JP2021522289A - アルドステロン症の治療における使用のためのr−ファドロゾール - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
(i)本発明による薬学的組成物、または(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジンである化合物もしくはその薬学的に許容される塩であって、該化合物が、97%以上、好ましくは98%以上、より好ましくは99%以上、およびさらにより好ましくは99.5%以上、さらにより好ましくは99.8%以上、さらにより好ましくは99.9%以上の(R)形態のeeを有し、好ましくは該化合物が、(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾリウム[1,5−a]ピリジン二水素リン酸塩である、化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、
(ii)該薬学的組成物または該化合物を1日1回投与するための説明書と、を含む、組み合わせを提供する。好ましくは、該薬学的組成物または該化合物を投与するための該説明書は、好ましくは原発性アルドステロン症または続発性アルドステロン症であり、さらに好ましくは原発性アルドステロン症である、疾患または障害を治療するための方法で使用するための、該薬学的組成物または該化合物の説明書である。
ee=(AR−AS)/(AR+AS)×100%、
(式中、ARは、試料溶液のHPLCクロマトグラムにおける(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジンピークの面積であり、ASは、試料溶液のHPLCクロマトグラムにおける(S)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジンピークの面積である)によって計算される、鏡像体過剰率(ee)によって定義される。
を意味し、アルドステロンシンターゼのIC50およびアロマターゼのIC50の両方は、好ましくは同時に、実施例5に記載のヒトNCI−H295R細胞アッセイによって決定される。
1.疾患または障害の治療における使用のための組成物であって、該疾患または障害が、好ましくは原発性アルドステロン症または続発性アルドステロン症、さらに好ましくは原発性アルドステロン症であり、該組成物が、それを必要とする対象に1日1回投与され、該組成物が、(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジンである化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、該化合物が、97%以上の(R)形態の鏡像体過剰率(ee)を有する、使用のための組成物。
(i)実施形態26〜30に記載の薬学的組成物、または
(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジンである化合物もしくはその薬学的に許容される塩であって、該化合物が、97%以上、好ましくは98%以上、より好ましくは99%以上、およびさらにより好ましくは99.5%以上、さらにより好ましくは99.8%以上、さらにより好ましくは99.9%以上の(R)形態のeeを有し、好ましくは該化合物が、(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾリウム[1,5−a]ピリジン二水素リン酸塩である、化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、
(ii)該薬学的組成物または該化合物を1日1回投与するための説明書とを含む、組み合わせ。
DP13の投与
本明細書に提示されるDP13データは、Covance Clinical Research Unit Ltd.、Leeds,UKによって実施された、健康な男性対象におけるDP13の第I相、二重盲検、プラセボ対照、単回および複数回の漸増用量、安全性、忍容性、薬力学、および薬物動態研究で収集した。
上記、特に実施例3に言及した薬物動態研究およびデータについて、投与の1日前および投与の0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、および16時間後、ならびに投与の2〜7日前および8日目の投与の0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、および24時間後に、血液試料を得た。DP13は、Covance Clinical Pharmacokinetic Unitによって開発された手順によって次のように測定した。血液試料をK2EDTAに収集し、遠心分離し、血漿を−80℃で保管した。試料は、次のように、液体/液体抽出による分析のために調製した。50μLのアリコートを、25μLのメタノール:水(50:50)で抽出し、混合し、続いて250μLの酢酸アンモニウム100mM:水酸化アンモニウム(95:5)を添加し、溶液を混合した。次に、750μLの酢酸エチルを添加し、吸引によって混合し、約2500×gで5分間遠心分離した。400μLの有機層を収集し、40℃、窒素下で蒸発させた。乾燥した試料を、200μLの酢酸アンモニア10mM:メタノール:水酸化アンモニウム(70:30:0.35)中で再構成し、室温、2000×gで5分間遠心分離した。次に、抽出した試料を、Gemini3μm NX−C18、5×2mmカラムを有するWaters、Acquity、UPLCを使用する液体クロマトグラフィーに供した。酢酸アンモニウム10mM:水酸化アンモニウム(100:0.5)からなる移動相Aおよびメタノールからなる移動相Bを使用して、注入体積8μLを分析した。次に、精製した試料を、質量分析(LC−MS/MS)によって分析した。99.87の純度(HPLC)および99.5以上の鏡像体純度を有するDP13の対照精製試料標準物は、Alcami Corporation、The Netherlandsによって提供された。有効較正範囲は、0.2〜200ng/mlであった。
比旋光度[α]Dの測定は、標準的なPerkin Elmer Polarimeter343の589.3nmでのナトリウムD線を使用して、溶液中で実行した。測定のために、1グラムの(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−二水素−リン酸塩を、100mlのそれぞれの溶媒中に溶解し、この溶液を、1デシメートルの長さの光学キュベットに移した。測定はそれぞれ、20℃または25℃の温度で行った。比旋光度[α]Dを、式100×α/(lxc)(式中、α=観察される旋光度(度)であり、l=セルパスの長さ(デシメートル)であり、c=100mlあたりのグラムでの濃度である)によって計算する。
元素分析は、標準的な装置(例えば、vario ELキューブ元素分析機)で実行し、炭素、水素、および窒素の値を決定した。
キラルHPLCは、Agilent1100シリーズLC22機器で、次のカラム仕様および条件で実行した。
カラム:Chiralpack AD−H、粒度分析:5μm、250×4.6mm、n°ADH0CE−TF087
移動相:エタノール+0.1%のジエチルアミン(DEA)
検出器の波長:230nm
オーブン温度:25℃
流量:0.5mL/分
注入体積:5μL
試料調製:エタノール中0.5mg/mL+0.1%のDEA
X線粉末回折研究は、Bragg−Brentano構成のBruker AXS D2PHASERを使用して実行した。30kV、10mAでCuアノードを使用、試料ステージ標準回転、Kβフィルター(0.5%のNi)による単色化。スリット:固定発散スリット1.0mm(=0.61°)、一次軸ソーラスリット2.5°、二次軸ソーラスリット2.5°。検出器:受信スリット5°検出器開口部を有する線形検出器LYNXEYE。標準的な試料ホルダー((510)シリコンウェーハ内の0.1mmの空洞)は、バックグラウンド信号に対する最小限の寄与を有した。測定条件:走査範囲5〜45°2シータ、試料回転5rpm、0.5秒/ステップ、0.010°/ステップ、3.0mmの検出器スリット、全ての測定条件を機器調節ファイルに記録した。システムの適合性として、コランダム試料A26−826−S(NIST標準)を毎日測定した。
(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾリウム[1,5−a]ピリジン−二水素−リン酸塩の単結晶を、n−プロパノール/水混合物を溶媒として使用して成長させた。好適な単結晶を母液から取り出し、直ちに高粘度油でコーティングし、サイズに切断してMitagen Microloopにマウントし、150Kに衝撃凍結した。φスキャンおよびωスキャンを使用して、Bruker D8Quest機器でMoKα放射線を用いて測定を実行した。その後、直接法(SHELXTソフトウェア)によって分子構造を解析した。全ての非水素原子を、異方性温度因子で精製した。完成したモデルにBijovoet分析を実行して、絶対配置を決定した。
熱重量分析および示差走査熱量測定(TGA/DSC)研究は、34位置のオートサンプラーを有するMettler Toledo TGA/DSC1STAReシステムを使用して実行した。AIるつぼ(40μL、穿孔)を使用して、試料を作製した。典型的には、5〜10mgの試料を事前に計量したAlるつぼに充填し、30℃で5分間保持した後、それを10℃/分で30℃から350℃に加熱した。試料全体にわたって、40ml/分の窒素パージを維持した。データの収集および評価に使用したソフトウェアは、STAReソフトウェアv12.10ビルド5937であった。温度記録には、補正は適用しなかった。
DSC研究は、Mettler Toledo DSC1STAReシステムを使用して実行した。Alるつぼ(40μL、穿孔)を使用して、試料を作製した。典型的には、1〜8mgの試料を事前に計量したAlるつぼに充填し、30℃で5分間保持した後、それを10℃/分で30℃から350℃に加熱し、350℃で1分間保持した。試料全体にわたって、40ml/分の窒素パージを維持した。システムの適合性確認として、インジウムおよび亜鉛を参照として使用した。データの収集および評価に使用したソフトウェアは、STAReソフトウェアv12.10ビルド5937であった。温度記録には、補正は適用しなかった。
動的蒸気収着(DVS)研究は、Surface Measurement Systems Ltd.DVS−1No Videoを使用して実行した。試料を天秤皿(典型的には20〜30mg)に充填し、0%のRHで平衡化した。材料が乾燥した後、RHを、増分あたり1時間かけて、ステップあたり10%で増加させ、95%のRHで終了した。収着サイクルの完了後、同じ方法を使用して試料を乾燥させた。データ収集に使用したソフトウェアは、DVSWin v3.01No Videoであった。DVS Standard Analysis Suite v6.3.0(標準)を使用して、データ分析を実行した。
溶解度は、振盪フラスコ法を使用して決定し、溶解度は、20℃で目視によって決定した。列挙される溶媒を、完全な溶解が得られるか、または0.05mg/ml未満の溶解度に達するまで、添加の間に15分間あけて、10mgの化合物に段階的に添加した。
ハイスループット実験は、冷却結晶化実験の温度調節用のJulabo FPSOを備えた結晶化構成のFreeslate Core Module2を使用して、ウェルプレート形式で実行した。
固体は、Sartorius天秤を有する古典的およびSVホッパー構成のFreeslate Core Module Protege固体分注システムを使用して分注した。使用したホッパーは、8mmのバルブサイズおよび4〜3mmの漏斗サイズを有する25mlの古典的ホッパー、8mmのバルブサイズおよび4〜3mmの漏斗サイズを有する10mlの古典的ホッパー、ならびに標準的な4mlのガラスバイアルを有するSVホッパーであった。
表題化合物(ファドロゾール)は、例えば、L.J.Browneら(J.Med.Chem.1991,34,725.)によって記載の手順に従って調製しても、Sigma−Aldrichなどの商業供給業者によって得てもよい。
DP13の1日1回投与
DP13は、本明細書では、(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジンの二水素リン酸塩を指して略記される。(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジンの二水素リン酸塩の合成は、本明細書の実施例6および7に記載されている。参照により本明細書に組み込まれる、本出願人の出願PCT/EP2017/077511をさらに参照する。
ACTH投与後のアルドステロンの血漿レベル
1日1回与えられるDP13の用量が、PA患者に見られるように、自律的に分泌されるアルドステロンの上昇を抑制する潜在性を有することを実証するために、上記で評価した同じ32人の正常な個体にACTHを外因的に投与した。ACTHは、08:00時の1日用量のDP13の2時間後の、DP13の7日目に静脈内(i.v.)投与し、アルドステロン測定のための血液試料を、ACTHの1時間後に採取し、ACTHの30分前(DP13投与の1時間半後)に採取した血液試料のそれと比較した。「ACTHストレス試験」と呼ばれるこのプロセスは、1日1回与えられる4、8、または16mgのDP13の経口用量が、プラセボの1日用量のみを受ける個体において、ACTHによって誘発されるアルドステロンの2〜3倍の増加を予防することができることを実証した(表3)。ACTHに応答したプラセボ群の血漿アルドステロン濃度は、432〜825pmol/Lの範囲であった。これらの値は、PA患者について公開されている範囲である、359〜997pmol/Lと同等である(Amar et al.,2010,op.cit.)。
1日1回の投薬の薬物動態データ
1日1回の投薬は、投薬の1日目および8日目に決定されるDP13の排出半減期を記載する薬物動態データによって支持され、各用量の平均は、4mgの用量で1日目の低い8.47から、16mgの用量で8日目に測定した9.67までの範囲である(表5)。DP13の1および2mg用量のAUC0−t、Cmax、Tmax、およびT1/2を、単回用量の薬物動態研究で決定した(表5)。
ACTH刺激に応答したコルチゾール濃度
1日1回の投薬は、アルドステロンシンターゼ阻害剤に関連するため、特定の利点を有する。アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)は、CYP11B1の遺伝子を有するコード領域と95%の同一性を共有し、これは、CYP11B1と同様に11β−デオキシコルチコステロン(DOC)をコルチコステロンに変換することができる。これら2つの11−βヒドロキシル化酵素の遺伝暗号の類似性の結果として、アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)の阻害に完全に選択的な化合物を特定することはこれまで困難であった。したがって、これまでに特定されたアルドステロンシンターゼ阻害剤は、CYP11B1およびCYP11B2の両方を様々な程度で阻害し、これは、これらの酵素、特にDOCの基質の増加をもたらす。DOCは、アルドステロンと同じ薬理学的活性を共有するミネラルコルチコイドであり、アルドステロンと同様に、ナトリウムおよびカリウムの恒常性を変化させ、その正常の血漿濃度をはるかに超えるレベルで存在する場合に、血圧を上昇させることができる(Baxter et al.,J.Clin.Invest.(1976)58:579)。11β−または17−ヒドロキシラーゼ欠損に続発する高血圧症および低い血漿レニン活性を有する患者は、正常レベルの10倍を超える上昇したDOCレベルを有し、この上昇が、これらの患者が経験する高血圧症に関与しているようである(Brown and Strott,J.Clin.Endocr.(1971)。
(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾリウム[1,5−a]ピリジン二水素リン酸塩によるアロマターゼおよびアルドステロンシンターゼ阻害の評価
アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)およびアロマターゼ(CYP19)活性のヒトNCI−H295R細胞アッセイ
IC50=(50%−低inh%)/(高inh%−低inh%)×(高conc−低conc)+低conc
式中、「inh」は、阻害であり、「conc」は、濃度である。
アロマターゼ(CYP19)活性は、ヒトCYP19アッセイキット(Corning(登録商標)、Corning,NY、製品番号456260)を製造業者の説明書に従って使用して測定した。アッセイシステムは、組換えヒト酵素、蛍光基質MFC(7−メチル−4−トリフルオロ−メチル−クマリン)、ならびにグルコース−6−リン酸塩デヒドロゲナーゼ、NADP+、およびグルコース−6−ホスパヘート(phospahate)からなるNADPH再生システムを利用した。酵素活性を50%だけ阻害した試験化合物の濃度(IC50)を決定するために、8つの試験濃度を試験した。試験化合物をエタノール/水1:1(v/v)中に溶解して、アッセイの最終エタノール濃度が1%になるようにした。NADPH再生システムとともに、様々な濃度の試験化合物を96ウェルプレートに添加した。10分間のプレインキュベーション後、予熱した酵素基質混合物の添加によって反応を開始し、37℃でさらに30分間継続させた。次に、80%のアセトニトリルの溶液および20%の0.5MのTris塩基(停止溶液)の添加によって反応を停止させた。バックグラウンド蛍光を調節するために、(試験試料を含有しない)ブランクウェルもアッセイしたが、これらのウェルには、酵素基質混合物を添加する前に停止溶液を添加した。Wallac1420Multiple Counter Victor Fluorometer/Luminator(Perkin Elmer、Wlatham,MA)を使用して、形成された蛍光産物である7−ヒドロキシ−4−トリフルオロ−メチル−クマリン(HFC)を検出した。励起および発光の波長はそれぞれ、405nmおよび535nmであった。標準的なソフトウェアWallac1420Manager3.0を用いて、データをコンパイルした。上記に示されるブランクウェル試料を差し引くことに加えて、各試験物質を、自家蛍光について事前に試験した。この目的のために、NADPH生成システム(補因子混合物)および酵素/基質混合物を、対照タンパク質、アッセイ緩衝液、および試験化合物溶媒の同等の混合物に交換した。次に、これらの対照試料を、上記のようにプレインキュベートおよびアッセイした。IC50の3つの独立した決定は、阻害%対阻害剤濃度の最良適合プロットの線から行った(表10)。
(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾリウム[1,5−a]ピリジン二水素リン酸塩(結晶形態I)の調製
ステップ1:(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾリウム[1,5−a]ピリジンジベンゾイル−L−酒石酸塩の調製
10Lの反応器に、20℃で、ラセミ5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン(328g、=1.0当量)およびエタノール(2.3L)を充填した。混合物を40℃に加熱し、次にエタノール(1L)中の(−)−O,O’−ジベンゾイル−L−酒石酸(276.4g、0.5当量)の溶液を添加した。混合物を40℃で1時間維持し、次に2時間かけて20℃に冷却し、この温度で1時間維持し、次に0.5時間かけて10℃に冷却し、最後に10℃で一晩維持した。その後、沈殿物を濾別し、フィルターケーキを冷(0℃)エタノール(1L)で洗浄して、表題化合物を白色の湿った粉末として得た(485g、=413.7gの乾燥推定値、乾燥損失による、48.4%、ee=87%)。
10Lの反応器に、20℃で、ステップ1から得られた(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾリウム[1,5−a]ピリジンジベンゾイル−L−酒石酸塩(485g、ee=87%、=413.7gの乾燥推定値、乾燥損失による、=1.0当量)、エタノール(10L、24V)、および水(2.4L、6V)を充填した。得られた混合物を加熱して、還流させたところ、溶液が形成された。次に、溶液を50℃に冷却し、この温度で1時間維持した。続いて、混合物を2時間かけて10℃に冷却し、次にこの温度で一晩維持した。沈殿物を濾別し、フィルターケーキを冷(0℃)エタノール(1.2L)で洗浄した。生成物を、減圧下、40℃で乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た(294.8g、71%、単一鏡像体)。
鏡像体過剰率:HPLCによって決定して、99.9%超
2Lの反応器に、ステップ2から得られた(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾリウム[1,5−a]ピリジンジベンゾイル−L−酒石酸塩(177g、単一鏡像体)およびジクロロメタン(1.77L、10V)を充填した。次に、Na2CO3(71g、2.2当量)の水溶液(875mL)を添加した。室温で0.25時間撹拌した後、混合物をデカントした。このようにして得られた液相は、澄んでおり、水相は、8〜9のpHを有した。有機相を水(2×875mL)で洗浄し、次に真空下で濃縮した。残留物をエタノール中に溶解し、再び真空下で濃縮して、表題化合物を油として得(70g、定量的)、これは、静置すると固化した。
1Lの反応器内に、(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン(94g、1.0当量)およびエタノール(564mL)を充填し、混合物を35℃に加熱した。溶液を濾過し、反応器をエタノール(94mL)で濯いだ。エタノール(235mL)中のH3PO4(97g、H2O中85%wt/wt)の溶液を同じ温度で添加し、エタノール(47mL)で濯いだ。35℃で1時間撹拌した後、混合物を(−20℃/時の速度で)10℃に冷却し、この温度で10時間維持した。得られた固体を濾別し、フィルターケーキを冷(10℃)エタノール(3×94mL)で洗浄した。減圧下、50℃で乾燥した後、表題化合物を白色の結晶性自由流動性粉末(100g、74%)として得た。
遊離塩基を介した(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾリウム[1,5−a]ピリジン二水素リン酸塩からの(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾリウム[1,5−a]ピリジン−塩化物の調製
実施例3で調製した(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾリウム[1,5−a]ピリジン二水素リン酸塩(1000mg、3.11mmol)を、Et2O(30ml)中に懸濁し、飽和NaHCO3水溶液(30ml)で抽出した。水層をジエチルエーテル(2×20ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10ml)および蒸留水(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、遊離塩基(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジンを白色固体として得、これを、50℃、一晩真空乾燥した(530mg)。
融点:101〜102℃、比旋光度(エタノール):[α]D 25=+127.3
融点:240〜243℃、比旋光度(エタノール):[α]D 20=+104.8、比旋光度(CH3CN:H2O1:1(v/v)):[α]D 20=+124.4。
DP13治療後の血清エストラジオール、テストステロン、および卵胞刺激ホルモン濃度
上記のように、ファドロゾールとは異なり、DP13は、4、8、または16mgで1日1回経口投薬した後に、エストラジオールの阻害も、循環テストステロンまたはFSHの増加もさせなかった。エストラジオールは、DP13治療の8日後に、4および8mgの用量でわずかに増加した。したがって、DP13で治療した正常な健康な男性におけるエストロゲン抑制(アロマターゼ阻害)の証拠はない。
Claims (15)
- 疾患または障害の治療における使用のための組成物であって、前記疾患または障害が、好ましくは原発性アルドステロン症または続発性アルドステロン症、さらに好ましくは原発性アルドステロン症であり、前記組成物が、それを必要とする対象に1日1回投与され、前記組成物が、(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジンである化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、前記化合物が、97%以上の前記(R)形態の鏡像体過剰率(ee)を有する、使用のための組成物。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が、経口投与され、好ましくは前記組成物が、1mg〜16mg、より好ましくは2mg〜16mg、さらにより好ましくは4mg〜16mgの投薬量で投与される、請求項1または2に記載の使用のための組成物。
- 好ましくは質量分析(LC−MS/MS)によって測定して、前記化合物の排出半減期(T1/2)が、8時間超であり、好ましくは前記化合物の排出半減期(T1/2)が、8時間〜11時間であり、さらに好ましくは前記化合物の排出半減期(T1/2)が、約8時間〜約10時間である、請求項1〜3のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 前記化合物が、99%以上の前記(R)形態の鏡像体過剰率(ee)を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記化合物が、(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾリウム[1,5−a]ピリジン二水素リン酸塩である、請求項1〜5のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 前記(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾリウム[1,5−a]ピリジン二水素リン酸塩が、(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾリウム[1,5−a]ピリジン二水素リン酸塩の結晶形態Iであり、前記結晶形態Iが、CuKα放射線を使用して測定して、次の2θ値:19.504、21.919、および24.159を含むX線粉末回折パターンを有し、各ピークが、±0.5度、または好ましくは±0.2度変動し得る、請求項6に記載の使用のための組成物。
- 前記疾患または障害が、アルドステロンの過剰曝露が前記疾患または障害の症状に寄与する疾患または障害である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記疾患または障害が、原発性アルドステロン症、続発性アルドステロン症、心不全、慢性腎不全、高血圧症、再狭窄、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、腎線維症、冠動脈心疾患、ナトリウム貯留、水分貯留、低カリウム血症、低マグネシウム血症、高血圧症、左室肥大、心筋線維症、心血管損傷、血漿レニンの抑制、腎線維症、不整脈、腎障害、浮腫、低カリウム血症による筋力低下、心細動、および心筋収縮の衰弱から選択され、好ましくは前記疾患または障害が、原発性アルドステロン症または続発性アルドステロン症である、請求項1〜8のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 前記疾患または障害が、原発性アルドステロン症である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 固定単位剤形の化合物の1日投薬量を含む薬学的組成物であって、前記化合物が、(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジンまたはその薬学的に許容される塩であり、前記化合物が、97%以上の前記(R)形態の鏡像体過剰率(ee)を有する、薬学的組成物。
- 前記化合物が、(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾリウム[1,5−a]ピリジン二水素リン酸塩であり、好ましくは前記化合物が、99%以上の前記(R)形態の鏡像体過剰率(ee)を有する、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、経口投与用に製剤化され、好ましくは前記薬学的組成物が、錠剤の形態である、請求項11または請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物の前記1日投薬量が、1mg〜16mg、より好ましくは4mg〜16mg、さらにより好ましくは4mg、8mg、または16mgである、請求項11〜13のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 組み合わせであって、
(i)請求項11〜14のいずれか一項に記載の薬学的組成物、または
(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジンである化合物もしくはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、97%以上、好ましくは98%以上、より好ましくは99%以上、およびさらにより好ましくは99.5%以上、さらにより好ましくは99.8%以上、さらにより好ましくは99.9%以上の前記(R)形態の鏡像体過剰率(ee)を有し、好ましくは前記化合物が、(R)−(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾリウム[1,5−a]ピリジン二水素リン酸塩である、化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、
(ii)前記薬学的組成物または前記化合物を1日1回投与するための説明書と、を含む、組み合わせ。
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