KR20210005684A - 알도스테론증의 치료에 사용되는 r-파드로졸 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 바람직하게 알도스테론 과다 노출이 상기 질환 또는 장애의 증상에 기여하는 질환 또는 장애이고, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상 과잉 (ee)이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여되는, 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 고정된 단위 용량 형태로 하루 용량을 포함하는 약제학적 조성물 그리고 (i) 상기 약제학적 조성물 또는 상기 화합물; 및 (ii) 상기 약제학적 조성물 또는 상기 화합물의 매일 1회 투여를 위한 지침을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 바람직하게 알도스테론 과다 노출이 상기 질환 또는 장애의 증상에 기여하는 질환 또는 장애이고, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상 과잉 (ee)이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여되는, 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 고정된 단위 용량 형태로 하루 용량을 포함하는 약제학적 조성물 그리고 (i) 상기 약제학적 조성물 또는 상기 화합물; 및 (ii) 상기 약제학적 조성물 또는 상기 화합물의 매일 1회 투여를 위한 지침을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
알도스테론 과잉은 나트륨 및 물 정체, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈압, 좌심실 비대 및 심장 섬유증을 포함하여 다양한 해로운 대사적 및 심혈관의 구조적 효과와 관련되어 있고, 일차 알도스테론증은 진성 고혈압과 비교할 때 실질적으로 유해한 결과를 갖는다. 따라서, 혈압을 낮추고 무기질 코르티코이드 수용체의 과다 활성화를 길항하는데 둘 다 효과적인 의학 요법은 중요한 치료 목표가 된다 (Parthasarathy et al., 2011, J Hypertens. 29: 980-990).
선행 기술에서, 일차 알도스테론증 (PA)은 알도스테론 생산이 나트륨 상태에 대해 부적절하게 높고, 분비의 주요 조절인자 (안지오텐신 Ⅱ, 혈장 칼륨 농도)가 비교적 자율성이며, 나트륨 부하에 의해 억제되지 않는 일군의 장애로서 정의된다. 이러한 부적절한 알도스테론 생산은 고혈압, 심혈관 손상, 나트륨 정체, 혈장 레닌의 억제 및 (지속되고 심각하면) 저칼륨혈증을 유도할 수 있는 칼륨 배출 증가를 야기한다. PA는 공통적으로 부신 샘종, 단일엽 또는 이중엽 부신 과다증식 (BAH) 또는 드문 사례에서 부신 샘암종 또는 가족성 과다알도스테론증의 유전적 병태에 의해 유발된다. PA는 콘 증후군으로도 역시 알려져 있다 (Funder et al., 2016, J Clin Endocrinol Metab. 101: 1889-1916).
알도스테론을 생산하는 토리 부신 세포의 능력은 알도스테론 합성효소를 인코딩하는 유전자인 CYP11B2의 조절된 전사에 의해 주로 통제되고 있다. 알도스테론 합성효소 저해는 무기질 코르티코이드 (MR) 차단과 더불어 고혈압, 심부전 및 신장 장애의 치료를 위한 옵션으로서 나왔다. 이의 목적은 혈장 및 조직 둘 다에서 알도스테론 농도를 감소시키고, 이로써 심장, 혈관 및 신장 표적 장기에서 MR-의존성 및 MR-비의존성 효과를 감소시키는 것이다. 알도스테론의 합성이 코르티졸의 합성과 밀접하게 연결되고, 알도스테론 합성효소가 코르티졸 합성의 최종 단계를 촉매하는 11-β-하이드록실라제와 유사하기 때문에, 매우 선택적인 CYP11B2 저해제를 추적하는 연구는 복잡하게 되었다 (Azizi et al., 2013, Nephrol Dial Transplant 28: 36-43).
파드로졸 염산염 (CGS16949A, INN: 파드로졸; 미국 특허 US 4,617,307; US 4,728,645; US 5,098,911; Trunet et al., 1992, J Clin Endocrinol Metab. 74(3): 571-576)은 진보된 유방암 치료에 효과적인 비-스테로이드성 아로마타제 저해제로서 알려져 있으며, 건강한 남성 대상체에게 매일 2회 투여될 때 혈청 칼륨을 유의하게 상승시키지 않고 적당하게 기초 혈장 알도스테론 수준에만 영향을 주는 것으로 관찰되었다.
후속적인 전임상 연구는 파드로졸의 (R) 광학이성질체인 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 염화물 (CGS 20286, FAD 286A)이 CYP11B2의 강력한 저해제인 반면, (S) 광학이성질체는 파드로졸의 강력한 효능을 갖는 아로마타제 (CYP19) 저해 활성을 부여한다 (J. Menard et al., J. Hypertens. (2006) 24: 993; Fiebeler et al., Circulation (2005) 111: 3078-94; Furet et al., J. Med. Chem. (1993) 36: 1393-1400; 미국 특허 US 5,057,521).
한편, 이의 조기 발견 및 추가의 전임상 연구에도 불구하고 (J. Menard et al., J Hypertens. (2006) 24: 993; Amar et al. (2010), Hypertension 56: 831-838; 미국 특허 US 4,889,861; US 5,057,521; Rigel et al., 2010, JPET 334(1): 232-243), 인간에서 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 염화물의 임상 개발은 전혀 보고되지 않았으며, (R) 광학이성질체의 상업적으로 가능한 합성 또는 이의 만족할만한 키랄 순도는 개시되지 않았다.
사실상, FAD 286A의 키랄 순도는, 임상 시험에서 아로마타제 저해제가 철저히 평가되어 아로마타제 저해 시 수많은 유독성 결과를 드러냈기 때문에, 상응하는 (S) 광학이성질체의 강력한 효능을 갖는 아로마타제 저해 활성의 견지에서 특히 중요한 것으로 고려된다. 예를 들면, 유방암에 걸려 아로마타제 저해제로 치료받은 30,023명의 폐경기 여성이 등록된 7개의 임상 시험으로 구성되는 체계적인 검토 및 메타분석은 골절 및 심혈관 질환의 발생이 유의하게 증가하는 것을 보여주었다 (Amir et al., 2011, J. Natl. Cancer Inst. 103: 1299-1309).
FAD286과 구조가 유사한 경구 활성을 갖는 알도스테론 합성효소 저해제 LCI699는 인간 용도를 위해 개발되었고, 일차 알도스테론증에 걸린 환자의 POC 연구에 적용되었으며, 환자에게는 LCI가 매일 2회, 각각 0.5 mg의 용량으로 투여되었다 (Amar et al., 2010, Hypertension 56: 831-838). 매일 2회의 투약 계획은 이러한 임상 제 I상 연구에서 관찰된 LCI699의 약력학 파라미터 (1시간의 피크 농도까지 경과 시간 및 대략 4시간의 제거 반감기) 그리고 일차 알도스테론증에 걸린 환자에서 예상되는 높은 알도스테론 수준을 기초로 하여 선택되었다.
임상 제 I상 연구, 건강한 남성 환자에서 위약 대조군, 안전성, 내성, 약동학 및 약력학 연구에서, 본 발명자는 놀랍게도 본 발명의 매우 바람직한 화합물이 상기 환자에서 전처리 값 및 위약 처리된 대조군 값과 비교하여 혈장 알도스테론 수준을 효과적으로 억제할 수 있는 점을 발견하였다. 또한 이러한 연구는 구체적으로 단일 또는 다중 용량의 증가 연구 내의 건강한 남성 대상체에서 입증된 바와 같이 바람직한 화합물의 매일 1회 투여에 이어서 관찰되었기 때문에 주목할만하다. 또한, 약동학 데이타는 놀랍게도 본 발명의 바람직한 화합물이 혈청 코르티졸 또는 생식 호르몬 (LH, FSH, 테스토스테론, 에스트라디올) 농도에 역효과를 내지 않는 용량에서 24시간에 걸쳐 혈장 알도스테론 농도를 극적으로 억제하는 것을 보여주었다. 더욱이, 상기 혈장 알도스테론의 극적인 억제는 심지어 혈청 칼륨이 강력한 알도스테론 억제의 표식로서 상승하는 동안에도 획득되는 것을 확인하였다.
따라서 구체적으로, 본 발명자는 알도스테론 과다 노출이 질환 또는 장애의 증상에 기여하는 상기 질환 또는 장애의 치료를 위한 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 포함하거나 이로 구성되는 조성물로서, 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 적어도 97% 과잉 (ee)인, 조성물의 새로운 투약 요법을 개발하였다. 매일 1회 투여될 때, 상기 조성물은 전처리 값 및 위약 처리된 대조군 값과 비교하여 혈장 알도스테론 수준을 효과적으로 억제한다 (표 1). 알도스테론 농도가 측정되는 모든 시점에서, 본 발명의 조성물에 포함되는 상기 화합물의 매일 1회의 용량은 전처리 및 위약 대조군 값 둘 다와 비교하여 농도를 유의하게 억제하였다. 상기 본 발명의 화합물의 마지막 매일 1회 용량 후 24시간 경과 시, 용량은 전처리 값과 비교하여 혈장 알도스테론을 여전히 각각 32% 및 50% 억제하였다.
또한 매일 1회 투약 요법은 1일째 및 8일째 투약으로 결정된 바와 같이 본 발명의 화합물의 제거 반감기를 설명하는 약력학 데이타에 의해 지지받으며, 표 5와 같이 각각의 용량 결과는 1일째 4 mg 용량으로 낮은 8.47 내지 8일째 16 mg 용량으로 9.67로 측정되는 범위이다. 모든 용량 수준에 대한 Cmax 및 AUC0-∽ 둘 다는 용량에 비례한다. Tmax는 본 발명의 화합물이 모든 용량 수준에서 신속하게 흡수되는 것을 나타내고, Tmax는 1일째 및 8일째 비슷하다. 8일째, 혈장에서 DP13의 축적은 거의 없었고, AUC0-tau에 대한 기하학적 평균 축적비 (RAObs) 1.18을 갖는다 (표 6).
상기 본 발명의 화합물이 매일 다중 투약과 비교하여 매일 1회 투약으로 치료적 유익을 제공하는 능력은 여러 유익을 제공한다. 구체적으로, 섭생의 단순성 및 편의성 그리고 결론적으로 환자 순응도의 개선은 매우 바람직하고, 매우 의학적으로 유익하다. 따라서 순응도가 관찰가능한 신체적 감지를 나타내지 않기 때문에 순응도의 편차로 인해 더욱 까다로울 수 있는 고혈압 장애의 치료에서 특히 장점이 된다. 또한, 다중 투약은 하루 동안 다수의 횟수로 최대 약물 농도에 노출이 증가된 결과로서 부작용 경험이 증가하도록 할 수 있다. 경구 약물 섭취 이후에, 순환하는 약물의 농도는 약물 흡수의 정도 및 속도 그리고 약물의 분해 프로파일에 의존하는 최대값 (Cmax)에 도달한다. 단기성 약물 부작용 (위장 과민, 멀미, 현기증, 박동수 증가, 심방 세동, 고혈압 등)이 Cmax 및 이의 근처에서 가장 잘 발생할 수 있는 반면, 작용이 지속적으로 유지되는 약물의 치료적 효과는 보통 Cmin을 약간 초과하는 농도에서 발생한다. 따라서, 효과적인 알도스테론 합성효소 활성이 있는 본 발명의 화합물을 매일 1회만 적용하고, 따라서 본 발명의 화합물에 대한 약물 노출 피크를 다수의 횟수와 상반되는 매일 1회로 제한하는 것이 유리하다.
또한 본 발명의 화합물은 바람직한 매우 높은 알도스테론 합성효소 활성 이외에도 매우 감소되고 매우 낮은 아로마타제 활성을 보유하는데, 이는 본 발명의 화합물을 단일 용량으로 매일 1회만 투여하는 것을 가능하게 한다. 매우 낮은 아로마타제 활성은 본 발명의 화합물 및 조성물의 안전성의 측면에서 가장 중요하고, 알도스테론 과다 노출과 관련된 질환 및 장애를 치료하는 약제로서 임상 개발 및 등록된 용도를 위해, 구체적으로 가임기 여성, 즉 자녀 출산 잠재력의 여성 및 소아 환자를 위한 필수조건으로 여겨진다. 구체적으로, 후자는 아로마타제의 양 및 안드로겐의 에스트로겐으로 전환 백분율이 생식샘외 조직에서 정량적으로 적고, 종종 임의의 조직에서 1% 미만일 수 있기 때문에 또한 그럼에도 불구하고 중요하고, 호르몬의 작용의 견지에서 효과는 여전히 대단할 수 있다 (Blakemore and Naftolin, Physiology (2016) 31: 258-269). 전형적으로 상기 질환 및 장애은 평생 치료가 요구되어, 알도스테론 합성효소를 저해하는 유익한 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 오염을 최소화하는 본 발명의 화합물의 장점을 강화시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 강력한 아로마타제 저해 (S) 광학이성질체에 의해 유도된 오염 및 부작용을 최소화하기 때문에 알도스테론 생산의 부정적 영향을 받는 장애의 치료를 위하여 높은 환자 순응도를 갖는 평생 투약의 가능성을 제공한다.
따라서, 제 1 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 조성물로서, 상기 조성물은 화학식 (I)의 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 포함하며, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여되는, 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 바람직하게 일차 알도스테론증 또는 이차 알도스테론증, 더욱 바람직하게는 일차 알도스테론증이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여되고, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 포함하며, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)인, 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 알도스테론 과다 노출이 상기 질환 또는 장애의 증상에 기여하는 질환 또는 장애이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여되고, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 포함하며, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)인, 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증, 이차 알도스테론증, 심부전, 만성 신부전, 고혈압, 재협착, 비만, 신장병, 후-심근경색, 신장 섬유증, 심장병, 나트륨 정체, 물 정체, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈압, 좌심실 비대, 심장 섬유증, 심혈관 손상, 혈장 레닌의 억제, 신장 섬유증, 부정맥, 신장병, 부종, 저칼륨혈증 유도성 근육 약화, 심장 세동 및 약화된 심근 수축으로부터 선택되고, 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증 또는 이차 알도스테론증이고, 더욱 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여되고, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 포함하며, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)인, 조성물을 제공한다.
본 발명자는 본 발명의 방법에 의해 제조된 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 이의 포스페이트염 또는 디하이드로겐 포스페이트염이 아로마타제에 대해 보고되지 않은 낮은 저해 활성을 나타내는 것을 발견하였다. 실시예 5, 표 8 내지 표 10에 입증된 바와 같이, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘은 NCI-H295R 부신 세포에 의한 알도스테론 생산 (알도스테론 합성효소 활성) 및 에스트라디올 생산 (아로마타제 활성)을 각각 IC50 8.1 nM 및 5760 nM으로 저해하고, 따라서 아로마타제 활성과 비교하여 알도스테론 합성효소 활성을 700배 이상 더 많이 저해하는 것을 나타내고, 본 발명의 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘의 포스페이트염, 추가로 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트의 매우 유익한 안전성 프로파일을 입증하고 있다. 따라서, 본 발명은 구체적으로 인간에서의 적용에 적합하다.
추가의 양태에서, 본 발명은 고정된 단위 용량 형태로 하루 용량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)이며, 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트인, 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 약제학적 조성물로서, 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증 또는 이차 알도스테론증이고, 더욱 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증이고, 상기 약제학적 조성물은 고정된 단위 용량 형태로 하루 용량의 화합물을 포함하며, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)이며, 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트인, 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은
(i) 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물로서, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게 99% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.8% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.9% 이상으로 과잉 (ee)이고, 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트인, 약제학적 조성물 또는 화합물; 및
(ii) 상기 약제학적 조성물 또는 상기 화합물의 매일 1회 투여를 위한 지침:을 포함하는 조합물을 제공한다. 바람직하게, 상기 약제학적 조성물 또는 상기 화합물의 투여를 위한 상기 지침은, 바람직하게 일차 알도스테론증 또는 이차 알도스테론증, 더욱 바람직하게 일차 알도스테론증인 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용되는 상기 약제학적 조성물 또는 상기 화합물의 지침이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 공통적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "약"은 달리 명시되지 않는 한, 특히 (각각 주어진 수치 값을 언급하는) ±10%, ±5% 또는 ±3%을 의미한다. 본 발명의 구현예 각각에서, "약"은 생략될 수 있다. 본원에 개시된 모든 값의 범위는 범위를 정의하는 값을 포함하여 상기 범위 내에 속하는 임의의 및 모든 값을 말하고 포함해야 한다. 명확하게, 예를 들면 12 내지 13의 값은 12 또는 13의 값 또는 12 내지 13 내에 속하는 임의의 및 모든 값을 의미해야 하고, 예를 들면 1 mg 내지 16 mg의 하루 용량은 1 mg 또는 16 mg의 하루 용량 또는 1 mg 내지 16 mg 내에 속하는 임의의 및 모든 값을 의미해야 한다.
본원에 사용된 용어 "키랄 순도"는 키랄 HPLC에 의해 결정된 바 광학이성질체 과잉 (ee)에 의해 정의되고, 다음의 공식에 의해 계산된다:
ee = (AR - AS)/(AR + AS) × 100%
여기서 AR은 시료 용액의 HPLC 크로마토그램에서 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘의 피크 면적이고, AS은 시료 용액의 HPLC 크로마토그램에서 (S)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘의 피크 면적이다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능하고, 모체 화합물의 바람직한 약동학적 활성을 보유하는 염을 말한다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 무기산 또는 유기산으로 형성된 산 부가염을 포함한다 (P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor); Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 제 2 개정판, March 2011, Wiley-VCH, ISBN: 978-3-90639-051-2). 구체적으로, 본 발명의 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가염, 예컨대 염산염 또는 예로 포스포르산으로 형성된 포스페이트염, 즉 디하이드로겐 포스페이트이다.
본 출원에 사용되는 용어 "포스페이트염"은 양성자 부가된 형태로의 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘, 즉 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 양이온을 포함하고, 추가로 포스포르산으로부터 유래된 음이온으로서, 전형적으로 및 바람직하게 디하이드로겐 포스페이트 [H2PO4]- 또는 하이드로겐 포스페이트 [HPO4]2-인, 음이온을 포함하는 화합물을 말한다. 바람직하게, 본 출원에 사용되는 용어 "포스페이트염"은 화학식 (I)의 디하이드로겐 포스페이트를 말하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 한 번 양성자 부가되고, 반대이온은 [H2PO4]-이며, 따라서 단일 양성자 부가된 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 대 디하이드로겐 포스페이트의 화학량론은 1 : 1이다. 후자의 화합물은 본원에서 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트로서 지칭된다.
본 출원에 상호교환적으로 사용되는 용어 "염산염" 또는 "염화물"은 양성자 부가된 형태로의 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘, 즉 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 양이온을 포함하고, 추가로 염화물 음이온 (Cl-)를 포함하는 화합물을 말한다.
본원에 사용된 용어 "무정형"는 고체처럼 보이지만 긴 범위에 걸쳐 유지되는 분자의 규칙적인 반복 배열을 갖지 않고, 용융점을 갖지 않지만 이의 유리 전이 온도를 초과하면 오히려 연화되거나 유동화되는 초냉각된 액체 또는 점액성 액체를 의미한다.
본원에 상호교환적으로 사용되는 용어 "결정성" 또는 "결정 순도"는 본 발명의 화합물과 관련하여 분자 또는 외부 단편의 규칙적인 반복 배열을 갖는 고체를 말한다. 바람직하게, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트를 언급할 때, 용어 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트를 포함하는 "결정성" 또는 "결정 순도"는 결정 형태 I을 말하고, 상기 결정 형태 I은 중량을 기준으로 적어도 80 중량%, 바람직하게는 적어도 70 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 80 중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 90 중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 95 중량%으로 존재한다. 또한 구성성분은 예를 들면 무정형 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트일 수 있다. 결정 순도는 본원에 기술된 바와 같이 XRPD에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 상기 XRPD는 다음의 장치, 파라미터 및 측정 조건을 사용하여 결정될 수 있다: 기기: 브루커 AXS D2 PHASER; 방사선 조사: CuKα (30 kV, 10 mA); 스캔 범위: 5 내지 45° (2θ값), 시료 회전 5 rpm, 0.5 s/단계, 0.010°/단계, 3.0 mm 검출 슬릿.
본원에 사용된 용어 "결정 형태 I"은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트를 말하고, 여기서 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 CuKα 방사선을 조사하여 측정된 다음의 2θ값: 19.504, 21.919 및 24.159을 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 갖고, 각각의 피크는 ±1 또는 바람직하게는 ±0.5, 또는 더욱 바람직하게 ±0.2도씩 변화될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본원에 사용된 "결정 형태 I"은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트를 말하고, 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 CuKα 방사선을 조사하여 측정된 다음의 2θ값: 19.504, 21.919 및 24.159을 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 갖고, 각각의 피크는 ±1 또는 바람직하게는 ±0.5, 또는 더욱 바람직하게 ±0.2도씩 변화될 수 있다. 더욱 바람직한 구현예에서, 본원에 사용된 "결정 형태 I"은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트를 말하고, 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 CuKα 방사선을 조사하여 측정된 다음의 2θ값: 19.504, 21.919 및 24.159을 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 갖고, 각각의 피크는 ±0.5 또는 바람직하게는 ±0.2도씩 변화될 수 있다. 더욱 더 바람직한 구현예에서, 본원에 사용된 "결정 형태 I"은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트를 말하고, 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 CuKα 방사선을 조사하여 측정된 다음의 2θ값: 19.504, 21.919 및 24.159을 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 갖고, 각각의 피크는 ±0.2도씩 변화될 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본원에 사용된 "결정 형태 I"은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트를 말하고, 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 CuKα 방사선을 조사하여 측정된 다음의 2θ값: 19.504, 21.919, 24.159, 16.003, 26.101, 27.168, 27.542 및 29.029를 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 갖고, 각각의 피크는 ±1 또는 바람직하게는 ±0.5 또는 더욱 바람직하게는 ±0.2도씩 변화될 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본원에 사용된 "결정 형태 I"은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트를 말하고, 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 CuKα 방사선을 조사하여 측정된 다음의 2θ값: 19.504, 21.919, 24.159, 16.003, 26.101, 27.168, 27.542 및 29.029를 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 갖고, 각각의 피크는 ±0.5 또는 바람직하게는 ±0.2도씩 변화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "무수성"는 3% 미만, 바람직하게 2.5% 미만, 더욱 바람직하게 2% 미만, 더욱 바람직하게 1.5% 미만, 가장 바람직하게 2.5% 미만의 수화 중 물을 포함하는 결정 형태를 말한다.
용어 "비-흡습성"은 본 발명의 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘, 구체적으로 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘의 포스페이트염의 약제학적으로 허용가능한 염, 더욱 바람직하게 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트가 이들이 분말 또는 과립으로서 발생될 때 응집되거나, 뭉치거나, 물을 흡수하거나, 흡습하는 역현상이 유발되지 않고 상업적인 용도를 위한 전제로서 상온 대기의 수증기에 대한 노출을 24시간, 주, 월 또는 년 동안 견디는 능력을 의미한다. 전형적으로 및 바람직하게, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘의 포스페이트염과 관련하여 본원에 사용된 용어 "비-흡습성"은 바람직하게 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트를 언급할 때, 정상적 상온 조건 하에, 전형적으로 및 바람직하게 20℃ 내지 25℃에서, 상대 습도 20% 내지 80%, 바람직하게 30% 내지 60%로 개방하여 보관 시, 이것이 (바람직하게 자유-유동하는) 분말 또는 과립으로서 이의 굳기를 적어도 1일, 바람직하게 1주, 더욱 바람직하게 1개월의 기간에 걸쳐, 더욱 더 바람직하게 적어도 3개월, 더욱 더 바람직하게 적어도 6개월, 더욱 더 바람직하게 적어도 1년 이상의 기간에 걸쳐 유지하여, 구체적으로 ICH 표준 규제를 충족시키는 것을 의미한다. 또한 바람직하게, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘의 포스페이트염과 관련하여 본원에 사용된 용어 "비-흡습성"은 바람직하게 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트를 언급할 때, 정상적 상온 조건 하에, 전형적으로 및 바람직하게 20℃ 내지 25℃에서, 상대 습도 20% 내지 80%, 바람직하게 30% 내지 60%로 24시간 동안, 전형적으로 및 바람직하게 실시예 5에 결정된 바와 같이 개방하여 보관 시, 이것은 5% 미만, 바람직하게 3% 미만, 더욱 바람직하게 2% 미만, 더욱 더 바람직하게 1% 미만의 중량 증가를 나타내는 것을 의미한다. 더욱 더 바람직하게, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘의 포스페이트염과 관련하여 본원에 사용된 용어 "비-흡습성"은 바람직하게 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트를 언급할 때, 정상적 상온 조건 하에, 전형적으로 및 바람직하게 실온, 가장 바람직하게 20℃ 내지 25℃에서, 상대 습도 20% 내지 80%, 바람직하게 30% 내지 60%로 24시간 동안, 전형적으로 및 바람직하게 실시예 5에 결정된 바와 같이 개방하여 보관 시, 상기 포스페이트염, 바람직하게 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 5 중량% (중량/중량) 미만, 바람직하게 3 중량% 미만, 더욱 바람직하게 2 중량% 미만, 더욱 더 바람직하게 1 중량% 미만의 물 흡수를 나타내는 것을 의미한다. 대안적으로 바람직하게, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘의 포스페이트염과 관련하여 본원에 사용된 용어 "비-흡습성"은 바람직하게 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트를 언급할 때, 정상적 상온 조건 하에, 전형적으로 및 바람직하게 25℃에서, 약 60%의 상대 습도로 24시간 동안, 바람직하게 1개월의 기간 동안, 더욱 바람직하게 적어도 3개월, 더욱 더 바람직하게 적어도 6개월, 더욱 더 바람직하게 적어도 1년의 기간 동안, 전형적으로 및 바람직하게 실시예 9에 결정된 바와 같이 개방하여 보관 시, 물 함량은 0.5 중량% 미만, 바람직하게 0.4 중량% 미만, 더욱 바람직하게 0.3 중량% 이하이다.
본원에 사용된 바, 용어 "특이 광학 회전"은 용매에서 개별 화합물의 용액의 특이 광학 회전을 말하고, 여기서 상기 용매는 전형적으로 및 바람직하게 에탄올 또는 CH3CN : H2O 1 : 1 (v/v), 더욱 바람직하게는 CH3CN : H2O 1 : 1 (v/v)이고, 상기 특이 광학 회전은 다음의 공식에서 의해 계산된다: 100 × α / (l × c), 여기서 α = 관찰된 회전의 정도; l = 데시미터의 세포 경로 길이; c = 100 mL 당 그램의 농도이고, 측정은 나트륨 D 라인 (즉, 589.3 nm)에서 실온, 전형적으로 및 바람직하게 20℃ 또는 25℃에서 측정된다. 용어 "특이 광학 회전"은 [α]D 20 또는 [α]D 25로서 약어화된다. 전형적으로, [α]D 20 또는 [α]D 25의 경우, 회전의 신호 (+ 또는 -) 둘 중 하나 및 이의 실제 값이 본원에서 표시되고, [α]D 20 또는 [α]D 25는 이의 회전의 신호 (+ 또는 -)에 의해 제공되며, 이의 실제 값은 도 (°)로서 표시된다. 상기에 결정된 완전한 단위 (deg dm-1 cm3 g-1)는 전형적으로 명확하게 하기 위해 생략된다.
본원에 사용된 용어 "용해도"는 미국 약전, "통칙"장 §5.30 "설명 및 용해성"에 따른 (하기에 정의된 바와 같음) 단순화된 기술적 용해성을 말한다:
용어 "아로마타제"는 사이토크롬 P450 슈퍼패밀리의 구성원인 CYP19를 말하고, 에스트로겐 합성효소로도 역시 알려져 있다.
용어 "알도스테론 합성효소"는 스테로이드 가수분해효소 사이토크롬 P450 효소 CYP11B2를 말한다.
용어 표면 "IC50"은 당해 기술분야에서 공통적으로 알려진 바 최대 절반의 저해 농도를 말한다. 아로마타제의 IC50은 실시예 5에 기술된 무-세포 인간 재조합 아로마타제 검정법에 의해 결정된다. 알도스테론 합성효소의 IC50은 실시예 5에 기술된 인간 NCI-H295R 세포 검정법에 의해 결정된다.
본원에 사용된 용어 "자녀 출산 잠재력의 여성"은 임신할 수 있는 가임기 여성을 말한다.
본원에 사용된 용어 "소아 환자"는 연령 카테고리 0세 내지 18세, 바람직하게 0세 내지 16세의 환자를 말하고, 조기 분만 및 만기 분만 신생아 (0일 내지 27일), 영아 및 유아 (28일 내지 23개월), 아동 (2p 내지 11세) 및 청소년 (2세 내지 16/18세)을 포함한다.
"아로마타제 대비 알도스테론 합성효소의 선택도"를 언급
할 때, 다음의 비율을 의미한다:
선택도 = 아로마타제의 IC50 / 알도스테론 합성효소의 IC50
여기서 알도스테론 합성효소의 IC50 및 아로마타제의 IC50 둘 다는 실시예 5에 기술된 인간 NCI-H295R 세포 검정법에 의해, 바람직하게는 동시에 결정된다.
상기에 개략된 바와 같이, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘의 포스페이트염, 바람직하게 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 NCI-H295R 부신 세포에 의한 알도스테론 생산 (알도스테론 합성효소 활성) 및 에스트라디올 생산 (아로마타제 활성)을 각각 IC50 8.1 nM 및 5760 nM으로 저해하고 (실시예 5, 표 8 및 표 9), 따라서 아로마타제 활성 대비 알도스테론 합성효소 활성에 대한 약 700의 선택도를 나타낸다.
용어 "질환" 및 "장애"는 본원에 상호교환적으로 사용되고, 조직, 장기 또는 개인이 이의 기능을 더 이상 효율적으로 실행할 수 없는 임의의 이상 또는 비정상적 병태 또는 기능 또는 신체적 또는 정신적 이환 상태, 특히 질병 또는 손상과 같은 비정상 의학적 병태를 말한다. 도르란트가 설명한 의학 사전 (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, VSIB, Saunders Co., 제 27 개정판, 1988) 참조. 전형적으로, 필수적이지 않지만 질환은 이러한 질환의 존재를 나타내는 특이적 증상 또는 징후와 관련된다. 이러한 증상 또는 징후의 존재는 따라서 질환으로 고생하는 조직, 장기 또는 개인을 가리킬 수 있다. 바람직하게, "발병할 위험이 있는" 조직, 장기 또는 개인은 질환 출현의 잠재력을 나타내고, 이는 용어 "질환" 또는 "장애"에 의해 역시 포괄된다. 전형적으로, 질환을 발생시킬 위험은 이러한 질환의 조기 또는 약한 징후 또는 증상과 관련이 있다.
본원에 사용된 용어 표현 "알도스테론 과다 노출이 상기 질환 또는 장애의 증상에 기여하는 질환 또는 장애"는 바람직하게 알도스테론 합성효소의 비정상적 또는 부적절한 활성/발현 그리고 알도스테론 합성효소의 비정상적 또는 부적절한 발현과 관련된 생물학적 활성 또는 과정으로 인한 질환 또는 장애를 말한다. 알도스테론 합성효소의 비정상적 또는 부적절한 활성/발현으로 인한 질환 또는 장애의 전형적인 예는 일차 알도스테론증, 이차 알도스테론증, 심부전, 만성 신부전, 고혈압, 재협착, 비만, 신장병, 후-심근경색, 신장 섬유증, 심장병, 나트륨 정체, 물 정체, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈압, 좌심실 비대, 심장 섬유증, 심혈관 손상, 혈장 레닌의 억제, 신장 섬유증, 부정맥, 신장병, 부종, 저칼륨혈증 유발성 근육 약화, 심장 세동 및 약화된 심근 수축이다. 바람직하게, 알도스테론 합성효소의 비정상적 또는 부적절한 활성/발현으로 인한 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증, 이차 알도스테론증, 심부전, 만성 신부전, 고혈압, 재협착, 비만, 신장병, 후-심근경색, 신장 섬유증, 심장병, 나트륨 정체, 물 정체, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈압, 좌심실 비대, 심장 섬유증, 심혈관 손상, 혈장 레닌의 억제, 신장 섬유증, 부정맥, 신장병, 부종이다.
본원에서 용어 "일차 알도스테론증 (PA)"은 레닌 수준의 억제를 유발하는 자율성 알도스테론 과잉을 특징으로 하는 일군의 장애로서 정의된다. 옹호되는 스트리닝 테스트는 PA에서 병리학적으로 증가된 값을 갖는 알도스테론 대 레닌 비율이다. 따라서, PA는 알도스테론 생산이 나트륨 상태에 대해 부적절하게 높고, 분비의 주요 조절인자 (안지오텐신 Ⅱ, 혈장 칼륨 농도)가 비교적 자율성이며, 나트륨 부하에 의해 억제되지 않는 장애도 역시 포괄한다. 용어 "일차 알도스테론"은 또한 과다 알도스테론증 그리고 알도스테론의 부적절한 생산의 결과인 질환 또는 장애를 포괄하고, 이는 전형적으로 및 바람직하게 고혈압, 심혈관 손상, 나트륨 정체, 물 정체, 혈장 레닌의 억제, 칼륨 분비의 증가, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 좌심실 비대, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 심부전, 부정맥, 신장병, 부종, 저칼륨혈증 유발성 근육 약화, 심장 세동, 약화된 심근 수축 및 심부전으로부터 선택된다. 또한 용어 "일차 알도스테론증"은 PA를 유발시키는 질환 또는 장애도 역시 포괄하고, 이는 전형적으로 및 바람직하게 부신 샘종, 단일엽 및 이중엽 부신 증식 (BAH) (예로, 이중엽 특발성 (미세결절) 부신 증식 및 일차 (단일엽) 부신 증식), 부신 암종 (예로, 알도스테론 생산 부신피질 암종 및 이소성 알도스테론 생산 샘종 또는 암종), 글루코코르티코이드로 치료가능한 알도스테론증, 가족성 알도스테론증의 유전성 병태 및 제 Ⅱ형 FH이다. PA는 또한 콘 증후군으로서 알려져 있다. PA에서 알도스테론 생산의 과다한 증가는 토리 부신의 세포 군집이 알도스테론-레닌-알도스테론의 정상 조절 과정으로부터 벗어난 결과이다.
본원에 사용된 용어 "이차 알도스테론증" (SA) (또한 과다레닌증 또는 과다레닌혈성 과다알도스테론증)은 부신샘 외부의 출처로부터 자극에 대해 이차적인 알도스테론의 과다 분비를 말한다. 부신-외 자극은 예를 들면 신장 과소관류이다. SA는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 과다 활성으로 인해 생긴다. 용어 "이차 알도스테론증"은 알도스테론 및 레닌의 부적절한 생산의 결과인 질환 또는 장애를 포괄하고, 이는 전형적으로 및 바람직하게 높은 혈장 알도스테론 수준, 높은 혈장 레닌 수준, 고혈압, 간헐 무력증, 감각이상, 일시 마비, 강직을 유발하는 저칼륨혈성 알칼리증 및 말단 부종으로부터 선택된다. 용어 "이차 알도스테론증"은 또한 SA를유발하는, 신장 혈류 감소, 폐쇄성 신장 동맥 질환 (예로, 죽종, 협착), 신장 혈관수축, 부종성 장애 (예로, 심부전, 복수와 함께 경변, 신증후군), 레닌 생산 종양, 토리근접 세포 종양, 섬유근 이형성, 나트륨 재흡수 저하증 (예로, 바르터 및 기텔만 증후군에서 관찰됨), 저혈량증/저혈압과 같은 질환 또는 장애를 포괄한다. 용어 "이차 알도스테론증"은 또한 이차 과다알도스테론증을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "증상"은 비정상 상태, 질환 또는 장애의 임의의 적응증을 말하고, 비정상적 상태, 질환 또는 장애의 존재를 반영하여 대상체, 바람직하게 환자에 의해 감지되거나, 객관적으로 관찰가능한 (효과 또는 징후) 정상 기능 또는 정상 감각과의 차이를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "일" 또는 "매일"은 달력상 1일 또는 하나의 24시간 기간, 바람직하게 용어 "일" 또는 "매일"은 달력상 1일을 말한다.
본원에 사용된 용어 "알도스테론 합성효소의 비정상적 활성"은 야생형 또는 고유의 유전자 또는 단백질의 활성과 상이하거나, 건강한 대상체의 유전자 또는 단백질의 활성과 상이한 알도스테론 합성효소의 활성을 말한다. 비정상적 활성은 정상적 활성보다 강하거나 약할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알도스테론 합성효소의 부적절한 활성"은 야생형 또는 고유의 유전자 또는 단백질의 알도스테론 합성효소의 활성 또는 건강한 대상체의 유전자 또는 단백질의 활성을 말하고, 이는 건강한 대상체에게 적절한 것으로서 고려되지만, 병든 대상체에게 동일한 상기 활성이 부적절한 것으로서 고려되고, 즉 상기 활성이 병든 대상체에게 너무 강하거나 너무 약하다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 및/또는 "치료"는 하나 이상의 치료적 화합물 또는 조성물의 투여가 병태와 싸우거나 이들 증상 및 합병증을 완화시킬 목적으로 지시되는 대상체, 바람직하게는 질환 또는 장애에 걸린 환자의 관리 및 진료를 말한다. 치료하는 것은 본 발명의 하나 이상의 제형물을 투여하여 증상 또는 합병증의 발병을 예방하는 것, 증상 또는 합병증을 완환시키는 것 또는 질환 또는 장애를 없애는 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "치료" (또는 본원에 상호교환적으로 사용되는 "요법")는 치료제 처리 및 예방적 또는 예방적 처치 둘 다를 말한다. 바람직하게, "치료" 또는 "요법"은 치료제 처리를 말한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 약제학적 용량 형태로 일상적으로 사용되는 임의의 생리학적 불활성 첨가제를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 결합제, 희석제, 담체, 활택제, 글리던트, 코팅 첨가제 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 활성 염 제형물에 적합한 추가적인 담체는 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 2006, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게 인간을 포함한 포유류를 의미하는데 사용된다. 포유류의 예는 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이를 포함한다. 구체적으로, 바람직한 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 본원에 사용된 용어 "환자" 및 "대상체"는 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "투여하다"는 질환 또는 병태를 치료하도록 치료제를 대상체, 바람직하게 이를 필요로 하는 환자의 신체 내로 또는 이에 도입하거나 적용하는 것을 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 질환 또는 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 치료하는데 효과적이거나 활성 제제가 투여되어 생기는 특이적 약동학 반응을 제공하는 것으로 판단되는 활성 제제의 용량을 말한다. 투여를 위한 제제의 양은 상황, 예로 치료받는 대상체, 바람직하게 환자의 병든 상태, 용량 형태, 투여 방법, 대상체 요인, 바람직하게 환자 요인 등을 기초로 하여 달라질 수 있다. 특정한 경우에 특정한 대상체에게 투여되는 활성 제제의 치료적 유효량은 이러한 용량이 당업자라면 치료적 유효량으로 판단할지라도, 본원에 기술된 병태를 치료하는데 항상 효과적이지는 않을 것이다.
용어 "약제학적 조성물"은 대상체, 바람직하게 환자를 침범한 특정한 질환 또는 병태를 치료하기 위하여 대상체, 바람직하게 환자에게 투여될 적어도 하나의 치료제를 포함하는 혼합물을 말한다.
제 1 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 바람직하게 일차 및 이차 알도스테론증이고, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게 99% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.8% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.9% 이상으로 과잉 (ee)이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 하루 당 1회 (매일 1회) 투여되는, 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 98% 이상, 더욱 바람직하게 99% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.8% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.9% 이상으로 과잉 (ee)이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 99.9% 이상으로 과잉 (ee)이다.
본 발명은 또한 질환 또는 장애, 바람직하게 일차 및 이차 알도스테론증의 치료 방법으로서, 상기 방법은 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 포스페이트염 또는 더욱 바람직하게는 이의 디하이드로겐 포스페이트염인 화합물의 치료적 유효량을 포함하거나 이로 구성되고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게 99% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.8% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.9% 이상으로 과잉 (ee)인, 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 약제로서, 즉 질환 또는 장애, 바람직하게 일차 및 이차 알도스테론증의 치료를 위한 조성물의 용도로서, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 포스페이트염 또는 더욱 바람직하게는 이의 디하이드로겐 포스페이트염인 화합물을 포함하거나, 이로 구성되고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게 99% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.8% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.9% 이상으로 과잉 (ee)이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여되는, 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환 또는 장애, 바람직하게 일차 및 이차 알도스테론증의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 조성물로서, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 포스페이트염 또는 더욱 바람직하게는 이의 디하이드로겐 포스페이트염인 화합물을 포함하거나, 이로 구성되고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게 99% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.8% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.9% 이상으로 과잉 (ee)이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여되는, 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환 또는 장애의 치료에서 본 발명에 따른 조성물의 용도로서, 상기 질환 또는 장애는 바람직하게 일차 알도스테론증 또는 이차 알도스테론증, 더욱 바람직하게는 일차 알도스테론증이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여되고, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)인, 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환 또는 장애의 치료에서 본 발명에 따른 조성물의 용도로서, 상기 질환 또는 장애는 알도스테론 과다 노출이 상기 질환 또는 장애의 증상에 기여하는 질환 또는 장애이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여되고, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)인, 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환 또는 장애의 치료에서 본 발명에 따른 조성물의 용도로서, 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증, 이차 알도스테론증, 심부전, 만성 신부전, 고혈압, 재협착, 비만, 신장병, 후-심근경색, 신장 섬유증, 심장병, 나트륨 정체, 물 정체, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈압, 좌심실 비대, 심장 섬유증, 심혈관 손상, 혈장 레닌의 억제, 신장 섬유증, 부정맥, 신장병, 부종, 저칼륨혈증 유발성 근육 약화, 심장 세동 및 약화된 심근 수축으로부터 선택되고, 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증 또는 이차 알도스테론증이고, 더욱 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여되고, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)인, 용도에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 포스페이트염 또는 더욱 바람직하게는 이의 디하이드로겐 포스페이트인 화합물로 구성된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 염산염, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트 및 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 하이드로겐 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 염산염, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트 및 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 하이드로겐 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 신속하고 높은 흡수에 적합한 염은 이의 포스페이트염, 더욱 바람직하게는 디하이드로겐 포스페이트염이다. 일단 흡수되면, 본 발명의 화합물의 수명 (또는 반감기 T1/2)는 염과는 상관없지만, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘의 (R)형의 과잉에 의존한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 결정성이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 무수성이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 비-흡습성이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 비-흡습성이고 무수성이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 비-흡습성이고, 무수성이며, 결정성이다.
매우 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 포스페이트염, 더욱 바람직하게 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트염이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트염이고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 99% 이상으로 과잉 (ee)이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트염이고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 99.9% 이상으로 과잉 (ee)이다.
따라서, 매우 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 결정성 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트의 결정 형태 I인 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트이고, 상기 결정 형태 I은 CuKα 방사선을 조사하여 측정된 다음의 2θ값: 19.504, 21.919 및 24.159을 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 갖고, 각각의 피크는 ±0.5 또는 바람직하게는 ±0.2도씩 변화될 수 있다.
상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 (q.d.) 투여된다. 바람직하게, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 대상체에게 약 24시간 이내에 1회 투여된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명의 조성물은 대상체에게 동일한 시간에 매일 1회, 예로 아침에, 오후에, 저녁에 또는 밤에 매일 1회 투여된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물의 2회 투여 사이의 시간 간격은 약 24시간이다. 본 발명자는 상기 본 발명의 화합물 (제형화되지 않거나 조성물로 제형화됨)이 1 mg, 2mg, 4 mg, 8 mg 및 16 mg의 경구 용량으로 투여되면 전처리 값 및 위약 처리된 대조군 값과 비교하여 정상 남성의 혈장 알도스테론 수준을 효과적으로 억제하는 것을 발견하였다 (표 1 및 표 4). DP13 (실시예 6에 따라 제조된 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트임)에 대한 정상 개인의 반응이 평가되었고, 이들의 혈장 알도스테론 및 칼륨 반응이 서로 및 위약 처리된 개인과 비교되었다. 알도스테론 농도가 측정되는 모든 시점에서, 8 mg 및 16 mg의 매일 1회 용량은 전처리 및 위약 대조군 값 둘 다와 비교하여 농도를 유의하게 억제하였다. 8일째 DP13의 마지막 매일 1회 용량 후 24시간 경과 시, 8 mg 및 16 mg 용량은 전처리 값과 비교하여 혈장 알도스테론을 각각 32% 및 50% 억제하였다. DP13의 1 mg 및 2 mg 용량은 위약과 비교하여 혈장 알도스테론을 각각 52% 및 61% 억제하였다. 8일째 DP13의 마지막 매일 1회 용량 후 18시간 및 24시간 경과 시, 1 mg 및 2 mg 용량은 전처리 값과 비교하여 혈장 알도스테론을 각각 18% 및 39% 억제하였다.
따라서 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물의 매일 1회 용량 후 24시간경과 시, 혈장 알도스테론은 전처리 값과 비교하여 적어도 약 30%, 바람직하게는 적어도 약 50%, 바람직하게는 적어도 약 60%까지 억제되며, 바람직하게 혈장 알도스테론 수준은 코반스 임상 연구 유닛사에 의해 시행되는 제 I상 임상 연구에 기술된 바와 같이 측정되고 (하기 재료 및 방법 참조), 구체적으로 혈장 시료는 이태리 DiaSorin S.p.A.가 공급하는 Liaison® 화학발광 면역검정법 키트를 사용하여 알도스테론에 대해 측정되고, 검정법은 제조사가 제공하는 지침에 따라 수행되었고, 분석 민감도는 < 0.97 ng/mL이었다. 이러한 검정 시스템은 알도스테론에 대한 특이적 단일클론 항체를 사용하기 때문에, 혈청 시료에서 다른 주요 잠재적 반응물과 교차 반응이 전혀 없다. 검정법은 0.97 내지 100 ng/mL의 넓은 측정 범위를 가졌고, 알도스테론을 측정하여 PA를 진단하고 이의 치료를 평가하도록 설계되었다.
매일 1회 투약은 1일째 및 8일째 투약으로 결정된 바와 같이 본 발명의 화합물의 제거 반감기를 설명하는 약력학 데이타에 의해 지지받으며, 각각의 용량 결과는 1일째 1 mg 용량으로 낮은 8.19 또는 1일째 4 mg 용량으로 8.47 내지 8일째 16 mg 용량으로 9.67로 측정되는 범위이다 (표 5).
따라서 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명의 화합물의 제거 반감기 (T1/2)는 약 8시간 내지 약 11시간이고, 더욱 바람직하게는 8시간 내지 10시간이다. 바람직하게, 상기 본 발명의 화합물의 제거 반감기 (T1/2)는 반감기는 정제된 시료에서 질량 분광광도법 (LC-MS/MS)에 의해 측정된다 (표 5). 상기 시료는 바람직하게 제미니 3 μm NX-C18, 5 × 2 mm 컬럼이 장착된 워터스 액퀴티 UPLC를 사용한 액체 크로마토그래피에 의해 정제된다. 시료는 하기에 재료 및 방법, 약동학적 연구 하에 기술된 바와 같이 제조된다.
본 발명의 DP13 및 상기 화합물의 모든 용량 수준에 대한 Cmax 및 AUC0-∽ 둘 다는 용량에 비례하였다 (표 5). 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명의 화합물의 Cmax는 약 5 ng/mL 내지, 바람직하게 약 12 ng/mL 내지, 더욱 바람직하게 약 14.0 ng/mL 내지, 더욱 더 바람직하게 약 30 ng/mL 내지 약 77 ng/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명의 화합물의 Cmax는 약 14 ng/mL 내지 약 77 ng/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명의 화합물의 Cmax는 투여 1일째 약 14 ng/mL 내지 약 67 ng/mL 또는 투여 8일째 약 15 ng/mL 내지 약 77 ng/mL이다. 상기 Cmax는 바람직하게 정제된 시료에서 질량 분광광도법 (LC-MS/MS)에 의해 측정된다. 상기 시료는 바람직하게 제미니 3 μm NX-C18, 5 × 2 mm 컬럼이 장착된 워터스 액퀴티 UPLC를 사용한 액체 크로마토그래피에 의해 정제된다. 시료는 하기에 재료 및 방법, 약동학적 연구 하에 기술된 바와 같이 제조된다.
Tmax는 DP13이 모든 용량 수준에서 신속하게 흡수되었음을 나타내고, Tmax는 1일째 및 8일째 비슷하다. 8일째, 혈장에서 DP13의 축적은 거의 없었고, AUC0-tau 에 대한 1.18의 기하학적 평균 축적비 (RAObs)를 갖는다 (개별 범위: 1.04 내지 1.31).
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명의 화합물의 AUC0-∽는 약 167 ng.h/mL 내지, 바람직하게 약 335 ng.h/mL 내지 약 725 ng.h/mL이다. AUC0-t는 46 ng.h/mL 내지, 바람직하게 133 ng.h/mL 내지, 더욱 바람직하게 139 ng.h/mL 내지, 더욱 더 바람직하게 약 281 ng.h/mL 내지 약 725 ng.h/mL이다. 상기 AUC0-Δ 값은 바람직하게 정제된 시료에서 질량 분광광도법 (LC-MS/MS)에 의해 측정된다. 상기 시료는 바람직하게 제미니 3 μm NX-C18, 5 × 2 mm 컬럼이 장착된 워터스 액퀴티 UPLC를 사용한 액체 크로마토그래피에 의해 정제된다. 시료는 하기에 재료 및 방법, 약동학적 연구 하에 기술된 바와 같이 제조된다.
본 발명의 매일 1회 투약은 또한 본원에서 표 7에 제시된 테이타에 의해 지지받은 바와 같이 이의 11β-데옥시코르티코스테론 (DOC)의 제한된 생산 때문에 더 큰 효능을 입증하고 있다. 본 발명의 화합물은 위약 및 전처리 수준 둘 다와 비교하여 모든 용량에서 DOC 수준을 상승시켰다 (표 7). 그러나, 다른 알도스테론 합성효소 (CYP11B2) 저해제와는 달리, DP13의 매일 1회 투여에 의해 유도된 DOC 증가는 본 발명에 따라 사용된 조성물로는 오히려 낮았다. 0.5 mg 및 1.0 mg의 용량으로 하루 2회 투여된 LCI699는 PA 환자에서 혈장 알도스테론을 70% 내지 80% 감소시켰지만, DOC를 9.8 ng/mL의 평균 수준으로 700% 이상 증가시키며 개별 수준은 1.0 mg 매일 2회 용량에서 8.0 내지 120.4 ng/mL의 범위이었다 (Amar et al., Hypertension (2010) 56: 831). 대조적으로, DOC의 가장 높은 평균 증가는 단지 0.52 ng/mL로 LCI699로 관찰된 것보다 거의 20배 작았으며, 가장 높은 개별 값은 본 발명에 따른 조성물을 투여할 때 1.92 ng/mL로 LCI699로 관찰된 것보다 거의 50배 넘게 작았다. 본 발명에 따른 조성물을 매일 1회 투여할 때 관찰되는 DOC 농도는 유의한 무기질 코르티코이드 활성을 발휘할 것으로 예상된 임계 범위 0.5 ng/mL 내지 0.7 ng/mL 미만이다 (Amar et al., Hypertension (2010) 56: 831; Baxter et al., 1976, J. Clin. Invest. 58: 579). 따라서 일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용된 조성물에 의해 유도된 DOC 농도는 0.5 ng/mL 미만이다. DOC는 바람직하게 LC-MS/MS 방법론에 의해 정량화된다. 더욱 바람직하게, 제조 시 스테로이드는 오스트리아 인스부르크 바이오크라테스 라이프 사이언스 AG사로부터의 앱솔루트/DQStereo17 키트를 사용하여 추출되고, 스테로이드는 추출되어 제조사의 지침에 따라 LC-MS/MS 분석에 착수되며, 삼중 사중극자 질량 분광광도계 (워터스 1 클래스 2D UPLC Xevo TQ-S)는 키트에 제공된 표준을 사용하여 교정되고, 검정법은 제조사에 의해 제공된 바와 같이 수행된다.
알도스테론 매개성 장애의 치료로서 파드로졸의 사용은 에스트로겐의 억제를 유도하는 아로마타제 활성을 저해하는데 미치는 이의 효과 때문에 적합하지 않다. 파드로졸에 의한 아로마타제 저해는 유방암의 치료로서 이의 유용성을 기초로 하고, 이의 에스트라디올의 억제로부터, 간접적으로는 건강한 남성의 경우 보고된 바 이의 혈장 테스트스테론 및 난포 자극호르몬 (FSH) 농도의 상승으로부터 명백하다 (Bhatnagar et al., 1992, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41(3-8): 437-443). 파드로졸과는 달리, DP13은 4 mg, 8 mg 또는 16 mg으로 매일 1회 투약 이후에 에스트라디올을 저해하지도 않고, 순환하는 테스토스테론 또는 FSH를 증가시키지도 않았다. 에스트라디올은 8일의 DP13 처리 이후에 4 mg 및 8 mg에서 약간 증가하였다. 따라서, DP13으로 처리된 정상 건강한 남성에서 에스트로겐 억제 (아로마타제 저해)의 증거는 없다.
따라서 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명의 화합물은 매일 1회 투여 이후에 순환하는 테스토스테론 또는 FSH를 증가시키지 않는다. 바람직하게, 상기 본 발명의 화합물은 4 mg, 8 mg 또는 16 mg의 매일 경구 용량의 본 발명의 화합물의 매일 1회 투여 이후에 순환하는 테스토스테론 또는 FSH의 수준을 증가시키지 않는다. 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명의 화합물은 순환하는 에스트라디올의 수준을 증가시킨다. 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명의 화합물은 순환하는 에스트라디올의 수준을 약 15% 이상, 바람직하게는 약 17% 이상, 더욱 바람직하게는 약 25% 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 30% 이상으로증가시킨다. 바람직하게, 혈청 에스트라디올, 테스토스테론 및 난포 자극호르몬 (FSH) 수준은 10 pg/mL의 민감도를 갖는 ADVIA Centaur®CP 시스템 (지멘스 AG)이 장착된 코반스 진단 유닛, Harrogate, UK에 의해 측정된다. ADVIA Centaur®CP 시스템 FSH 검정법은 직접 화학발광 기술학을 사용하는 2개 부위 샌드위치 면역검정법이고, 이는 미가공 FSH 분자에 대한 특이성을 갖는 2가지 항체를 사용한다. ADVIA Centaur®CP 테스토스테론 검정법은 직접 화학발광 기술학을 사용한 경쟁 고체상 면역검정법이다. 혈청 에스트라디올, 테스토스테론 및 FSH 수준을 측정하는데 사용된 상기 검정법 모두는 제조사에 의해 기술된 바와 같이 시행된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물을 필요로 하는 상기 대상체는 포유류이다. 더욱 바람직하게, 상기 대상체는 인간이다. 바람직하게, 상기 인간은 자녀 출산 잠재력의 여성 및 소아 환자를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 인간은 자녀 출산 잠재력의 여성 및 소아 환자이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물을 필요로 하는 상기 대상체는 인간이고, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 포스페이트염이고, 더욱 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이다.
바람직한 구현예에서, 상기 본 발명의 조성물은 알도스테론 과다 노출이 질환 또는 장애의 증상에 기여하는 것을 특징으로 하는 상기 질환 또는 장애의 치료에 사용된다. 더욱 바람직하게, 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증, 이차 알도스테론증, 심부전, 만성 신부전, 고혈압, 재협착, 비만, 신장병, 후-심근경색, 신장 섬유증, 심장병, 나트륨 정체, 물 정체, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈압, 좌심실 비대, 심장 섬유증, 심혈관 손상, 혈장 레닌의 억제, 신장 섬유증, 부정맥, 신장병, 부종, 저칼륨혈증 유발성 근육 약화, 심장 세동 및 약화된 심근 수축으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 일차 및 이차 알도스테론증, 나트륨 정체, 물 정체, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈압, 좌심실 비대, 심장 섬유증 및 신장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증, 이차 알도스테론증, 심부전, 만성 신부전, 고혈압, 재협착, 비만, 신장병, 후-심근경색, 신장 섬유증, 심장병, 나트륨 정체, 물 정체, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈압, 좌심실 비대, 심장 섬유증, 심혈관 손상, 혈장 레닌의 억제, 신장 섬유증, 부정맥, 신장병 및 부종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 및 이차 알도스테론증이다. 가장 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증이다.
일차 알도스테론증에서 알도스테론 생산의 과다한 증가는 토리 부신의 세포 군집이 알도스테론-레닌-알도스테론의 정상적 조절 과정으로부터 탈출한 결과인 것으로 여겨진다. 따라서, 알도스테론 합성효소 저해제는 적절한 활성 지속기간 동안 적절한 용량으로 제공되면 과다한 알도스테론 합성의 휴유증을 예방할 잠재력을 갖을 것으로 여겨진다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 치료된 상기 질환 또는 장애는 알도스테론 과다 노출의 결과로서 나오거나 발생하는 병태이다.
바람직한 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 일차 및 이차 알도스테론증이고, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 포스페이트염이고, 더욱 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이다. 바람직한 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 일차 및 이차 알도스테론증이고, 상기 대상체는 인간이고, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 포스페이트염이고, 더욱 바람직하게 이들 구현예의 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트의 결정 형태 I이고, 상기 결정 형태 I은 CuKα 방사선을 조사하여 측정된 다음의 2θ값: 19.504, 21.919 및 24.159을 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 갖고, 각각의 피크는 ±0.5 또는 바람직하게는 ±0.2도씩 변화될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 매일 1회 경구로 투여된다. 또한 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다 (경구 제형물). 상기 경구 제형물은 바람직하게 고체이다. 더욱 바람직하게, 상기 경구 제형물은 정제, 환제, 분산가능한 과립제, 카세제, 캡슐제, 분말제, 로젠지, 좌약 및 정체 관장제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 정제이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 적어도 하나의 약제학적 부형제를 추가로 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 연속된 n일의 기간 동안 투여되고, 여기서 n은 바람직하게 > 1이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 일정 기간 동안 연속적으로 매일 1회 투여된다. 매우 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 만성적으로 투여된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 적어도 1개월 동안, 바람직하게는 적어도 2개월 동안, 더욱 바람직하게는 적어도 3개월 동안, 더욱 더 바람직하게는 적어도 반년 동안, 더욱 더 바람직하게는 적어도 1년 동안, 더욱 더 바람직하게는 적어도 2년 동안, 더욱 더 바람직하게는 적어도 5년 동안, 더욱 더 바람직하게는 적어도 10년 동안 투여된다. 매우 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 평생 치료이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 상기 본 발명의 조성물, 즉 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 포스페이트염 또는 더욱 바람직하게 이의 디하이드로겐 포스페이트인 화합물의 치료적으로 유효한 매일 1회 용량을 포함하거나, 바람직하게 이로 구성되고, 상기 화합물은 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게 99% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.8% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.9% 이상으로 과잉 (ee)이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 상기 본 발명의 화합물의 1 mg 이상의 용량으로 매일 1회 투여된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 상기 본 발명의 화합물 1 mg 내지 16 mg, 바람직하게 2 mg 내지 16 mg, 더욱 바람직하게 4 mg 내지 16 mg, 더욱 더 바람직하게 8 mg 내지 16 mg, 더욱 더 바람직하게 12 mg 내지 16 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 특정 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 상기 본 발명의 화합물의 1 mg 내지 16 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 상기 본 발명의 화합물의 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg 또는 16 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 상기 본 발명의 화합물의 1 mg 이상의 용량으로 매일 1회 경구로 투여된다. 특정 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 상기 본 발명의 화합물의 1 mg 내지 16 mg의 용량으로 매일 1회 경구로 투여된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 상기 본 발명의 화합물의 1 mg 이상의 용량으로 매일 1회 투여되고, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 포스페이트염이고, 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이고, 상기 질환 또는 장애는 일차 및 이차 알도스테론증이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 상기 본 발명의 화합물의 약 1 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 매일 1회 투여되고, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 포스페이트염이고, 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이고, 상기 질환 또는 장애는 일차 및 이차 알도스테론증이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 상기 본 발명의 화합물의 약 4 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 매일 1회 투여되고, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 포스페이트염이고, 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이고, 상기 질환 또는 장애는 일차 및 이차 알도스테론증이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 상기 본 발명의 화합물의 약 8 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 매일 1회 투여되고, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 포스페이트염이고, 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이고, 상기 질환 또는 장애는 일차 및 이차 알도스테론증이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 상기 본 발명의 화합물의 약 8 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 매일 1회 투여되고, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 포스페이트염이고, 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이고, 상기 질환 또는 장애는 일차 및 이차 알도스테론증이다. 더욱 바람직하게, 이들 구현예에서 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 결정성이고, 더욱 더 바람직하게, 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트의 결정 형태 I이고, 상기 결정 형태 I은 CuKα 방사선을 조사하여 측정된 다음의 2θ값: 19.504, 21.919 및 24.159을 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 갖고, 각각의 피크는 ±0.5 또는 바람직하게는 ±0.2도씩 변화될 수 있다.
DP13의 4 mg/일의 경구 용량은 마지막 8일 매일 용량 후 24시간 경과한 9일째 혈장 알도스테론을 낮추지 못하였다. 이러한 실패는 투약 전일 (오전 8시)에 나타난 혈장 칼륨 수준의 유의한 증가 때문이다 (표 2). 혈장 칼륨은 최대 8일의의 초기 시점에 알도스테론 감소로부터 야기되는 신장 세관에 의한 칼륨의 나트륨으로 교환에 반응하여 증가하고, 순환하는 칼륨의 증가는 알도스테론 합성을 자극한다. 8 mg 및 16 mg의 2가지 높은 용량은 순환하는 칼륨이 증가할 시 8일째 마지막 용량 후 24시간 경과한 9일째에도 혈장 알도스테론의 억제를 유지하기에 충분히 강력하다 (표 2). 이러한 데이타는 상기 본 발명의 화합물이 높은 칼륨 수준에서도 장기간 동안 알도스테론을 억제할 수 있음을 나타낸다.
DP13의 4 mg 용량이 전체 투약 간격에 걸쳐 알도스테론의 억제를 유지하지 못한 것은 저칼륨혈증이 일차 알도스테론증 (PA)의 표식인 PA를 치료하는데 효과적인 투약으로서 이의 잠재적 유익을 부정하지 않고, 중요한 잠재적 결과를 갖는다. 따라서, 4 mg 용량에서 순환하는 칼륨의 증가는 PA 환자 집단에게 유의한 유익이 될 수 있다. 또한, 일차 알도스테론증은 이차 알도스테론증의 가장 공통적인 원인이고, 이러한 임상 병태에서 알도스테론 과다는 저칼륨혈증 및 혈압 증가를 책임지는 것으로 고려된다 (Amar et al., 2010, 상기 인용됨).
더욱이, 아드레노코르티코트로핀 (ACTH)이 본 발명의 화합물과 공동-투여될 때, 4 mg, 8 mg 또는 16 mg의 매일 1회 주어진 DP13의 경구 용량은 위약의 매일 용량만을 투여받은 개인에서 ACTH에 의해 유도되는 알도스테론의 증가를 예방할 수 없었다 (표 3). 예를 들면, ACTH는 본 발명의 화합물로의 치료 7일째, 본 발명의 화합물의 오전 8시 매일 1회 용량 2시간 이후에 정맥내로 (i.v.) 공동-투여될 수 있다. ACTH에 반응한 위약 대조군의 혈장 알도스테론 농도는 432 pmol/L 내지 825 pmol/L의 범위이었다. 이들 값은 PA 환자의 경우에 발표된 범위, 359 pmol/L 내지 997 pmol/L와 비슷하다 (Amar et al., 2010, 상기 인용됨). 또한, 본 연구의 단일 용량 부분에서, 심지어 1 mg 정도로 낮은 용량도 ACTH 자극된 알도스테론 반응을 저해하였다 (표 4).
바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 1 mg 내지 16 mg, 바람직하게 2 mg 내지 16 mg, 더욱 바람직하게 4 mg 내지 16 mg, 더욱 더 바람직하게 8 mg 내지 16 mg, 더욱 더 바람직하게 12 mg 내지 16 mg의 매일 1회 용량으로 투여되고, 상기 질환 또는 장애는 일차 및 이차 알도스테론증 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게 상기 매일 1회 용량은 인간에게 경구로 투여된다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 조성물은 8 mg 내지 16 mg, 더욱 바람직하게 12 mg 내지 16 mg의 매일 1회 용량으로 투여되고, 상기 질환 또는 장애는 일차 및 이차 알도스테론증이고, 바람직하게 상기 매일 1회 용량은 인간에게 경구로 투여된다. 바람직하게, 이들 구현예의 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 약제학적으로 허용가능한 염은 비-흡습성 염이다. 더욱 바람직하게, 상기 비-흡습성 염은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 비-흡습성 포스페이트염, 더욱 바람직하게는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 비-흡습성 디하이드로겐 포스페이트염이다. 상기 포스페이트염 및 구체적으로 상기 디하이드로겐 포스페이트염은 비-흡습성이고, 연장된 기간에 걸쳐 안정하고, 이로써 순도, 물 함량 및 키랄 순도의 측면에서 유리한 것으로 밝혀졌다. 이것은 구체적으로, 흡습성이 전형적으로 활성 약제학적 성분의 안정성에 부정적인 영향을 주기 때문에 중요하다.
또한 중요하게도, 본 발명에 사용되는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 포스페이트염, 구체적으로 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 하나의 안정한 형태, 전형적으로 및 바람직하게 상기 결정 형태 I의 결정이다. 불안정한 다형성 형태는 전형적으로 약제학적 효능 특성에 부정적인 영향을 준다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 무수성 약제학적으로 허용가능한 염이다. 더욱 바람직하게, 상기 무수성 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따라 사용되는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 무수 포스페이트염, 더욱 더 바람직하게 무수 디하이드로겐 포스페이트염이다. 동적 증기 흡수 연구에 의해 측정된 바 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트의 물 흡수는 90% 이상의 습도에서 1% 미만이고, 또한 물 흡수는 가역적이다. 또한, 최대 225℃ 온도로 가열 시 질량 손실은 단지 1.4%이었다. 그 결과, 본 발명의 포스페이트염, 바람직하게 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 흡습성이 아니다. 결론적으로, 본 발명의 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 상온 조건에서 관행 약제학적 보관 용기에서 벌크로 보관될 수 있다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 결정성 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 결정성 포스페이트염, 더욱 바람직하게 결정성 디하이드록겐 포스페이트염이다. 본 발명에 따른 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 포스페이트염, 특히 디하이드로겐 포스페이트염은 높은 결정성이고, 높은 수준의 결정 순도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한 본 발명에 따라 기술된 예외적인 키랄 순도를 갖는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트의 포스페이트염, 특히 디하이드로겐 포스페이트염은 이의 키랄 중심인 탄소 5번 상에 정의된 X-선 구조 및 R-(+)-절대 입체구조를 갖는 하나의 단일 결정 형태로 존재한다. 다형성 (polymorphism)은 약물의 안전하고 효능있는 형태를 제공하도록 조사할 때 심각한 문제이다. 이런 점에도 불구하고, 본 발명자는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트의 결정 형태 I이 물리적으로 안정하고, 즉 다형성이 관찰되지 않았으며 예측가능하고 신뢰할만하게 수득될 수 있음을 발견하였다 (실시예 6, 단계 4). 또한 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트의 XRPD 분석은 물질이 필수적으로 무정형 물질이 없음 (즉, 무정형 물질이 검출가능하지 않음)을 보여주었다. XRPD는 달리 기술되지 않으면, 실시예 섹션에서 설명된 바와 같이 수행되었다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 무정형 결정성 약제학적으로 허용가능한 염이다. 더욱 바람직하게, 본 발명에 따라 사용되는 상기 무정형 결정성 약제학적으로 허용가능한 염은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 무정형 결정성 포스페이트염, 더욱 더 바람직하게는 무정형 결정성 디하이드로겐 포스페이트염이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트의 결정 형태 I이고, 상기 결정 형태 I은 실시예 섹션에서 기술된 바와 같이 측정된 다음의 2θ값: 19.504, 21.919 및 24.159을 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 특징으로 하고, 각각의 피크는 ±1, 또는 바람직하게 ±0.5, 또는 더욱 바람직하게 ±0.2도씩 변화될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 X-선 분말 회절 양상은 다음의 2θ값: 16.003, 26.101, 27.168, 27.542 및 29.029을 추가로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 X-선 분말 회절 양상은 다음의 2θ값: 16.003, 26.101, 27.168, 27.542 및 29.029을 추가로 포함하고, 각각의 피크는 ±1, 또는 바람직하게 ±0.5, 또는 더욱 바람직하게 ±0.2도씩 변화될 수 있다. 구체적으로 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트의 결정 형태 I이 제공되고, 상기 결정 형태 I은 다음의 2θ값: 6.023129; 9.969034; 11.26224; 11.22848; 11.96566; 12.77761; 13.79347; 14.39314; 15.3394; 16.00317; 16.27337; 17.07502; 17.27593; 17.9904; 18.38238; 18.65471; 18.96096; 19.14281; 19.504; 20.01265; 20.58808; 20.43302; 20.72112; 21.12683; 21.91906; 22.59202; 24.44788; 24.15917; 24.48119; 25.70071; 26.10094; 26.58127; 27.16767; 27.54165; 27.71408; 28.27603; 28.09725; 28.54909; 29.02939; 29.71314; 30.07578; 30.68808; 30.92867; 31.6379; 32.27005; 32.79806; 33.20638; 33.23304; 33.65808; 34.41793; 34.35512; 35.02142; 35.06671; 35.68978; 35.93622; 36.50305; 36.56591; 36.92023; 37.14021; 39.60815; 37.89624 및 40.22464 중 적어도 하나, 더욱 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개 또는 모두를 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 특징으로 한다. 또 다른 구체적으로 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트의 결정 형태 I이 제공되고, 상기 결정 형태 I은 다음의 2θ값: 6.023129; 9.969034; 11.26224; 11.22848; 11.96566; 12.77761; 13.79347; 14.39314; 15.3394; 16.00317; 16.27337; 17.07502; 17.27593; 17.9904; 18.38238; 18.65471; 18.96096; 19.14281; 19.504; 20.01265; 20.58808; 20.43302; 20.72112; 21.12683; 21.91906; 22.59202; 24.44788; 24.15917; 24.48119; 25.70071; 26.10094; 26.58127; 27.16767; 27.54165; 27.71408; 28.27603; 28.09725; 28.54909; 29.02939; 29.71314; 30.07578; 30.68808; 30.92867; 31.6379; 32.27005; 32.79806; 33.20638; 33.23304; 33.65808; 34.41793; 34.35512; 35.02142; 35.06671; 35.68978; 35.93622; 36.50305; 36.56591; 36.92023; 37.14021; 39.60815; 37.89624 및 40.22464 중 적어도 하나, 더욱 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개 또는 모두를 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 특징으로 하고, 각각의 피크는 ±1, 또는 바람직하게 ±0.5, 또는 더욱 바람직하게 ±0.2도씩 변화될 수 있다. 또 다른 구체적으로 바람직한 구현예에서, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트의 결정 형태 I로서, 다음의 2θ값: 6.023129; 9.969034; 11.26224; 11.22848; 11.96566; 12.77761; 13.79347; 14.39314; 15.3394; 16.00317; 16.27337; 17.07502; 17.27593; 17.9904; 18.38238; 18.65471; 18.96096; 19.14281; 19.504; 20.01265; 20.58808; 20.43302; 20.72112; 21.12683; 21.91906; 22.59202; 24.44788; 24.15917; 24.48119; 25.70071; 26.10094; 26.58127; 27.16767; 27.54165; 27.71408; 28.27603; 28.09725; 28.54909; 29.02939; 29.71314; 30.07578; 30.68808; 30.92867; 31.6379; 32.27005; 32.79806; 33.20638; 33.23304; 33.65808; 34.41793; 34.35512; 35.02142; 35.06671; 35.68978; 35.93622; 36.50305; 36.56591; 36.92023; 37.14021; 39.60815; 37.89624 및 40.22464 중 적어도 하나, 더욱 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개 또는 모두를 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 특징으로 하고, 각각의 피크는 ±0.5, 또는 바람직하게 ±0.2도씩 변화될 수 있는, 결정 형태 I이 제공된다. 일 구현예에서, XRPD 회절도에서 결정 형태 I의 가장 큰 3개의 피크는 1 대 0.85 대 0.55, 특히 1 대 0,9 대 0.6, 더욱 특히 1 대 0.95 대 0.65, 예로 1 대 0.97 대 0.68 (XRPD 도면에서 각각의 피크의 적분에 의해 획득가능함)의 상대 강도를 갖는다. 상세한 구현예에서, 가장 큰 피크는 약 21.919의 2-세타 (θ)값, 두 번째로 큰 피크는 약 19,504의 2-세타 (θ)값 및 세 번째로 큰 피크는 약 24,159의 2-세타 (θ)값에 각각 존재한다. 추가의 상세한 구현예에서, 가장 큰 피크는 약 21.919 ± 0.5 또는 바람직하게 ± 0.2의 2-세타 (θ)값, 두 번째로 큰 피크는 약 19,504 ± 0.5 또는 바람직하게 ± 0.2의 2-세타 (θ)값 및 세 번째로 큰 피크는 약 24,159 ± 0.5 또는 바람직하게 ± 0.2의 2-세타 (θ)값에 각각 존재한다.
또한, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트 (결정 형태 I)는 DSC에 의해 측정된 바 단일한 좁고 높은 189℃의 용융점을 갖고, 다시 높은 물리적 안정성을 나타내며, 이는 약물 제조, 보관 및 약제학적 제형물로의 프로세싱의 측면에서 추가로 매우 유익한 것으로 밝혀졌다. 따라서 일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는, 184℃ 내지 193℃ 범위의 용융점을 갖는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트가 제공되고, 바람직하게 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 전형적으로 및 바람직하게 열중력측정 분석/분별 스캐닝 비색법 (TGA/DSC)를 사용하여, 188℃ 내지 190℃ 범위의 용융점을 갖는다. 추가의 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 184℃, 185℃, 186℃, 187℃, 188℃, 189℃, 190℃, 191℃, 192℃, 193℃ 또는 194℃, 가장 바람직하게 189℃의 용융점을 갖는 것이 제공된다. 추가의 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 189 ± 5℃, 189 ± 2℃, 189 ± 1℃ 또는 189 ± 0.5℃의 용융점을 갖는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이다. 본원에서 용융점은 달리 기술되지 않으면, 실시예 섹션에서 기술된 TGA/DSC에 의해 획득된다.
본원에 기술된 순수한 광학이성질체 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 유리염으로부터 제조되어 ee > 99.9%를 갖는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 특이 광학 회전 ([α]D 20) +98.1°(CH3CN : H2O 1 : 1 (v/v))를 갖는 것으로 관찰되었다 (실시예 6). 따라서, 본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 적어도 +94°, 바람직하게 적어도 +95°, 더욱 바람직하게 적어도 +96°, 더욱 바람직하게 적어도 +97°, 더욱 더 바람직하게 적어도 +98°의 특이 광학 회전 ([α]D 20) (CH3CN : H2O 1 : 1 (v/v))을 갖는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이다. 추가의 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 적어도 +120°, 바람직하게 적어도 +121°, 더욱 바람직하게 적어도 +122°, 더욱 바람직하게 적어도 +123°, 더욱 더 바람직하게 적어도 +124°, 더욱 더 바람직하게 적어도 +125°, 더욱 더 바람직하게 적어도 +126°, 더욱 더 바람직하게 적어도 +127°의 특이 광학 회전 ([α]D 20) (에탄올)을 갖는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘이다. 또 다른 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 사용되는 적어도 +95°, 바람직하게 적어도 +96°, 더욱 바람직하게 적어도 +97°, 더욱 바람직하게 적어도 +98°, 더욱 더 바람직하게 적어도 +99°, 더욱 바람직하게 적어도 +100°, 더욱 바람직하게 적어도 +101°, 더욱 더 바람직하게 적어도 +102°, 더욱 더 바람직하게 적어도 +103°, 더욱 바람직하게 적어도 +104°의 특이 광학 회전 ([α]D 20) (에탄올)을 갖는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 염화물 염이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (I)의 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 구체적으로 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트로부터 나오고, 상기 화합물은 물에서 50 부피% 이상의 용해도를 갖는다.
본 발명자는 놀랍게도 본 발명의 방법 (실시예 6)에 의해 제조된 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘, 뿐만 아니라 이의 포스페이트염, 바람직하게 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트가 아로마타제에 대해 보고되지 않은 낮은 저해 활성을 나타내는 것을 발견하였고 (실시예 5), 이는 증진된 알도스테론 합성효소 활성 및/또는 알도스테론의 수준 증진과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 본 발명의 화합물을 사용할 때, 구체적으로 자녀 출산 잠재력의 여성 및 소아 환자에게 사용될 때 아로마타제 저해와 관련된 부작용을 회피하는데 중요하다.
따라서 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 포스페이트염, 더욱 바람직하게는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이고, 상기 화합물은 실시예 5에 기술된 무-세포 인간 재조합 아로마타제 효소 검정법에서 IC50 700 nM 이상, 바람직하게는 750 nM 이상, 더욱 바람직하게는 800 nM 이상, 더욱 바람직하게는 850 nM 이상, 더욱 바람직하게는 900 nM 이상, 더욱 바람직하게는 950 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1000 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1050 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1100 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1150 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1200 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1250 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1300 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1350 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1400 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1450 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1500 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1550 nM 이상, 가장 바람직하게는 적어도 1600 nM, 예로 1610 nM, 1620 nM, 1630 nM, 1640 nM 또는 적어도 1650 nM으로 아로마타제 활성을 저해한다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 실시예 5에 기술된 무-세포 인간 재조합 아로마타제 효소 검정법에서 IC50 700 nM 이상, 바람직하게는 1000 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1500 nM 이상으로 아로마타제 활성을 저해하고, 또한 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 포스페이트염, 더욱 바람직하게는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이고, 상기 본 발명의 화합물은 실시예 5에 기술된 NCI-H295R 부신 세포 검정법에서 IC50 100 nM 이하로 알도스테론 합성효소를 저해한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 실시예 5에 기술된 NCI-H295R 부신 세포 검정법에서 IC50 90 nM 이하, 80 nM 이하, 70 nM 이하, 60 nM 이하, 50 nM 이하, 40 nM 이하, 35 nM 이하, 30 nM 이하, 25 nM 이하 또는 20 nM 이하, 구체적으로 15 nM 이하, 예로 15 nM, 14 nM, 13 nM, 12 nM, 11 nM, 10 nM, 9 nM, 8 nM, 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM 또는 1 nM 이하로 알도스테론 합성효소를 저해한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 실시예 5에 기술된 NCI-H295R 부신 세포 검정법에서 IC50 10 nM 이하로 알도스테론 합성효소를 저해한다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 실시예 5에 기술된 NCI-H295R 부신 세포 검정법에서 IC50 100 nM 이하, 바람직하게 50 nM 이하, 가장 바람직하게 10 nM 이하로 알도스테론 합성효소를 저해하고, 더욱 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 포스페이트염, 더욱 바람직하게는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이고, 상기 본 발명의 화합물은 아로마타제 대비 알도스테론 합성효소에 대한 선택도를 30 이상, 바람직하게 50 이상, 더욱 바람직하게 100 이상, 더욱 바람직하게 150 이상, 더욱 바람직하게 150 이상, 더욱 바람직하게 200 이상, 더욱 바람직하게 250 이상, 더욱 바람직하게 300 이상, 더욱 바람직하게 350 이상, 더욱 바람직하게 400 이상, 더욱 바람직하게 450 이상, 더욱 바람직하게 500 이상, 더욱 바람직하게 550 이상, 더욱 바람직하게 600 이상, 더욱 바람직하게 650 이상, 가장 바람직하게 700 이상으로 갖고, 상기 선택도는 아로마타제 및 알도스테론 합성효소의 저해에 대한 IC50 값의 비율에 의해 결정되고, 상기 아로마타제 및 알도스테론 합성효소의 저해에 대한 IC50 값은 실시예 5에 기술된 NCI-H295R 부신 세포 검정법으로 둘 다, 바람직하게는 동시에 측정된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 아로마타제 대비 알도스테론 합성효소에 대한 선택도를 50 이상, 바람직하게는 100 이상, 가장 바람직하게 700 이상으로 갖고, 상기 선택도는 아로마타제 및 알도스테론 합성효소의 저해에 대한 IC50 값의 비율에 의해 결정되고, 상기 아로마타제 및 알도스테론 합성효소의 저해에 대한 IC50 값은 실시예 5에 기술된 NCI-H295R 부신 세포 검정법으로 둘 다, 바람직하게는 동시에 측정되고, 더욱 바람직하게는 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이다.
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 인간에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용되는, 결정성 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트, 바람직하게는 무수 결정성 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트으로, (R)형의 광학이성질체가 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게 99% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.8% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.9% 이상으로 과잉 (ee)이고, 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증, 이차 알도스테론증, 심부전, 만성 신부전, 고혈압, 재협착, 비만, 신장병, 후-심근경색, 신장 섬유증, 심장병, 나트륨 정체, 물 정체, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈압, 좌심실 비대, 심장 섬유증, 심혈관 손상, 혈장 레닌의 억제, 신장 섬유증, 부정맥, 신장병, 부종, 저칼륨혈증 유발성 근육 약화, 심장 세동 및 약화된 심근 수축으로부터 선택되고, 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 및 이차 알도스테론증이고, 바람직하게 상기 인간은 자녀 출산 잠재력의 여성 또는 소아 환자이고, 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 실시예 5에 기술된 무-세포 인간 재조합 아로마타제 효소 검정법에서 IC50 700 nM 이상, 바람직하게는 750 nM 이상, 더욱 바람직하게는 800 nM 이상, 더욱 바람직하게는 850 nM 이상, 더욱 바람직하게는 900 nM 이상, 더욱 바람직하게는 950 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1000 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1050 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1100 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1150 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1200 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1250 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1300 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1350 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1400 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1450 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1500 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1550 nM 이상, 가장 바람직하게는 적어도 1600 nM, 예로 1610 nM, 1620 nM, 1630 nM, 1640 nM 또는 적어도 1650 nM으로 아로마타제 활성을 저해한다.
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 인간에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용되는, 결정성 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트, 바람직하게는 무수 결정성 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트으로, (R)형의 광학이성질체가 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게 99% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.8% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.9% 이상으로 과잉 (ee)이고, 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증, 이차 알도스테론증, 심부전, 만성 신부전, 고혈압, 재협착, 비만, 신장병, 후-심근경색, 신장 섬유증, 심장병, 나트륨 정체, 물 정체, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈압, 좌심실 비대, 심장 섬유증, 심혈관 손상, 혈장 레닌의 억제, 신장 섬유증, 부정맥, 신장병, 부종, 저칼륨혈증 유발성 근육 약화, 심장 세동 및 약화된 심근 수축으로부터 선택되고, 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 및 이차 알도스테론증이고, 바람직하게 상기 인간은 자녀 출산 잠재력의 여성 또는 소아 환자이고, 상기 본 발명에 따른 화합물은 아로마타제 대비 알도스테론 합성효소에 대한 선택도를 50 이상, 바람직하게는 100 이상, 가장 바람직하게 700 이상으로 갖고, 상기 선택도는 아로마타제 및 알도스테론 합성효소의 저해에 대한 IC50 값의 비율에 의해 결정되고, 상기 아로마타제 및 알도스테론 합성효소의 저해에 대한 IC50 값은 실시예 5에 기술된 NCI-H295R 부신 세포 검정법으로 둘 다, 바람직하게는 동시에 측정된다.
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 인간에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용되는, 결정성 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트, 바람직하게는 무수 결정성 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트으로, (R)형의 광학이성질체가 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게 99% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.8% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.9% 이상으로 과잉 (ee)이고, 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증, 이차 알도스테론증, 심부전, 만성 신부전, 고혈압, 재협착, 비만, 신장병, 후-심근경색, 신장 섬유증, 심장병, 나트륨 정체, 물 정체, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈압, 좌심실 비대, 심장 섬유증, 심혈관 손상, 혈장 레닌의 억제, 신장 섬유증, 부정맥, 신장병, 부종, 저칼륨혈증 유발성 근육 약화, 심장 세동 및 약화된 심근 수축으로부터 선택되고, 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 및 이차 알도스테론증이고, 바람직하게 상기 인간은 자녀 출산 잠재력의 여성 또는 소아 환자이고, 상기 본 발명에 따른 화합물은 실시예 5에 기술된 NCI-H295R 부신 세포 검정법에서 IC50 100 nM 이하, 바람직하게 50 nM 이하, 가장 바람직하게 10 nM 이하로 알도스테론 합성효소를 저해한다.
바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 1 mg 내지 16 mg, 바람직하게 2 mg 내지 16 mg, 더욱 바람직하게 4 mg 내지 16 mg, 더욱 더 바람직하게 8 mg 내지 16 mg, 더욱 더 바람직하게 12 mg 내지 16 mg의 매일 1회 용량으로 투여되고, 상기 질환 또는 장애는 일차 및 이차 알도스테론증 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게 상기 매일 1회 용량은 인간에게 경구로 투여되며, 상기 본 발명에 따른 화합물은 실시예 5에 기술된 NCI-H295R 부신 세포 검정법에서 IC50 100 nM 이하, 바람직하게 50 nM 이하, 더욱 바람직하게 10 nM 이하로 알도스테론 합성효소를 저해한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 고정된 단위 용량 형태로 하루 용량의 상기 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 본 발명의 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게 99% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.8% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.9% 이상으로 과잉 (ee)인, 약제학적 조성물을 제공한다. 따라서, 활성 성분인 본 발명의 화합물의 상기 매일 1회 용량이 단일한 고정된 단위 용량 형태로 약제학적 조성물에 존재한다.
바람직하게, 상기 본 발명의 약제학적 조성물은 매일의 고정된 단위 용량 형태이다. 상기 매일의 고정된 단위 용량 형태는 고정된 매일 투약의 양으로 본 발명의 화합물을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 염산염, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트 및 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 하이드로겐 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 염산염, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트 및 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 하이드로겐 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 결정성이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 무수성이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 비-흡습성이고, 무수성이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 비-흡습성이고, 결정성이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 비-흡습성이고, 무수성이며, 결정성이다.
매우 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 포스페이트염, 더욱 바람직하게는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트염이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트염이고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 99% 이상으로 과잉 (ee)이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트염이고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 99.9% 이상으로 과잉 (ee)이다.
따라서 매우 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 결정성 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트의 결정 형태 I인 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이고, 상기 결정 형태 I은 CuKα 방사선을 조사하여 측정된 다음의 2θ값: 19.504, 21.919 및 24.159을 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 갖고, 각각의 피크는 ±0.5 또는 바람직하게는 ±0.2도씩 변화될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 상기 경구 제형물은 바람직하게 고체이다. 더욱 바람직하게, 상기 경구 제형물은 정제, 환제, 분산가능한 과립제, 카세제, 캡슐제, 분말제, 로젠지, 좌약 및 정체 관장제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 단위 용량 형태이다. 추가의 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 고체 단위 용량 형태, 예로 정제 및 캡슐제 등이다.
바람직한 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 1 mg 이상의 매일 용량으로 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 1 mg 내지 16 mg, 더욱 바람직하게 2 mg 내지 16 mg, 더욱 더 바람직하게 4 mg 내지 16 mg, 더욱 더 바람직하게 8 mg 내지 16 mg, 더욱 더 바람직하게 12 mg 내지 16 mg의 매일 용량으로 포함한다. 특정 바람직한 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 1 mg 내지 16 mg의 매일 용량으로 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg 또는 16 mg의 매일 용량으로 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된고, 본 발명의 화합물을 1 mg 이상의 매일 용량으로 포함한다. 특정 바람직한 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된고, 본 발명의 화합물을 1 mg 내지 16 mg의 매일 용량으로 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 (i) 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물; 및 (ii) 상기 약제학적 조성물 또는 상기 화합물의 매일 1회 투여를 위한 지침:을 포함하는 조합물로서, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게 99% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.8% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.9% 이상으로 과잉 (ee)인, 조합물을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 염산염, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트 및 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 하이드로겐 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 염산염, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트 및 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 하이드로겐 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 본 발명에 따른 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 포스페이트염, 더욱 바람직하게는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트염이다.
더욱 바람직하게, 상기 본 발명의 약제학적 조성물은 고정된 단위 용량 형태로 본 발명의 화합물의 매일 용량을 포함한다. 더욱 바람직하게, 상기 본 발명의 약제학적 조성물은 매일의 고정된 단위 용량 형태이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 제조하는 방법으로서, 더욱 바람직하게 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 포스페이트염, 더욱 바람직하게 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트인, 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 다음의 단계: (i) 라세미체 5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘을 (-)-O,O'-아세틸화된 L-타르타르산, 구체적으로 (-)-O,O'-디벤조일 L-타르타르산과 반응시켜 부분입체이성질체 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 디벤조일 L-타르트레이트염을 형성하는 단계; (ii) 단계 (i)에서 얻은 타르트레이트염을 적어도 한 번 재결정화하는 단계; 및 (iii) 단계 (ii)에서 얻은 상기 타르트레이트염의 용액에 염기를 첨가함으로써 유리 염기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘을 유리시키는 단계; 선택적으로 (iv) 상기 유리 염기를 산, 바람직하게 포스포르산 (H3PO4)와 반응시킴으로써 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 (i) 라세미체 5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘을 (-)-O,O'-아세틸화된 L-타르타르산, 구체적으로 (-)-O,O'-디벤조일 L-타르타르산과 반응시켜 부분입체이성질체 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 디벤조일 L-타르트레이트염을 형성하는 단계는 알코올성 용액, 바람직하게 에탄올 용액에서, 약 50℃ 미만, 바람직하게는 약 45℃ 미만, 더욱 바람직하게 40℃ 미만의 온도에서 효과를 발휘한다. 일 구현예에서, 상기 (ii) 단계 (i)에서 얻은 타르트레이트염을 적어도 한 번 재결정화하는 단계는 수용성 알코올성 용액, 바람직하게 수용성 에탄올 용액에서 효과를 발휘하고, 바람직하게 물 : 에탄올의 비율은 약 2.4 : 약 10이다.
일 구현예에서, 본 발명의 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 제조하는 방법은 키랄 제조용 HPLC에 의한 5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 (파드로졸)의 키랄 해상도 결정 단계를 포함하지 않고, 바람직하게 상기 본 발명의 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 제조하는 방법은 키랄 HPLC에 의한 5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 (파드로졸)의 키랄 해상도 결정 단계를 포함하지 않는다. 이러한 키랄 HPLC에 의한 키랄 해상도 결정 단계는 전형적으로 (i) 저성능 컬럼 상의 반복된 키칼 HPLC 또는 (ii) 고성능 컬럼 상의 제조용 HPLC를 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 구체적으로 이의 포스페이트염, 더욱 바람직하게 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트를 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게 99% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.8% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.9% 이상으로 과잉 (ee)으로 수득한다.
더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 구체적으로 이의 포스페이트염, 더욱 바람직하게 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트를 수득하고, 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 실시예 5에 기술된 무-세포 인간 재조합 아로마타제 효소 검정법에서 IC50 700 nM 이상, 바람직하게는 750 nM 이상, 더욱 바람직하게는 800 nM 이상, 더욱 바람직하게는 850 nM 이상, 더욱 바람직하게는 900 nM 이상, 더욱 바람직하게는 950 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1000 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1050 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1100 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1150 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1200 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1250 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1300 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1350 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1400 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1450 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1500 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1550 nM 이상, 가장 바람직하게는 적어도 1600 nM, 예로 1610 nM, 1620 nM, 1630 nM, 1640 nM 또는 1650 nM 이상으로 아로마타제 활성을 저해한다.
본 발명의 방법은 따라서 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 매우 바람직하게 이의 포스페이트염, 다시 추가로 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트를 상업적인 약제학적 용도의 예외적으로 높은 키랄 순도로 획득하도록 결정화를 이용한다. 상업적인 규모와 관련하여, 결정화는 더 큰 배치를 제조할 수 있고, 장비 및 시설이 더 저렴하며, 특화된 전문가를 요구하지 않음으로써 크로마토그래피보다 더 경제적인 해상도를 제공하여 훨씬 더 유리하다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태 및 구현예는 다음과 같다:
1. 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 바람직하게 일차 알도스테론증 또는 이차 알도스테론증, 더욱 바람직하게는 일차 알도스테론증이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여되고, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 포함하며, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)인, 조성물.
2. 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 알도스테론 과다 노출이 상기 질환 또는 장애의 증상에 기여하는 질환 또는 장애이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여되고, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 포함하며, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)인, 조성물.
3. 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증, 이차 알도스테론증, 심부전, 만성 신부전, 고혈압, 재협착, 비만, 신장병, 후-심근경색, 신장 섬유증, 심장병, 나트륨 정체, 물 정체, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈압, 좌심실 비대, 심장 섬유증, 심혈관 손상, 혈장 레닌의 억제, 신장 섬유증, 부정맥, 신장병, 부종, 저칼륨혈증 유발성 근육 약화, 심장 세동 및 약화된 심근 수축으로부터 선택되고, 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증 또는 이차 알도스테론증이고, 더욱 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여되고, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 포함하며, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)인, 조성물.
4. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 염산염, (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트 및 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 하이드로겐 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
5. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트인, 조성물.
6. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 결정성인, 조성물.
7. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 무수성인, 조성물.
8. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 비-흡습성인, 조성물.
9. 구현예 5 내지 8 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 열중력측정 분석/분별 스캐닝 비색법 (TGA/DSC)에 의해 결정된 바 184℃ 내지 193℃ 범위의 용융점을 갖고, 바람직하게 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 188℃ 내지 190℃ 범위의 용융점을 갖는, 조성물.
10. 구현예 5 내지 9 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트의 결정 형태 I이고, 상기 결정 형태 I은 CuKα 방사선을 조사하여 측정된 다음의 2θ값: 19.504, 21.919 및 24.159을 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 갖고, 각각의 피크는 ±0.5 또는 바람직하게는 ±0.2도씩 변화될 수 있는, 조성물.
11. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 화합물은 무-세포 인간 재조합 아로마타제 효소 검정법에서 IC50 700 nM 이상, 바람직하게는 1000 nM 이상, 더욱 바람직하게는 1500 nM 이상으로 아로마타제 활성을 저해하는, 조성물.
12. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 화합물은 NCI-H295R 부신 세포 검정법에서 IC50 100 nM 이하, 바람직하게 50 nM 이하, 더욱 바람직하게 10 nM 이하로 알도스테론 합성효소를 저해하는, 조성물.
13. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 화합물은 아로마타제 대비 알도스테론 합성효소에 대한 선택도를 50 이상, 바람직하게는 100 이상, 가장 바람직하게 700 이상으로 갖고, 상기 선택도는 아로마타제 및 알도스테론 합성효소의 저해에 대한 IC50 값의 비율에 의해 결정되고, 상기 아로마타제 및 알도스테론 합성효소의 저해에 대한 IC50 값은 NCI-H295R 부신 세포 검정법으로 둘 다 측정되는, 조성물.
14. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 화합물의 제거 반감기 (T1/2)는 바람직하게 질량 분광광도법 (LC-MS/MS)에 의해 측정된 바, 8시간보다 길고, 바람직하게 상기 화합물의 제거 반감기 (T1/2)는 약 8시간 내지 약 11시간이고, 더욱 바람직하게 상기 화합물의 제거 반감기 (T1/2)는 약 8시간 내지 약 10시간인, 조성물.
15. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 화합물의 Cmax는 바람직하게 질량 분광광도법 (LC-MS/MS)에 의해 측정된 바, 약 5 ng/mL 내지 약 90 ng/mL 내지, 바람직하게 약 10 ng/mL 내지 80 ng/mL, 더욱 바람직하게 약 14 ng/mL 내지 약 77 ng/mL인, 조성물.
16. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 대상체는 인간인, 조성물.
17. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 대상체는 자녀 출산 잠재력의 여성 또는 소아 환자인, 조성물.
18. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 알도스테론 과다 노출이 상기 질환 또는 장애의 증상에 기여하는 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 조성물.
19. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증, 이차 알도스테론증, 심부전, 만성 신부전, 고혈압, 재협착, 비만, 신장병, 후-심근경색, 신장 섬유증, 심장병, 나트륨 정체, 물 정체, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈압, 좌심실 비대, 심장 섬유증, 심혈관 손상, 혈장 레닌의 억제, 신장 섬유증, 부정맥, 신장병, 부종, 저칼륨혈증 유발성 근육 약화, 심장 세동 및 약화된 심근 수축으로부터 선택되고, 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증 또는 이차 알도스테론증이고, 더욱 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증인, 조성물,
20. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 조성물은 경구로 투여되는, 조성물.
21. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 조성물은 1 mg 이상의 상기 화합물의 용량으로 매일 1회, 바람직하게 경구 투여에 의해 투여되는, 조성물.
22. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 조성물은 1 mg 내지 16 mg, 바람직하게는 2 mg 내지 16 mg, 더욱 바람직하게는 4 mg 내지 16 mg, 더욱 더 바람직하게는 8 mg 내지 16 mg, 더욱 더 바람직하게는 12 mg 내지 16 mg의 용량으로 매일 1회 투여되는, 조성물.
23. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 바람직하게 일차 알도스테론증, 더욱 바람직하게 인간의 일차 알도스테론증이고, 상기 치료는 이러한 치료가 전혀 효과를 발휘하지 않는 경우와 비교하여 혈장에서 알도스테론 수준을 감소시키는, 조성물.
24. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 바람직하게 일차 알도스테론증, 더욱 바람직하게는 인간의 일차 알도스테론증이고, 상기 치료는 상기 매일 1회 투여 이후에 적어도 18시간, 바람직하게는 약 24시간 경과 시 이러한 치료가 전혀 효과를 발휘하지 않는 경우와 비교하여 혈장에서 알도스테론 수준을 적어도 20%, 바람직하게 25%, 더욱 바람직하게 적어도 30% 감소시키는, 조성물.
25. 선행하는 구현예 중 어느 하나에 따라 사용되는 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 바람직하게 일차 알도스테론증, 더욱 바람직하게는 인간의 일차 알도스테론증이고, 상기 치료는 상기 매일 1회 투여 이후에 적어도 18시간, 바람직하게는 약 24시간 경과 시 전처리 값과 비교하여 혈장에서 알도스테론 수준을 적어도 약 20%, 바람직하게 적어도 약 25%, 더욱 바람직하게 적어도 약 30%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 50% 감소시키는, 조성물.
26. 고정된 단위 용량 형태로 하루 용량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)이고, 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트인, 약제학적 조성물.
27. 경구 투여를 위해 제형화된 구현예 26에 따른 약제학적 조성물.
28. 구현예 26 또는 27에 따른 약제학적 조성물로서, 상기 하루 용량은 1 mg 이상, 바람직하게는 1 mg 내지 16 mg, 더욱 바람직하게는 2 mg 내지 16 mg, 더욱 바람직하게는 4 mg 내지 16 mg, 더욱 더 바람직하게는 8 mg 내지 16 mg, 더욱 더 바람직하게는 12 mg 내지 16 mg인, 약제학적 조성물.
29. 구현예 26 또는 27에 따른 약제학적 조성물로서, 상기 하루 용량은 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg 또는 16 mg이고, 바람직하게 상기 하루 용량은 4 mg, 8 mg, 12 mg 또는 16 mg이고,인, 약제학적 조성물.
30. 구현예 26 내지 29 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 환제, 분산가능한 과립제, 카세제, 캡슐제, 분말제, 로젠지, 좌약 및 정체 관장제의 형태이고, 바람직하게 상기 약제학적 조성물은 정제의 형태인, 약제학적 조성물.
31. (i) 구현예 26 내지 30 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물 또는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물로서, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게 99% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.8% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.9% 이상으로 과잉 (ee)이고, 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트인, 약제학적 조성물 또는 화합물; 및
(ii) 상기 약제학적 조성물 또는 상기 화합물의 매일 1회 투여를 위한 지침:을 포함하는 조합물.
장비, 재료 및 방법
DP13의 투여
본원에 제시된 DP13 데이타는 건강한 남성 대상체에서 코반스 임상 연구 유닛사, 리즈, UK에 의해 시행된 DP13에 대한 임상 제 I 상, 이중 블라인드 검사, 위약-대조군, 단일 및 다중 상승 용량, 안전성, 내성, 약동학 및 약력학 연구에서 수집되었다.
연구의 단일 용량 부분에서, 개인은 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg 또는 16 mg의 DP13을 1일째 오전 8시에 투여받았다. 각각의 용량으로 6명의 대상체가 처리되었고, 12명의 대상체가 위약으로 처리되었다 (각각의 용량 실험군으로 2명의 위약 처리된 대상체가 포함됨). 연구의 다중 용량 부분에서, 32명의 개인이 DP13의 용량 당 8명의 대상체를 갖는 3개의 실험군 및 위약을 투여받은 나머지 8명 대상체에서 연구되었다. 대상체는 4 mg, 8 mg 또는 16 mg의 DP13의 매일 경구 용량 및 위약을 공복 상태에서 오전 8시에 8일 동안 매일 투여받았다.
연구의 다중 용량 및 단일 용량 부분에서, 참가자는 DP13 또는 위약 둘 중 하나로 처음 경구 처리 5일 전에 시작하는 나트륨/칼륨 다이어트를 따르도록 요구되었다. 다이어트는 70 내지 80 mEq/일의 나트륨 및 80 내지 90 mEq/일의 칼륨으로 구성되었다. 혈액 시료가 알도스테론, 11β-데옥시코르티코스테론 (DOC) 및 칼륨 (K+)의 측정에 대해 첨부된 도표에 나타낸 시점에서 매일 채취되었다. 모든 혈액 시료는 대상체가 휴식 상태로 앉아 있는 동안 채취되었다.
스트레스 테스트를 위해, 연구의 단일 용량 단계의 1일째 또는 연구의 다중 용량 단계의 7일째, ACTH (사이낙텐 (Synacten)) 스트레스 테스트가 다음과 같이 개시되었다. 1일째 또는 7일째 DP13 또는 위약의 매일 용량 후 1시간 및 1시간반 경과 시, 혈액 시료 (사이낙텐에 대한 반응의 기준선)가 채취되었고, 1시간반 후에 사이낙텐 (250 μg)의 정맥내 용량이 투여되었다. 혈액 시료는 사이낙텐 처리 후 60분째 획득되었다. 시료가 알도스테론 및 11β-데옥시코르티코스테론 (DOC)에 대해 스위스 베른 베른 인셀스피탈 대학 병원의 임상 화학 유닛에 의해 분석되었다. 알도스테론은 이태리 DiaSorin S.p.A.가 공급하는 Liaison® 화학발광 면역검정법 키트를 사용하여 측정되었다. 이러한 검정 시스템은 알도스테론에 대한 특이적 단일클론 항체를 사용하기 때문에, 혈청 시료에서 다른 주요 잠재적 반응물과 교차 반응이 전혀 없다. 검정법은 제조사에 의해 제공되는 지침에 따라 수행되었다. 검정법은 0.97 내지 100 ng/mL의 넓은 측정 범위를 가졌고, 알도스테론을 측정하여 PA를 진단하고 이의 치료를 평가하도록 설계되었다. 분석 민감도는 < 0.97 ng/mL이었다.
DOC는 바람직하게 LC-MS/MS 방법론에 의해 정량화되었다. 제조 시 스테로이드는 오스트리아 인스부르크 바이오크라테스 라이프 사이언스 AG사로부터의 앱솔루트/DQStereo17 키트를 사용하여 추출되었다. 스테로이드는 추출되어 제조사의 지침에 따라 LC-MS/MS 분석에 착수되었다. 삼중 사중극자 질량 분광광도계 (워터스 1 클래스 2D UPLC Xevo TQ-S)는 키트에 제공된 표준을 사용하여 교정되었다. 검정법은 제조사에 의해 제공된 바와 같이 수행된다.
혈청 코르티졸, 에스트라디올, 테스토스테론 및 난포 자극호르몬 (FSH)은 ADVIA Centaur®CP 시스템 (지멘스 AG)이 장착된 코반스 진단 유닛, Harrogate, UK에 의해 측정되었다. ADVIA Centaur®CP 코르티졸 검정법은 경쟁 이중 항체, 검출에 화학발광 기술학을 사용하는 고체상 면역검정법이고, 0.20 μg/dL의 분석 민감도를 갖는다. ADVIA Centaur 증진된 에스트라디올 검정법은 완전히 자동화된, 단일클론 경쟁적인, 화학발광 면역검정법이고, 0.10 pg/mL의 분석 민감도를 갖는다. ADVIA Centaur®CP FSH 검정법은 직접 화학발광 기술학을 사용하는 2개 부위 샌드위치 면역검정법이고, 이는 미가공 FSH 분자에 대한 특이성을 갖는 2가지 항체를 사용한다. ADVIA Centaur®CP 테스토스테론 검정법은 직접 화학발광 기술학을 사용한 경쟁 고체상 면역검정법이다. 상기 검정법 모두는 제조사에 의해 기술된 바와 같이 시행되었다.
호르몬 반응의 통계적 평가는 치료 실험군 데이타 내에서 2개 테일의 쌍을 이룬 스튜던트 t-테스트를 사용하여 평가하도록 수행되었으며, 치료 실험군 사이로부터 나온 데이타는 2개 테일 t-테스트와 동등한 분산 모델을 사용하였다.
약력학 연구
상기에 특히 실시예 3에서 언급된 약력학 연구 및 데이타의 경우, 혈액 시료가 투약 전 1일째 및 투약 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 16시간째 , 그리고 투약 전 2 내지 7일째 및 투약 후 8일째 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 및 24시간 경과 시 채취되었다. DP13은 코반스 임상 약력학 유닛에 의해 개발된 절차에 의해 다음과 같이 측정되었다. 혈액 시료는 K2EDTA에서 수집되어 원심분리되었으며, 혈장은 -80℃에 보관되었다. 시료는 분석을 위해 액체/액체 추출에 의해 다음과 같이 준비되었다. 50 μL 분량이 25 μL의 메탄올 : 물 (50 : 50)으로 추출되어 혼합되었으며, 이어서 250 μL의 암모늄 아세테이트 100 mM : 암모늄 하이드로옥사이드 (95 : 5)가 첨가되었고, 용액이 혼합되었다. 다음으로 750 μL의 에틸 아세테이트가 첨가되어 흡인에 의해 혼합되었고, 대략 2500 × g에서 5분 동안 원심분리되었다. 400 μL의 유기층이 수집되었고, 40℃에서 질소 하에 증발시켰다. 건조된 시료는 200 μL의 암모늄 아세테이트 10 mM : 메탄올 : 암모늄 하이드록사이드 (70 : 30 : 0.35)에 재구성되었고, 실온에서 2000 × g에서 5분 동안 원심분리되었다. 다음으로 추출된 시료가 제미니 3 μm NX-C18, 5 × 2 mm 컬럼이 장착된 워터스 액퀴티 UPLC를 사용한 액체 크로마토그래피에 착수되었다. 8 μL의 주입 부피가 암모늄 아세테이트 10 mM : 암모늄 하이드로옥사이드 (100 : 0.5)로 구성된 이동상 A 및 메탄올로 구성된 이동상 B를 사용하여 분석되었다. 다음으로 정제된 시료는 질량 분광광도법 (LC-MS/MS)에 의해 분석되었다. DP13의 대조군 정제된 시료 표준은 99.87 순도 (HPLC) 및 ≥ 99.5 광학이성질체 순도를 갖으며, 네델란드 알카미사에 의해 제공되었다. 유효한 교정 범위는 0.2 내지 200 ng/mL이었다.
특이 광학 회전 [α]
D
특이 광학 회전 [α]D 측정은 표준 퍼킨엘머 편광계 343의 589.3 nm에서 나트륨 D 라인을 사용하여 용액에서 수행되었다. 측정을 위해 1 g의 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트가 100 mL의 개별 용매에 용해되고, 이 용액을 1 데시미터 길이의 광학 큐벳으로 이동시켰다. 측정은 20℃ 또는 25℃의 온도에서 각각 시행되었다. 특이 광학 회전 [α]D는 공식 100 × α / (l × c)에 의해 계산되었고, 여기서 α = 관찰된 회전도; l = 데시미터의 세포 경로 길이; c = 100 mL 당 그램의 농도이다.
원소 분석
원소 분석은 표준 장비 (예로, 바리오 EL 큐브 원소 분석기) 상에서 수행되었고, 탄소, 수소 및 질소에 대한 값이 결정되었다.
키랄 HPLC
키랄 HPLC는 다음의 컬럼 명세를 갖는 애질런트 1100 시리즈 LC22 상에서 수행되었다:
컬럼: 키랄팩 AD-H, 과립측정법: 5 μm, 250 × 4.6 mm; n° ADH0CE-TF087
이동상: 에탄올 + 0.1% 디에틸아민 (DEA)
검출 파장: 230 nm
오븐 온도: 25℃
유속: 0.5 mL/분
주입 부피: 5 μL
시료 제조: 에탄올 중 0.5 mg/mL + 0.1% DEA
XRPD
X-선 분말 회절 연구가 브래그-브렌타노 입체구조의 브루커 AXS D2 PHASER을 사용하여 수행되었다. 30kV, 10 mA에서 Cu 양극; 시료 단계 표준 회전; Kβ-필터 (0.5% Ni)에 의한 단색화를 사용한다. 슬릿: 고정된 분산 슬릿 1.0 mm (= 0.61°), 일차 축상 솔러 슬릿 2.5°, 이차 축상 솔러 슬릿 2.5°. 검출기: 수신 슬릿 5°검출기 개구부를 갖는 직선상 검출기 LYNXEYE. 표준 시료 홀더 ((510) 실리콘 웨이퍼의 0.1 mm 공동)는 배경 신호를 최소화하였다. 측정 조건: 스캔 범위 5 내지 45° 2θ, 시료 회전 5 rpm, 0.5 s/단계, 0.010°/단계, 3.0 mm 검출기 슬릿이었고, 모든 측정 조건은 기기 제어 파일로 로그인되었다. 시스템 적합성으로서, 강옥 시료 A26-826-S (NIST 표준)이 매일 측정되었다.
데이타 수집에 사용된 소프트웨어는 디프랙 커맨더 v2.0.26이었다. 데이타 분석은 디프랙 에바 v1.4을 사용하여 시행되었다. 배경 교정 또는 스무딩은 양상에 전혀 적용되지 않았다.
단일 결정 X-선 분석
(R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트의 단일 결정이 용매로서 n-프로판올/물 혼합물을 사용하여 자랐다. 적합한 단일 결정은 모체 액체로부터 수집되었고, 바로 높은 점도의 오일로 코팅되어 일정 크키로 절단되었으며, 미타젠 마이크로루프 상에 올려 150 Kㄹ 급속 냉동하였다. 측정은 MoKα를 방사선 조사하는 브루커 D8 퀘스트 기기 상에서 φ-스캔 및 ω-스캔을 사용하여 수행되었다. 분자 구조는 후속적으로 직접적인 방법 (SHELXT 소프트웨어)에 의해 분석되었다. 수소가 아닌 원소 모두는 비등방성 온도 팩터로 처리되었다. 완성된 모델 상에서, 비조보에트 분석이 절대 입체구조를 결정하도록 수행되었다.
TGA/DSC
열중력측정 분석 및 분별 스캐닝 비색법 (TGA/DSC) 연구가 34개 위치 자동 샘플러를 갖는 메틀러 톨레도 TGA/DSC1 STARe 시스템을 사용하여 수행되었다. 시료는 AI 도가니 (40 μL; 천공됨)를 사용하여 만들었다. 전형적으로, 5 내지 10 mg의 시료가 사전 중량된 AI 도가니 내에 로딩되고, 30℃에서 5분 동안 방치되었으며, 다음으로 10℃/분으로 30℃부터 350℃까지 가열되었다. 40 mL/분의 질소 퍼지가 시료 위에 유지되었다. 데이타 수집 및 평가에 사용된 소프트웨어는 STARe 소프트웨어 v12.10 빌드 5937이었다. 교정이 온도 기록에 적용되지 않았다.
DSC
DSC 연구는 메틀러 톨레도 DSC1 STARe 시스템을 사용하여 수행되었다. 시료는 AI 도가니 (40 μL; 천공됨)를 사용하여 만들었다. 전형적으로, 1 내지 8 mg의 시료가 사전 중량된 AI 도가니 위에 로딩되고, 30℃에서 5분 동안 방치되었으며, 다음으로 10℃/분으로 30℃부터 350℃까지 가열되어 350℃에서 1분 동안 방치되었다. 40 mL/분의 질소 퍼지가 시료 위에 유지되었다. 시스템 적합성 검토로서, 인듐 및 아연이 참조로서 사용되었다. 데이타 수집 및 평가에 사용된 소프트웨어는 STARe 소프트웨어 v12.10 빌드 5937이었다. 교정이 온도 기록에 적용되지 않았다.
DVS
동적 증기 흡수 (DVS) 연구는 표면 측정 시스템사 DVS-1 노 비디오를 사용하여 수행되었다. 시료는 저울 팬 내에 로딩되고, 전형적으로 20 내지 30 mg이었으며, 0% RH에서 평형화되었다. 재료가 건조된 이후, RH가 단계 당 10%로 매증가 시 1시간 동안 증가되었고, 95% RH에서 종결되었다. 흡수 주기의 완료 이후에, 시료는 동일한 방법을 사용하여 건조되었다. 데이타 수집에 사용된 소프트웨어는 DVSWin v3.01 노 비디오이었다. 데이타 분석은 DVS 표준 분석 슈트 v6.3.0 (표준)을 사용하여 수행되었다.
용해도
용해도는 진탕-플라스크 방법을 사용하여 결정되었고, 용해도는 20℃에서 시각적으로 결정되었다. 열거된 용매는 10 mg의 화합물에 단계별로 첨가 간 15분 간격으로 완벽한 용해가 획득되거나 0.05 mg/mL 미만의 용해도에 도달할 때까지 첨가되었다.
고처리량 실험법
고처리량 실험법은 냉각 결정화 실험의 온도 제어를 위해 줄라보 FPSO를 장착한 결정화 입체구조의 프리슬레이트 코아 모듈 2를 사용하여 플레이트 웰 포맷으로 수행되었다.
고체 분배 시스템
고체는 사르토리우스 저울을 갖는 고전적 SV-호퍼 입체구조의 프리슬레이트 코아 모듈 프로테제 고체 분배 시스템을 사용하여 분배되었다. 사용된 호퍼는 8 mm 밸브 크기 및 4 내지 3 mm 펀넬 크기를 갖는 25 mL 고전적 호퍼, 8 mm 밸브 크기 및 4 내지 3 mm 펀넬 크기를 갖는 10 mL 고전적 호퍼 및 표준 4 mL 유리 바이알을 갖는 SV 호퍼이었다.
라세미체 5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘
표제 화합물 (파드로졸)은 예로 브라운 등 (J. Browne et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 725)이 기술한 절차에 따라 제조되거나, 시스마-알드리치사와 같은 시판 공급업자에 의해 획득될 수 있다.
실시예 1
DP13의 매일 1회 투여
DP13은 본원에서 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트염을 말하는 약어이다. (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘의 디하이드로겐 포스페이트염의 합성은 본원에 실시예 6 및 7에서 설명된다. 추가로 본 출원인의 국제특허출원 PCT/EP2017/077511에도 언급되며, 이는 본원에 참고문헌으로 통합된다.
본 발명자는 4 mg, 8 mg 및 16 mg의 경구 용량으로 매일 1회 투여된 DP13이 정상 남성에서 전처리 값 및 위약 처리된 대조군 값과 비교하여 혈장 알도스테론 수준을 효과적으로 억제하는 것을 발견하였다 (표 1). 4 mg, 8 mg 및 16 mg의 경구 용량에서 24명의 정상 개인 (8명의 대상체/용량)의 반응이 평가되었고, 이들의 혈장 알도스테론 및 칼륨 반응은 서로 및 8명의 위약 처리된 개인과 비교되었다. 알도스테론 농도가 측정된 모든 시점에서, 8 mg 및 16 mg 용량은 전처리 및 위약 대조군 값 둘 다와 비교하여 농도를 유의하게 억제하였다. DP13의 마지막 용량 후 24시간 경과한 8일째, 8 mg 및 16 mg 용량은 전처리 값과 비교하여 혈장 알도스테론을 각각 32% 및 50% 억제하였다.
이들 데이타는 DP13으로 매일 1회 투약이 정상 기능의 레닌-안지오텐신-알도스테론 피드백 시스템을 보유한 정상 개인에서 혈장 알도스테론 수준을 효과적으로 억제할 수 있음을 입증하고 있다.
DP13의 4 mg/일의 경구 용량은 마지막 8일 매일 용량 후 24시간 경과한 9일째 혈장 알도스테론 수준을 위약 대조군의 수준 미만으로 낮추지 못하였다. 이러한 실패는 투약 전 8일째 (오전 8시)에 나타난 혈장 칼륨 수준의 유의한 증가 때문이다 (표 2). 혈장 칼륨은 최대 8일의 초기 시점에 알도스테론 감소로부터 야기되는 신장 세관에 의한 나트륨으로 칼륨의 교환에 반응하여 증가하였고, 순환하는 칼륨의 증가는 알도스테론 합성을 자극하였다. DP13의 8 mg 및 16 mg의 2가지 높은 용량은 순환하는 칼륨이 증가할 시 8일째 마지막 용량 후 24시간 경과한 9일째에도 혈장 알도스테론의 억제를 유지하기에 충분히 강력하다 (표 2). 이러한 데이타는 DP13이 주어진 매일 1회 투여된 용량에서 심지어 알도스테론 합성의 보상적인 자극을 발휘하는 것으로 알려진 순환하는 칼륨 수준이 증가할 때에도 장기간 동안 지속적으로 알도스테론 수준을 억제할 수 있음을 나타낸다.
실시예 2
ACTH 투여 이후 혈장 알도스테론 수준
매일 1회 주어진 DP13의 용량이 PA 환자에서 관찰된 바와 같이 자율적으로 분비된 알도스테론의 상승을 억제할 잠재력이 있음을 입증하기 위하여, ACTH이 상기 평가된 동일한 정상 개인에게 외부적으로 투여되었다. ACTH는 DP13의 7일째, DP13의 오전 8시 매일 용량 2시간 경과 시 정맥내로 (i.v.) 투여되었고, 알도스테론 측정을 위한 혈액 시료가 ACTH의 1시간 이후 채취되어 ACTH의 1시간반 이전 (DP13 투여의 1시간반 후) 채취된 혈액 시료의 결과와 비교되었다. "ACTH 스트레스 테스트"로 명명된 이러한 방법은 매일 1회 주어진 DP13의 4 mg, 8 mg 또는 16 mg의 경구 용량이 위약의 매일 용량만을 투여받은 개인에서 ACTH에 의해 유도되는 알도스테론의 2배 내지 3배 증가를 예방할 수 있음을 입증하였다 (표 3). ACTH에 반응한 위약 대조군의 혈장 알도스테론 농도는 432 pmol/L 내지 825 pmol/L의 범위이었다. 이들 값은 PA 환자의 경우에 발표된 범위, 359 pmol/L 내지 997 pmol/L와 비슷하다 (Amar et al., 2010, 상기 인용됨).
본 연구의 단일 용량 부분에서, 심지어 1 mg 정도로 낮은 용량도 ACTH 자극된 알도스테론 반응을 저해하였다 (표 4).
실시예 3
매일 1회 투약의 약력학 데이타
매일 1회 투약은 1일째 및 8일째 투약으로 결정된 바와 같이 DP13에 대한 제거 반감기를 설명하는 약력학 데이타에 의해 지지받으며, 각각의 용량 결과는 1일째 1일째 4 mg 용량으로 낮은 8.47 내지 8일째 16 mg 용량으로 9.67로 측정되는 범위이다 (표 5). DP13의 1 mg 및 2 mg 용량에 대한 AUC0-t, Cmax, Tmax 및 T½은 단일 용량 약력학 연구에서 결정되었다 (표 5).
모든 용량 수준에 대한 Cmax 및 AUC0-∽ 둘 다는 용량에 비례하였다. Tmax는 약물이 모든 용량 수준에서 신속하게 흡수되었음을 나타내고, Tmax는 1일째 및 8일째 비슷하다. 8일째, 혈장에서 DP13의 축적은 거의 없었고, AUC0-tau에 대한 기하학적 평균 축적비 (RAObs) 1.18 (개별 범위 1.04 내지 1.31)을 갖는다.
실시예 4
ACTH 자극에 반응한 코르티졸 농도
매일 1회 투약은 알도스테론 합성효소 저해제와 관련하여 구제적인 장점을 갖을 수 있다. 알도스테론 합성효소 (CYP11B2)는 CYP11B1의 유전자와 코딩 영역으로 95% 동일성을 공유하고, 이는 CYP11B1와 같이 11β-데옥시코르티코스테론 (DOC)을 코르티코스테론으로 전환시킬 수 있다. 이들 2가지 11β 하이드록실화 효소의 유전적 코딩 유사성의 결과로서, 알도스테론 합성효소 (CYP11B2)의 저해에 완전히 선택적인 화합물을 확인하는 것이 지금까지는 어려웠다. 따라서, 지금까지 확인된 알도스테론 합성효소 저해제는 이러한 효소의 기질, 구체적으로 DOC의 증가를 유도하는 CYP11B1 및 CYP11B2 둘 다를 다양한 정도로 저해한다. DOC는 알도스테론과 동일한 약학적 활성을 공유하는 무기질 코르티코이드이고, 알도스테론과 같이 나트륨 및 칼륨 항상성을 변경시키고, 정상 혈장 농도를 초과하는 수준으로 존재할 때 혈압을 상승시킬 수 있다 (Baxter et al., J. Clin. Invest. (1976) 58: 579). 고혈압 및 11β- 또는 17-하이드록실라제 결핍에 이차적인 낮은 혈장 레닌 활성을 갖는 환자는 정상 수준의 10배 이상의 DOC 수준의 상승을 갖으며, 이러한 상승이 이들 환자가 겪는 고혈압을 부여하는 것으로 보인다 (Brown and Strott, J. Clin. Endocr. (1971).
상기에 설명된 바와 같이, DP13의 반감기는 매일 1회 투약을 지지한다. 따라서, 이것은 본원에 제시된 데이타에 의해 지지받은 바와 같이 단지 이의 낮은 DOC 생산 때문에 더 큰 효능을 입증하고 있다. DP13은 위약 및 전처리 수준 둘 다와 비교하여 모든 용량에서 DOC 수준을 상승시켰다 (표 7). 그러나, CYP11B2와는 달리, DP13의 매일 1회 투여에 의해 유도된 DOC 증가는 오히려 낮았다. 0.5 mg 및 1.0 mg의 용량으로 하루 2회 투여된 LCI699는 PA 환자에서 혈장 알도스테론을 70% 내지 80% 감소시켰지만, DOC를 9.8 ng/mL의 평균 수준으로 700% 이상 증가시키며, 개별 수준은 1.0 mg 매일 2회 용량에서 8.0 내지 120.4 ng/mL의 범위이었다 (Amar et al., Hypertension (2010) 56: 831). 대조적으로, DOC의 가장 높은 평균 증가는 단지 0.52 ng/mL로 LCI699로 관찰된 것보다 거의 20배 작았으며, 가장 높은 개별 값은 1.92 ng/mL로 LCI699로 관찰된 것보다 거의 50배 넘게 작았다. DP13으로 관찰되는 DOC 농도는 유의한 무기질 코르티코이드 활성을 발휘할 것으로 예상된 임계 범위 5 ng/mL 내지 7 ng/mL 미만이다 (Amar et al., Hypertension (2010) 56: 831).
알도스테론 합성효소 저해제로 CYP11B1 및 CYP11B2 둘 다의 잠재적인 이중 저해 때문에, CYP11B1의 저해가 스트레스성 상황의 요구를 충족시키는데 필요한 부신샘의 코르티졸 분비 반응의 결여를 유도할 수 있는 문제점이 있다. 이전에 설명된 바와 같은 ACTH (사이낙텐) 스트레스 테스트는 반응의 정상도를 평가하기 위한 표준 척도이다. 코르티졸 농도를 552 nmol/L 이상으로 상승시키는 ACTH 자극된 반응은 일반 마취제 및 주요 수술의 스트레스에 대한 정상 반응을 예측한다 (Santen et al., (1989) 68: 99). DP13을 투여받은 24명의 대상체 중 단 1명의 대상체가 이러한 수준 미만의 코르티졸 값을 가졌다. 이의 값은 ACTH에 반응하여 324 nmol/L부터 504 nmol/L까지, 단 552 nmol/L 가이드라인 값 미만으로 증가하였다. 이러한 대상체는 가장 높은 DP13 용량 (16 mg/일)을 투여받았다.
실시예 5
(R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트에 의한 아로마타제 및 알도스테론 합성효소 저해의 평가
알도스테론 합성효소 (CYP11B2) 및 아로마타제 (CYP19) 활성에 대한 인간 NCI-H295R 세포 검정법
NCI-H295R 세포는 침윤성 일차 부신피질 암종으로부터 유래한 연속적인 세포주로서 CLS 세포주 서비스 GmbH (카탈로그 번호 300483)로부터 획득하였다. NCI-H295R 세포는 알도스테론 및 에스트라디올 둘 다를 생산하기 때문에, 이들은 알도스테론 합성효소 활성 및 아로마타제 활성을 동일한 조건 하에 측정하는 것을 가능하게 한다. 검정법에 사용되기 전에, 세포는 5% 무-스테로이드 혈청 교체, 파넥신 BMM (PAN 바이오테크사, Aldenbach, 독일; 카탈로그 번호 PO4-9515A2), 1% 페니실린/스트렙토마이신, 1.25 % L-글루타민 및 6.25 μg/mL 인슐린, 6.25 ng/mL 셀레늄, 5.35 μg/mL 리놀레산 및 1.25 mg/mL 소혈청 알부민으로 보충된 15 mM HEPES 및 1.2 g NaHCO3를 갖는 DMEM/Ham 배지에서 유지되었다. 세포는 95% 공기/5% CO2의 대기 하에 37℃에서 유지되었다. 검정법을 위해, 세포는 24-웰 플레이트에서 웰 당 5 × 105개 세포의 밀도로 계대 배양되었으며, 50 내지 60% 충만도에 이르기까지 (48시간) 성장되었다. 다음으로 성장 배지는 에탄올 : 물 1 : 1 (v/v)에 용해된 테스트 화합물을 포함하는 500 μL 무-혈청 DMEM:Ham F12로 교체되어 검정 시 최종 농도는 0.5% 에탄올로 구성되었다. 6개의 농도가 평가되었고, 화합물이 없는 대조군 시료에는 0.5% 에탄올이 보충되었다. 화합물을 갖는 세포는 95% 공기/5% CO2 하에 37℃에서 6시간 동안 배양되었다. 다음으로 상청액이 제거되어 분석 시까지 -20℃에 보관되었다. 상청액이 제거된 이후, 세포는 형태학적 변화에 대해 위상차 현미경 검사를 사용하는 광학적 평가에 의해 그리고 레사주린의 형광성 최종 산물 레소루핀으로 전환을 측정하는 레사주린 방법에 의해 생존도를 보증하도록 평가되었다. 생존불가능한 세포는 전환을 만드는 대사적 능력이 부족하다. 전환은 Wallac 1420 다중 카운더 빅터 형광측정계/발광계 (퍼킨엘머사, Wlatham, MA)를 사용하여 544 nm/590 nm (소멸/방출)에서 형광을 각각 측정함으로써 정량화되었다.
알도스테론 합성효소 활성의 척도로서 알도스테론 농도의 정량화는 LC-MS에 의해 다음과 같이 수행되었다. 분석 전, 아세토니트릴이 시료 단백질을 침전시키는데 사용되었고, 원심분리에 이어서 입자가 없는 상청액이 LC-MS에 착수되었다. HPLC 시스템은 아셀라 U-HPLC 펌프 및 아셀라 오픈 자동 샘플러 (써모피셔 사이언티픽사, Waltham, MA)로 구성되었다. 질량 분광광도법은 표준 엑스칼리버 소프트웨어 2.2 (써모피셔 사이언티픽사, Waltham, MA)를 실행하는 PC에 연결된 가열된 전기스프레이 (H-ESI) 인터페이스가 장착된 Q-이그잭티브 MS (오비트랩)을 사용하여 수행되었다. LC는 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴 (용매 A) 및 수용성 0.1% 포름산 용매 B를 사용하여 구배 모드에서 수행되었다. 펌프 유속은 600 μL/분으로 설정되었고, 분리는 정량화를 위한 C6-페닐, 4 × 2.0 mm ID 프리-컬럼을 갖는 키네텍스 페닐-헥실 2.6 μm, 50 × 2.1 mm 분석 컬럼 (Phenomenex, 독일) 상에서 수행되었다. MS 조정 파일로서, 일반 조정 파일이 사용되었고, 내부 교정을 위한 로크 매스로서, 용매 시스템에 존재하는 디이소옥틸 프탈레이트 (m/z 391.28492)의 [M+H]+ 이온이 사용되었다. 전체 MS-SIM 분석 (m/z: 250 내지 400)가 35,000dmfh 설정된 오비트랩TM의 질량 해상도로 적용된다. 시료 주입 부피는 모든 시료의 경우 20 μL이었다. 결과는 ng/mL로 나타내었고, 알도스테론 생산의 저해는 미처리된 대조군, 예로 임의의 저해제의 부재 시와 비교하여 저해 백분율로서 표현되었다 (표 8). IC50 값은 테스트 화합물의 농도 및 바로 50% 초과 및 미만인 상응하는 저해 백분율를 사용하는 선형 외삽을 사용하여 하기에 설명된 바와 같이 계산되었다:
IC50 = (50% - Lowinh%)/(Highinh% - Lowinh%) × (Highconc - Lowconc) + Lowconc
여기서 "inh"은 저해이고, "conc"는 농도이다.
aHighconc = 적어도 50% (10 nM)로 저해하는 테스트 항목의 최저 농도;
bLowconc = 50% 미만 (1 nM)을 저해하는 테스트 항목의 최고 농도;
cHighinh = 테스트 항목의 Highconc에서 달성된 저해 백분율 (60.8%);
dLowinh = 테스트 항목의 Lowconc에서 달성된 저해 백분율 (8.7%);
IC50 = 알도스테론 생산 (알도스테론 합성효소 활성)의 저해에 대해 (50% - 8.7%)/(60.8% - 8.7%) × (10 nm - 1 nM) + 1 nM = 8.1 nM; IC50 = 8.1 nM
아로마타제 활성은, 하기에 나타낸 바와 같이 훨씬 더 높은 농도의 저해제가 IC50을 얻는데 사용된 점을 제외하고는 상기에 알도스테론 합성효소 활성의 결정에서 기술된 바와 같이 NCI-H295R 세포의 배양으로부터의 상청액에서 에스트라디올 농도를 정량화함으로써 측정되었다. 에스트라디올의 농도의 정량화는 IBL-함부르크 (함부르크, 독일)로부터의 17-베타 에스트라디올 ELISA 키트를 제조사의 지침에 따라 사용하여 달성되었다. 표준 곡선은 상응하는 로그 농도 (x 축)에 대한 각각의 참조 표준 (y 축)의 흡광도를 좌표화함으로써 생성되었다. 시료 각각의 흡광도를 사용하여 상응하는 값을 그래프패드 프리즘 5.04 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어사, San Diego, CA)를 사용한 표준 곡선으로부터의 외삽에 의해 결정하였다.
IC50은 본원에서 표 9에 개시된 알도스테론 합성효소 데이타에 대해 상기 기술된 공식을 사용하여 계산되었다.
aHighconc = 적어도 50% (10 nM)로 저해하는 테스트 항목의 최저 농도;
bLowconc = 50% 미만 (1 nM)으로 저해하는 테스트 항목의 최고 농도;
cHighinh = 테스트 항목의 Highconc에 의해 달성된 저해 백분율 (68.6%);
dLowinh = 테스트 항목의 Lowconc에 의해 달성된 저해 백분율 (29.1%);
IC50 = 알도스테론 생산 (알도스테론 합성효소 활성)의 저해에 대해 IC50 = (50% - 29.1%)/(68.6% - 29.1%) × (10 μM - 1μM) + 1 μM = 5.76 μM 또는 5760 nM; IC50 = 5760 nM
무-세포 인간 재조합 아로마타제 검정법
아로마타제 (CYP19) 활성은 인간 CYP19 검정법 키트 (Corning®, 코닝사, NY; 제품번호 456260)를 제조사의 지침에 따라 사용하여 측정되었다. 검정 시스템은 재조합 인간 효소, 형광측정 기질 MFC (7-메틸-4-트리플루오로-메틸-쿠마린) 및 포도당-6-포스페이트 탈수소화효소, NADP+ 및 포도당-6-포스페이트로 구성된 NADPH 재생 시스템을 사용하였다. 효소 활성을 50% (IC50) 저해하는 테스트 화합물의 농도를 결정하기 위해, 8개의 테스트 농도가 시험되었다. 테스트 화합물은 에탄올/물 1 : 1 (v/v)에 용해되어 검정 시 최종 에탄올 농도는 1%이었다. NADPH 재생 시스템과 함께 다양한 농도의 테스트 화합물이 96-웰 플레이트에 첨가되었다. 10분의 사전 배양 이후에, 반응은 사전 가온된 효소 믹스의 첨가에 의해 시작되었고, 37℃에서 추가 30분 동안 계속되었다. 다음으로 반응은 80% 아세토니트릴 및 20% 0.5M 트리스 염기의 용액 (정지 용액)을 첨가하여 정지되었다. 배경 형광을 조절하기 위하여, 공시료 웰 (테스트 화합물이 없음)도 역시 검정되었지만, 이들 웰은 효소 기질 믹스의 첨가 전에 정지 용액이 첨가되었다. 형성된 형광성 산물, 7-하이드록시-4-트리플루오로-메틸-쿠마린 (HFC)이 Wallac 1420 다중 카운더 빅터 형광측정계/발광계 (퍼킨엘머사, Wlatham, MA)를 사용하여 검출되었다. 여기 및 방출의 파장은 각각 405 nm 및 535 nm이었다. 데이타는 표준 소프트웨어 Wallac 1420 매니저 3.0으로 처리되었다. 상기에 나타낸 공시료 웰 시료의 차감에 추가하여, 각각의 테스트 기질이 자가-형광에 대해 사전 시험되었다. 이러한 목적으로, NADPH 재생 시스템 (보조인자 믹스) 및 효소/기질 믹스는 대조군 단백질, 검정 완충액 및 테스트 화합물 용매의 비슷한 혼합물로 교체되었다. 다음으로 이들 대조군 시료는 사전 배양되었고, 상기에 기술된 바와 같이 검정되었다. IC50의 독립적인 측정이 저해% 대비 저해제 농도의 최적으로 맞춘 플롯 선으로부터 이루어졌다 (표 10).
실시예 6
(R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트 (결정 형태 I)의 제조
단계 1: (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디벤조일-L-타르트레이트의 제조
10 L 반응기에 라세미체 5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미조[1,5-a]피리딘 (328 g, = 1.0 당량) 및 에탄올 (2.3 L)을 20℃에서 로딩하였다. 혼합물은 40℃로 가열한 다음 에탄올 (1 L) 중 (-)-O,O'-벤조일-L-타르타르산 (276.4 g, 0.5 당량) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 유지한 다음 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각하였으며, 이 온도에서 1시간 동안 유지한 다음 0.5시간에 걸쳐 10℃로 냉각하였고, 마지막으로 10℃에서 밤새 유지하였다. 침전물을 후속적으로 여과하여 버리고, 필터 케이크를 차가운 (0℃) 에탄올 (1 L)로 세척하여 표제 화합물을 흰색 습한 분말로서 수득하였다 (485 g, = 건조 추정된 413.7 g, 건조화 중 손실 48.4%, ee = 87%).
단계 2: (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디벤조일-L-타르트레이트의 재결정화
10 L 반응기에 단계 1로부터 획득된 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디벤조일-L-타르트레이트 (485 g, ee = 87%, = 건조화 중 손실에 의해 건조 추정된 413.7 g, = 1.0 당량), 에탄올 (10 L, 24 V) 및 물 (2.4 L, 6V)을 20℃에서 로딩하였다. 생성된 혼합물은 가열하여 환류시키고, 여기서 용액이 형성되었다. 다음으로 용액을 50℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 후속적으로, 혼합물을 2시간에 걸쳐 10℃로 냉각시킨 다음 이 온도에서 밤새 유지하였다, 침전물을 여과하여 버리고, 필터 케이크를 차가운 (0℃) 에탄올 (1 L)로 세척하였다. 산물을 감압 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 흰색 분말로서 수득하였다 (294.8 g, 71%, 단일 광학이성질체).
광학이성질체 과잉: HPLC에 의해 결정된 바 > 99.9%
단계 3: (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 (유리 염)의 제조
2 L 반응기에 단계 2로부터 획득된 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디벤조일-L-타르트레이트 (177 g, 단일 광학이성질체) 및 디클로로메탄 (1.77 L, 10 V)을 로딩하였다. 다음으로 물 (875 mL) 중 Na2CO3 (71g, 2.2 당량) 용액이 첨가되었다. 실온에서 0.25시간의 교반 이후에, 혼합물을 비워내었다. 따라서 획득된 액체 상은 투명하였고, 수용성 상은 pH 8 내지 9을 가졌다. 유기 상은 물 (2 × 875 mL)로 세척한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 다시 진공 하에 농축한 다음 정체 시 고체화되는 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (70 g, 정량).
단계 4: (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트
1 L 반응기에 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 (94 g, 1.0 당량) 및 에탄올 (564 mL)을 로딩하였고, 혼합물을 35℃로 가열하였다. 용액을 여과시키고, 반응기를 에탄올 (94 mL)로 헹구었다. 에탄올 (235 mL) 중 H3PO4 (97 g, H2O 중 85 중량%) 용액을 동일한 온도에서 첨가하였고, 에탄올 (47 mL)로 헹구었다. 35℃에서 1시간 동안 교반한 이후에, 혼합물을 10℃로 (-20℃/시간의 속도로) 냉각시켰고, 이 온도에서 10시간 동안 유지하였다. 생성된 고체를 여과하여 버리고, 필터 케이크를 차가운 (10℃) 에탄올 (3 × 94 mL)로 세척하였다. 50℃에서 감압 하에 건조한 이후, 표제 화합물을 흰색, 결정상, 자유 유동하는 분말로서 획득하였다 (100 g, 74%).
XRPD는 본 출원인의 국제특허출원 PCT/EP2017/077511에 기술된 표 1 및 도 7에 기술되었고, 이의 전문이 본원에 참고문헌으로 통합되어 있다. 구체적으로, 상기 XRPD 데이타는 본 출원인의 국제특허출원 PCT/EP2017/077511의 표 1 및 도 7을 언급해야 하고, 이러한 구체적인 개시는 본원에 참고문헌으로 통합된다.
용융점: TGA/DSC에 의해 결정된 바와 같이 그리고 본 출원인의 국제특허출원 PCT/EP2017/077511의 도 7에 나타낸 바와 같이 189℃, 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되지만, 구체적으로 상기 도 7의 구체적인 개시도 본원에 참고문헌으로 통합된다.
광학이성질체 과잉 (ee): > 99.9% (본 출원인의 국제특허출원 PCT/EP2017/077511의 도 3에 나타낸 바와 같고, 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되지만, 구체적으로 상기 도 3의 구체적인 개시도 본원에 참고문헌으로 통합됨). 제조물의 광학이성질체 과잉의 결정을 위한 키랄 HPLC는 R-(+)-광학이성질체의 경우 정체 시간 (tr) 14,459분 및 S-(-)-광학이성질체의 경우 9.814분을 특징으로 하였다.
절대 입체구조: 단일 결정 X-선에 의해 결정된 바 탄소 5번 상의 R-(+)-. 특이 광학 회전 (CH3CN : H2O 1 : 1 (v/v)): [α]D 20 = +98.1.
흡습성: DVS에 의해 결정된 바와 같이 ≥ 90% 상대 습도 (RH)에서 1.0%. 물 흡수는 가역적이고, 결정 형태가 DVS 처리 시 변화되지 않는다 (본 출원인의 국제특허출원 PCT/EP2017/077511의 도 4 내지 도 6에 나타낸 바와 같고, 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되지만, 구체적으로 상기 도 4 내지 도 6의 구체적인 개시도 본원에 참고문헌으로 통합됨). 최대 225℃로 가열할 시 질량 손실은 TGA/DSC에 의해 결정된 바 1.4%이다 (상기 참조). (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트의 결정은 이들의 원소 분소 분석에 의해 추가로 특성화되고, 이는 분자식 C14H16N3O4P (MW:321.27): C 52.4%; H 5.1%; N 13.03%으로부터 계산된 값을 따른다.
실시예 7
(R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트로부터 유리 염기에 의해 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 염화물의 제조
실시예 3에서 제조된 바와 같이 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트 (1000 mg, 3.11 mmol)은 Et2O (30 mL)에 현탁시키고, 포화 수용성 NaHCO3 용액 (30 mL)로 추출하였다. 수용성 층을 디에틸에테르 (2 × 20 mL)로 추출하였고, 조합된 유기 층을 염수 (10 mL) 및 증류수 (10 mL)로 세척하였으며, Na2SO4 위에서 건조시켜 여과하였고, 증발시켜 유리염 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘을 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시킨 흰색 고체로서 획득하였다 (530 mg).
이와 같이 획득된 R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 (100 mg, 0.447 mmol, 1 당량)을 메틸렌 염화물 (2.2 mL)에 용해시키고, HCl (디에틸에테르 중 2 M, 0.34 mL, 0.76 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였으며, 혼합물은 RT에서 30분 동안 교반한 다음 증발시켜 진공 하에 80℃에서 건조시켰다. R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 염화물은 결정성 고체로서 단리되었다.
용융점: 240℃ 내지 243℃; 특이 광학 회전 (에탄올): [α]D 20 = +104.8; 특이 광학 회전 (CH3CN : H2O 1 : 1 (v/v)): [α]D 20 = +124.4.
실시예 8
DP13 처리 후 혈청 에스트라디올, 테스토스테론 및 난포 자극호르몬 농도
상기에 언급한 바와 같이, 파드로졸과는 달리 DP13은 4 mg, 8 mg 또는 16 mg으로 매일 1회 투약 이후에 에스트라디올을 저해하지도 않고, 순환하는 테스토스테론 또는 FSH를 증가시키지도 않았다. 에스트라디올은 8일의 DP13 처리 이후에 4 mg 및 8 mg에서 약간 증가하였다. 따라서, DP13으로 처리된 정상 건강한 남성에서 에스트로겐 억제 (아로마타제 저해)의 증거는 없다.
혈청 에스트라디올, 테스토스테론 및 난포 자극호르몬 (FSH) 수준은 ADVIA Centaur®CP 시스템 (지멘스 AG)이 장착된 코반스 진단 유닛, Harrogate, UK에 의해 측정되었다. ADVIA Centaur 증진된 에스트라디올 검정법은 완전히 자동화된, 단일클론 경쟁적인, 화학발광 면역검정법이고, 0.10 pg/mL의 분석 민감도를 갖는다. ADVIA Centaur®CP FSH 검정법은 직접 화학발광 기술학을 사용하는 2개 부위 샌드위치 면역검정법이고, 이는 미가공 FSH 분자에 대한 특이성을 갖는 2가지 항체를 사용한다. ADVIA Centaur®CP 테스토스테론 검정법은 직접 화학발광 기술학을 사용한 경쟁 고체상 면역검정법이다. 혈청 에스트라디올, 테스토스테론 및 FSH 수준을 측정하는데 사용된 상기 검정법 모두는 제조사에 의해 기술된 바와 같이 시행되었다.
국제특허출원 PCT/EP2017/077511이 추가로 언급되고, 본원에 이의 전문이 참고문헌으로 통합되며, 구체적으로 상기 실시예 및 도면, 특히 실시예 3 내지 5 및 실시예 8이 참조된다.
Claims (15)
- 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 바람직하게 일차 알도스테론증 또는 이차 알도스테론증, 더욱 바람직하게는 일차 알도스테론증이고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 매일 1회 투여되고, 상기 조성물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 포함하며, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)인, 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 대상체는 인간인, 조성물. - 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 조성물은 경구로 투여되고, 바람직하게 상기 조성물은 1 mg 내지 16 mg, 더욱 바람직하게는 2 mg 내지 16 mg, 더욱 더 바람직하게는 4 mg 내지 16 mg의 용량으로 투여되는, 조성물. - 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물의 제거 반감기 (T1/2)는 8시간보다 길고, 바람직하게 8시간 내지 11시간이고, 더욱 바람직하게 상기 화합물의 제거 반감기 (T1/2)는 약 8시간 내지 약 10시간이고, 바람직하게 질량 분광광도법 (LC-MS/MS)에 의해 측정되는, 조성물. - 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 99% 이상으로 과잉 (ee)인, 조성물. - 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트인, 조성물. - 제 6항에 있어서,
상기 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트의 결정 형태 I이고, 상기 결정 형태 I은 CuKα 방사선을 조사하여 측정되는 다음의 2θ값: 19.504, 21.919 및 24.159을 포함하는 X-선 분말 회절 양상을 갖으며, 각각의 피크는 ±0.5, 바람직하게는 ±0.2도씩 변화될 수 있는, 조성물. - 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질환 또는 장애는 알도스테론 과다 노출이 상기 질환 또는 장애의 증상에 기여하는 질환 또는 장애인, 조성물. - 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증, 이차 알도스테론증, 심부전, 만성 신부전, 고혈압, 재협착, 비만, 신장병, 후-심근경색, 신장 섬유증, 심장병, 나트륨 정체, 물 정체, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고혈압, 좌심실 비대, 심장 섬유증, 심혈관 손상, 혈장 레닌의 억제, 신장 섬유증, 부정맥, 신장병, 부종, 저칼륨혈증 유발성 근육 약화, 심장 세동 및 약화된 심근 수축으로부터 선택되고, 바람직하게 상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증 또는 이차 알도스테론증인, 조성물. - 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질환 또는 장애는 일차 알도스테론증인, 조성물. - 고정된 단위 용량 형태로 하루 용량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상으로 과잉 (ee)인, 약제학적 조성물.
- 제 11항에 있어서,
상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트이고, 바람직하게 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 99% 이상으로 과잉 (ee)인, 약제학적 조성물. - 제 11항 또는 제 12항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제형화되고, 바람직하게 상기 약제학적 조성물은 정제 형태인, 약제학적 조성물. - 제 11항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물의 하루 용량은 1 mg 내지 16 mg, 더욱 바람직하게는 4 mg 내지 16 mg, 더욱 더 바람직하게는 4 mg, 8 mg 또는 16 mg인, 약제학적 조성물. - (i) 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 또는 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물로서, 상기 화합물은 (R)형의 광학이성질체가 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게 99% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.5% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.8% 이상, 더욱 더 바람직하게 99.9% 이상으로 과잉 (ee)이고, 바람직하게 상기 화합물은 (R)-(+)-5-(p-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸륨[1,5-a]피리딘 디하이드로겐 포스페이트인, 약제학적 조성물 또는 화합물; 및
(ii) 상기 약제학적 조성물 또는 상기 화합물의 매일 1회 투여를 위한 지침:을 포함하는 조합물.
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