JP2021508680A - 生エンベロープウイルスの液体ワクチン - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
・ ワクチンは約0.8未満の水分活性を有し、NADESを含む;
・ ワクチンの水分活性は約0.7未満、より好ましくは約0.6未満、約0.5未満、約0.4未満、またはさらに約0.3未満であり、この順序で好ましい;
・ NADESは有機塩とポリオールからなる;
・ NADESにおいて、有機塩は、ベタイン、プロリン、カルニチン、およびコリンの塩から選択される;
・ カルニチンはL−カルニチンである;
・ コリンは塩化コリンである;
・ ポリオールは糖または糖−アルコールである;
・ 糖は、フルクトース、マルトース、スクロース、グルコースおよびトレハロースから選択される;
・ 糖−アルコールはグリセロール、キシリトール、マンニトール、およびソルビトールから選択され、より好ましくは糖アルコールがグリセロール、キシリトール、およびソルビトールの群から選択される;
・ ソルビトールはD−ソルビトールである;
・ ポリオールは、スクロース、グリセロール、キシリトール、およびソルビトールから選択される;
・ 有機塩はベタイン、プロリン、カルニチン、およびコリンの塩から選択され、ポリオールはフルクトース、マルトース、スクロース、トレハロース、グリセロール、キシリトール、マンニトール、およびソルビトールから選択される;
・ 好ましくは有機塩がベタイン、プロリン、およびコリンから選択され、ポリオールはスクロース、グリセロール、キシリトール、およびソルビトールから選択され、より好ましくは有機塩がプロリンおよびコリンから選択され、ポリオールはグリセロール、キシリトール、およびソルビトールから選択される;
・ 本発明による液体ワクチン組成物において、本明細書で定義される有機塩とポリオールとの間のモル比は1:4〜4:1であり;好ましくは本明細書で定義される有機塩とポリオールとの間のモル比が1:3〜3:1であり、または1:2〜2:1でさえある;
・ 本発明による液体ワクチン組成物中の水分含量は約40% w/v未満、約30、25、20、15、10、8、7、6、またはさらには5% w/v未満であり、この順序で好ましい;
・ ワクチン中の水分含量は、50〜0.5% w/v;40〜1% w/v;30〜1.5% w/v;20〜2% w/v;またはさらには10〜3% w/vであり、この順序で好ましい;
・ エンベロープウイルスは、以下のウイルスファミリーのグループから選択される:アスファ−(Asfar−)、バキュロ−(Baculo−)、ヘパドナ−(Hepadna−)、ヘルペス−(Herpes−)、ポックス−(Pox−)、コロナ−(Corona−)、フラビ−(Flavi−)、トガ−(Toga−)、アレナ−(Arena−)、ブニア−(Bunya−)、フィロ−(Filo−)、オルトミクソ−(Orthomyxo−)、パラミクソ−(Paramyxo−)、ラブド−(Rhabdo−)、レオ−(Reo−)およびレトロウイルス(Retroviruse);
・ エンベロープをもつウイルスはRNAゲノムをもつ;
・ RNAゲノムを有するエンベロープウイルスは以下のウイルスファミリーのグループから選択される:コロナ−、フラビ−、トガ−、アレナ−、ブニア−、フィロ−、オルトミクソ−、パラミクソ−、ニューモ−、レオ−およびレトロウイルス;好ましくはRNAゲノムを有するエンベロープウイルスがアレナ−、フィロ−、オルトミクソ−、パラミクソ−、ニューモ−、およびラブドウイルスのウイルスファミリーのグループから選択される;より好ましくはRNAゲノムを有するエンベロープウイルスがコロナ−、ニューモ−、およびパラミクソウイルスのウイルスファミリーから選択される;および
・ 本発明による液体ワクチン組成物はチメロサール、メルチオラート、フェノール化合物、および/またはゲンタマイシンのような保存剤を含み得る。好ましくは、保存剤は使用されない。
(a) NADESを調製する工程、および
(b) NADESと生エンベロープウイルスを含む組成物とを混合する工程。
実施例1:方法および材料
1.1 NADES製剤の調製
NADESは、混合によって調製することができ、それは、加熱および/または少量の水の添加によって促進することができる。以下にさらに試験および記載されるNADESのサンプルのいくつかは、過剰の水に有機塩およびポリオールを溶解することによって調製された。次に、減圧下、70℃の水浴中で数時間回転蒸発させることにより、過剰の水を除去した。NADES中に存在する水の量は、蒸発による重量損失を考慮して計算した。
サンプル
生物学的封じ込めの目的で、NADES調製物のサンプルの水分活性を測定したが、生ウイルスはなかった。しかし、本発明による液体ワクチン組成物を形成するためにNADESに添加される水性ウイルス組成物の量を知っている場合、NADESとウイルス組成物との組み合わせの得られる水分活性は、Daiら(2015,Food Chem.,vol.187,p.14−19)に従って計算することができる。
NADESサンプルの量を10mlガラスバイアルに移し、バイアルの約1/4の充填高さに到達させた。各サンプルについて、コード化されたバイアルを二重に充填した。PTFE栓付きアルミニウムクリンプキャップを用いてバイアルを閉じ、室温で12時間置いて、サンプルとヘッドスペースとの間の平衡に達した。
サンプルのヘッドスペース中の水蒸気圧を、Lighthouse FMS−1400 moisture/pressure analyserを用いて測定した。サンプルは、そのままサンプルチャンバに挿入される。サンプル計測の前に、0〜0.2awのキャリブレーションヘッドスペース圧標準を用いて系をキャリブレーションする。また、飽和塩標準を用いて、0.2〜1awの非線形領域を較正し、再計算した。
aw0−1からの全範囲にわたって機械を較正し、水分活性値の基準線を作成するために、いくつかの標準サンプルを測定した:純水に隣接して、特定の飽和塩溶液の5つの試料を使用し、6つの標準サンプルのそれぞれについて、2つの試料を3倍で測定した。純水の測定値を1.000とすることにより、0.8511、0.7547、0.5438、0.3307、0.1131のawで他の標準値を求めた。また、一連の認定蒸気圧基準を測定した。
安定性インキュベーションのために使用したウイルスは以下のものであった:
・ イヌパラインフルエンザウイルス(CPiV);パラミクソウイルス科由来
・ ウシ呼吸器合包体ウイルス(BRSV);種としても知られる:ウシオルトニューモウイルス;ニューモウイルス科、オルトニューモウイルス属、および
・ ウシパラインフルエンザ3ウイルス(PI3);パラミクソウイルス科由来。
安定性アッセイに使用したNADES組成物は以下のものであった:
・ NADES 1:ベタイン:スクロース:水、モル比2:1:6,4での
・ NADES 2:カルニチン:グリセロール:水、モル比2:1:4での、および
・ NADES 3:プロリン:ソルビトール:水、モル比2:1:5.7での。
NADES調製物を、層流キャビネット中でウイルス組成物と9:1v/vでブレンドした。浸透圧ショックを防ぐために、安定剤を徐々に、そして少しずつ、冷却したウイルス溶液に添加した。サンプルを、滅菌磁気撹拌を用いて穏やかに撹拌した。混合物中に気泡を閉じ込めないように注意した。混合物を、適切な容器への充填の開始まで2〜8℃で保存した。
本発明による液体ワクチン組成物に含まれる多数のエンベロープウイルスについて、拡張安定性アッセイを行った。これらは、3つの温度:4、15、および25℃、ならびに1、2、4、または8週間のインキュベーションの間に行った。0日目のサンプルを分けた。
本発明での使用のために、異なる化合物を用いて、異なるモル比を有し、異なる水含量を有する、多数のNADES製剤を調製した。
・ コリン、ベタイン、およびプロリンは本発明で使用するための最も汎用性があり、有効な有機酸であり、ソルビトール、グリセロール、およびキシリトールが最も有効なポリオールであった。
本発明による液体ワクチン組成物に含まれる多数のエンベロープウイルスについて、上記のように、拡張安定性アッセイを行った。これらは、3つの温度:4、14、および25℃で行った。
特に、CPiVウイルスは、NADES 3(安定剤3)製剤によって非常に良好に安定化させることができた;25℃で8週間後でさえ、ウイルスの大部分は感染性のままであった。
同様の結果が、25℃で4週間まで、NADES 1中のBRSVおよびPI3について見られた。
上記実施例1〜3に記載した実験を経時的に継続し、規則的なサンプルを採取し、測定した。
安定性アッセイは、NADES 1(ベタイン:スクロース:注射用水(WFI)、モル比2:1:6.4で)、NADES 3(プロリン:ソルビトール:WFI、2:1:5.7で)、またはNADES 4(コリン:キシリトール:WFI、2:1:3で)に基づく液体ワクチン組成物中のニューモウイルスBRSVを用いて継続した。
PI3:
パラミクソウイルスPI3について、NADES 1、2、または3に基づく全ての液体ワクチン組成物はあるレベルの安定化を提供したが(図2、パネルA〜Cを参照のこと)、経時的な最良の安定化は図5に示されるように、NADES 1(ベタイン:スクロース:注射のための水、2:1:6.4のモル比で)において得られた:この組成物は4℃で30週間を超える期間にわたって、生ウイルス力価の1 Log10をわずかに超える低下を防ぐことができた。比較として、標準培養培地中の対照試料は、同じ期間にわたって4 Log10の力価の低下を示した。
パラミクソウイルスCPiVを、プロリン:ソルビトール:WFI NADES 3処方物の2つの改変体: NADES 3AおよびNADES 3Bを含む液体ワクチン組成物に混合した;詳細を以下の表4に提供する。
イヌジステンパーウイルス(Canine distemper virus)(CVD)はPI3およびCPiVと同様に、さらなるパラミクソウイルスである。イヌやネコの多くの種に感染する能力があるため、獣医学的関連性は高い。症状には、腸、呼吸器、および様々な全身性疾患の徴候がある。若年時のCDVに対するネコおよびイヌの定期的なワクチン接種は一般的である。典型的には、ワクチンは凍結乾燥産物として産生される生弱毒化ウイルスである。
さらなるウイルスファミリーの安定性を評価するために、コロナウイルスを本発明による液体ワクチン製剤に取り込んだ。コロナウイルスは典型的には、ヒトまたは動物に(重度の)呼吸器疾患を引き起こす。使用したウイルスは鶏コロナウイルス(an avian Coronavirus)である伝染性気管支炎ウイルス(infectious bronchitis virus)(IBV)であった。
IBV株4/91を、接種したニワトリ卵から尿膜液として採取した標準ウイルス産物として得た。ウイルスおよびNADESを1+9容量部合わせ、ボルテックスにより混合し、4℃でインキュベートした。卵の同じバッチ上の全てのサンプルをタイトレーションすることができるようにするために、種々の時限サンプルをそれぞれ新鮮に調製し、次いでインキュベーションを開始し、最も長いインキュベーションを最初に開始した。
4℃で30週間までのNADES 3AにおけるIBV安定性の結果を図9に示す。
実施例7と同様に、この実験は、さらなるエンベロープウイルスファミリー:ヘルペスウイルスに対する本発明の液体ワクチン組成物の安定化効果を試験した。
異なる液体ワクチン組成物におけるFHV1およびBHV1安定性の結果を、それぞれ図10および11に示す。
投与の容易さ、および標的動物における本発明による液体ワクチン組成物の安全性を評価するために、ワクチンの例を実験動物および死後材料に投与した。
試験した2種類のNADES製剤は、イヌを用いた安全性試験において、皮下注射により投与されたプラセボと比較された。安定剤製剤の局所または全身投与後に起こりうるあらゆる副作用に特に注意を払った。
2つのNADES製剤: 3Aおよび3Bを、鼻腔内投与した場合に、鼻の粘膜表面上でのそれらの広がりのパターンについて試験した。両方のNADES製剤を、水を添加せずにそのまま試験し、その結果、NADES 3Aは5197mPa.sの粘度を有し、NADES 3Bは33.4mPa.sの粘度を有する。ヘラ先端の「パテントブルー」着色剤を、NADES配合物の各々30mlに添加して、濃青色を得た。対照として、着色剤を含むPBSを使用した。
プロリン、ソルビトール、および注射用水を含むNADES 3型製剤を詳細な分析に供した。3つの成分の比についての多くのバリエーションを作り、試験した。これは、図12に示されており、3つの成分の重量比における組成物の三角プロットを表す。NADES製剤を生成することができた比は、三角形の内側の平行四辺形によって示される。平行四辺形の外側の比率は三角形に示されるように、固体または水性のいずれかである混合物をもたらした。試験され、NADES 3の有効かつ安定なバリアントを産生することが見出された種々のNADES組成物は、ボールによって示される。上記の実施例でより詳細に試験したNADES 3Aおよび3Bの特定の製剤も示す。
Claims (13)
- 生エンベロープウイルスおよび薬学的に許容される担体を含む液体ワクチン組成物であって、前記担体が天然の深共晶溶媒(NADES)であり、前記ワクチンが0.8未満の水分活性を有することを特徴とする、前記液体ワクチン組成物。
- 前記NADESが有機塩およびポリオールを含むことを特徴とする、請求項1に記載の液体ワクチン組成物。
- 前記有機塩がベタイン、プロリン、カルニチン、およびコリンの塩から選択されることを特徴とする、請求項2に記載の液体ワクチン組成物。
- 前記ポリオールが糖または糖アルコールであることを特徴とする、請求項2または3に記載の液体ワクチン組成物。
- 前記ポリオールがスクロース、グリセロール、キシリトール、およびソルビトールから選択されることを特徴とする、請求項2〜4のいずれか1項に記載の液体ワクチン組成物。
- 前記組成物中の水分含量が約50% w/v未満であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の液体ワクチン組成物。
- 前記エンベロープウイルスがRNAゲノムを有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の液体ワクチン組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の液体ワクチン組成物の調製方法であって、以下の:
(a) NADESを調製する段階、および
(b) NADESと生エンベロープウイルスを含む組成物とを混合する段階
を含む、前記方法。 - ヒトまたは動物標的を対象とするワクチンのための薬学的に許容される担体としての、請求項2〜5のいずれか1項に記載のNADESの使用。
- 前記ワクチンが請求項1〜7のいずれか1項に記載の液体ワクチン組成物であることを特徴とする、請求項9に記載のNADESの使用。
- 少なくとも2つの容器:請求項1〜7のいずれか1項に記載の液体ワクチン組成物を含む1つの容器;および液体希釈剤を含む1つの容器、を含むキット オブ パーツ。
- 前記ワクチンに含まれる生エンベロープウイルスの病原型によって引き起こされる感染および/または疾患に対するヒトまたは動物標的の保護に使用するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の液体ワクチン組成物。
- ヒトまたは動物標的のワクチン接種のための方法であって、請求項1〜7のいずれか1項に記載の液体ワクチン組成物、または請求項8に記載の方法によって、または請求項11に記載のキット オブ パーツの使用によって得ることができるワクチンの投与を含む方法。
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