JP2021522216A - 高度にシアル化された自己抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
− 高度なシアル化を示すFc断片、および
− 自己抗原に結合することが可能なFab断片を含む、抗体に関する。本発明はまた、このような抗体を含有する組成物、および療法におけるその使用にも関する。
Description
− 高度なシアル化を示すFc断片、および
− 自己抗原に結合することが可能なFab断片
を含む、抗体に関する。
− 高度なシアル化を示すFc断片、および
− 自己抗原に結合することが可能なFab断片
を含む、抗体に関する。
− 高度なシアル化を示すFc断片、および
− ネイティブのMOGに結合することが可能なFab断片
を含む、抗体に関する。
「Fc断片」または「Fc領域」は、免疫グロブリンの第1の定常領域ドメイン(すなわちCH1−CL)を除いた全長免疫グロブリン(抗体)の定常領域を意味する。したがってFc断片は、それぞれの単量体が、IgGの最後の2つの定常ドメイン(すなわちCH2およびCH3)、およびこれらのドメインのN末端のフレキシブルなヒンジ領域を含むホモ二量体を指す。本発明による抗体のFc断片は、好ましくはヒトFc断片であり、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4のFc断片から選択することができる。好ましくは、本発明において、N末端のフレキシブルなヒンジおよびCH2−CH3ドメイン、すなわちアミノ酸C226からC末端までの部分からなるIgG1のFc断片が使用され、番号付けは、EUインデックスまたはKabatにおけるそれと同等なものに従って示される。好ましくは、ヒトIgG1のFc断片(すなわち、EUインデックスまたはKabatにおけるそれと同等なものに従って、アミノ酸226〜447)が使用される。この場合、EUインデックスまたはKabatにおけるそれと同等なものに従って、下のヒンジは、226位〜230位を指し、CH2ドメインは、231位〜340位を指し、CH3ドメインは、341位〜447位を指す。本発明に従って使用されるFc断片はまた、226位の上流に上のヒンジ領域の一部を含んでいてもよい。この場合、好ましくは、その領域の一部を含むヒトIgG1のFc断片が使用され、216位〜226位(EUインデックスに従って)の間に配置される。この場合、ヒトIgG1のFc断片は、アミノ酸216、217、218、219、220、221、222、223、224または225から、C端部までの部分を指す。
− 抗MOG抗体が関与する脱髄疾患、例えば多発性硬化症;
− アクアポリン−4(AQP−4)および/またはMOGを標的化することによる、デビックの視神経脊髄炎(NMO/NMOSD);
− グルコース−6ホスファターゼ(IGRP)の触媒性の2つのサブユニットを標的化することによる、1型糖尿病
から選択される自己免疫疾患の防止および/または処置に関連する。IGRPは、2型コラーゲンを標的化することによって、ランゲルハンス島;および
− リウマチ様関節炎
に特異的である。
− 高度なシアル化を示すFc断片、および
− ネイティブのMOGに結合することが可能なFab断片
を含む、抗体に関する。
− 高度なシアル化を示すFc断片、および
− ネイティブのMOG、特定には配列番号26の配列の残基101〜108に結合することが可能なFab断片
を含む、抗体に関する。
H−CDR1:配列番号11、
H−CDR2:配列番号12、
H−CDR3:配列番号13、
L−CDR1:配列番号14、
L−CDR2:GAS、および
L−CDR3:配列番号15
を含む。
H−CDR1:配列番号11、
H−CDR2:配列番号12、
H−CDR3:配列番号13、
L−CDR1:配列番号14、
L−CDR2:GAS、および
L−CDR3:配列番号15
を含む。
−以下の6つのCDR:
H−CDR1:配列番号11、
H−CDR2:配列番号12、
H−CDR3:配列番号13、
L−CDR1:配列番号14、
L−CDR2:GAS、及び
L−CDR3:配列番号15、並びに
−前記Fc断片の240〜243位、258〜267位及び290〜305位のアミノ酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含む、親抗体のものに対して修飾されたヒトFc断片であって、番号付けは、KabatにおけるEUインデックス又は等価物のものである、ヒトFc断片、好ましくは、少なくともE294del突然変異(又は少なくともY300del突然変異)を含む、親抗体のものから修飾されたヒトFc断片であって、番号付けは、EUインデックスのもの又はKabatにおける等価物のものである、ヒトFc断片を含む。
−以下の6つのCDR:
H−CDR1:配列番号11、
H−CDR2:配列番号12、
H−CDR3:配列番号13、
L−CDR1:配列番号14、
L−CDR2:GAS、及び
L−CDR3:配列番号15、並びに
−少なくともE171del突然変異(KabatにおけるEUインデックス又は等価物の番号付けを用いて、ヒトFc断片のE294delに対応する)を含む親抗体のものから修飾されたマウスFc断片を含む。好ましくは、マウスFc断片は、配列番号18の配列を有し、E171del突然変異を含む。
−配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105及び配列番号107の配列からなる群から選択される配列を含む、若しくはからなる重鎖の可変ドメイン並びに/又は、
−配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106及び配列番号108の配列からなる群から選択される配列を含む、若しくはからなる軽鎖の可変ドメインを含む。
−配列番号29及び配列番号30、
−配列番号31及び配列番号32、
−配列番号33及び配列番号34、
−配列番号35及び配列番号36、
−配列番号37及び配列番号38、
−配列番号39及び配列番号40、
−配列番号41及び配列番号42、
−配列番号43及び配列番号44、
−配列番号45及び配列番号46、
−配列番号47及び配列番号48、
−配列番号49及び配列番号50、
−配列番号51及び配列番号52、
−配列番号53及び配列番号54、
−配列番号55及び配列番号56、
−配列番号57及び配列番号58、
−配列番号59及び配列番号60、
−配列番号61及び配列番号62、
−配列番号63及び配列番号64、
−配列番号65及び配列番号66、
−配列番号67及び配列番号68、
−配列番号69及び配列番号70、
−配列番号71及び配列番号72、
−配列番号73及び配列番号74、
−配列番号75及び配列番号76、
−配列番号77及び配列番号78、
−配列番号79及び配列番号80、
−配列番号81及び配列番号82、
−配列番号83及び配列番号84、
−配列番号85及び配列番号86、
−配列番号87及び配列番号88、
−配列番号89及び配列番号90、
−配列番号91及び配列番号92、
−配列番号93及び配列番号94、
−配列番号95及び配列番号96、
−配列番号97及び配列番号98、
−配列番号99及び配列番号100、
−配列番号101及び配列番号102、
−配列番号103及び配列番号104、
−配列番号105及び配列番号106、又は
−配列番号107及び配列番号108
の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
i)IgG重鎖をコードする核酸配列を提供するステップであり、前記重鎖は、(a)可変ドメイン中に自己抗原と結合する3つのCDRと、(b)Fc断片中に240〜243位、258〜267位及び290〜305位のアミノ酸から選択されるアミノ酸の突然変異、好ましくは、少なくともE294del又はY300del突然変異とを含み、番号付けは、KabatにおけるEUインデックス又は等価物のものである、ステップと、
ii)IgG軽鎖をコードする核酸配列が提供されるステップであり、前記軽鎖は、可変ドメイン中に、i)において標的化されるものと同一の自己抗原の3つの結合性CDRを含む、ステップと、
iii)i)及びii)において得られた核酸配列が、宿主細胞において発現され、抗体が回収されるステップと
を含む、方法である。
−抗MOG抗体が関与する脱髄疾患、例えば、多発性硬化症、
−特に、アクアポリン−4(AQP−4)及び/又はMOGを標的化することによる、デビック視神経脊髄炎(neuromyelitis optic)(NMO/NMOSD)、
−特に、グルコース−6ホスファターゼ(IGRP)の触媒2サブユニットを標的化することによる1型糖尿病。IGRPは、ランゲルハンス島に対して特異的である、及び
−特に、2型コラーゲンを標的化することによる関節リウマチ。
(例1)
マウスのモノクローナル抗体8−18C5のFcのクローニング及び操作、並びにI型Fc受容体、FcRn及びその抗原への結合についての特徴付け
IgG1である組換えマウスのmAb 8−18C5クローンをコードするDNAベクターからFcの操作を実施した。本発明者らは、コンセンサス定常ドメインをコードする配列をmAb 8−18C5の可変ドメイン(Fab)と結合させることによって、in silicoでクローニング構築物を作成した。Fab 8−18C5断片の結晶化構造は、PDB(Protein Data Bank)において受託番号1PKQにより利用可能である。定常ドメインとして、本発明者らは、オンラインデータベースIMGT(Immunogenetics)に列挙されたマウスのIgG1(ハツカネズミ(Mus musculus)、IGHG1*01)のコンセンサス配列を選択した。重鎖及び軽鎖に相当する配列をin vitroで合成し、別々のpCDNA3ベクター(例えば、Geneart)中にクローニングした。次いで、2つの配列を単一の哺乳動物のバイシストロニックベクター中にサブクローニングし、マウスのmAb 8−18C5(8−18C5−WT)の産生を可能にした。
8−18C5−WT及び8−18C5−Del抗体のFcRnへの結合を、標準的なELISA試験によって測定した。このために、Maxisorpのイムノプレートを組換えヒト又はマウスFcRnタンパク質でコーティングした。プレートを5%のPBS−LEで飽和させた後、8−18C5−WT又は8−18C5−Del抗体の溶液を異なる濃度(5ng/mLから0.5μg/mLまで)で各ウェルに添加し、37℃で1時間30分の間インキュベートした。次いで、ヤギ抗ヒト(又は抗マウス)IgG HRP F(ab’)2を37℃で1時間30分の間、1/2500でインキュベートした。次いで、ELISAプレートをTMB(Pierce)により可視化させ、450nmでの吸光度を読み取った。
8−18C5−WT及び8−18C5−Del抗体のヒト又はマウスのFcγRsへの結合を、ヤギ抗ヒトIgG HRPのF(ab’)2を穏やかに撹拌しながら、室温で2時間インキュベート(各分子について、0.5μg/mlの最終濃度で)した後に、ELISAによって測定した。次いで、F(ab’)2に凝集したIgGを、前もってFcγRでコーティングし、4%のPBS−BSAで飽和させたMaxisorp又はNiNTAイムノプレート上で、穏やかにかき混ぜながら、30℃で1時間インキュベートした。次いで、ELISAプレートをTMB(Pierce)により可視化させ、450nmでの吸光度を読み取った。
飽和:TBS+1%のBSA+0.05%のTween−20、4℃で一晩、
洗浄:Phy Water+0.05%のTween−20、5×5分、1回目のインキュベーション:1/1000のビオチン化SNA(VECTOR)、室温で90分
2回目のインキュベーション:1/2000のストレプトアビジンペルオキシダーゼ、室温で60分
化学発光検出
自己免疫脳疾患へのmAb 8−18C5−Delバリアントに存在するFcの操作の影響
無傷の血液脳関門は、CNSの実質への抗体の浸潤を防止する。したがって、組織を「予備刺激する」ために、CNSに軽度の自己免疫性炎症を誘導することが必須である。これによって、抗体を実質に侵入させ、それらの免疫機能を働かせることが可能になる。
600μgの不活性化結核菌(Mycobacterium tuberculosis)H37RAを含むCFA(完全フロイントアジュバント)中50μgのMOG35−55で免疫化し、続いて、0日目(200ng)と2日目(400ng)に百日咳毒素を2回注射することによって、EAEの誘導をC57Bl/6マウスにおいて行う。
PBSを注射した対照マウスと比較して、8−18C5−WT(WT)抗体で処置したマウスは、EAEの悪化を示し、注射の5〜6日後にこれらのマウスのすべてが死亡する結果となった(図1B)。
100μgの不活性化結核菌H37RAを含むCFA(完全フロイントアジュバント)中100μgのMOG35−55で免疫化し、続いて、0日目(200ng)と2日目(200ng)に百日咳毒素を2回注射することによって、中程度のEAEの誘導を行う。
PBSを注射した対照マウスと比較して、8−18C5−WT抗体(YB2)で処置したマウスは、EAEの悪化を示し、免疫化のおよそ15日後にマウスの38%が死亡する結果となった(図5B及び表2)
− 8−18C5−Delバリアントは、IVIGよりも400倍弱く、組換えシアリル化バリアントF241Aよりも40倍弱い単回用量でEAEを改善する(Fiebiger BM、Maamary J、Pincetic A、Ravetch JV. 抗炎症性IgG Fcsによる抗体及びT細胞に媒介される自己免疫疾患における保護にはII型FcRが必要とされる(Protection in antibody− and T cell−mediated autoimmune diseases by antiinflammatory IgG Fcs requires type II FcRs)。Proc Natl Acad Sci USA(2015) 112:E2385〜E2394頁に記載されている)。これらのパラメーター間の臨界差は、8−18C5抗体が、疾患に関連する自己抗原を認識することである。
脳における細胞浸潤物の組成に関する8−18C5−Delバリアントの効果
低用量の自己抗原に誘導される機序による免疫寛容の回復は、FoxP3+制御性T細胞の蓄積をもたらすことが多い。8−18C5−DelバリアントがFoxP3+制御性T細胞の富化を促進し得るかどうかを決定するために、本発明者らは、例2において処置したマウスの脳におけるFoxP3+制御性T細胞の大きさを評価する間に実験を実施した。
これらの研究は、8−18C5−Delバリアントが、標的MOG抗原に対して特異的な制御性Tリンパ球の増殖を駆動することによって免疫系を再教育する(re−educate)シナリオと一致する。このメカニズムは、MOG自己抗原が、エフェクターT細胞の病原性応答の損失に対して制御性T細胞を優先的に活性化する免疫寛容原性抗原提示細胞(APC)によって提示されることを必要とするようである。
ファージディスプレイによる8−18C5と同等な抗体の選択
ヒトscFvライブラリーの選択(MG−UmAb):
選択工程の間に、標準的手順(Smith GP, Science 228:1315(1985))を使用して、ヒトscFvライブラリー(MG−UmAb)をバクテリオファージM13の表面に発現させた。ベクターpMG72において発現及びクローニングされるライブラリーを含有する大腸菌(E. coli)XL1−Blue細菌を100μg/mlのアンピシリン、15μg/mlのテトラサイクリン及び1%(p/v)のグルコースを補充した60mlの2YT培地中で、30℃にて培養した。次いで、ヘルパーファージM13(M13K07、Biolabs、細菌/ファージ比=1/3)を37℃で20分間細胞に感染させ、ファージ−scFvの生成を0.5mMのIPTG及び1ml当たり50μgのカナマイシンを含む2YT/アンピシリン/グルコース中で、230rpmで、26℃にて一晩継続させた。次の日に、標準プロトコールを使用してPEG6000を用いてファージを沈殿させ、pH7.4のPBS緩衝液1ml中に再懸濁させ、用量設定して、XL1−Blue細胞に感染させた。
スクリーニングの間に単離されたファージの表面に発現したscFvの結合の特徴を組換えMOGタンパク質(R&D system)を使用するELISAアッセイを使用して決定した。選択したクローンと一緒に、ファージ−scFv−8−18C5が発現され、ELISAに対する陽性対照としての役割を果たす。簡潔には、ファージ−scFvをヘルパーファージM13K07(前述した通り)を感染させた800μlの2YT/アンピシリン/グルコース培養物中で、96ウェルプレート上で単離したクローンの形態で生成した。次いで、26℃で一晩生成させたファージを3000gで30分間遠心分離した後、上清中に回収した。これらの上清をPBS/4%のBSA/0.1%のTween 20中で1/2に直接希釈し、1ウェル当たり0.5μgのヒト若しくはマウスのMOG又はPBS(BSAにおけるバックグラウンド対照(bdf))で前もってコーティングしたMaxisorpイムノプレート上で試験し、PBS中4%のBSAでブロックした。37℃で2時間のインキュベーション後に、PBS/0.1%のTween−20で3回ウェルを洗浄し、結合したファージ−scfvを抗M13 HRP抗体(GE Healthcare)を用いて検出した。プレートをプレートリーダー(TECAN)で450nm(OD)にて読み取った。結果を比として表す:標的/OD bdfに関するOD(BSAで飽和させたコーティングされていないプレートに関するOD)及び比を陽性対照について得られたものと比較する。
免疫化後16日目に、本発明者らは、Percoll勾配を使用して、脳に浸潤している単核細胞を単離し、フローサイトメトリーによって免疫浸潤物の細胞組成を分析した。制御性(Foxp3+)及び病原性(Th1/Th17)Tリンパ球の振幅を決定し、8−18C5−Delで処置したマウスにおいて、病原性応答の収縮が増殖制御性T細胞応答と相関するかどうかを形式的に示してもよい。
抗原ブースター実験を使用すると、MHC四量体及びT細胞は、MOG35−55に対して特異的なトランスジェニックTCRを発現し、制御性及び病原性T細胞応答の特異性を確立することができる。目的は、モノクローナル抗体8−18C5の治療効果を媒介するMOG自己抗原の中心的役割を確立することである。
疾患の改善中に、m8−18C5−Delバリアント(I型受容体に結合していない)は、とりわけ、C型のレシチンに対するCD209受容体(SIGN−R1)及びCD23を含むII型FcRに結合すると考えられる。8−18C5−Del抗体の標的細胞を特定するために、2つのアプローチを有利に開発することができる:
− 8−18C5−Del及び8−18C5−WTを別個の蛍光色素で標識し、いずれか又は両方の抗体に結合する、脳に浸潤している免疫細胞をフローサイトメトリーによって分析する。
− 脳に浸潤している免疫細胞上のI型又はII型Fc受容体のプロファイルは、フローサイトメトリーアプローチを使用して確立する。
CNS単離後に、免疫寛容原性サブセットをトランスジェニックTCR T細胞と共培養し、MOG抗原の提示によって制御性T細胞が増殖することを実証する。次に、中和抗体のアプローチをin vivoで使用し、関与する細胞の誘導又は機能を遅らせる。
Claims (12)
- ネイティブのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)に対して向けられたアイソタイプG抗体であって、
− 高度なシアル化を示すFc断片、および
− 自己抗原に結合することが可能なFab断片
を含む、抗体。 - Fc断片が、親抗体のそれと比べて改変されており、前記Fc断片の240位〜243位、258位〜267位および290位〜305位におけるアミノ酸から選択される少なくとも1つのアミノ酸突然変異を含み、番号付けは、EUインデックスの番号付けまたはKabatにおけるそれと同等なものである、請求項1に記載の抗体。
- 突然変異が、V262del、V263F、V263K、V263W、V264K、V264P、D265A、D265E、D265G、D265L、D265S、D265V、V266A、V266P、V266S、V266T、S267N、S267P、S267R、S267W、P291C、P291V、P291Y、P291W、R292A、R292del、R292T、R292V、R292Y、E293del、E293F、E293P、E293W、E293Y、E294del、E294D、E294N、E294W、E294F、E293del/E294del、Q295D、Q295del、Q295F、Q295G、Q295K、Q295N、Q295R、Q295W、Y296A、Y296C、Y296del、Y296E、Y296G、Y296Q、Y296R、Y296V、S298del、S298E、S298F、S298G、S298L、S298M、S298N、S298P、S298R、S298T、S298W、S298Y、Y300D、Y300del、Y300G、Y300N、Y300P、Y300R、Y300S、R301A、R301F、R301G、R301H、R301I、R301K、R301Q、R301V、R301W、R301Y、V302del、V302A、V302F、V302G、V302P、V303A、V303C、V303P、V303L、V303S、V303Y、S304C、S304M、S304Q、S304T、V305FおよびV305Lから選択され、番号付けは、EUインデックスの番号付けまたはKabatにおけるそれと同等なものである、請求項2に記載の抗体。
- Fc断片が、親抗体のそれと比べて改変されており、少なくともE294del突然変異を含み、番号付けは、EUインデックスの番号付けまたはKabatにおけるそれと同等なものである、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体。
- ネイティブのMOGに対して向けられており、以下の6つのCDR:
H−CDR1:配列番号11、
H−CDR2:配列番号12、
H−CDR3:配列番号13、
L−CDR1:配列番号14、
L−CDR2:GAS、および
L−CDR3:配列番号15
を含むことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体。 - ヒトIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4から選択され、好ましくは、IgG1である、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体。
- キメラ、ヒト化またはヒトである、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- EUインデックスの番号付けまたはKabatにおけるそれと同等なもので、重鎖として、294位にグルタミン酸の欠失を有する配列番号24の配列、および軽鎖として、配列番号25の配列を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- 薬学的に許容される媒体中に、請求項1から8のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体を含む組成物。
- 医薬としてのその使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体または請求項9に記載の組成物。
- 自己免疫疾患を防止および/または処置することにおけるその使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体または請求項9に記載の組成物。
- 抗MOG抗体が関与する脱髄疾患、好ましくは、急性播種性脳脊髄炎、デビックの視神経脊髄炎および多発性硬化症から選択される脱髄疾患を防止および/または処置するためのその使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体または請求項9に記載の組成物。
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