JP2021511333A - Cd134+細胞の枯渇のための組成物および方法 - Google Patents
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- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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Abstract
Description
0010 第3の局面において、本発明は、CD134に結合し得る抗体、またはその抗原結合フラグメント、または抗体薬物結合体(ADC)の有効量を患者に投与することによって、それを必要とするヒト患者における自己免疫疾病を処置する方法を特徴とする。
0012 別の態様において、本発明は、CD134に結合し得る抗体、またはその抗原結合フラグメント、または抗体薬物結合体(ADC)の有効量を患者に投与することによって、それを必要とするヒト患者における同種移植片拒絶を処置または予防する方法を特徴とする。ある特定の実施形態に、同種移植片拒絶は宿主対移植片病(HvGD)である。
(NCBI参考配列: NP_003318.1):
mcvgarrlgr gpcaallllg lglstvtglh cvgdtypsnd rcchecrpgn gmvsrcsrsqntvcrpcgpg fyndvvsskp ckpctwcnlr sgserkqlct atqdtvcrcr agtqpldsykpgvdcapcpp ghfspgdnqa ckpwtnctla gkhtlqpasn ssdaicedrd ppatqpqetqgpparpitvq pteawprtsq gpstrpvevp ggravaailg lglvlgllgp laillalyllrrdqrlppda hkppgggsfr tpiqeeqada hstlaki:(配列番号(SEQ ID NO): 1)
(NCBI参考配列: NP_036224.1):
VLFCLRIKLFCLRIGGSINGSINGSIEMFIGVQKQFQILQFQKQFQKQKLLGCDLTKGSNTKGSNSLKVSNSFFQNSNYLDHSNYLDHSNYFCLSNYLSIFCFPPPFKTLGYLYESQCCLQFLQFKWLPIGCAAFVVVVCCILGCICILICWLITKKKYSSSSSVHDPNGEYMFAVNTAKSRLTDVTL(配列番号(SEQ ID NO): 2)
0040 いくつかの実施形態に、アマトキシンはリンカーに結合される。いくつかの実施形態に、アマトキシン-リンカー共役Am-L-Zは、式(I)で表される
R2はH、OH、ORB、またはORC;
OOband RBは存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって結合し、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、またはRD;
R4はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R5はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R6はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R7はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDである;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
OBis -L-Z;
R2はH、OH、ORB、またはORC;
OOband RBは存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって結合し、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、またはRD;
R4はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R5はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R6はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R7はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDである;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
R Dは任意選択的に置換されたアルキル(例えば、C 1 -C 6アルキル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキル(例えば、C 1 -C 6ヘテロアルキル)、任意選択的に置換されたアルケニル(例えば、C 2 -C 6アルケニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルケニール(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルケニール)、任意選択的に置換されたアルキニル(例えば、C 2 -C 6アルキニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキニール(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルキニール)、任意選択的に置換されたシクロアルキ、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアルキルである;
Lはリンカー、例えば、オプションで置換されるアルキレン(例えば、C 1 -C 6アルキレン)、オプションで置換されるヘテロアルキレン(C 1 -C 6ヘテロアルキレン)、オプションで置換されるアルケニレン(例えば、C 2 -C 6アルケニレン)、オプションで置換されるヘテロアルケニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルケニレン)、オプションで置換されるアルキニレン(例えば、C 2 -C 6アルキニレン)、オプションで置換されるヘテロアルキニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルキニレン)、オプションで置換されるシクロアルキレン、オプションで置換されるヘテロシクロアルキレン、オプションで置換されるアリーレン、オプションで置換されるヘテロアリーレン;ジペプチド、-(C=O)-、PT、またはそれらの組合せ;
R2はH、OH、ORB、またはORC;
OOband RBは存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって結合し、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R4はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R5はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R6はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R7はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDである;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
OBis -L-Z;
Lはリンカー、例えば、オプションで置換されるアルキレン(例えば、C 1 -C 6アルキレン)、オプションで置換されるヘテロアルキレン(C 1 -C 6ヘテロアルキレン)、オプションで置換されるアルケニレン(例えば、C 2 -C 6アルケニレン)、オプションで置換されるヘテロアルケニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルケニレン)、オプションで置換されるアルキニレン(例えば、C 2 -C 6アルキニレン)、オプションで置換されるヘテロアルキニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルキニレン)、オプションで置換されるシクロアルキレン、オプションで置換されるヘテロシクロアルキレン、オプションで置換されるアリーレン、オプションで置換されるヘテロアリーレン;ジペプチド、-(C=O)-、PT、またはそれらの組合せ;
RAとRBが存在する場合、それらがバインドされているアトムと一緒に結合して形成される:
R4はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R5はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R6はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R7はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8はOH、NH2、ORC、またはNHRC;
R9はHまたはOHであり、ここで、X、RCおよびRDは、それぞれ上記で定義されたとおりである。
R2はH、OH、ORB、またはORC;
RAとRBはそれらが結合されている原子と共に、結合して形成される:
R4とR5はそれぞれ個別にH、OH、ORC、RC、またはORD;
R6とR7はそれぞれH;
R8はOH、NH2、ORC、またはNHRC;
R9はHまたはOHであり、ここで、XおよびRCは、上記で定義されたとおりである。
jかk
R2はH、OH、またはORB;
RAとRBはそれらが結合されている原子と共に、結合して形成される:
R5がORC;
R8がOHまたはNH2;
R9はHまたはOHであり、ここで、XおよびRCは、上記で定義されたとおりである。
R3がRC;
R4、R6、およびR7はそれぞれH;
R5は、H、OH、またはOC1 -C6のバイトである;
R8がOHまたはNH2;
R9はHまたはOHであり、ここで、XおよびRCは、上記で定義されたとおりである。
R3、R6、およびR7はそれぞれH;
R4とR5はそれぞれ個別にH、OH、ORC、またはRC;
R8がOHまたはNH2;
R9はHまたはOHであり、ここで、XおよびRCは、上記で定義されたとおりである。
R3、R6、およびR7はそれぞれH;
R4とR5はそれぞれ独立してHまたはOHである;
R8はOH、NH2、ORC、またはNHRC;
R9はHまたはOHであり、ここで、XおよびRCは、上記で定義されたとおりである。
いくつかの実施形態、Am-L-Z-Ab前駆物質はマレイミドが抗体中のシステイン上に見出されるチオール基と反応するものである。
いくつかの実施形態に、Am-L-Z-Ab前駆体は、マレイミドが抗体中のシステイン上に見られるチオール基と反応するものである。
いくつかの実施形態に、Am-L-Zは、式(II)、式(IIA)、または式(IIB)で表される
いくつかの実施形態に、抗CD134または抗CD278抗体、その抗原結合フラグメント、ADC、または細胞毒に結合された水溶性CD134リガンドは患者への造血幹細胞の投与の約3日前に患者に送達される(例えば、約1時間〜約7日(例えば、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間、約12時間、約13時間、約14時間、約15時間、約16時間、約17時間、約18時間、約19時間、約20時間、約21時間、約22時間、約23時間、約24時間、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、または約7日)。
いくつかの実施形態に、造血幹細胞またはその子孫は造血組織(例えば、骨髄)に局在し得、そして/または造血幹細胞の移植後の造血を再確立し得る。
R2はH、OH、ORB、またはORC;
OOband RBは存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって結合し、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、またはRD;
R4はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R5はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R6はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R7はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDである;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
OBis -L-Z;
抗体、その抗原結合フラグメント、ADC、または造血細胞によって発現される抗原に結合することができる可溶性リガンドを投与することによって、移植片対宿主病(GVHD)および自己免疫疾患を予防および/または治療する方法を提供する。ある特定の実施形態に、本明細書中に開示される方法および組成物は、宿主対移植片病(HvGD)を含む同種移植片拒絶を予防または処置するために使用され得る。抗CD134またはCD278抗体またはADCの投与は、同種骨髄移植のような同種移植後の宿主に対して反応性である外生的T細胞の集団の選択的枯渇を引き起こし得る。CD134またはCD278に結合することができる抗体、その抗原結合フラグメント、ADC、または可溶性リガンドを患者に投与して、GVHDおよび自己免疫疾患(例えば、造血幹細胞移植療法から生じる疾患)を予防および処置し得、ここで、抗CD134またはCD278剤は免疫細胞(特に、同種反応性T細胞)を標的化し、そして破壊し、その結果、移植が患者によって受容されるという発見に部分的に基づいている。本明細書中に記載される方法および組成物は、一般的な免疫抑制薬が必要とされず、その結果、患者の免疫系は一般的に無傷のままであり、一方、拒絶に少なくとも部分的に関与する細胞を特異的に標的化するという点で有利である。
0185 本発明は、部分的には抗体、その抗原結合フラグメント、抗体-薬物結合体(ADC)、またはCD134(OX40、OX40R、または腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4)とも呼ばれる)に結合することができる可溶性リガンドがGVHDまたは自己免疫疾病に罹患しているか、またはその危険性がある患者において、造血幹細胞からのGVHDを予防および治療するための治療薬剤として使用され得るという知見に基づく。さらに、ヒトCD134LなどのCD134に結合するリガンドは、GVHDに罹患しているか、またはGVHDの危険性がある患者を予防または治療するための治療薬剤として使用することができることが発見された。これらのリガンド(例えば、可溶性ヒトCD134)は例えば、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)を促進するために、エフェクタドメイン(例えば、Fcドメイン)に共有結合され得る。
本発明はさらに、抗体、その抗原結合断片、抗体・ドラッグ・コンゲート(ADC)、または結合可能なCD278(ICOS、AILIM、活性化誘発性イモジュレーター・イモジュレーション分子とも呼ばれる)を結合可能な溶性リガンドがGVHDまたは自己免疫疾患に苦しむ患者において、GVHDが血球幹細胞を予防し、治療するための治療薬剤として使用できるという発見に基づいている。
CD134またはCD278に結合し得る分子についての抗体、抗体フラグメント、およびリガンドのライブラリのハイスループットスクリーニングのための方法は例えば、GVHDまたは自己免疫疾患を予防および処置するために有効である成熟因子を同定および親和性するために使用され得る。このような方法には、とりわけ、ファージディスプレイ、細菌ディスプレイ、イーストディスプレイ、哺乳動物細胞ディスプレイ、リボソームディスプレイ、mRNAディスプレイ、およびcDNAディスプレイなどの、当技術分野で公知のインビトロディスプレイ技術が含まれる。生物学的に関連する分子に結合する抗体、抗原結合フラグメント、または配位子を単離するためのファージディスプレイの使用は例えば、Feliciら、Biotechnolにおいて概説されている。Annual Rev.1:149-183、1995; Katz、Annual Rev. Biophys. Biomol. 構造。26:27-45, 1997;およびHoogenboomら、Immunotechnology 4:1-20、1998、これらの各々の開示は、インビトロディスプレイ技術に関連するので、参照により本明細書に組み込まれる。ランダム化コンビナトリアル・ペプチド・ライブラリはKay、Perspectに記載されるように、細胞表面抗原に結合するポリペプチドを選択するために構築された。創薬デス。2:251-268, 1995年およびKayら、Mol. ダイバー。1:139-140, 1996、これらの各々の開示は、抗原結合分子の発見に関連するので、参照により本明細書に組み込まれる。タンパク質(例えば、多量体タンパク質)は機能的分子として首尾よくファージディスプレイされている(例えば、EP 0349578; EP 4527839;およびEP 0589877、ならびにChiswellおよびMcCafferty、Trends Biotechnolを参照のこと)。10:80-84 1992、これらの各々の開示は、抗原結合分子の発見のためのインビトロディスプレイ技術の使用に関するので、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、機能的抗体フラグメント(例えば、FabフラグメントおよびscFvフラグメント)はインビトロディスプレイフォーマットにおいて発現されている(例えば、McCaffertyら、Nature 348:552554、1990; Barbasら、Procを参照のこと)。Natl. Acad. Sci. USA 88:7978-7982、1991;およびClacksonら、Nature 352:624-628、1991(これらの各々の開示は、抗原結合分子の発見のためのインビトロディスプレイプラットフォームに関連するので、本明細書中に参考として援用される)。ヒト抗CD134抗体またはヒト抗CD278抗体は例えば、HuMAb-マウス(R)またはXenoMouseTMにおいて生成することもできる。これらの技術はとりわけ、CD134またはCD278に結合する抗体、抗体フラグメント、およびリガンドの親和性を同定および改善するために使用され得、次いで、これらは被験体における造血細胞を枯渇させるために使用され得る。
細胞毒素
抗体、その抗原結合フラグメント、および本明細書に記載のリガンド(例えば、抗体、その抗原結合フラグメント、およびCD134またはCD278を認識および結合する可溶性リガンド)は微小管結合剤(例えば、メイタンシンまたはメイタンシノイド)、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、deブーガニン、またはジフテリア毒素(例えば、α-アマニチン、サポリン、アウリスタチン、抗体、リガンド、イリノテカン、SN-38、抗体、リガンド、メイタンシン二量体、メイタンシノイド、およびシュードモナス外毒素A二量体、またはそれらの変形例)、または本明細書に記載されるか、または当技術分野で公知の別の細胞傷害性化合物(例えば、ホスト反応性アウリスタチン)の枯渇を促進するために、患者への投与時に、細胞毒素(例えば、微小管結合剤)、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、deブーガニン、またはジフテリア毒素)に結合(または結合)され得る。いくつかの実施形態に、細胞傷害性分子は抗体、そのフラグメント、または水溶性リガンドの細胞内取り込み後に、細胞毒素がその細胞内標的に接近し、造血細胞死滅を媒介し得るように、内在化抗CD134またはCD278抗体、その抗原結合フラグメント、または水溶性リガンドに結合される。本明細書に装置の組成物および方法と共に使用するのに適した追加の細胞毒素には、とりわけ、DNA挿入剤(例えば、アントラサイクリン)、紡錘体を破壊することができる薬剤(例えば、ビンカ・アルカロイド, メイタンシン,メイタンシノイド、およびその誘導体)、RNAポリメラーゼインヒビター(例えば、α-アマニチンなどのアマトキシン、およびその誘導体)、タンパク質生合成を破壊することができる薬剤(例えば、サポリンおよびリシンA鎖などのrRNA N-グリコシダーゼ活性を示す薬剤)が含まれる。
0240 抗CD134または抗CD278抗体は、微小管結合剤である細胞毒素に結合させることができる。いくつかの実施形態に、細胞毒素は、メイタンシン、メイタンシノイドまたはメイタンシノイドアナログである。メイタンシノイドは、チューブリン重合を阻害する微小管結合剤である。適当なメイタンシノイドとしては、メイタンシノールのエステル、合成メイタニノール、及びメイタンシノールアナログ及び誘導体が挙げられる。メイタンシノイド、マイタンシノール、およびマイタンシノールアナログ、ならびに誘導体のように、微小管形成を阻害し、哺乳動物細胞に対して高度に毒性である任意の薬剤が含まれる。
0248 1抗体当たりに結合したメイタンシノイド分子の治療的に有効な数量は、252nmおよび280nmにおける吸光度の比率を分光光度法で測定することによって決定することができる。抗体分子あたり3~4個のメイタンシノイド分子が共役すると、抗体の機能または溶解性に悪影響を及ぼすことなくターゲット細胞の細胞毒性を増強することができるが、毒素/抗体の1分子は抗体単独よりも細胞毒性を増強することができる。メイタンシノイド分子/抗体またはその抗原結合フラグメント、または可溶性リガンドの平均個数は例えば、1~10個または2~5個であり得る。
R2はH、OH、またはORB;
OOband RBは存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって結合し、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3がHまたはRD;
R4はH、OH、ORD、またはRD;
R5はH、OH、ORD、またはRD;
R6はH、OH、ORD、またはRD;
R7はH、OH、ORD、またはRD;
R8はOH、NH2、またはORD;
R9はH、OH、またはORD;
Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -; であり、
R2はH、OH、またはORB;
OOband RBは存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって結合し、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3がHまたはRD;
R4はH、OH、ORD、またはRD;
R5はH、OH、ORD、またはRD;
R6はH、OH、ORD、またはRD;
R7はH、OH、ORD、またはRD;
R8はOH、NH2、またはORD;
R9はH、OH、またはORD;
Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -; であり、
R Dは任意選択的に置換されたアルキ(例えば、C 1 -C 6アルキル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキル(例えば、C 1 -C 6ヘテロアルキル)、任意選択的に置換されたアルケニル(例えば、C 2 -C 6アルケニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルケニール(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルケニール)、任意選択的に置換されたアルキニル(例えば、C 2 -C 6アルキニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキニール(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルキニール)、任意選択的に置換されたシクロアルキ、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアルキルである。
R2はH、OH、またはORB;
OOband RBは存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって結合し、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R4はH、OH、ORD、またはRD;
R5はH、OH、ORD、またはRD;
R6はH、OH、ORD、またはRD;
R7はH、OH、ORD、またはRD;
R8はOH、NH2、またはORD;
R9はH、OH、またはORD;
Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -; であり、
R2はH、OH、ORB、またはORC;
RAand RBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、随意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、またはRD;
R4はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R5はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R6はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R7はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDである;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
OBis L-Z;
R Dは、任意選択的に置換されたC 1 -C 6アルキ、任意選択的に置換されたC 1 -C 6ヘテロアルキ、任意選択的に置換されたC 2 -C 6アルケニル、任意選択的に置換されたC 2 -C 6ヘテロアルケニール、任意選択的に置換されたC 2 -C 6アルキニル、任意選択的に置換されたC 2 -C 6ヘテロアルキニール、任意選択的に置換されたシクロアルキ、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキ、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアルイルである;
R2はH、OH、ORB、またはORC;
OOband RBは存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって結合し、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R4はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R5はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R6はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R7はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDである;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
OBis L-Z;
Lは、任意選択的に置換されたC 1-C 6アルキレン、任意選択的に置換されたC 1 -C 6ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたC 2 -C 6アルケニレン、任意選択的に置換されたC 2 -C 6ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたC 2 -C 6アルキニレン、任意選択的に置換されたC 2 -C 6ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたシクロアルキレン、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレンである。ジペプチド、-(C=O)-、カスペプト、またはそれらの組合せ;
式中、Amは1個のOB置換基を含有する。
R2はH、OH、ORB、またはORC;
R3はH、RC、またはRD;
R4はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R5はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R6はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R7はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDである;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
OBis -L-Z;
Lはリンカー、例えば、オプションで置換されるアルキレン(例えば、C 1 -C 6アルキレン)、オプションで置換されるヘテロアルキレン(C 1 -C 6ヘテロアルキレン)、オプションで置換されるアルケニレン(例えば、C 2 -C 6アルケニレン)、オプションで置換されるヘテロアルケニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルケニレン)、オプションで置換されるアルキニレン(例えば、C 2 -C 6アルキニレン)、オプションで置換される(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルキニレン)、オプションで置換されるシクロアルキレン、オプションで置換されるヘテロシクロアルキレン、オプションで置換されるアリーレン、オプションで置換されるヘテロアリーレン;ジペプチド、-(C=o)-、o;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD134またはCD278に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である
式中、Amは正確に1個のRC置換基を含む。
R2はH、OH、ORB、またはORC;
RAとRBはそれらが結合されている原子と共に、結合して形成される:
R4はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R5はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R6はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R7はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8はOH、NH2、ORC、またはNHRC;
R9はHまたはOHである
ここで、RCおよびRDは、それぞれ上記で定義されたものである。
ここで、R1は、H、OH、ORA、またはORCである;
R2はH、OH、ORB、またはORC;
RAとRBはそれらが結合されている原子と共に、結合して形成される:
R4とR5はそれぞれ個別にH、OH、ORC、RC、またはORD;
R6とR7はそれぞれH;
R8はOH、NH2、ORC、またはNHRC;
R9はHまたはOHである
ここで、XおよびRCは上記で定義されたとおりである。
ここで、R1は、H、OH、またはORAである;
R2はH、OH、またはORB;
RAとRBはそれらが結合されている原子と共に、結合して形成される:
R5がORC;
R8がOHまたはNH2;
R9はHまたはOHである
ここで、R1とR2はそれぞれ独立にHまたはOHである;
R3がRC;
R4、R6、およびR7はそれぞれH;
R5は、H、OH、またはOC1 -C6のバイトである;
R8がOHまたはNH2;
R9はHまたはOHである
ここで、RCは上記で定義されたとおりである。このようなアマトキシン共役は例えば、米国特許出願公開第2014/0294865号に記載されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ここで、R1とR2はそれぞれ独立にHまたはOHである;
R3、R6、およびR7はそれぞれH;
R4とR5はそれぞれ個別にH、OH、ORC、またはRC;
R8がOHまたはNH2;
R9はHまたはOHである
0273 いくつかの実施形態において、Am-L-Zは公式(I)、(IA)または(IB)で表され、ここで、R 1およびR 2はそれぞれ独立にHまたはOHである;
R3、R6、およびR7はそれぞれH;
R4とR5はそれぞれ独立してHまたはOHである;
R8はOH、NH2、ORC、またはNHRC;
R9はHまたはOHである
抗体、抗原結合フラグメント、および本明細書に記載のリガンド(例えば、抗体、その抗原結合フラ メント、およびCD134またはCD278を認識し結合する可溶性リガンド)を細胞傷害性分子と結合させるために、様々なリンカーを使用することができる。本明細書で使用される「リンカー」という語は、共有結合または抗体またはそのフラグメント(Ab)を薬物部分(D)に共有結合して本発明の抗体-薬物結合体(ADC;Ab-Z-L-D、ここで、Dは細胞毒素)を形成する原子の鎖を含む二価化学的な部分構造を手段する。好適なリンカーは2つの反応性末端を有し、一方は抗体へのコンジュゲーションのためであり、他方は細胞毒素へのコンジュゲーションのためである。リンカー(反応性部分、Z)の抗体共役反応性末端は典型的には抗体上のシステインチオールまたはリジンアミン基を介して抗体に共役することができる部位であり、したがって、典型的には二重結合(マレイミドにおけるよう)のようなチオール反応性基、またはクロロ、ブロモ、ヨード、もしくはR-スルファニル基のような脱離基、またはカルボキシル基のようなアミン反応性基であり;一方、リンカーの抗体共役反応性末端は典型的には細胞毒素上の基本アミンまたはカルボキシル基とのアミド結合の形成を介して細胞毒素に共役することができる部位であり、したがって、典型的にはカルボキシルまたは基本アミン基である。「リンカー」という語が、共役形態で本リンカーを記載する際に使用される場合、反応性末端の一方または両方はリンカーおよび/または細胞毒間、ならびにリンカーおよび/またはその抗体または抗原結合フラグメント間の結合の形成のために、存在しない(反応性部分Zなど、化学的な部分構造Zに変換されている)か、または不完全である(カルボン酸のカルボニルのみなど)。このような共役反応は、本明細書中以下にさらに記載される。
PAB、Val-Lys(Ac)-PAB、Phe-Lys-PAB、Phe-Lys(Ac)-PAB、D-Val-Leu-Lys、Gly-Gly-Arg、Ala-Ala-Asn-PAB、またはAla-PAB。
0316 いくつかの実施形態に、化学的な部分構造Zは、表1から選択される。いくつかの実施形態において、化学的な部分構造Zは
本明細書中に開示される式I、IA、IB、II、IIAおよびIIBのADCにおいて、抗体またはその抗原結合フラグメントは本明細書中に開示されるリンカーLおよび化学的な部分構造Zを介して、1つ以上の細胞傷害性薬剤部分(D)(例えば、1抗体あたり約1〜約20の薬剤部分)に結合体化される。本発明のADCは、以下を含む、当業者に公知の有機化学反応、条件下、および試薬を使用するいくつかの経路によって調製され得る:(1)抗体またはその抗原結合フラグメントの反応性置換基と、本明細書中上記のようなAb-Z-Lを形成するための二価リンカー試薬との反応;続いて、薬物部分の反応性置換基と、二価リンカー試薬との反応、続いて、D-L-Zを形成するためのD-L-Zを形成するためのD-L-Z-Abのような式D-L-Z-AbのADCを形成するための上記のような抗体またはその抗原結合フラグメントの反応性置換基との反応。ADCを調製するためのさらなる方法は、本明細書中に記載される。
いくつかの実施形態に、抗体、その抗原結合フラグメント、または薬物-抗体結合体は、定義された血清半減期を有する。本方法において有効な抗体、その抗原結合断片、および複合体には、例えば1〜24時間の血清半減期を有するものが含まれる。いくつかの実施形態に、移植片は、循環抗体のレベルが治療的に有効なレベルである場合、抗体、その抗原結合フラグメント、薬物-抗体結合体の前、同時または後に投与される。血清レベルの計測による薬物動態解析は、当技術分野で公知のアッセイによって行うことができる。
本明細書中に記載される抗体、その抗原結合フラグメント、ADC、およびリガンドは種々の投薬形態で患者(例えば、GVHDまたは自己免疫疾病に罹患しているか、またはその危険性があるヒト患者)に投与され得る。例えば、本明細書中に記載される抗体、その抗原結合フラグメント、ADC、およびリガンドは、1つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む水溶液のような水溶液の形態で、GVHDに罹患しているか、またはGVHDの危険性がある患者に投与され得る。本明細書中に記載される組成物および方法物と共に使用するための好適な薬学的に許容される賦形剤物は、粘度変性剤を含む。水溶液は、当技術分野で公知の技術を使用して滅菌することができる。
本明細書中に記載される組成物および方法は移植片耐性を達成するために、移植片不全、特に同種移植片拒絶、および自己免疫疾患に関連する活性化T細胞を枯渇させるために使用され得る。本明細書中に記載される組成物および方法は、GVHDおよび/または自己免疫疾患を予防および処置するために特に有効である。本明細書中に記載される組成物および方法はまた、宿主対移植片病(HvGD)を予防または処置するために有効である。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、同種移植を受けているヒト患者における移植不全の危険性を減少させるのに有効である。好ましい対象はヒトである。投与される抗体、抗体-薬物共役、またはリガンド-薬物共役の量は、GVHDまたは自己免疫疾病を促進する細胞、例えば活性化T細胞を枯渇させるのに充分であるべきである。治療的に有効な用量の判定は当業者の能力の範囲内であるが、例えば、GHVDまたは自己免疫疾病の治療のための抗体の全身投与を利用する本明細書に記載の方法の実施形態において、有効なヒト用量は0.1〜1150mg/kg(例えば、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、150mg/kgなど)であろう。投与経路が推奨用量に影響を及ぼす可能性がある。有効なレベルを維持するために、例えば、GVHDまたは自己免疫疾患を減弱または阻害するために、反復全身性照射量が、採用される投与様式に依存して意図される。
いくつかの実施形態では、移植は骨髄移植、末梢血移植、臍帯血移植である。
以下の実施例は、本明細書中に記載される組成物および方法がどのように使用され、作製され、そして評価され得るかの記載を当業者に提供するために提示され、そして純粋に本発明の例示であることが意図され、そして本発明者らがそれらの発明とみなす範囲を限定することが意図されない。
活性化および静止T細胞の両方におけるCD134の発現を測定した。図1に示されるように、活性化から24時間後に、T細胞は、染色された0時間対照(図1、左から最初のパネル)と比較して、CD134(図1、左から3番目のパネル)について56.9%正であった。
T細胞抗体結合試験
抗CD134抗体を試験し、活性化T細胞に結合できるかどうかを調べた。
図3および4に記載のT細胞結合アッセイは、以下のプロトコールに従って行った。原発性ヒトCD3+ T細胞は末梢血単核細胞からネガティブに選択された。細胞を、抗‐CD3/抗‐CD28ビーズ(インビトロジェン)で、0.5:1のビーズ:細胞比率で、エイムV媒体中で一晩刺激した。翌日、1ウェルあたり2万個の生存細胞をプレートし、4℃で4時間、一次抗体(抗CD134抗体または抗CD278抗体)の滴定で染色した。一定量の二次抗マウスAF488染色を4℃で30分間添加した。洗浄後、プレートをフローサイトメーター上で流し、AF488チャネルにおける幾何平均蛍光強度に基づいて結合を決定した。 図3に示すように、抗CD134クローン(抗体Ber-ACT35(マウスIgG1))は、活性化T細胞への結合を示した。抗体Ber-ACT35は、マウス抗ヒトCD134抗体である(生物学伝説;カタログ番号350002(2019年1月17日付))。抗CD134抗体443318(ラット抗ヒトCD134抗体(ラットIgG2a);ノブス;カタログ番号MAB3388-SP(2019年1月17日付))および抗CD134抗体7D6(マウス抗ヒトCD134抗体(マウスIgG1);サーモフィッシャーサイエンティフィック、カタログ番号MA5-1648(2019年1月17日付))もまた、ネガティブ・制御レベルを超える活性化T細胞への結合を示した。マウスIgG1およびラットIgG2aをネガティブ・コントロールとして使用し、結合を示さなかった。
一次ヒトT細胞は、CD134またはCD278を標的とするADCおよび関連制御の存在下で活性化された。試験したADCは陰性のアマニチンヒトIgG1アイソタイプ制御(すなわち、M295)を含み、これは、CD134またはCD278のいずれかに結合しない。MC切断可能リンカー(図5および図6Aでは「hIgG1-アマニチン」と呼ばれる)、MC切断可能リンカーを介してアルファアマニチンに結合した防体Ber-ACT35(図5では「CD134-アマニチン」、図6Aでは「CD134-ACT35-mIgG1-アマニチン」と呼ばれる)、MC切断可能リンカーを介してアルファアマニチンに結合した防体669238(図5では「CD278-アマニチン」、図6Aでは「CD278-669238-mIgG1-アマニチン」と呼ばれる)、および防体であるさらなる防CD278 ADC(すなわちM300)に結合しているMC切断可能リンカーを介してアルファアマニチンに結合したDX29(図6Aにおいて「CD278-DX29-mIgG1-アマニチン」と呼ばれる)。したがって、毒素およびリンカーは、図5および図6Aで試験したADCの間で一般的であった。
Fab-Saporinと組合せて投与された抗CD134および抗CD278抗体を、実施例3に記載されたプロトコールに従って、T細胞殺菌アッセイにおいて試験した。結果を図7Aおよび7Bに示す。
図7Aに記載される結果は様々な正(すなわち、Fab-SAPとの抗体)および様々なネガティブ・コントロール(すなわち、Fab-SAPとの抗体)を含む。
[式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり;
RCは、−L−Zであり;
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1−C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1−C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2−C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2−C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2−C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2−C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたアルキレン(例えば、C1−C6アルキレン)、任意に置換されたヘテロアルキレン(C1−C6ヘテロアルキレン)、任意に置換されたアルケニレン(例えば、C2−C6アルケニレン)、任意に置換されたヘテロアルケニレン(例えば、C2−C6ヘテロアルケニレン)、任意に置換されたアルキニレン(例えば、C2−C6アルキニレン)、任意に置換されたヘテロアルキニレン(例えば、C2−C6ヘテロアルキニレン)、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、ジペプチド、−(C=O)−、ペプチド、またはそれらの組み合わせなどのリンカーであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD134またはCD278に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分である]。
であり、上記式において、Sは、CD134またはCD278に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基を表す(例えば、システイン残基の−SH基由来の)硫黄原子である。
[式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり;
RCは、−L−Zであり;
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1−C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1−C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2−C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2−C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2−C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2−C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたアルキレン(例えば、C1−C6アルキレン)、任意に置換されたヘテロアルキレン(例えば、C1−C6ヘテロアルキレン)、任意に置換されたアルケニレン(例えば、C2−C6アルケニレン)、任意に置換されたヘテロアルケニレン(例えば、C2−C6ヘテロアルケニレン)、任意に置換されたアルキニレン(例えば、C2−C6アルキニレン)、任意に置換されたヘテロアルキニレン(例えば、C2−C6ヘテロアルキニレン)、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、ジペプチド、−(C=O)−、ペプチド、またはそれらの組み合わせなどのリンカーであり;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD134またはCD278に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり;ならびに
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。
[式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり;
RCは、−L−Zであり;
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1−C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1−C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2−C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2−C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2−C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2−C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Lは、任意に置換されたアルキレン(例えば、C1−C6アルキレン)、任意に置換されたヘテロアルキレン(例えば、C1−C6ヘテロアルキレン)、任意に置換されたアルケニレン(例えば、C2−C6アルケニレン)、任意に置換されたヘテロアルケニレン(例えば、C2−C6ヘテロアルケニレン)、任意に置換されたアルキニレン(例えば、C2−C6アルキニレン)、任意に置換されたヘテロアルキニレン(例えば、C2−C6ヘテロアルキニレン)、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、ジペプチド、−(C=O)−、ペプチド、またはそれらの組み合わせなどのリンカーであり;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD134またはCD278に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり;ならびに
式中、Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。
式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R3は、HまたはRCであり;
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、X、RC、およびRDは、それぞれ上記で定義したとおりである。
式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R3は、HまたはRCであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、RC、またはORDであり;
R6およびR7は、それぞれHであり;
R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、XおよびRCは、上記で定義したとおりである。
式中、R1は、H、OH、またはORAであり;
R2は、H、OH、またはORBであり;
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し:
R3、R4、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R5はORCであり;
R8は、OHまたはNH2であり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、XおよびRCは、上記で定義したとおりである。
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3はRCであり;
R4、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R5はH、OH、またはOC1−C6アルキルであり;
R8は、OHまたはNH2であり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、XおよびRCは、上記で定義したとおりである。
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、またはRCであり;
R8は、OHまたはNH2であり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、XおよびRCは、上記で定義したとおりである。
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R3、R6、およびR7は、それぞれHであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、HまたはOHであり;
R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり;
R9は、HまたはOHであり;ならびに
式中、XおよびRCは、上記で定義したとおりである。
[式中、Xは、S、SO、またはSO2であり;
R1はHであるか、化学部分Zを介して抗体またはその抗原結合フラグメントに共有結合しているリンカーであり、当該化学部分Zは、前記リンカー上に存在する反応性置換基と前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成され;ならびに
R2はHであるか、化学部分Zを介して抗体またはその抗原結合フラグメントに共有結合しているリンカーであり、当該化学部分Zは、前記リンカー上に存在する反応性置換基と前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成され;
ここで、R1がHである場合、R2が前記リンカーであり、R2がHである場合、R1が前記リンカーである]。
[式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり;
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり;
RAおよびRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、H、RC、またはRDであり;
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり;
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり;
Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり;
RCは、−L−Zであり;
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1−C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1−C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2−C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2−C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2−C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2−C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;ならびに
Lは、任意に置換されたアルキレン(例えば、C1−C6アルキレン)、任意に置換されたヘテロアルキレン(C1−C6ヘテロアルキレン)、任意に置換されたアルケニレン(例えば、C2−C6アルケニレン)、任意に置換されたヘテロアルケニレン(例えば、C2−C6ヘテロアルケニレン)、任意に置換されたアルキニレン(例えば、C2−C6アルキニレン)、任意に置換されたヘテロアルキニレン(例えば、C2−C6ヘテロアルキニレン)、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、ジペプチド、−(C=O)−、ペプチド、またはそれらの組み合わせなどのリンカーであり;ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、前記CD278に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分である]。他の実施形態では、ADCは式Ab−Z−L−AmのADCであり、式中、Abは抗CD278抗体(または抗CD278抗体)であり、Lはリンカーであり、Zは化学部分であり、Amは前記アマトキシンであり、Am−L−Z−Abは、
で表される。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、記載されている値の上下10%以内の値を指す。例えば、用語「約5nM」は、4.5nM〜5.5nMの範囲を示す。
本発明は、CD134(OX40、OX40R、または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4)とも呼ばれる)に結合できる抗体、その抗原結合フラグメント、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)、または可溶性リガンドが、GVHDまたは自己免疫疾患を患っているかまたはそのリスクがある患者において造血幹細胞からのGVHDを予防および処置するための治療薬として使用することができるという発見に一部基づいている。さらに、ヒトCD134LなどのCD134に結合するリガンドを治療薬として使用して、GVHDを患っているかまたはそのリスクがある患者を予防または処置できることが発見された。可溶性ヒトCD134などのこれらのリガンドは、例えば、抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)を促進するために、Fcドメインなどのエフェクタードメインに共有結合させることができる。
本発明はさらに、CD278(ICOS、AILIM、活性化誘導性リンパ球免疫調節分子とも呼ばれる)に結合できる抗体、その抗原結合フラグメント、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)、または可溶性リガンドが、GVHDまたは自己免疫疾患を患っているかまたはそのリスクがある患者において造血幹細胞からのGVHDを予防および処置するための治療薬として使用することができるという発見に一部基づいている。
CD134またはCD278に結合することができる抗体、抗体フラグメントおよび分子のリガンドのライブラリーのハイスループットスクリーニングのための方法は、例えばGVHDまたは自己免疫疾患を予防および処置するのに有用な薬剤を同定し、その親和性を成熟化させるために使用され得る。そのような方法には、とりわけファージディスプレイ、細菌ディスプレイ、酵母ディスプレイ、哺乳動物細胞ディスプレイ、リボソームディスプレイ、mRNAディスプレイ、およびcDNAディスプレイなどの当該技術分野で知られているin vitroディスプレイ技術が挙げられる。生物学的に関連のある分子に結合する抗体、抗原結合フラグメントまたはリガンドを単離するためのファージディスプレイの使用は、例えば、Felici et al., Biotechnol. Annual Rev. 1:149−183頁、1995年;Katz, Annual Rev. Biophys. Biomol. Struct. 26:27−45頁、1997年;およびHoogenboom et al., Immunotechnology 4:1−20頁、1998年にレビューされており、これらの各々の開示は、in vitroディスプレイ技術に関連するため、参照により本明細書に援用される。Kay, Perspect. Drug Discovery Des. 2:251−268頁、1995年およびKay et al., Mol. Divers. 1:139−140頁、1996年に記載されているように、細胞表面抗原に結合するポリペプチドを選択するために、ランダム化コンビナトリアルペプチドライブラリーが構築されており、これらの各々の開示は、抗原結合分子の発見に関連するため、参照により本明細書に援用される。多量体タンパク質などのタンパク質は、機能的分子として首尾よくファージディスプレイされている(例えば、EP0349578;EP4527839;およびEP0589877、ならびにChiswell and McCafferty, Trends Biotechnol. 10:80−84頁、1992年を参照し、それらの各々の開示は、抗原結合分子の発見のためのin vitroディスプレイ技術の使用に関連するため、参照により本明細書に援用される)。さらに、FabフラグメントおよびscFVフラグメントなどの機能的抗体フラグメントは、in vitroディスプレイフォーマットで発現されている(例えば、McCafferty et al., Nature 348:552−554頁、1990年;Barbas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7978−7982頁、1991年;およびClackson et al., Nature 352:624−628頁、1991年を参照し、これらの各々の開示は、抗原結合分子の発見のためのin vitroディスプレイ技術の使用に関連するため、参照により本明細書に援用される)。ヒト抗CD134抗体またはヒト抗CD278抗体はまた、例えばHuMAb−Mouse(登録商標)またはXenoMous(商標)において生成することができる。これらの技術は、とりわけ、CD134またはCD278に結合する抗体、抗体フラグメントおよびリガンドの親和性を同定および改善するために使用され得、当該抗体、抗体フラグメントおよびリガンドは次いで、患者において造血幹細胞を枯渇させるために使用され得る。
<細胞毒素>
本明細書に記載の抗体、その抗原結合フラグメント、およびリガンド(例えば、CD134またはCD278を認識して結合する抗体、その抗原結合フラグメント、および可溶性リガンド)は、患者への投与時に宿主反応性T細胞などの造血細胞の枯渇を促進するために、微小管結合剤(例えば、メイタンシンまたはメイタンシノイド)、アマトキシン、シュードモナス外毒素A、deBouganin、またはジフテリア毒素などの細胞毒素、例えば、α−アマニチン、サポリン、アウリスタチン、アントラサイクリン、カリケアマイシン、イリノテカン、SN−38、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノベンゾジアゼピン、およびインドリノベンゾジアゼピン二量体、またはそれらのバリアントなどの細胞毒素、あるいは本明細書に記載のまたは当該技術分野で知られている別の細胞毒性化合物にコンジュゲート(または連結)され得る。いくつかの実施形態では、抗体、その抗原結合フラグメント、または可溶性リガンドの細胞取り込み後に、細胞毒素がその細胞内標的にアクセスし、造血細胞死を媒介し得るように、細胞毒性分子は、内在化する抗CD134もしくは抗CD278抗体、それらの抗原結合フラグメント、または可溶性リガンドにコンジュゲートされる。本明細書に記載の組成物および方法での使用に適した追加の細胞毒素には、当該技術分野で知られているものの中でもとりわけ、DNA挿入剤(例えば、アントラサイクリン)、有糸分裂紡錘体装置を破壊することができる薬剤(例えば、ビンカアルカロイド、メイタンシン、メイタンシノイド、およびそれらの誘導体)、RNAポリメラーゼ阻害剤(例えば、α−アマニチンなどのアマトキシンおよびそれらの誘導体)、タンパク質生合成を妨害することができる薬剤(例えば、サポリンおよびリシンA鎖などのrRNA N−グリコシダーゼ活性を示す薬剤)が挙げられる。
抗CD134抗体または抗CD278抗体は、微小管結合剤である細胞毒素にコンジュゲートさせることができる。いくつかの実施形態では、細胞毒素は、メイタンシン、メイタンシノイドまたはメイタンシノイド類似体である。メイタンシノイドは、チューブリンの重合を妨げる微小管結合剤である。適切なメイタンシノイドの例には、メイタンシノールのエステル、合成メイタンシノール、ならびにメイタンシノール類似体および誘導体が含まれる。メイタンシノイド、メイタンシノール、メイタンシノール類似体、および誘導体と同様に、微小管形成を阻害し、哺乳動物細胞に対して非常に毒性のある薬物が含まれる。
いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートの細胞毒素は、RNAポリメラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、RNAポリメラーゼ阻害剤は、アマトキシンまたはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞毒素は、アマトキシンまたはその誘導体、例えば、α−アマニチン、β−アマニチン、γ−アマニチン、ε−アマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、またはプロアマヌリンである。天然に存在する様々なアマトキシンの構造は、式(III)、(IIIA)および(IIIB)によって表され、例えば、Zanotti et al., Int. J. Peptide Protein Res. 30, 1987年、450−459頁に開示されている。
[式中、R1は、H、OH、またはORAであり、
R2は、H、OH、またはORBであり、
RAおよびRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3は、HまたはRDであり、
R4は、H、OH、ORD、またはRDであり、
R5は、H、OH、ORD、またはRDであり、
R6は、H、OH、ORD、またはRDであり、
R7は、H、OH、ORD、またはRDであり、
R8は、OH、NH2、またはORDであり、
R9は、H、OH、またはORDであり、
Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり、ならびに
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1−C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1−C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2−C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2−C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2−C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2−C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである]。
[式中、R1は、H、OH、またはORAであり、
R2は、H、OH、またはORBであり、
RAおよびRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3は、HまたはRDであり、
R4は、H、OH、ORD、またはRDであり、
R5は、H、OH、ORD、またはRDであり、
R6は、H、OH、ORD、またはRDであり、
R7は、H、OH、ORD、またはRDであり、
R8は、OH、NH2、またはORDであり、
R9は、H、OH、またはORDであり、
Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり、ならびに
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1−C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1−C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2−C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2−C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2−C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2−C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである]。
[式中、R1は、H、OH、またはORAであり、
R2は、H、OH、またはORBであり、
RAおよびRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3は、HまたはRDであり、
R4は、H、OH、ORD、またはRDであり、
R5は、H、OH、ORD、またはRDであり、
R6は、H、OH、ORD、またはRDであり、
R7は、H、OH、ORD、またはRDであり、
R8は、OH、NH2、またはORDであり、
R9は、H、OH、またはORDであり、
Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり、ならびに
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1−C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1−C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2−C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2−C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2−C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2−C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである]。
[式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり、
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり、
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3は、H、RC、またはRDであり、
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり、
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり、
Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり、
RCは、−L−Zであり、
RDは、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2−C6アルキニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Lは、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2−C6アルケニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2−C6アルキニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、ジペプチド、−(C=O)−、ペプチド、またはそれらの組み合わせなどのリンカーであり、ならびに
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD134またはCD278に結合する抗体、その抗原結合フラグメント、または可溶性リガンド内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応を形成する化学部分である]。
であり、上記式において、Sは、CD134またはCD278に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基を表す(例えば、システイン残基の−SH基由来の)硫黄原子である。
[式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり、
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり、
RAおよびRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3は、H、RC、またはRDであり、
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり、
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり、
Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり、
RCは、−L−Zであり、
RDは、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2−C6アルキニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Lは、任意に置換されたC1−C6アルキレン、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン、任意に置換されたC2−C6アルケニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニレン、任意に置換されたC2−C6アルキニレン、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニレン、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、ジペプチド、−(C=O)−、ペプチド、またはそれらの組み合わせであり、
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD134またはCD278に結合する抗体、その抗原結合フラグメント、または可溶性リガンド内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応を形成する化学部分であり、ならびに
Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。
[式中、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり、
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり、
RAおよびRBは、存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3は、H、RC、またはRDであり、
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDであり、
R9は、H、OH、ORC、またはORDであり、
Xは、−S−、−S(O)−、または−SO2−であり、
RCは、−L−Zであり、
RDは、任意に置換されたアルキル(例えば、C1−C6アルキル)、任意に置換されたヘテロアルキル(例えば、C1−C6ヘテロアルキル)、任意に置換されたアルケニル(例えば、C2−C6アルケニル)、任意に置換されたヘテロアルケニル(例えば、C2−C6ヘテロアルケニル)、任意に置換されたアルキニル(例えば、C2−C6アルキニル)、任意に置換されたヘテロアルキニル(例えば、C2−C6ヘテロアルキニル)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Lは、任意に置換されたアルキレン(例えば、C1−C6アルキレン)、任意に置換されたヘテロアルキレン(例えば、C1−C6ヘテロアルキレン)、任意に置換されたアルケニレン(例えば、C2−C6アルケニレン)、任意に置換されたヘテロアルケニレン(例えば、C2−C6ヘテロアルケニレン)、任意に置換されたアルキニレン(例えば、C2−C6アルキニレン)、任意に置換されたヘテロアルキニレン(例えば、C2−C6ヘテロアルキニレン)、任意に置換されたシクロアルキレン、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意に置換されたアリーレン、任意に置換されたヘテロアリーレン、ジペプチド、−(C=O)−、ペプチド、またはそれらの組み合わせなどのリンカーであり、
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD134またはCD278に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学部分であり、ならびに
Amは、ちょうど1つのRC置換基を含む]。
上記式において、Yは、−(C=O)−、−(C=S)−、−(C=NRE)−、または−(CRERE’)−であり、REおよびRE’は、それぞれ独立して、任意に置換されたC1−C6アルキレン−RC、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキレン−RC、任意に置換されたC2−C6アルケニレン−RC、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニレン−RC、任意に置換されたC2−C6アルキニレン−RC、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキニレン−RC、任意に置換されたシクロアルキレン−RC、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン−RC、任意に置換されたアリーレン−RC、または任意に置換されたヘテロアリーレン−RCである。
上記式において、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり、
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり、
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し、
R3は、HまたはRCであり、
R4は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R5は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R6は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R7は、H、OH、ORC、ORD、RC、またはRDであり、
R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり、
R9は、HまたはOHであり、ならびに
RCおよびRDは、それぞれ上記で定義した通りである。
上記式において、R1は、H、OH、ORA、またはORCであり、
R2は、H、OH、ORB、またはORCであり、
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し、
R3は、HまたはRCであり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、RC、またはORDであり、
R6およびR7は、それぞれHであり、
R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり、
R9は、HまたはOHであり、ならびに
XおよびRCは、上記で定義した通りである。
上記式において、R1は、H、OH、またはORAであり、
R2は、H、OH、またはORBであり、
RAおよびRBは、それらが結合している酸素原子と一緒になって、結合して以下を形成し、
R3、R4、R6、およびR7は、それぞれHであり、
R5はORCであり、
R8は、OHまたはNH2であり、
R9は、HまたはOHであり、ならびに
RCは、上記で定義した通りである。そのようなアマトキシンコンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2016/0002298号に記載されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
上記式において、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはOHであり、
R3はRCであり、
R4、R6、およびR7は、それぞれHであり、
R5は、H、OH、またはOC1−C6アルキルであり、
R8は、OHまたはNH2であり、
R9は、HまたはOHであり、ならびに
RCは上記で定義した通りである。そのようなアマトキシンコンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2014/0294865号に記載されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
上記式において、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはOHであり、
R3、R6、およびR7は、それぞれHであり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、OH、ORC、またはRCであり、
R8は、OHまたはNH2であり、
R9は、HまたはOHであり、ならびに
RCは上記で定義した通りである。そのようなアマトキシンコンジュゲートは、例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
上記式において、R1およびR2は、それぞれ独立して、HまたはOHであり、
R3、R6、およびR7は、それぞれHであり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、HまたはOHであり、
R8は、OH、NH2、ORC、またはNHRCであり、
R9は、HまたはOHであり、ならびに
RCは上記で定義した通りである。そのようなアマトキシンコンジュゲートは、例えば、米国特許第9,233,173号および第9,399,681号に記載されており、これらの各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。本明細書に記載の組成物および方法に従って抗体またはその抗原結合フラグメントへのコンジュゲーションに使用され得るさらなるアマトキシンは、例えば、WO2016/142049;WO2016/071856;およびWO2017/046658に記載されており、これらの各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
式中、Xは、S、SO、またはSO2であり;R1はHであるか、化学部分Zを介して抗体またはその抗原結合フラグメントに共有結合しているリンカーであり、当該化学部分Zは、前記リンカー上に存在する反応性置換基と前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成され;R2はHであるか、化学部分Zを介して抗体またはその抗原結合フラグメントに共有結合しているリンカーであり、当該化学部分Zは、前記リンカー上に存在する反応性置換基と前記抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成され;R1がHである場合、R2が前記リンカーであり、R2がHである場合、R1が前記リンカーである。
である。
である。
6’O−((6−(4−((マレイミド)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ヘキシル)カルバモイル)−アマトキシン;6’O−(6−(2−ブロモアセトアミド)ヘキシル)−アマトキシン;7’C−(4−(6−(アジド)ヘキサンアミド)ピペリジン−1−イル)−アマトキシン;7’C−(4−(ヘキサ−5−イノイルアミノ)ピペリジン−1−イル)−アマトキシン;7’C−(4−(2−(6−(マレイミド)ヘキサンアミド)エチル)ピペラジン−1−イル)−アマトキシン;7’C−(4−(2−(6−(6−(マレイミド)ヘキサンアミド)ヘキサンアミド)エチル)ピペラジン−1−イル)−アマトキシン;6’O−(6−(6−(11,12−ジデヒドロ−5,6−ジヒドロ−ジベンゾ[b,f]アゾシン−5−イル)−6−オキソヘキサンアミド)ヘキシル)−アマトキシン;6’O−(6−(ヘキサ−5−イノイルアミノ)ヘキシル)−アマトキシン;6’O−(6−(2−(アミノオキシ)アセチルアミド)ヘキシル)−アマトキシン;6’O−((6−アミノオキシ)ヘキシル)−アマトキシン;および6’O−(6−(2−ヨードアセトアミド)ヘキシル)−アマトキシン。前述のリンカーは、とりわけ本明細書に記載の組成物および方法と併せて有用であり、例えば、米国特許出願公開第2015/0218220号に記載されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載の抗体、抗原結合フラグメント、およびリガンド(例えば、CD134またはCD278を認識して結合する抗体、その抗原結合フラグメント、および可溶性リガンド)を細胞毒性分子にコンジュゲートするために、様々なリンカーを使用することができる。本明細書で使用される用語「リンカー」は、抗体またはそのフラグメント(Ab)を薬物部分(D)に共有結合させて、本開示の抗体−薬物コンジュゲート(ADC;Ab−Z−L−D、Dは細胞毒素)を形成する共有結合または原子鎖を含む二価化学部分を意味する。適切なリンカーは、2つの反応性末端を有し、一方は抗体へのコンジュゲーション用であり、他方は細胞毒素へのコンジュゲーション用である。リンカーの抗体コンジュゲーション用反応性末端(反応性部分、Z)は、通常、抗体上のシステインチオールまたはリジンアミン基を介して抗体にコンジュゲーション可能な部位であり、通常、二重結合(マレイミドなど)または脱離基(クロロ、ブロモ、ヨード、R−スルファニル基など)などのチオール反応性基(マレイミドなど)、またはカルボキシル基などのアミン反応性基である。一方、リンカーの抗体コンジュゲーション用反応性末端は、通常、細胞毒素上の塩基性アミンまたはカルボキシル基とのアミド結合の形成を介して細胞毒素にコンジュゲーション可能な部位であり、通常、カルボキシル基または塩基性アミン基である。「リンカー」という用語がコンジュゲートされた形態のリンカーを説明する際に使用される場合、リンカーおよび/または細胞毒素の間、ならびにリンカーおよび/または抗体もしくはその抗原結合フラグメントの間の結合の形成のため、反応性末端の一方または両方が存在しない(化学部分Zに変換された反応部分Zなど)か不完全(カルボン酸のカルボニルのみなど)である。このようなコンジュゲーション反応は、本明細書において以下にさらに記載される。
であり、上記式において、Sは、CD134またはCD278に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基を表す(例えば、システイン残基の−SH基由来の)硫黄原子である。
本明細書に開示される式I、式IA、式IB、式II、式IIAおよび式IIBのADCにおいて、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に開示されるリンカーLおよび化学部分Zを介して、1つ以上の細胞毒性薬物部分(D)(例えば、抗体あたり約1〜約20の薬物部分)にコンジュゲートされる。本開示のADCは、以下を含む、当業者に公知の有機化学反応、条件、および試薬を使用して、いくつかの経路によって調製され得る:(1)抗体またはその抗原結合フラグメントの反応性置換基と二価リンカー試薬との反応により、上述したAb−Z−Lを形成してから、薬物部分Dと反応させる;または(2)薬物部分の反応性置換基と二価リンカー試薬との反応によりD−L−Zを形成してから、上述した抗体またはその抗原結合フラグメントの反応性置換基との反応により、Am−Z−L−Abなどの式D−L−Z−AbのADCを形成する。ADCを調製するためのさらなる方法は、本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、抗体、その抗原結合フラグメント、または薬物−抗体コンジュゲートは、所定の血清半減期を有する。本明細書の方法において有用な抗体、その抗原結合フラグメント、およびコンジュゲートには、例えば、1〜24時間の血清半減期を有するものが含まれる。いくつかの実施形態では、循環している抗体のレベルが治療上有効なレベルである場合、移植片は、抗体、その抗原結合フラグメント、薬物−抗体コンジュゲートの前に、それと同時にまたはその後に投与される。血清レベルの測定による薬物動態分析は、当技術分野で既知のアッセイにより行うことができる。
本明細書に記載の抗体、その抗原結合フラグメント、ADCおよびリガンドを、患者(例えば、GVHDまたは自己免疫疾患を患っているかまたはそのリスクがあるヒト患者)に様々な剤形で投与することができる。例えば、本明細書に記載の抗体、その抗原結合フラグメント、ADCおよびリガンドを、GVHDを患っているかそのリスクがある患者に、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液などの水溶液の形態で投与することができる。本明細書に記載の組成物および方法で使用するのに適した薬学的に許容される賦形剤としては、粘度調整剤が挙げられる。水溶液は、当該技術分野で知られている技術を用いて滅菌することができる。
本明細書に記載の組成物および方法を使用して、移植寛容を達成するために、移植片不全、特に同種移植片拒絶、および自己免疫疾患に関連する活性化T細胞を枯渇させることができる。本明細書に記載の組成物および方法は、GVHDおよび/または自己免疫疾患の予防および処置に特に有用である。本明細書に記載の組成物および方法はまた、宿主対移植片病(HvGD)の予防または処置にも有用である。本明細書に開示される方法および組成物はまた、同種移植を受けているヒト患者における移植失敗のリスクを低減するのにも有用である。好ましい対象はヒトである。投与される抗体、抗体−薬物コンジュゲート、またはリガンド−薬物コンジュゲートの量は、GVHDまたは自己免疫疾患を促進する細胞、例えば活性化T細胞を枯渇させるのに十分であるべきである。治療上有効な用量の決定は、当技術分野の医師の能力の範囲内であるが、一例として、GHVDまたは自己免疫疾患の処置のために抗体の全身投与を利用する本明細書に記載された方法の実施形態では、有効なヒト用量は0.1〜150mg/kg(例えば、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、150mg/kgなど)の範囲であろう。投与経路が推奨用量に影響を与える可能性がある。繰り返される全身投与は、採用される投与方法に応じて、有効レベルを維持するため、例えば、GVHDまたは自己免疫疾患を減弱または阻害するために企図される。
活性化および休止T細胞の両方でのCD134の発現を決定した。図1に示すように、活性化の24時間後、染色された0時間コントロール(図1、左から1番目のパネル)と比較して、T細胞はCD134について56.9%陽性であった(図1、左から3番目のパネル)。
抗CD134抗体が活性化T細胞に結合できるかどうか決定するために、抗CD134抗体を試験した。
初代ヒトT細胞は、CD134またはCD278を標的とするADC、および関連するコントロールの存在下で活性化された。試験したADCには、CD134またはCD278のいずれにも非結合の抗体であり、MC切断可能リンカーを介してα−アマニチンにコンジュゲートされたネガティブアマニチンヒトIgG1アイソタイプコントロール(すなわち、M295)(図5および図6Aでは「hIgG1−アマニチン」と呼ばれる)、MC切断可能リンカーを介してα−アマニチンにコンジュゲートされた抗体Ber−ACT35(ACT35)である抗CD134−アマニチンADC(すなわち、M299)(図5では「CD134−アマニチン」と呼ばれ、図6Aでは「CD134−ACT35−mIgG1−アマニチン」と呼ばれる)、MC切断可能リンカーを介してα−アマニチンにコンジュゲートされた抗体669238である抗CD278ADC(すなわち、M301)(図5では「CD278−アマニチン」と呼ばれ、図6Aでは「CD278−669238−mIgG1−アマニチン」と呼ばれる)、およびMC切断可能なリンカーを介してα−アマニチンにコンジュゲートされた抗体DX29である更なる抗CD278ADC(すなわち、M300)(図6Aでは「CD278−DX29−mIgG1−アマニチン」と呼ばれる)が含まれる。したがって、毒素とリンカーは、図5および図6Aで試験したADCの間で共通であった。
Fab−サポリンと組み合わせて投与された抗CD134および抗CD278抗体は、実施例3に記載されたプロトコルに従って、T細胞殺傷アッセイにおいて試験された。結果を図7Aおよび図7Bに示す。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかもそれぞれの独立した刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (136)
- それを必要とするヒト患者における移植片対宿主病(GVHD)を治療または予防する方法であって、有効量の抗体またはその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む方法はCD134に結合することができ、ここで、抗体またはその抗原結合フラグメントは、リンカーを介して細胞毒素に結合される。
- 移植片対宿主病(GVHD)に罹患しているか、またはその危険性があるヒト患者においてCD134陽性細胞の集団を枯渇させる方法であって、CD134に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を患者に投与することを含み、ここで、抗体またはその抗原結合フラグメントは、リンカーを介して細胞毒素に結合される、方法。
- それを必要とするヒト患者における同種移植片拒絶を治療または予防する方法であって、有効量の抗体またはその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む方法はCD134に結合することができ、ここで、抗体またはその抗原結合フラグメントは、リンカーを介して細胞毒素に結合される。
- アロガフト拒絶が宿主対移植片病(HvGD)で請求項3記載の方法。
- 同種移植片拒絶に罹患しているか、または同種移植片拒絶の危険性があるヒト患者においてCD134陽性細胞の集団を枯渇させる方法であって、CD134に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を患者に投与することを含む方法であって、抗体またはその抗原結合フラグメントは、リンカーを介して細胞毒素に結合される。
- 同種異系拒絶がHvGDで請求項5に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合フラグメントがモノクローナル抗体で請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、IgG、IgA、IgM、IgD、およびIgEからなる群より選択されるアイソタイプを有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体がIgGであり、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプFcドメインを含む、請求項8に記載の方法。
- 細胞毒素が微小管結合剤またはRNAポリメラーゼインヒビターで請求項1~6に記載の方法。
- 微小管結合剤がメイタンシンまたはメイタンシノイドで請求項10に記載の方法。
- マイサンチノイドが、DM1、DM3、およびDM4、ならびにマイタンシノールからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- RNAポリメラーゼインヒビターがアマトキシンで請求項10に記載の方法。
- 前記方法が造血幹細胞を含む移植を受ける患者の前に、前記抗体またはその抗原結合フラグメントを前記ヒト患者に投与することを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体、その抗原結合フラグメントを、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける約3日前に、前記ヒト患者に投与することを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記方法が造血幹細胞を含む移植を受ける患者と同時に、前記抗体、その抗原結合フラグメントを前記ヒト患者に投与することを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 方法が患者が造血幹細胞を含む移植を受けた後に、抗体、その抗原結合フラグメントをヒト患者に投与することを含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が造血幹細胞を含む移植を受けた約1時間〜10日後に、抗体、その抗原結合フラグメントをヒト患者に投与することを含む、請求項17に記載の方法。
- 患者が造血幹細胞を含む移植を受けた約3〜4日後に、抗体、その抗原結合フラグメントをヒト患者に投与することを含む、請求項18に記載の方法。
- 移植が、骨髄移植、末梢血移植、または臍帯血移植で請求項14〜19のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト患者が、造血幹細胞を含む同種移植を受けた、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- CD134陽性細胞が活性化T細胞で請求項2または5に記載の方法。
- 抗体、その抗原結合フラグメントが、接点でT細胞によって内在化される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体、その抗原結合フラグメントが、死亡を促進するか、またはT細胞の増殖を抑制する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が幹細胞障害を患っている、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、異常ヘモグロビン症障害、免疫不全障害、代謝障害、またはがんに罹患している、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- 異常ヘモグロビン症障害が、鎌状赤血球貧血, サラセミア,ファンコニー貧血、およびウィスコット‐アルドリッチ症候群からなる群から選択される、請求項26記載の方法。
- 前記免疫不全障害が先天性免疫不全症または後天性免疫不全症で請求項26に記載の方法。
- 前記後天性免疫不全症がヒト免疫不全ウイルスまたは後天性免疫不全症候群で請求項28に記載の方法。
- 代謝障害が、グリコーゲン蓄積症, ムコ多糖症,ゴーシェ病,ハーラー病、スフィンゴ脂質投与量、および異染性白質ジストロフィーからなる群より選択される、請求項26記載の方法。
- 前記がんが、白血病, リンパ腫,多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群、ならびに神経芽細胞腫からなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
- それを必要とするヒト患者において移植片対宿主病(GVHD)を治療する方法であって、GVHDが治療されるように、抗CD134抗体薬物結合体(ADC)をヒト患者に投与することを含み、ADCが微小管結合剤またはRNAポリメラーゼインヒビターである細胞毒素に連結された抗CD134抗体を含む、方法。
- GVHDを有するか、またはGVHDを発症する危険性があるヒト対象においてCD134陽性細胞の集団を枯渇させる方法であって、CD134細胞の集団が枯渇するように、ヒト患者に抗CD134 ADCを投与することを含む方法であって、ADCが、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼインヒビターである細胞毒素に連結された抗CD134抗体を含む、前記方法。
- それを必要とするヒト患者において同種移植片拒絶を治療する方法であって、GVHDが治療されるように、抗CD134抗体薬物結合体(ADC)をヒト患者に投与することを含み、ADCが、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼインヒビターである細胞毒素に連結された抗CD134抗体を含む、方法。
- 同種移植片拒絶反応を有するか、または同種移植片拒絶反応を発症する危険性があるヒト対象においてCD134陽性細胞の集団を枯渇させる方法であって、CD134細胞の集団が枯渇するようにヒト患者に抗CD134 ADCを投与することを含み、ADCが微小管結合剤またはRNAポリメラーゼインヒビターである細胞毒素に連結された抗CD134抗体を含む、方法。
- 前記方法は前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける前に、前記患者に前記ADCを投与することを含む、請求項32〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける約3日前に、前記患者に前記ADCを投与することを含む、請求項36に記載の方法。
- 前記方法が、造血幹細胞を含む移植を受ける患者と同時に前記患者に前記ADCを投与することを含む、請求項32〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けた後に、前記患者に前記ADCを投与することを含む、請求項32〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けた約1時間〜10日後に、前記患者に前記ADCを投与することを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記方法は前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けた約3〜4日後に、前記患者に前記ADCを投与することを含む、請求項40に記載の方法。
- 微小管結合剤がメイタンシノイドで請求項32〜35のいずれか1項に記載の方法。
- RNAポリメラーゼインヒビターがアマトキシンで請求項32〜35のいずれか1項に記載の方法。
- ADCが式Ab-Z-L-Amであり、ここでAbはCD134に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Lはリンカーであり、Zは化学的な部分構造であり、Amはアマトキシンであり、ここでAm-L-Zは式(IB)によって表される、請求項43に記載の方法(IB)
ここで、R1はH、OH、ORA、またはORCである;R2はH、OH、ORB、またはORC;OOband RBは存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって結合し、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;R3はH、RC、またはRD;R4はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;R5はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;R6はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;R7はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;R8はOH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDである;R9はH、OH、ORC、またはORD;Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;OBis -L-Z;R Dは任意選択的に置換されたアルキル(例えば、C 1 -C 6アルキル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキル(例えば、C 1 -C 6ヘテロアルキル)、任意選択的に置換されたアルケニル(例えば、C 2 -C 6アルケニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルケニール(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルケニール)、任意選択的に置換されたアルキニル(例えば、C 2 -C 6アルキニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキニール(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルキニール)、任意選択的に置換されたシクロアルキ、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアルキルである;Lはリンカー、例えば、オプションで置換されるアルキレン(例えば、C 1 -C 6アルキレン)、オプションで置換されるヘテロアルキレン(C 1 -C 6ヘテロアルキレン)、オプションで置換されるアルケニレン(例えば、C 2 -C 6アルケニレン)、オプションで置換されるヘテロアルケニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルケニレン)、オプションで置換されるアルキニレン(例えば、C 2 -C 6アルキニレン)、オプションで置換されるヘテロアルキニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルキニレン)、オプションで置換されるシクロアルキレン、オプションで置換されるヘテロシクロアルキレン、オプションで置換されるアリーレン、オプションで置換されるヘテロアリーレン;ジペプチド、-(C=O)-、PT、またはそれらの組合せ;Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD134に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である。式中、Amは正確に1個のRC置換基を含む。 - ADCが式Ab-Z-L-Amであり、ここでAbはCD134に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Lはリンカーであり、Zは化学的な部分構造であり、Amはアマトキシンであり、ここでAm-L-Zは式(I)によって表される、請求項43に記載の方法
R2はH、OH、ORB、またはORC;
OOband RBは存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって結合し、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、またはRD;
R4はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R5はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R6はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R7はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDである;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
OBis -L-Z;
R Dは任意選択的に置換されたアルキル(例えば、C 1 -C 6のアルキル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキル(例えば、C 1 -C 6のヘテロアルキル)、任意選択的に置換されたアルケニル(例えば、C 2 -C 6アルケニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルケニール(例えば、C 2 -C 6のヘテロアルケニール)、任意選択的に置換されたアルキニル(例えば、C 2 -C 6アルキニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキニール(例えば、C 2 -C 6のヘテロアルキニール)、任意選択的に置換されたシクロアルキ、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキ、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールである
Lはリンカー、例えば、オプションで置換されるアルキレン(例えば、C 1 -C 6アルキレン)、オプションで置換されるヘテロアルキレン(C 1 -C 6ヘテロアルキレン)、オプションで置換されるアルケニレン(例えば、C 2 -C 6アルケニレン)、オプションで置換されるヘテロアルケニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルケニレン)、オプションで置換されるアルキニレン(例えば、C 2 -C 6アルキニレン)、オプションで置換されるヘテロアルキニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルキニレン)、オプションで置換されるシクロアルキレン、オプションで置換されるヘテロシクロアルキレン、オプションで置換されるアリーレン、またはオプションで置換されるヘテロアリーレン;ジペプチド、-(C=O)-、ペプト、またはそれらの組合せ;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD134に結合する抗体内に存在する反応性置換基またはその抗原結合フラグメントとの間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である。 - RNAポリメラーゼインヒビターがアマニチンで請求項32~35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アマニチンが、αアマニチン、βアマニチン、γアマニチン、εアマニチン、アマニン、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリニン酸、およびプロアマヌリンからなる群より選択される、請求項48に記載の方法。
- 同種移植を受けたヒト患者において同種反応性T細胞を枯渇させる方法であって、同種反応性T細胞が枯渇するように抗CD134 ADCをヒト患者に投与することを含む方法であって、ADCが細胞毒素に結合した抗CD134抗体を含む、前記方法。
- 移植が、骨髄移植、末梢血移植、または臍帯血移植で請求項50記載の方法。
- 移植片が造血細胞を含む、請求項50に記載の方法。
- 前記造血幹細胞またはその子孫が前記造血幹細胞の前記患者への移植の2日間以上後に、造血幹細胞の機能的潜在能力を維持する、請求項52に記載の方法。
- 細胞毒素がRNAポリメラーゼインヒビターで請求項50〜53のいずれか1項に記載の方法。
- RNAポリメラーゼインヒビターがアマトキシンで請求項54に記載の方法。
- 前記ADCが式Ab-Z-L-Amであり、ここで、Abは抗CD134抗体であり、Lはリンカーであり、Zは化学的な部分構造であり、Amはアマトキシンであり、Am-L-Zは式(I)によって表される、請求項55に記載の方法
R2はH、OH、ORB、またはORC;
OOband RBは存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって結合し、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、またはRD;
R4はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R5はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R6はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R7はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDである;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
OBis -L-Z;
R Dは任意選択的に置換されたアルキル(例えば、C 1 -C 6のアルキル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキル(例えば、C 1 -C 6のヘテロアルキル)、任意選択的に置換されたアルケニル(例えば、C 2 -C 6アルケニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルケニール(例えば、C 2 -C 6のヘテロアルケニール)、任意選択的に置換されたアルキニル(例えば、C 2 -C 6アルキニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキニール(例えば、C 2 -C 6のヘテロアルキニール)、任意選択的に置換されたシクロアルキ、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキ、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールである
Lはリンカー、例えば、オプションで置換されるアルキレン(例えば、C 1 -C 6アルキレン)、オプションで置換されるヘテロアルキレン(C 1 -C 6ヘテロアルキレン)、オプションで置換されるアルケニレン(例えば、C 2 -C 6アルケニレン)、オプションで置換されるヘテロアルケニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルケニレン)、オプションで置換されるアルキニレン(例えば、C 2 -C 6アルキニレン)、オプションで置換されるヘテロアルキニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルキニレン)、オプションで置換されるシクロアルキレン、オプションで置換されるヘテロシクロアルキレン、オプションで置換されるアリーレン、またはオプションで置換されるヘテロアリーレン;ジペプチド、-(C=O)-、ペプト、またはそれらの組合せ;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD134に結合する抗体内に存在する反応性置換基またはその抗原結合フラグメントとの間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である。 - RNAポリメラーゼインヒビターがアマニチンで請求項54に記載の方法。
- 請求項58の方法は、α-amanitin、β-amanitin、γ-amanitin、ε-amanitin、amanin、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸およびプロマヌリンからなるグループからアマニチンを選択する。
- ペプチドリンカーを介して細胞毒素に共役された抗CD134抗体を含む抗体薬物共役(ADC)であって、細胞毒素が微小管結合剤またはRNAポリメラーゼインヒビターで共役。
- RNAポリメラーゼ阻害剤がアマトキシンで請求項60に記載のADC。
- 前記アマトキシンがアマニチンで請求項61に記載の抗CD134 ADC。
- 請求項62の抗CD134 ADCは、α-amanitin、β-amanitin、γ-amanitin、ε-amanitin、amanin、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸およびプロマヌリンからなる群からアマニチンを選択する。
- 請求項60〜63のいずれか1項に記載のADCと、薬学的に活性な担体とを含む医薬組成物。
- それを必要とするヒト患者において移植片不全またはGVHDを治療する方法であって、前記方法はヒト患者に、請求項60〜63のいずれか1項に記載のADCの有効量を投与することを含み、前記ヒト患者は、以前に移植を受けた、ことを特徴とする、移植片不全またはGVHDを治療する。
- 前記ヒト患者が、前記ADCの投与の4日前までに前記移植を受けた、請求項65に記載の方法。
- 移植片不全またはGVHDを有する危険性のあるヒト患者を治療する方法であって、前記方法は移植片不全またはGVHDを有する危険性のあるヒト患者に、請求項60〜63のいずれか1項に記載のADCの有効量を投与すること、およびその後、ヒト対象に移植片を投与することを含む、方法。
- ADCが単回投与としてヒト患者に投与される、請求項60〜67のいずれか1項に記載の方法。
- それを必要とするヒト患者における移植片対宿主病(GVHD)を治療または予防する方法であって、有効量の抗体またはその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む方法はCD278に結合することができ、ここで、抗体またはその抗原結合フラグメントは、リンカーを介して細胞毒素に結合される。
- 移植片対宿主病(GVHD)に罹患しているか、またはその危険性があるヒト患者においてCD278陽性細胞の集団を枯渇させる方法であって、CD278に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を患者に投与することを含み、ここで、抗体またはその抗原結合フラグメントは、リンカーを介して細胞毒素に結合される、方法。
- それを必要とするヒト患者における同種移植片拒絶を治療または予防する方法であって、有効量の抗体またはその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む方法はCD278に結合することができ、ここで、抗体またはその抗原結合フラグメントは、リンカーを介して細胞毒素に結合される。
- アロガフト拒絶が宿主対移植片病(HvGD)で請求項71に記載の方法。
- 同種移植片拒絶に罹患しているか、または同種移植片拒絶の危険性があるヒト患者においてCD278陽性細胞の集団を枯渇させる方法であって、CD278に結合することができる抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を患者に投与することを含み、ここで、抗体またはその抗原結合フラグメントは、リンカーを介して細胞毒素に結合される、方法。
- 同種異系拒絶がHvGDで請求項73に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合フラグメントがモノクローナル抗体で請求項69~74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、IgG、IgA、IgM、IgD、およびIgEからなる群より選択されるアイソタイプを有する、請求項69〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体がIgGであり、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプFcドメインを含む、請求項76に記載の方法。
- 細胞毒素が微小管結合剤またはRNAポリメラーゼインヒビターで請求項69~74に記載の方法。
- 前記微小管結合剤がメイタンシンまたはメイタンシノイドで請求項78に記載の方法。
- マイサンチノイドが、DM1、DM3、およびDM4、ならびにマイタンシノールからなる群から選択される、請求項79に記載の方法。
- RNAポリメラーゼインヒビターがアマトキシンで請求項78に記載の方法。
- 方法が造血幹細胞を含む移植を患者が受ける前に、ヒト患者に抗体またはその抗原結合フラグメントを投与することを含む、請求項69〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体、その抗原結合フラグメントを、前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける約3日前に、前記ヒト患者に投与することを含む、請求項82に記載の方法。
- 方法が造血幹細胞を含む移植を受ける患者と同時に、抗体、その抗原結合フラグメントをヒト患者に投与することを含む、請求項69〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 方法が患者が造血幹細胞を含む移植を受けた後に、抗体、その抗原結合フラグメントをヒト患者に投与することを含む、請求項69〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が造血幹細胞を含む移植を受けた約1時間〜10日後に、抗体、その抗原結合フラグメントをヒト患者に投与することを含む、請求項85に記載の方法。
- 患者が造血幹細胞を含む移植を受けた約3〜4日後に、抗体、その抗原結合フラグメントをヒト患者に投与することを含む、請求項86に記載の方法。
- 移植が、骨髄移植、末梢血移植、または臍帯血移植で請求項71〜74のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト患者が、造血幹細胞を含む同種移植を受けた、請求項69〜74のいずれか1項に記載の方法。
- CD278陽性細胞が活性化T細胞で請求項70または73に記載の方法。
- 抗体、その抗原結合フラグメントが、接点でT細胞によって内在化される、請求項69〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体、その抗原結合フラグメントが、死亡を促進するか、またはT細胞の増殖を抑制する、請求項69〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が幹細胞障害を患っている、請求項69〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、異常ヘモグロビン症障害、免疫不全障害、代謝障害、またはがんに罹患している、請求項69〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 異常ヘモグロビン症障害が、鎌状赤血球貧血, サラセミア,ファンコニー貧血、およびウィスコット‐アルドリッチ症候群からなる群から選択される、請求項94記載の方法。
- 前記免疫不全疾患が、先天性免疫不全症または後天性免疫不全症で請求項94記載の方法。
- 前記後天性免疫不全症がヒト免疫不全ウイルスまたは後天性免疫不全症候群で請求項96に記載の方法。
- 代謝障害が、グリコーゲン蓄積症, ムコ多糖症,ゴーシェ病,ハーラー病、スフィンゴ脂質投与量、および異染性白質ジストロフィーからなる群より選択される、請求項94記載の方法。
- 前記がんが、白血病, リンパ腫,多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群、ならびに神経芽細胞腫からなる群より選択される、請求項94記載の方法。
- それを必要とするヒト患者において移植片対宿主病(GVHD)を治療する方法であって、GVHDが治療されるように、抗CD278抗体薬物結合体(ADC)をヒト患者に投与することを含み、ADCが微小管結合剤またはRNAポリメラーゼインヒビターである細胞毒素に連結された抗CD278抗体を含む、方法。
- GVHDを有するか、またはGVHDを発症する危険性があるヒト対象においてCD278陽性細胞の集団を枯渇させる方法であって、CD278細胞の集団が枯渇するように、ヒト患者に抗CD278 ADCを投与することを含み、ADCが微小管結合剤またはRNAポリメラーゼインヒビターである細胞毒素に連結された抗CD278抗体を含む、方法。
- それを必要とするヒト患者において同種移植片拒絶を治療する方法であって、GVHDが治療されるように、抗CD278抗体薬物結合体(ADC)をヒト患者に投与することを含み、ADCが、微小管結合剤またはRNAポリメラーゼインヒビターである細胞毒に連結された抗CD278抗体を含む、方法。
- 同種移植片拒絶反応を有するか、または同種移植片拒絶反応を発症する危険性があるヒト対象においてCD278陽性細胞の集団を枯渇させる方法であって、CD278細胞の集団が枯渇するようにヒト患者に抗CD278 ADCを投与することを含み、ADCが微小管結合剤またはRNAポリメラーゼインヒビターである細胞毒素に連結された抗CD278抗体を含む、方法。
- 前記方法は前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける前に、前記患者に前記ADCを投与することを含む、請求項100〜103のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は前記患者が造血幹細胞を含む移植を受ける約3日前に、前記患者に前記ADCを投与することを含む、請求項104に記載の方法。
- 前記方法が、造血幹細胞を含む移植を受ける患者と同時に前記患者に前記ADCを投与することを含む、請求項100〜103のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けた後に、前記患者に前記ADCを投与することを含む、請求項100〜103のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けた約1時間〜10日後に、前記患者に前記ADCを投与することを含む、請求項107に記載の方法。
- 前記方法は前記患者が造血幹細胞を含む移植を受けた約3〜4日後に、前記患者に前記ADCを投与することを含む、請求項107に記載の方法。
- 微小管結合剤がメイタンシノイドで請求項100〜103のいずれか1項に記載の方法。
- RNAポリメラーゼインヒビターがアマトキシンで請求項100〜103のいずれか1項に記載の方法。
- ADCが式Ab-Z-L-Amであり、ここで、AbはCD278に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Lはリンカーであり、Zは化学的な部分構造であり、Amはアマトキシンであり、ここで、ADCは式Ab-Z-L*Amであり、ここで、AbはCD134に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Lはリンカーであり、Zは化学的な部分構造であり、Amはアマトキシンであり、ここで、Am-L-Zは式(IB)によって表される、請求項111に記載の方法
R2はH、OH、ORB、またはORC;
OOband RBは存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって結合し、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、またはRD;
R4はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R5はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R6はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R7はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDである;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
OBis -L-Z;
R Dは任意選択的に置換されたアルキル(例えば、C 1 -C 6アルキル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキル(例えば、C 1 -C 6ヘテロアルキル)、任意選択的に置換されたアルケニル(例えば、C 2 -C 6アルケニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルケニール(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルケニール)、任意選択的に置換されたアルキニル(例えば、C 2 -C 6アルキニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキニール(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルキニール)、任意選択的に置換されたシクロアルキ、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアルキルである;
Lはリンカー、例えば、オプションで置換されるアルキレン(例えば、C 1 -C 6アルキレン)、オプションで置換されるヘテロアルキレン(C 1 -C 6ヘテロアルキレン)、オプションで置換されるアルケニレン(例えば、C 2 -C 6アルケニレン)、オプションで置換されるヘテロアルケニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルケニレン)、オプションで置換されるアルキニレン(例えば、C 2 -C 6アルキニレン)、オプションで置換されるヘテロアルキニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルキニレン)、オプションで置換されるシクロアルキレン、オプションで置換されるヘテロシクロアルキレン、オプションで置換されるアリーレン、オプションで置換されるヘテロアリーレン;ジペプチド、-(C=O)-、PT、またはそれらの組合せ;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD278に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である
式中、Amは正確に1個のRC置換基を含む。
- ADCが式Ab-Z-L-Amであり、ここで、AbはCD278に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、Lはリンカーであり、Zは化学的な部分構造であり、Amはアマトキシンであり、Am-L-Zは式(I)で表される、請求項111に記載の方法
R2はH、OH、ORB、またはORC;
OOband RBは存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって結合し、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、またはRD;
R4はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R5はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R6はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R7はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDである;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
OBis -L-Z;
R Dは任意選択的に置換されたアルキル(例えば、C 1 -C 6のアルキル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキル(例えば、C 1 -C 6のヘテロアルキル)、任意選択的に置換されたアルケニル(例えば、C 2 -C 6アルケニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルケニール(例えば、C 2 -C 6のヘテロアルケニール)、任意選択的に置換されたアルキニル(例えば、C 2 -C 6アルキニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキニール(例えば、C 2 -C 6のヘテロアルキニール)、任意選択的に置換されたシクロアルキ、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキ、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであるLはリンカー、例えば、オプションで置換されるアルキレン(例えば、C 1 -C 6アルキレン)、オプションで置換されるヘテロアルキレン(C 1 -C 6ヘテロアルキレン)、オプションで置換されるアルケニレン(例えば、C 2 -C 6アルケニレン)、オプションで置換されるヘテロアルケニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルケニレン)、オプションで置換されるアルキニレン(例えば、C 2 -C 6アルキニレン)、オプションで置換されるヘテロアルキニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルキニレン)、オプションで置換されるシクロアルキレン、オプションで置換されるヘテロシクロアルキレン、オプションで置換されるアリーレン、またはオプションで置換されるヘテロアリーレン;ジペプチド、-(C=O)-、ペプト、またはそれらの組合せ;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD278に結合する抗体内に存在する反応性置換基またはその抗原結合フラグメントとの間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である。 - RNAポリメラーゼインヒビターがアマニチンで請求項100〜103のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項116の方法は、α-amanitin、β-amanitin、γ-amanitin、ε-amanitin、amanin、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸およびプロマヌリンからなるグループからアマニチンを選択する方法。
- 同種異系移植を受けたヒト患者において同種反応性T細胞を枯渇させる方法であって、同種反応性T細胞が枯渇するように抗CD278 ADCをヒト患者に投与することを含む方法であって、ADCが細胞毒素に結合した抗CD278抗体を含む、前記方法。
- 前記移植が、骨髄移植、末梢血移植、または臍帯血移植で請求項118に記載の方法。
- 移植片が造血細胞を含む、請求項118に記載の方法。
- 前記造血幹細胞またはその子孫が前記造血幹細胞を前記患者に移植した後、2日間以上経過した後に、造血幹細胞の機能的潜在能力を維持する、請求項120に記載の方法。
- 細胞毒素がRNAポリメラーゼインヒビターで請求項118~121のいずれか1項に記載の方法。
- RNAポリメラーゼインヒビターがアマトキシンで請求項122に記載の方法。
- 前記ADCが式Ab-Z-L-Amであり、ここで、Abは抗CD278抗体であり、Lはリンカーであり、Zは化学的な部分構造であり、Amはアマトキシンであり、Am-L-Zは式(I)によって表される、請求項118に記載の方法
R2はH、OH、ORB、またはORC;
OOband RBは存在する場合、それらが結合している酸素原子と一緒になって結合し、任意に置換された5員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R3はH、RC、またはRD;
R4はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R5はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R6はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R7はH、OH、ORC、ORD、RC、またはRD;
R8は、OH、NH2、ORC、ORD、NHRC、またはNRCRDである;
R9はH、OH、ORC、またはORD;
Xは-S-、-S(O)-、または-SO2 -;
OBis -L-Z;
R Dは任意選択的に置換されたアルキル(例えば、C 1 -C 6のアルキル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキル(例えば、C 1 -C 6のヘテロアルキル)、任意選択的に置換されたアルケニル(例えば、C 2 -C 6アルケニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルケニール(例えば、C 2 -C 6のヘテロアルケニール)、任意選択的に置換されたアルキニル(例えば、C 2 -C 6アルキニル)、任意選択的に置換されたヘテロアルキニール(例えば、C 2 -C 6のヘテロアルキニール)、任意選択的に置換されたシクロアルキ、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキ、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであるLはリンカー、例えば、オプションで置換されるアルキレン(例えば、C 1 -C 6アルキレン)、オプションで置換されるヘテロアルキレン(C 1 -C 6ヘテロアルキレン)、オプションで置換されるアルケニレン(例えば、C 2 -C 6アルケニレン)、オプションで置換されるヘテロアルケニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルケニレン)、オプションで置換されるアルキニレン(例えば、C 2 -C 6アルキニレン)、オプションで置換されるヘテロアルキニレン(例えば、C 2 -C 6ヘテロアルキニレン)、オプションで置換されるシクロアルキレン、オプションで置換されるヘテロシクロアルキレン、オプションで置換されるアリーレン、またはオプションで置換されるヘテロアリーレン;ジペプチド、-(C=O)-、ペプト、またはそれらの組合せ;
Zは、L上に存在する反応性置換基と、CD278に結合する抗体内に存在する反応性置換基またはその抗原結合フラグメントとの間のカップリング反応から形成される化学的な部分構造である。 - RNAポリメラーゼインヒビターがアマニチンで請求項122に記載の方法。
- 請求項126の方法は、α-amanitin、β-amanitin、γ-amanitin、ε-amanitin、amanin、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸、プロマヌリンからなるグループからアマニチンを選択する方法。
- ペプチドリンカーを介して細胞毒素に共役された抗CD278抗体を含む抗体薬物共役(ADC)であって、細胞毒素が微小管結合剤またはRNAポリメラーゼインヒビターで共役。
- RNAポリメラーゼ阻害剤がアマトキシンで請求項128に記載のADC。
- 前記アマトキシンがアマニチンで請求項129に記載の抗CD278 ADC。
- 請求項130の抗CD278 ADCは、α-amanitin、β-amanitin、γ-amanitin、ε-amanitin、amanin、アマニンアミド、アマヌリン、アマヌリン酸およびプロマヌリンからなる群からアマニチンを選択するADC。
- 請求項128〜131のいずれか1項に記載のADCと、薬学的に活性な担体とを含む医薬組成物。
- それを必要とするヒト患者において移植片不全またはGVHDを治療する方法であって、前記方法はヒト患者に、請求項128~131のいずれか1項に記載のADCの有効量を投与することを含み、前記ヒト患者は、以前に移植を受けた、ことを特徴とする、移植片不全またはGVHDを治療する方法。
- 前記ヒト患者は、前記ADCの投与の4日前までに前記移植を受けたことを特徴とする請求項133に記載の方法。
- 移植片不全またはGVHDを有する危険性のあるヒト患者を治療する方法であって、前記方法は移植片不全またはGVHDを有する危険性のあるヒト患者に、128〜131のいずれか1項に記載のADCの有効量を投与すること、およびその後、ヒト対象に移植片を投与することを含む、方法。
- ADCが単回投与としてヒト患者に投与される、請求項133~135のいずれか1項に記載の方法。
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