JP2021518412A - 固形医薬錠剤 - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、本発明の錠剤は、炭酸カルシウムの新しい送達媒体と見なすことができ、これは、炭酸カルシウムを活性医薬成分として、すなわち特定の薬学的効果を意図した成分として使用する場合に特に有利である。
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の30〜60重量%の量の炭酸カルシウムを含む。
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の35〜55重量%の量の炭酸カルシウムを含む。
有利な実施形態によれば、錠剤はかなりの量の炭酸カルシウムを含み得る。本発明の錠剤は、有利には錠剤の約45重量%を含むことができ、それにより、放出を誘発する使用者の能力又は欲求を損なうことなく、薬学的活性成分、すなわち炭酸カルシウムの有効量の放出を促進する。
したがって、錠剤は、かなりの量の炭酸カルシウムを、例えば、錠剤製品中に含まれる炭酸塩の85%を、非常に短い時間で放出するように設計することができる。咀嚼中の食感が悪いことは、典型的には使用者の継続的に咀嚼しようとする意欲を失わせ、それにより放出された炭酸カルシウムから得られるべき望ましい薬学的効果を低下させるので、素早いが遅延した放出は、望ましい薬学的効果を得るための鍵と見なすことができる。
インビボ放出:6人の評価者に、3〜10分の合計咀嚼時間の間、各サンプルを毎分60回咀嚼するように指示した。
各試験サンプルについて、評価者は錠剤を3分間、別の錠剤を5分間、さらに別の錠剤を10分間かみ砕いて、各時点の錠剤残留物を生成した。これを1回繰り返して、試験の各時点で各評価者のレプリケートを得た。
別法として、標準的な滴定技術を用いて、咀嚼前後の炭酸カルシウム含有量を測定することもできる。
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の咀嚼から3分以内に炭酸カルシウムの60%超を放出するように適合されている。
本発明の有利な実施形態によれば、錠剤は、粒子及び/又は顆粒の圧縮混合物から形成されてもよい。これは、粒子及び顆粒が含有量及び例えば大きさに関して異なる性質のものである場合に特に関係する。これらは両方とも、機械的に安定した錠剤を形成する目的で一緒に圧縮され、さらに重要なことに、炭酸カルシウムの相互作用する放出体として使用され得るためである。
炭酸カルシウムに関して相互作用する放出体の上記の効果は、錠剤の炭酸カルシウムが、有機水不溶性成分を含む粒子とは別の粒子に含まれる場合に有利に得ることができる。咀嚼の間、放出錠剤マトリックスのそのような構成は、炭酸カルシウムが直ちに放出されるだけでなく、直ちに放出された炭酸カルシウムの一部が機械的に咀嚼されてまとまった残留物に入り、その後再びまとまった残留物から少なくとも部分的に放出されることを引き起こす。
したがって、炭酸カルシウムは、異なる種類の粒子及び/又は顆粒に含まれてもよく、それにより、全体的には炭酸カルシウムの非常に速い放出及び比較的完全な放出を維持しながら、ハイブリッド型の放出を得ることができる。本文脈における炭酸カルシウムの比較的完全な放出とは、最初に含まれていた炭酸カルシウムのごく一部のみが、咀嚼の開始後の所与の時点でまとまった残留物にまだ含まれていることを指す。
有機水不溶性成分は、炭酸カルシウムの望ましい迅速な放出を維持しつつ、魅力的な口当たりを維持しながら、錠剤のかなりの量を構成することができる。
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の35重量%未満の量、例えば錠剤の約25重量%未満、例えば、錠剤の20重量%未満、15重量%未満又は10重量%未満のエラストマーを含む。
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の0.1〜50重量%、例えば錠剤の2〜40重量%の量の樹脂を含む。
本発明の一実施形態では、錠剤は天然樹脂を含まない。
本発明の一実施形態では、錠剤は、単層錠剤として提供される。
本発明の一実施形態では、錠剤は2層錠剤として提供される。
本発明の一実施形態によれば、錠剤は、70〜130N、例えば75〜120、例えば80〜115Nの硬度を有する。
本発明の一実施形態によれば、錠剤は、咀嚼の5分以内に炭酸カルシウムの80重量%を超え100重量%までを放出するように適合されている。
本発明の一実施形態では、炭酸カルシウムは、少なくとも75マイクロメートル、例えば少なくとも150マイクロメートルの平均粒子径を有する。
本発明の一実施形態では、炭酸カルシウムの5%未満が74マイクロメートル未満の粒子径を有し、例えば炭酸カルシウムの5%未満が53マイクロメートル未満の粒子径を有する。
例えば、破砕性を測定する場合、Pharma Test社の製薬破砕性試験機PTF 10Eを使用することができる。
本発明の一実施形態では、錠剤は、0.01〜1.0%、例えば0.01〜0.7%の破砕性を有し、ここで、破砕性は欧州薬局方9.1、試験方法2.9.7に従って測定される。
本発明の一実施形態では、活性医薬成分は酸中和作用を提供する。
本発明の一実施形態では、活性医薬成分は制酸剤を含む。
本文脈における投与は、生理学的変化を引き起こすために、例えば病状を治療又は予防するために医師が処方したとおりに、薬物を使用するプロセスとして理解される。
a)錠剤の30重量%を超える量の炭酸カルシウム及び錠剤の20重量%を超える量の有機水不溶性成分を含む錠剤を提供する工程、
b)錠剤を咀嚼して、有機水不溶性成分を含むまとまった残留物にする工程、
c)口腔内に流体を発生させる工程、
d)咀嚼から5分以内に炭酸カルシウムの80%超を口腔内の流体に放出する工程
を含む。
したがって、錠剤は、放出された炭酸カルシウムからだけでなく、咀嚼中の歯とまとまった残留物との間の摩擦の両方から、歯の清浄化の利益を提供することができる。
炭酸カルシウムの優れた経口放出体である本発明の錠剤は、炭酸カルシウムを錠剤から放出し、同時に咀嚼中に炭酸カルシウムを放出してまとまった残留物に組み込む「双方向」送達系として有利に使用することができる。これにより、製品の使用時の食感に有利な促進剤と見なすことができる物理的な「放出バッファー」を提供する。
本発明の一実施形態では、0.1〜15%、例えば1〜15%の炭酸カルシウムが、5分間の咀嚼後の有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物中に存在する。
本発明の一実施形態では、5分間の咀嚼後に、0.1〜15%、例えば1〜15%の炭酸カルシウムが、咀嚼により有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物に入る。
本発明のいくつかの実施形態では、錠剤は炭酸カルシウム及び有機水不溶性成分を含む。本発明のいくつかの実施形態では、錠剤は、炭酸カルシウムなどの活性医薬成分及び有機水不溶性成分を含む。様々な実施形態による有機水不溶性成分を以下に記載する。
「有機」という用語は、化学における通常の意味で、特に無機化学ではなく、有機化学における化合物及び物質の対象として使用される。
本明細書で使用される場合、語句「顆粒」は、例えば、造粒により形成された実体を指し、典型的には、互いに接着した複数の粒子を含み得る。
錠剤は、モジュール化又は層状のデザインであってもよいし、単層錠剤であってもよい。層状デザインの典型的な例には、2層デザインと3層デザインがある。錠剤が、例えば2層又は3層の錠剤か、あるいは単一の錠剤かによって、いくつかの重要な考慮事項がある。これについては以下で詳しく説明する。第1に、2つ以上の層を用いる場合、炭酸カルシウム及び有機水不溶性成分は、1つ以上の層に一緒にまとめられてもよいし、部分的に又は完全に別々の層に分離されてもよい。有機水不溶性成分のない層に炭酸カルシウムを含むように錠剤を設計する場合、放出は典型的にはより速く、すなわち、5分後により高い放出が得られる場合がある。また、これは、錠剤や個々の層の硬度にも影響される。
・錠剤の1〜15重量%の範囲のエラストマー、
・錠剤の5〜35重量%の範囲の天然樹脂及び/又は合成樹脂、及び
・錠剤の5〜30重量%の範囲のさらに他の有機水不溶性成分
を含む。
本発明のいくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の0.1〜30重量%、例えば1〜25重量%、例えば3〜25重量%、又は5〜25重量%の量の天然樹脂を含む。
本発明のいくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の10〜30重量%の量の天然樹脂を含む。
本発明の実施形態によっては、錠剤は、錠剤の0.1〜30重量%、例えば1〜25重量%、例えば3〜25重量%、又は5〜25重量%の量の合成樹脂を含む。
本発明の実施形態によっては、錠剤は、錠剤の少なくとも2重量%、例えば錠剤の少なくとも4重量%の量のエラストマーを含む。
本発明の実施形態によっては、さらなる他の有機水不溶性成分は、ワックス、脂肪、及び/又は乳化剤などの軟化剤を含むか又はそれらからなる。
本発明の実施形態によっては、錠剤にはコーティングが施されている。
本発明の一実施形態によれば、錠剤はフィラーを含み得る。本発明の実施形態によっては、錠剤は、錠剤の0.1〜40重量%の量の追加のフィラーを含む。
本発明の一実施形態では、錠剤は、バルク甘味料、香味料、乾燥結合剤、打錠助剤、固結防止剤、乳化剤、抗酸化剤、エンハンサー、吸収促進剤、高強度甘味料、軟化剤、色素、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上の成分を含み得る。
適切なバルク甘味料は、糖及び非糖甘味成分の両方を含む。バルク甘味料は、典型的には、錠剤の約5〜約95重量%、より典型的には、約20〜約80重量%、例えば、錠剤の30〜70重量%又は30〜60重量%を構成する。
本発明の錠剤に適用可能な有機水不溶性成分の例は、PCT/DK02/0046l及びPCT/DK02/00462に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
・錠剤の1〜15重量%の範囲のエラストマー、
・錠剤の5〜35重量%の範囲の天然及び/又は合成樹脂、及び
・錠剤の5〜30重量%の範囲のさらに他の有機水不溶性成分。
有機水不溶性成分の顆粒は、従来の方法に従って、又は例えば、参照により本明細書に組み込まれるPCT/DK02/00461及びPCT/DK02/00462に記載された方法に従って製造され得る。
例1〜7
例1〜7において、水不溶性有機化合物の複合体のサンプル番号101〜107とする7つの異なるサンプルを提供する。組成を表1に示し、サンプルは以下の方法で調製した。
次に、混合物を、約40℃の温度で動作する水平に配置された混合用のZ型アームを有する別のミキサーに加える。バルク甘味料を加え、均質な塊が得られるまで混合する。
錠剤の調製
サンプル番号1001〜1007が付与され、それぞれ例1〜7で提供される化合物を使用する錠剤を、以下のように調製した:
例1〜7の化合物は、粒子/顆粒の形態で存在する。
次に、秤量した量をステンレス鋼容器内のTurbulaミキサーに加え、50rpmで4分間混和し、続いてステアリン酸マグネシウムを加えてさらに1分間混和する。
次に、得られた例8〜14に従う錠剤を、主圧縮力として約28〜30kNの適切な圧力で打錠することにより得る。錠剤の重量はすべてのサンプルで1.8gである。
この例における炭酸カルシウムの放出を、インビトロで決定した。測定は、Ph.Eur.第6版、2.9.25に記載された手順に従って、pH=7.4のリン酸緩衝液中で、咀嚼速度を毎分60回、媒体の温度を37℃に設定して行った。咀嚼プロセスを毎分中断してリン酸緩衝液を交換することにより緩衝液の飽和を防止し、インビボでの咀嚼過程における嚥下をシミュレートした。各サンプルについて、3、5、及び10分の特定の時間間隔で1つの錠剤を咀嚼し、各時点での錠剤残留物を生成した。これを6回繰り返して、試験の各時点で6つのレプリケートを得た。
別法として、標準的な滴定技術を用いて、咀嚼前後の炭酸カルシウム含有量を測定することもできる。
官能評価の訓練を受けた8人のテストパネルを採用した。訓練を受けた人々には、試験前の30分間、水以外は何も食べたり飲んだりしないように指示した。テストパネルに、サンプルを10分の合計咀嚼時間の間、毎分60回の速度で咀嚼するように指示した。
官能評価の訓練を受けた8人のテストパネルを採用した。訓練を受けた人々には、試験前の30分間、水以外は何も食べたり飲んだりしないように指示した。テストパネルに、サンプルを5分の合計咀嚼時間の間、毎分60回の速度で咀嚼するように指示した。
例18〜21において、水不溶性有機化合物の複合体のサンプル番号101〜107とする4つの異なるサンプルを提供する。組成を表7に示し、サンプルは以下の方法で調製した。
単層錠剤の調製
サンプル番号1008〜1110が付与され、それぞれ例18〜21で提供される化合物を使用する単層錠剤を、以下のように調製した:
例18〜21の化合物は、粒子/顆粒の形態で存在する。
次に、使用する錠剤成分の混合物を得るために、秤量した量をステンレス鋼容器内のTurbulaミキサーに加え、50rpmで4分間混和し、続いてステアリン酸マグネシウムを加えてさらに1分間混和する。
次に、得られた例22〜24に従う錠剤を、主圧縮力として約28〜30kNの適切な圧力で打錠することにより得る。単層錠剤の重量はすべてのサンプルで1.8gである。
2層錠剤の調製
サンプル番号1111〜1114が付与され、それぞれ例18〜21で提供される化合物を使用する2層錠剤を、以下のように調製した:
例18〜21の化合物は、粒子/顆粒の形態で存在する。
2つの組成物をそれぞれ、ステンレス鋼容器内のTurbulaミキサーによって混合し、さらに50rpmで4分間混和し、続いてステアリン酸マグネシウムを加えてさらに1分間混和する。
各2層錠剤1111〜1114について、層1の成分は最初に第1の比較的低い圧力でプレスされる。次に、層2の成分を型に供給し、最終的な2層錠剤を主圧縮力として約28〜30kNの適切な高圧で圧縮して、最終的な2層錠剤1111〜1114を製造する。2層錠剤の重量はすべてのサンプルで1.8gである。
例31〜37の錠剤を、表9に特定された材料を用いて、例22(単層錠剤)の方法に対応する方法によって作成し、1.8グラムの重量を有する錠剤を得た。
例41〜48の錠剤を、表10に特定された材料を用いて、例25(2層錠剤)の方法に対応する方法によって作成し、1.8グラムの重量を有する錠剤を得た。
例51〜57の錠剤を、表11に特定された材料を用いて、例25(2層錠剤)の方法に対応する方法により作成し、1.8グラムの重量を有する錠剤を得た。
例61〜64の錠剤を、表12に特定された材料を用いて、例25(2層錠剤)の方法に対応する方法により作成し、1.8グラムの重量を有する錠剤を得た。
インビボ放出:6人の評価者に、3〜10分の合計咀嚼時間の間、各サンプルを毎分60回咀嚼するように指示した。
各試験サンプルについて、評価者は錠剤を3分間、別の錠剤を5分間、さらに別の錠剤を10分間かみ砕いて、各時点の錠剤残留物を生成した。これを1回繰り返して、試験の各時点で各評価者のレプリケートを得た。
結果(個々の評価者のレプリケート結果の平均)を表13に示す。
官能評価の訓練を受けた8人のテストパネルを採用した。訓練を受けた人々には、試験前の30分間、水以外は何も食べたり飲んだりしないように指示した。テストパネルに、サンプルを5分の合計咀嚼時間の間、毎分60回の速度で咀嚼するように指示した。
インビボ放出:6人の評価者に、5分及び10分の合計咀嚼時間の間、各サンプルを毎分60回咀嚼するように指示した。
各試験サンプルについて、評価者は錠剤を5分間、別の錠剤を10分間かみ砕いて、各時点の錠剤残留物を生成した。これを1回繰り返して、試験の各時点で各評価者のレプリケートを得た。
Claims (37)
- 経口送達用の固形医薬錠剤であって、前記錠剤は、前記錠剤の30重量%を超える量の炭酸カルシウム及び前記錠剤の20重量%を超える量の有機水不溶性成分を含み、前記錠剤は、咀嚼により前記有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物になるように設計されており、前記錠剤は、咀嚼の5分以内に炭酸カルシウムの80%超を放出するように適合されている、錠剤。
- 前記錠剤の30〜60重量%の量の炭酸カルシウムを含む、請求項1に記載の錠剤。
- 前記錠剤の35〜55重量%の量の炭酸カルシウムを含む、請求項1又は2に記載の錠剤。
- 前記錠剤の40〜50重量%の量の炭酸カルシウムを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記錠剤の咀嚼から5分以内に85%を超える炭酸カルシウムを放出するように適合されている、請求項1〜4及び請求項31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記錠剤の咀嚼から5分以内に炭酸カルシウムの90%超を放出するように適合されている、請求項1〜5及び請求項31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記錠剤の咀嚼から3分以内に炭酸カルシウムの60%超を放出するように適合されている、請求項1〜6及び請求項31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 粒子及び/又は顆粒の圧縮混合物から構成されている、請求項1〜7及び請求項27〜31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 炭酸カルシウム及び有機水不溶性成分は、打錠前は別々の粒子及び/又は顆粒に含まれている、請求項1〜8及び請求項31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 炭酸カルシウムの80%超が、打錠前の有機水不溶性成分を含む粒子及び/又は顆粒とは異なる粒子及び/又は顆粒に含まれている、請求項1〜9及び請求項31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記錠剤の20〜50重量%の量の有機水不溶性成分を含む、請求項1〜10及び請求項27〜31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記錠剤の少なくとも2重量%、例えば前記錠剤の少なくとも4重量%の量のエラストマーを含む、請求項1〜11及び請求項27〜31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記錠剤の35重量%未満の量、例えば前記錠剤の約25重量%未満、例えば前記錠剤の20重量%未満、15重量%未満又は10重量%未満のエラストマーを含む、請求項1〜12及び請求項27〜31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記錠剤の1〜15重量%の量のエラストマーを含む、請求項1〜13及び請求項27〜31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記錠剤の0.1〜50重量%、例えば前記錠剤の2〜40重量%の量の樹脂を含む、請求項1〜14及び請求項27〜31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記錠剤の0.1〜30重量%、例えば1〜25重量%、例えば3〜25重量%又は5〜25重量%の量の天然樹脂を含む、請求項1〜15及び請求項27〜31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 天然樹脂を含まない、請求項1〜14及び請求項27〜31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記錠剤の0.1〜30重量%、例えば1〜25重量%、例えば3〜25重量%又は5〜25重量%の量の合成樹脂を含む、請求項1〜17及び請求項27〜31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 単層錠剤として提供される、請求項1〜18及び請求項27〜31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 2層錠剤や3層錠剤などの多層錠剤として提供される、請求項1〜18及び請求項27〜31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 2層錠剤として提供される、請求項1〜18及び請求項27〜31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記錠剤は第1の層及び第2の層を含み、エラストマー及び樹脂は第1の層に含まれ、第2の層は、前記炭酸カルシウムの少なくとも70重量%、例えば前記炭酸カルシウムの少なくとも80重量%を含む、請求項20又は21に記載の錠剤。
- 少なくとも70Nの硬度を有する、請求項1〜22及び請求項27〜31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 炭酸カルシウムは、少なくとも75マイクロメートル、例えば少なくとも150マイクロメートルの平均粒子径を有する、請求項1〜23及び請求項31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 炭酸カルシウムの5%未満が74マイクロメートル未満の粒子径を有し、例えば炭酸カルシウムの5%未満が53マイクロメートル未満の粒子径を有する、請求項1〜24及び請求項31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記錠剤は、1.0%未満、例えば0.7%未満の破砕性を有し、破砕性は、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.7に従って測定される、請求項1〜25及び請求項27〜31のいずれか一項に記載の錠剤。
- 経口送達用の固形医薬錠剤であって、前記錠剤は、前記錠剤の30重量%を超える量の活性医薬成分及び前記錠剤の20重量%を超える量の有機水不溶性成分を含み、前記錠剤は、咀嚼により前記有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物になるように設計されており、前記錠剤は、咀嚼の5分以内に有効医薬成分の80%超を放出するように適合されている、錠剤。
- 前記活性医薬成分は、口腔及び/又は胃腸に利益を提供する成分である、請求項27に記載の錠剤。
- 前記活性医薬成分は酸中和作用を提供する、請求項27又は28に記載の錠剤。
- 前記活性医薬成分は、経口投与後に補助成分と複合体を形成する、請求項27〜29のいずれか一項に記載の錠剤。
- 経口送達用の固形医薬錠剤であって、前記錠剤は、前記錠剤の15重量%を超える量の炭酸カルシウムと、前記錠剤の25重量%を超える量の有機水不溶性成分とを含み、前記錠剤は、咀嚼により前記有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物になるように設計されており、前記錠剤は、咀嚼の5分以内に炭酸カルシウムの80%超を放出するように適合されている、錠剤。
- 固形医薬錠剤から炭酸カルシウムを放出する方法であって、
a)錠剤の30重量%を超える量の炭酸カルシウム及び錠剤の20重量%を超える量の有機水不溶性成分を含む錠剤を提供する工程、
b)錠剤を咀嚼して、有機水不溶性成分を含むまとまった残留物にする工程、
c)口腔内に流体を発生させる工程、
d)咀嚼から5分以内に炭酸カルシウムの80%超を口腔内の流体に放出する工程
を含む方法。 - 錠剤の咀嚼は歯の清浄化の利益を提供する、請求項32に記載の方法。
- 錠剤の咀嚼はチョークのような味をもたらさない、請求項32又は33に記載の方法。
- 15%未満の炭酸カルシウムが、5分間の咀嚼後の有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物中に存在する、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 5分間の咀嚼後、15%未満の炭酸カルシウムが、咀嚼により有機水不溶性成分を含有するまとまった残留物に入る、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 炭酸カルシウムの放出が口腔及び/又は胃腸に利益を提供する、請求項32〜36のいずれか一項に記載の方法。
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