JP2021506828A - 骨関節炎を予防または治療するための方法および薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
1、被験者に有効量のプラスミノーゲンを投与することを含む、骨関節炎を治療する方法。
3、前記プラスミノーゲンが関節滑膜の炎症を改善する、項1または2に記載の方法。
5、前記プラスミノーゲンが関節の炎症、疼痛を改善し、および/または関節機能を改善する、項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
7、被験者に有効量のプラスミノーゲンを投与することを含む、骨関節炎被験者の関節軟骨の再生を促進する方法。
9、前記プラスミノーゲンが関節軟骨の再生および/または軟骨下骨の骨再建を促進する、項8に記載の方法。
11、前記プラスミノーゲンが関節組織の炎症を改善し、および/または関節疼痛を軽減する、項8〜10のいずれか一項に記載の方法。
18、前記プラスミノーゲンがヒト天然プラスミノーゲンである、項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
20、前記被験者はプラスミノーゲンが不足、または欠乏している、項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
23、薬学的に許容される担体及び項1〜21のいずれか一項に記載の方法に使用されるプラスミノーゲンを含む薬物組成物。
26、項1〜21のいずれか一項に記載の方法を実施するように前記プラスミノーゲンを前記被験者に投与することを指示するラベルまたはプロトコルをさらに含む、項24または25に記載のキット。
(i)項1〜21のいずれか一項に記載の方法に使用されるプラスミノーゲン、またはプラスミノーゲンを含む薬物組成物とを含む製品であって、
前記ラベルは、項1〜21のいずれか一項に記載の方法を実施するように前記プラスミノーゲンまたは組成物を前記被験者に投与することを指示する、製品。
30、プラスミノーゲンを含む、骨関節炎を治療するための薬剤。
32、プラスミノーゲンを含む、骨関節炎を治療するための薬物組成物、キット、製品。
33、プラスミノーゲンを含む、関節損傷を治療するための薬物組成物、キット、製品。
35、前記プラスミノーゲンが関節軟骨の量を増加させ、および/または関節軟骨損傷の修復を促進する、項34に記載の使用。
37、前記プラスミノーゲンが関節の軟骨下骨の骨再建を促進する、項34〜36のいずれか一項に記載の使用。
39、前記プラスミノーゲンが関節の腫れおよび疼痛を軽減する、項34〜38のいずれか一項に記載の使用。
41、被験者の関節損傷の修復を促進する薬剤の調製におけるプラスミノーゲンの使用。
43、前記被験者が骨関節炎被験者である、項41または42に記載の使用。
45、前記プラスミノゲンが配列2、6、8、10または12と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性を有し、且つ依然としてプラスミノーゲン活性を有する、項34〜44のいずれか一項に記載の使用。
51、前記プラスミノーゲンがヒト天然プラスミノーゲンである、項34〜44のいずれか一項に記載の使用。
53、前記プラスミノーゲンが一つ以上の関節損傷治療薬または方法、若しくは一つ以上の骨関節炎治療薬または方法と組み合わせて使用する、項34〜52のいずれか一項に記載の使用。
「関節」とは、骨と骨の間の接続組織のことであり、この接続組織には空間があり、異なる程度に動くことができる。関節の主な構造には、関節包、関節腔、関節軟骨、滑液、および靭帯や関節周囲の筋肉と腱、滑膜のひだ、滑液包、半月板、軟骨下骨などがある。関節包は、関節の向かい合う二つの骨端を囲む結合組織膜嚢であり、内層と外層との二つの層に分けられる。外層は、緻密な結合組織で構成される繊維層であり、厚くて堅く、主に関節の堅牢性と安定性を維持する役割を果たす。内層は、豊富な血管を備えた粗鬆結合組織で構成される滑膜層であり、薄くて柔らかく、繊維層の内面を覆って滑膜腔を囲む嚢に形成されている。関節腔は、関節包と関節面で囲まれた組織空間である。通常の状況下で、関節腔に少し粘性のある液体(すなわち滑液)があり、関節を潤滑して栄養を与える役割を果たす。関節軟骨とは、関節の表面を覆う非常に薄い軟骨の層を指す。関節軟骨は関節面を覆い、弾力性に優れているため、摩擦を軽減し、振動や衝撃を緩和する役割を果たす。滑液は、滑膜から分泌される関節液である。通常の滑液は透明で粘稠である。関節に炎症が起こる場合、滑液の量が明らかに増加し、関節腔内の圧力が高くなるため、局所的な腫れや痛みが生じる。
プラスミノーゲンを使用して関節損傷を治療し、関節損傷の修復を促進する上記の一部の実施形態では、前記プラスミノーゲンは関節軟骨の再生および/または軟骨下骨の骨再建を促進することによって関節損傷を修復させ、関節損傷から骨関節炎への進行プロセスは中断される。したがって、本発明は、骨関節損傷の被験者に有効量のプラスミノーゲンを投与することを含む、プラスミノーゲンを骨関節炎の予防に使用する方法にも係る。
「プラスミノーゲン」はプラスミンの酵素前駆体の形であり、swiss prot中の配列に基づいて、シグナルペプチドの天然ヒト由来プラスミノーゲンのアミノ酸配列(配列4)として計算すれば810個のアミノ酸からなり、分子量は約90kDであり、主に肝臓において合成され且つ血液中で循環できる糖タンパク質であり、該アミノ酸配列をコードするcDNA配列は配列3に示される通りである。フルサイズのプラスミノーゲンは七つのドメインを含む:C末端に位置するセリンプロテアーゼドメイン、N末端に位置するPan Apple(PAp)ドメイン及び5つのKringleドメイン(Kringle1−5)を含む。swiss prot中の配列を参照すれば、そのシグナルペプチドは残基Met1−Gly19を含み、Papは残基Glu20−Val98を含み、Kringle1は残基Cys103−Cys181を含み、Kringle2は残基Glu184−Cys262を含み、Kringle3は残基Cys275−Cys352を含み、Kringle4は残基Cys377−Cys454を含み、Kringle5は残基Cys481−Cys560を含む。NCBIデータによれば、セリンプロテアーゼドメインは残基Val581−Arg804を含む。
分数X/Y×100
そのうちXは配列アライメントプログラムALIGN−2において該プログラムのA及びBのアライメントにおいて同一でマッチングすると評価したアミノ酸残基の数であり、且つそのうちYはBにおけるアミノ酸残基の総数である。以下のように理解するべきである:アミノ酸配列Aの長さとアミノ酸配列Bの長さが等しくない場合、AのBに対するアミノ酸配列同一性%は、BのAに対するアミノ酸配列同一性%とは異なる。特に断りのない限り、本文中において使用するすべてのアミノ酸配列同一性%の値は前記の段落に記載の通りであり、ALIGN−2コンピュータプログラムによって得られるものである。
プラスミノーゲンは治療の用途に用いられるために、自然界から分離及び精製されるものでもよく、標準的な化学ペプチド合成技術によって合成することでもよい。化学的手法によりポリペプチドを合成する際、液相または固相で合成を行うことができる。固相ポリペプチド合成(SPPS)(配列のC末端アミノ酸を不溶性支持体に附着させ、順番に配列中の残りのアミノ酸を添加する)はプラスミノーゲンの化学的合成に適したものである。各種形式のSPPS、例えばFmoc及びBocは、プラスミノーゲンの合成に用いることができる。固相合成に用いられる技術は以下に記載されている:Barany及びSolid−Phase Peptide Synthesis;3−284ページ、The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology.第二巻:Special Methods in Peptide Synthesis,Part A.,Merrifield,ら J.Am.Chem.Soc.,85:2149−2156(1963);Stewartら,Solid Phase Peptide Synthesis,2nd ed.Pierce Chem.Co.,Rockford,Ill.(1984);及びGanesan A.2006Mini Rev.Med Chem.6:3−10及びCamarero JAら 2005Protein Pept Lett.12:723−8。簡単に言えば、その上にペプチド鎖が構築されている機能性ユニットにより不溶性の小さい多孔ビーズを処理する。カップリング/脱保護の繰り返し循環後に、附着した固相の遊離N末端アミンと単一のN保護を受けているアミノ酸ユニットをカップリングさせる。それから、該ユニットを脱保護し、他のアミノ酸と接続する新しいN末端アミンを露出させる。ペプチドを固相上に固定したままにし、それからそれを切除する。
所望の純度のプラスミノーゲンと必要に応じた薬用担体、賦形剤、または安定化剤(Remington′s Pharmaceutical Sciences,第16版,Osol,A.ed.(1980))を混合して凍結乾燥製剤または水溶液を形成して治療用の配合剤を得る。許容可能な担体、賦形剤、安定化剤は所要の用量及び濃度下において被験者に対して毒性がなく、さらに例えばリン酸塩、クエン酸塩及びその他の有機酸などの緩衝剤を含む。抗酸化剤はアスコルビン酸和メチオニンを含む;防腐剤(例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメチレンジアミン;塩化ベンザルコニウム(benzalkonium chloride)、ベンゼトニウムクロリド;フェノール、ブタノールまたはベンジルアルコール;アルキルパラヒドロキシ安息香酸エステル、例えばメチルまたはプロピルパラヒドロキシ安息香酸エステル;ピロカテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;m−クレゾール);低分子量ポリペプチド(少なくとも約10個の残基を有するもの);タンパク質例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン;親水性重合体、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシンである;単糖、二糖及びその他の炭水化物はグルコース、マンノース、またはデキストリンを含む;キレート剤は例えばEDTAである;糖類は例えばショ糖、マンニトール、フコースまたはソルビトールである;塩形成対イオン、例えばナトリウム;金属複合体(例えば亜鉛−タンパク複合体);及び/または非イオン界面活性剤、例えばTWEEN(登録商標)、PLURONIC(登録商標)またはポリエチレングリコール(PEG)である。好ましくは凍結乾燥された抗−VEGF抗体配合剤であり、WO 97/04801に記載されているとおりであり、本明細書において参考とされるものである。
異なる方式、例えば静脈内、腹膜内、皮下、頭蓋骨内、髄腔内、動脈内(例えば頸動脈)、筋肉内により本発明の薬物組成物の投与を実現できる。
本発明の一つの実施形態は製品または薬物キットに係るものであり、骨関節炎を治療するための本発明のプラスミノーゲンまたはプラスミンを含有する。前記製品は好ましくは一つの容器、ラベルまたはプロトコルを含む。適切な容器はボトル、バイアル、注射器などである。容器は各種材料例えばガラスまたはプラスチックから作られることができる。前記容器は組成物を含有し、前記組成物は本発明の疾患または症状を有効に治療し且つ無菌の入口を有する(例えば前記容器は静脈輸液用パックまたはバイアルであり、皮下注射針によって貫通されることができる栓を含む)。前記組成物中の少なくとも一種類の活性化剤がプラスミノーゲン/プラスミンである。前記容器上にあるまたは添付されているラベルは前記組成物を本発明の前記骨関節炎の治療に用いられると説明するものである。前記製品はさらに薬用緩衝液を含有する第二容器を含み、前記薬用緩衝液は例えばリン酸塩緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びグルコース溶液を含む。さらには商業及び使用者の角度から見ると必要とされるその他の物質、即ちその他の緩衝液、希釈剤、濾過物、針及び注射器を含むことができる。また、前記製品は使用説明を有するプロトコルを含み、これは例えば前記組成物の使用者にプラスミノーゲン組成物及び疾患の治療に伴うその他の薬物を患者に投与することを指示するものである。
実施例1は、プラスミノーゲンがビタミンDによって誘発される骨粗鬆症マウスの膝関節の軟骨喪失を減少させることに関するものである。
その結果、プラスミノーゲン投与群(図1C)の膝関節軟骨(矢印に表記される)は溶媒PBS投与対照群(図1B)より明らかに多く、しかもその差が統計学的に有意であり(*は、P<0.05を表す)(図1D)、溶媒PBS投与対照群と比較して、プラスミノーゲン投与群の膝関節軟骨の量はブランク対照群マウスにより近かった(図1A)ことは示されている。これは、プラスミノーゲンがビタミンD骨粗鬆症モデルマウスの膝関節軟骨の損失を有意に減らすことができることを示している。
実施例2は、プラスミノーゲンがII型コラゲナーゼによって誘発される骨関節炎モデルマウスの膝関節の損傷を軽減することに関するものである。
実施例3は、プラスミノーゲンがII型コラゲナーゼによって誘発される骨関節炎モデルPlg−/−マウスの膝関節の組織構造の状態を改善することに関するものである。
実施例4は、プラスミノーゲンが靭帯切断によって誘発される骨関節炎モデルマウスの膝関節の組織構造の状態を改善することに関するものである。
実施例5は、プラスミノーゲンが靭帯切断によって誘発される骨関節炎モデルマウスの膝関節のアルカリフォスファターゼ活性を増強することに関するものである。
その結果、プラスミノーゲン投与群マウス(図5B、D)の膝関節の軟骨表面と成長板のアルカリフォスファターゼ着色(矢印に表記される)はいずれも溶媒PBS投与対照群(図5A、C)よりも多く、しかもその差が統計学的に有意である(*は、P<0.05を表す)(図5E)ことは示されている。これは、プラスミノーゲンが靭帯切断によって誘発された骨関節炎モデルマウスの膝関節のアルカリフォスファターゼ活性の増加を有意に促進でき、すなわち、プラスミノーゲンが膝関節の骨芽細胞の活性の増加を有意に促進できることを示している。
実施例6は、プラスミノーゲンがMIA骨関節炎モデルマウスの膝関節の軟骨再生を促進することに関するものである。
実施例7は、プラスミノーゲンがMIAによって誘発される骨関節炎を改善することに関するものである。
実施例8は、プラスミノーゲンが骨関節炎モデルマウスの膝関節の軟骨再生を促進することに関するものである。
実施例9は、プラスミノーゲンがMIA骨関節炎モデルラットの関節炎疼痛を軽減することに関するものである。
実施例10は、プラスミノーゲンが骨関節炎モデルマウスの関節炎の疼痛を軽減することに関するものである。
実施例11は、プラスミノーゲンが骨関節炎モデルマウスの軟骨再生を促進することに関するものである。
実施例12は、プラスミノーゲンが骨関節炎モデルマウスの骨吸収を阻害することに関するものである。
実施例13は、プラスミノーゲンがMIA骨関節炎膝関節の脛骨端のSоx9陽性幹細胞の数の増加を促進することに関するものである。
実施例14は、プラスミノーゲンがMIA骨関節炎モデルマウスの膝関節の滑膜炎症を改善することに関するものである。
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Claims (15)
- 被験者に有効量のプラスミノーゲンを投与することを含む、骨関節炎を治療する方法。
- 前記プラスミノーゲンが関節軟骨の量を増加させ、および/または関節軟骨損傷の修復を促進する、請求項1に記載の方法。
- 前記プラスミノーゲンが関節滑膜の炎症を改善する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記プラスミノーゲンが関節の軟骨下骨の骨再建を促進する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プラスミノーゲンが関節の炎症、疼痛を改善し、および/または関節機能を改善する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プラスミノーゲンが関節の腫れおよび疼痛を軽減する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 被験者に有効量のプラスミノーゲンを投与することを含む、骨関節炎被験者の関節軟骨の再生を促進する方法。
- 被験者に有効量のプラスミノーゲンを投与することを含む、被験者の関節損傷の修復を促進する方法。
- 前記プラスミノーゲンが関節軟骨の再生および/または軟骨下骨の骨再建を促進する、請求項8に記載の方法。
- 前記被験者が骨関節炎被験者である、請求項8または9に記載の方法。
- 前記プラスミノーゲンが関節組織の炎症を改善し、および/または関節疼痛を軽減する、請求項8〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プラスミノゲンが配列2と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性を有し、且つ依然としてプラスミノーゲン活性を有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プラスミノーゲンがプラスミノーゲン活性フラグメントを含み、且つ依然としてプラスミノーゲン活性を有するタンパク質である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プラスミノーゲンがGlu−プラスミノーゲン、Lys−プラスミノーゲン、ミニプラスミノーゲン、マイクロプラスミノーゲン、delta−プラスミノーゲンまたはそれらの、プラスミノーゲン活性を保持した変異体から選択されるものである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プラスミノーゲンが、天然または合成のヒトプラスミノーゲン、または依然としてプラスミノーゲン活性を保持した変異体若しくはフラグメントである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
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