JP2021509021A - レプチン受容体および/またはgp130に結合する二重特異性抗原結合分子、ならびにその使用方法 - Google Patents
レプチン受容体および/またはgp130に結合する二重特異性抗原結合分子、ならびにその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021509021A JP2021509021A JP2020552684A JP2020552684A JP2021509021A JP 2021509021 A JP2021509021 A JP 2021509021A JP 2020552684 A JP2020552684 A JP 2020552684A JP 2020552684 A JP2020552684 A JP 2020552684A JP 2021509021 A JP2021509021 A JP 2021509021A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- binding
- lepr
- antibody
- amino acid
- bispecific antigen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 452
- 238000009739 binding Methods 0.000 title claims abstract description 452
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims abstract description 293
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims abstract description 293
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims abstract description 293
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 131
- 102100037795 Interleukin-6 receptor subunit beta Human genes 0.000 title claims abstract description 28
- 102100031775 Leptin receptor Human genes 0.000 title description 5
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 claims abstract description 130
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims abstract description 61
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims abstract description 61
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 101001129927 Homo sapiens Leptin receptor Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 102000007318 human leptin receptor Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims abstract description 37
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 141
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 129
- 238000000249 far-infrared magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 64
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 59
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 47
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 44
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 31
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 31
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 31
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 30
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 30
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 26
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 23
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 20
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 20
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 18
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 18
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 15
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 15
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 15
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 13
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 claims description 12
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 8
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 7
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 7
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 101001063991 Homo sapiens Leptin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000049953 human LEP Human genes 0.000 claims description 6
- 201000005948 Donohue syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 101000992170 Homo sapiens Oncostatin-M Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 5
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 claims description 5
- 102000043703 human OSM Human genes 0.000 claims description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- DNKCFBJMFIUNRS-UHFFFAOYSA-N mephentermine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CNC(C)(C)CC1=CC=CC=C1.CNC(C)(C)CC1=CC=CC=C1 DNKCFBJMFIUNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 4
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003929 Familial Partial Lipodystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010056465 Food craving Diseases 0.000 claims description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 101000998953 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100036887 Immunoglobulin heavy variable 1-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 claims description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 claims description 2
- 102100020888 Sodium/glucose cotransporter 2 Human genes 0.000 claims 2
- 101710103228 Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 claims 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 101001008255 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1D-8 Proteins 0.000 claims 1
- 101001047628 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2-29 Proteins 0.000 claims 1
- 101001008321 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2D-26 Proteins 0.000 claims 1
- 101001047619 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3-20 Proteins 0.000 claims 1
- 101001008263 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3D-15 Proteins 0.000 claims 1
- 102100022964 Immunoglobulin kappa variable 3-20 Human genes 0.000 claims 1
- 229940122392 PCSK9 inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 208000015228 acquired partial lipodystrophy Diseases 0.000 claims 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims 1
- 229940012191 bupropion / naltrexone Drugs 0.000 claims 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 claims 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N lorcaserin Chemical compound C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- 229960005060 lorcaserin Drugs 0.000 claims 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 24
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 55
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 42
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 41
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 35
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 34
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 32
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 29
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 29
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 27
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 22
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 21
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 19
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 14
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 13
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 13
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 108010010079 Ciliary Neurotrophic Factor Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 description 12
- 102000015771 Ciliary Neurotrophic Factor Receptor alpha Subunit Human genes 0.000 description 12
- 101710152369 Interleukin-6 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 10
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 10
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 10
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 10
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 8
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- -1 robastatin Chemical compound 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 6
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- 101000993348 Homo sapiens Ciliary neurotrophic factor receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 5
- 101000599056 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 4
- 102000004140 Oncostatin M Human genes 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 4
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 102100031615 Ciliary neurotrophic factor receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 102220117530 rs112626848 Human genes 0.000 description 3
- 102220238658 rs1468529365 Human genes 0.000 description 3
- 102220268018 rs201210997 Human genes 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 2
- 101100476210 Caenorhabditis elegans rnt-1 gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000993364 Homo sapiens Ciliary neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 208000035369 Leprechaunism Diseases 0.000 description 2
- 101710131677 Leptin receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001129925 Mus musculus Leptin receptor Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 2
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 102200148758 rs116840795 Human genes 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 1
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIUGJLERMOBNT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(3-methoxypyrazin-2-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=NC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 DMIUGJLERMOBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108090000007 Carboxypeptidase M Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 101000942967 Homo sapiens Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 1
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000143 Mouse Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001460678 Napo <wasp> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229940127355 PCSK9 Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000016140 Rabson-Mendenhall syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091027076 Spiegelmer Proteins 0.000 description 1
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 102220349284 c.287A>T Human genes 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000013229 diet-induced obese mouse Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000046882 human CNTFR Human genes 0.000 description 1
- 102000052986 human IL6ST Human genes 0.000 description 1
- 102000046645 human LIF Human genes 0.000 description 1
- 102000057421 human MET Human genes 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 108010066733 mRNA (guanine(N7))-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 108700008455 metreleptin Proteins 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117040 myalept Drugs 0.000 description 1
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 206010053857 partial lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010223 real-time analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 102220210869 rs1057524586 Human genes 0.000 description 1
- 102220220520 rs1060503090 Human genes 0.000 description 1
- 102220206698 rs142514490 Human genes 0.000 description 1
- 102220325921 rs1555376589 Human genes 0.000 description 1
- 102220142694 rs192332456 Human genes 0.000 description 1
- 102200164344 rs63751661 Human genes 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000042286 type I cytokine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091052247 type I cytokine receptor family Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2869—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against hormone receptors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
本発明は、ヒトGP130および/またはヒトレプチン受容体(LEPR)に結合する二重特異性抗原結合分子(例えば、二重特異性抗体)を含む抗原結合分子、およびレプチン欠損症またはレプチン抵抗性に関連する状態および障害の治療のためのかかる抗原結合分子の使用に関する。
配列表の公的な写しは、ASCIIフォーマットの配列表としてEFS−Webを介して電子的に本明細書と同時に提出された。当該写しのファイル名は「10397WO01_SEQ_LIST_ST25.txt」、2018年12月17日が作成日であり、サイズはおよそ151KBである。このASCIIフォーマット書面に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
糖タンパク質130(GP130)は、CNTRF−αおよびLIFR−βも含む受容体複合体の成分である。この受容体複合体を通したシグナル伝達は、特定の生物学的状況において、食欲の減少、食物摂取の減少、および重量損失を生じさせるJAK/STATシグナル伝達を活性化する。
本発明について記述する前に、本発明が本明細書に記述された特定の方法および実験条件に限定されず、それはこのような方法および条件が変化する場合があるからであることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって制限されるので、本明細書に使用される用語は、特定の実施形態のみを記述する目的で使用されており、制限することを意図しないことも理解されるべきである。
本明細書において使用される場合、「糖タンパク質130」、「GP130」、「gp130」およびこれに類する表現は、配列番号185に記載されるアミノ酸配列を含むヒトGP130タンパク質を指す(UniProtKB Q17RA0も参照)。「GP130」という表現は、単量体および多量体GP130分子の両方を含む。本明細書において使用される場合、「単量体ヒトGP130」という表現は、任意の多量体形成ドメインを含有も、有してもいなく、かつ、別のGP130分子への直接的な物理的接続なしに、単一のGP130分子として、通常の条件下に存在する、GP130タンパク質またはその部分を意味する。例示的な単量体GP130分子は、本明細書において、配列番号191のアミノ酸配列を含む「hGP130.mmh」と呼称される分子である(例えば、本明細書の実施例3を参照)。本明細書で使用される場合、「二量体ヒトGP130」という表現は、リンカー、共有結合、非共有結合を介して、または抗体Fcドメインなどの多量体形成ドメインを介して、互いに接続された二個のGP130分子を含む構築物を意味する。例示的な二量体GP130分子は、本明細書において、配列番号197のアミノ酸配列を含む「hGP130.hFc」、又は配列番号190のアミノ酸配列を含む「hGP130.mFc」と呼称される分子である(例えば、本明細書の実施例3を参照)。
本発明の一態様によれば、抗GP130抗体が提供される(例えば、単一特異性抗GP130抗体)。本発明の本態様による例示的な抗GP130抗体は、本明細書の表1および表2に列挙されている。表1には、本発明の二重特異性抗原結合分子が由来しうる例示的な抗CD130抗体の、重鎖可変領域(HCVR)、軽鎖可変領域(LCVR)、重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)、および軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)のアミノ酸配列識別名が記載されている。表2には、例示的な抗GP130抗体のHCVR、LCVR、HCDR1、HCDR2 HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3の核酸配列識別名が記載されている。
本明細書で使用される場合、「レプチン受容体」、「LEPR」、およびこれに類する表現は、配列番号186で表されるアミノ酸配列を含むヒトレプチン受容体を意味する(UniProtKB/Swiss−Prot登録番号P48357も参照)。科学的文献で使用されるLEPRの代替名は、「OB受容体」、「OB−R」、および「CD295」を含む。LEPRは、「WSX」とも称される(例えば、米国特許第7,524,937号を参照)。「LEPR」という表現には、単量体及び多量体LEPR分子の両方が含まれる。本明細書において使用される場合、「単量体ヒトLEPR」という表現は、任意の多量体形成ドメインを含有も、有してもいなく、かつ、別のLEPR分子への直接的な物理的接続なしに、単一のLEPR分子として、通常の条件下に存在する、LEPRタンパク質またはその部分を意味する。例示的な単量体LEPR分子は、本明細書において、配列番号187のアミノ酸配列を含む「hLEPR.mmh」と呼称される分子である(例えば、本明細書の実施例10を参照)。本明細書で使用される場合、「二量体ヒトLEPR」という表現は、リンカー、共有結合、非共有結合を介して、または抗体Fcドメインなどの多量体形成ドメインを介して、互いに接続された二個のLEPR分子を含む構築物を意味する。例示的な二量体LEPR分子は、本明細書において、配列番号189のアミノ酸配列を含む「hLEPR.hFc」と呼称される分子である(例えば、本明細書の実施例10を参照)。
本発明は、細胞表面上のLEPRおよびGP130をブリッジングすることによって、LEPRおよびGP130シグナル伝達を刺激する概念に基づく。特に、本発明は、(本明細書において別に記載されている)LEPRxGP130二重特異性抗体などの二重特異性抗原結合分子が、レプチン非存在下でさえも、細胞表面上のレプチン受容体の相対的近傍にGP130を導くことによって、STAT3のLEPR依存性シグナル伝達を刺激することができる、という前提に関連する。このように、本発明の二重特異性抗原結合分子は、誘発されたレプチン/LEPRシグナル伝達が有益及び/又は望ましい治療状況で用途を見出すことができるLEPRアゴニストとして機能し得る。
本発明に記載の二重特異性抗原結合分子には、二つの別々の抗原結合ドメイン(D1およびD2)が含まれる。本明細書にて使用される場合、「抗原結合ドメイン」という表現は、所望の特定の抗原に特異的に結合することができる、あらゆるペプチド、ポリペプチド、核酸分子、足場型(scaffold−type)分子、ペプチドディスプレイ分子(peptide display molecule)、またはポリペプチド含有構築物を意味する(例えば、ヒトLEPR、またはヒトGP130)。用語「特異的に結合する」または同様の用語は、抗原結合ドメインに関して本明細書にて使用される場合、抗原結合ドメインが、特定の抗原と複合体を形成し、一般的な試験条件下においてその他の無関係な抗原に結合しないことを意味する。「無関係な抗原」とは、互いに95%未満のアミノ酸相同性を有する、タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドである。
本発明に記載の二重特異性抗原結合分子はまた、特定の実施形態において、一つ以上の多量体形成成分を含んでいてもよい。多量体形成成分は、抗原結合領域(D1およびD2)間の会合を維持するように機能することができる。本明細書にて使用される場合、「多量体形成成分」とは、同一のもしくは同様の構造または構成の第二多量体形成成分と会合する能力を有する、あらゆる巨大分子、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、またはアミノ酸である。例えば、多量体形成成分は、イムノグロブリンCH3ドメインを含むポリペプチドであってもよい。多量体形成成分の非限定的な例として、イムノグロブリンのFc部分(例えば、以下のアイソタイプ、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4、ならびに各アイソタイプ群におけるあらゆるアロタイプから選択されるアイソタイプのFcドメイン)が挙げられる。特定の実施形態において、多量体形成成分は断片であるか、または少なくとも一つのシステイン残基を含有する1〜約200のアミノ酸長のアミノ酸配列である。その他の実施形態において、多量体形成成分はシステイン残基であるか、または短システイン含有ペプチドである。その他の多量体形成ドメインとして、ロイシンジッパー、ヘリックス・ループ・モチーフ、またはコイルドコイル・モチーフを含むか、これらからなるペプチドまたはポリペプチドが挙げられる。
本明細書に開示される二重特異性抗原結合分子、またはその抗原結合ドメイン(D1および/またはD2)は、抗原結合タンパク質または抗原結合ドメインが由来する対応する生殖系列配列と比較して、重鎖および/または軽鎖の可変ドメインのフレームワークおよび/またはCDR領域における一つ以上のアミノ酸置換、挿入、および/または欠失を含みうる。そのような突然変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば公開抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することによって容易に確認され得る。本発明は、本明細書に開示される二重特異性抗原結合分子、または本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来するその抗原結合ドメイン抗体(D1および/またはD2)を含み、ここにおいて、一つ以上のフレームワークおよび/またはCDR領域内の一つ以上のアミノ酸は、抗体が由来する生殖系列配列の対応する残基、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基、または対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に変異する(そのような配列変化は、本明細書において集合的に「生殖系列変異」と称される)。当業者であれば、本明細書に開示される重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列から開始して、一つ以上の個々の生殖系列変異またはそれらの組み合わせを含む、多くの二重特異性抗原結合分子、またはその抗原結合ドメイン(D1および/またはD2)を容易に産生することができる。ある特定の実施形態では、VHおよび/またはVLドメイン内のフレームワークおよび/またはCDR残基の全てが、抗体が由来する元の生殖系列配列に見られる残基に再び変異する。他の実施形態では、特定の残基のみ、例えば、FR1の最初の8個のアミノ酸内、もしくはFR4の最後の8個のアミノ酸内に見られる変異残基のみ、またはCDR1、CDR2、もしくはCDR3内に見られる変異残基のみが、元の生殖系列配列に変異する。他の実施形態では、フレームワークおよび/またはCDR残基のうちの一つ以上は、異なる生殖系列配列(すなわち、抗体が元々由来する生殖系列配列とは異なる生殖系列配列)の対応する残基に変異する。さらに、本発明の二重特異性抗原結合分子、またはその抗原結合ドメイン(D1および/またはD2)は、フレームワークおよび/またはCDR領域内に二つ以上の生殖系列変異の任意の組み合わせを含有してもよく、例えば、ある特定の個々の残基が、特定の生殖系列配列の対応する残基に変異する一方で、元の生殖系列配列とは異なる、ある特定の他の残基が維持されるか、または異なる生殖系列配列の対応する残基に変異する。一旦得られると、一つ以上の生殖系列変異を含有する二重特異性抗原結合分子、またはその抗原結合ドメイン(D1および/またはD2)は、結合特異性の改善、結合親和性の増大、アンタゴニストまたはアゴニストの生物学的特性の改善または増強(場合により得る)、免疫原性の低下などの一つ以上の所望の特性について容易に試験することができ、このような一般的な方法で得られた二重特異性抗原結合分子、またはその抗原結合ドメイン(D1および/またはD2)は、本発明内に包含される。
本発明の特定の実施形態によると、例えば、中性pHと比較して酸性pHで、FcRn受容体への抗体結合を増強または減少させる一つ以上の突然変異を含むFcドメインを含む、LEPRxGP130二重特異性抗原結合タンパク質が提供される。例えば、本発明は、FcドメインのCH2またはCH3領域に突然変異を含むLEPRxGP130二重特異性抗原結合タンパク質を含み、突然変異は、酸性環境において(例えば、pHが約5.5〜約6.0の範囲のエンドソームにおいて)FcRnに対するFcドメインの親和性を増加させる。そのような突然変異は、動物に投与されたときに抗体の血清半減期の増加をもたらし得る。このようなFc修飾の非限定的な例には、例えば、250位(例えば、EまたはQ)、250位および428位(例えば、LまたはF)、252位(例えば、L/Y/F/WまたはT)、254位(例えば、SまたはT)、および256位(例えば、S/R/Q/E/DまたはT)における修飾、または428位および/もしくは433位(例えば、H/L/R/S/P/QまたはK)および/もしくは434位(例えば、H/FまたはY)における修飾、あるいは250位および/もしくは428位における修飾、あるいは307位もしくは308位(例えば、308F、V308F)、および434位における修飾が含まれる。一実施形態では、修飾は、428L(例えば、M428L)および434S(例えば、N434S)修飾、428L、259I(例えば、V259I)、および308F(例えば、V308F)修飾、433K(例えば、H433K)および434(例えば、434Y)修飾、252、254、および256(例えば、252Y、254T、および256E)修飾、250Qおよび428L修飾(例えば、T250QおよびM428L)、ならびに307および/または308修飾(例えば、308Fおよび/または308P)を含む。
本発明は、高親和性でヒトLEPRに結合するLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子を含む。例えば、本発明は、例えば、本明細書の実施例10に定義されるアッセイフォーマットまたは実質的に類似したアッセイを使用して、25℃での表面プラズモン共鳴法によって測定される約110nM未満のKDで単量体ヒトLEPR(例えば、hLEPR.mmh)に結合するLEPRxGP130抗原結合分子を含む。特定の実施形態によれば、例えば、本明細書の実施例10に定義されるアッセイフォーマットまたは実質的に類似したアッセイを使用して、25℃での表面プラズモン共鳴法によって測定される約3分より大きい解離半減期(t1/2)で単量体ヒトLEPR(例えば、hLEPR.mmh)に結合するLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子が提供される。
本発明の抗体および抗原結合ドメインが結合するエピトープは、LEPRまたはGP130タンパク質の3つ以上(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20以上)のアミノ酸での単一の連続配列からなり得る。あるいは、関連するエピトープは、標的タンパク質の複数の非連続的アミノ酸(または、アミノ酸配列)からなってもよい。
本発明の抗GP130、抗LEPR抗体、およびLEPRxGP130の二重特異性抗体は、完全ヒト抗体であり得る。完全ヒトモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体を生成する方法は当該技術分野で既知である。ヒトGP130および/またはヒトLEPRに特異的に結合するヒト抗体を作製するために、任意のこのような既知の方法が、本発明の状況において使用され得る。
本発明は、記載された抗体のアミノ酸配列からは変化するが、関連する標的抗原(GP130及び/またはLEPR)に結合する能力を保持し、かかるバリアントが由来する親抗体の一つ以上の生物機能を発揮するアミノ酸配列を有する、バリアント抗GP130、抗LEPR抗体、及びLEPRxGP130二重特異性抗体を含む。このようなバリアント抗体および抗体断片は、親配列と比較してアミノ酸の一つ以上の付加、欠失、または置換を含むが、説明された抗体の生物学的活性とは本質的に等価である生物学的活性を呈する。同様に、本発明は、本発明の抗GP130、抗LEPR抗体、およびLEPRxGP130二重特異性抗体をコードするDNA配列を含み、ここにおいて、かかるDNA配列が、開示された親配列と比較した場合、ヌクレオチドの一つ以上の付加、欠失、または置換を含むが、本明細書に開示される例示的抗体と本質的に生物学的に等価である抗GP130、抗LEPR抗体、およびLEPRxGP130二重特異性抗体をコードする。このようなバリアントアミノ酸およびDNA配列の例は、本明細書の他の箇所で考察される。
特定の実施形態によると、本発明は、ヒトGP130およびヒトLEPRに結合するが他種からの対応するタンパク質には結合しない、抗GP130、抗LEPR抗体、及びLEPRxGP130二重特異性抗体(および抗GP130及び/または抗LEPR抗原結合ドメインを含む他の抗原結合分子)を提供する。本発明はまた、ヒトGP130及びヒトLEPR、ならびに一つ以上の非ヒト種からのGP130及びLEPRに結合する、抗GP130、抗LEPR抗体、及びLEPRxGP130二重特異性抗体(および抗GP130及び/または抗LEPR抗原結合ドメインを含む抗原結合分子)も含む。例えば、本発明は、第一及び第二の抗原結合ドメインを含有する二重特異性抗原結合分子を含み、ここにおいて、第一の抗原結合ドメインは、ヒト及びサル(例えば、カニクイザル)GP130に結合するが、齧歯類(ラットおよび/またはマウス)GP130に結合しない。本発明は、第一及び第二の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗原結合分子を含み、ここにおいて、第二の抗原結合ドメインは、ヒト及びサル(例えば、カニクイザル)LEPRに結合するが、齧歯類(ラットおよび/またはマウス)LEPRに結合しない。
本発明は、本発明の抗GP130、抗LEPR抗体、及びLEPRxGP130二重特異性抗体(及び抗GP130及び/または抗LEPR抗原結合ドメインを含む他の抗原結合分子)を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および改善された転位、送達、耐用能、および同様のものを提供するその他の薬剤と共に、製剤化してもよい。
本発明は、それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳類)に、LEPRxGP130二重特異性抗原結合分子(例えば、本明細書において表20に記載のD1及びD2成分のいずれかを含むLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子)を含む治療用組成物を投与する工程を含む方法を含む。治療用組成物は、本明細書に開示されるLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤のいずれかを含むことができる。
本発明は、一つ以上の追加的治療活性成分と組み合わせた、本明細書に記載されるLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子のいずれかを含む組成物および治療用製剤を含み、かつそれを必要とする対象にかかる組み合わせを投与する工程を含む治療方法を含む。
本発明の特定の実施形態によると、LEPRxGP130二重特異性抗原結合分子(または本明細書に記載されるLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子と追加的治療活性薬剤のいずれかとの組み合わせを含む医薬組成物)の複数用量は、定義された時間コースにわたって対象に投与されてもよい。本発明の本態様による方法は、本発明のLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子の複数用量を対象に逐次的に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与する」とは、LEPRxGP130二重特異性抗原結合分子の各用量が、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週または月)によって分離された異なる日にのような、異なる時点で対象に投与されることを意味する。本発明は、LEPRxGP130二重特異性抗原結合分子の単回初回用量を、次にLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子の一つ以上の二次用量を、そして任意で、その後にLEPRxGP130二重特異性抗原結合分子の一つ以上の三次用量を、患者に逐次的に投与する工程を含む方法を含む。
本発明はまた、本明細書に記載されている二重特異性抗原結合分子(例えば、その医薬製剤)を含む、容器(例えば、バイアルまたはクロマトグラフィーカラム)または注射装置(例えば、シリンジ、充填済みシリンジまたは自動注射器)も提供する。容器または注射装置は、キット内に包装されうる。
本発明には、下記の工程を含む、本発明の二重特異性抗原結合分子またはそのイムノグロブリン鎖を作製するための組み換え方法を含む:(i)例えば、二重特異性抗原結合分子などの、軽および/または重イムノグロブリン鎖をコードする一つ以上のポリヌクレオチドを宿主細胞に導入する工程、ここにおいて、ポリヌクレオチドはベクター中にある、および/または宿主細胞染色体に組み込まれる、および/またはプロモーターに動作可能に連結されている、(ii)ポリヌクレオチドの発現に好ましい条件下で宿主細胞(例えば、哺乳類、真菌、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)、ピキアまたはピキア・パストリス)を培養する工程、ならびに(iii)任意で、宿主細胞および/または宿主細胞を成育させた培地から二重特異性抗原結合分子またはイムノグロブリン鎖を単離する工程。こうした方法の産物はまた、その医薬組成物と共に本発明の一部を形成する。
抗GP130抗体は、組換えヒトGP130細胞外ドメインを含む免疫原を有するヒトイムノグロブリン重鎖可変領域およびカッパ軽鎖可変領域をコードするDNAを含む遺伝子操作されたマウスを免疫化することによって得られた。免疫化に使用されるマウスは、「普遍的軽鎖」を発現する。すなわち、このマウスで製造された抗体は、異なる重鎖可変領域を有するが、本質的に同一の軽鎖可変ドメインを有する。
表1は、本発明の選択された抗LEPR抗体の重鎖および軽鎖の可変領域ならびにCDRのアミノ酸配列識別名を示す。(上述のように、実施例1で生成された全ての抗体は、同じ軽鎖可変領域、および同じ軽鎖CDR配列をも有する)。対応する核酸配列識別名を表2に記載する。
精製された抗GP130モノクローナル抗体に結合する各種GP130反応部についての平衡解離定数(KD)を、リアルタイム表面プラズモン共鳴ベースのBiacore 4000バイオセンサーを使用して決定した。全ての結合試験を、10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、および0.05% v/v 界面活性剤Tween−20、pH7.4(HBS−ET)のランニング緩衝液中、25℃および37℃で実施した。Biacoreセンサーの表面を、まずモノクローナルマウス抗ヒトFc抗体(GE,# BR−1008−39)を用いたアミンカップリングによって誘導体化し、抗GP130モノクローナル抗体を捕捉した。以下の単量体および二量体GP130反応部で結合試験を行った:C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたヒトGP130細胞外ドメイン(hGP130−mmH;配列番号191)、C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたカニクイザルGP130細胞外ドメイン(mfGP130−mmH;配列番号194)、C末端マウスIgG2a Fcタグと共に発現させたヒトGP130細胞外ドメイン(hGP130−hFc;配列番号197)、C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたマウスGP130細胞外ドメイン(mGP130−mmH;配列番号196)、およびC末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたラットGP130細胞外ドメイン(rGP130−mmH;配列番号195)。「mmH」でタグ付けされた反応部は単量体であり、一方で「mFc」でタグ付けされた反応部は二量体である。したがって、例えば、「hGP130−mmH」はまた、「単量体ヒトGP130」とも呼称され、「hGP130−mFc」はまた「二量体ヒトGP130」とも呼称される。
NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
ICは、 現在の実験条件下で 観察された結合が包括的であり、リアルタイム結合データに適合することができなかったことを示す。
NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
#は、捕捉されたGP130モノクローナル抗体からのhGP130-mFcの解離が観察されなかったことを意味し、分析中に、kd値を1.00E〜05に手動で固定した。
本発明の抗GP130抗体による細胞結合を評価するために、2個の細胞株が生成された。生成された一つの細胞株は、ルシフェラーゼレポーター(Stat3−ルシフェラーゼ、Stat3−luc、SA Bioscience、#CLS−6028L)と共に、全長(FL)ヒトgp130(位置2でバリンに変化するロイシンを有する登録番号P40189のアミノ酸1〜918、天然バリアント)を安定的に過剰発現するHEK293細胞であった。フローサイトメトリーを使用して、gp130の高発現について細胞を二回ソートした。以後、HEK293/Stat3−luc/gp130−2Xソートとして知られる。IMR−32細胞(ヒト神経芽細胞腫、ATCC)もまた、これらの細胞がgp130を内因的に発現しバイオアッセイに使用されるので、細胞結合について評価された。結合に使用された細胞は、ルシフェラーゼレポーター(Stat3−ルシフェラーゼ、Stat3−luc,SA Bioscience,#CLS−6028L)を安定的に発現するために生成され、以下でIMR−32/STAT3−Luc細胞と呼称される。
抗GP130モノクローナル抗体のパネル間の結合競合は、Octet HTXバイオセンサープラットフォーム(Pall ForteBio Corp.)上で、リアルタイムの標識非含有バイオレイヤーインターフェロメトリーアッセイを使用して決定された。実験全体を、10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05% v/v 界面活性剤Tween−20、および1mg/mLのBSA、pH7.4(HBS−EBT)緩衝液中で、1000rpmの速度で振盪するプレートを用いて、25℃で実施した。組み換えヒトGP130(hGP130−mmH;C末端と共に発現させたmyc−myc−ヘキサヒスチジンタグ配列番号188)上のそれぞれのエピトープに結合するために、2個の抗体が互いに競合するかどうかを評価するため、約0.4〜0.5nmのhGP130−mmHを、バイオセンサー先端部を40〜50μg/mLのhGP130−MMH溶液を含むウェルで4分間浸漬することにより、抗Penta−His抗体被覆Octetバイオセンサー先端部(Fortebio Inc、#18−5122)上に最初に捕捉した。次いで、抗原を捕捉したバイオセンサー先端部を、50μg/mLのmAb−1溶液を含むウェルへと4分間浸漬することによって、第一の抗GP130モノクローナル抗体(mAb−1)で飽和した。次いで、バイオセンサー先端部を、50μg/mLの第二の抗GP130モノクローナル抗体(mAb−2)の溶液を含むウェルへと3分間浸漬した。バイオセンサー先端部を、実験のすべてのステップ間でHBS−ETB緩衝液で洗浄した。実験の過程全体の間にリアルタイム結合応答をモニタリングし、各ステップの終了時に結合応答を記録した。mAb−1と予め複合体化されたhGP130−MMHへのmAb−2結合の応答を比較し、表14に示すとおり、各種抗GP130モノクローナル抗体の競合/非競合挙動を判定した。
本発明の抗GP130抗体が相互作用するヒトGP130の結合領域を特定するために、Luminex FLEXMAP(FM3DD,LuminexCorp)フローサイトメトリーベースの分析を利用して、組み換えヒトGP130タンパク質ドメインの相互作用を特徴付けた。アッセイについては、約300万のカルボキシル化されたマイクロプレックスR マイクロスフェア(Luminex、Cat# LC1000A)を洗浄し、渦動し、0.1 M NaPO4、pH 6.2(活性化緩衝液)で超音波で分解し、次に遠心分離して上清を除去した。マイクロスフェアを120μLの活性化緩衝液に再懸濁し、50mg/mLのN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、Thermo Scientific社、Cat# 24500)を15μLを加えることによって、カルボキシレート基(−COOH)が活性化された、次に25℃で、50mg/mLの1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド(EDC、ThermoScientific、Cat# 22980)を15μL加えた。10分後に50mMのMES、pH5(カップリング緩衝液)の600μLを加えることによって、反応のpHを5.0に減少させ、マイクロスフェアは渦動され遠心分離で上清を除去された。活性化されたビーズを、カップリング緩衝液中で、マウスIgGを有する20μg/mLモノクローナル抗myc抗体の500μLと直ちに混合し、25℃で二時間インキュベートした。1M TRIS−HCl、pH8.0を50μL加えて、カップリング反応をクエンチし、マイクロスフェアを急速に渦動し、遠心分離し、1mLのダルベッコの1Xリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、pH7.2、ThermoScientific Cat#14190136)で四回洗浄し、脱共役タンパク質およびその他の反応成分を除去した。
抗GP130抗体の転写活性化または阻害を評価するために、IMR−32細胞(ヒト神経芽細胞ATCC)を生成して、ルシフェラーゼレポーター(STAT3−Luc;SABiosciences、# CLS−6028L)を安定的に発現させた。結果として得られた細胞株は、以下で、IMR−32/STAT3−Lucと呼称される(本明細書の実施例4を参照)。
GP130(糖タンパク質130)は、CNTFRα(毛様体神経向性因子受容体アルファサブユニット)と関連付けられた場合に、リガンド毛様体神経向性因子(CNTF)(ligand ciliary neurotropic factor)と高親和性三量複合体を形成するI型サイトカイン受容体の膜貫通タンパク質である。プレート結合CNTFRα/CNTF複合体に対するGP130タンパク質結合を遮断する抗gp130抗体の能力を、競合サンドイッチELISAを使用して測定した。このアッセイでは、様々な濃度の抗gp130抗体を一定量の二量体GP130タンパク質と予混合し、プレート固定化されたCNTFRα/CNTF複合体に対する抗体の存在によるgp130結合の減少をモニタリングした。
この実施例では、100%遮断は、GP130なしのOD450nm値HRP結合二次抗体と等しい。
0%遮断は、抗体を含まない2.5nM hGP130-mFcで、OD450nm値である。
負の最大遮断%は、抗体の存在下で検出されたGP130結合の増加を示す。
-IC50値は、試験された最高濃度で<30%遮断する抗体の定量的なものではない。
*は、アッセイに対して1.25E〜09Mの定量化の下限より下のIC50値を示す。
本実施例は、STAT3シグナル伝達の促進についてLEPRとGP130との両方に結合する二重特異性抗体の生成について説明する。このような抗体は、本明細書では、「LEPR×GP130二重特異性抗体」または「LEPR×GP130 bsAb」、「抗LEPR×抗GP130二重特異性抗体」またはこれに類するものと呼称される。本実施例において、いくつかの抗GP130結合アームは、四つの異なる抗LEPR結合アームとペアリングされた。本実施例の二重特異性抗体を構築するために使用される抗LEPR抗体は、mAb16679、mAb18445、mAb18446およびmAb18449と呼称されるアゴニスト抗体である(米国特許出願公開第2017/0101477号を参照されたい、当該開示は参照によりその全体が本明細書に援用される)。本実施例において使用される、抗LEPR抗体の可変ドメインおよびCDRのアミノ酸配列および核酸配列を、それぞれ表18および19にまとめる。
精製された抗LEPR/GP130二重特異性抗体に結合するLEPR、およびGP130についての平衡解離定数(KD値)を、Biacore 4000機器を使用して、リアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーを使用して決定した。全ての結合試験を、10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、および0.05% v/v界面活性剤Tween−20、pH7.4(HBS−ET)のランニング緩衝液中、25℃および37℃で実施した。Biacoreセンサーの表面を、まずモノクローナルマウス抗ヒトFc抗体(GE,# BR−1008−39)を用いたアミンカップリングによって誘導体化し、抗LEPR/GP130二重特異性抗体を捕捉した。以下の反応部で結合試験を行った:C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたヒトLEPR細胞外ドメイン(hLEPR−MMH;配列番号187)、C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたカニクイザルLEPR細胞外ドメイン(mfLEPR−MMH;配列番号188)、C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたヒトGP130細胞外ドメイン(hGP130−MMH;配列番号191)、およびC末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させたカニクイザルGP130細胞外ドメイン(mfGP130−MMH;配列番号194)。異なる濃度のLEPRまたはGP130反応部を、まずHBS−ETランニング緩衝液中で調製し(100nM〜3.7nM;3倍連続希釈)、抗LEPR/GP130二重特異性抗体表面に捕捉された抗ヒトFcの上に、流速30μL/分で4分間注入し、その間に、LEPR、またはGP130反応部に結合した二重特異性抗体の解離を、HBS−ETランニング緩衝液中で10分間モニタリングした。Scrubber2.0cカーブフィッティングソフトウェアを使用して、質量輸送限界(mass transport limitation)を用いてリアルタイム結合センサーグラムを1:1結合モデルにフィッティングさせることによって、動態速度(ka)および解離速度(kd)定数を決定した。結合解離平衡定数(KD)および解離半減期(t1/2)を、動力学的速度定数から以下のように計算した。
*NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
#ICは、観察された結合シグナルが、アイソタイプ対照抗体表面について観察された非特異的結合に対して、上記の3倍未満であったこと、および/またはデータは結合動態パラメータを測定するために使用できないことを示す。
*NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
#ICは、観察された結合シグナルが、アイソタイプ対照抗体表面について観察された非特異的結合に対して、上記の三倍未満であったこと、および/またはデータは結合動態パラメータを測定するために使用できないことを示す。
*NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
#ICは、観察された結合シグナルが、アイソタイプ対照抗体表面について観察された非特異的結合に対して、上記の三倍未満であったこと、および/またはデータは結合動態パラメータを測定するために使用できないことを示す。
*NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
#ICは、観察された結合シグナルが、アイソタイプ対照抗体表面について観察された非特異的結合に対して、上記の三倍未満であったこと、および/またはデータは結合動態パラメータを測定するために使用できないことを示す。
*NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
#ICは、観察された結合シグナルが、アイソタイプ対照抗体表面について観察された非特異的結合に対して、上記の三倍未満であったこと、および/またはデータは結合動態パラメータを測定するために使用できないことを示す。
*NBは、現在の実験条件下で結合が観察されなかったことを示す。
#ICは、観察された結合シグナルが、アイソタイプ対照抗体表面について観察された非特異的結合に対して、上記の三倍未満であったこと、および/またはデータは結合動態パラメータを測定するために使用できないことを示す。
LEPRxGP130二重特異性抗体による細胞結合を評価するために、HEK293安定細胞株が生成された。一つの細胞株を完全長のヒトGP130(バリンに変化する位置2でロイシンを有する登録番号P40189のアミノ酸1〜918、天然バリアント)が、ルシフェラーゼレポーター(Stat3−ルシフェラーゼ、Stat3−luc,SA Bioscience,#CLS−6028L)と共に安定的に過剰発現するように生成され、GP130の高発現のためのフローサイトメトリーを使用して二回ソートした。この細胞株は、以後「HEK293/Stat3−luc/gp130−2Xソート」と呼称される。本実施例で使用される別の細胞株は、以後「HEK293/hLEPR−GPI」として知られており、タンパク質が膜に対してGPIアンカーされることができるように、GPI(グリコシルホスファチジルイノシトール)を付加することを導く、ヒトカルボキシペプチダーゼMからN末端myc−mycタグ、およびC末端ペプチド配列と共にヒトLEPRの細胞外ドメイン(登録番号P48357のアミノ酸22〜839、アイソフォームB)を安定的に発現する。
サイトカイン受容体GP130(登録番号P40189のアミノ酸1〜918)およびLEPR(登録番号P48357のアミノ酸1〜1165)は、細胞質ドメインの膜近位領域に結合して非共有結合型チロシンキナーゼ、JAK2を有する。同族リガンドまたはアゴニスト抗体を用いた処置は、JAK2の活性化において最高度に達し、これは次に受容体の細胞質領域上のキーチロシン残基をリン酸化する。リン酸化チロシン残基は、リン酸化に伴いSTAT3およびERKなどのシグナル伝達経路の刺激につながるシグナル伝達複合体のためのドッキング部位として機能する。LEPRについては、チロシン残基Y1141はSTAT3シグナル伝達を媒介し、この残基のフェニルアラニン(Y1141F)への突然変異はSTAT3シグナル伝達を除去する(Carpenter et al.、1998、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:6061〜6066)。
体重に対する本発明の二個のLEPR×GP130二重特異性抗体、bsAb21236およびbsAb21237の効果を、マウスLEPR細胞外ドメイン配列の代わりにヒトLEPR細胞外ドメイン配列で構成されるレプチン受容体、およびマウスIL6ST細胞外ドメイン配列の代わりにヒトIL6ST細胞外ドメイン配列で構成されるGP130タンパク質を発現する、高脂肪食を与えられた肥満LEPRHu/Hu;IL6STHu/Huマウスを使ってインビボモデルで判定した。
GP130は、複数のサイトカインの共受容体に貢献し、ヒト組織で広く発現されている(Taga T.、Kishimoto T.gp130 and the interleukin−6 family of cytokines.Annu.Rev.Immunol 1997;15:797〜819)。LEPRのアイソフォームは、代替的スプライシングを介して生成され、それによって、最も高く最も広範な発現パターンを示すアイソフォームa(LEPR−a)を含む、長いアイソフォームb(LEPR−b)といくつかの短い形態とが生じる(Tartaglia LA.The leptin receptor.J Biol Chem 1997;272:6093〜6096)。すべてのアイソフォームは、同じ細胞外ドメイン、膜貫通領域、およびボックス1領域を含む細胞質ドメインの短い区間を共有し、その後可変領域が続く。長い形態は、レプチンの全シグナル伝達能力を媒介するために必要な細胞内配列モチーフを含み、短い形態はこれらの領域を欠いている。短い形態の細胞外ドメインはシグナル伝達能力の高い長い形態と同一であるため、二重特異性抗体は短い形態に結合し、GP130と複合体を生成することができる。一般的なLEPRアゴニストの主要な意図標的組織(LEPRxGP130二重特異性抗原結合分子を含む)は、LEPRアイソフォームbが主に発現される脳である。しかしながら、GP130の広範囲な発現およびLEPRのアイソフォームを考慮すると、肝臓などの組織における不必要なSTAT3活性化の可能性が存在する。
Claims (31)
- (a)ヒトGP130に結合する第一の抗原結合ドメイン(D1)と
(b)ヒトレプチン受容体(LEPR)に結合する第二の抗原結合ドメイン(D2)と
を含む、単離二重特異性抗原結合分子。 - D1および/またはD2がイムノグロブリン可変ドメインを含む、請求項1に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D1および/またはD2がイムノグロブリン重鎖可変領域(HCVR)およびイムノグロブリン軽鎖可変領域(LCVR)を含む、請求項1に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D1をD2と接続する多量体形成成分をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- 前記多量体形成成分が、イムノグロブリンのFc部分を含む、請求項4に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D1が、以下からなる群から選択される一つ以上の特性:
(i)25℃で、表面プラズモン共鳴法によって測定される約50nM未満のKDで、単量体ヒトGP130に結合する、
(ii)表面プラズモン共鳴法によって決定されるとおり、サルGP130に結合するがラットまたはマウスのGP130には実質的に結合しない、
(iii)細胞ベースのGP130シグナル伝達アッセイにおいてGP130リガンド介在性シグナル伝達を阻害しない、および
(iv)GP130リガンドの非存在下においてGP130シグナル伝達を活性化しない
を示す抗GP130抗体由来である、請求項1に記載の単離二重特異性抗原結合分子。 - D2が、以下からなる群から選択される一つ以上の特性:
(i)25℃で、表面プラズモン共鳴法によって測定される約110nM未満のKDで、単量体ヒトLEPRに結合する、および
(ii)インビトロでのレプチン介在性シグナル伝達を増強する
を示す抗LEPR抗体由来である、請求項1に記載の単離二重特異性抗原結合分子。 - 以下からなる群から選択される一つ以上の特性:
(i)25℃で、表面プラズモン共鳴法によって測定される約110nM未満のKDで、単量体ヒトLEPRに結合する、
(ii)25℃で、表面プラズモン共鳴法によって測定される約3分より大きいt1/2で、単量体ヒトLEPRに結合する、
(iii)25℃で、表面プラズモン共鳴法によって測定される約150nM未満のKDで、単量体ヒトGP130に結合する、
(iv)25℃で、表面プラズモン共鳴法によって測定される約2.5分より大きいt1/2で、単量体ヒトGP130に結合する、
(v)サルLEPRに結合する、
(vi)サルGP130に結合する、
(vii)FACSによって測定されるとおり、レプチンの存在下または非存在下でヒトLEPRを発現する細胞に結合する、
(viii)同じまたは類似の実験的アッセイ条件下でヒトオンコスタチンMによって媒介される活性化より少なくとも20%以上の効力で、細胞ベースのアッセイにおいてGP130を活性化する、および
(ix)動物に治療有効用量で投与された場合に体重減少を生じさせる
を示す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離二重特異性抗原結合分子。 - D1が、配列番号154のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(D1−HCVR)からの三つの重鎖相補性決定領域(D1−HCDR1、D1−HCDR2、およびD1−HCDR3)と、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(D1−LCVR)からの三つの軽鎖相補性決定領域(D1−LCDR1、D1−LCDR2、およびD1−LCDR3)とを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D1−HCDR1が配列番号156のアミノ酸配列を含み、D1−HCDR2が配列番号158のアミノ酸配列を含み、D1−HCDR3が配列番号160のアミノ酸配列を含み、D1−LCDR1が配列番号12のアミノ酸配列を含み、D1−LCDR2が配列番号14のアミノ酸配列を含み、D1−LCDR3が配列番号16のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D1−HCVRが配列番号154のアミノ酸配列を含み、D1−LCVRが配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D2が、配列番号2、162、170、および178からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(D2−HCVR)からの三つの重鎖相補性決定領域(D2−HCDR1、D2−HCDR2、およびD2−HCDR3)と、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(D2−LCVR)からの三つの軽鎖相補性決定領域(D2−LCDR1、D2−LCDR2、およびD2−LCDR3)とを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D2−HCVRが、
それぞれ配列番号4、6、8;それぞれ配列番号164、166、168;それぞれ配列番号172、174、176;および、それぞれ配列番号180、182、184
からなる群から選択されるD2−HCDR1、D2−HCDR2、D2−HCDR3アミノ酸配列を含み;
D2−LCVRが、それぞれ配列番号12、14、16であるD2−LCDR1、D2−LCDR2、D2−LCDR3アミノ酸配列を含む、
請求項12に記載の単離二重特異性抗原結合分子。 - D2−HCVRが、配列番号2、162、170、および178からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、D1−LCVRが、配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項13に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D2が、LEPR−bアイソフォームを介したインビトロでのレプチン介在性シグナル伝達を増強する抗LEPR抗体に由来する、請求項1に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- D2が、LEPR−aアイソフォームを介したインビトロでのレプチン介在性シグナル伝達を活性化しない抗LEPR抗体に由来する、請求項1に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- LEPR−bアイソフォームを介したシグナル伝達を活性化し、かつLEPR−aアイソフォームを介したレプチン介在性シグナル伝達を実質的に活性化しない、請求項1に記載の単離二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の単離二重特異性抗原結合分子と、薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の単離二重特異性抗原結合分子またはその医薬組成物を含む、容器または注射装置。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子のイムノグロブリン鎖をコードする、単離核酸。
- 請求項20に記載の核酸を含む、単離ベクター。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子、核酸、またはベクターを含む、単離宿主細胞。
- チャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項22に記載の宿主細胞。
- 対象における、レプチン欠損症またはレプチン抵抗性に関連するかあるいはレプチン欠損症またはレプチン抵抗性によって引き起こされる疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項18に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、前記方法。
- レプチン欠損症またはレプチン抵抗性に関連するかあるいはレプチン欠損症またはレプチン抵抗性によって引き起こされる前記疾患または状態が、リポジストロフィー、肥満、代謝症候群、食餌誘発性食物渇望、機能性視床下部性無月経、1型糖尿病、2型糖尿病、インスリン抵抗性、インスリン受容体の突然変異による重度のインスリン抵抗性、アルツハイマー病、レプチン欠損症、レプチン抵抗性、レプレコーニズム/ドナヒュー症候群、およびラブソン・メンデンホール症候群からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 対象におけるリポジストロフィー状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項18に記載の医薬組成物を投与する工程を含み、前記リポジストロフィー状態が、先天性全身性リポジストロフィー、後天性全身性リポジストロフィー、家族性部分型リポジストロフィー、後天性部分型リポジストロフィー、遠心性腹部リポジストロフィー、リポアトロフィアアニュラリス(lipoatrophia annularis)、局所性リポジストロフィー、およびHIV関連リポジストロフィーからなる群から選択される、前記方法。
- 第二の治療薬剤を前記対象に投与する工程をさらに含み、前記第二の治療薬剤が、組み換えヒトレプチン、PCSK9阻害剤、スタチン、エゼチミブ、インスリン、インスリンバリアント、インスリン分泌促進剤、メトホルミン、スルホニル尿素、ナトリウムグルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤、GLP−1アゴニスト/類似体、グルカゴン(GCG)阻害剤、グルカゴン受容体(GCGR)阻害剤、アンジオポエチン様タンパク質(ANGPTL)阻害剤、フェンテルミン、オリスタット、トピラマート、ブプロピオン、トピラマート/フェンテルミン、ブプロピオン/ナルトレキソン、ブプロピオン/ゾニサミド、プラムリンチド/メトレレピン(Metrelepin)、ロルカセリン、セチリスタット、テソフェンシン、およびベルネペリトからなる群から選択される、請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の工程を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子またはそのイムノグロブリン鎖を作製するための方法:
(a)前記抗原結合タンパク質のイムノグロブリン鎖をコードする一つ以上のポリヌクレオチドを宿主細胞に導入する工程、
(b)前記ポリヌクレオチドの発現に好ましい条件下で前記宿主細胞を培養する工程、ならびに
(c)任意で、前記宿主細胞および/または前記宿主細胞を成育させた培地から前記抗原結合タンパク質またはイムノグロブリン鎖を単離する工程。 - 請求項28に記載の方法の産物である、二重特異性抗原結合分子またはイムノグロブリン鎖。
- 請求項1〜17、18、または29のいずれか一項に記載の単離二重特異性抗原結合分子またはその医薬組成物を対象に投与するための方法であって、前記分子または組成物を前記対象の体内に注射する工程を含む、前記方法。
- 前記分子または組成物が、静脈内、筋肉内、または皮下注射される、請求項30に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762607137P | 2017-12-18 | 2017-12-18 | |
US62/607,137 | 2017-12-18 | ||
US201862635406P | 2018-02-26 | 2018-02-26 | |
US62/635,406 | 2018-02-26 | ||
PCT/US2018/066075 WO2019126071A1 (en) | 2017-12-18 | 2018-12-17 | Bispecific antigen binding molecules that bind leptin receptor and/or gp130, and methods of use thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021509021A true JP2021509021A (ja) | 2021-03-18 |
Family
ID=65003567
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020552684A Pending JP2021509021A (ja) | 2017-12-18 | 2018-12-17 | レプチン受容体および/またはgp130に結合する二重特異性抗原結合分子、ならびにその使用方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11834500B2 (ja) |
EP (1) | EP3728315A1 (ja) |
JP (1) | JP2021509021A (ja) |
KR (1) | KR20200100089A (ja) |
CN (1) | CN111542540A (ja) |
AU (1) | AU2018390811A1 (ja) |
BR (1) | BR112020012011A2 (ja) |
CA (1) | CA3084385A1 (ja) |
IL (1) | IL275243A (ja) |
MA (1) | MA51289A (ja) |
MX (1) | MX2020006508A (ja) |
SG (1) | SG11202005146VA (ja) |
WO (1) | WO2019126071A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI752920B (zh) | 2015-10-12 | 2022-01-21 | 美商再生元醫藥公司 | 活化瘦素受體的抗原結合蛋白 |
BR112020012011A2 (pt) | 2017-12-18 | 2020-11-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | moléculas de ligação a antígeno biespecífica isolada e de ligação a antígeno biespecífica ou cadeia de imunoglobulina, composição farmacêutica, recipiente ou dispositivo de injeção, ácido nucleico isolado, vetor isolado, célula hospedeira isolada, métodos para tratar uma doença ou condição, para tratar uma condição de lipodistrofia em um sujeito, para produzir uma molécula de ligação a antígeno biespecífica, e, para administrar uma molécula de ligação a antígeno biespecífica isolada ou composição farmacêutica. |
AU2019249273A1 (en) | 2018-04-06 | 2020-10-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment using a leptin receptor agonist antibody |
WO2021000251A1 (en) * | 2019-07-02 | 2021-01-07 | Shanghaitech University | Antibody to leptin receptor |
KR20230065254A (ko) * | 2020-08-05 | 2023-05-11 | 신테카인, 인크. | IL27Rα 결합 분자 및 사용 방법 |
CN112190691B (zh) * | 2020-09-23 | 2022-02-18 | 南方医科大学 | Lifr蛋白作为非酒精性脂肪肝生物标记物及治疗靶点的应用 |
CN113110048B (zh) * | 2021-04-13 | 2022-06-17 | 中国空气动力研究与发展中心设备设计与测试技术研究所 | 采用hosm观测器的非线性系统输出反馈自适应控制系统和方法 |
WO2024028773A1 (en) * | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Pfizer Inc. | Anti- il27r antibodies and methods of use thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03219894A (ja) * | 1990-01-26 | 1991-09-27 | Chuzo Kishimoto | gp130蛋白質に対する抗体 |
JP2009278987A (ja) * | 1996-01-08 | 2009-12-03 | Genentech Inc | Wsxレセプター及びリガンド類 |
WO2017066204A1 (en) * | 2015-10-12 | 2017-04-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Antigen-binding proteins that activate the leptin receptor |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6451523B1 (en) | 1994-09-14 | 2002-09-17 | Interneuron Pharmaceuticals, Inc. | Detection of a leptin receptor variant and methods for regulating obesity |
US5912123A (en) | 1994-09-14 | 1999-06-15 | Progenitor, Inc. | Detection of the leptin receptor in reproductive organs and methods for regulating reproductive biology |
US5856098A (en) | 1994-09-14 | 1999-01-05 | Progenitor, Inc. | Detection of a leptin receptor variant |
US5643748A (en) | 1994-09-14 | 1997-07-01 | Progenitor, Inc. | HU-B1.219, a novel human hematopoietin receptor |
FR2733250B1 (fr) * | 1995-04-21 | 1997-07-04 | Diaclone | Anticorps monoclonaux anti-gp130, et leurs utilisations |
US6977240B1 (en) | 1995-11-27 | 2005-12-20 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using the OB receptor antibodies to treat bodyweight disorders |
US6482927B1 (en) * | 1995-11-27 | 2002-11-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric proteins comprising the extracellular domain of murine Ob receptor |
US20050019325A1 (en) | 1996-01-08 | 2005-01-27 | Carter Paul J. | WSX receptor agonist antibodies |
AU2476301A (en) | 1996-01-16 | 2001-05-24 | Rockefeller University, The | DB the receptor for leptin nucleic acids encoding the receptor, and uses thereof |
AU1833197A (en) | 1996-01-18 | 1997-08-11 | Progenitor, Inc. | Detection of a leptin receptor variant and methods for regulating obesity |
CA2244693A1 (en) | 1996-01-23 | 1997-07-31 | Progenitor, Inc. | Methods for using the obese gene and its gene product to stimulate hematopoietic development |
US7067472B1 (en) | 1996-06-04 | 2006-06-27 | The Scripps Research Institute | Diagnostic and therapeutic methods related to regulating energy mobilization with OB protein and OB antibodies |
IT1288388B1 (it) * | 1996-11-19 | 1998-09-22 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Uso di sostanze che attivano il recettore del cntf ( fattore neurotrofico ciliare) per la preparazione di farmaci per la terapia |
IL120733A0 (en) | 1997-04-29 | 1997-08-14 | Yeda Res & Dev | Leptin as an inhibitor of cell proliferation |
US6696411B1 (en) | 1998-04-22 | 2004-02-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | Canine erythropoietin gene and recombinant protein |
US20040253242A1 (en) | 2000-12-05 | 2004-12-16 | Bowdish Katherine S. | Rationally designed antibodies |
FR2852397B1 (fr) | 2003-03-10 | 2005-04-29 | Utilisation des genes leprotl 1 et ob-rgrp pour le criblage de composes actifs sur la prise ou la perte de poids ou le diabete d'un sujet humain ou animal. | |
DE10353593A1 (de) | 2003-11-17 | 2005-06-23 | Klinikum der Universität München Großhadern-Innenstadt | Leptinantagonist und Verfahren zur quantitativen Messung von Leptin |
US7863240B2 (en) | 2004-10-08 | 2011-01-04 | Enzo Therapeutics, Inc. | Methods and uses of leptin in hepatocellular carcinoma |
US8969291B2 (en) | 2004-10-08 | 2015-03-03 | Enzo Therapeutics, Inc. | Methods for decreasing leptin levels or activity for treating inflammation |
CA2585549A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Vib Vzw | Novel type leptin receptor antagonist |
AU2006239851B2 (en) | 2005-04-26 | 2011-06-16 | Medimmune, Llc | Modulation of antibody effector function by hinge domain engineering |
PE20071101A1 (es) | 2005-08-31 | 2007-12-21 | Amgen Inc | Polipeptidos y anticuerpos |
CA2652976C (en) | 2006-06-02 | 2015-08-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity antibodies to human il-6 receptor |
US8652466B2 (en) | 2006-12-08 | 2014-02-18 | Macrogenics, Inc. | Methods for the treatment of disease using immunoglobulins having Fc regions with altered affinities for FcγRactivating and FcγRinhibiting |
GB0715216D0 (en) | 2007-08-03 | 2007-09-12 | Asterion Ltd | Leptin |
JP5882058B2 (ja) | 2008-11-07 | 2016-03-09 | ファブラス エルエルシー | 組合せ抗体ライブラリー及びその使用 |
PH12016502073A1 (en) | 2010-11-17 | 2018-01-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Multi-specific antigen-binding molecule having alternative function to function of blood coagulation factor viii |
EP2672999A2 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Roche Glycart AG | Improved immunotherapy |
US8790651B2 (en) | 2011-07-21 | 2014-07-29 | Zoetis Llc | Interleukin-31 monoclonal antibody |
US20140013456A1 (en) | 2012-03-16 | 2014-01-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Histidine Engineered Light Chain Antibodies and Genetically Modified Non-Human Animals for Generating the Same |
JP6438397B2 (ja) | 2012-09-12 | 2018-12-12 | ジェンザイム・コーポレーション | 変更されたグリコシル化および低減されたエフェクター機能を有するFc含有ポリペプチド |
TWI682941B (zh) | 2013-02-01 | 2020-01-21 | 美商再生元醫藥公司 | 含嵌合恆定區之抗體 |
EP3108255B1 (en) | 2014-02-18 | 2020-08-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of diseases mediated by the nrp-1/obr complex signaling pathway |
EP3215539A4 (en) * | 2014-11-06 | 2018-05-23 | Children's Research Institute, Children's National | Immunotherapeutics for cancer and autoimmune diseases |
AU2017359439A1 (en) | 2016-11-08 | 2019-05-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Antigen-binding proteins that antagonize leptin receptor |
BR112020012011A2 (pt) | 2017-12-18 | 2020-11-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | moléculas de ligação a antígeno biespecífica isolada e de ligação a antígeno biespecífica ou cadeia de imunoglobulina, composição farmacêutica, recipiente ou dispositivo de injeção, ácido nucleico isolado, vetor isolado, célula hospedeira isolada, métodos para tratar uma doença ou condição, para tratar uma condição de lipodistrofia em um sujeito, para produzir uma molécula de ligação a antígeno biespecífica, e, para administrar uma molécula de ligação a antígeno biespecífica isolada ou composição farmacêutica. |
-
2018
- 2018-12-17 BR BR112020012011-1A patent/BR112020012011A2/pt unknown
- 2018-12-17 KR KR1020207018709A patent/KR20200100089A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-12-17 EP EP18830668.2A patent/EP3728315A1/en active Pending
- 2018-12-17 SG SG11202005146VA patent/SG11202005146VA/en unknown
- 2018-12-17 WO PCT/US2018/066075 patent/WO2019126071A1/en unknown
- 2018-12-17 JP JP2020552684A patent/JP2021509021A/ja active Pending
- 2018-12-17 MA MA051289A patent/MA51289A/fr unknown
- 2018-12-17 CN CN201880081646.3A patent/CN111542540A/zh active Pending
- 2018-12-17 MX MX2020006508A patent/MX2020006508A/es unknown
- 2018-12-17 US US16/222,800 patent/US11834500B2/en active Active
- 2018-12-17 AU AU2018390811A patent/AU2018390811A1/en active Pending
- 2018-12-17 CA CA3084385A patent/CA3084385A1/en active Pending
-
2020
- 2020-06-09 IL IL275243A patent/IL275243A/en unknown
-
2023
- 2023-10-25 US US18/494,200 patent/US20240158497A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03219894A (ja) * | 1990-01-26 | 1991-09-27 | Chuzo Kishimoto | gp130蛋白質に対する抗体 |
JP2009278987A (ja) * | 1996-01-08 | 2009-12-03 | Genentech Inc | Wsxレセプター及びリガンド類 |
WO2017066204A1 (en) * | 2015-10-12 | 2017-04-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Antigen-binding proteins that activate the leptin receptor |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
OBESITY (2016) VOL.24, NO.8, PP.1687-1694, JPN6022050805, ISSN: 0004933878 * |
THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION (2007) VOL.117, NO.4, PP.841-849, JPN6022050804, ISSN: 0004933877 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11202005146VA (en) | 2020-06-29 |
BR112020012011A2 (pt) | 2020-11-24 |
WO2019126071A1 (en) | 2019-06-27 |
IL275243A (en) | 2020-07-30 |
AU2018390811A1 (en) | 2020-07-02 |
MA51289A (fr) | 2021-03-24 |
KR20200100089A (ko) | 2020-08-25 |
EP3728315A1 (en) | 2020-10-28 |
US11834500B2 (en) | 2023-12-05 |
US20190185562A1 (en) | 2019-06-20 |
CN111542540A (zh) | 2020-08-14 |
MX2020006508A (es) | 2020-09-17 |
CA3084385A1 (en) | 2019-06-27 |
US20240158497A1 (en) | 2024-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6975707B2 (ja) | 抗psma抗体、psma及びcd3と結合する二重特異性抗原結合分子、ならびにその使用 | |
JP7436603B2 (ja) | レプチン受容体を活性化させる抗原結合タンパク質 | |
JP6367233B2 (ja) | 抗pdgfr−ベータ抗体及びそれらの使用 | |
US11834500B2 (en) | Bispecific antigen binding molecules that bind leptin receptor and/or GP130, and methods of use thereof | |
JP2019088311A (ja) | 抗il−33抗体及びその使用 | |
JP2022526764A (ja) | EGFRxCD28多特異性抗体 | |
KR20160131026A (ko) | 항-egfrviii 항체 및 그것의 용도 | |
MX2014011898A (es) | Anticuerpos anti-hla-b*27 y usos de estos. | |
PH12014502437B1 (en) | Anti-egfr antibodies and uses threof | |
JP7042816B2 (ja) | レプチン受容体をアンタゴナイズする抗原結合性タンパク質 | |
EP4103617A1 (en) | Anti-acvr1 antibodies and uses thereof | |
US20180208656A1 (en) | Anti-Prokineticin Receptor (PROKR) Antibodies and Uses Thereof | |
US20240132603A1 (en) | Ccr8 antibody and application thereof | |
EA041859B1 (ru) | Антигенсвязывающие белки, которые активируют лептиновый рецептор |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210514 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211215 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221130 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230530 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230724 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20230724 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231020 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240123 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240304 |