)。ゲノムは、9つの重複する断片に分割した(図1)。これらの断片は、それらが隣接した各断片と少なくとも1.0kbpの重複する配列を共有して(すなわち相同性)、相同組換えが完全長ゲノムのアセンブリーを促進する部位を提供するように設計された。(表1)。これらの重複配列は、同時トランスフェクトされた断片の間での組換えを正確に実行するのに十分な相同性を提供した(Yao XD, Evans DH. Journal of Virology. 2003;77(13):7281-90)。
VACV ACAM2000の右および左のITR断片へのVACV WRのFおよびS末端ヘアピンループのライゲーション
VACV WR株と同一の70bp反復配列断片を合成した(図2C;配列番号10)。VACV WRヘアピン配列ならびにVACV ACAM2000の右および左のITR断片のそれぞれへのライゲーションを促進するために、SapIおよびNheI制限部位が70bpタンデムリピート断片の5’および3’末端に含まれた。VACV WR末端ヘアピンループを70bpタンデムリピート断片にライゲーションできる前に、IDT技術によって合成された二重鎖配列を使用してループをさらに58bp延長しなければならなかった(図3A)。これは、VACV株WRに見出される最初の70bp反復配列の前の、コンカテマー分解部位の直ぐ下流にある余分の配列のためであった。二重鎖配列は、一緒にアニールしたときに、5’末端に5’−TGTオーバーハングおよび3’末端に5’−GGTオーバーハングを有する二重鎖DNA分子を生成する、2つの一本鎖DNA分子を合成することによって生成された(図3A;配列番号11および配列番号12)。VACV WRのFおよびS末端ヘアピンループは、それらの末端ループで3’−ACAオーバーハングを生成するので、70bp反復配列の始まりまでのVACV WR株で見出される配列と同一に見える約130bpの末端ヘアピンループを生成するために、58bp二重鎖をヘアピンにライゲーションした(図3B)。このヘアピン/二重鎖断片をゲル精製し、次いでその後、70bp反復配列断片のSapIで消化した末端にライゲーションした。SapIによる70bpタンデムリピート断片の消化は、末端ヘアピン/二重鎖構造の5’GGTオーバーハングに相補的である、3塩基オーバーハング(5’−CCA)を形成した。70bpタンデムリピートを、DNAリガーゼの存在下で、F末端ヘアピン/二重鎖構造(図4、レーン4)またはS末端ヘアピン/二重鎖構造(図4、レーン5)と、70bpタンデムリピート断片に対して約5倍モル過剰で混合した。これは、70bpだけの反応(図4、レーン3)と比較してDNA電気泳動ゲルにおける上方シフトをもたらし、末端ヘアピン/二重鎖が70bpタンデムリピート断片に首尾よくライゲーションされたことを示す(図4)。
VACV ACAM2000株と同一の70bp反復配列断片を合成した。VACV ACAM2000ヘアピン配列ならびにVACV ACAM2000の右および左のITR断片のそれぞれへのライゲーションを促進するために、SapIおよびNheI制限部位が70bpタンデムリピート断片の5’および3’末端に含まれた。VACV ACAM2000末端ヘアピンループを70bpタンデムリピート断片にライゲーションできる前に、IDT技術によって合成された二重鎖配列を使用してループをさらに58bp延長しなければならなかった。これは、VACV株ACAM2000に見出される最初の70bp反復配列の前の、コンカテマー分解部位の直ぐ下流にある余分の配列のためであった。二重鎖配列は、一緒にアニールしたときに、5’末端に5’−TGTオーバーハングおよび3’末端に5’−GGTオーバーハングを有する二重鎖DNA分子を生成する、2つの一本鎖DNA分子を合成することによって生成された(配列番号21および配列番号22)。VACV ACAM2000のFおよびS末端ヘアピンループは、それらの末端ループで3’−ACAオーバーハングを生成するので、約130bpの末端ヘアピンループを生成するために、58bp二重鎖をヘアピンにライゲーションした。このヘアピン/二重鎖断片をゲル精製し、次いでその後70bp反復配列断片のSapIで消化した末端にライゲーションした。SapIによる70bpタンデムリピート断片の消化は、末端ヘアピン/二重鎖構造の5’GGTオーバーハングに相補的である、3塩基オーバーハング(5’−CCA)を形成した。70bpタンデムリピートを、DNAリガーゼの存在下で、F末端ヘアピン/二重鎖構造またはS末端ヘアピン/二重鎖構造と、70bpタンデムリピート断片に対して約5倍モル過剰で混合した。これは、70bpだけの反応と比較してDNA電気泳動ゲルにおける上方シフトをもたらし、末端ヘアピン/二重鎖が70bpタンデムリピート断片に首尾よくライゲーションされたことを示す。
制限酵素I−SceIを使用して、表1のVACV ACAM2000の重複DNA断片の各々をGeneArtから提供されるプラスミドにクローニングした。BGMK細胞へのこれらの合成DNA断片のトランスフェクションの前に、プラスミドをI−SceIで消化し、生成物をゲルに流して、DNA断片が首尾よく線状化されたことを確認した(図5)。37℃で2時間の消化の後、反応を65℃でその後熱不活化した。末端ヘアピン/二重鎖/70bpタンデムリピート/ITR断片が形成されるまで、試料は氷上または4℃で保存した(上に記載される)。
SFV株KaszaおよびBSC−40は、元はアメリカ培養細胞系統保存機関から得られた。バッファローミドリザル腎臓(BGMK)細胞を、G.McFadden(University of Florida)から得た。L−グルタミン、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、抗生物質および抗真菌剤、および5%ウシ胎仔血清(FCS;Thermo Fisher Scientific)を追加した最少必須培地(MEM)において、BSC−40およびBGMK細胞を5%CO2の37℃で増殖させる。
バッファローミドリザル腎臓(BGMK)細胞は、それらが概ね80%の集密度に到達するまで、MEM含有60mm組織培養シャーレの中で増殖させた。無血清MEMにおいて細胞を37℃で1時間、0.5のMOIでショープ線維腫ウイルス(SFV)に感染させた。接種材料は5%FCSを含有する3mlの温かいMEMと交換し、さらなる1時間、インキュベーターに戻した。一方、トランスフェクション反応は、以下の通りに設定した。37℃で概ね2時間の後、VACV ACAM2000ゲノムを含んだ各断片の長さに基づくモル等量で、線状化VACV ACAM2000断片をSFVに感染したBGMK細胞の中にトランスフェクトさせた(Lipofectamine2000を使用した)。異なる量の全DNAが試みられ、5、6および7.5μgのDNAがこれらの重複DNA断片からのACAM2000を首尾よく再活性化することができた。複合体を室温で10分の間インキュベートし、次いで、SFVに以前に感染したBGMK細胞に滴下添加した。感染から概ね24時間後、5%FCSを含有する新鮮なMEMと培地を交換した。細胞は、37℃でさらに3〜4日(合計4〜5日)の間培養した。
感染細胞を細胞培養培地の中にかきとり、3サイクルの凍結および解凍を実行することによって、ウイルス粒子を回収した。粗抽出物を無血清MEMで10−2に希釈し、4mlの接種材料をBSC−40細胞の9〜16枚の150mm組織培養プレートに平板培養して、再活性化されたscVACV ACAM2000 YFP−gpt::105を回収する。感染から1時間後、5%FCSおよび0.9%のノーブルアガーを含有するMEMと接種材料を交換した。黄色蛍光プラークを倒立顕微鏡の下で可視化し、さらなる分析のために個々のプラークを選び出した。scVACV ACAM2000 YFP−gpt::105のプラークは、黄色蛍光選択で3回プラーク精製された。
4日後、SFVおよびVACV ACAM2000クローンの両方を含有する感染したプレートを採収し、続いて3回の凍結解凍サイクルによりウイルスを放出させ、次いで連続的に希釈して、SFVウイルスと比較してVACV ACAM2000ウイルスの増殖を優先的に促進するBSC−40細胞の上へ平板培養した。3回のプラーク精製を実行し、続いて、10〜150mm組織培養プレートにおいてウイルス株の増大を行った。その後これらの細胞からウイルスを溶解させ、36%スクロースクッションで分離し、続いて24%〜40%スクロース密度勾配でさらに精製した。これらの精製されたゲノムからゲノムDNAを単離し、合成ウイルスゲノムの配列を確認するために次世代Illumina配列決定を実行した。
単離された合成キメラVACV ACAM2000−WR DUP/HP、scVACV ACAM2000−ACAM2000 DUP/HPおよび野生型VACV ACAM2000ウイルスのin vitro多段階増殖曲線を、サル腎臓上皮(BSC−40)細胞で実行した。細胞を感染多重度0.03で感染させ、示した時間(3時間、6時間、12時間、21時間、48時間および72時間)にウイルスを採収し、BSC−40細胞でウイルスを滴定した。図6に示すデータは、3件の独立した実験を表す。図6に示すように、scVACV ACAM2000−WR DUP/HPおよびwtVACV ACAM2000ウイルスは、72時間の期間にわたって区別できない増殖動態で増殖した。
制限消化および続くパルスフィールドゲル電気泳動(PFGE)によるscVACV ACAM2000 YFP−gpt::105ゲノムのさらなる分析を、スクロース勾配精製を使用して単離されたゲノムDNAで実行した(Yao XD, Evans DH. Methods Mol Biol. 2004;269:51-64)。2つの独立したscVACV ACAM2000−WR DUP/HPクローン、ならびにJ2R遺伝子配列がYFP−gptマーカーで置き換えられたVACV_WRΔJ2R対照、およびwtVACV ACAM2000対照(VAC_ACAM2000)を精製し、次いで消化せずに放置したか、BsaI、HindIIIまたはNotIおよびPvuIで消化した。scVACV ACAM2000−WR DUP/HPおよびwtVACV ACAM2000の両方からの単離されたゲノムDNAは、BsaIおよびHindIIIで消化した。scVACV ACAM2000ゲノムのBsaI部位のほとんどはサイレント変異されていたので、BsaI消化の後にほとんどインタクトな約200kbpの断片が観察された(図8、レーン8および9)。これは、BsaIで処置したときに広範に消化されたwtVACV ACAM2000およびwtVACV WR対照(VAC_WRΔJ2R)ゲノムと異なっている(図8、レーン6および7)。scVACV ACAM2000−WR DUP/HPゲノムを別の酵素でなお消化することができることを確認するために、これらのゲノムをHindIIIで消化し、それは、scVACVACAM2000−WR DUP/HPクローンから多数のバンドを生成した(図8、レーン12および13)。ITR領域の中の70bpタンデムリピートエレメントの存在を確認するために、ゲノムDNAをNotIおよびPvuIで消化した(図8、レーン14〜17)。
wtVACV WR対照(VAC_WRΔJ2R)試料では、約3.6kbpのバンド(アスタリスクで印を付けた)が検出され、それは、VACのWR株の70bpタンデムリピートの全てを包含する。VACV WR株がITR反復配列エレメントの合成を設計するための鋳型として使用されたことを考えると、WR株で見られたのと同じサイズの近くで、NotI/PvuI処理scVACVACAM2000クローンでいくつかのバンドが検出されると予想された。2つのscVACV ACAM2000−WR DUP/HPクローンを比較したとき、この領域のサイズの差が観察され、70bp反復配列の全てが再構築された各ゲノムに組み込まれたとは限らないことを示唆する(図7、レーン16および17)。細胞培養における選択圧の下でこれらの反復配列エレメントは増大および収縮することができることを他の者が示していることを考慮すると、これは予想外でない(Paez and Esteban (1988). Virology;163(1):145-54)。
scVACV ACAM2000−WR DUP/HPの2つのクローンおよびscVACV ACAM2000−ACAM2000 DUP/HPの2つのクローンを配列決定した。CLC Genomics Workstation(バージョン11)を35または61のワードサイズで使用して、Illumina読み取りデータを新規にアセンブルした。アセンブルされたコンティグを次いでSnapgeneソフトウェアにインポートし、GeneArtによって提供された合成断片に基づいて予想されるscACAM2000配列の参照配列の上へ整列させた。
scVACV ACAM2000 YFP−gpt::105の再活性化の後、チミジンキナーゼ遺伝子座のyfp/gpt選択マーカーを除去することができる。
VACV WR株、ACAM 2000、DryvaxおよびCopenhagen株におけるコンカテマー分解部位の直ぐ下流の「二重鎖」領域におけるヌクレオチド配列変動を、図9に示す。配列変動は、WR株と比較した、wtACAM2000、Dryvax DPP15、TianTanおよびCopenhagen株の間の、4ヌクレオチド置換および3ヌクレオチド欠失として見られる。
scVACV ACAM2000−WR DUP/HPおよびscVACV ACAM2000−ACAM2000 DUP/HPの毒性作用をこの研究で決定する。この実験のために、Balb/cマウスの6群に、実施例1〜7に記載されるscVACV ACAM20000−WR DUP/HPおよびscVACV ACAM2000−ACAM2000 DUP/HPの3つの異なる用量を投与し、PBS対照群、ならびにwtVACV(WR)対照群およびwtVACV ACAM2000対照群(合計12処置群)と比較する。この実験には、研究期間中にいかなる処置も受けない3匹の追加のマウスが含まれる。全てのマウスは、実験全体を通して所定の時点で血液のために試料を採取し、追加のマウスは血清分析のためにベースラインの役割をする。
体重減少はマウスにおける病原性の尺度として使用されるので、wtVACV(WR株)は、概ね20〜30%の体重減少につながる、5×103PFUの用量で鼻腔内に投与される。VACV DryvaxクローンDPP15も107PFU/用量で鼻腔内に投与されるので、この周知の天然痘ワクチンの病原性は、合成バージョンscVACV ACAM20000−WR DUP/HPおよびscVACV ACAM2000−ACAM2000 DUP/HPと直接的に比較することができる。マウスはCharles River Laboratoriesから購入し、受領後、ウイルス投与前の少なくとも1週間、それらの環境に馴化させる。
尾乱切法処置の開始の前に、免疫適格Balb/C動物に麻酔をかける。尾の基部に、1〜2cm長にわたり25ゲージ針の先端を使用して、一連の15〜20個のかき傷/突き傷を付ける。3〜5μLの体積の異なるウイルスを、乱切部位に適用する。
Claims (55)
- 合成DNAに由来するDNAから複製され、再活性化される合成キメラワクシニアウイルス(scVACV)であって、前記ウイルスのウイルスゲノムは、1つまたは複数の改変によって特徴付けられるという点で、前記ウイルスの野生型ゲノムと異なる、scVACV。
- 前記合成DNAが、化学合成DNA、PCR増幅DNA、操作されたDNAおよびヌクレオシド類似体を含むポリヌクレオチドの1つまたは複数から選択される、請求項1に記載のscVACV。
- 前記合成DNAが化学合成DNAである、請求項1に記載のscVACV。
- 前記1つまたは複数の改変が、1つまたは複数の欠失、挿入、置換またはその組合せを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のscVACV。
- 前記1つまたは複数の改変が、1つまたは複数の特異な制限部位を排除するための1つまたは複数の改変を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載のscVACV。
- 前記1つまたは複数の改変が、1つまたは複数の特異な制限部位を付加するかまたは修復するための1つまたは複数の改変を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載のscVACV。
- 前記1つまたは複数の改変が、1つまたは複数のAarI制限部位を排除するための1つまたは複数の改変を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のscVACV。
- 前記1つまたは複数の改変が、全てのAarI制限部位を排除するための1つまたは複数の改変を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のscVACV。
- 前記1つまたは複数の改変が、1つまたは複数のBsaI制限部位を排除するための1つまたは複数の改変を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のscVACV。
- 前記ウイルスゲノムが異種末端ヘアピンループを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のscVACV。
- 前記ウイルスゲノムが異なるワクシニアウイルス株に由来する末端ヘアピンループを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のscVACV。
- 前記ウイルスゲノムがVACV WR株に由来する末端ヘアピンループを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載のscVACV。
- 前記ウイルスゲノムが相同または異種末端ヘアピンループを含み、タンデムリピート領域が、wtVACVと異なる数の反復配列を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のscVACV。
- 前記ウイルスゲノムが、Western Reserve、クローン3、Tian Tian、Tian TianクローンTP5、Tian TianクローンTP3、NYCBH、NYCBHクローンAcambis 2000、Wyeth、Copenhagen、Lister、Lister 107、Lister−LO、Lister GL−ONC1、Lister GL−ONC2、Lister GL−ONC3、Lister GL−ONC4、Lister CTC1、Lister IMG2(Turbo FP635)、IHD−W、LC16m18、Lederle、TashkentクローンTKT3、TashkentクローンTKT4、USSR、Evans、Praha、L−IVP、V−VET1またはLIVP6.1.1、Ikeda、EM−63、Malbran、Duke、3737、CV−1、Connaught Laboratories、Serro 2、CM−01、NYCBH DryvaxクローンDPP13、NYCBH DryvaxクローンDPP15、NYCBH DryvaxクローンDPP20、NYCBH DryvaxクローンDPP17、NYCBH DryvaxクローンDPP21、VACV−IOC、漿尿膜ワクシニアウイルスAnkara(CVA)、改変されたワクシニアAnkara(MVA)およびMVA−BNからなる群より選択されるVACV株のゲノムである、請求項1〜13のいずれか一項に記載のscVACV。
- 前記scVACVの前記ウイルスゲノムが、NYCBH株、クローンAcambis 2000のゲノムに基づく、請求項14に記載のscVACV。
- 前記scVACVの前記ウイルスゲノムが、NYCBH株、クローンDryvaxのゲノムに基づく、請求項14に記載のscVACV。
- 前記scVACVの前記ウイルスゲノムが、Lister株、V−VET1のゲノムに基づく、請求項14に記載のscVACV。
- 前記scVACVの前記ウイルスゲノムが、改変されたウイルスAnkara(MVA)株のゲノムに基づく、請求項14に記載のscVACV。
- 前記scVACVの前記ウイルスゲノムが、MVA−BN株のゲノムに基づく、請求項14に記載のscVACV。
- 前記scVACVの前記ウイルスゲノムが、IOC株のゲノムに基づく、請求項14に記載のscVACV。
- 左および右の末端ヘアピンループが、a)ワクシニアウイルス末端ヘアピンループのslow型およびfast型をそれぞれ含むか、b)ワクシニアウイルス末端ヘアピンループのfast型およびslow型をそれぞれ含むか、c)共にワクシニアウイルス末端ヘアピンループのslow型を含むか、または、d)共にワクシニアウイルス末端ループのfast型を含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載のscVACV。
- 前記slow型が、配列番号13または配列番号19のヌクレオチド配列と少なくとも85%同一であるヌクレオチド配列を含み、前記fast型が、配列番号14または配列番号20のヌクレオチド配列と少なくとも85%同一であるヌクレオチド配列を含む、請求項21に記載のscVACV。
- 前記slow型が、配列番号13または配列番号19の配列と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含み、前記fast型が、配列番号14または配列番号20のヌクレオチド配列と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含む、請求項22に記載のscVACV。
- 前記slow型が、配列番号13または配列番号19のヌクレオチド配列と少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を含み、前記fast型が、配列番号14または配列番号20のヌクレオチド配列と少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を含む、請求項23に記載のscVACV。
- 前記slow型が、配列番号13または配列番号19のヌクレオチド配列からなり、前記fast型が、配列番号14または配列番号20のヌクレオチド配列からなる、請求項24に記載のscVACV。
- 前記ウイルスが、前記scVACVの前記ウイルスゲノムの実質的に全てに対応する、重複する化学合成DNA断片から複製され、再活性化される、請求項1〜25のいずれか一項に記載のscVACV。
- 前記ウイルスが、2〜14個の重複する断片から複製され、再活性化される、請求項26に記載のscVACV。
- 前記ウイルスが、6〜12個の重複する断片から複製され、再活性化される、請求項27に記載のscVACV。
- 前記ウイルスが、9個の重複する断片から複製され、再活性化される、請求項28に記載のscVACV。
- 前記ウイルスが、レポリポックスウイルスによって触媒される組換えおよび再活性化を使用して再活性化される、請求項1〜29のいずれか一項に記載のscVACV。
- 前記レポリポックスウイルスが、ショープ線維腫ウイルス(SFV)、野兎線維腫ウイルス、ウサギ線維腫ウイルス、リス線維腫ウイルスおよび粘液腫ウイルスからなる群より選択される、請求項30に記載のscVACV。
- 合成キメラワクシニアウイルス(scVACV)を製造する方法であって、
(i)前記ワクシニアウイルスのウイルスゲノムの実質的に全てに対応する、重複するDNA断片を化学合成するステップと;
(ii)前記重複するDNA断片をヘルパーウイルス感染細胞にトランスフェクトするステップと;
(iii)前記細胞を培養して前記細胞においてヘルパーウイルスおよび合成キメラワクシニアウイルス粒子の混合物を生成するステップと;
(iv)前記scVACVに特異的な宿主細胞の上で前記混合物を平板培養して前記scVACVを回収するステップと
を含む、方法。 - 前記ヘルパーウイルスが、レポリポックスウイルス、鶏痘ウイルスおよびソラレン不活化ヘルパーウイルスからなる群より選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記レポリポックスウイルスが、ショープ線維腫ウイルス(SFV)、野兎線維腫ウイルス、ウサギ線維腫ウイルス、リス線維腫ウイルスおよび粘液腫ウイルスからなる群より選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記レポリポックスウイルスが、SFVである、請求項34に記載の方法。
- 前記ヘルパーウイルス感染細胞が、BGMK細胞である、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(i)が、VACVの別の株から末端ヘアピンループを化学合成することと、前記ウイルスゲノムの左および右の末端を含む断片の上へそれらをライゲーションすることとをさらに含む、請求項32〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記重複するDNA断片が、
(i)配列番号1〜9の配列と少なくとも85%同一であるヌクレオチド配列;
(ii)配列番号1〜9の配列と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列;
(iii)配列番号1〜9の配列と少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列;または
(iv)配列番号1〜9の配列からなるヌクレオチド配列
を含む、請求項32〜37のいずれか一項に記載の方法。 - 請求項32〜38のいずれか一項に記載の方法によって生成される、合成キメラワクシニアウイルス(scVACV)。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載のscVACVおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 前記scVACVが、不活化されている、請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記不活化が、熱、UVまたはホルマリンによって実行される、請求項41に記載の医薬組成物。
- 被験体において腫瘍溶解性応答を誘導するための方法であって、請求項1〜31のいずれか一項に記載のscVACVを含む組成物または請求項40〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
- 宿主細胞において異種タンパク質を発現させるための方法であって、異種核酸配列を請求項1〜31のいずれか一項に記載のscVACVに導入するステップと、前記宿主細胞を前記scVACVに感染させるステップと、前記宿主細胞を前記異種タンパク質の発現のための条件の下で培養するステップとを含む、方法。
- 前記異種核酸配列が、異なるポックスウイルス種または任意の非ポックスウイルス供給源に由来する、請求項44に記載の方法。
- ワクシニアウイルスに対する免疫応答を誘発またはブーストする方法であって、それを必要とする被験体に請求項1〜31のいずれか一項に記載のscVACVを含む組成物または請求項40〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 痘瘡ウイルスに対する免疫応答を誘発またはブーストする方法であって、それを必要とする被験体に請求項1〜31のいずれか一項に記載のscVACVを含む組成物または請求項40〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- サル痘ウイルスに対する免疫応答を誘発またはブーストする方法であって、それを必要とする被験体に請求項1〜31のいずれか一項に記載のscVACVを含む組成物または請求項40〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- ヒト被験体を免疫化して前記被験体を痘瘡ウイルス感染症から防御する方法であって、請求項1〜31のいずれか一項に記載のscVACVを含む組成物または請求項40〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
- 痘瘡ウイルス感染症を処置する方法であって、それを必要とする被験体に請求項1〜31のいずれか一項に記載のscVACVを含む組成物または請求項40〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 被験体においてがんを処置する方法であって、それを必要とする前記被験体に請求項1〜31のいずれか一項に記載のscVACVを含む組成物または請求項40〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 前記投与が、皮膚乱切法、筋肉内または静脈内投与から選択することができる、請求項43または46〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、ポックスウイルス処置施設において投与される、請求項43または46〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、天然痘有害事象の専門家によって投与される、請求項43または46〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記天然痘有害事象が、種痘湿疹、進行性種痘疹、ワクチン後脳炎、心筋炎および拡張型心筋症から選択される、請求項54に記載の方法。
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J VIROL, 2003 JUL, vol. 77, no. 13, JPN6023018907, pages 7281 - 7290, ISSN: 0005184577 * |
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