JP2021509021A - レプチン受容体および/またはgp130に結合する二重特異性抗原結合分子、ならびにその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒトGP130および/またはヒトレプチン受容体(LEPR)に結合する二重特異性抗原結合分子(例えば、二重特異性抗体)を含む抗原結合分子、およびレプチン欠損症またはレプチン抵抗性に関連する状態および障害の治療のためのかかる抗原結合分子の使用に関する。
配列表の公的な写しは、ASCIIフォーマットの配列表としてEFS−Webを介して電子的に本明細書と同時に提出された。当該写しのファイル名は「10397WO01_SEQ_LIST_ST25.txt」、2018年12月17日が作成日であり、サイズはおよそ151KBである。このASCIIフォーマット書面に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
糖タンパク質130(GP130)は、CNTRF−αおよびLIFR−βも含む受容体複合体の成分である。この受容体複合体を通したシグナル伝達は、特定の生物学的状況において、食欲の減少、食物摂取の減少、および重量損失を生じさせるJAK/STATシグナル伝達を活性化する。
本発明について記述する前に、本発明が本明細書に記述された特定の方法および実験条件に限定されず、それはこのような方法および条件が変化する場合があるからであることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって制限されるので、本明細書に使用される用語は、特定の実施形態のみを記述する目的で使用されており、制限することを意図しないことも理解されるべきである。
本明細書において使用される場合、「糖タンパク質130」、「GP130」、「gp130」およびこれに類する表現は、配列番号185に記載されるアミノ酸配列を含むヒトGP130タンパク質を指す(UniProtKB Q17RA0も参照)。「GP130」という表現は、単量体および多量体GP130分子の両方を含む。本明細書において使用される場合、「単量体ヒトGP130」という表現は、任意の多量体形成ドメインを含有も、有してもいなく、かつ、別のGP130分子への直接的な物理的接続なしに、単一のGP130分子として、通常の条件下に存在する、GP130タンパク質またはその部分を意味する。例示的な単量体GP130分子は、本明細書において、配列番号191のアミノ酸配列を含む「hGP130.mmh」と呼称される分子である(例えば、本明細書の実施例3を参照)。本明細書で使用される場合、「二量体ヒトGP130」という表現は、リンカー、共有結合、非共有結合を介して、または抗体Fcドメインなどの多量体形成ドメインを介して、互いに接続された二個のGP130分子を含む構築物を意味する。例示的な二量体GP130分子は、本明細書において、配列番号197のアミノ酸配列を含む「hGP130.hFc」、又は配列番号190のアミノ酸配列を含む「hGP130.mFc」と呼称される分子である(例えば、本明細書の実施例3を参照)。
本発明の一態様によれば、抗GP130抗体が提供される(例えば、単一特異性抗GP130抗体)。本発明の本態様による例示的な抗GP130抗体は、本明細書の表1および表2に列挙されている。表1には、本発明の二重特異性抗原結合分子が由来しうる例示的な抗CD130抗体の、重鎖可変領域(HCVR)、軽鎖可変領域(LCVR)、重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)、および軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)のアミノ酸配列識別名が記載されている。表2には、例示的な抗GP130抗体のHCVR、LCVR、HCDR1、HCDR2 HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3の核酸配列識別名が記載されている。
本明細書で使用される場合、「レプチン受容体」、「LEPR」、およびこれに類する表現は、配列番号186で表されるアミノ酸配列を含むヒトレプチン受容体を意味する(UniProtKB/Swiss−Prot登録番号P48357も参照)。科学的文献で使用されるLEPRの代替名は、「OB受容体」、「OB−R」、および「CD295」を含む。LEPRは、「WSX」とも称される(例えば、米国特許第7,524,937号を参照)。「LEPR」という表現には、単量体及び多量体LEPR分子の両方が含まれる。本明細書において使用される場合、「単量体ヒトLEPR」という表現は、任意の多量体形成ドメインを含有も、有してもいなく、かつ、別のLEPR分子への直接的な物理的接続なしに、単一のLEPR分子として、通常の条件下に存在する、LEPRタンパク質またはその部分を意味する。例示的な単量体LEPR分子は、本明細書において、配列番号187のアミノ酸配列を含む「hLEPR.mmh」と呼称される分子である(例えば、本明細書の実施例10を参照)。本明細書で使用される場合、「二量体ヒトLEPR」という表現は、リンカー、共有結合、非共有結合を介して、または抗体Fcドメインなどの多量体形成ドメインを介して、互いに接続された二個のLEPR分子を含む構築物を意味する。例示的な二量体LEPR分子は、本明細書において、配列番号189のアミノ酸配列を含む「hLEPR.hFc」と呼称される分子である(例えば、本明細書の実施例10を参照)。
本発明は、細胞表面上のLEPRおよびGP130をブリッジングすることによって、LEPRおよびGP130シグナル伝達を刺激する概念に基づく。特に、本発明は、(本明細書において別に記載されている)LEPRxGP130二重特異性抗体などの二重特異性抗原結合分子が、レプチン非存在下でさえも、細胞表面上のレプチン受容体の相対的近傍にGP130を導くことによって、STAT3のLEPR依存性シグナル伝達を刺激することができる、という前提に関連する。このように、本発明の二重特異性抗原結合分子は、誘発されたレプチン/LEPRシグナル伝達が有益及び/又は望ましい治療状況で用途を見出すことができるLEPRアゴニストとして機能し得る。
本発明に記載の二重特異性抗原結合分子には、二つの別々の抗原結合ドメイン(D1およびD2)が含まれる。本明細書にて使用される場合、「抗原結合ドメイン」という表現は、所望の特定の抗原に特異的に結合することができる、あらゆるペプチド、ポリペプチド、核酸分子、足場型(scaffold−type)分子、ペプチドディスプレイ分子(peptide display molecule)、またはポリペプチド含有構築物を意味する(例えば、ヒトLEPR、またはヒトGP130)。用語「特異的に結合する」または同様の用語は、抗原結合ドメインに関して本明細書にて使用される場合、抗原結合ドメインが、特定の抗原と複合体を形成し、一般的な試験条件下においてその他の無関係な抗原に結合しないことを意味する。「無関係な抗原」とは、互いに95%未満のアミノ酸相同性を有する、タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドである。
本発明に記載の二重特異性抗原結合分子はまた、特定の実施形態において、一つ以上の多量体形成成分を含んでいてもよい。多量体形成成分は、抗原結合領域(D1およびD2)間の会合を維持するように機能することができる。本明細書にて使用される場合、「多量体形成成分」とは、同一のもしくは同様の構造または構成の第二多量体形成成分と会合する能力を有する、あらゆる巨大分子、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、またはアミノ酸である。例えば、多量体形成成分は、イムノグロブリンCH3ドメインを含むポリペプチドであってもよい。多量体形成成分の非限定的な例として、イムノグロブリンのFc部分(例えば、以下のアイソタイプ、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4、ならびに各アイソタイプ群におけるあらゆるアロタイプから選択されるアイソタイプのFcドメイン)が挙げられる。特定の実施形態において、多量体形成成分は断片であるか、または少なくとも一つのシステイン残基を含有する1〜約200のアミノ酸長のアミノ酸配列である。その他の実施形態において、多量体形成成分はシステイン残基であるか、または短システイン含有ペプチドである。その他の多量体形成ドメインとして、ロイシンジッパー、ヘリックス・ループ・モチーフ、またはコイルドコイル・モチーフを含むか、これらからなるペプチドまたはポリペプチドが挙げられる。
本明細書に開示される二重特異性抗原結合分子、またはその抗原結合ドメイン(D1および/またはD2)は、抗原結合タンパク質または抗原結合ドメインが由来する対応する生殖系列配列と比較して、重鎖および/または軽鎖の可変ドメインのフレームワークおよび/またはCDR領域における一つ以上のアミノ酸置換、挿入、および/または欠失を含みうる。そのような突然変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば公開抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することによって容易に確認され得る。本発明は、本明細書に開示される二重特異性抗原結合分子、または本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来するその抗原結合ドメイン抗体(D1および/またはD2)を含み、ここにおいて、一つ以上のフレームワークおよび/またはCDR領域内の一つ以上のアミノ酸は、抗体が由来する生殖系列配列の対応する残基、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基、または対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に変異する(そのような配列変化は、本明細書において集合的に「生殖系列変異」と称される)。当業者であれば、本明細書に開示される重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列から開始して、一つ以上の個々の生殖系列変異またはそれらの組み合わせを含む、多くの二重特異性抗原結合分子、またはその抗原結合ドメイン(D1および/またはD2)を容易に産生することができる。ある特定の実施形態では、VHおよび/またはVLドメイン内のフレームワークおよび/またはCDR残基の全てが、抗体が由来する元の生殖系列配列に見られる残基に再び変異する。他の実施形態では、特定の残基のみ、例えば、FR1の最初の8個のアミノ酸内、もしくはFR4の最後の8個のアミノ酸内に見られる変異残基のみ、またはCDR1、CDR2、もしくはCDR3内に見られる変異残基のみが、元の生殖系列配列に変異する。他の実施形態では、フレームワークおよび/またはCDR残基のうちの一つ以上は、異なる生殖系列配列(すなわち、抗体が元々由来する生殖系列配列とは異なる生殖系列配列)の対応する残基に変異する。さらに、本発明の二重特異性抗原結合分子、またはその抗原結合ドメイン(D1および/またはD2)は、フレームワークおよび/またはCDR領域内に二つ以上の生殖系列変異の任意の組み合わせを含有してもよく、例えば、ある特定の個々の残基が、特定の生殖系列配列の対応する残基に変異する一方で、元の生殖系列配列とは異なる、ある特定の他の残基が維持されるか、または異なる生殖系列配列の対応する残基に変異する。一旦得られると、一つ以上の生殖系列変異を含有する二重特異性抗原結合分子、またはその抗原結合ドメイン(D1および/またはD2)は、結合特異性の改善、結合親和性の増大、アンタゴニストまたはアゴニストの生物学的特性の改善または増強(場合により得る)、免疫原性の低下などの一つ以上の所望の特性について容易に試験することができ、このような一般的な方法で得られた二重特異性抗原結合分子、またはその抗原結合ドメイン(D1および/またはD2)は、本発明内に包含される。
本発明の特定の実施形態によると、例えば、中性pHと比較して酸性pHで、FcRn受容体への抗体結合を増強または減少させる一つ以上の突然変異を含むFcドメインを含む、LEPRxGP130二重特異性抗原結合タンパク質が提供される。例えば、本発明は、FcドメインのCH2またはCH3領域に突然変異を含むLEPRxGP130二重特異性抗原結合タンパク質を含み、突然変異は、酸性環境において(例えば、pHが約5.5〜約6.0の範囲のエンドソームにおいて)FcRnに対するFcドメインの親和性を増加させる。そのような突然変異は、動物に投与されたときに抗体の血清半減期の増加をもたらし得る。このようなFc修飾の非限定的な例には、例えば、250位(例えば、EまたはQ)、250位および428位(例えば、LまたはF)、252位(例えば、L/Y/F/WまたはT)、254位(例えば、SまたはT)、および256位(例えば、S/R/Q/E/DまたはT)における修飾、または428位および/もしくは433位(例えば、H/L/R/S/P/QまたはK)および/もしくは434位(例えば、H/FまたはY)における修飾、あるいは250位および/もしくは428位における修飾、あるいは307位もしくは308位(例えば、308F、V308F)、および434位における修飾が含まれる。一実施形態では、修飾は、428L(例えば、M428L)および434S(例えば、N434S)修飾、428L、259I(例えば、V259I)、および308F(例えば、V308F)修飾、433K(例えば、H433K)および434(例えば、434Y)修飾、252、254、および256(例えば、252Y、254T、および256E)修飾、250Qおよび428L修飾(例えば、T250QおよびM428L)、ならびに307および/または308修飾(例えば、308Fおよび/または308P)を含む。
本発明は、高親和性でヒトLEPRに結合するLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子を含む。例えば、本発明は、例えば、本明細書の実施例10に定義されるアッセイフォーマットまたは実質的に類似したアッセイを使用して、25℃での表面プラズモン共鳴法によって測定される約110nM未満のKDで単量体ヒトLEPR(例えば、hLEPR.mmh)に結合するLEPRxGP130抗原結合分子を含む。特定の実施形態によれば、例えば、本明細書の実施例10に定義されるアッセイフォーマットまたは実質的に類似したアッセイを使用して、25℃での表面プラズモン共鳴法によって測定される約3分より大きい解離半減期(t1/2)で単量体ヒトLEPR(例えば、hLEPR.mmh)に結合するLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子が提供される。
本発明の抗体および抗原結合ドメインが結合するエピトープは、LEPRまたはGP130タンパク質の3つ以上(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20以上)のアミノ酸での単一の連続配列からなり得る。あるいは、関連するエピトープは、標的タンパク質の複数の非連続的アミノ酸(または、アミノ酸配列)からなってもよい。
本発明の抗GP130、抗LEPR抗体、およびLEPRxGP130の二重特異性抗体は、完全ヒト抗体であり得る。完全ヒトモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体を生成する方法は当該技術分野で既知である。ヒトGP130および/またはヒトLEPRに特異的に結合するヒト抗体を作製するために、任意のこのような既知の方法が、本発明の状況において使用され得る。
本発明は、記載された抗体のアミノ酸配列からは変化するが、関連する標的抗原(GP130及び/またはLEPR)に結合する能力を保持し、かかるバリアントが由来する親抗体の一つ以上の生物機能を発揮するアミノ酸配列を有する、バリアント抗GP130、抗LEPR抗体、及びLEPRxGP130二重特異性抗体を含む。このようなバリアント抗体および抗体断片は、親配列と比較してアミノ酸の一つ以上の付加、欠失、または置換を含むが、説明された抗体の生物学的活性とは本質的に等価である生物学的活性を呈する。同様に、本発明は、本発明の抗GP130、抗LEPR抗体、およびLEPRxGP130二重特異性抗体をコードするDNA配列を含み、ここにおいて、かかるDNA配列が、開示された親配列と比較した場合、ヌクレオチドの一つ以上の付加、欠失、または置換を含むが、本明細書に開示される例示的抗体と本質的に生物学的に等価である抗GP130、抗LEPR抗体、およびLEPRxGP130二重特異性抗体をコードする。このようなバリアントアミノ酸およびDNA配列の例は、本明細書の他の箇所で考察される。
特定の実施形態によると、本発明は、ヒトGP130およびヒトLEPRに結合するが他種からの対応するタンパク質には結合しない、抗GP130、抗LEPR抗体、及びLEPRxGP130二重特異性抗体(および抗GP130及び/または抗LEPR抗原結合ドメインを含む他の抗原結合分子)を提供する。本発明はまた、ヒトGP130及びヒトLEPR、ならびに一つ以上の非ヒト種からのGP130及びLEPRに結合する、抗GP130、抗LEPR抗体、及びLEPRxGP130二重特異性抗体(および抗GP130及び/または抗LEPR抗原結合ドメインを含む抗原結合分子)も含む。例えば、本発明は、第一及び第二の抗原結合ドメインを含有する二重特異性抗原結合分子を含み、ここにおいて、第一の抗原結合ドメインは、ヒト及びサル(例えば、カニクイザル)GP130に結合するが、齧歯類(ラットおよび/またはマウス)GP130に結合しない。本発明は、第一及び第二の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗原結合分子を含み、ここにおいて、第二の抗原結合ドメインは、ヒト及びサル(例えば、カニクイザル)LEPRに結合するが、齧歯類(ラットおよび/またはマウス)LEPRに結合しない。
本発明は、本発明の抗GP130、抗LEPR抗体、及びLEPRxGP130二重特異性抗体(及び抗GP130及び/または抗LEPR抗原結合ドメインを含む他の抗原結合分子)を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および改善された転位、送達、耐用能、および同様のものを提供するその他の薬剤と共に、製剤化してもよい。
本発明は、それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳類)に、LEPRxGP130二重特異性抗原結合分子(例えば、本明細書において表20に記載のD1及びD2成分のいずれかを含むLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子)を含む治療用組成物を投与する工程を含む方法を含む。治療用組成物は、本明細書に開示されるLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤のいずれかを含むことができる。
本発明は、一つ以上の追加的治療活性成分と組み合わせた、本明細書に記載されるLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子のいずれかを含む組成物および治療用製剤を含み、かつそれを必要とする対象にかかる組み合わせを投与する工程を含む治療方法を含む。
本発明の特定の実施形態によると、LEPRxGP130二重特異性抗原結合分子(または本明細書に記載されるLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子と追加的治療活性薬剤のいずれかとの組み合わせを含む医薬組成物)の複数用量は、定義された時間コースにわたって対象に投与されてもよい。本発明の本態様による方法は、本発明のLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子の複数用量を対象に逐次的に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与する」とは、LEPRxGP130二重特異性抗原結合分子の各用量が、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週または月)によって分離された異なる日にのような、異なる時点で対象に投与されることを意味する。本発明は、LEPRxGP130二重特異性抗原結合分子の単回初回用量を、次にLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子の一つ以上の二次用量を、そして任意で、その後にLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子の一つ以上の三次用量を、患者に逐次的に投与する工程を含む方法を含む。
本発明はまた、本明細書に記載されている二重特異性抗原結合分子(例えば、その医薬製剤)を含む、容器(例えば、バイアルまたはクロマトグラフィーカラム)または注射装置(例えば、シリンジ、充填済みシリンジまたは自動注射器)も提供する。容器または注射装置は、キット内に包装されうる。
本発明には、下記の工程を含む、本発明の二重特異性抗原結合分子またはそのイムノグロブリン鎖を作製するための組み換え方法を含む:(i)例えば、二重特異性抗原結合分子などの、軽および/または重イムノグロブリン鎖をコードする一つ以上のポリヌクレオチドを宿主細胞に導入する工程、ここにおいて、ポリヌクレオチドはベクター中にある、および/または宿主細胞染色体に組み込まれる、および/またはプロモーターに動作可能に連結されている、(ii)ポリヌクレオチドの発現に好ましい条件下で宿主細胞(例えば、哺乳類、真菌、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)、ピキアまたはピキア・パストリス)を培養する工程、ならびに(iii)任意で、宿主細胞および/または宿主細胞を成育させた培地から二重特異性抗原結合分子またはイムノグロブリン鎖を単離する工程。こうした方法の産物はまた、その医薬組成物と共に本発明の一部を形成する。
抗GP130抗体は、組換えヒトGP130細胞外ドメインを含む免疫原を有するヒトイムノグロブリン重鎖可変領域およびカッパ軽鎖可変領域をコードするDNAを含む遺伝子操作されたマウスを免疫化することによって得られた。免疫化に使用されるマウスは、「普遍的軽鎖」を発現する。すなわち、このマウスで製造された抗体は、異なる重鎖可変領域を有するが、本質的に同一の軽鎖可変ドメインを有する。
表1は、本発明の選択された抗LEPR抗体の重鎖および軽鎖の可変領域ならびにCDRのアミノ酸配列識別名を示す。(上述のように、実施例1で生成された全ての抗体は、同じ軽鎖可変領域、および同じ軽鎖CDR配列をも有する)。対応する核酸配列識別名を表2に記載する。
精製された抗GP130モノクローナル抗体に結合する各種GP130反応部についての平衡解離定数(KD)を、リアルタイム表面プラズモン共鳴ベースのBiacore 4000バイオセンサーを使用して決定した。全ての結合試験を、10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、および0.05% v/v 界面活性剤Tween−20、pH7.4(HBS−ET)のランニング緩衝液中、25℃および37℃で実施した。Biacoreセンサーの表面を、まずモノクローナルマウス抗ヒトFc抗体(GE,# BR−1008−39)を用いたアミンカップリングによって誘導体化し、抗GP130モノクローナル抗体を捕捉した。以下の単量体および二量体GP130反応部で結合試験を行った:C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたヒトGP130細胞外ドメイン(hGP130−mmH;配列番号191)、C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたカニクイザルGP130細胞外ドメイン(mfGP130−mmH;配列番号194)、C末端マウスIgG2a Fcタグと共に発現させたヒトGP130細胞外ドメイン(hGP130−hFc;配列番号197)、C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたマウスGP130細胞外ドメイン(mGP130−mmH;配列番号196)、およびC末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたラットGP130細胞外ドメイン(rGP130−mmH;配列番号195)。「mmH」でタグ付けされた反応部は単量体であり、一方で「mFc」でタグ付けされた反応部は二量体である。したがって、例えば、「hGP130−mmH」はまた、「単量体ヒトGP130」とも呼称され、「hGP130−mFc」はまた「二量体ヒトGP130」とも呼称される。
NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
ICは、 現在の実験条件下で 観察された結合が包括的であり、リアルタイム結合データに適合することができなかったことを示す。
NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
#は、捕捉されたGP130モノクローナル抗体からのhGP130-mFcの解離が観察されなかったことを意味し、分析中に、kd値を1.00E〜05に手動で固定した。
本発明の抗GP130抗体による細胞結合を評価するために、2個の細胞株が生成された。生成された一つの細胞株は、ルシフェラーゼレポーター(Stat3−ルシフェラーゼ、Stat3−luc、SA Bioscience、#CLS−6028L)と共に、全長(FL)ヒトgp130(位置2でバリンに変化するロイシンを有する登録番号P40189のアミノ酸1〜918、天然バリアント)を安定的に過剰発現するHEK293細胞であった。フローサイトメトリーを使用して、gp130の高発現について細胞を二回ソートした。以後、HEK293/Stat3−luc/gp130−2Xソートとして知られる。IMR−32細胞(ヒト神経芽細胞腫、ATCC)もまた、これらの細胞がgp130を内因的に発現しバイオアッセイに使用されるので、細胞結合について評価された。結合に使用された細胞は、ルシフェラーゼレポーター(Stat3−ルシフェラーゼ、Stat3−luc,SA Bioscience,#CLS−6028L)を安定的に発現するために生成され、以下でIMR−32/STAT3−Luc細胞と呼称される。
抗GP130モノクローナル抗体のパネル間の結合競合は、Octet HTXバイオセンサープラットフォーム(Pall ForteBio Corp.)上で、リアルタイムの標識非含有バイオレイヤーインターフェロメトリーアッセイを使用して決定された。実験全体を、10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05% v/v 界面活性剤Tween−20、および1mg/mLのBSA、pH7.4(HBS−EBT)緩衝液中で、1000rpmの速度で振盪するプレートを用いて、25℃で実施した。組み換えヒトGP130(hGP130−mmH;C末端と共に発現させたmyc−myc−ヘキサヒスチジンタグ配列番号188)上のそれぞれのエピトープに結合するために、2個の抗体が互いに競合するかどうかを評価するため、約0.4〜0.5nmのhGP130−mmHを、バイオセンサー先端部を40〜50μg/mLのhGP130−MMH溶液を含むウェルで4分間浸漬することにより、抗Penta−His抗体被覆Octetバイオセンサー先端部(Fortebio Inc、#18−5122)上に最初に捕捉した。次いで、抗原を捕捉したバイオセンサー先端部を、50μg/mLのmAb−1溶液を含むウェルへと4分間浸漬することによって、第一の抗GP130モノクローナル抗体(mAb−1)で飽和した。次いで、バイオセンサー先端部を、50μg/mLの第二の抗GP130モノクローナル抗体(mAb−2)の溶液を含むウェルへと3分間浸漬した。バイオセンサー先端部を、実験のすべてのステップ間でHBS−ETB緩衝液で洗浄した。実験の過程全体の間にリアルタイム結合応答をモニタリングし、各ステップの終了時に結合応答を記録した。mAb−1と予め複合体化されたhGP130−MMHへのmAb−2結合の応答を比較し、表14に示すとおり、各種抗GP130モノクローナル抗体の競合/非競合挙動を判定した。
本発明の抗GP130抗体が相互作用するヒトGP130の結合領域を特定するために、Luminex FLEXMAP(FM3DD,LuminexCorp)フローサイトメトリーベースの分析を利用して、組み換えヒトGP130タンパク質ドメインの相互作用を特徴付けた。アッセイについては、約300万のカルボキシル化されたマイクロプレックスR マイクロスフェア(Luminex、Cat# LC1000A)を洗浄し、渦動し、0.1 M NaPO4、pH 6.2(活性化緩衝液)で超音波で分解し、次に遠心分離して上清を除去した。マイクロスフェアを120μLの活性化緩衝液に再懸濁し、50mg/mLのN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、Thermo Scientific社、Cat# 24500)を15μLを加えることによって、カルボキシレート基(−COOH)が活性化された、次に25℃で、50mg/mLの1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド(EDC、ThermoScientific、Cat# 22980)を15μL加えた。10分後に50mMのMES、pH5(カップリング緩衝液)の600μLを加えることによって、反応のpHを5.0に減少させ、マイクロスフェアは渦動され遠心分離で上清を除去された。活性化されたビーズを、カップリング緩衝液中で、マウスIgGを有する20μg/mLモノクローナル抗myc抗体の500μLと直ちに混合し、25℃で二時間インキュベートした。1M TRIS−HCl、pH8.0を50μL加えて、カップリング反応をクエンチし、マイクロスフェアを急速に渦動し、遠心分離し、1mLのダルベッコの1Xリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、pH7.2、ThermoScientific Cat#14190136)で四回洗浄し、脱共役タンパク質およびその他の反応成分を除去した。
抗GP130抗体の転写活性化または阻害を評価するために、IMR−32細胞(ヒト神経芽細胞ATCC)を生成して、ルシフェラーゼレポーター(STAT3−Luc;SABiosciences、# CLS−6028L)を安定的に発現させた。結果として得られた細胞株は、以下で、IMR−32/STAT3−Lucと呼称される(本明細書の実施例4を参照)。
GP130(糖タンパク質130)は、CNTFRα(毛様体神経向性因子受容体アルファサブユニット)と関連付けられた場合に、リガンド毛様体神経向性因子(CNTF)(ligand ciliary neurotropic factor)と高親和性三量複合体を形成するI型サイトカイン受容体の膜貫通タンパク質である。プレート結合CNTFRα/CNTF複合体に対するGP130タンパク質結合を遮断する抗gp130抗体の能力を、競合サンドイッチELISAを使用して測定した。このアッセイでは、様々な濃度の抗gp130抗体を一定量の二量体GP130タンパク質と予混合し、プレート固定化されたCNTFRα/CNTF複合体に対する抗体の存在によるgp130結合の減少をモニタリングした。
この実施例では、100%遮断は、GP130なしのOD450nm値HRP結合二次抗体と等しい。
0%遮断は、抗体を含まない2.5nM hGP130-mFcで、OD450nm値である。
負の最大遮断%は、抗体の存在下で検出されたGP130結合の増加を示す。
-IC50値は、試験された最高濃度で<30%遮断する抗体の定量的なものではない。
*は、アッセイに対して1.25E〜09Mの定量化の下限より下のIC50値を示す。
本実施例は、STAT3シグナル伝達の促進についてLEPRとGP130との両方に結合する二重特異性抗体の生成について説明する。このような抗体は、本明細書では、「LEPR×GP130二重特異性抗体」または「LEPR×GP130 bsAb」、「抗LEPR×抗GP130二重特異性抗体」またはこれに類するものと呼称される。本実施例において、いくつかの抗GP130結合アームは、四つの異なる抗LEPR結合アームとペアリングされた。本実施例の二重特異性抗体を構築するために使用される抗LEPR抗体は、mAb16679、mAb18445、mAb18446およびmAb18449と呼称されるアゴニスト抗体である(米国特許出願公開第2017/0101477号を参照されたい、当該開示は参照によりその全体が本明細書に援用される)。本実施例において使用される、抗LEPR抗体の可変ドメインおよびCDRのアミノ酸配列および核酸配列を、それぞれ表18および19にまとめる。
精製された抗LEPR/GP130二重特異性抗体に結合するLEPR、およびGP130についての平衡解離定数(KD値)を、Biacore 4000機器を使用して、リアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーを使用して決定した。全ての結合試験を、10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、および0.05% v/v界面活性剤Tween−20、pH7.4(HBS−ET)のランニング緩衝液中、25℃および37℃で実施した。Biacoreセンサーの表面を、まずモノクローナルマウス抗ヒトFc抗体(GE,# BR−1008−39)を用いたアミンカップリングによって誘導体化し、抗LEPR/GP130二重特異性抗体を捕捉した。以下の反応部で結合試験を行った:C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたヒトLEPR細胞外ドメイン(hLEPR−MMH;配列番号187)、C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたカニクイザルLEPR細胞外ドメイン(mfLEPR−MMH;配列番号188)、C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたヒトGP130細胞外ドメイン(hGP130−MMH;配列番号191)、およびC末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたカニクイザルGP130細胞外ドメイン(mfGP130−MMH;配列番号194)。異なる濃度のLEPRまたはGP130反応部を、まずHBS−ETランニング緩衝液中で調製し(100nM〜3.7nM;3倍連続希釈)、抗LEPR/GP130二重特異性抗体表面に捕捉された抗ヒトFcの上に、流速30μL/分で4分間注入し、その間に、LEPR、またはGP130反応部に結合した二重特異性抗体の解離を、HBS−ETランニング緩衝液中で10分間モニタリングした。Scrubber2.0cカーブフィッティングソフトウェアを使用して、質量輸送限界(mass transport limitation)を用いてリアルタイム結合センサーグラムを1:1結合モデルにフィッティングさせることによって、動態速度(ka)および解離速度(kd)定数を決定した。結合解離平衡定数(KD)および解離半減期(t1/2)を、動力学的速度定数から以下のように計算した。
*NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
#ICは、観察された結合シグナルが、アイソタイプ対照抗体表面について観察された非特異的結合に対して、上記の3倍未満であったこと、および/またはデータは結合動態パラメータを測定するために使用できないことを示す。
*NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
#ICは、観察された結合シグナルが、アイソタイプ対照抗体表面について観察された非特異的結合に対して、上記の三倍未満であったこと、および/またはデータは結合動態パラメータを測定するために使用できないことを示す。
*NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
#ICは、観察された結合シグナルが、アイソタイプ対照抗体表面について観察された非特異的結合に対して、上記の三倍未満であったこと、および/またはデータは結合動態パラメータを測定するために使用できないことを示す。
*NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
#ICは、観察された結合シグナルが、アイソタイプ対照抗体表面について観察された非特異的結合に対して、上記の三倍未満であったこと、および/またはデータは結合動態パラメータを測定するために使用できないことを示す。
*NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
#ICは、観察された結合シグナルが、アイソタイプ対照抗体表面について観察された非特異的結合に対して、上記の三倍未満であったこと、および/またはデータは結合動態パラメータを測定するために使用できないことを示す。
*NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
#ICは、観察された結合シグナルが、アイソタイプ対照抗体表面について観察された非特異的結合に対して、上記の三倍未満であったこと、および/またはデータは結合動態パラメータを測定するために使用できないことを示す。
LEPRxGP130二重特異性抗体による細胞結合を評価するために、HEK293安定細胞株が生成された。一つの細胞株を完全長のヒトGP130(バリンに変化する位置2でロイシンを有する登録番号P40189のアミノ酸1〜918、天然バリアント)が、ルシフェラーゼレポーター(Stat3−ルシフェラーゼ、Stat3−luc,SA Bioscience,#CLS−6028L)と共に安定的に過剰発現するように生成され、GP130の高発現のためのフローサイトメトリーを使用して二回ソートした。この細胞株は、以後「HEK293/Stat3−luc/gp130−2Xソート」と呼称される。本実施例で使用される別の細胞株は、以後「HEK293/hLEPR−GPI」として知られており、タンパク質が膜に対してGPIアンカーされることができるように、GPI(グリコシルホスファチジルイノシトール)を付加することを導く、ヒトカルボキシペプチダーゼMからN末端myc−mycタグ、およびC末端ペプチド配列と共にヒトLEPRの細胞外ドメイン(登録番号P48357のアミノ酸22〜839、アイソフォームB)を安定的に発現する。
サイトカイン受容体GP130(登録番号P40189のアミノ酸1〜918)およびLEPR(登録番号P48357のアミノ酸1〜1165)は、細胞質ドメインの膜近位領域に結合して非共有結合型チロシンキナーゼ、JAK2を有する。同族リガンドまたはアゴニスト抗体を用いた処置は、JAK2の活性化において最高度に達し、これは次に受容体の細胞質領域上のキーチロシン残基をリン酸化する。リン酸化チロシン残基は、リン酸化に伴いSTAT3およびERKなどのシグナル伝達経路の刺激につながるシグナル伝達複合体のためのドッキング部位として機能する。LEPRについては、チロシン残基Y1141はSTAT3シグナル伝達を媒介し、この残基のフェニルアラニン(Y1141F)への突然変異はSTAT3シグナル伝達を除去する(Carpenter et al.、1998、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:6061〜6066)。
体重に対する本発明の二個のLEPR×GP130二重特異性抗体、bsAb21236およびbsAb21237の効果を、マウスLEPR細胞外ドメイン配列の代わりにヒトLEPR細胞外ドメイン配列で構成されるレプチン受容体、およびマウスIL6ST細胞外ドメイン配列の代わりにヒトIL6ST細胞外ドメイン配列で構成されるGP130タンパク質を発現する、高脂肪食を与えられた肥満LEPRHu/Hu;IL6STHu/Huマウスを使ってインビボモデルで判定した。
GP130は、複数のサイトカインの共受容体に貢献し、ヒト組織で広く発現されている(Taga T.、Kishimoto T.gp130 and the interleukin−6 family of cytokines.Annu.Rev.Immunol 1997;15:797〜819)。LEPRのアイソフォームは、代替的スプライシングを介して生成され、それによって、最も高く最も広範な発現パターンを示すアイソフォームa(LEPR−a)を含む、長いアイソフォームb(LEPR−b)といくつかの短い形態とが生じる(Tartaglia LA.The leptin receptor.J Biol Chem 1997;272:6093〜6096)。すべてのアイソフォームは、同じ細胞外ドメイン、膜貫通領域、およびボックス1領域を含む細胞質ドメインの短い区間を共有し、その後可変領域が続く。長い形態は、レプチンの全シグナル伝達能力を媒介するために必要な細胞内配列モチーフを含み、短い形態はこれらの領域を欠いている。短い形態の細胞外ドメインはシグナル伝達能力の高い長い形態と同一であるため、二重特異性抗体は短い形態に結合し、GP130と複合体を生成することができる。一般的なLEPRアゴニストの主要な意図標的組織(LEPRxGP130二重特異性抗原結合分子を含む)は、LEPRアイソフォームbが主に発現される脳である。しかしながら、GP130の広範囲な発現およびLEPRのアイソフォームを考慮すると、肝臓などの組織における不必要なSTAT3活性化の可能性が存在する。
Claims (31)
- (a)ヒトGP130に結合する第一の抗原結合ドメイン(D1)と
(b)ヒトレプチン受容体(LEPR)に結合する第二の抗原結合ドメイン(D2)と
を含む、単離二重特異性抗原結合分子。 - D1および/またはD2がイムノグロブリン可変ドメインを含む、請求項1に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D1および/またはD2がイムノグロブリン重鎖可変領域(HCVR)およびイムノグロブリン軽鎖可変領域(LCVR)を含む、請求項1に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D1をD2と接続する多量体形成成分をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- 前記多量体形成成分が、イムノグロブリンのFc部分を含む、請求項4に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D1が、以下からなる群から選択される一つ以上の特性:
(i)25℃で、表面プラズモン共鳴法によって測定される約50nM未満のKDで、単量体ヒトGP130に結合する、
(ii)表面プラズモン共鳴法によって決定されるとおり、サルGP130に結合するがラットまたはマウスのGP130には実質的に結合しない、
(iii)細胞ベースのGP130シグナル伝達アッセイにおいてGP130リガンド介在性シグナル伝達を阻害しない、および
(iv)GP130リガンドの非存在下においてGP130シグナル伝達を活性化しない
を示す抗GP130抗体由来である、請求項1に記載の単離二重特異性抗原結合分子。 - D2が、以下からなる群から選択される一つ以上の特性:
(i)25℃で、表面プラズモン共鳴法によって測定される約110nM未満のKDで、単量体ヒトLEPRに結合する、および
(ii)インビトロでのレプチン介在性シグナル伝達を増強する
を示す抗LEPR抗体由来である、請求項1に記載の単離二重特異性抗原結合分子。 - 以下からなる群から選択される一つ以上の特性:
(i)25℃で、表面プラズモン共鳴法によって測定される約110nM未満のKDで、単量体ヒトLEPRに結合する、
(ii)25℃で、表面プラズモン共鳴法によって測定される約3分より大きいt1/2で、単量体ヒトLEPRに結合する、
(iii)25℃で、表面プラズモン共鳴法によって測定される約150nM未満のKDで、単量体ヒトGP130に結合する、
(iv)25℃で、表面プラズモン共鳴法によって測定される約2.5分より大きいt1/2で、単量体ヒトGP130に結合する、
(v)サルLEPRに結合する、
(vi)サルGP130に結合する、
(vii)FACSによって測定されるとおり、レプチンの存在下または非存在下でヒトLEPRを発現する細胞に結合する、
(viii)同じまたは類似の実験的アッセイ条件下でヒトオンコスタチンMによって媒介される活性化より少なくとも20%以上の効力で、細胞ベースのアッセイにおいてGP130を活性化する、および
(ix)動物に治療有効用量で投与された場合に体重減少を生じさせる
を示す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離二重特異性抗原結合分子。 - D1が、配列番号154のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(D1−HCVR)からの三つの重鎖相補性決定領域(D1−HCDR1、D1−HCDR2、およびD1−HCDR3)と、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(D1−LCVR)からの三つの軽鎖相補性決定領域(D1−LCDR1、D1−LCDR2、およびD1−LCDR3)とを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D1−HCDR1が配列番号156のアミノ酸配列を含み、D1−HCDR2が配列番号158のアミノ酸配列を含み、D1−HCDR3が配列番号160のアミノ酸配列を含み、D1−LCDR1が配列番号12のアミノ酸配列を含み、D1−LCDR2が配列番号14のアミノ酸配列を含み、D1−LCDR3が配列番号16のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D1−HCVRが配列番号154のアミノ酸配列を含み、D1−LCVRが配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D2が、配列番号2、162、170、および178からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(D2−HCVR)からの三つの重鎖相補性決定領域(D2−HCDR1、D2−HCDR2、およびD2−HCDR3)と、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(D2−LCVR)からの三つの軽鎖相補性決定領域(D2−LCDR1、D2−LCDR2、およびD2−LCDR3)とを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D2−HCVRが、
それぞれ配列番号4、6、8;それぞれ配列番号164、166、168;それぞれ配列番号172、174、176;および、それぞれ配列番号180、182、184
からなる群から選択されるD2−HCDR1、D2−HCDR2、D2−HCDR3アミノ酸配列を含み;
D2−LCVRが、それぞれ配列番号12、14、16であるD2−LCDR1、D2−LCDR2、D2−LCDR3アミノ酸配列を含む、
請求項12に記載の単離二重特異性抗原結合分子。 - D2−HCVRが、配列番号2、162、170、および178からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、D1−LCVRが、配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項13に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D2が、LEPR−bアイソフォームを介したインビトロでのレプチン介在性シグナル伝達を増強する抗LEPR抗体に由来する、請求項1に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D2が、LEPR−aアイソフォームを介したインビトロでのレプチン介在性シグナル伝達を活性化しない抗LEPR抗体に由来する、請求項1に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- LEPR−bアイソフォームを介したシグナル伝達を活性化し、かつLEPR−aアイソフォームを介したレプチン介在性シグナル伝達を実質的に活性化しない、請求項1に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の単離二重特異性抗原結合分子と、薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の単離二重特異性抗原結合分子またはその医薬組成物を含む、容器または注射装置。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子のイムノグロブリン鎖をコードする、単離核酸。
- 請求項20に記載の核酸を含む、単離ベクター。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子、核酸、またはベクターを含む、単離宿主細胞。
- チャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項22に記載の宿主細胞。
- 対象における、レプチン欠損症またはレプチン抵抗性に関連するかあるいはレプチン欠損症またはレプチン抵抗性によって引き起こされる疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項18に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、前記方法。
- レプチン欠損症またはレプチン抵抗性に関連するかあるいはレプチン欠損症またはレプチン抵抗性によって引き起こされる前記疾患または状態が、リポジストロフィー、肥満、代謝症候群、食餌誘発性食物渇望、機能性視床下部性無月経、1型糖尿病、2型糖尿病、インスリン抵抗性、インスリン受容体の突然変異による重度のインスリン抵抗性、アルツハイマー病、レプチン欠損症、レプチン抵抗性、レプレコーニズム/ドナヒュー症候群、およびラブソン・メンデンホール症候群からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 対象におけるリポジストロフィー状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項18に記載の医薬組成物を投与する工程を含み、前記リポジストロフィー状態が、先天性全身性リポジストロフィー、後天性全身性リポジストロフィー、家族性部分型リポジストロフィー、後天性部分型リポジストロフィー、遠心性腹部リポジストロフィー、リポアトロフィアアニュラリス(lipoatrophia annularis)、局所性リポジストロフィー、およびHIV関連リポジストロフィーからなる群から選択される、前記方法。
- 第二の治療薬剤を前記対象に投与する工程をさらに含み、前記第二の治療薬剤が、組み換えヒトレプチン、PCSK9阻害剤、スタチン、エゼチミブ、インスリン、インスリンバリアント、インスリン分泌促進剤、メトホルミン、スルホニル尿素、ナトリウムグルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤、GLP−1アゴニスト/類似体、グルカゴン(GCG)阻害剤、グルカゴン受容体(GCGR)阻害剤、アンジオポエチン様タンパク質(ANGPTL)阻害剤、フェンテルミン、オリスタット、トピラマート、ブプロピオン、トピラマート/フェンテルミン、ブプロピオン/ナルトレキソン、ブプロピオン/ゾニサミド、プラムリンチド/メトレレピン(Metrelepin)、ロルカセリン、セチリスタット、テソフェンシン、およびベルネペリトからなる群から選択される、請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の工程を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子またはそのイムノグロブリン鎖を作製するための方法:
(a)前記抗原結合タンパク質のイムノグロブリン鎖をコードする一つ以上のポリヌクレオチドを宿主細胞に導入する工程、
(b)前記ポリヌクレオチドの発現に好ましい条件下で前記宿主細胞を培養する工程、ならびに
(c)任意で、前記宿主細胞および/または前記宿主細胞を成育させた培地から前記抗原結合タンパク質またはイムノグロブリン鎖を単離する工程。 - 請求項28に記載の方法の産物である、二重特異性抗原結合分子またはイムノグロブリン鎖。
- 請求項1〜17、18、または29のいずれか一項に記載の単離二重特異性抗原結合分子またはその医薬組成物を対象に投与するための方法であって、前記分子または組成物を前記対象の体内に注射する工程を含む、前記方法。
- 前記分子または組成物が、静脈内、筋肉内、または皮下注射される、請求項30に記載の方法。
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