JP2021519185A - コラーゲンを含む成形ブロック - Google Patents

Abstract

本発明は、成形ブロックと、インプラント、アバットメントおよび成形ブロックを含む歯科インプラントアバットメントであって、成形ブロックが、乾燥コラーゲンマトリックスを含む、歯科インプラントアバットメントと、その調製方法と、を対象とする。【選択図】図１

Description

本発明は、成形ブロックと、インプラント、アバットメントおよび成形ブロックを含む歯科インプラントアバットメントであって、成形ブロックが乾燥コラーゲンマトリックスを含む、歯科インプラントアバットメントと、その調製方法と、を対象とする。

歯科インプラント周囲の歯肉炎（インプラント周囲粘膜炎）は、不可逆的な骨喪失（インプラント周囲炎）につながることが多く、適切に治療されない場合、インプラントの喪失につながる可能性がある。それは、すべての歯科インプラントの約３０％に影響を与えると推定され、患者および医師にとって大きな関心事である。

インプラント周囲炎を発症する多くの潜在的な病因の１つは、生物学的幅、つまりインプラント周縁と歯槽骨頂との間の最小距離内の細菌定着である。それは、インプラントアバットメント連結後の骨吸収を増加させることが示されている、不適切な軟組織の厚さに関連していることが多い。別の広く研究されている要因は、インプラントアバットメントの周囲の軟組織のシールであり、これは繊維芽細胞および上皮細胞のチタンまたはジルコニアへの付着によって特徴付けられることが多い。インプラントの修復段階でアバットメントの着脱を繰り返すと、この重要な付着が失われる可能性がある。

歯科インプラント周囲の軟組織の付着と厚さを増大し、強化する必要性は、いくつかの外科的手法を生み出したが、そのほとんどは、高密度の自家結合組織を採取し、リスクのある、または審美ゾーン内にあるインプラントの隣に埋め込むことに基づいている。限られた外科技能では、これらの手順は高度に熟練した外科医にのみ制限される。したがって、効果的かつ使いやすい医療デバイスの使用を伴う解決策が必要である。このデバイスは、軟組織の増大をサポートし、生物学的幅の形成と維持を可能にする必要がある。

本発明は、乾燥コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックを提供する。このブロックは、例えばＯリングのような様々な形状に成形することができ、歯科インプラントアバットメントの周りに結合組織シールを形成し、補強することがわかっている。

一実施形態では、本発明は、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックを対象とする。別の実施形態では、乾燥架橋コラーゲンマトリックスは、ヒドロキシアパタイト、チタン、薬学的活性剤、またはこれらのいずれかの組み合わせをさらに含む。

一実施形態では、本発明は、医療デバイス、インプラント、デバイスアタッチメント、またはこれらのいずれかの組み合わせのための追加デバイスとして使用する成形ブロックを対象とし、成形ブロックは、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む。別の実施形態では、乾燥架橋コラーゲンマトリックスは、ヒドロキシアパタイト、チタン、薬学的活性剤、またはこれらのいずれかの組み合わせをさらに含む。

一実施形態では、本発明は、インプラント、アバットメント、および乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックを含む歯科インプラントアバットメントを対象としており、成形ブロックは、少なくとも部分的にインプラントおよび／またはアバットメントと直接接触するように、アバットメントとインプラントとの間に配置される。別の実施形態では、歯科インプラントアバットメント内に成形ブロックを配置することにより、軟／硬組織の内部成長のための基礎が可能となる。別の実施形態では、インプラントとアバットメントとの間の成形ブロックの摺動運動により、アバットメントとインプラントを成形ブロックで架橋し、支持された組織の内部成長を生じさせることができる。

一実施例では、本発明は、骨または軟組織の成長を刺激するのに使用するための歯科インプラントアバットメントを対象としており、歯科インプラントアバットメントが、インプラントと、アバットメントと、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックと、を含み、成形ブロックが、少なくとも部分的にインプラントと直接接触するようにアバットメントとインプラントとの間に配置され、歯科インプラントアバットメントの成形ブロックが前記歯科インプラントアバットメントを囲む骨および／または軟組織と部分的および／または完全に接触し、本発明の歯科インプラントアバットメントが、細胞の内部成長のための空間および環境を提供する。

別の実施形態では、成形ブロックは、Ｏリング状、スリーブ状、またはチューブ状（図２Ａ）として成形される。

一実施形態では、本発明は、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックを調製する方法を対象とし、この方法は、
ａ．本発明の乾燥架橋コラーゲンマトリックスを提供するステップと、
ｂ．乾燥マトリックスから成形ブロックを切り出すステップと、を含む。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているように歯科インプラントアバットメントの成形ブロックを調製する方法を対象とし、この方法は、
（ｉ）コラーゲンの酸性溶液を提供し、続いて、溶液を中和するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液を濃縮し、それを予め設計されたブロック形状を有する金型に流し込むステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより、任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
（ｉｖ）組成物を、架橋剤、第１の溶媒、および任意選択的に薬学的活性剤を用いてインキュベートするステップと、
（ｖ）ステップ（ｉｖ）のインキュベートした組成物を、第２の溶媒で洗浄するステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、を含み、
それにより、上述される歯科インプラントアバットメントの成形ブロックを得る。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているように歯科インプラントアバットメントの成形ブロックを調製する方法を対象とし、この方法は、
（ｉ）コラーゲンと架橋剤の酸性溶液を提供し、続いて、溶液を中和するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液を濃縮し、それを予め設計されたブロック形状を有する金型に流し込むステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより、任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
（ｉｖ）組成物を、架橋剤、第１の溶媒、および任意選択的に薬学的活性剤を用いてインキュベートするステップと、
（ｖ）ステップ（ｉｖ）のインキュベートした組成物を、第２の溶媒で洗浄するステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、を含み、
それにより、上述される歯科インプラントアバットメントの成形ブロックを得る。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているように歯科インプラントアバットメントの成形ブロックを調製する方法を対象とし、この方法は、
（ｉ）コラーゲンの酸性溶液を提供し、続いて、溶液を中和するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液を濃縮し、それを予め設計されたブロック形状を有する金型に流し込むステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより、任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
（ｉｖ）組成物を、架橋剤および第１の溶媒を用いてインキュベートするステップと、
（ｖ）薬学的活性剤をステップ（ｉｖ）のインキュベートした組成物に任意選択的に添加し、得られた溶液を第２の溶媒で洗浄するステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、をみ、
それにより、上述される歯科インプラントアバットメントの成形ブロックを得る。

本発明とみなされる主題は、本明細書の結論部分で特に指摘され、明確に特許請求される。しかしながら、本発明は、その目的、特徴、および利点と共に、操作構成および方法の両方に関して、添付の図面と共に読まれる場合、以下の詳細な説明を参照することによって最良に理解され得る。

矢印で示される、インプラント、アバットメントおよび成形ブロックを含む、本発明の歯科インプラントアバットメントを示す。 本発明の成形ブロックの形状の図である。 本発明の実施形態に従って調製された成形ブロックである。

実例を簡略かつ明確にするために、図に示される要素は、必ずしも縮尺通りに描かれていないことが理解されよう。例えば、いくつかの要素の寸法は、明確にするために他の要素に比較して誇張され得る。さらに、適切であると考えられる場合、対応する要素または類似の要素を示すために、参照番号が図の間で繰り返され得る。

以下の詳細な説明において、本発明の完全な理解を提供するために、多くの具体的な詳細が記載される。しかしながら、本発明がこれらの具体的な詳細を伴わずに実行されてもよいということが、当業者によって理解されるであろう。他の事例では、本発明を不明瞭にしないように、周知の方法、手順、および構成要素は、詳細に説明されていない。

成形ブロックおよびその使用

一態様では、本発明は、乾燥コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックを提供する。一実施形態では、乾燥コラーゲンマトリックスは、架橋コラーゲンを含む。一実施形態では、本発明は、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックを提供する。別の実施形態では、乾燥架橋コラーゲンマトリックスは、ヒドロキシアパタイト、チタン、薬学的活性剤、またはこれらのいずれかの組み合わせをさらに含む。

別の実施形態では、本発明は、医療デバイス、インプラント、デバイスアタッチメント、またはこれらのいずれかの組み合わせのための追加要素／ユニットとして使用するための成形ブロックを提供し、成形ブロックは、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む。

別の実施形態では、成形ブロックは、医療デバイスの追加要素／ユニットとして使用される。別の実施形態では、成形ブロックは、インプラント用の追加要素／ユニットとして使用される。別の実施形態では、成形されたブロックは、デバイスアタッチメントの追加要素／ユニットとして使用される。別の実施形態では、当技術分野で既知のいずれかの医療デバイスを使用することができる。別の実施形態では、インプラントは、歯科インプラント本体である。別の実施形態では、当技術分野において既知のいずれかの歯科インプラント本体を使用することができる。別の実施形態では、デバイスアタッチメントの非限定的な例には、補綴物、成形ネジ、成形プレート、成形ワイヤ、または骨／ジャー再建のための他のいずれかのアタッチメントが含まれる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、「追加要素／ユニット」という用語は、既知の他の装置、デバイス、または製品に追加することができる成形された物理的製品を指す。他の実施形態では、追加は、本発明の当業者によって実施される。他の実施形態では、追加には、以下の非限定的なアクションが含まれており、それらは追加要素／ユニットを他のデバイス上に、またはそれに近接して配置すること、それらを化学的に操作して、それらの間に堅固な接続を提供すること（例えば、溶接、溶融および凝固、溶解および沈殿）、それらを機械的に操作すること（例えば、ねじ込む、こする）、ならびにこれらのいずれかの組み合わせである。別の実施形態では、追加ユニット／要素は、歯科インプラントアバットメント、ワイヤ、プレート、ネジまたはクランプ、または当技術分野で既知であるいずれかのデバイス、装置または製品に追加される、本発明の成形ブロックである。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、「ブロック」という用語は、固形物のある程度の物理的範囲を指す。他の実施形態では、固形物は乾燥しており、いずれの溶媒または液体を含まない。他の実施形態では、固形物は、少なくとも１つの単一成分を含む。別の実施形態では、成分の非限定的な例には、化合物、小分子、金属、合金、複合材料、生体材料、高分子および有機金属錯体が含まれる。別の実施形態では、固形物は、前述のリストから選択される２つ以上の成分を含む。別の実施形態では、ブロックは生体適合性材料または組成物を含む。別の実施形態では、ブロックは生体高分子またはタンパク質である。他の実施形態では、ブロックの物理的属性は、当技術分野で既知のその設計、成形、切り出し、または工学設計によって所望の形状にすることを可能にする。別の実施形態では、ブロックの属性の非限定的な例は、次の特性、すなわち、高密度、多孔質または非多孔質、粘性、剛性、軟質または成形可能であることを含んでいる。別の実施形態では、ブロックは１０〜９０％の多孔率を有する。別の実施形態では、ブロックは１０〜２０％の多孔率を有する。別の実施形態では、ブロックは２０〜３０％の多孔率を有する。別の実施形態では、ブロックは３０〜４０％の多孔率を有する。別の実施形態では、ブロックは４０〜５０％の多孔率を有する。別の実施形態では、ブロックは５０〜６０％の多孔率を有する。別の実施形態では、ブロックは６０〜７０％の多孔率を有する。別の実施形態では、ブロックは７０〜８０％の多孔率を有する。別の実施形態では、ブロックは８０〜９０％の多孔率を有する。別の実施形態では、ブロックは１０〜３０％の多孔率を有する。別の実施形態では、ブロックは３０〜５０％の多孔率を有する。別の実施形態では、ブロックは５０〜７０％の多孔率を有する。別の実施形態では、ブロックは７０〜９０％の多孔率を有する。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、「成形ブロック」という用語は、何らかの形状または形態で提供される、すなわち、当該技術分野で既知のように設計、工学設計、製造、または調製されて、そのようなブロックの二または三次元構造を提供するブロックを指す。他の実施形態では、二または三次元構造の非限定的な例には、正方形、円、三角形、Ｏリング、スリーブ、チューブ、ピラミッド、ボックス、直方体、円柱、円錐、プリズム、および内部に穴を含む他のいずれかの構造が含まれる。他の実施形態では、成形ブロックを提供するために、あらゆる可能な設計、工学設計、製造、または調製プロセスを適用することができる。

いくつかの実施形態では、「コラーゲン」という用語は、線維ネットワークまたは他の非フィブリル超構造において組織化された生物高分子を指し、それは、ヒトまたは多数の動物の体内の結合組織の主要な構成要素である。多くの種類のコラーゲンが既知であり、自然に見られる。非限定的な例には、Ｉ−Ｖ型が含まれる。いくつかの実施形態では、コラーゲンは、フィブリル（Ｉ型など）または非フィブリル構造を有する。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

一実施形態において、本発明の方法、使用および形状ブロックで使用されるコラーゲンは、天然コラーゲン、線維状コラーゲン、繊維状アテロペプチドコラーゲン、凍結乾燥コラーゲン、動物源から得られたコラーゲン、ヒトコラーゲン、組換えコラーゲン、ペプシン化コラーゲン、再構成コラーゲン、およびこれらのいずれかの組み合わせを含む。別の実施形態では、コラーゲンは、単分子アテロペプチドコラーゲンから再構成された繊維状コラーゲンを含む。別の実施形態では、コラーゲンは、天然コラーゲンのタンパク質分解によって得られた単分子アテロペプチドコラーゲンを再構成することによって得られたアテロペプチド繊維状コラーゲンである。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、「架橋コラーゲン」という用語は、架橋剤と共有結合および分子間結合されたコラーゲンの生体高分子鎖を含む共有結合ネットワークを指す。

いくつかの実施形態では、「架橋剤」という用語は、高分子／オリゴマー鎖を共有結合させ、それによってこれらの鎖を架橋することができる少なくとも２つの末端を含む小分子または高分子を指す。

いくつかの実施形態では、コラーゲンは糖によって架橋されている。別の実施形態では、糖は、グリセロース（グリセルアルデヒド）、トレオース、エリスロース、リキソース、キシロース、アラビノース、リボース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロースおよびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態では、糖は、二糖である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態において、二糖は、マルトース、ラクトース、スクロース、セロビオース、ゲンチオビオース、メリビオース、ツラノース、トレハロースおよびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の態様では、本発明は、本明細書に記載されるようにインプラント、アバットメントおよび成形ブロックを含む歯科インプラントアバットメント（図１）を提供する。一実施形態では、本発明は、インプラント、アバットメント、および乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックを含む歯科インプラントアバットメントを提供し、成形ブロックは、少なくとも部分的にインプラントおよび／またはアバットメントと接触するように、アバットメントとインプラントの間に配置される。別の実施形態では、歯科インプラントアバットメント内に成形ブロックを配置することにより、軟／硬組織の内部成長のための基礎が可能となる。別の実施形態では、インプラントとアバットメントとの間の成形ブロックの摺動運動により、アバットメントとインプラントを成形ブロックで架橋し、支持された組織の内部成長を生じさせることができる。別の実施形態では、歯科インプラントアバットメントの成形ブロックは、歯科インプラントアバットメントを囲む骨および／または軟組織と部分的および／または完全に接触している。

別の実施形態では、インプラントは、成形ブロックと部分的に接触している。別の実施形態では、インプラントは、成形ブロックによって完全に覆われる。一実施形態では、本発明の歯科インプラントアバットメントのいずれかのインプラントは、当技術分野で既知のように、いずれかの方法で利用、提供、または作製することができる。別の実施形態では、インプラントは、高分子、セラミック、金属（例えば、Ｔｉ、Ｚｒ）または合金、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む材料から作られる。別の実施形態では、インプラントの形状／サイズは、円錐形、円筒形、プレート、ワイヤスレッド、穴を含む形状、またはこれらのいずれか組み合わせを含む。一実施形態では、本発明の歯科インプラントアバットメントのいずれかのアバットメントは、当技術分野で既知のように、いずれかの方法で利用、提供、または作製することができる。別の実施形態では、アバットメントは、高分子、セラミック、金属（例えば、Ｔｉ、Ｚｒ）または合金、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む材料から作られる。別の実施形態では、アバットメントの形状／サイズは、円筒、円錐、立方体、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、アバットメントおよび／またはインプラント用の高分子の非限定的な例には、ポリウレタン、ポリメチルメタクリレート、ポリシロキサン、ポリ乳酸、ポリアクリルアミド、これらのいずれかの組み合わせ、およびいずれかの他の生体適合性ポリマーが含まれる。いくつかの実施形態では、アバットメントおよび／またはインプラント用のセラミックの非限定的な例には、ジルコニア、アルミナ、チタニア、リン酸カルシウム、これらのいずれかの組み合わせ、およびいずれかの他の生体適合性セラミックが含まれる。いくつかの実施形態では、アバットメントおよび／またはインプラントのための金属または合金の非限定的な例には、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、ＮｉＴｉ、これらのいずれかの組み合わせ、およびいずれかの他の生体適合性金属または合金が含まれる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

さらに別の態様では、本発明の歯科インプラントアバットメントは、骨または軟組織の成長を刺激するのに使用される。一実施形態では、本発明の歯科インプラントアバットメントは、細胞の内部成長のための空間および環境を提供する。素材の柔らかくてもフィットする性質により、アバットメントとインプラントの表面、および周囲の軟組織と骨組織に対して密着したフィット感が得られるようになる。この近接性は、骨および軟組織の伝導特性との組み合わせにより、アバットメントを迅速かつ効果的に組み込むことが可能になる。

別の実施形態では、成形ブロックは、ヒドロキシアパタイト、チタン、薬学的活性剤、またはこれらのいずれかの組み合わせをさらに含む。

他の実施形態では、薬学的活性剤の非限定的な例には、抗菌剤、抗真菌剤、防腐剤、抗炎症剤、抗生剤、ビタミンまたはこれらのいずれかの組み合わせが含まれる。別の実施形態では、前述のリスト内で当技術分野において既知の任意の薬剤を利用することができる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

他の実施形態では、活性剤の非限定的な例には、抗菌剤、抗真菌剤、防腐剤、抗炎症剤、抗生剤、ビタミンおよびビタマー、ならびにこれらのいずれかの組み合わせが含まれる。別の実施形態では、前述のリスト内で当技術分野において既知の任意の薬剤を利用することができる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態において、抗菌剤の非限定的な例には、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、アルベカシン、プラゾマイシン、ストレプトマイシン、アプラマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、ロラカルベフ、ファロペネム、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルル、セファラジン、セフロキサジン、セフタゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、カルバセフェム、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメット、セフメノキシム、セフォジジム、セフペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、オキサセフェム、セフェピム、セフォゾフラン、セフピロム、セフキノム、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、ＣＸＡ−１０１、セフタロリン、セフトビプロル、クリンダマイシン、リンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、ソリスロマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、イプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジジン酸、レボナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、デラフロキサシン、マフェニド、スルホナミドクリソイジン、スルファセトアミド、スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフィソオキサゾール、トリメトプリム、エメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、テジゾリド、リネゾリド、ランベゾリド、トレゾリド、ラデゾリ、これらのいずれかの組み合わせ、およびいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態では、抗真菌剤の非限定的な例には、テルビナフィン、ナフチフィン、アンホテリシンＢ、ブテナフィン、クロロキシレノール、シクロピロクス、フルシトシン、カスポファンギン、グリセオフルビン、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、ニスタチン、ウンデシレン酸、これらのいずれかの組み合わせ、およびいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態では、防腐剤の非限定的な例には、ナフチフィン、トルナフテート、メジオシジン、カンジシジン、トリコマイシン、ハマイシン、オーレファンギン、アスコシン、アイファチン、アザコルチン、トリコマイシン、レボリン、ヘプタマイシン、カンジマイシン、グリセオフルビン、プラジミシン、ベナノマイシン、アンビソーム、ニコマイシンＺ、フルシトシン、ペリマイシン、これらのいずれかの組み合わせ、およびこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態において、抗炎症剤の非限定的な例には、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ケトロラク、オキサプロジン、サルサレート、スリンダク、それらの任意の組み合わせ、およびこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態では、抗生物質の非限定的な例には、ペニシリン、セファロスポリン、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、これらのいずれかの組み合わせ、およびこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態では、ビタミンの非限定的な例には、ビタミンａ、レチノール、レチナール、カロテノイド、ビタミンＢ１、チアミン、ビタミンＢ２、リボフラビン、ビタミンＢ３、ナイアシン、ナイアシンアミド、ニコチンアミド、リボシド、ビタミンＢ５、パントテン酸、ビタミンＢ６、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、ビタミンＢ７、ビオチン、ビタミンＢ９、葉酸、ビタミンＢ１２、シアノコバラミン、ヒドロココバラミン、メチルコバラミン、アデノシルコバラミン、ビタミンＣ、アスコルビン酸、ビタミンＤ、コレカルシフェロール（Ｄ３）、エルゴカルシフェロール（Ｄ２）、ビタミンＥ、トコフェロール、トコトリエノール、ビタミンＫ、フィロキノン、メナキノン、これらのいずれかの組み合わせ、およびこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、「ヒドロキシアパタイト」という用語は、Ｃａ_５（ＰＯ_４）_３（ＯＨ）またはＣａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２の式を有する天然由来のカルシウムミネラルを指す。他の実施形態では、ヒドロキシアパタイトは、当技術分野で既知のいずれかの方法を用いて調製または入手することができる。別の実施形態では、バルクまたはナノ粒子状のヒドロキシアパタイトが利用および／または調製される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、「チタン」という用語は、チタン金属または合金を指す。他の実施形態では、チタンは、Ｚｒおよび／またはＮｉの非限定的な例で合金化される。別の実施形態では、チタンは生体適合性がある。別の実施形態では、チタンは生体適合性チタン合金である。他の実施形態では、チタン金属は、当技術分野で既知のいずれかの形状または形態のものである。別の実施形態では、チタンまたは合金化チタンは、形状記憶機能を有することができる。別の実施形態では、チタン金属の形状または形態は、バルク金属、その表面またはナノ粒子状物質を含む。別の実施形態では、バルク金属は、当技術分野で既知のロッド形状、プレート形状、キューブ形状、またはいずれかの他の物理的形状に形成されている。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、「ナノ粒子状物質」（例えば、ヒドロキシアパタイトまたはチタン）という用語は、少なくとも１つの物理的なナノメートル寸法を有する物質を指す。別の実施形態では、ナノ粒子状物質は、当技術分野で既知であるように、ナノ粒子、ナノスフェア、ナノキューブ、ナノプレート、ナノリボン、ナノワイヤ、ナノロッドとして、またはいずれかの他のナノメートル形状に成形される。

本発明の成形ブロックを調製する方法

さらなる一態様では、本発明は、本発明の乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックを調製する方法を対象とし、この方法は、
ａ．本発明の乾燥架橋コラーゲンマトリックスを提供するステップと、
ｂ．乾燥マトリックスから成形ブロックを切り出すステップと、を含む。

別の実施形態では、乾燥架橋コラーゲンマトリックスは、ヒドロキシアパタイトを含む。別の実施形態では、乾燥架橋コラーゲンマトリックスは、チタンを含む。別の実施形態では、架橋コラーゲンマトリックスは、薬学的活性剤を含む。別の実施形態では、乾燥架橋コラーゲンマトリックスは、ヒドロキシアパタイト、チタン、薬学的活性剤またはこれらのいずれかの組み合わせを含む。

一実施形態では、本発明は、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを調製する方法を対象とし、この方法は、
（ｉ）コラーゲンの酸性溶液を提供し、続いて、溶液を中和するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液を濃縮するステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
（ｉｖ）組成物を、架橋剤および第１の溶媒を用いてインキュベートするステップと、
（ｖ）ステップ（ｉｖ）のインキュベートした組成物を、第２の溶媒で洗浄するステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、を含み、
それにより、本発明の乾燥架橋コラーゲンマトリックスを得る。

一実施形態では、本発明は、乾燥した架橋コラーゲンマトリックスを調製する方法を対象とし、マトリックスは、架橋コラーゲン、および任意選択的にヒドロキシアパタイト、チタン、薬学的活性剤またはこれらのいずれかの組み合わせを含み、この方法は、
（ｉ）コラーゲンの酸性溶液を提供し、続いて溶液を中和するステップであって、中和溶液が任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む、該提供するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液を濃縮し、任意選択的にチタンを追加するステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
（ｉｖ）組成物を、架橋剤、第１の溶媒を用いてインキュベートし、任意選択的に、薬学的活性剤を追加するステップと、
（ｖ）ステップ（ｉｖ）のインキュベートした組成物を、第２の溶媒で洗浄するステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、を含み、
それにより、本発明の乾燥架橋コラーゲンマトリックスを得る。

一実施形態では、本発明は、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを調製する方法に関し、マトリックスは架橋コラーゲンおよびヒドロキシアパタイトを含み、この方法は、
（ｉ）コラーゲンの酸性溶液を提供し、続いて溶液を中和するステップであって、中和溶液が、ヒドロキシアパタイトを含む、該提供するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液を濃縮するステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
（ｉｖ）組成物を、架橋剤および第１の溶媒を用いてインキュベートするステップと、
（ｖ）ステップ（ｉｖ）のインキュベートした組成物を、第２の溶媒で洗浄するステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、を含み、
それにより、本発明の乾燥架橋コラーゲンマトリックスを得る。

一実施形態では、本発明は、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを調製する方法に関し、マトリックスは、架橋コラーゲンおよび薬学的活性剤を含み、この方法は、
（ｉ）コラーゲンの酸性溶液を提供し、続いて、溶液を中和するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液を濃縮するステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
（ｉｖ）組成物を架橋剤、第１の溶媒および薬学的活性剤を用いてインキュベートするステップと、
（ｖ）ステップ（ｉｖ）のインキュベートした組成物を、第２の溶媒で洗浄するステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、を含み、
それにより、本発明の乾燥架橋コラーゲンマトリックスを得る。

一実施形態では、本発明は、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを調製する方法に関し、マトリックスは、架橋コラーゲン、チタン、および薬学的活性剤を含み、この方法は、
（ｉ）コラーゲンの酸性溶液を提供し、続いて、溶液を中和するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液を濃縮し、チタンを加えるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
（ｉｖ）組成物を架橋剤、第１の溶媒および薬学的活性剤を用いてインキュベートするステップと、
（ｖ）ステップ（ｉｖ）のインキュベートした組成物を、第２の溶媒で洗浄するステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、を含み、
それにより、本発明の乾燥架橋コラーゲンマトリックスを得る。

別の実施形態では、凍結乾燥するステップに加えて、またはその代わりに、圧縮ステップ（専用機器を使用して機械的圧力を加えるステップ）が適用される。

いくつかの実施形態では、切り出しは、当技術分野で既知のいずれかの方法によって行われる。別の実施形態では、本発明の方法の切り出しは、ＣＮＣ（コンピュータ数値制御）機械、レーザ切断機、水噴射降圧ジェットカッタ、穴開け機、または研磨装置によって行われる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、本発明の成形ブロックは、様々な形状で提供される。いくつかの実施形態では、ブロックは、ブロックを歯科アバットメント上に容易に取り付けることを可能にし、アバットメントがインプラントに配置されると、歯科インプラントを少なくとも部分的に覆うことができるように成形される。別の実施形態では、ブロックは、Ｏリング状、スリーブ状、またはチューブ状として成形される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

金型を使用して本発明の成形ブロックを調製する方法

１つのさらなる態様では、本発明は、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックを調製する方法を対象とし、マトリックスは、架橋コラーゲン、任意選択的にヒドロキシアパタイト、および任意選択的に薬学的活性剤を含み、この方法は、
（ｉ）コラーゲンの酸性溶液を提供し、続いて、溶液を中和するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液を濃縮し、それを予め設計されたブロック形状を有する金型に流し込むステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより、任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
（ｉｖ）組成物を、架橋剤、第１の溶媒、および任意選択的に薬学的活性剤を用いてインキュベートするステップと、
（ｖ）ステップ（ｉｖ）のインキュベートした組成物を、第２の溶媒で洗浄するステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、を含み、
それにより、本発明の成形ブロックを得る。別の実施形態では、ステップ（ｉ）の中和溶液は、任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む。

一実施形態では、本発明は、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックを調製する方法を対象とし、マトリックスは、架橋コラーゲン、任意選択的にヒドロキシアパタイト、および任意選択的に薬学的活性剤を含み、この方法は、
（ｉ）コラーゲンと架橋剤の酸性溶液を提供し、続いて、溶液を中和するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液を濃縮し、それを予め設計されたブロック形状を有する金型に流し込むステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより、任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
（ｉｖ）組成物を、架橋剤、第１の溶媒、および任意選択的に薬学的活性剤を用いてインキュベートするステップと、
（ｖ）ステップ（ｉｖ）のインキュベートした組成物を、第２の溶媒で洗浄するステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、を含み、
それにより、本発明の成形ブロックを得る。別の実施形態では、ステップ（ｉ）の中和溶液は、任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む。

一実施形態では、本発明は、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックを調製する方法を対象とし、マトリックスは、架橋コラーゲン、任意選択的にヒドロキシアパタイト、および任意選択的に薬学的活性剤を含み、この方法は、
（ｉ）コラーゲンの酸性溶液を提供し、続いて、溶液を中和するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液を濃縮し、それを予め設計されたブロック形状を有する金型に流し込むステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより、任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
（ｉｖ）組成物を、架橋剤および第１の溶媒を用いてインキュベートするステップと、
（ｖ）薬学的活性剤をステップ（ｉｖ）のインキュベートした組成物に任意選択的に添加し、得られた溶液を第２の溶媒で洗浄するステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、を含み、
それにより、本発明の成形ブロックを得る。別の実施形態では、ステップ（ｉ）の中和溶液は、任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む。

一実施形態では、本発明は、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックを調製する方法を対象とし、マトリックスは、架橋コラーゲン、任意選択的にヒドロキシアパタイト、任意選択的にチタン、および任意選択的に薬学的活性剤を含み、この方法は、
（ｉ）コラーゲンの酸性溶液を提供し、続いて溶液を中和するステップであって、中和溶液が任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む、該提供するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液を濃縮し、任意選択的にチタンを追加し、それを予め設計されたブロック形状を有する金型に流し込むステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより、任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
（ｉｖ）組成物を、架橋剤、第１の溶媒、および任意選択的に薬学的活性剤を用いてインキュベートするステップと、
（ｖ）ステップ（ｉｖ）のインキュベートした組成物を、第２の溶媒で洗浄するステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、を含み、
それにより、本発明の成形ブロックを得る。

別の実施形態では、凍結乾燥するステップに加えて、またはその代わりに、圧縮ステップ（専用機器を使用して機械的圧力を加えること）が適用される。

別の実施形態では、金型は、凍結乾燥するステップ（ｉｉｉ）の前に、−１０℃〜−１９０℃の間の凍結温度に冷却される。別の実施形態では、金型は、−１０〜−８０℃の凍結温度に０．５〜２４時間冷却され、続いて、凍結乾燥するステップ（ｉｉｉ）が続く。別の実施形態では、冷却は、０．５〜２４時間の間行われる。別の実施形態では、冷却は、０．５〜１時間の間行われる。別の実施形態では、冷却は、１〜２時間の間行われる。別の実施形態では、冷却は、２〜５時間の間行われる。別の実施形態では、冷却は、５〜１０時間の間行われる。別の実施形態では、冷却は、１０〜２４時間の間行われる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態では、金型、３Ｄ印刷、注型成形、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む方法を使用して、所望のブロック形状を提供するように成形される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

造粒物を用いて本発明の成形ブロックを調製する方法

一実施形態では、本発明は、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックを調製する方法を対象とし、マトリックスは、架橋コラーゲン、任意選択的にヒドロキシアパタイト、任意選択的にチタン、および任意選択的に薬学的活性剤を含み、この方法は、
（ｉ）コラーゲンの酸性溶液を提供し、続いて溶液を中和するステップであって、中和溶液が任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む、該提供するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液を濃縮し、任意選択的にチタンを追加するステップと、
（ｉｉｉ）組成物を、架橋剤、第１の溶媒を用いてインキュベートし、任意選択的に薬学的活性剤を追加するステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｖ）のインキュベートした組成物を、第２の溶媒で洗浄するステップと、
（ｖ）架橋コラーゲンの造粒物を得るために、組成物を均質化し、鋳造し、粉砕するステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）の造粒物を第１または第２の溶媒で湿潤させ、切り出して、本発明の成形ブロックを得るステップと、を含む。

いくつかの実施形態では、上述するような本発明の方法を用いて作成された成形ブロックおよび／または乾燥架橋コラーゲンマトリックスは、同様に上述の本発明の歯科インプラントアバットメントにおいて使用され、および／またはそれら（ブロック／マトリックス）は、そのような歯科インプラントアバットメントの一部である。

いくつかの実施形態では、本発明の方法によって得られた成形ブロックまたは複数のブロックを粉砕して、造粒物を形成し、次いで第１または第２の溶媒で湿潤させ、切り出して、架橋コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックを得る。別の実施形態では、造粒物のサイズは１〜２０００ミクロンの間である。

いくつかの実施形態では、ステップ「（ｉ）」の溶液内で本発明の方法で使用されるコラーゲンは、以下の非限定的な例から選択され、これには天然コラーゲン、線維状コラーゲン、繊維状アテロペプチドコラーゲン、凍結乾燥コラーゲン、動物源から得られたコラーゲン、ヒトコラーゲン、組換えコラーゲン、ペプシン化コラーゲン、再構成コラーゲン、およびこれらのいずれかの組み合わせが含まれる。別の実施形態では、コラーゲンは、単分子アテロペプチドコラーゲンから再構成された繊維状コラーゲンを含む。別の実施形態では、コラーゲンは、天然コラーゲンのタンパク質分解によって得られた単分子アテロペプチドコラーゲンを再構成することによって得られたアテロペプチド繊維状コラーゲンである。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態では、中和溶液は、塩基または緩衝液を含む。別の実施形態では、中和溶液は、ヒドロキシアパタイトをさらに含む。別の実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩水、ＮａＨＣＯ_３／Ｎａ_２ＣＯ_３緩衝液、トリス緩衝液またはトリシン緩衝液、または中性ｐＨを維持するいずれかの他の緩衝液から選択される。別の実施形態では、酸性溶液は、ＨＣｌ、酢酸、硝酸、クエン酸、硫酸、リン酸または当技術分野で既知のいずれかの他の酸を含む。別の実施形態では、塩基性溶液は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４または当技術分野で既知のいずれかの他の塩基を含む。

いくつかの実施形態では、「中性ｐＨ」という用語は、生体および／または系における生理学的ｐＨに類似するｐＨの範囲を指し、６．５〜７．５の間で定義されている。他のいくつかの実施形態では、中性ｐＨは６．５〜６．７の間である。他のいくつかの実施形態では、中性ｐＨは６．７〜６．９の間である。他のいくつかの実施形態では、中性ｐＨは６．９〜７．１の間である。他のいくつかの実施形態では、中性ｐＨは７．１〜７．３の間である。他のいくつかの実施形態では、中性ｐＨは７．３〜７．５の間である。他のいくつかの実施形態では、中性ｐＨは７．１〜７．２の間である。他のいくつかの実施形態では、中性ｐＨは７．２〜７．３の間である。他のいくつかの実施形態では、中性ｐＨは７．３〜７．４の間である。他のいくつかの実施形態では、中性ｐＨは７．４〜７．５の間である。

一実施形態では、濃縮ステップは遠心分離によって行われる。別の実施形態では、遠心分離は、５０〜２０，０００ＲＰＭ（１分当りの回転数）の速度で行われる。別の実施形態では、遠心分離は、５０〜１００ＲＰＭの間の速度で行われる。別の実施形態では、遠心分離は、１００〜１，０００ＲＰＭの間の速度で行われる。別の実施形態では、遠心分離は、１，０００〜５，０００ＲＰＭの間の速度で行われる。別の実施形態では、遠心分離は、５，０００〜１０，０００ＲＰＭの間の速度で行われる。別の実施形態では、遠心分離は、１０，０００〜２０，０００ＲＰＭの間の速度で行われる。別の実施形態では、遠心分離は、１〜１２０分間行われる。別の実施形態では、遠心分離は、１〜５分間行われる。別の実施形態では、遠心分離は、５〜１０分間行われる。別の実施形態では、遠心分離は、１０〜２０分間行われる。別の実施形態では、遠心分離は、２０〜５０分間行われる。別の実施形態では、遠心分離は、５０〜１００分間行われる。別の実施形態では、遠心分離は、１００〜１２０分間行われる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）の凍結乾燥は、１〜４８時間行われる。別の実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）の凍結乾燥は、１〜２時間行われる。別の実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）の凍結乾燥は、２〜５時間行われる。別の実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）の凍結乾燥は、５〜１０時間行われる。別の実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）の凍結乾燥は、１０〜２４時間行われる。別の実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）の凍結乾燥は、２４〜４８時間行われる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

凍結乾燥後、本発明の乾燥コラーゲン組成物が得られる。乾燥した組成物を、架橋剤、第１の溶媒、および任意選択的に薬学的活性剤を用いてインキュベートする。インキュベートした組成物をさらに第２の溶媒で洗浄し、凍結乾燥して、ブロックコラーゲン組成物を得る。

別の実施形態では、第１および第２の溶媒は、同一かまたは異なり、当技術分野で既知のいずれかの溶媒から選択される。別の実施形態では、溶媒は、水、エタノール、生理食塩水、メタノール、リン酸緩衝生理食塩水またはこれらのいずれかの組み合わせを含む群から選択される。

別の実施形態では、架橋剤は、当技術分野で既知のいずれかの架橋剤とすることができる。別の実施形態では、架橋剤は糖である。別の実施形態において、糖は、以下の化学式（Ｉ）または（ＩＩ）のうちの少なくとも１つによって表される化合物である。

式中、
Ｒ^１は、Ｈまたはアルキルまたはアルケニル、アミノ酸部分、ペプチド部分、サッカリド部分、プリンまたはピリミジン部分、リン酸化プリンまたはピリミジン部分であり、
ｎは、２〜９の整数であり、
ｐおよびｑは、それぞれ独立して０〜８の整数であり、ｐとｑとの合計は、少なくとも２であり、かつ８以下である。

別の実施形態では、「アルキル」基という用語は、飽和脂肪族炭化水素を指しており、直鎖または分岐鎖を含む。一実施形態では、アルキル基は、直鎖または分岐鎖である。別の実施形態では、アルキルは、任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖である。一実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素を有する。一実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素を有する。一実施形態では、アルキル基は、２〜１０個の炭素を有する。一実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。一実施形態では、アルキル基は、２〜８個の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルヘプチル、オクチル、およびヘキサデシルが挙げられる。別の実施形態では、アルキル基は、１つ以上のハロゲン、水酸化物、アルコキシド、カルボン酸、ホスフェート、ホスホネート、スルフェート、スルフォネートアミデート、シアネート、およびニトロ基によって任意選択的に置換される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態において、「アルケニル」基という用語は、本明細書に記載されるようなアルキル基を指しており、直鎖および分枝鎖基を含む、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合を有する。一実施形態では、アルケンは、１つの二重結合を有する。別の実施形態では、アルケンは、２つ以上の二重結合を有する。別の実施形態では、アルケンは、２〜６個の二重結合を有し、各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。一実施形態では、アルケンは、２〜２０個の炭素を有する。非限定的な例には、エチレニル、プロピレニル、２−メチルプロピル−１−エニルおよびブテニルが含まれ、各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態では、「アミノ酸」という用語は、各アミノ酸に特有の側鎖と共に、アミン（−ＮＨ _２ ）およびカルボキシル（−ＣＯＯＨ）官能基を含む有機化合物を指す。別の実施形態では、当技術分野で既知のいずれかのアミノ酸を利用することができる。別の実施形態では、アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンである。

別の実施形態では、「ペプチド」という用語は、アミド（ペプチド、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−）結合を介して共有結合で連結されたアミノ酸の短鎖を指す。別の実施形態では、ペプチドは、２〜２０個のアミノ酸を含む。別の実施形態では、ペプチドはジペプチドである。別の実施形態では、ペプチドはトリペプチドである。別の実施形態では、ペプチドはテトラペプチドである。別の実施形態では、ペプチドはペンタペプチドである。別の実施形態では、ペプチドはヘキサペプチドである。

別の実施形態では、「サッカリド」という用語は、本明細書に記載するように糖、セルロースおよびデンプンを含む群を指す。

別の実施形態では、「プリン」という用語は、イミダゾール環に縮合したピリミジン環からなる複素環式芳香族有機化合物を指す。プリンの非限定的な例には、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、テオブロミン、カフェイン、尿酸およびイソグアニンが含まれる。

別の実施形態では、「ピリミジン」という用語は、ピリジンと同様の複素環式芳香族有機化合物を指すが、芳香環内に追加の窒素を有するため、窒素は環の１、３位に見つけられる。プリンの非限定的な例には、シトシン、チミンおよびウラシルが含まれる。

別の実施形態では、「リン酸化プリンまたはピリミジン」という用語は、本明細書に記載のプリンまたはピリミジンを指しており、プリンまたはピリミジンがホスホリル基に結合している（化学実体ＰＯ_３ ^ｘ−、「ｘ」はいずれかの可能なプロトン化状態を示す）。

別の実施形態では、糖は、天然由来の還元糖である。

別の実施形態では、糖は、ジオース、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、セプトース、オクトース、ナノース、またはデコースである。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態では、糖は、グリセロース（グリセルアルデヒド）、トレオース、エリスロース、リキソース、キシロース、アラビノース、リボース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロースおよびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態では、糖は、二糖である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態において、二糖は、マルトース、ラクトース、スクロース、セロビオース、ゲンチオビオース、メリビオース、ツラノース、トレハロースおよびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

架橋および第１および第２の溶液での洗浄ステップに続いて、組成物は凍結乾燥される。別の実施形態では、ステップ（ｖｉ）の凍結乾燥は２４〜７２時間行われ、ブロック組成物が得られる。一実施形態では、ブロックコラーゲン組成物は、予め設計された形状を有する金型を使用して調製され、それにより、ブロック形状コラーゲン組成物が得られる。別の実施形態では、金型は使用されず、ブロックコラーゲン組成物が得られ、これは所望のブロック形状コラーゲン組成物にさらに切り出される。

他のいくつかの実施形態では、設計された金型および切り出しは、本発明の技術分野で既知のコンピュータ支援設計（ＣＡＤ）および／またはコンピュータ支援製造（ＣＡＭ）の方法およびソフトウェアを用いて、計画、設計、および／または工学設計される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

別の実施形態では、本発明の方法の切り出しは、当技術分野で既知のいずれかの方法によって行われる。別の実施形態では、本発明の方法の切り出しは、ＣＮＣ（コンピュータ数値制御）機械、レーザ切断機、水噴射降圧ジェットカッタ、穴開け機、または研磨装置によって行われる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態では、本発明の成形ブロックは、様々な形状で提供される。いくつかの実施形態では、ブロックは、ブロックを歯科アバットメント上に容易に取り付けることを可能にし、アバットメントがインプラントに配置されると、歯科インプラントを少なくとも部分的に覆うことができるように成形される。別の実施形態では、ブロックは、Ｏリング状、スリーブ状、またはチューブ状（図２Ａ）として成形される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより十分に説明するために示される。しかし、それらは決して本発明の広い範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

実施例

実施例１

コラーゲンの架橋
ブタの腱（米国のＰｅｌ−Ｆｒｅｅｚ、ＡＲから市販されている）から調製した、分子精製ペプシン化ブタＩ型コラーゲン（１〜１０ミリグラム／ミリリットル）の溶液を０．０１ＭのＨＣｌに溶解し、４℃に維持した。０．１ＭのＮａＯＨでｐＨ７．２〜７．４に中和し、適切な金型に流し込み、２０〜３８℃の範囲の温度で２４時間インキュベートした。次に、生成したマトリックスをピストンで圧縮して、過剰な溶液を除去する。得られたコラーゲン膜をＰＢＳ中で１１日間インキュベートした。

フィブリル化コラーゲンを、３０００ｒｐｍでの遠心分離により濃縮した。すべての遠心分離（特に明記しない限り）は、米国のＳＯＲＶＡＬＬ（登録商標）Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＵＰＯＮＴから市販されているＳＯＲＶＡＬＬ ＳＳ−３４ロータを備えたモデルＲＣ５Ｃ遠心分離機を使用して行われた。遠心分離後のフィブリル化コラーゲン濃度は、１０ミリモルのリン酸緩衝液（ＰＢＳ ｐＨ７．３６）を使用することにより、約３５ｍｇ／ｍＬになった。混合物をステンレス製のトレイに流し込んだ。トレイを凍結乾燥機（デンマークのＨｅｔｏ Ｌａｂ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ ＤＫ−３４５０ Ａｌｌｅｒｏｄから市販されているフリーズドライヤモデルＦＤ８）に移し、８時間予備凍結し、２４時間凍結乾燥した。凝縮器の温度は−８０℃であった。予備凍結中の棚の温度は−４０℃であった。凍結乾燥中の棚の温度は＋３５℃であり、凍結乾燥中の真空は約０．０１バールであった。

１２０ｍＬの無水エタノール（ドイツのＭｅｒｃｋから市販）、８０ｍＬのＰＢＳ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．３６）、および３グラムのＤ（−）リボース（米国のＳｉｇｍａからカタログＮｏ．Ｒ７５００として市販）を含む２００ｍＬの溶液を、乾燥（凍結乾燥）フィブリル化コラーゲンに加え、３７℃で１１日間インキュベートして、コラーゲン構造のリボース架橋を行った。上記と同じ条件を使用して、リボース架橋コラーゲン生成物をＤＩ水で徹底的に洗浄し、凍結乾燥した。

実施例２

コラーゲンヒドロキシアパタイトの架橋

精製コラーゲンを含む溶液は、アテロコラーゲンモノマー［ペプシン化Ｉ型コラーゲン（〜３ｍｇ／ｍＬ）］で構成され、０．０５Ｍの酢酸に溶解され、４℃に維持され、ヒドロキシアパタイト（コラーゲン／ＨＡ比：９５：５〜７０：３０）を含む０．１ＭのＮａＯＨのスラリーと混合され、中性ｐＨにした。次に、溶液を、２０〜３７℃の範囲の温度で２４時間絶えず撹拌しながらインキュベートした。フィブリル化コラーゲン／ＨＡ混合物を３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離することにより濃縮した。遠心分離後のフィブリル化コラーゲン濃度は、１０ミリモルのリン酸緩衝液（ＰＢＳ ｐＨ７．３６）を使用することにより、約３５ｍｇ／ｍＬになった。この混合物を、ステンレス製のトレイに流し込んだ遊星型遠心ミキサー（「ＴＨＩＮＫＹ ＭＩＸＥＲ」ＡＲＥ−５００、ＴＨＩＮＫＹ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ、日本）を用いて、１００ｍ ｒｐｍで１０分間均質化した。トレイを凍結乾燥機（デンマークのＨｅｔｏ Ｌａｂ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ ＤＫ−３４５０Ａｌｌｅｒｏｄから市販されているフリーズドライヤモデルＦＤ８）に移し、８時間予備凍結し、２４時間凍結乾燥した。凝縮器の温度は、−８０℃であった。予備凍結中の棚の温度は、−４０℃であった。凍結乾燥中の棚の温度は、＋３５℃であり、凍結乾燥中の真空は、約０．０１バールであった。

１２０ｍＬの無水エタノール（ドイツのＭｅｒｃｋから市販）、８０ｍＬのＰＢＳ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．３６）、および３グラムのＤＬ−グリセルアルデヒド（スイスのＢｉｏｓｙｎｔｈから市販）を含む２００ｍＬの溶液を、乾燥（凍結乾燥）フィブリル化コラーゲンに加え、３７℃で１１日間インキュベートして、コラーゲン構造のリボース架橋を行った。上記と同じ条件を使用して、リボース架橋コラーゲン生成物をＤＩ水で徹底的に洗浄し、凍結乾燥した。

実施例３

コラーゲンブロックの切り出し

乾燥コラーゲンマトリックスのブロックは、所望の形状を切り出すために使用されている。これらの形状は、Ｏリング状の外観、あるいはスリーブ状またはチューブ状のものであった（図２ｂ）。これらの構造は、アバットメントに容易にフィットし、アバットメントがインプラントに配置されると、インプラントを部分的または完全に覆う。

素材の柔軟であるがフィットする性質により、アバットメントとインプラントの表面、および周囲の軟組織と骨組織に対して密着したフィット感が得られるようになる。この近接性は、骨および軟組織の伝導特性との組み合わせにより、アバットメントを迅速かつ効果的に組み込むことが可能になる。

本明細書では本発明の特定の特徴が図示され、説明されてきたが、多くの修正、置換、変更、および同等物が当業者に実施されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神に収まるように、全てのそのような修正および変更を網羅することを意図していることを理解されたい。

Claims (15)

1. インプラントと、アバットメントと、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックと、を含む、歯科インプラントアバットメントであって、
   前記成形ブロックが、少なくとも部分的に前記インプラントおよび／または前記アバットメントと直接接触するように、前記アバットメントと前記インプラントとの間に配置される、歯科インプラントアバットメント。
2. 骨または軟組織の成長の刺激における使用のための歯科インプラントアバットメントであって、
   前記歯科インプラントアバットメントが、インプラントと、アバットメントと、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを含む成形ブロックと、を含み、
   前記成形ブロックが、少なくとも部分的に前記インプラントおよび／または前記アバットメントと直接接触するように前記アバットメントと前記インプラントとの間に配置され、
   前記歯科インプラントアバットメントの前記成形ブロックが、前記歯科インプラントアバットメントを囲む前記骨および／または軟組織と部分的および／または完全に接触し、
   本発明の前記歯科インプラントアバットメントが、細胞の内部成長のための空間および環境を提供する、歯科インプラントアバットメント。
3. 前記成形ブロックが、ヒドロキシアパタイトをさらに含む、請求項１または２に記載の歯科インプラントアバットメント。
4. 前記成形ブロックが、チタンをさらに含む、請求項１または２に記載の歯科インプラントアバットメント。
5. 前記成形ブロックが、Ｏリング状、スリーブ状、またはチューブ状の形状を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の歯科インプラントアバットメント。
6. 前記成形ブロックが、薬学的活性剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の歯科インプラントアバットメント。
7. 前記薬学的活性剤が、抗菌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗生剤、ビタミン、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む、請求項６に記載の歯科インプラントアバットメント。
8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の歯科インプラントアバットメントの成形ブロックを調製する方法であって、
   ａ．前記乾燥架橋コラーゲンマトリックスを提供するステップと、
   ｂ．前記乾燥架橋コラーゲンマトリックスから成形ブロックを切り出すステップと、を含む、方法。
9. 前記乾燥架橋コラーゲンマトリックスが、
   （ｉ）コラーゲンの酸性溶液を提供し、続いて、前記溶液を中和するステップと、
   （ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記溶液を濃縮するステップと、
   （ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の前記濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
   （ｉｖ）前記組成物を、架橋剤および第１の溶媒を用いてインキュベートするステップと、
   （ｖ）ステップ（ｉｖ）の前記インキュベートした組成物を、第２の溶媒で洗浄するステップと、
   （ｖｉ）ステップ（ｖ）の前記洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、を含む、方法によって調製され、
   それにより、乾燥架橋コラーゲンマトリックスを得る、請求項８に記載の方法。
10. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の歯科インプラントアバットメントの成形ブロックを調製する方法であって、前記方法が、
    （ｉ）コラーゲンの酸性溶液を提供し、続いて、前記溶液を中和するステップと、
    （ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記溶液を濃縮し、それを予め設計されたブロック形状を有する金型に流し込むステップと、
    （ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の前記濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより、任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
    （ｉｖ）前記組成物を、架橋剤、第１の溶媒、および任意選択的に薬学的活性剤を用いてインキュベートするステップと、
    （ｖ）ステップ（ｉｖ）の前記インキュベートした組成物を、第２の溶媒で洗浄するステップと、
    （ｖｉ）ステップ（ｖ）の前記洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、を含み、
    それにより、請求項１〜７のいずれか１項に記載の歯科インプラントアバットメントの成形ブロックを得る、方法。
11. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の歯科インプラントアバットメントの成形ブロックを調製する方法であって、前記方法が、
    （ｉ）コラーゲンの酸性溶液を提供し、続いて、前記溶液を中和するステップと、
    （ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記溶液を濃縮し、それを予め設計されたブロック形状を有する金型に流し込むステップと、
    （ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の前記濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより、任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
    （ｉｖ）前記組成物を、架橋剤、第１の溶媒、および任意選択的に薬学的活性剤を用いてインキュベートするステップと、
    （ｖ）ステップ（ｉｖ）の前記インキュベートした組成物を、第２の溶媒で洗浄するステップと、
    （ｖｉ）ステップ（ｖ）の前記洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、を含み、
    それにより、請求項１〜７のいずれか１項に記載の歯科インプラントアバットメントの成形ブロックを得る、方法。
12. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の歯科インプラントアバットメントの成形ブロックを調製する方法であって、前記方法が、
    （ｉ）コラーゲンの酸性溶液を提供し、続いて、前記溶液を中和するステップと、
    （ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記溶液を濃縮し、それを予め設計されたブロック形状を有する金型に流し込むステップと、
    （ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の前記濃縮混合物を凍結乾燥し、それにより、任意選択的にヒドロキシアパタイトを含む乾燥コラーゲン組成物を得るステップと、
    （ｉｖ）前記組成物を、架橋剤および第１の溶媒を用いてインキュベートするステップと、
    （ｖ）薬学的活性剤をステップ（ｉｖ）の前記インキュベートした組成物に任意選択的に添加し、得られた溶液を第２の溶媒で洗浄するステップと、
    （ｖｉ）ステップ（ｖ）の前記洗浄した組成物を凍結乾燥するステップと、を含み、
    それにより、請求項１〜７のいずれか１項に記載の歯科インプラントアバットメントの成形ブロックを得る、方法。
13. 前記得られた成形ブロックが、Ｏリング状、スリーブ状、またはチューブ状の形状を有する、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記切り出すことが、ＣＮＣ機械、レーザ切断機、水噴射降圧ジェットカッタ、穴開け機、研磨装置によって、または製造プロセス中に鋳型または３Ｄプリンタを使用することによって行われる、請求項８〜９のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記金型が、３Ｄ印刷、注型成形、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む方法を使用して成形される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。

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