JP2021512914A - ナチュラルキラー細胞を活性化する多特異的結合タンパク質を伴うがんの併用療法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2018年2月8日に出願された米国仮特許出願第62/628,178号の利益及び優先権を主張し、その開示は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、がん細胞上の腫瘍関連抗原ならびにナチュラルキラー細胞を活性化させるためのナチュラルキラー細胞上のNKG2D受容体及びCD16受容体と結合する多特異的結合タンパク質を提供する。多特異的結合タンパク質は、本明細書に記載の薬学的組成物及び治療方法に有用である。ナチュラルキラー細胞上のNKG2D受容体及びCD16受容体に多特異的結合タンパク質が結合させることは、ナチュラルキラー細胞のがん細胞の破壊への活性を増進する。がん細胞上の腫瘍関連抗原に対する多特異的結合タンパク質の結合は、がん細胞をナチュラルキラー細胞に近接させ、ナチュラルキラー細胞によるがん細胞の直接的及び間接的な破壊を促進する。例示的な多特異的結合タンパク質のさらなる説明を以下に提供する。
配列番号69
QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRGLGDGTYFDYWGQGTTVTVSS
配列番号70
QSALTQPASVSGSPGQSITISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGKAPKLLIYYDDLLPSGVSDRFSGSKSGTSAFLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGPVFGGGTKLTVL
配列番号71
QVHLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSDDSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGHISYSGSANYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCANWDDAFNIWGQGTMVTVSS
配列番号72
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK
所定の実施形態では、NKG2D結合ドメイン及び腫瘍関連抗原に対する結合ドメインを含む本明細書に記載のTriNKETは、ヒトNKG2Dを発現する細胞に結合する。所定特定の実施形態では、NKG2D結合ドメイン及び腫瘍関連抗原に対する結合ドメインを含むTriNKETは、同じ腫瘍関連抗原結合ドメインを有するモノクローナル抗体と同等のレベルで腫瘍関連抗原に結合する。例えば、NKG2D結合ドメイン及びトラスツズマブ由来のHER2結合ドメインを含むTriNKETは、トラスツズマブと同等のレベルで細胞上に発現したHER2に結合し得る。
本発明は、腫瘍関連抗原(CD20、BCMA、及びHER2を含む腫瘍関連抗原の非限定的な例)に対する結合ドメインを含む本明細書に記載の多特異的結合タンパク質(例えば、A40−TriNKET、A44−TriNKET、A49−TriNKET、C26−TriNKET、F04−TriNKET、F43−TriNKET、F47−TriNKET、及びF63−TriNKET)及び/または本明細書に記載の薬学的組成物を使用してがんを治療するための方法を提供する。その方法は、固形腫瘍、リンパ腫、及び白血病を含む様々ながんを治療するために使用され得る。治療されるがんの種類は望ましくは、多特異的結合タンパク質が結合するがん細胞の種類と一致する。例えば、上皮細胞接着分子(EpCAM)を発現するがん、例えばEpCAMを発現する結腸癌の治療は、NKG2D、CD16及びEpCAMに結合する本明細書に記載の多特異的結合タンパク質を使用して治療される。治療方法の追加的態様及び実施形態を以下に記載する。
本発明の別の態様は、併用療法を提供する。本明細書に記載の多特異的結合タンパク質は、がんを治療するための追加の治療剤と組み合わせて使用される。
本開示はまた、腫瘍関連抗原(CD20、BCMA、及びHER2を含む腫瘍関連抗原の非限定的な例)に対する結合ドメインを含む、治療的有効量の本明細書に記載のタンパク質(例えば、A40−TriNKET、A44−TriNKET、A49−TriNKET、C26−TriNKET、F04−TriNKET、F43−TriNKET、F47−TriNKET、及びF63−TriNKET)を含有する薬学的組成物を特徴とする。組成物は、様々な薬物送達システムでの使用のために製剤化され得る。適切な製剤化のために1つ以上の生理学的に許容可能な賦形剤または担体も組成物に含まれ得る。本開示で使用するための好適な製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,Pa.,17th ed.,1985に記載されている。薬物送達のための方法の簡易なレビューについては、例えば、Langer(Science 249:1527−1533,1990)を参照されたい。
NKG2D結合ドメインは精製された組換えNKG2Dに結合する
ヒト、マウスまたはカニクイザルNKG2Dエクトドメインの核酸配列を、ヒトIgG1のFcドメインをコードする核酸配列と融合させ、発現させるべき哺乳動物細胞に導入した。精製後、NKG2D−Fc融合タンパク質をマイクロプレートのウェルに吸着させた。非特異的結合を防止するためにウシ血清アルブミンでウェルをブロッキングした後、NKG2D−Fc融合タンパク質が事前吸着されたウェルにNKG2D結合ドメインを滴定し、添加した。一次抗体の結合は、西洋ワサビペルオキシダーゼに複合体化され、ヒトカッパ軽鎖を特異的に認識してFc交差反応性を回避する二次抗体を使用して検出した。ワサビペルオキシダーゼの基質である3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)をウェルに添加して結合シグナルを可視化し、その吸光度を450nMで測定し、540nMで補正した。NKG2D結合ドメインクローン、アイソタイプ対照または陽性対照(配列番号45〜48から選択される、またはeBioscienceで入手可能な抗マウスNKG2DクローンMI−6及びCX−5)を各ウェルに添加した。
EL4マウスリンパ腫細胞株をヒトまたはマウスNKG2D−CD3ゼータシグナル伝達ドメインキメラ抗原受容体を発現するように遺伝子操作した。EL4細胞上に発現した細胞外NKG2Dを染色するためにNKG2D結合クローン、アイソタイプ対照または陽性対照を100nMの濃度で使用した。抗体結合は、フルオロフォア複合体化抗ヒトIgG二次抗体を使用して検出した。細胞をフローサイトメトリーによって分析し、親のEL4細胞と比較したNKG2D発現細胞の平均蛍光強度(MFI)を使用してバックグラウンドに対する倍数(FOB)を計算した。
ULBP−6との競合
組換えヒトNKG2D−Fcタンパク質をマイクロプレートのウェルに吸着させ、非特異的な結合を低減するためにウシ血清アルブミンでウェルをブロッキングした。飽和濃度のULBP−6−His−ビオチンをウェルに添加し、続いてNKG2D結合ドメインクローンを添加した。2時間のインキュベート後、ウェルを洗浄し、NKG2D−Fc被覆ウェルに結合したままのULBP−6−His−ビオチンを、西洋ワサビペルオキシダーゼに複合体化したストレプトアビジン及びTMB基質によって検出した。吸光度を450nMで測定し、540nMで補正した。バックグラウンドを差し引いた後、NKG2D−Fcタンパク質に対するNKG2D結合ドメインの特異的結合を、ウェル中のNKG2D−Fcタンパク質に対する結合が阻害されたULBP−6−His−ビオチンの割合から計算した。陽性対照抗体(配列番号45〜48から選択される)及び様々なNKG2D結合ドメインは、NKG2Dに対するULBP−6の結合を阻害したのに対し、アイソタイプ対照は、ULBP−6とほとんど競合しないことを示していた(図19)。
組換えヒトMICA−Fcタンパク質をマイクロプレートのウェルに吸着させ、ウェルをウシ血清アルブミンでブロッキングして非特異的結合を減少させた。NKG2D−Fc−ビオチンをウェルに添加し、続いてNKG2D結合ドメインを添加した。インキュベート及び洗浄後、ストレプトアビジン−HRP及びTMB基質を使用して、MICA−Fc被覆ウェルに結合したままのNKG2D−Fc−ビオチンを検出した。吸光度を450nMで測定し、540nMで補正した。バックグラウンドを差し引いた後、NKG2D−Fcタンパク質に対するNKG2D結合ドメインの特異的結合を、MICA−Fc被覆ウェルに対する結合から阻害されたNKG2D−Fc−ビオチンの割合から計算した。陽性対照抗体(配列番号45〜48から選択される)及び様々なNKG2D結合ドメインは、NKG2Dに対するMICAの結合を阻害したのに対し、アイソタイプ対照は、MICAとの競合をほとんど示さなかった(図20)。
組換えマウスRae−1デルタ−Fc(R&D Systemsから購入)をマイクロプレートのウェルに吸着させ、ウェルをウシ血清アルブミンでブロッキングして非特異的結合を減少させた。マウスNKG2D−Fc−ビオチンをウェルに添加し、続いてNKG2D結合ドメインを添加した。インキュベート及び洗浄後、ストレプトアビジン−HRP及びTMB基質を使用して、Rae−1デルタ−Fc被覆ウェルに結合したままのNKG2D−Fc−ビオチンを検出した。吸光度を450nMで測定し、540nMで補正した。バックグラウンドを差し引いた後、NKG2D−Fcタンパク質に対するNKG2D結合ドメインの特異的結合を、Rae−1デルタ−Fc被覆ウェルに対する結合が阻害されたNKG2D−Fc−ビオチンの割合から計算した。陽性対照(配列番号45〜48から選択される、またはeBioscienceで入手可能な抗マウスNKG2DクローンMI−6及びCX−5)及び様々なNKG2D結合ドメインクローンは、マウスNKG2Dに対するRae−1デルタの結合を阻害したのに対し、アイソタイプ対照抗体は、Rae−1デルタとの競合をほとんど示さなかった(図21)。
ヒト及びマウスNKG2Dの核酸配列をCD3ゼータシグナル伝達ドメインをコードする核酸配列と融合させ、キメラ抗原受容体(CAR)構築物を得た。次いでNKG2D−CAR構築物をGibsonアセンブリを使用してレトロウイルスベクターにクローニングし、レトロウイルス産生用のexpi293細胞にトランスフェクションした。EL4細胞にNKG2D−CARを含有するウイルスを8μg/mLポリブレンと共に感染させた。感染から24時間後、EL4細胞におけるNKG2D−CARの発現レベルをフローサイトメトリーによって分析し、細胞表面上に高レベルのNKG2D−CARを発現するクローンを選択した。
初代ヒトNK細胞
密度勾配遠心分離を使用してヒト末梢血バフィーコートから末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。PBMCから磁気ビーズを用いたネガティブセレクションを使用してNK細胞(CD3−CD56+)を単離し、単離されたNK細胞の純度は典型的には、>95%であった。次いで単離したNK細胞を100ng/mLのIL−2を含有する培地で24〜48時間培養してから、それらを、NKG2D結合ドメインが吸着されたマイクロプレートのウェルに移し、フルオロフォア複合体化抗CD107a抗体、ブレフェルディン−A、及びモネンシンを含有する培地で培養した。培養後、CD3、CD56及びIFN−ガンマに対するフルオロフォア複合体化抗体を使用してフローサイトメトリーによってNK細胞をアッセイした。NK細胞活性化を評価するためにCD3−CD56+細胞においてCD107a及びIFN−ガンマ染色を分析した。CD107a/IFN−ガンマ二重陽性細胞の増加は、1つの受容体ではなく2つの活性化受容体の係合を介するより良好なNK細胞活性化を示している。NKG2D結合ドメイン及び陽性対照(配列番号45〜48から選択される)は、アイソタイプ対照よりもCD107a+及びIFN−ガンマ+になるNK細胞の高い割合を示した(図24及び図25は、NK細胞調製のために異なるドナーのPBMCをそれぞれ使用した2つの独立した実験を表している)。
C57Bl/6マウスから脾臓を得、70μmのセルストレーナーで解砕して単一細胞懸濁液を得た。細胞をペレット化し、ACK溶解緩衝液(Thermo Fisher Scientific #A1049201から購入;155mMの塩化アンモニウム、10mMの重炭酸カリウム、0.01mMのEDTA)に再懸濁して赤血球を除去した。残りの細胞を100ng/mlのhIL−2と共に72時間培養してから、採取し、NK細胞単離のために調製した。次いで磁気ビーズを用いたネガティブデプレッションを使用して脾臓細胞からNK細胞(CD3−NK1.1+)を典型的には>90%の純度で単離した。精製したNK細胞を100ng/mLのmIL−15を含有する培地で48時間培養してから、それらを、NKG2D結合ドメインが吸着されたマイクロプレートのウェルに移し、フルオロフォア複合体化抗CD107a抗体、ブレフェルディン−A、及びモネンシンを含有する培地で培養した。NKG2D結合ドメインで被覆したウェル内での培養後、CD3、NK1.1及びIFN−ガンマに対するフルオロフォア複合体化抗体を使用してフローサイトメトリーによってNK細胞をアッセイした。NK細胞活性化を評価するためにCD3−NK1.1+細胞においてCD107a及びIFN−ガンマ染色を分析した。CD107a/IFN−ガンマ二重陽性細胞の増加は、1つの受容体ではなく2つの活性化受容体の係合を介するより良好なNK細胞活性化を示している。NKG2D結合ドメイン及び陽性対照(eBioscienceで入手可能な抗マウスNKG2DクローンMI−6及びCX−5から選択される)は、アイソタイプ対照よりも高い割合のCD107a+及びIFN−ガンマ+になるNK細胞を示した(図26及び図27は、NK細胞調製のための異なるマウスをそれぞれ使用した2つの独立した実験を表している)。
ヒト及びマウスの初代NK細胞活性化アッセイは、NKG2D結合ドメインとのインキュベート後のNK細胞上の細胞傷害性マーカーの増加を実証する。これが腫瘍細胞溶解の増加につながるかどうかを取り組むために、各NKG2D結合ドメインを単特異的抗体に発展させた細胞ベースのアッセイを利用した。Fc領域を1つの標的アームとして使用したのに対し、Fab領域(NKG2D結合ドメイン)を別の標的アームとして作用させてNK細胞を活性化させた。ヒト由来で高レベルのFc受容体を発現するTHP−1細胞を腫瘍標的として使用し、Perkin Elmer DELFIA細胞傷害性キットを使用した。THP−1細胞をBATDA試薬で標識し、105細胞/mLで培地に再懸濁した。次いで標識したTHP−1細胞をNKG2D抗体と組み合わせ、マイクロタイタープレートのウェル内のマウスNK細胞を37℃で3時間単離した。インキュベート後、20μlの培養上清を除去し、200μlのユーロピウム溶液と混合し、暗所で15分間振盪しながらインキュベートした。時間分解蛍光モジュール(励起337nm、発光620nm)を備えたPheraStarプレートリーダーによって経時的に蛍光を測定し、キットの指示に従って特異的な溶解を計算した。
NKG2D結合ドメインの溶融温度を示差走査蛍光光度法を使用してアッセイした。外挿された見かけの溶融温度は、典型的なIgG1抗体と比較して高い(図29)。
密度勾配遠心分離を使用してヒト末梢血バフィーコートから末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。PBMCから磁気ビーズを使用したネガティブセレクションを使用してNK細胞(CD3−CD56+)を単離し、単離されたNK細胞の純度は典型的には、>95%であった。次いで単離したNK細胞を100ng/mLのIL−2を含有する培地で24〜48時間培養してから、それらを、多特異的及び二重特異的結合タンパク質がそれぞれ吸着されたマイクロプレートのウェルに移し、フルオロフォア複合体化抗CD107a抗体、ブレフェルディン−A、及びモネンシンを含有する培地で培養した。培養後、CD3、CD56及びIFN−ガンマに対するフルオロフォア複合体化抗体を使用してフローサイトメトリーによってNK細胞をアッセイした。NK細胞活性化を評価するためにCD3−CD56+細胞においてCD107a及びIFN−ガンマ染色を分析した。CD107a/IFN−ガンマ二重陽性細胞の増加は、良好なNK細胞の活性化を示す。AL2.2は、HER2結合ドメイン(トラスツズマブ)、NKG2D結合ドメイン(ULBP−6)及びヒトIgG1のFcドメインを含有する多特異的結合タンパク質である。これは、トラスツズマブホモ二量体及びULBP−6−Fcホモ二量体から出発して制御されたFab−アーム交換反応(cFAE)を介して作製された(Labrijn et al.Nature Protocols 9,2450−2463をs参照されたい)。SC2.2は、トラスツズマブ、及びULBP−6に由来するscFvを含む一本鎖タンパク質である(配列番号73)。
配列番号73
MAAAAIPALLLCLPLLFLLFGWSRARRDDPHSLCYDITVIPKFRPGPRWCAVQGQVDEKTFLHYDCGNKTVTPVSPLGKKLNVTMAWKAQNPVLREVVDILTEQLLDIQLENYTPKEPLTLQARMSCEQKAEGHSSGSWQFSIDGQTFLLFDSEKRMWTTVHPGARKMKEKWENDKDVAMSFHYISMGDCIGWLEDFLMGMDSTLEPSAGAPLAMSSGTTQLRATATTLILCCLLIILPCFILPGI
初代ヒトNK細胞細胞傷害性アッセイ
密度勾配遠心分離を使用してヒト末梢血バフィーコートから末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。PBMCから磁気ビーズを用いたネガティブセレクションを使用してNK細胞(CD3−CD56+)を単離し、単離されたNK細胞の純度は典型的には、>95%であった。次いでNK細胞を100ng/mLのIL−2を含有する培地で一晩培養してから、細胞傷害性アッセイに使用した。翌日、NK細胞を新鮮な培地に5×105細胞/mLで再懸濁した。ヒト乳癌細胞SkBr−3細胞をPerkin Elmer DELFIA細胞傷害性キットに従ってBATDA試薬で標識し、培地に5×104細胞/mLで再懸濁した。多特異的結合タンパク質の様々な希釈を培地に行った。次いでNK細胞、標識したSkBr−3細胞及び多特異的結合タンパク質をマイクロタイタープレートのウェル内で組み合わせ、37℃で3時間インキュベートした。インキュベート後、20μlの培養上清を除去し、200μlのユーロピウム溶液と混合し、暗所で15分間振盪しながらインキュベートした。時間分解蛍光モジュール(励起337nm、発光620nm)を備えたPheraStarプレートリーダーによって経時的に蛍光を測定し、キットの指示に従って特異的な溶解を計算した。AL0.2は、HER2結合ドメイン(トラスツズマブ)、NKG2D結合ドメイン(配列番号1〜44から選択される)及びヒトIgG1のFcドメインを含有する多特異的結合タンパク質である。これは、トラスツズマブホモ二量体及び抗NKG2Dホモ二量体から出発して制御されたFab−アーム交換反応(cFAE)により作製した。AL0.2siは、AL0.2をベースとしており、CD16結合を無効化するFcドメインにおける追加のD265A変異を含有する。トラスツズマブ−siは、トラスツズマブをベースとしており、CD16結合を無効化するFcドメインにおける追加のD265A変異を含有する。AL2.2は、HER2結合ドメイン(トラスツズマブ)、NKG2D結合ドメイン(ULBP−6)及びヒトIgG1のFcドメインを含有する多特異的結合タンパク質である。SC2.2は、トラスツズマブ、及びULBP−6に由来するscFvを含む一本鎖タンパク質である。
C57Bl/6マウスから脾臓を得、70μmのセルストレーナーで解砕して単一細胞懸濁液を得た。細胞をペレット化し、ACK溶解緩衝液(Thermo Fisher Scientific #A1049201から購入;155mMの塩化アンモニウム、10mMの重炭酸カリウム、0.01mMのEDTA)に再懸濁して赤血球を除去した。残りの細胞を100ng/mlのhIL−2と共に72時間培養してから、採取し、NK細胞単離のために調製した。次いで磁気ビーズを用いたネガティブデプレッションを使用して脾臓細胞からNK細胞(CD3−NK1.1+)を典型的には>90%の純度で単離した。精製したNK細胞を100ng/mLのmIL−15を含有する培地で48時間培養してから、細胞傷害性アッセイのために106細胞/mLで培地に再懸濁した。HER2及びdTomatoを発現するように遺伝子操作されたマウス腫瘍細胞株であるRMA−HER2−dTomato、及びその対照カウンターパートであるzsGreenを発現するRMA細胞を標的として使用した。細胞を2×105細胞/mLで培地に再懸濁し、マイクロプレートのウェルに1:1の比で播種した。多特異的タンパク質の希釈物を培地中に作製し、NK細胞と共にRMA細胞に添加した。37℃で5%CO2で一晩インキュベートした後、RMA−HER2−dTomato及びRMA−zsGreen細胞の割合を、蛍光レポーターを使用するフローサイトメトリーによって決定して2つの細胞タイプを同定した。特異的標的細胞死=(1−(((処置群の%RMA−Ca2T−dTomato細胞*対照群の%RMA−zsGreen細胞)/(対照群の%RMA−Ca2T−dTomato細胞*処置群の%RMA−zsGreen細胞)))*100%。
EL4マウスリンパ腫細胞株をヒトNKG2Dを発現するように遺伝子操作した。図1に示されるようにNKG2D結合ドメイン、腫瘍関連抗原結合ドメイン(CD33、HER2、CD20、またはBCMA結合ドメインなど)、及びCD16に結合するFcドメインを含有する三重特異的結合タンパク質(TriNKET)を、EL4細胞に発現した細胞外NKG2Dに対するそれらの親和性について試験した。NKG2Dに対する多特異的結合タンパク質の結合は、フルオロフォア複合体化抗ヒトIgG二次抗体を使用して検出した。細胞をフローサイトメトリーによって分析し、親のEL4細胞と比較したNKG2D発現細胞の平均蛍光強度(MFI)を使用してバックグラウンドに対する倍数(FOB)を計算した。
配列番号74:
EM−801重鎖可変ドメイン(配列番号82):
三重特異的結合タンパク質はCD33、HER2、CD20及びBCMAに結合する
腫瘍関連抗原に対するTriNKETの結合をアッセイするためにCD33を発現するヒトAML細胞株MV4−11を使用した。TriNKET及び親の抗CD33モノクローナル抗体を細胞と共にインキュベートし、フルオロフォア複合体化抗ヒトIgG二次抗体を使用して結合を検出した。細胞をフローサイトメトリーによって分析し、二次抗体対照に対して正規化されたTriNKET及び親のモノクローナル抗CD33抗体に由来する平均蛍光強度(MFI)を使用してバックグラウンドに対する倍数(FOB)を計算した。CD33−TriNKET−C26及びCD33−TriNKET−F04は、親の抗CD33抗体と比較して、同等のレベルのCD33に対する結合を示す(図41)。
密度勾配遠心分離を使用してヒト末梢血バフィーコートから末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。PBMCから磁気ビーズを用いたネガティブセレクションを使用してNK細胞(CD3−CD56+)を単離し、単離されたNK細胞の純度は典型的には、>90%であった。単離したNK細胞を、活性化のために100ng/mLのIL−2を含有する培地で培養したか、またはサイトカインを用いずに一晩休息させた。IL−2で活性化したNK細胞を、活性化後24〜48時間以内に使用した。
初代ヒトNK細胞をCD20陽性ヒトがん細胞と共培養すると、初代ヒトNK細胞のTriNKET媒介活性化がもたらされた(図62)。CD20を標的とするTriNKET(例えば、C26−TriNKET−CD20及びF04−TriNKET−CD20)は、CD107a脱顆粒及びIFNγサイトカイン産生の増加によって示されるように、CD20陽性Raji細胞と共培養されたヒトNK細胞の活性化を媒介した(図62)。モノクローナル抗体リツキシマブと比較して、両TriNKET(例えば、C26−TriNKET−CD20及びF04−TriNKET−CD20)は、ヒトNK細胞の優れた活性化を示した(図62)。
リツキシマブ_vH
密度勾配遠心分離を使用してヒト末梢血バフィーコートから末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。PBMCから磁気ビーズを用いたネガティブセレクションを使用してNK細胞(CD3−CD56+)を単離し、単離されたNK細胞の純度は典型的には、>90%であった。単離したNK細胞を、活性化のために100ng/mLのIL−2を含有する培地で培養したか、またはサイトカインを用いずに一晩休息させた。IL−2で活性化したまたは休息したNK細胞を、翌日に細胞傷害性アッセイにおいて使用した。
NKG2D及びCD16の架橋によるヒトNK細胞の相乗的活性化を調査した。
密度勾配遠心分離を使用して末梢ヒト血液バフィーコートから末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。負磁気ビーズ(StemCell#17955)を使用してPBMCからNK細胞を精製した。NK細胞は、フローサイトメトリーによって決定して>90%のCD3−CD56+であった。次いで細胞を100ng/mLのhIL−2(Peprotech#200−02)を含有する培地で48時間増殖させてから、活性化アッセイで使用した。抗体を96ウェル平底プレートに100μlの滅菌PBS中に2μg/ml(抗CD16、Biolegend#302013)及び5μg/mL(抗NKG2D、R&D#MAB139)の濃度で4℃で一晩被覆し、続いてウェルを全面的に洗浄して余剰の抗体を除去した。脱顆粒の評価のために、IL−2で活性化したNK細胞を、100ng/mLのhIL2及び1μg/mLのAPC複合体化抗CD107a mAb(Biolegend#328619)が補填された培地に5×105細胞/mlで再懸濁した。次いで1×105細胞/ウェルを抗体被覆プレートに添加した。タンパク質輸送阻害剤ブレフェルディンA(BFA、Biolegend#420601)及びモネンシン(Biolegend#420701)をそれぞれ1:1000及び1:270の最終希釈で添加した。プレート化した細胞を5%CO2中で37℃で4時間インキュベートした。IFN−γの細胞内染色については、NK細胞を抗CD3(Biolegend#300452)及び抗CD56mAb(Biolegend#318328)で標識し、その後、固定及び透過化し、抗IFN−γmAb(Biolegend#506507)で標識した。NK細胞を、生存CD56+CD3−細胞に対してゲーティングした後、フローサイトメトリーによってCD107a及びIFN−γの発現について分析した。
細胞に発現したヒトNKG2Dに対するTriNKETの結合の評価
ヒトNKG2Dが形質導入されたEL4細胞を、細胞に発現したヒトNKG2Dに対する結合を試験するために使用した。TriNKETを20μg/mLに希釈し、次いで順次希釈した。mAbまたはTriNKET希釈物を使用して細胞を染色し、フルオロフォア複合体化抗ヒトIgG二次抗体を使用してTriNKETまたはmAbの結合を検出した。細胞をフローサイトメトリーによって分析し、結合MFIを二次抗体対照に対して正規化し、バックグラウンド値に対する倍数を得た。
CD33またはHER2のいずれかを発現するヒトがん細胞株を使用して、異なるNKG2D標的化クローンに由来するTriNKETの腫瘍抗原結合を評価した。ヒトAML細胞株MV4−11を使用して、細胞に発現したCD33に対するTriNKETの結合を評価した。ヒト腎細胞癌細胞株786−Oは、低レベルのHER2を発現しており、これを使用して、細胞に発現したHER2に対するTriNKETの結合を評価した。TriNKETを20μg/mLに希釈し、それぞれの細胞と共にインキュベートした。TriNKETの結合は、フルオロフォア複合体化抗ヒトIgG二次抗体を使用して検出した。細胞をフローサイトメトリーによって分析し、細胞に発現したCD33及びHER2に対する結合MFIを二次抗体対照に対して正規化し、バックグラウンド値に対する倍数を得た。
HER2陽性ヒトがん細胞株の抗体結合能(ABC)を測定した。Bangs Lab製のQuantum Simply Cellularキットを使用し(#815)、抗体標識ビーズの調製のために製造者の指示に従った。簡潔には、4つのビーズ集団の各々を抗HER2抗体の飽和量で染色し、細胞集団も同じ抗体の飽和量で染色した。細胞集団と同様に、各ビーズ集団についてサンプルデータを取得した。標準曲線の生成及び細胞株の各々についてのABC値の外挿のためにキットに備えられたQuickCalワークシートを使用した。
密度勾配遠心分離を使用してヒト末梢血バフィーコートからPBMCを単離した。単離したPBMCを洗浄し、NK細胞の単離のために調製した。NK細胞を、磁気ビーズを用いたネガティブセレクション技術を使用して単離した;単離されたNK細胞の純度は典型的には、>90%のCD3−CD56+であった。単離したNK細胞を、活性化のために100ng/mLのIL−2を含有する培地で培養したか、またはサイトカインを用いずに一晩休息させた。IL−2で活性化したNK細胞は、24〜48時間後に使用した;休息したNK細胞は常に、精製の翌日に使用した。
密度勾配遠心分離を使用してヒト末梢血バフィーコートからPBMCを単離した。単離したPBMCを洗浄し、NK細胞の単離のために調製した。NK細胞を、磁気ビーズを用いたネガティブセレクション技術を使用して単離した;単離されたNK細胞の純度は典型的には、>90%のCD3−CD56+であった。単離したNK細胞を、100ng/mLのIL−2を含有する培地で培養したか、またはサイトカインを用いずに一晩休息させた。IL−2で活性化したNK細胞または休息したNK細胞を、翌日に細胞傷害性アッセイにおいて使用した。
腫瘍細胞を溶解させるヒトNK細胞の能力を、Promega(G1780)からのcyto Tox96非放射性細胞傷害性アッセイを使用して、TriNKETの添加の有無にかかわらず測定した。対象となるがん標的を発現するヒトがん細胞株を培養物から採取し、細胞をPBSで洗浄し、標的細胞として使用するために1〜2×105細胞/mLで成長培地に再懸濁した。50μlの標的細胞懸濁液を各ウェルに添加した。対象となるがん抗原を標的とするモノクローナル抗体またはTriNKETを培地に希釈し、50μlの希釈したmAbまたはTriNKETを各ウェルに添加した。休息した及び/または活性化したNK細胞を培養物から採取し、細胞を洗浄し、所望のE:T比に応じて培地に105〜2.0×106細胞/mLで再懸濁した。50μlのNK細胞をプレートの各ウェルに添加して、合計150μlの培養体積とした。プレートを37℃で5%CO2で3時間15分間インキュベートした。インキュベート後、標的細胞のみのウェル、ならびに最大溶解及び体積対照のための培地のみを含有するウェルに10倍溶解緩衝液を添加した。次いでプレートをさらに45分間インキュベーターに戻して、展開前に合計4時間のインキュベートとした。
対象となる標的を発現するヒトがん細胞株を培養物から採取し、細胞をPBSで洗浄し、BATDA試薬(Perkin Elmer AD0116)で標識するために106細胞/mLで成長培地に再懸濁した。標的細胞の標識のために製造者の指示に従った。標識後、細胞をPBSで3回洗浄し、0.5〜1.0×105細胞/mLで培地に再懸濁した。バックグラウンドウェルを調製するために、標識された細胞のアリコートを脇に置き、細胞を培地から回転除去した。100μlの培地を、ペレット化された細胞が乱されるのを避けるように慎重にウェルに三重に添加した。100μlのBATDA標識細胞を96ウェルプレートの各ウェルに添加した。ウェルを標的細胞からの自然放出のために保存し、1%Triton−Xの添加によって標的細胞の最大溶解のためにウェルを調製した。対象となる腫瘍標的に対するモノクローナル抗体またはTriNKETを培地に希釈し、50μlの希釈したmAbまたはTriNKETを各ウェルに添加した。休息した及び/または活性化したNK細胞を培養物から採取し、細胞を洗浄し、所望のE:T比に応じて105〜2.0×106細胞/mLで培地に再懸濁した−50μlのNK細胞をプレートの各ウェルに添加し、合計200μlの培養体積とした。プレートを37℃で5%CO2で2〜3時間インキュベートしてからアッセイを展開した。
SkBr−3標的細胞をBacMam 3.0 NucLight Green(#4622)で標識して、標的細胞の追跡を可能にした。SkBr−3標的細胞の標識のために製造者のプロトコルに従った。Annexin V Red(Essen Bioscience#4641)を希釈し、製造者の指示に従って調製した。モノクローナル抗体またはTriNKETを培地に希釈した。50μlのmAbまたはTriNKET、Annexin V、及び休息したNK細胞を、標識したSkBr−3細胞を既に含有する96ウェルプレートのウェルに添加した;合計200μlの培養体積のために50μlの完全培地を添加した。
HER2を標的とするTriNKETは、SkBr−3細胞数の減少においてトラスツズマブよりも有効であり、60時間後にはゼロ時からの細胞の60%しか残っていなかった。HER2発現腫瘍/がん細胞を標的とする本開示のTriNKETは、SC2.2(NKG2DのリガンドであるULBP−6に連結されたトラスツズマブ由来のscFvから構築された一本鎖二重特異的分子)よりも有効である。SC2.2は、HER2+がん細胞及びNKG2D+NK細胞を同時に結合させる。そのため、HER2+がん細胞数の減少におけるSC2.2の有効性を調査した。in vitroでの活性化及び細胞傷害性アッセイは、SC2.2が、NK細胞の活性化及び殺傷に有効であることを実証した。しかしながら、SC2.2は、RMA/S−HER2皮下腫瘍モデルにおいて有効性を実証することができなかった。SC2.2の有効性はまた、RMA/S−HER2を過剰発現させた同系マウスモデルを使用してin vivoで試験した。このマウスモデルでは、SC2.2は、ビヒクル対照と比較して腫瘍成長の制御を実証することができなかった。よって、SC2.2は、NK細胞を活性化及び殺傷することができ、HER2+がん細胞に結合するものの、これらの特性は、HER2+腫瘍の成長を有効に制御するには不十分であった。
C57Bl/6マウスにおけるSC2.2の血清半減期を決定するために、SC2.2を蛍光タグで標識して、in vivoでのその濃度を追跡した。SC2.2をIRDye800CW(Licor#929−70020)で標識した。標識したタンパク質を3匹のC57Bl/6マウスに静脈内注射し、指示された時点で各マウスから血液を採取した。収集後、血液を1000gで15分間遠心分離し、各サンプルから血清を収集し、すべての時点が収集されるまで4℃で保存した。
皮下RMA/S−HER2腫瘍に対するSC2.2の有効性を試験するために図56に従ってin vivo試験を設計した。ヒトHER2が形質導入された106個のRMA/S細胞を20匹のC57Bl/6マウスの脇腹に皮下注射した。腫瘍播種後2日目から開始して、SC2.2をIP注射で毎日投薬した。SC2.2は、ビヒクル対照と共に高濃度及び低濃度で投薬した。腫瘍播種後4日目から開始して、試験の継続期間の月曜日、水曜日、及び金曜日に腫瘍を測定した。腫瘍体積は次の式を使用して計算した:腫瘍体積=長さ×幅×高さ
ヒトNKG2Dを発現する細胞に結合するTriNKETの能力を決定した。図37及び図38は、異なるNKG2D結合ドメインを含有する2つのTriNKETの用量反応的結合を示している。図37は、CD33結合ドメインが第2の標的化アームとして使用された場合の2つのTriNKETの結合を示している。図38は、同じ2つのNKG2D結合ドメインが、ここではHER2第2標的化アームと対を形成したことを示している。6つのNKG2D結合ドメインは、両方の腫瘍標的化ドメインと同じ結合プロファイルを保持している。
ヒトがん抗原を発現する細胞に結合するTriNKETの能力を決定した。図41及び図42は、細胞に発現したCD33(図41)及びHER2(図42)に対するTriNKETの結合を示している。細胞に発現した抗原に対するTriNKETの結合は、NKG2D結合ドメイン間で一貫していた。TriNKETは、親のモノクローナル抗体と同等のレベルまで結合した。
表8は、HER2表面の定量化の結果を示している。SkBr−3及びHCC1954細胞は、高レベル(+++)の表面HER2を有することが同定された。ZR−75−1及びColo201は、中レベル(++)の表面HER2を示し、786−Oは、最も低いレベルのHER2(+)を示した。
図47A〜47Cは、TriNKET及びトラスツズマブが、HER2陽性ヒト腫瘍細胞との共培養において初代ヒトNK細胞を活性化することができたことを示しており、これはCD107a脱顆粒及びIFNgサイトカイン産生の増加によって示唆されている。モノクローナル抗体のトラスツズマブと比較して、両TriNKETは、様々なヒトHER2がん細胞でヒトNK細胞の優れた活性化を示した。
図48A〜48Bは、CD33を発現するヒトAML細胞株MV4−11との共培養において休息したまたはIL−2で活性化したヒトNK細胞のTriNKET媒介活性化を示している。図48Aは、休息しているヒトNK細胞のTriNKET媒介活性化を示している。図48Bは、同じドナーからのIL−2で活性化したヒトNK細胞のTriNKET媒介活性化を示している。休息したNK細胞は、IL−2で活性化したNK細胞よりも小さなバックグラウンドIFNγ産生及びCD107a脱顆粒を示した。休息したNK細胞は、IL−2で活性化したNK細胞と比較して、IFNγ産生及びCD107a脱顆粒のより大きな変化を示した。IL−2で活性化したNK細胞は、TriNKETでの刺激後に、IFNγ+;CD107a+になる細胞のより高い割合を示した。
図49A〜49Bは、IL−2で活性化した及び休息したヒトNK細胞を使用したTriNKETの細胞傷害活性の増進を示している。図49Aは、休息したヒトNK細胞によるSkBr−3腫瘍細胞の特異的溶解率を示している。図49Bは、IL−2で活性化したヒトNK細胞によるSkBr−3腫瘍細胞の特異的溶解率を示している。IL−2で活性化した及び休息したNK細胞集団は、同じドナーに由来した。トラスツズマブと比較して、TriNKETは、活性化したまたは休息したNK細胞集団のいずれかによってSkBr−3細胞に対する反応をより強力に誘導する。
図50A〜50Bは、TriNKETがトラスツズマブと比較して、HER2中度及び低度がんに対して大きな利点を提供することを示している。図50Aは、HER2高SkBr−3腫瘍細胞の活性化したヒトNK細胞の殺傷を示している。図50Bは、HER2低786−O腫瘍細胞のヒトNK細胞の殺傷を示している。TriNKETは、低いHER2発現を有するがん細胞に対してトラスツズマブと比較してより大きな利点を提供する。TriNKETは、低い表面発現を有する標的に対して最大の利点を提供する。
モノクローナル抗体療法は、血液腫瘍及び固形腫瘍の両方を含む多くのがんの種類の治療に承認されている。がん治療におけるモノクローナル抗体の使用は患者の転帰を改善してきたが、依然として限界がある。メカニズム研究は、モノクローナル抗体が、とりわけ、ADCC、CDC、ファゴサイトーシス、及びシグナル遮断を含む複数のメカニズムを介して腫瘍成長に対してそれらの効果を発揮することを実証してきた。
高及び低レベルのCD64表面発現を有する腫瘍に対するTriNKET及びモノクローナル抗体の活性を試験するためにin vitro培養系を展開した。Molm−13及びTHP−1は、表面CD33の同様の発現を有する2つのヒトAML細胞株であるが、Molm−13細胞は、CD64を発現しないのに対し、THP−1細胞は、それらの表面にCD64を発現する(図51A〜51C)。CD33を標的とするために誘導されたモノクローナル抗体またはTriNKETを使用して、モノクローナル抗体またはTriNKET療法に対する腫瘍によるCD64発現の影響を試験した。図51A〜51Cは、3つのヒトAML細胞株、すなわち、Molm−13細胞株(図51A)、Mv4−11細胞株(図51B)、及びTHP−1細胞株(図51C)での高親和性FcRγI(CD64)の発現を示している。Molm−13細胞は、CD64を発現しないのに対し、Mv4−11細胞は、低レベルを有し、THP−1は、高レベルの細胞表面CD64を有する。
図52A〜52Bは、Molm−13(図52B)またはTHP−1(図52A)細胞のいずれかとの共培養におけるヒトNK細胞のモノクローナル抗体またはTriNKETを媒介した活性化を示している。ヒトCD33に対するモノクローナル抗体は、CD107a脱顆粒及びIFNγ産生の増加によって明らかなように、Molm−13共培養系においてヒトNK細胞の良好な活性化を実証した。モノクローナル抗体は、腫瘍上に高レベルのCD64が存在するTHP−1共培養系では効果を有しない。興味深いことに、TriNKETは、Molm−13(図52B)及びTHP−1(図52A)の両方の細胞に対して有効であったのに対し、モノクローナル抗体は、FcR−Hi THP−1細胞との培養ではNK細胞を活性化することができず、このことはTriNKETが、腫瘍上のCD64との結合を克服し、NK細胞を活性化のために有効に標的とすることができることを示している。NK細胞上の2つの活性化受容体の二重標的化は、NK細胞に対するより強い特異的結合を提供した。NK細胞上のCD16のみを標的とするモノクローナル抗体は、他の高親和性FcRによって結合し、NK細胞上のCD16の係合を防止し得る。
図53A〜53Cは、3つのヒトAML細胞株を標的として使用したヒトNK細胞傷害性アッセイを示している。CD33に対するモノクローナル抗体は、CD64を発現しないMolm−13細胞に対して良好な有効性を示す(図53B)。CD64を発現するが、THP−1よりも低いレベルで発現するMv4−11細胞(図53A)は、モノクローナル抗CD33では減少した有効性を示した。THP−1細胞(図53C)は、モノクローナル抗CD33単独では効果を示さなかった。腫瘍細胞上でのCD64の発現にかかわらず、TriNKETは、ここで試験したすべての腫瘍細胞に対してヒトNK細胞反応を媒介することができた。
ナチュラルキラー細胞及びCD8T細胞はいずれとも、腫瘍細胞を直接溶解することができるが、NK細胞及びCD8T細胞が腫瘍細胞から正常な自己を認識するメカニズムは異なる。NK細胞の活性は、活性化(NCR、NKG2D、CD16など)受容体及び阻害(KIR、NKG2Aなど)受容体からのシグナルのバランスによって制御される。これらの活性化及び阻害シグナルのバランスにより、NK細胞は、ストレスを受けた、ウイルス感染した、または形質転換した自己細胞から健康な自己細胞を決定することが可能となる。この自己耐性の「内蔵」メカニズムは、NK細胞反応から正常な健康組織を保護するのに役立つ。この原理を拡張するために、NK細胞の自己耐性により、TriNKETは、腫瘍外の副作用を伴わずに、または増大した治療ウィンドウを伴って、自己及び腫瘍の両方に発現した抗原を標的とすることが可能となる。
初代ヒトPBMC細胞傷害性アッセイ
図55は、ヒトPBMCとの培養でのSkBr−3細胞の長期殺傷を示している。SkBr−3細胞は、単独で培養した場合、増殖して、60時間でほぼ2倍になる。ヒトPBMCを培養下のSkBr−3細胞に添加すると、増殖の速度が遅くなり、CD33を標的とするアイソタイプ対照TriNKETを添加すると、増殖も遅くなるが、それはより低い低度である。培養物をトラスツズマブで処置した場合、SkBr−3はもはや増殖せず、60時間後にはゼロ時からの細胞の80%しか残らない。SkBr−3細胞は、HER2シグナル遮断に対して感受性であるため、SkBr−3細胞成長に対する影響は、HER2シグナル遮断によってまたはADCCなどのFcエフェクター機能を介して媒介され得る。
in vitroでのmcFAE−C26.99TriNKETの抗腫瘍有効性
マウスcFAE−C26.99TriNKETの結合活性を確認するために、Tyrp−1陽性B16F10黒色腫細胞(図58A)及びマウスNKG2Dを過剰発現するEL4株(EL4−mNKG2D、図58B)に対するフローサイトメトリーアッセイによって、直接結合をそのモノクローナル抗体と比較して測定した。
1ウェル当たり約5×103個のB16F10黒色腫細胞をアッセイの2日前に播種した。実験日に、TA99モノクローナル抗体またはmcFAE−C26.99TriNKETの存在下で5×104個のマウスIL−2活性化NK細胞を添加した(mcFAE−C26.99は、マウスIgG2cをFcとして有するmC26とTA99のヘテロ二量体である。Gm変異は、ヘテロ二量体を生成するために使用されるヘテロ二量体化変異を指す)。4倍希釈した20μg/mLの抗体を使用した。4時間の共培養後、LDH放出についてCytoTox96キットを使用して細胞傷害性の割合を評価した。点線は、抗体の非存在下でのベースラインの細胞傷害性を表している。
mC26_hvL_mCL(太字部分)(イタリック体の下線を引いたアミノ酸は、ヘテロ二量体を生成するために使用されたヘテロ二量体化変異である):
in vivoでのmcFAE−C26.99TriNKETの抗腫瘍有効性
mcFAE−C26.99がin vivoで抗腫瘍機能を発揮するかどうかを試験するために、C57BL/6マウスに2×105個のB16F10腫瘍細胞を皮下注射した。マウスを、アイソタイプ対照、モノクローナルTA99抗体またはmcFAE−C26.99TriNKETのいずれかで処置した。モノクローナルTA99抗体での処置は、アイソタイプで処置した対照群と同様の腫瘍進行を示した。しかしながら、mcFAE−C26.99TriNKETの投与は、アイソタイプで処置した群と比較して遅延した腫瘍進行をもたらした。約2×105個のB16F10黒色腫細胞をC57BL/6マウスの脇腹に皮下注射した。腫瘍播種後6日目に、マウスを無作為化した(1群当たりn=10)。マウスに、(図60A)アイソタイプ対照マウスIgG2aモノクローナル抗体C1.18.4及びマウス抗Tyrp−1モノクローナル抗体または(図60B)アイソタイプ対照マウスIgG2aモノクローナル抗体C1.18.4及びmcFAE−C26.99TriNKETを150μgの用量で注射して腹腔内処置した(6、8、10、12、14、16及び21日目)。腫瘍成長を28日間評価した。グラフは、個々のマウスの腫瘍成長曲線を示している。
in vivoでのmcFAE−C26.99TriNKETを用いた併用療法
別の抗腫瘍剤と組み合わせた場合の本開示の多特異的タンパク質の抗腫瘍反応のレベルを決定した。mcFAE−C26.99によって媒介される抗腫瘍免疫反応が増幅され得るかどうかを決定するために、抗PD−1抗体またはIL−2サイトカインを使用した併用試験を実施した。C57BL/6マウスに2×105個のB16F10腫瘍細胞を皮下注射した。マウスを、アイソタイプ対照、mcFAE−C26.99TriNKET、抗PD−1モノクローナル抗体、またはmcFAE−C26.99と抗PD−1モノクローナル抗体との組み合わせで処置した。mcFAE−C26.99または抗PD−1のいずれかでの単剤療法は、10%の反応マウスをもたらした。しかしながら、mcFAE−C26.99及び抗PD−1モノクローナル抗体の併用療法は、腫瘍進行を遅らせ、アイソタイプ処置群と比較して40%の反応マウスをもたらした。
2×105個のB16F10黒色腫細胞をC57BL/6マウスの脇腹に皮下注射した。腫瘍後6日目に、播種したマウスを無作為化した(1群当たりn=10)。マウスを、アイソタイプ対照マウスIgG2aモノクローナル抗体C1.18.4で、ラットIgG2aモノクローナル抗体2A3及びmcFAE−C26.99で、アイソタイプ対照及び抗PD−1モノクローナル抗体クローンRPM1−14で、またはmcFAE−C26.99と抗PD−1モノクローナル抗体との組み合わせで腹腔内処置した。動物に、150μg(mcFAE−C26.99及びC1.18.4)及び200μg(抗PD−1モノクローナル抗体及び2A3)の単回用量を上記のように注射した。腫瘍成長を30日間評価した。図66A〜66Cにおけるグラフは、個々のマウスの腫瘍成長曲線を示している。図66Aは、アイソタイプ対照マウスIgG2aモノクローナル抗体C1.18.4で、ラットIgG2aモノクローナル抗体2A3で、またはmcFAE−C26.99で腹腔内処置したマウスにおける腫瘍サイズ(mm3)を示す線グラフである。図66Bは、アイソタイプ対照または抗PD−1モノクローナル抗体クローンRPM1−14で腹腔内処置したマウスにおける腫瘍サイズ(mm3)を示す線グラフである。図66Cは、mcFAE−C26.99と抗PD−1モノクローナル抗体との組み合わせで腹腔内処置したマウスにおける腫瘍サイズ(mm3)を示す線グラフである。
mcFAE−C26.99と組換えヒトIL−2との組み合わせの投与による腫瘍サイズへの影響も評価した。C57BL/6マウスに2×105個のB16F10腫瘍細胞を皮下注射した。これらのマウスを、アイソタイプ対照、mcFAE−C26.99TriNKET、またはIL−2で個別に処置したか、またはmcFAE−C26.99とIL−2との組み合わせで処置した。mcFAE−C26.99(図67A)またはIL−2(図67B)のいずれかでの単剤療法は、10%の反応マウスをもたらした。しかしながら、併用療法(図67C)は、腫瘍進行を遅らせ、アイソタイプ処置群と比較して70〜90%の反応マウスをもたらした。
HER2陽性細胞に対するTriNKET、モノクローナル抗体、または二重特異的抗体によって媒介される休息したヒトNK細胞の細胞傷害活性
密度勾配遠心分離を使用してヒト末梢血バフィーコートからPBMCを単離した。単離したPBMCを洗浄し、NK細胞の単離のために調製した。NK細胞を、磁気ビーズを用いたネガティブセレクション技術を使用して単離した;単離されたNK細胞の純度は典型的には、>90%のCD3−CD56+であった。単離したNK細胞を、100ng/mLのIL−2を含有する培地で培養したか、またはサイトカインを用いずに一晩休息させた。IL−2で活性化したNK細胞または休息したNK細胞を、翌日に細胞傷害性アッセイにおいて使用した。
対象となる標的を発現するヒトがん細胞株を培養物から採取し、細胞をHBSで洗浄し、BATDA試薬(Perkin Elmer AD0116)で標識するために106細胞/mLで成長培地に再懸濁した。標的細胞の標識のために製造者の指示に従った。標識後、細胞をHBSで3回洗浄し、0.5〜1.0×105細胞/mLで培地に再懸濁した。バックグラウンドウェルを調製するために、標識された細胞のアリコートを脇に置き、細胞を培地から回転除去した。100μlの培地を、ペレット化された細胞が乱されるのを避けるように慎重にウェルに三重に添加した。100μlのBATDA標識細胞を96ウェルプレートの各ウェルに添加した。ウェルを標的細胞からの自然放出のために保存し、1%Triton−Xの添加によって標的細胞の最大溶解のためにウェルを調製した。対象となる腫瘍標的に対するモノクローナル抗体またはTriNKETを培地に希釈し、50μlの希釈したmAbまたはTriNKETを各ウェルに添加した。休息した及び/または活性化したNK細胞を培養物から採取し、細胞を洗浄し、所望のE:T比に応じて105〜2.0×106細胞/mLで培地に再懸濁した。50μlのNK細胞をプレートの各ウェルに添加し、合計200μlの培養体積とした。プレートを37℃で5%CO2で2〜3時間インキュベートしてからアッセイを展開した。
図68は、HER2陽性Colo−201細胞株に対するTriNKET、モノクローナル抗体、または二重特異的抗体によって媒介された休息したヒトNK細胞の細胞傷害活性を示している。HER2を標的とするTriNKET(ADI−29404(F04))は、休息したヒトNK細胞によってColo−201細胞の最大溶解を誘導した。D265A変異をTriNKETのCH2ドメインに導入し、FcR結合を無効化した。HER2−TriNKET(ADI−29404(F04))−D265Aは、Colo−201細胞の溶解を媒介することができず、NK細胞上のCD16及びNKG2Dの二重標的化の重要性を実証した。NK細胞に対する二重標的化の重要性をさらに実証するために、モノクローナル抗体のトラスツズマブを、HER2を標的とし、NK細胞によるADCCを媒介するために使用し、トラスツズマブ単独ではColo−201細胞のNK細胞溶解を増加させることができたが、トラスツズマブ単独で達成された最大溶解は、TriNKETと比較して約4倍低かった。同じ分子上のCD16及びNKG2D標的化の重要性を理解するために、TriNKET(ADI−29404(F04))活性を、トラスツズマブと組み合されたHER2及びNKG2Dを標的とする二重特異的抗体の活性と比較した。等モル濃度で使用した場合、二重特異性物質とトラスツズマブとの組み合わせは、休息したヒトNK細胞によるColo−201細胞の最大溶解を媒介することができなかった。トラスツズマブ+二重特異性物質の組み合わせの失敗は、1分子内にTriNKETの三重特異的結合を含有することの重要性を実証している。
実施例14は、HER2−、CD33−、及びBCMA−TriNKETが、休息した及びIL−2で活性化したヒトNK細胞の細胞傷害性を増進したことを実証している。本実施例はさらに、IL−12及びIL−15で活性化したヒトNK細胞に対するTriNKETの効果をさらに特徴付ける。実施例14に記載されたようにDELFIA細胞傷害性アッセイを使用してヒトPBMCから単離されたNK細胞を用いて、3つの異なる腫瘍関連抗原、すなわち、HER2、CD33、及びBCMAに関して細胞傷害性を測定した。
本実施例は、HER2−TriNKET及び抗PD−1抗体ペムブロリズマブの存在下でのHER2発現標的細胞に対するヒトCD8+T細胞の細胞傷害性を示している。
本実施例は、HER2−TriNKET及びTLRアゴニスト(Invivogen TL8−506)の存在下でのHER2発現ヒト乳癌細胞株Skbr−3に対するヒトPBMCの細胞傷害性を示している。
実施例17は、mcFAE−C26.99TriNKETが、B16F10腫瘍細胞異種移植マウスモデルにおいて、単独でまたはIL−2と組み合わせてもしくは抗PD−1モノクローナル抗体と組み合わせて腫瘍成長を抑制したことを実証している。本実施例は、mcFAE−C26.99TriNKETとIL−12との組み合わせをさらに特徴付ける。
本明細書で言及されている特許文献及び科学論文の各々の開示全体は、すべての目的のために参照により組み込まれる。
均等物
本発明は、その趣旨または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得る。そのため、前述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を限定するのではなく、あらゆる点で例示的であるとみなされるべきである。よって、本発明の範囲は、前述の記載によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等の意味及び範囲内に入るすべての変更は、そこに含まれることが意図されている。
Claims (47)
- 腫瘍細胞死を直接的または間接的に増進する方法であって、腫瘍及びナチュラルキラー細胞を
(a)NKG2Dと結合する第1の抗原結合部位と、
(b)腫瘍関連抗原と結合する第2の抗原結合部位と、
(c)CD16と結合するのに十分な抗体Fcドメインもしくはその一部、またはCD16と結合する第3の抗原結合部位と、
を含むタンパク質に、
チェックポイント阻害剤、サイトカイン、TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、化学療法剤、がん標的薬剤、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、放射線、養子NK療法、幹細胞移植(SCT)療法、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法、及び細胞老化を誘導する薬剤から選択される第2の治療剤と組み合わせて曝露することを含み、
前記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号47のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、前記方法。 - がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
(a)NKG2Dと結合する第1の抗原結合部位と、
(b)腫瘍関連抗原と結合する第2の抗原結合部位と、
(c)CD16と結合するのに十分な抗体Fcドメインもしくはその一部、またはCD16と結合する第3の抗原結合部位と、
を含むタンパク質または前記タンパク質を含む製剤を、
チェックポイント阻害剤、サイトカイン、TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、化学療法剤、がん標的薬剤、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、放射線、養子NK療法、幹細胞移植(SCT)療法、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法、及び細胞老化を誘導する薬剤から選択される第2の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することを含み、
前記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号47のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、前記方法。 - 前記重鎖可変ドメインは、配列番号92のアミノ酸配列によって表される相補性決定領域1(CDR1)配列、配列番号58のアミノ酸配列によって表される相補性決定領域2(CDR2)配列、及び配列番号113のアミノ酸配列によって表される相補性決定領域3(CDR3)配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号60のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号61のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号62のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記重鎖可変ドメインは、配列番号92のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号58のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号93のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号60のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号61のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号62のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記重鎖可変ドメインは、配列番号57のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号58のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号59のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号60のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号61のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号62のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記重鎖可変ドメインは、配列番号92のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号58のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号104のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号60のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号61のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号62のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記重鎖可変ドメインは、配列番号57のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号58のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号103のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号60のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号61のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号62のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含む、請求項3に記載の方法。
- 腫瘍細胞死を直接的または間接的に増進する方法であって、腫瘍及びナチュラルキラー細胞を
(a)NKG2Dと結合する第1の抗原結合部位と、
(b)腫瘍関連抗原と結合する第2の抗原結合部位と、
(c)CD16と結合するのに十分な抗体Fcドメインもしくはその一部、またはCD16と結合する第3の抗原結合部位と、
を含むタンパク質に、
チェックポイント阻害剤、サイトカイン、TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、化学療法剤、がん標的薬剤、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、放射線、養子NK療法、及び幹細胞移植(SCT)療法、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法、及び細胞老化を誘導する薬剤から選択される第2の治療剤と組み合わせて曝露することを含み、
前記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号46のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、前記方法。 - がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
(a)NKG2Dと結合する第1の抗原結合部位と、
(b)腫瘍関連抗原と結合する第2の抗原結合部位と、
(c)CD16と結合するのに十分な抗体Fcドメインもしくはその一部、またはCD16と結合する第3の抗原結合部位と、
を含むタンパク質または前記タンパク質を含む製剤を、
チェックポイント阻害剤、サイトカイン、TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、化学療法剤、がん標的薬剤、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、放射線、養子NK療法、及び幹細胞移植(SCT)療法、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法、及び細胞老化を誘導する薬剤から選択される第2の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することを含み、
前記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号46のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、前記方法。 - 前記重鎖可変ドメインは、配列番号90のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号52のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号91のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号54のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号55のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号56のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含む、請求項8または9に記載の方法。
- 前記重鎖可変ドメインは、配列番号51のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号52のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号53のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号54のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号55のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号56のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含む、請求項8または9に記載の方法。
- 腫瘍細胞死を直接的または間接的に増進する方法であって、腫瘍及びナチュラルキラー細胞を
(a)NKG2Dと結合する第1の抗原結合部位と、
(b)腫瘍関連抗原と結合する第2の抗原結合部位と、
(c)CD16と結合するのに十分な抗体Fcドメインもしくはその一部、またはCD16と結合する第3の抗原結合部位と、
を含むタンパク質に、
チェックポイント阻害剤、サイトカイン、TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、化学療法剤、がん標的薬剤、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、放射線、養子NK療法、及び幹細胞移植(SCT)療法、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法、及び細胞老化を誘導する薬剤から選択される第2の治療剤と組み合わせて曝露することを含み、
前記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号50のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、前記方法。 - がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
(a)NKG2Dと結合する第1の抗原結合部位と、
(b)腫瘍関連抗原と結合する第2の抗原結合部位と、
(c)CD16と結合するのに十分な抗体Fcドメインもしくはその一部、またはCD16と結合する第3の抗原結合部位と、
を含むタンパク質または前記タンパク質を含む製剤を、
チェックポイント阻害剤、サイトカイン、TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、化学療法剤、がん標的薬剤、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、放射線、養子NK療法、及び幹細胞移植(SCT)療法、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法、及び細胞老化を誘導する薬剤から選択される第2の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することを含み、
前記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号50のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、前記方法。 - 前記重鎖可変ドメインは、配列番号94のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号64のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号95のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号66のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号67のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号68のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含む、請求項12または13に記載の方法。
- 前記重鎖可変ドメインは、配列番号63のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号64のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号65のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号66のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号67のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号68のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含む、請求項12または13に記載の方法。
- 腫瘍細胞死を直接的または間接的に増進する方法であって、腫瘍及びナチュラルキラー細胞を
(a)NKG2Dと結合する第1の抗原結合部位と、
(b)腫瘍関連抗原と結合する第2の抗原結合部位と、
(c)CD16と結合するのに十分な抗体Fcドメインもしくはその一部、またはCD16と結合する第3の抗原結合部位と、
を含むタンパク質に、
チェックポイント阻害剤、サイトカイン、TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、化学療法剤、がん標的薬剤、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、放射線、養子NK療法、及び幹細胞移植(SCT)療法、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法、及び細胞老化を誘導する薬剤から選択される第2の治療剤と組み合わせて曝露することを含み、
前記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号114のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号115のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、前記方法。 - がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
(a)NKG2Dと結合する第1の抗原結合部位と、
(b)腫瘍関連抗原と結合する第2の抗原結合部位と、
(c)CD16と結合するのに十分な抗体Fcドメインもしくはその一部、またはCD16と結合する第3の抗原結合部位と、
を含むタンパク質または前記タンパク質を含む製剤を、
チェックポイント阻害剤、サイトカイン、TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、化学療法剤、がん標的薬剤、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、放射線、養子NK療法、及び幹細胞移植(SCT)療法、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法、及び細胞老化を誘導する薬剤から選択される第2の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することを含み、
前記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号114のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号115のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、前記方法。 - 前記重鎖可変ドメインは、配列番号122のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号117のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号123のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号119のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号120のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号121のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含む、請求項16または17に記載の方法。
- 前記重鎖可変ドメインは、配列番号116のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号117のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号118のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号119のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号120のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号121のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含む、請求項16または17に記載の方法。
- 腫瘍細胞死を直接的または間接的に増進する方法であって、腫瘍及びナチュラルキラー細胞を
(a)NKG2Dと結合する第1の抗原結合部位と、
(b)腫瘍関連抗原と結合する第2の抗原結合部位と、
(c)CD16と結合するのに十分な抗体Fcドメインもしくはその一部、またはCD16と結合する第3の抗原結合部位と、
を含むタンパク質に、
チェックポイント阻害剤、サイトカイン、TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、化学療法剤、がん標的薬剤、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、放射線、養子NK療法、及び幹細胞移植(SCT)療法、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法、及び細胞老化を誘導する薬剤から選択される第2の治療剤と組み合わせて曝露することを含み、
前記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号124のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号125のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、前記方法。 - がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
(a)NKG2Dと結合する第1の抗原結合部位と、
(b)腫瘍関連抗原と結合する第2の抗原結合部位と、
(c)CD16と結合するのに十分な抗体Fcドメインもしくはその一部、またはCD16と結合する第3の抗原結合部位と、
を含むタンパク質または前記タンパク質を含む製剤を、
チェックポイント阻害剤、サイトカイン、TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、化学療法剤、がん標的薬剤、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、放射線、養子NK療法、及び幹細胞移植(SCT)療法、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法、及び細胞老化を誘導する薬剤から選択される第2の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することを含み、
前記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインは、配列番号124のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号125のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、前記方法。 - 前記重鎖可変ドメインは、配列番号122のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号117のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号130のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号127のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号128のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号129のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含む、請求項20または21に記載の方法。
- 前記重鎖可変ドメインは、配列番号116のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号117のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号126のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは、配列番号127のアミノ酸配列によって表されるCDR1配列、配列番号128のアミノ酸配列によって表されるCDR2配列、及び配列番号129のアミノ酸配列によって表されるCDR3配列を含む、請求項20または21に記載の方法。
- 腫瘍細胞死を直接的または間接的に増進する方法であって、腫瘍及びナチュラルキラー細胞を
(a)NKG2Dと結合する第1の抗原結合部位と、
(b)腫瘍関連抗原と結合する第2の抗原結合部位と、
(c)CD16と結合するのに十分な抗体Fcドメインもしくはその一部、またはCD16と結合する第3の抗原結合部位と、
を含むタンパク質に、
TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、養子NK療法、幹細胞移植(SCT)療法、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法、及び細胞老化を誘導する薬剤から選択される第2の治療剤と組み合わせて曝露することを含む、前記方法。 - がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
(a)NKG2Dと結合する第1の抗原結合部位と、
(b)腫瘍関連抗原と結合する第2の抗原結合部位と、
(c)CD16と結合するのに十分な抗体Fcドメインもしくはその一部、またはCD16と結合する第3の抗原結合部位と、
を含むタンパク質または前記タンパク質を含む製剤を、
TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、養子NK療法、及び幹細胞移植(SCT)療法、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法、及び細胞老化を誘導する薬剤から選択される第2の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することを含む、前記方法。 - 前記チェックポイント阻害剤は、抗PD1抗体、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体、抗KIR抗体、抗NKG2A抗体、抗LAG3抗体、及び抗TIM3抗体から選択される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカインは、IL−2、IL−15、IL−12、INFα、IL−21、PEG−IL−2及びIL15/IL15Rヘテロ二量体から選択される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TLRアゴニストは、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、TLR7/8アゴニスト、TLR9アゴニスト、TLR4アゴニスト、及びTLR3アゴニストから選択される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記STINGアゴニストは、ADU−S100である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化学療法剤は、パクリタキセル、ナブ−パクリタキセルまたはシクロホスファミドである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、リリルマブ、及びモナリズマブから選択される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TLRアゴニストは、R848/レシキモド、VTX−2337、イミキモド、及びCpGオリゴデオキシヌクレオチドから選択される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんは、急性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、B細胞リンパ腫、膀胱癌、乳癌、大腸癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、食道癌、ユーイング肉腫、濾胞性リンパ腫、胃癌、消化管癌、消化管間質性腫瘍、膠芽腫、頭頸部癌、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、腎細胞癌、神経芽腫、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、及び膵臓癌、前立腺癌、肉腫、小細胞肺癌、T細胞リンパ腫精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、尿路上皮癌、骨髄由来のサプレッサー細胞によって浸潤されたがん、細胞外マトリックス沈着を伴うがん、高レベルの反応性間質を伴うがん、及び血管新生を伴うがんからなる群から選択される、請求項2〜7、9〜11、13〜15、17〜19、及び21〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質の前記第1の抗原結合部位は、ヒト、非ヒト霊長類、及びげっ歯類におけるNKG2Dに結合する、請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む、請求項24〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインは、同一のポリペプチドに存在する、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の抗原結合部位もまた、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインは、前記第2の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する、請求項37に記載の方法。
- 前記第1の抗原結合部位は、シングルドメイン抗体である、請求項24〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記シングルドメイン抗体は、VHHフラグメントまたはVNARフラグメントである、請求項39に記載の方法。
- 前記第2の抗原結合部位は、シングルドメイン抗体である、請求項1〜36、39、及び40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の抗原結合部位は、VHHフラグメントまたはVNARフラグメントである、請求項41に記載の方法。
- 前記第2の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍関連抗原は、EpCAM、CD2、CD19、CD20、CD30、CD38、CD40、CD52、CD70、EGFR/ERBB1、IGF1R、HER3/ERBB3、HER4/ERBB4、MUC1、cMET、SLAMF7、PSCA、MICA、MICB、TRAILR1、TRAILR2、MAGE−A3、B7.1、B7.2、CTLA4、及びPD−L1からなる群から選択される、請求項1〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質は、CD16と結合するのに十分な抗体Fcドメインの一部を含み、前記抗体Fcドメインは、ヒンジ及びCH2ドメインを含む、請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質は、ヒトIgG1抗体のアミノ酸234〜332と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項2〜7、9〜11、13〜15、17〜19、及び21〜46のいずれか1項に記載の方法。
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