JP2021507887A - コリンアルホスセラートを有効成分とする神経障害性疼痛（神経因性疼痛）の治療、改善又は予防用の組成物及び方法 - Google Patents

コリンアルホスセラートを有効成分とする神経障害性疼痛（神経因性疼痛）の治療、改善又は予防用の組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

コリンアルホスセラートは、脳血管疾患や脳変性疾患に伴う認知機能障害の治療に有用な薬物で、安全性が証明されており、腎臓及び肝臓に影響がなく、重篤な副作用が報告されていない薬物である。神経障害性疼痛を患う患者に投与した場合、疼痛強度及び神経障害性疼痛の発生頻度を減少させることができる。したがって、神経障害性疼痛の治療又は予防用の医薬組成物及び神経障害性疼痛の改善用の健康機能性食品組成物の有効成分として用いることができる。また、コリンアルホスセラートを投与することによる神経障害性疼痛の治療方法に用いることができる。さらに、コリンアルホスセラートは神経障害性疼痛の治療用医薬の調製のために用いることができる。

Description

本発明は、神経障害性疼痛の治療又は予防用の医薬組成物、神経障害性疼痛の改善用の健康機能性食品組成物、神経障害性疼痛の治療方法、及び神経障害性疼痛の治療用医薬の調製のためのコリンアルホスセラートの新規用途に関する。
神経障害性疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ）は、国際疼痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ）では、体性感覚系統（ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）における疾病や病変（ｌｅｓｉｏｎ）によって発生した痛みと定義され、これは侵害受容性疼痛（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｐａｉｎ）と区別される。侵害受容性疼痛は、疼痛刺激が疼痛受容体を活性化させて発生する一種の生体保護機能であり、非ステロイド性消炎剤などによって容易に制御される。
対照的に、神経障害性疼痛は、神経系の損傷や機能変化によって引き起こされるものであり、発病原因が非常に多様で、疼痛発生原因による診断方法も複雑であり、非ステロイド性消炎剤などではうまく治療できないため、治療は相当困難である。
神経障害性疼痛は、自発痛（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｐａｉｎ）、誘発痛（ｅｖｏｋｅｄ ｐａｉｎ）、及び陰性症状（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍ）に大きく分けられる。自発痛には、神経病症の最も特徴的な症状が含まれ、しびれ（ｔｉｎｇｌｉｎｇ）ような感覚異常（ｐａｒｅｓｔｈｅｓｉａ）、電気衝撃（電気ショック）のような発作的な痛み、灼熱痛（ｃａｕｓａｌｇｉｃ ｐａｉｎ）が含まれる。誘発痛には、痛みを伴わない刺激（ｎｏｎ−ｐａｉｎｆｕｌ ｓｔｉｍｕｌｉ）や痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）によって痛みが引き起こされる異痛（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）や、疼痛刺激に対する感受性の増加がある。陰性症状には、痛覚低下（ｈｙｐｏａｌｇｅｓｉａ）あるいは疼痛刺激に対する感受性の低下や、知覚鈍麻（ｈｙｐｏｅｓｔｈｅｓｉａ）あるいは痛みを伴わない刺激に対する感受性の低下がある（Ｇｉｌｒｏｎ ２０１５）。
神経障害性疼痛の診断には、原因分析、過去病歴、身体検査、問診、簡単な感覚検査、量的な感覚検査（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｔｅｓｔｉｎｇ）、神経学的皮膚生検、筋電図検査、神経電図検査、薬物負荷検査、ＭＲＩなどがある。診断で得た結果は治療のための基礎データとして活用される（Ｂａｒｏｎ ２００８）。
神経障害性疼痛の治療では、非薬物治療や薬物治療を根本原因の除去と共に行うが、この場合、疼痛治療剤は、基底疾病中心ではなく臨床症状及び病理学的原因によって選択される必要がある。
非薬物治療には、交感除神経術、手術、刺激療法、物理治療、心理治療などがある（Ｄｏｎｇ−ｅｏｎ Ｍｏｏｎ ２００３）。
神経障害性疼痛の治療剤のうち、１次治療剤として、抗痙攣剤であるプレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）やガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、三環系抗うつ剤であるノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）やデシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬であるデュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）やベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）が用いられている。２次治療剤として、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）パッチ、カプサイシン（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）８％パッチ、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）が用いられており、時にはオピオイド（ｏｐｉｏｉｄ）やボツリヌストキシンＡ（ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ Ａ）が用いられている。
プレガバリンは、神経障害性疼痛の１次治療薬として最近最も多用されている薬剤であるが、腎臓機能障害がある場合には用量が制限され、治療効果が現れるまで時間がかかり（約２週〜８週）、コストが比較的高くなるなどの短所があった。
一方、神経伝達物質であるアセチルコリン（ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）の前駆体であるコリン（ｃｈｏｌｉｎｅ）は、脳の代謝を改善させたり精神的な能力を増進させたりするのに非常に有用な栄養素の一つである。コリンにリン脂質成分が結合したコリンアルホスセラート（ｃｈｏｌｉｎｅ ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ；ａｌｐｈａ−ＧＰＣ）はレシチン（ｌｅｃｉｔｈｉｎ）の半合成誘導体であり、Ｌ−アルファグリセリルホスホリルコリン（Ｌ−ａｌｐｈａ ｇｌｙｃｅｒｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）と知られている。コリンアルホスセラートは脳で重要な神経伝達物質（ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ）の変換や合成を助ける。具体的には、コリンアルホスセラートは体内吸収後にコリンとグリセロリン酸とに分解され、血液脳関門（ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ；ＢＢＢ）を経て中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ；ＣＮＳ）を通過しながら、神経伝達物質であるアセチルコリンの生成に関与する。
したがって、コリンアルホスセラートの投与は、神経伝達物質の減少の症状を伴う疾患に治療効果があることが知られている。
現在、コリンアルホスセラートは、脳血管疾患や脳変性疾患に伴う認知機能障害の治療剤として有用である。特にアルツハイマー病において、コリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジルとコリンアルホスセラートの併用治療により、ドネペジルのみを使用するよりも行動および認知障害を効果的に低減できる。
多くの人々が神経障害性疼痛に悩まされているにもかかわらず、現在、安全で効果的で経済的な神経障害性疼痛治療薬がないのが実情である。そこで、本発明者らは、認知障害の治療に用いられてきた薬物であるコリンアルホスセラートは副作用がほとんどなく、短時間で神経障害性疼痛を抑制させる効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
米国登録特許第４，６２４，９４６号 欧州登録特許第２０１，６２３号 米国公開特許第２００９−０１７６７４０号
Ｇｉｌｒｏｎ Ｉ Ｂａｒｏｎ Ｒ，Ｊｅｎｓｅｎ Ｔ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｍａｙｏ Ｃｉｎ Ｐｒｏｃ ９０（４）：５３２−５４５（２０１５）。 Ｂａｒｏｎ Ｒ，Ｔｏｌｌｅ ＴＲ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｐａｌｌｉａｔ Ｃａｒｅ ２：１−８（２００８）。 Ｄｏｎｇ−ｅｏｎ Ｍｏｏｎ． ２００３ Ａｕｔｕｍｎ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．Ｋｏｒｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ．Ｓ２４５−Ｓ２５２。 Ｆａｒｒａｒ ＪＴ，Ｙｏｕｎｇ ＪＰ，ＬａＭｏｒｅａｕｘ Ｌ，Ｗｅｒｔｈ ＪＬ，Ｐｏｏｌｅ ＲＭ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｏｎ ａｎ １１−ｐｏｉｎｔ ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ｐａｉｎ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ．Ｐａｉｎ ９４（２）：１４９−１５８（２００１）。 Ｒｏｗｂｏｔｈａｍ ＭＣ．Ｗｈａｔ ｉｓ ａ "ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｍｅａｎｉｎｇｆｕｌ" ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｉｎ．Ｐａｉｎ ９４（２）：１３１−１３２（２００１）。 Ｈａｗｋｅｒ ＧＡ，Ｍｉａｎ Ａ，Ｋｅｎｄｚｅｒｓｋａ Ｔ，Ｆｒｅｎｃｈ Ｍ．Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｐａｉｎ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ．６３（Ｓ１１）：Ｓ２４０−Ｓ２５２（２０１１）。 Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，１９９４．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔａｃｔｉｌｅ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｐａｗ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５３（１）、５５−６３． Ｇｕｏ，Ｄ．，＆ Ｈｕ，Ｊ．，２０１４．Ｓｐｉｎａｌ ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２８３，９５−１０６． Ｊａｇｇｉ，Ａ．Ｓ．，Ｊａｉｎ，Ｖ．，＆ Ｓｉｎｇｈ，Ｎ．，２０１１．Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２５（１）、１−２８．
本発明の目的は、副作用がほとんどなく、短時間で神経障害性疼痛を治療又は予防できる、神経障害性疼痛の治療又は予防用の医薬組成物を提供することに関する。
本発明の他の目的は、副作用がほとんどなく、短時間で神経障害性疼痛を改善できる、神経障害性疼痛の改善用の健康機能性食品組成物を提供することに関する。
本発明のさらに他の目的は、副作用がほとんどなく、短時間で神経障害性疼痛を治療できる、神経障害性疼痛の治療方法を提供することに関する。
本発明のさらに他の目的は、神経障害性疼痛治療用の医薬の調製のためのコリンアルホスセラートの新規用途を提供することに関する。
本発明は、有効成分としてコリンアルホスセラートを含有する、神経障害性疼痛の治療又は予防用の医薬組成物に関する。
前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含むことができる。
前記医薬組成物は、静脈内投与用又は経口投与用であり得る。
前記医薬組成物の１日当たりの投与量は、コリンアルホスセラートの量に換算して１〜４００ｍｇ／体重ｋｇであり得る。
また、本発明は、有効成分としてコリンアルホスセラートを含有する、神経障害性疼痛の改善用の健康機能性食品組成物に関する。
また、本発明は、神経障害性疼痛患者に有効量のコリンアルホスセラートを投与することを含む、神経障害性疼痛の治療方法に関する。
前記神経障害性疼痛の治療方法において、前記投与は、静脈内投与又は経口投与であり得る。
前記神経障害性疼痛の治療方法において、１日当たりの投与量は、コリンアルホスセラートの量に換算して１〜４００ｍｇ／体重ｋｇであり得る。
また、本発明は、神経障害性疼痛の治療用医薬の調製のための、コリンアルホスセラートの用途に関する。
前記医薬は、薬学的に許容される担体をさらに含むことができる。
前記医薬は、静脈内投与用又は経口投与用であり得る。
前記医薬の１日当たりの投与量は、コリンアルホスセラート量に換算して１〜４００ｍｇ／体重ｋｇであり得る。
コリンアルホスセラートは、脳血管疾患や脳変性疾患に伴う認知機能障害の治療に有用な薬物で、安全性が証明されており、腎臓と肝臓に影響がなく、重篤な副作用が報告されていない薬物である。しびれ、知覚鈍麻、電気ショックのような痛みなどの神経障害性疼痛を患う患者に投与した場合、神経遮断に比べてより明確で有意に疼痛強度を減少させることができる。したがって、神経障害性疼痛の治療又は予防用の医薬組成物及び神経障害性疼痛の改善用の健康機能性食品組成物の有効成分として用いることができる。また、コリンアルホスセラートを投与することによる神経障害性疼痛の治療方法に用いることができる。さらに、コリンアルホスセラートは神経障害性疼痛の治療用医薬の調製のために用いることができる。
本発明は、有効成分としてコリンアルホスセラートを含有する、神経障害性疼痛の治療又は予防用の医薬組成物に関する。
また、本発明は、有効成分としてコリンアルホスセラートを含有する、神経障害性疼痛の改善又は予防用の健康機能性食品組成物に関する。
また、本発明は、神経障害性疼痛患者に有効量のコリンアルホスセラートを投与することによる神経障害性疼痛の治療方法に関する。
また、本発明は、神経障害性疼痛の治療用医薬の調製のためのコリンアルホスセラートの用途に関する。
本発明の神経障害性疼痛の治療又は予防用の医薬組成物はそれぞれ通常の方法によって静脈内投与用又は経口投与用の製剤に調製することができる。製剤は、医薬組成物の調製に通常使用される薬学的に許容される担体を含むことができる。
前記担体は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、澱粉、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油など、様々な化合物或いは混合物を挙げることができる。
製剤化する場合には通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を使用することができる。
経口投与のための固形製剤は、コリンアルホスセラートを少なくとも一つの担体、例えば、澱粉、ホウ酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどと混合することによって調製することができる。また、単純な担体の他に、ステアリン酸マグネシウムやタルクのような潤滑剤なども使用することができる。
懸濁液、内液（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、乳濁液、シロップといった、経口投与のための液状製剤には、通常使用する単純な希釈剤である水やリキッドパラフィンに加えて、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などの様々な賦形剤も含むことができる。
静脈内投与のための製剤には、滅菌水溶液、非水性溶液、懸濁剤、乳濁液、凍結乾燥製剤が含まれる。非水性溶液や懸濁剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物油、オレイン酸エチルなどの注射用エステルなどを使用することができる。
本発明の神経障害性疼痛の治療又は予防用の医薬組成物の投与量は、患者の身体状態、体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路、及び投与期間によって異なるが、当業者によって適切に選択され得る。
所望の効果を達成するためには、１日当たりの投与量はコリンアルホスセラートの量に換算して１〜４００ｍｇ／体重ｋｇであり得、好ましくは２〜２００ｍｇ／体重ｋｇであり得る。投与は、１日に１回又は、数回に分けて投与することもできる。また、投与は１〜４週以上定期的に投与することができる。最も好ましくは、経口投与用製剤の場合、１日に５〜２００ｍｇ／体重ｋｇを１回又は２〜３回に分けて投与し、静脈内投与用製剤の場合、１日に２〜５０ｍｇ／ｋｇを１〜４週間当たりに１〜３回投与できる。ただし、本発明の範囲は投与量又は投与回数によって限定されるものではない。
本発明の神経障害性疼痛治療又は予防用の医薬組成物は、ラット、マウス、家畜、ヒトなどを含む哺乳動物に様々な経路で投与することができる。例えば、経口又は静脈内注射によって投与することができる。
また、本発明は、有効成分としてコリンアルホスセラートを含有する、神経障害性疼痛の改善用の健康機能性食品組成物に関する。
コリンアルホスセラートを健康機能性食品の有効成分として使用する場合、通常の方法によって他の食品又は食品成分と適宜併用することができる。有効成分の配合量は、改善又は予防などの各使用目的に応じて適切に決定することができる。
一般に、本発明の健康機能性食品には、コリンアルホスセラートが１５重量部以下、好ましくは１０重量部以下、より好ましくは５重量部以下の量で含有することができる。ただし、改善、予防、又は健康調節を目的とする長期間の摂取の場合には、前記量は前記範囲の以下であってもよい。また、コリンアルホスセラートは長期間の経口投与による安定性が証明されたものであるので、前記範囲以上の量で使用してもよい。
健康機能性食品の種類には特に限定されず、コリンアルホスセラートは、肉、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディ、スナック、菓子、ピザ、インスタントやその他麺類、チューインガム、アイスクリーム類を含む酪農製品、スープ、飲料、茶、ドリンク剤、アルコール飲料、ビタミン複合剤など、通常の意味でのいずれの食品に含有されることができる。
健康機能性食品が飲料の形態である場合、通常の飲料と同様に、様々な香味剤又は天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。上述した天然炭水化物は、ブドウ糖、果糖のような単糖、マルトース、スクロースのような二糖、デキストリン、シクロデキストリンのような多糖、キシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールなどであり得る。甘味剤としてはタウマチン、ステビア抽出物のような天然甘味剤や、サッカリン、アスパルテームのような合成甘味剤などを使用することができる。天然炭水化物の含有量は飲料１００ｍＬ当たりに約０．０１〜０．０４ｇであり得、特に約０．０２〜０．０３ｇであり得る。
また、コリンアルホスセラートを有効成分として含有する神経障害性疼痛の改善用の健康機能性食品組成物には、各種栄養素、ビタミン類、電解質、風味剤、着色剤、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有することができる。その他にも、天然果汁、果汁飲料、野菜飲料の製造のための果肉も含んでもよい。このような成分は単独又は組み合わせて使用することができる。このような添加剤の含有量は特に限定されないが、通常、本発明の組成物１００重量部に対して０．０１〜０．１重量部の範囲で選択される。
以下、好ましい実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲がそれらによって制限されないことは、当業界における通常の知識を有する者には明らかであろう。
Ｉ．臨床試験
１．患者の特性及び分類
神経障害性疼痛を患う患者を対象にした。患者に神経障害性疼痛の特徴（神経障害性疼痛の種類、発生部位、発生時刻、発生頻度、疼痛の強度）、疼痛誘発要因、疾病保有の有無と疼痛との連関性、疼痛と服用薬物との連関性、疼痛治療剤の服用などを報告するように求めた。
“神経遮断処置群（対照群）”の患者特性は表１に、“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”の患者特性は表２に、“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”の患者特性は表３に示す。
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総患者は１５１人であり、男性６９人、女性８２人であった。平均年齢は６６歳であり、神経障害性疼痛を患う平均期間は６年であった。
“神経遮断処置群（対照群）”の総患者数は３８人であり、男性が２１人、女性が１７人であった。平均年齢は６６．３±１３．０歳で、神経障害性疼痛を患う期間は７．２１±２．６５年であった。３８人の患者のうち３人は腕部、２９人は脚部、３人は手及び足、そして３人は胸部に神経障害性疼痛が発生した。しびれが３８人全員に見られた。
“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”の総患者数は５９人であり、男性が２８人、女性が３１人であった。平均年齢は６６．３±８．８２歳で、神経障害性疼痛を患う期間は５．７１±２．６６年であった。５９人の患者のうち４２人は脚部、６人は腕部、６人は手及び足、２人は手、１人は顔、１人は背中、１人は足に神経障害性疼痛が発生した。しびれが５７人に見られ、電気衝撃的疼痛が１人に見られ、虫が這い回る感覚が１人に見られた。
“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”の総患者数は５４人であり、男性が２０人、女性が３４人であった。平均年齢は６５．５±９．２３歳で、神経障害性疼痛を患う期間は５．６７±２．６６年であった。５４人の患者のうち３８人は脚部に、５人は腕及び脚部、４人は腕部、４人は足、１人は手及び足、１人は胸部、１人は肩に神経障害性疼痛が生じた。しびれが５０人に見られ、電気衝撃的疼痛が３人に見られ、虫が這い回る感覚が１人に見られた。
２．実験群別処置方法
“神経遮断処置群（対照群）”の患者には、０．５％リドカイン５ｍｌを、１週間に１回、疼痛部位（４〜５箇所）に分けて注射した。
“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”の患者には、コリンアルホスセラート（１ｇ／４ｍｌ）を生理食塩水１００ｍｌに混合して、１週間に２回ゆっくりと静脈内注射した、。
“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”の患者には、コリンアルホスセラート（４００ｍｇ／カプセル）を１日に３回服用してもらった。
３．実験方法
１２週間の疼痛強度を測定した。疼痛強度の区分基準は、疼痛がない＝０に、疼痛の程度が最も弱い＝１に、最も激しい＝１０に決める１１点のＰＩ−ＮＲＳ（ｐａｉｎ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ）を用いて評価した。疼痛強度が２ポイント減少した時に臨床的に有意の差があるとみなされた（Ｆａｒｒａｒ ２００１，Ｒｏｗｂｏｔｈａｍ ２００１，Ｈａｗｋｅｒ ２０１１）。疼痛強度は最初の訪問時（Ｔ０）に測定し、最初の薬物投与後２週目（Ｔ１）、４週目（Ｔ２）、６週目（Ｔ３）、８週目（Ｔ４）、１０週目（Ｔ５）、そして１２週目（Ｔ６）の疼痛強度と比較した。
統計分析は、ＳＡＳＳ ｐａｃｋａｇｅ ｖｅｒ．２３を利用し、対応のあるｔ検定で有意性を検証した。
４．実験結果
“神経遮断処置群（対照群）”、“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”、及び“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”の神経障害性疼痛の治療効果を表４に示す。
Figure 2021507887
疼痛強度は、“神経遮断処置群（対照群）”において、薬物投与前（Ｔ０）の７．００ポイントから薬物投与２週間後（Ｔ１）に５．３９ポイントへと、１．６１ポイント有意に減少し、薬物投与１２週間後（Ｔ６）に２．２４ポイントへと４．７６ポイント有意に減少した。
一方、“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”においても疼痛強度が有意な減少を示し、薬物投与前（Ｔ０）の６．６４ポイントから薬物投与２週間後（Ｔ１）に５．１９ポイントへ、薬物投与１２週間後（Ｔ６）に２．４６ポイントへと４．１８ポイント有意に減少した。
一方、“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”においても疼痛強度が有意な減少を示し、薬物投与前（Ｔ０）の６．６１ポイントから薬物投与２週間後（Ｔ１）に５．４１ポイントへ、薬物投与１２週間後（Ｔ６）に２．１３ポイントへと４．４８ポイント有意に減少した。
“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”及び“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”では、疼痛強度の有意な減少を示し、一部の患者では、薬物投与の翌日からすぐに神経障害性疼痛が減少したことが報告された。
“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”及び“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”では、処置後の副作用は見られず、コリンアルホスセラートは腎臓及び肝臓に対する影響がないので、腎臓及び肝臓機能に問題がある人に神経障害性疼痛治療剤の治療薬として使用可能なものと考えられる。
ＩＩ．動物実験
効果的な神経障害性疼痛モデルとして神経部分損傷（ｓｐａｒｅｄ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ；ＳＮＩ）ラットモデルを用い、機械的閾値を測定するためにｖｏｎ Ｆｒｅｙテストを用いた。ＳＮＩモデルは、３個の神経枝（ｎｅｒｖｅ ｂｒａｎｃｈｅｓ）（座骨神経）で構成された末梢神経損傷モデル（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｄｅｌｓ）の一つであり、１つは残し、残り２つの神経（脛骨神経、総腓骨神経）を軸索切断（ａｘｏｔｏｍｉｚｅ）させたモデルである。損傷４日以内に機械的及び熱的な痛覚過敏（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｎｄ ｔｈｅｒｍａｌ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）が発生し、数週から６ヶ月まで持続する。
１．方法
１）動物及び処置
体重１００〜１５０ｇのＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）雄ラット（Ｋｏａｔｅｃｈ，大韓民国）を用い、神経障害性疼痛ラットモデルを生成した。ラットは、特別に制御された条件で維持された（気温２３±２゜Ｃ、１２時間の明／暗周期）。食品ペレット（ＤＢＬ，Ｃｈｕｎｇｂｕｋ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）及び水は自由に供給された。全ての手順は、実験動物資源局（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）のガイドラインに従って、ＩＡＣＵＣ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｄａｎｋｏｏｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）（Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）の動物管理使用委員会の準拠し、行われた。
手術後にラットは３群に区分した：（１）対照群（０．９％一般食塩水）、（２）プレガバリン（３０ｍｇ／ｋｇ）、（３）コリンアルホスセラート（３２５ｍｇ／ｋｇ）。
手術４週後、薬物を１週間に１日１回腹腔に注射した。
２）神経障害性疼痛ラットモデル（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ）
効率的な神経障害性疼痛ラットモデルを生成するために、ラットは３％イソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ）（Ｈａｎａ Ｐｈａｒｍ．，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）で麻酔させ、ラット脚の左ふくらはぎを切開し、座骨神経（ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ）において３つの神経枝のうち総腓骨及び脛骨神経の軸索を切断し、腓腹神経（ｓｕｒａｌ ｎｅｒｖｅ）は残して手術部位を縫合した。手術後、動物はホームケージに入れて回復させた。手術２週後、ラットの左側後脚の側面に過敏性（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）が発生した。
３）ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントテスト
手術４週後、我々が生成したＳＮＩモデルにおいて機械的異痛（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ）を評価するための５０％アップダウン閾値法によって確立されたｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントテストを適用した（Ｃｈａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ．１９９４）。疼痛の測定は、結果を客観化するために３人によって行われた。ラットは、装置に５分間留まらせた。動物が刺激に敏感であるかどうか確認するために、０．４ｇ、０．６ｇ、１ｇ、２ｇ、４ｇ、６ｇ、８ｇ、１０ｇ、及び１５ｇのｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，ＵＳＡ）を使用し、フィラメントの刺激に反応しない動物は除外した。ラットの左脚の下面を、各フィラメントの太いものから細いものまでを用いて、５回刺激した。ラットが３回以上刺激に反応すると、そのラットはＮＰを有すると見なした。疼痛反応は、ラットが突然に脚を止めたり、すぼめたり、又は舌でなめたりする行動で決定した。疼痛の行動パターンは、疼痛の閾値を計算するために記録した。例えば、ラットが２ｇから０．４ｇのフィラメントに継続して反応すると、閾値のパターンは０．４ｇであり、ラットが２ｇから１５ｇのフィラメントに継続して反応しないと、閾値は１５ｇである。
２．結果
１）機械的異痛（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ）の疼痛点数
手術４週後、ラットの左脚にｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いた機械的刺激が適用されたときの行動パターンの観察から、閾値が計算された。実験わたり神経障害性疼痛モデルに適用された機械的刺激によって現れ、閾値で表現される行動パターンは、疼痛点数の定量的点数である。
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プレガバリンは、薬物処理前の閾値（２．４２＋０．８１ｇ）に比べて処理後の閾値（９．９１＋４．１２ｇ）が有意に増加した（ｐ＜０．０５）。コリンアルホスセラートも薬物処理前の閾値（２．５９＋０．８７ｇ）に比べて処理後の閾値（７．６８＋４．４８ｇ）が有意に増加した。両薬物は神経部分損傷（ＳＮＩ；ｓｐａｒｅｄ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ）ラットモデルにおいて機械的異痛を有意に抑制した。
次に本発明のコリンアルホスセラートを有効成分として含有する神経障害性疼痛の治療又は予防用の医薬組成物、又は神経障害性疼痛の改善用の健康機能性食品組成物の調製例を説明するが、これらの例は本発明を限定するためのものではなく、具体的に説明するためのものである。
調製例１：錠剤の調製
コリンアルホスセラート １０ｍｇ
とうもろこし澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記の成分を混合した後、通常の錠剤の調製方法に従って錠剤を調製した。
調製例２：カプセル剤の調製
コリンアルホスセラート １０ｍｇ
結晶性セルロース ３ｍｇ
ラクトース １４．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
上記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の調製方法に従ってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を調製した。
調製例３：注射剤の調製
コリンアルホスセラート １０ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
注射用滅菌蒸留水 ２９７４ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ２６ｍｇ
注射剤は、通常の注射剤の調製方法によって１アンプル当たりに上記の組成で調製した。
調製例４：液剤の調製
コリンアルホスセラート ２０ｍｇ
高果糖コーンシロップ １０ｇ
マンニトール ５ｇ
精製水 適量
通常の液剤の調製方法に従って精製水にそれぞれの成分を加えて溶解させた。レモン香料を適量加え、全体を精製水で１００ｍｌに調整した後に褐色ビンに充填し、滅菌した。
調製例５：固形健康機能性食品の調製
コリンアルホスセラート １００ｍｇ
ビタミン混合物 適量
ビタミンＡアセテート ７０μｇ
ビタミンＥ １．０ｍｇ
ビタミンＢ１ ０．１３ｍｇ
ビタミンＢ２ ０．１５ｍｇ
ビタミンＢ６ ０．５ｍｇ
ビタミンＢ１２ ０．２μｇ
ビタミンＣ １０ｍｇ
ビオチン １０μｇ
ニコチン酸アミド １．７ｍｇ
葉酸 ５０μｇ
パントテン酸カルシウム ０．５ｍｇ
無機質混合物 適量
硫酸第一鉄 １．７５ｍｇ
酸化亜鉛 ０．８２ｍｇ
炭酸マグネシウム ２５．３ｍｇ
第１リン酸カリウム １５ｍｇ
第２リン酸カルシウム ５５ｍｇ
クエン酸カリウム ９０ｍｇ
炭酸カルシウム １００ｍｇ
塩化マグネシウム ２４．８ｍｇ
上記のビタミン及びミネラルの混合物の配合比は、健康機能性食品に比較的適した特定の例であるが、その配合比を任意に変更しても構わない。健康機能性食品組成物は、通常の方法によって上記の成分を混合した後、顆粒にして調製した。
調製例６：飲料型健康機能性食品の調製
コリンアルホスセラート １００ｍｇ
クエン酸 １，０００ｍｇ
オリゴ糖 １００ｇ
プラム濃縮物 ２ｇ
タウリン １ｇ
精製水を加えて 全体９００ｍＬ
通常の飲料の製造方法に従って、上記の成分を混合した後、約１時間８５℃で撹拌加熱した。本発明の健康機能性飲料の製造に使用するため、得られた溶液をろ過して２Ｌ滅菌容器に入れて密封滅菌した後に冷蔵保管した。上記の組成は、嗜好飲料に比較的適した特定の例であるが、需要層、需要国、使用用途などの地域的、民族的嗜好度によってその配合比率を任意に変形実施してもよい。
コリンアルホスセラートは、神経障害性疼痛を患う患者に投与した場合、疼痛及び神経障害性疼痛の発生頻度を有意に減少させることができるので、神経障害性疼痛の治療又は予防用の医薬組成物及び神経障害性疼痛の改善用の健康機能性食品組成物の有効成分として用いることができる。また、コリンアルホスセラートを投与することによる神経障害性疼痛の治療方法に用いることができる。さらに、コリンアルホスセラートは、神経障害性疼痛の治療用医薬の調製のために用いることができる。

Claims (12)

  1. 有効成分としてコリンアルホスセラートを含有する、神経障害性疼痛の治療又は予防用の医薬組成物。
  2. 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１に記載の神経障害性疼痛の治療又は予防用の医薬組成物。
  3. 静脈内投与用又は経口投与用である、請求項２に記載の神経障害性疼痛の治療又は予防用の医薬組成物。
  4. 前記医薬組成物の１日当たりの投与量が、コリンアルホスセラートの量に換算して１〜４００ｍｇ／体重ｋｇである、請求項１に記載の神経障害性疼痛の治療又は予防用の医薬組成物。
  5. 有効成分としてコリンアルホスセラートを含有する、神経障害性疼痛の改善用の健康機能性食品組成物。
  6. 神経障害性疼痛患者に有効量のコリンアルホスセラートを投与することを含む、神経障害性疼痛の治療方法。
  7. 前記投与は、静脈内投与又は経口投与である、請求項６に記載の神経障害性疼痛の治療方法。
  8. １日当たりの投与量が、コリンアルホスセラートの量に換算して１〜４００ｍｇ／体重ｋｇである、請求項６に記載の神経障害性疼痛の治療方法。
  9. 神経障害性疼痛の治療用医薬の調製のための、コリンアルホスセラートの用途。
  10. 前記医薬は、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項９に記載の用途。
  11. 前記医薬は、静脈内投与用又は経口投与用である、請求項９に記載の用途。
  12. 前記１日当たりの投与量が、コリンアルホスセラートの量に換算して１〜４００ｍｇ／体重ｋｇである、請求項９に記載の用途。
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BIOSCIENCE, BIOTECHNOLOGY, AND BIOCHEMISTRY, vol. (2018) Vol. 82, No. 4, JPN6021029380, 1 December 2017 (2017-12-01), pages 647 - 653, ISSN: 0004562330 *
日薬理誌, vol. 142, JPN6021029379, 2013, pages 215 - 220, ISSN: 0004562331 *

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