JP2021503962A - 改変ノロウイルスvp1タンパク質及び改変ノロウイルスvp1タンパク質を含むvlp - Google Patents
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Abstract
Description
ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)とアラインメントされた配列におけるアミノ酸43、57、84及び94のアミノ酸から選択された位置における、1つもしくは2つ以上の置換、
ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)とアラインメントされた配列におけるアミノ酸39〜46のペプチド断片の欠失、
ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1とアラインメントされた配列におけるアミノ酸39〜46は、配列SSTAVATAに改変されていること、又は
それらの組合せ。
ヌクレオチド配列は、遺伝子型GI.1ノロウイルスVP1に由来しない。
VP1遺伝子型GI.1のアラインメントされた配列内のアミノ酸43の位置でのバリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン又はヒスチジンへの置換、改変又は変異、
VP1遺伝子型GI.1のアラインメントされた配列内のアミノ酸57の位置でのイソロイシン、ロイシン、バリン、アラニン、グリシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン又はヒスチジンへの置換、改変又は変異、
VP1遺伝子型GI.1のアラインメントされた配列内のアミノ酸84の位置でのセリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジン又はヒスチジンへの置換、改変又は変異、及び
VP1遺伝子型GI.1のアラインメントされた配列内のアミノ酸94の位置でのロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン又はヒスチジンへの置換、改変又は変異から独立して選択される特定の置換、改変又は変異を含み得る。
・置換、改変又は変異を含まない同じ遺伝子型の野生型VP1の収量と比較して、植物細胞内で発現した場合のVP1タンパク質収量の増加、
・置換、改変又は変異を含まない同じ遺伝子型の野生型VP1を含むVLPの密度と比較して、(例えば、密度勾配分離、及び場合によりSDS−PAGE及び/又はウエスタン分析を使用して決定して)改変VP1タンパク質から構成されるVLPの密度の増加、
・置換、改変又は変異を含まない同じ遺伝子型の野生型VP1を含むVLPの完全性、安定性又はその両方と比較して、改変VP1タンパク質から構成されるVLPの完全性、安定性、又は完全性及び安定性の両方の改善、
・置換、改変又は変異を含まない同じ遺伝子型のVLP産生の野生型レベルと比較して、植物細胞内で発現した場合のVLP収量の増加、
・置換、改変又は変異を含まない同じ遺伝子型の野生型VP1を含むVLPの蓄積と比較して、改変VP1タンパク質から構成されるVLPの蓄積の改善、
・置換、改変又は変異を含まない同じ遺伝子型の野生型VP1と比較して、23nm VLPとは対照的に、38nm VLPに集合するVLPの割合の増大、ならびに
・それらの組合せが挙げられる。
株 アミノ酸アラインメント
GI: 39〜46 43 57 84 94
GII:35〜42 39 53 80 90
VP1タンパク質には、VP1タンパク質が植物内で発現し、VP1タンパク質が対象に投与された際にノロウイルスに対する免疫を対象に誘発するという条件で、ノロウイルスGI.1(配列番号1;図12A)、GI.2(配列番号4;図13A)、GI.3(配列番号6;図14A)、GI.5(配列番号12;図15A)、Hu/GI.7/USA/2014/GA5043(GI.7;配列番号101;図16A)、GII.1(配列番号13;図16B)、GII.2(配列番号14;図17A)、GII.3(配列番号15;図18A)、GII.4/Sydney(配列番号16;図19A)、GII.4/Dresden(配列番号27;図19C)、GII.4/FarmingtonHills(配列番号28;図19D)、GII.4/Hunter(配列番号29;図19E)、GII.4/Shellharbour(配列番号30;図19F)、GII.4/Orange(配列番号31;図19G)、GII.5(配列番号17;図20)、GII.6(配列番号20;図21A)、GII.7(配列番号18;図22)、GII.12(配列番号19;図23A)、GII.13(配列番号22;図24A)、GII.14/Saga(配列番号32;図25)、GII.17(配列番号24;図26A)、GII.21(配列番号26;図27)由来のVP1アミノ酸配列と約30〜約100%、約40〜約100%、約50〜約100%、約60〜約100%、約70〜約100%、約80〜約100%、約85〜約100%、約90〜約100%、もしくは約95〜約100%約98〜約100%、又はそれらの間の任意の量の配列同一性(配列類似性とも呼ばれ得る)を有するアミノ酸配列を含む任意のVP1タンパク質が含まれる。
・1つ又は複数の置換、改変又は変異を含まない野生型VP1と比較して、植物細胞内で発現させた場合、改変VP1タンパク質収量の増加(例えば、クーマシー染色SDS−PAGE及びウエスタン分析を使用して決定)。例えば、改変VP1タンパク質の収量の増加は、対応する野生型VP1収量の1.5〜50倍又はそれらの間の任意の量の範囲であり得る;
・1つ又は複数の置換、改変又は変異を含まない野生型VP1の密度勾配分離と比較して、例えば、タンパク質抽出物のイオジキサノール密度勾配分離を使用して決定した場合、改変VP1タンパク質を含むVLPの密度の増加。例えば、改変VP1タンパク質を含むVLPは、密度勾配遠心分離後、同じ画分又はさらに密度の高い画分に観察される;
・1つ又は複数の置換、改変又は変異を含まない野生型VP1と比較して、改変VP1タンパク質から構成されるVLPの完全性の改善。例えば、中断された、又は部分的に集合したVLPの数は、TEMを使用して決定され得る;
・置換、改変又は変異を含まない同じ遺伝子型のVLP産生の野生型レベルと比較して、植物細胞内で発現した場合のVLP収量の増加。VLP収量は、TEMを使用した密度勾配遠心分離後のVLP含有画分から得られた洗浄済み試料に対して決定され得る。例えば、改変VP1タンパク質を含むVLPの収量の増加は、野生型VP1タンパク質を含むVLPの対応する収量の1.5〜20倍又はそれらの間の任意の量の範囲であり得る;
・置換、改変又は変異を含まない同じ遺伝子型の野生型VP1を含むVLPの蓄積と比較して、改変VP1タンパク質から構成されるVLPの蓄積の改善;
・1つ又は複数の置換、改変又は変異を含まない野生型VP1を含むVLPと比較して、23nm VLPとは対照的に、38nm VLPに集合するVLPの割合の増大(TEMを使用して決定);
・これらの改善された特性の組合せ。
・GI.3_Q84S VP1(GI.3_Q84X(X=S、N、C又はT)VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84に対応するグルタミンは、例えば、セリン(GI.3_Q84S;配列番号98、図28A)、又はGI.3_Q84S VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84に対応する位置での置換、改変又は変異が、S、N、C又はT、例えばセリンのままであり、GI.3 Q84X VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GI.3 VP1タンパク質は、GI.3_Q84S VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号98、図28A)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GI.3 VP1をコードする配列は、任意のGI.3株、例えば、限定するものではないが、GI.3/S29/2008/Lilla Edet/Sweden(配列番号6アミノ酸;配列番号7、ヌクレオチド;図14A、図14B)から得ることができる。
・GI.3_S94X VP1(X=L、I、A、V、M、T、E、D、N、Q、K又はH)、ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸94に対応するセリンは、例えば、ロイシン(GI.3_S94L;配列番号8、図28C)、バリン、イソロイシン、メチオニン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミンリジンもしくはヒスチジン(GI.3_S94X(X=V、I、M、T、E、D、N、Q、K又はH;配列番号292、図28M))、又はGI.3_S94X VP1タンパク質(X=L、V、I、M、T、E、D、N、Q、K又はH)のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸94に対応する位置での置換、改変又は変異が、L、V、I、M、T、E、D、N、Q、K又はH、例えば、ロイシン、バリン、イソロイシン、メチオニン、メチオニン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミンリジン又はヒスチンのままであり、GI.3 S94X VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GI.3 VP1タンパク質は、GI.3 S94X VP1タンパク質(X=L、V、I、M、T、E、D、N、Q、K又はH VP1タンパク質)のアミノ酸配列(配列番号8、図28C、配列番号292;図28M)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GI.3 VP1をコードする配列は、任意のGI.3株、例えば、限定するものではないが、GI.3/S29/2008/Lilla Edet/Sweden(配列番号6アミノ酸;配列番号7、ヌクレオチド;図14A、図14B)から得ることができる。
・GI.3_A43X+S94x VP1(X=V、L、I又はM、及びx=L、I、A、V、M、T、E、D、N、Q、K又はH)、ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸43及び94にそれぞれ対応するアラニン及びセリンは、例えば、限定するものではないが、それぞれバリン及びロイシン(GI.3_A43V+S94L;配列番号170、図28G)、又はGI.3_A43V+S94L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に置換されているか変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸43及び94に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれ、V、L、I又はM、例えばバリン、及びL、I、A、V、M、T、E、D、N、Q、K又はH、例えばロイシンのままであり、GI.3_A43X+S94x VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GI.3 VP1タンパク質は、GI.3_A43V+S94L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号170、図28G)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GI.3 VP1をコードする配列は、任意のGI.3株、例えば、限定するものではないが、GI.3/S29/2008/Lilla Edet/Sweden(配列番号6、アミノ酸;配列番号7、ヌクレオチド;図14A、図14B)から得ることができる。
・GI.3_M57X+S94x VP1(X=I、V、A、L、G、S、T、N、Q、K又はH、及びx=L、I、A、V、M、T、E、D、N、Q、K)、ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸57及び94にそれぞれ対応するメチオニン及びセリンは、例えば、それぞれイソロイシン及びロイシン(GI.3_M57I+S94L;配列番号172、図28I)、又はGI.3_M57I+S94L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸57と94に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれ、I、V、A、L、G、S、T、N、Q、K又はH、例えばイソロイシン、及びL、I、A、V、M、T、E、D、N、Q、K、例えばロイシンのままであり、GI.3_M57X+S94x VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GI.3 VP1タンパク質は、GI.3_M57I+S94L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号172、図28I)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GI.3 VP1をコードする配列は、任意のGI.3株、例えば、限定するものではないが、GI.3/S29/2008/Lilla Edet/Sweden(配列番号6、アミノ酸;配列番号7、ヌクレオチド;図14A、図14B)から得ることができる。
・GI.3_Q84X+S94x、VP1(X=S、N、C又はT、及びx=L、I、A、V、M、T、E、D、N、Q、K又はH)、ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84及び94にそれぞれ対応するグルタミン及びセリンは、例えば、それぞれセリン及びロイシン(GI.3_Q84S+S94L;配列番号10、図28E)、又はGI.3_Q84S+S94L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84及び94に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれ、S、N、C又はT、例えばセリン、及びL、I、A、V、M、T、E、D、N、Q、K又はH、例えばロイシンのままであり、GI.3_Q84X+S94x VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GI.3 VP1タンパク質は、GI.3_Q84S+S94L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号10、図28E)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GI.3 VP1をコードする配列は、任意のGI.3株、例えば、限定するものではないが、GI.3/S29/2008/Lilla Edet/Sweden(配列番号6、アミノ酸;配列番号7、ヌクレオチド;図14A、図14B)から得ることができる。
・GI.3_A43X+M57z+S94x VP1(X=V、L、I又はM、z=I、V、A、L、G、S、T、N、Q、K又はH、及びx=L、I、A、V、M、T、E、D、N、Q、K又はH)、ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸43、57及び94にそれぞれ対応するアラニン、メチオニン及びセリンは、例えば、それぞれバリン、イソロイシン及びロイシン(GI.3_A43V+M57I+S94L;配列番号174、図28K)、又はGI.3_A43V+M57I+S94L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸43、57及び94に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれ、V、L、I又はM、例えばバリン、及びI、V、A、L、G、S、T、N、Q、K又はH、例えばイソロイシン、及びL、I、A、V、M、T、E、D、N、Q、K又はH、例えばロイシンのままであり、GI.3_A43X+M57z+S94x VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GI.3 VP1タンパク質は、GI.3_A43V+M57I+S94L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号174、図28K)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GI.3 VP1をコードする配列は、任意のGI.3株、例えば、限定するものではないが、GI.3/S29/2008/Lilla Edet/Sweden(配列番号6、アミノ酸;配列番号7、ヌクレオチド;図14A、図14B)から得ることができる。
・GI.5_Q84S VP1(GI.5_Q84X(X=S、N、C又はT)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84に対応するグルタミンは、例えば、セリン(GI.5_Q84S;配列番号34、図29A)、又はGI.5_Q84S VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84に対応する位置での置換、改変又は変異が、S、N、C又はT、例えばセリンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GI.5 VP1タンパク質は、GI.5_Q84S VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号34、図29A)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GI.5 VP1をコードする配列は、任意のGI.5株、例えば、限定するものではないが、GI.5/Siklos/HUN5407/2013/HUN(配列番号12、アミノ酸;図15A)から得ることができる。
・GI.5_A94L VP1(GI.5_A94X(X=L、I、M又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸94に対応するアラニンは、例えば、ロイシン(GI.5_A94L;配列番号36、図29C)、又はGI.5_A94S VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸94に対応する位置での置換、改変又は変異が、L、I、M又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GI.5 VP1タンパク質は、GI.5_A94L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号36、図29C)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GI.5 VP1をコードする配列は、任意のGI.5株、例えば、限定するものではないが、GI.5/Siklos/HUN5407/2013/HUN(配列番号12、アミノ酸;図15A)から得ることができる。
・GI.5_Q84S+A94L VP1(GI.5_Q84X(X=S、N、C又はT)+A94X(X=L、I、M又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84及び94にそれぞれ対応するグルタミン及びアラニンは、例えば、それぞれセリン及びロイシン(GI.5_Q84S+A94L;配列番号38、図29E)、又はGI.5_Q84S+A94L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84及び94に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれ、S、N、C又はT、例えばセリン、及びL、I、M又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GI.5 VP1タンパク質は、GI.5_Q84S+A94L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号38、図29E)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GI.5 VP1をコードする配列は、任意のGI.5株、例えば、限定するものではないが、GI.5/Siklos/HUN5407/2013/HUN(配列番号12、アミノ酸;図15A)から得ることができる。
・GI.7_M57X VP1(X=I、V、A、L、G、S、T、N、Q、K又はH)、ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸57に対応するメチオニンは、例えば、イソロイシン(GI.7_M57I;配列番号179、図29I)、バリン、アラニン、ロイシン、グリシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、リジンもしくはヒスチジン(GI.7_M57X VP1(X=I、V、A、L、G、S、T、N、Q、K又はH);配列番号290;図29M)、又はGI.7_M57X VP1タンパク質(X=I、V、A、L、G、S、T、N、Q、K又はH)のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸57に対応する位置での置換、改変又は変異が、I、V、A、L、G、S、T、N、Q、K又はH、例えば、イソロイシン、バリン、アラニン、ロイシン、グリシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン又はヒスチジンのままであり、GI.7_M57X VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GI.7 VP1タンパク質は、GI.7_M57X VP1タンパク質(X=I、V、A、L、G、S、T、N、Q、K又はH)のアミノ酸配列(配列番号179、図29I;配列番号290;図29M)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GI.7 VP1をコードする配列は、任意のGI.7株、例えば、限定するものではないが、GI.7/GA5043/USA/2014(配列番号101、アミノ酸;図16A)から得ることができる。
・GI.7_R84S VP1(GI.7_R84X(X=S、N、C又はT)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84に対応するアルギニンは、例えば、セリン(GI.7_R84S;配列番号177、図29G)、又はGI.7_R84S VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84に対応する位置での置換、改変又は変異が、S、N、C又はT、例えばセリンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GI.7 VP1タンパク質は、GI.7_R84S VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号177、図29G)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GI.7 VP1をコードする配列は、任意のGI.7株、例えば、限定するものではないが、GI.7/GA5043/USA/2014(配列番号101、アミノ酸;図16A)から得ることができる。
・GI.7_M57X+R84x VP1(X=L、I、A、V、M、T、E、D、N、Q、K、又はH、及びx=S、N、C又はT)、ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸57及び84にそれぞれ対応するメチオニン及びアルギニンは、例えば、それぞれイソロイシン及びセリン(GI.7_M57I+R84S;配列番号181、図29K)、又はGI.7_M57I+R84S VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸57及び84に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれ、L、I、A、V、M、T、E、D、N、Q、K又はH、例えばイソロイシン、及びS、N、C又はT、例えばセリンのままであり、GI.7_M57X+R84x VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GI.7 VP1タンパク質は、GI.7_M57I+R84S VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号181、図29K)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GI.7 VP1をコードする配列は、任意のGI.7株、例えば、限定するものではないが、GI.7/GA5043/USA/2014(配列番号101、アミノ酸;図16A)から得ることができる。
・GII.2_E80S VP1(GII.2_E80X(X=S、N、C又はT)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84に対応するグルタミン酸は、例えば、セリン(GII.2_E80S;配列番号85、図30A)、又はGII.2_E80S VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84に対応する位置での置換、改変又は変異が、S、N、C又はT、例えばセリンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.2 VP1タンパク質は、GII.2_E80S VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号85、図30A)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.2 VP1をコードする配列は、任意のGII.2株、例えば、限定するものではないが、Hu/GII.2/CGMH47/2011/TW(配列番号14、アミノ酸;図17A)から得ることができる。
・GII.2_A90L VP1(GII.2_A90X(X=L、I、M又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸94に対応するアラニンは、例えば、ロイシン(GII.2_A90L;配列番号41、図30C)、又はmut GII.2_A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸94に対応する位置での置換、改変又は変異が、L、I、M又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.2 VP1タンパク質は、GII.2_A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号41、図30C)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.2 VP1をコードする配列は、任意のGII.2株、例えば、限定するものではないが、Hu/GII.2/CGMH47/2011/TW(配列番号14、アミノ酸;図17A)から得ることができる。
・GII.2_E80S+A90L VP1(GII.2_E80X(X=S、N、C又はT)+A90X(X=L、I、M又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84及び94にそれぞれ対応するグルタミン酸及びアラニンは、例えば、それぞれセリン及びロイシン(GII.2_E80S+A90L;配列番号43、図30E)、又はmut GII.2_E80S+A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84及び94に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれ、S、N、C又はT、例えばセリン、及びL、I、M又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.2 VP1タンパク質は、GII.2_E80S+A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号43、図30E)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.2 VP1をコードする配列は、任意のGII.2株、例えば、限定するものではないが、Hu/GII.2/CGMH47/2011/TW(配列番号14、アミノ酸;図17A)から得ることができる。
・GII.2_A39V+E80S+A90L VP1(GII.2_A39X(X=V、L.I又はM)+E80X(X=S、N、C又はT)+A90X(X=L、I、M又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸43、84及び94にそれぞれ対応するアラニン、グルタミン酸及びアラニンは、例えば、それぞれバリン、セリン及びロイシン(GII.2_A39V+E80S+A90L;配列番号182、図30G)、又はGII.2_A39V+E80S+A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸43、84及び94に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれ、V、I、L又はM、例えばバリン、S、N、C又はT、例えばセリン、及びL、I、M又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.2 VP1タンパク質は、GII.2_A39V+E80S+A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号182、図30G)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.2 VP1をコードする配列は、任意のGII.2株、例えば、限定するものではないが、Hu/GII.2/CGMH47/2011/TW(配列番号14、アミノ酸;図17A)から得ることができる。
・GII.2 R53I+E80S+A90L VP1(GII.2_R53X(X=I、L、M、V又はA)+E80X(X=S、N、C又はT)+A90X(X=L、I、M又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸57、84及び94にそれぞれ対応するアルギニン、グルタミン酸及びアラニンは、例えば、それぞれイソロイシン、セリン及びロイシン(GII.2_M53I+E80S+A90L;配列番号184、図30I)、又はGII.2_M53I+E80S+A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸57、84及び94に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれ、I、L、M又はA、例えばイソロイシン、S、N、C又はT、例えばセリン、及びL、I、M又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.2 VP1タンパク質は、GII.2_M53I+E80S+A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号184、図30I)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.2 VP1をコードする配列は、任意のGII.2株、例えば、限定するものではないが、Hu/GII.2/CGMH47/2011/TW(配列番号14、アミノ酸;図17A)から得ることができる。
・GII.2 A39V+R53I+E80S+A90L VP1(GII.2_A39X(X=V、I、L又はM)+R53X(X=I、L、M、A又はV)+E80X(X=S、N、C又はT)+A90X(X=L、I、M又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸43、57、84及び94にそれぞれ対応するグルタミン酸及びアラニンは、例えば、それぞれバリン、イソロイシン、セリン及びロイシン(GII.2_A39V+R53I+E80S+A90L;配列番号186、図30K)、又はGII.2_A39V+R53I+E80S+A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸43、57、84及び94に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれ、V、I、L又はM、例えばバリン、I、L、M、A又はV、例えばイソロイシン、S、N、C又はT、例えばセリン、及びL、I、M又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.2 VP1タンパク質は、GII.2_A39V+R53I+E80S+A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号186、図30K)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.2 VP1をコードする配列は、任意のGII.2株、例えば、限定するものではないが、Hu/GII.2/CGMH47/2011/TW(配列番号14、アミノ酸;図17A)から得ることができる。
・GII.3_E80S VP1(GII.3_E80X(X=S、N、C又はT)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84に対応するグルタミン酸は、例えば、セリン(GII.3_E80S;配列番号46、図31A)、又はmut GII.3_E80S VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84に対応する位置での置換、改変又は変異が、S、N、C又はT、例えばセリンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.3 VP1タンパク質は、GII.3_E80S VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号46、図31A)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.3 VP1をコードする配列は、任意のGII.3株、例えば、限定するものではないが、GII.3/Jingzhou/2013402/CHN(配列番号15、アミノ酸;図18A)から得ることができる。
・GII.3_A90L VP1(GII.3_A90X(X=L、I、M又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸94に対応するアラニンは、例えば、ロイシン(GII.3_A90L;配列番号48、図31C)、又はGII.3_A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸94に対応する位置での置換、改変又は変異が、L、I、M又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.3 VP1タンパク質は、GII.3_A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号48、図31C)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.3 VP1をコードする配列は、任意のGII.3株、例えば、限定するものではないが、GII.3/Jingzhou/2013402/CHN(配列番号15、アミノ酸;図18A)から得ることができる。
・GII.3_E80S+A90L VP1(GII.3_E80X(X=S、N、C又はT)+A90X(X=L、I、M又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84及び94にそれぞれ対応するグルタミン酸及びアラニンは、例えば、それぞれセリン及びロイシン(GII.3_E80S+A90L;配列番号50、図31E)、又はGII.3_E80S+A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84及び94に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれ、S、N、C又はT、例えばセリン、及びL、I、M又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.3 VP1タンパク質は、GII.3_E80S+A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号50、図31E)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.3 VP1をコードする配列は、任意のGII.3株、例えば、限定するものではないが、GII.3/Jingzhou/2013402/CHN(配列番号15、アミノ酸;図18A)から得ることができる。
・GII.4_A39X VP1(X=V、I、L、M、G、S、E、D、N、Q、K又はH)、ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸43に対応するアラニンは、例えば、バリン(GII.4_A39V;配列番号53、図32A)、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、グリシン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、又はGII.4_A39X VP1(X=V、I、L、M、G、S、E、D、N、Q、K又はH)、VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸43に対応する位置での置換、改変又は変異が、V、I、L、M、G、S、E、D、N、Q、K又はH、例えばバリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、グリシン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン又はヒスチジンのままであり、GII.4_A39X VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.4 VP1タンパク質は、GII.4_A39V VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号53、図32A)と約0%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.4 VP1をコードする配列は、任意のGII.4株、例えば、限定するものではないが、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU(配列番号16、アミノ酸;配列番号52、ヌクレオチド;図19A及び図19B)から得ることができる。
・GII.4_V47P VP1(GII.4_V47X(X=P又はG)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸51に対応するバリンは、例えば、プロリン(GII.4_V47P;配列番号55、図32C)、又はGII.4_V47P VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸51に対応する位置での置換、改変又は変異が、P又はG、例えばプロリンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.4 VP1タンパク質は、GII.4_V47P VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号55、図32C)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.4 VP1をコードする配列は、任意のGII.4株、例えば、限定するものではないが、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU(配列番号16、アミノ酸;配列番号52、ヌクレオチド;図19A及び図19B)から得ることができる。
・GII.4_R53I VP1(GII.4_R53I(X=I、L、V、A又はM)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸57に対応するアルギニンは、例えば、イソロイシン(GII.4_R53I;配列番号57、図32E)、又はGII.4_R53I VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸57に対応する位置での置換、改変又は変異が、I、L、V、A又はM、例えばイソロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.4 VP1タンパク質は、GII.4_R53I VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号57、図32E)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.4 VP1をコードする配列は、任意のGII.4株、例えば、限定するものではないが、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU(配列番号16、アミノ酸;配列番号52、ヌクレオチド;図19A及び図19B)から得ることができる。
・GII.4_P80X VP1(X=S、N、C、T、A、K又はH)、ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84に対応するプロリンは、例えば、セリン(GII.4_P80S;配列番号59、図32G)、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジン、ヒスチジン、又はGII.4_P80S VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84に対応する位置での置換、改変又は変異が、S、N、C、T、A、K又はH、例えばセリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジン又はヒスチジンのままであり、GII.4_P80X VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.4 VP1タンパク質は、GII.4_P80S VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号59、図32G)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る GII.4 VP1をコードする配列は、任意のGII.4株、例えば、限定するものではないが、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU(配列番号16、アミノ酸;配列番号52、ヌクレオチド;図19A及び図19B)から得ることができる。
・GII.4_S90L VP1(GII.4_S90X(X=L、I、M、A又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸94に対応するセリンは、例えば、ロイシン(GII.4_S90L;配列番号61、図32I)、又はGII.4_S90L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸94に対応する位置での置換、改変又は変異が、L、I、M、A又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.4 VP1タンパク質は、GII.4_S90L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号61、図32I)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.4 VP1をコードする配列は、任意のGII.4株、例えば、限定するものではないが、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU(配列番号16、アミノ酸;配列番号52、ヌクレオチド;図19A及び図19B)から得ることができる。
・GII.4_Δ35−42 VP1:ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)の39〜46位に対応するアミノ酸は、欠失しているか(GII.4_Δ35−42;配列番号63、図32K)、GII.4_Δ35−42 VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列である。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)の39〜46位に対応するアミノ酸が欠失したままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.4 VP1タンパク質は、GII.4_Δ35−42 VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号63、図32K)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.4 VP1をコードする配列は、任意のGII.4株、例えば、限定するものではないが、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU(配列番号16、アミノ酸;配列番号52、ヌクレオチド;図19A及び図19B)から得ることができる。
・GII.4_SSTAVATA VP1:ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)の39〜46位に対応するアミノ酸は、ペプチド配列SSTAVATA(配列番号168;GII.4_SSTAVATA;配列番号65、図32M)、又はmut GII.4_SSTAVATA VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸39〜46に対応する位置がペプチド配列SSTAVATAのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.4 VP1タンパク質は、GII.4_SSTAVATA VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号65、図32M)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.4 VP1をコードする配列は、任意のGII.4株、例えば、限定するものではないが、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU(配列番号16、アミノ酸;配列番号52、ヌクレオチド;図19A及び図19B)から得ることができる。
・GII.4_A39X+R53x VP1(X=V、I、L、M、G、S、E、D、N、Q、K又はH、及びx=I、L、M、A又はV)、ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸43及び57にそれぞれ対応するアラニン及びアルギニンは、例えば、それぞれバリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、グリシン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジンもしくはヒスチジン及びイソロイシン(例えば、GII.4_A39V+R53I;配列番号188、図32AA)、又はGII.4_A39V+R53I VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸43及び57に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれV、I、L、M、G、S、E、D、N、Q、K又はH、例えばバリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、グリシン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン又はヒスチジン、及びI、L、M、V又はA、例えばイソロイシンのままであり、GII.4_A39X+R53x VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.4 VP1タンパク質は、GII.4_A39V+R53I VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号188、図32AA)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.4 VP1をコードする配列は、任意のGII.4株、例えば、限定するものではないが、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU(配列番号16、アミノ酸;配列番号52、ヌクレオチド;図19A及び図19B)から得ることができる。
・GII.4_A39X+P80x VP1(X=V、I、L、M、G、S、E、D、N、Q、K又はH、及びx=S、N、C、T、A、K又はH)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸43及び84にそれぞれ対応するアラニン及びプロリンは、例えば、限定するものではないが、それぞれバリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、グリシン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジンもしくはヒスチジン、及びセリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジンもしくはヒスチジン(例えば、GII.4_A39V+P80S;配列番号67、図32O)、又はGII.4_A39X+P80x VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に置換されているか変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸43及び84に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれV、I、L、M、G、S、E、D、N、Q、K又はH、例えばバリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、グリシン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン又はヒスチジン、及びS、N、C、T、A、K又はH、例えばセリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジン又はヒスチジンのままであり、GII.4_A39X+P80x VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.4 VP1タンパク質は、GII.4_A39V+P80S VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号67、図32O)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.4 VP1をコードする配列は、任意のGII.4株、例えば、限定するものではないが、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU(配列番号16、アミノ酸;配列番号52、ヌクレオチド;図19A及び図19B)から得ることができる。
・GII.4_V47P+P80S VP1(GII.4_V47X(X=P又はG)+P80x(x=S、N、C、T、A、K又はH)VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸51及び84にそれぞれ対応するバリン及びプロリンは、例えば、それぞれプロリン、及びセリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジンもしくはヒスチジン(例えば、GII.4_V47P+P80S;配列番号69、図32Q)、又はGII.4_V47P+P80S VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に置換されているか変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸51及び84に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれP又はG、例えばプロリン、及びS、N、C、T、A、K又はH、例えばセリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジン又はヒスチジンのままであり、GII.4_V47X+P80x VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.4 VP1タンパク質は、GII.4_V47P+P80S VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号69、図32Q)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.4 VP1をコードする配列は、任意のGII.4株、例えば、限定するものではないが、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/(配列番号16、アミノ酸;配列番号52、ヌクレオチド;図19A及び図19B)から得ることができる。
・GII.4_R53I+P80S VP1(GII.4_R53X(X=I、L、V、A又はM)+P80x(x=S、N、C、T、A、K又はH)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸57及び84にそれぞれ対応するアルギニン及びプロリンは、例えば、それぞれイソロイシン、及びセリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジンもしくはヒスチジン(例えば、GII.4_R53I+P80S;配列番号71、図32S)、又はGII.4_R53I+P80S VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸57及び84に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれI、L、V、A又はM、例えばイソロイシン、及びS、N、C、T、A、K又はH、例えばセリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジン、ヒスチジンのままであり、GII.4_R53X+P80x VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.4 VP1タンパク質は、GII.4_R53I+P80S VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号71、図32S)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.4 VP1をコードする配列は、任意のGII.4株、例えば、限定するものではないが、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU(配列番号16、アミノ酸;配列番号52、ヌクレオチド;図19A及び図19B)から得ることができる。
・GII.4_P80S+S90L VP1(GII.4_P80X(X=S、N、C、T、A、K又はH)+S90x(x=L、I、M、A又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84及び94にそれぞれ対応するプロリン及びセリンは、例えば、それぞれセリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジンもしくはヒスチジン、及びロイシン(例えば、GII.4_P80S+S90L;配列番号73、図32U)、又はGII.4_P80S+S90L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84及び94に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれS、N、C、T、A、K又はH、例えばセリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジン又はヒスチジン、及びL、I、M、A又はV、例えばロイシンのままであり、GII.4_P80X+S90x VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.4 VP1タンパク質は、GII.4_P80S+S90L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号73、図32U)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.4 VP1をコードする配列は、任意のGII.4株、例えば、限定するものではないが、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU(配列番号16、アミノ酸;配列番号52、ヌクレオチド;図19A及び図19B)から得ることができる。
・GII.4_A39X+R53x+P80z VP1(X=V、I、L、M、G、S、E、D、N、Q、K又はH、x=I、L、M、A又はV、及びz=S、N、C、T、A、K又はH)、ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸43、57及び84にそれぞれ対応するアラニン及びアルギニンはそれぞれ、例えば、39位で、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、グリシン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジンもしくはヒスチジン、53位で、イソロイシン、及び80位で、セリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジンもしくはヒスチジン(例えば、GII.4_A39V+R53I+P80S;配列番号190、図32CC)、又はGII.4_A39V+R53I+P80S VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に置換されているか変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸43、57及び84に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれV、I、L、M、G、S、E、D、N、Q、K又はH、例えばバリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、グリシン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン又はヒスチジン、I、L、M、V又はA、例えばイソロイシン、及びS、N、C、T、A、K又はH、例えばセリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジン又はヒスチジンのままであり、GII.4_A39X+R53x+P80z VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.4 VP1タンパク質は、GII.4_A39V+R53I+P80S VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号190、図32CC)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.4 VP1をコードする配列は、任意のGII.4株、例えば、限定するものではないが、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU(配列番号16、アミノ酸;配列番号52、ヌクレオチド;図19A及び図19B)から得ることができる。
・GII.4_P80S+Δ35−42 VP1(GII.4_P80X(X=S、N、C、T、A、K又はH)+Δ35−42、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)の84位に対応するプロリンは、例えば、セリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジン又はヒスチジンに変異しており、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1の39〜46位に対応するアミノ酸は、欠失しているか(GII.4_P80S+Δ35−42;配列番号75、図32W)、GII.4_P80S+Δ35−42 VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列である。例えば、ノロウイルス遺伝子型GI.1のアミノ酸84に対応する位置での置換、改変又は変異が、S、N、C、T、A、K又はH、例えばセリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジン又はヒスチジンのままであり、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1の39〜46位に対応するアミノ酸が欠失したままであり、GII.4_P80X+Δ35−42 VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.4 VP1タンパク質は、GII.4_P80S+Δ35−42 VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号75、図32W)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.4 VP1をコードする配列は、任意のGII.4株、例えば、限定するものではないが、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU(配列番号16、アミノ酸;配列番号52、ヌクレオチド;図19A及び図19B)から得ることができる。
・GII.4_P80S+SSTAVATA VP1(GII.4_P80X(X=S、N、C、T、A、K又はH)+SSTAVATA、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)の84位に対応するプロリンは、例えば、セリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジン又はヒスチジンに変異しており、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1の39〜46位に対応するアミノ酸は、ペプチド配列SSTAVATA(配列番号168;GII.4_P80S+SSTAVATA;配列番号77、図32Y)、又はmut GII.4_P80S+SSTAVATA VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84に対応する位置が、S、N、C、T、A、K又はH、例えばセリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジン又はヒスチジンのままであり、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸39〜46に対応する位置がペプチド配列SSTAVATAのままであり、GII.4_P80X+SSTAVATA VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.4 VP1タンパク質は、GII.4_P80S+SSTAVATA VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号77、図32Y)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.4 VP1をコードする配列は、任意のGII.4株、例えば、限定するものではないが、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU(配列番号16、アミノ酸;配列番号52、ヌクレオチド;図19A及び図19B)から得ることができる。
・GII.6_E80S VP1(GII.6_E80X(X=S、N、C又はT)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84に対応するグルタミン酸は、例えば、セリン(GII.6_E80S;配列番号79、図33A)、又はGII.6_E80S VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84に対応する位置での置換、改変又は変異が、S、N、C又はT、例えばセリンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.6 VP1タンパク質は、GII.6_E80S VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号79、図33A)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.6 VP1をコードする配列は、任意のGII.6株、例えば、限定するものではないが、GII.6/Ohio/490/2012/USA(配列番号20、アミノ酸;配列番号21、ヌクレオチド;図21A及び図21B)から得ることができる。
・GII.6_S90L VP1(GII.6_S90X(X=L、I、M、A又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸94に対応するセリンは、例えば、ロイシン(GII.6_S90L;配列番号81、図33C)、又はGII.6_S90L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸94に対応する位置での置換、改変又は変異が、L、I、M又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.6 VP1タンパク質は、GII.6_S90L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号81、図33C)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.6 VP1をコードする配列は、任意のGII.6株、例えば、限定するものではないが、GII.6/Ohio/490/2012/USA(配列番号20、アミノ酸;配列番号21、ヌクレオチド;図21A及び図21B)から得ることができる。
・GII.6_E80S+S90L VP1(GII.6_E80X(X=S、N、C又はT)+S90X(X=L、I、M、A又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84及び94にそれぞれ対応するグルタミン酸及びセリンは、例えば、それぞれセリン及びロイシン(GII.6_E80S+S90L;配列番号83、図33E)、又はGII.6_E80S+S90L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84及び94に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれ、S、N、C又はT、例えばセリン、及びL、I、M、A又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.6 VP1タンパク質は、GII.6_E80S+S90L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号83、図33E)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.6 VP1をコードする配列は、任意のGII.6株、例えば、限定するものではないが、GII.6/Ohio/490/2012/USA(配列番号20、アミノ酸;配列番号21、ヌクレオチド;図21A及び図21B)から得ることができる。
・GII.12_E80S VP1(GII.12_E80X(X=S、N、C又はT)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84に対応するグルタミン酸は、例えば、セリン(GII.12_E80S;配列番号88、図34A)、又はGII.12_E80S VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84に対応する位置での置換、改変又は変異が、S、N、C又はT、例えばセリンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.12 VP1タンパク質は、GII.12_E80S VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号88、図34A)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.12 VP1をコードする配列は、任意のGII.12株、例えば、限定するものではないが、GII.12/HS206/2010/USA(配列番号19、アミノ酸;図23A)から得ることができる。
・GII.12_A90L VP1(GII.12_A90X(X=L、I、M又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸94に対応するアラニンは、例えば、ロイシン(GII.12_A90L;配列番号90、図34C)、又はGII.12_A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸94に対応する位置での置換、改変又は変異が、L、I、M又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.12 VP1タンパク質は、GII.12_A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号90、図34C)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.12 VP1をコードする配列は、任意のGII.12株、例えば、限定するものではないが、GII.12/HS206/2010/USA(配列番号19、アミノ酸;図23A)から得ることができる。
・GII.12_E80S+A90L VP1(GII.12_E80X(X=S、N、C又はT)+A90X(X=L、I、M又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84及び94にそれぞれ対応するグルタミン酸及びアラニンは、例えば、それぞれセリン及びロイシン(GII.12_E80S+A90L;配列番号92、図34E)、又はGII.12_E80S+A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84及び94に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれ、S、N、C又はT、例えばセリン、及びL、I、M又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.12 VP1タンパク質は、GII.12_E80S+A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号92、図34E)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.12 VP1をコードする配列は、任意のGII.12株、例えば、限定するものではないが、GII.12/HS206/2010/USA(配列番号19、アミノ酸;図23A)から得ることができる。
・GII.17_A39V VP1(GII.17_A39X(X=V、I、L又はM)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸43に対応するアラニンは、例えば、バリン(GII.17_A39V;配列番号192、図34G)、又はGII.17_A39V VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸43に対応する位置での置換、改変又は変異が、V、I、L又はM、例えばバリンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.17 VP1タンパク質は、GII.17_A39V VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号192、図34G)と約0%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.17 VP1をコードする配列は、任意のGII.17株、例えば、限定するものではないが、Hu/GII.17/Kawasaki323/2014/JP(配列番号24、アミノ酸;配列番号25、ヌクレオチド;図26A及び図26B)から得ることができる。
・GII.17 R53I VP1(GII.17_R53I(X=I、L、V、A又はM)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸57に対応するアルギニンは、例えば、イソロイシン(GII.17_R53I;配列番号194、図34I)、又はGII.17_R53I VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸57に対応する位置での置換、改変又は変異が、I、L、V、A又はM、例えばイソロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.17 VP1タンパク質は、GII.17_R53I VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号194、図34I)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.17 VP1をコードする配列は、任意のGII.17株、例えば、限定するものではないが、Hu/GII.17/Kawasaki323/2014/JP(配列番号24、アミノ酸;配列番号25、ヌクレオチド;図26A及び図26B)から得ることができる。
・GII.17_A90L VP1(GII.4_A90X(X=L、I、M又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸94に対応するセリンは、例えば、ロイシン(GII.17_A90L;配列番号196、図34K)、又はGII.17_A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸94に対応する位置での置換、改変又は変異が、L、I、M又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.17 VP1タンパク質は、GII.17_A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号196、図34K)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.17 VP1をコードする配列は、任意のGII.17株、例えば、限定するものではないが、Hu/GII.17/Kawasaki323/2014/JP(配列番号24、アミノ酸;配列番号25、ヌクレオチド;図26A及び図26B)から得ることができる。
・GII.17_A39V+R53I VP1(GII.17_A39X(X=V、I、L又はM)+R53X(X=I、L、M、A又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸43及び57にそれぞれ対応するアラニン及びアルギニンは、例えば、それぞれバリン及びイソロイシン(GII.17_A39V+R53I;配列番号198、図34M)、又はGII.17_A39V+R53I VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸43及び57に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれ、V、I、L又はM、例えばバリン、及びI、L、M、V又はA、例えばイソロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.17 VP1タンパク質は、GII.17_A39V+R53I VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号198、図34M)と約0%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.17 VP1をコードする配列は、任意のGII.17株、例えば、限定するものではないが、Hu/GII.17/Kawasaki323/2014/JP(配列番号24、アミノ酸;配列番号25、ヌクレオチド;図26A及び図26B)から得ることができる。
・GII.17_E80S+A90L VP1(GII.4_E80X(X=S、N、C又はT)+A90X(X=L、I、M又はV)、VP1):ここで、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)のアミノ酸84及び94にそれぞれ対応するグルタミン酸及びアラニンは、例えば、それぞれセリン及びロイシン(GII.17_E80S+A90L;配列番号200、図34O)、又はGII.17_E80S+A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列と約80%〜約100%もしくはそれらの間の任意の量の配列類似性を示す配列に変異している。例えば、ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1のアミノ酸84及び94に対応する位置での置換、改変又は変異がそれぞれ、S、N、C又はT、例えばセリン、及びL、I、M又はV、例えばロイシンのままであり、VP1タンパク質が対象に投与された場合にノロウイルスに対する免疫を誘発するという条件で、GII.17 VP1タンパク質は、GII.17_E80S+A90L VP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号200、図34O)と約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%又はそれらの間の任意の量の配列類似性を有し得る。GII.17 VP1をコードする配列は、任意のGII.17株、例えば、限定するものではないが、Hu/GII.17/Kawasaki323/2014/JP(配列番号24、アミノ酸;配列番号25、ヌクレオチド;図26A及び図26B)から得ることができる。
VP1の改善された特性の例は、図5Bを参照して示す、GI.3 VP1タンパク質を含むVLPの収量を比較して観察され得る(例3を参照)。植物内での改変ノロウイルスVP1タンパク質GI.3_S94X(X=L、V、I、M、T、E、D、N、Q、K又はH)(図5Fを参照)、GI.3_M57I+S94L(図5Dを参照)及びGI.3_Q84S+S94L(図5Bを参照)の発現は、野生型GI.3 VP1の収量と比較して、同等の、又はそれよりも高いVLP収量をもたらした。さらに、植物内での改変ノロウイルスVP1タンパク質GI.7_M57X(X=I、L、G、S、T、N、Q、K又はH)(図6Fを参照)の発現は、野生型GI.7 VP1の収量と比較して、同等の、又はそれよりも高いVLP収量をもたらした。
図5Bに示すように、変異体ノロウイルスVP1タンパク質GI.3_S94L及びGI.3_Q84S+S94Lは、VLPが画分1(F1)で観察され、画分F2〜F6でピークに達するように、野生型ノロウイルスGI.3 VP1よりも高い密度(タンパク質抽出物のイオジキサノール密度勾配画分のクーマシー染色SDS PAGEによって決定した)を有するVLPの改善された特性を示した。これらの結果は、天然GI.3 VLPの集合の方がGI.3_S94L VLPよりも安定性が低い場合があり、天然GI.3 VLPの方が異常なキャプシド粒子、及び断片化産物の生成の影響を受けやすい場合があることを示している。結果として、GI.3_S94L VP1、GI.3_M57I+S94L及びGI.3_Q84S+S94L VP1を含むVLPは、野生型GI.3 VP1よりも高い構造的完全性を示す。また、GI.3_S94L VP1、GI.3_M57I+S94L及びGI.3_Q84S+S94L VP1を含むVLPでは、透過型電子顕微鏡写真(TEM)を使用して決定したところ、直径23nmのVLPに対して直径38nmのVLPの相対的な割合が野生型よりも高いことが観察されている(図5C及び図5E)。
「免疫応答」は一般に、対象の適応免疫系の応答を指す。適応免疫系は、一般に、体液性応答及び細胞性応答を含む。体液性応答は、Bリンパ球系の細胞(B細胞)内で産生される分泌抗体によって媒介される免疫の一側面である。分泌抗体は、侵入してきた微生物(ウイルス又は細菌など)の表面にある抗原に結合し、それにより破壊のための警告を発する。体液性免疫は、一般に、抗体産生及びそれに付随するプロセス、ならびにTh2細胞活性化及びサイトカイン産生、メモリー細胞生成、食作用のオプソニン促進、病原体除去などを含む抗体のエフェクター機能を指すために使用される。用語「調節する」又は「調節」などは、一般に知られているか使用されているいくつかのアッセイのいずれかによって決定される特定の応答又はパラメーターの増加又は減少を指し、そのいくつかは本明細書に例示されている。
本発明の構築物は、Tiプラスミド、Riプラスミド、植物ウイルスベクター、直接的DNA形質転換、マイクロインジェクション、エレクトロポレーションなどを使用して植物細胞に導入することができる。そのような技術の概説については、例えば、Weissbach and Weissbach,Methods for Plant Molecular Biology,Academy Press,New York VIII,pp.421−463(1988);Geierson and Corey,Plant Molecular Biology,2d Ed.(1988);及びMiki and Iyer,Fundamentals of Gene Transfer in Plants.In Plant Metabolism,2d Ed.DT.Dennis,DH Turpin,DD Lefebrvre,DB Layzell(eds),Addison Wesly,Langmans Ltd.London,pp.561−579(1997)を参照されたい。他の方法には、直接的DNA取り込み(リポソームエレクトロポレーションの使用)、例えば、プロトプラスト、マイクロインジェクション、マイクロプロジェクタイル又はウィスカー、及びバキュームインフィルトレーションの使用が含まれる。例えば、Bilang,et al.(1991,Gene 100:247−250)、Scheid et al.(1991,Mol.Gen.Genet.228:104−112)、Guerche et al.(1987,Plant Science 52:111−116)、Neuhause et al.(1987,Theor.Appl Genet.75:30−36)、Klein et al.(2987,Nature 327:70−73);Freeman et al.(1984,Plant Cell Physiol.29:1353)、Howell et al.(1980,Science 208:1265)、Horsch et al.(1985,Science 227:1229−1231)、DeBlock et al.(1989,Plant Physiology 91:694−701)、Methods for Plant Molecular Biology(Weissbach and Weissbach,eds.,Academic Press Inc.,1988)、Methods in Plant Molecular Biology(Schuler and Zielinski,eds.,Academic Press Inc.,1989)、国際公開第92/09696号、国際公開第94/00583号、欧州特許第331083号、欧州特許第175966号、Liu and Lomonossoff(2002,J Virol Meth,105:343−348)、欧州特許第290395号、国際公開第8706614号、米国特許第4,945,050号、米国特許第5,036,006号及び米国特許第5,100,792号、1995年5月10日に出願された米国特許出願番号第08/438,666号ならびに1992年9月25日に出願された米国特許出願番号第07/951,715号、(これらはいずれも参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
VP1及びVP2の候補配列はGenbankで入手可能である(図2A及び図2Bを参照)。これらの配列の非限定的な例は以下の通りである;
以下のPCRに基づく方法を使用して、ノロウイルス株GI.1/Norwalk/1968/US由来のVP1をコードするヒトコドン最適化配列を2X35S/CPMV 160/NOS発現系にクローニングした。プライマーIF‐NoV(US68)VP1(ORF2)(hCod).c(配列番号102)及びIF−NoV(US68)VP1(ORF2)(hCod).r(配列番号103)を使用して、テンプレートとしてヒトコドン最適化GI.1 VP1遺伝子配列(配列番号3)を使用して、GI.1 VP1コード配列を含む断片を増幅した。配列最適化のために、GI.1/Norwalk/1968/US VP1タンパク質配列(Genbankアクセッション番号NP_056821)を逆翻訳し、ヒトコドン使用頻度、GC含量及びmRNA構造に対して最適化した。In−Fusionクローニングシステム(Clontech,Mountain View,CA)を使用して、2X35S/CPMV 160/NOS発現系にPCR産物をクローニングした。SacII及びStuI制限酵素を用いて構築物番号1190(配列番号162;図38A及び図48)を消化し、In−Fusionアセンブリ反応に線状化プラスミドを使用した。構築物番号1190は、2X35S/CPMV 160/NOSベースの発現カセットでの目的の遺伝子の「In Fusion」クローニングを目的としたアクセプタープラスミドである。また、構築物番号1190には、アルファルファプラストシアニン遺伝子プロモーター及びターミネーターの下でサイレンシングのTBSV P19サプレッサーを共発現させるための遺伝子構築物も組み込まれている。バックボーンはpCAMBIAバイナリープラスミドであり、左T−DNA境界から右T−DNA境界までの配列は配列番号162に示されている。得られた構築物には番号2724を付与した(図38B;配列番号163)。ノロウイルス株GI.1/Norwalk/1968/US由来の天然VP1のアミノ酸配列を配列番号1に示す。プラスミド2724の図を図39Aに示す。
以下のPCRに基づく方法を使用して、SドメインにP80S置換を含む、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU由来のVP1をコードするヒトコドン最適化配列を2X35S/CPMV 160/NOS+MAR発現系にクローニングした。PCRの第1ラウンドでは、プライマーIF−GII.4Syd12VP1.c(配列番号130)及びGII.4(P80S).r(配列番号138)を使用して、テンプレートとしてヒトコドン最適化GII.4 VP1遺伝子配列(配列番号52)を使用して、P80Sアミノ酸が変異した、Sドメインを含む断片を増幅した。GII.4(P80S).c(配列番号139)及びIF−GII.4Syd12VP1.r(配列番号131)を使用して、テンプレートとしてヒトコドン最適化GII.4 VP1遺伝子配列(配列番号52)を使用して、S及びPドメインの残りを有する、P80S置換を含む第2の断片を増幅した。配列最適化のために、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU VP1タンパク質配列(Genbankアクセッション番号AFV08795)を逆翻訳し、ヒトコドン使用頻度、GC含量及びmRNA構造に対して最適化した。次いで、両増幅からのPCR産物を混合し、プライマーとしてIF−GII.4Syd12VP1.c(配列番号130)及びIF−GII.4Syd12VP1.r(配列番号131)を使用して、第2ラウンドの増幅のためのテンプレートとして使用した。In−Fusionクローニングシステム(Clontech,Mountain View,CA)を使用して、2X35S/CPMV 160/NOS+MAR発現系に最終PCR産物をクローニングした。SacII及びStuI制限酵素を用いて構築物番号3677(配列番号164;図38C及び図49)を消化し、In−Fusionアセンブリ反応に線状化プラスミドを使用した。構築物番号3677は、2X35S/CPMV 160/NOS+MARベースの発現カセットでの目的の遺伝子の「In Fusion」クローニングを目的としたアクセプタープラスミドである。また、構築物番号1190には、アルファルファプラストシアニン遺伝子プロモーター及びターミネーターの下でサイレンシングのTBSV P19サプレッサーを共発現させるための遺伝子構築物も組み込まれている。バックボーンはpCAMBIAバイナリープラスミドであり、左T−DNA境界から右T−DNA境界までの配列は配列番号164に示されている。得られた構築物には番号4133を付与した(図38D;配列番号165)。変異GII.4_P80Sのアミノ酸配列を配列番号59に示す。プラスミド4133の図を図44Eに示す。
以下のPCRに基づく方法を使用して、SドメインにP80S置換及びS90L置換を含む、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU由来のVP1をコードするヒトコドン最適化配列を2X35S/CPMV 160/NOS+MAR発現系にクローニングした。PCRの第1ラウンドでは、プライマーIF−GII.4Syd12VP1.c(配列番号130)及びGII.4(S90L).r(配列番号140)を使用して、テンプレートとしてヒトコドン最適化GII.4_P80S VP1遺伝子配列(配列番号60)を使用して、P80Sアミノ酸及びS90Lアミノ酸が変異した、Sドメインを含む断片を増幅した。GII.4(S90L).c(配列番号141)及びIF−GII.4Syd12VP1.r(配列番号131)を使用して、テンプレートとしてヒトコドン最適化GII.4_P80S VP1遺伝子配列(配列番号60)を使用して、S及びPドメインの残りを有する、S90L置換を含む第2の断片を増幅した。配列最適化のために、GII.4/Sydney/NSW0514/2012/AU VP1タンパク質配列(Genbankアクセッション番号AFV08795)を逆翻訳し、ヒトコドン使用頻度、GC含量及びmRNA構造に対して最適化した。次いで、両増幅からのPCR産物を混合し、プライマーとしてIF−GII.4Syd12VP1.c(配列番号130)及びIF−GII.4Syd12VP1.r(配列番号131)を使用して、第2ラウンドの増幅のためのテンプレートとして使用した。In−Fusionクローニングシステム(Clontech,Mountain View,CA)を使用して、2X35S/CPMV 160/NOS+MAR発現系に最終PCR産物をクローニングした。SacII及びStuI制限酵素を用いて構築物番号3677(配列番号164;図38C及び図49)を消化し、In−Fusionアセンブリ反応に線状化プラスミドを使用した。構築物番号3677は、2X35S/CPMV 160/NOS+MARベースの発現カセットでの目的の遺伝子の「In Fusion」クローニングを目的としたアクセプタープラスミドである。また、構築物番号1190には、アルファルファプラストシアニン遺伝子プロモーター及びターミネーターの下でサイレンシングのTBSV P19サプレッサーを共発現させるための遺伝子構築物も組み込まれている。バックボーンはpCAMBIAバイナリープラスミドであり、左T−DNA境界から右T−DNA境界までの配列は配列番号164に示されている。得られた構築物には、番号4135を付与した(配列番号166)。変異GII.4_P80S+S90Lのアミノ酸配列を配列番号73に示す。プラスミド4135の図を図44Lに示す。
アグロバクテリウムツメファシエンス(Agrobacterium tumefaciens)トランスフェクション
D’Aoust et al.,2008(Plant Biotech.J.6:930−40)によって記載された方法を使用して、天然ノロウイルスVP1、天然ノロウイルスVP2、又はノロウイルスVP1変異体タンパク質発現ベクターを用いたエレクトロポレーションによって、アグロバクテリウムツメファシエンス(Agrobacterium tumefaciens)AGL1株をトランスフェクトした。10mM 2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、20μMアセトシリンゴン、50μg/mlカナマイシン及び25μg/mlカルベニシリンpH5.6を添加したYEB培地で、OD600が0.6〜1.6になるまで、トランスフェクトしたアグロバクテリウム(Agrobacterium)を増殖させた。アグロバクテリウム(Agrobacterium)懸濁液を使用前に遠心分離し、インフィルトレーション培地(10mM MgCl2及び10mM MES pH5.6)に再懸濁した。
商業用ピートモス基質を満たした平面で、種子からN.ベンサミアナ(N.benthamiana)植物を生長させた。16/8の光周期及び25℃昼/20℃夜の温度体制下の温室内で植物を生長させた。播種の3週間後に、個別の苗木を選び、ポットに移植し、同じ環境条件下でさらに3週間にわたり温室内で生長させた。
インキュベーション後、植物の地上部を収穫し、−80℃で凍結し、細かく破砕した。2体積の冷100mMリン酸緩衝液pH7.2+150mM NaCl、0.4μg/mlメタバイスルファイト及び1mMフッ化フェニルメチルスルホニル中で、凍結破砕した植物材料の各試料をホモジナイズ(Polytron)することによって、総可溶性タンパク質を抽出した。ホモジナイゼーション後、スラリーを10,000gで10分間4℃で遠心分離し、これらの清澄化された粗抽出物(上清)を分析のために保存した。
TBS−Tween 20 0.1%中の2%スキムミルクで1/500に希釈した、GI及びGII遺伝子型由来のVP1に特異的な一次mAb 242P抗体との第1のインキュベーションによって、イムノブロッティングを行った。化学発光検出用の二次抗体として、1/10000に希釈したペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗マウス(Jackson Immunoresearch、カタログ番号115−035−146)を使用し、TBS−Tween 20 0.1%中の2%スキムミルクで希釈した。基質(Roche Diagnostics Corporation)としてルミノールを使用する化学発光によって、免疫反応性複合体を検出した。EZ−Link Plus(登録商標)活性化ペルオキシダーゼコンジュゲーションキット(Pierce,Rockford,Ill.)を使用して、ヒトIgG抗体の西洋ワサビペルオキシダーゼ−酵素コンジュゲーションを行った。
2体積の抽出物緩衝液(100mMリン酸緩衝液pH7.2+150mM NaCl)を入れたブレンダー内での機械的抽出により、凍結バイオマスからタンパク質を抽出した。大孔ナイロンフィルターでスラリーを濾過して、大きな残骸を除去し、5000gで5分間4℃で遠心分離した。上清を採取し、再び5000gで30分(4℃)遠心分離して、さらに残骸を除去した。次いで、不連続イオジキサノール密度勾配に上清をロードする。分析的密度勾配遠心分離を以下のように行った:酢酸緩衝液中の不連続イオジキサノール密度勾配(イオジキサノール45%を1ml、35%を2ml、33%を2ml、31%を2ml、29%を2ml及び25%を5ml)を含む38mlチューブを調製し、ウイルス様粒子を含有する25mlの抽出物で重層した。勾配を175000gで4時間(4℃)遠心分離した。遠心分離後、1ml画分を下部から上部まで集め、タンパク質染色又はウエスタンブロットと組み合わせたSDS−PAGEによって画分を分析した。
上記のように、不連続イオジキサノール密度勾配で部分的に清澄化した植物抽出物を遠心分離した後、試料を含有する画分(1ml/画分)をプールし、100mM PBS pH7.2+150mM NaCl緩衝液と混合してチューブを完全に満たし、100000gで120分間遠心分離した。VP1の量に応じて、300〜1000μlの緩衝液にペレットを再懸濁した。
例2に記載されているように、VP1配列の発現を可能にする野生型ノロウイルスVP1又は変異体ノロウイルスVP1構築物をコードする発現ベクターを含むアグロバクテリウムツメファシエンス(Agrobacterium tumefaciens)をN.ベンサミアナ(N.benthamiana)葉にバキュームインフィルトレーションし、VP1タンパク質及び/又はVLP産生について葉を検査した。インフィルトレーションの9日後(DPI)、葉のホモジネートから調製した全粗タンパク質抽出物をSDS−PAGEによって分離し、クーマシー(VP1産生)を用いて染色するか、上記例2に記載されているように、不連続イオジキサノール密度勾配を使用して分離した(VLP産生)。密度勾配からの画分は、クーマシー染色SDS−PAGEを使用して検査した。ノロウイルスVP1タンパク質は、約55〜60kDaのバンドに現れる。密度勾配の画分内でのVP1タンパク質の存在は、密度勾配遠心分離中にVLPが平衡化する画分を示す。また、密度勾配遠心分離後のピーク画分から得られたVLPの収量も測定した。
84位(Q84S)にグルタミンからセリンへの置換を有するノロウイルスGI.3 VP1構築物は、野生型GI.3 VP1と同等の収量をもたらしたのに対して、94位(S94L)にセリンからロイシンへの置換を有するノロウイルスGI.3 VP1構築物、又はS94L置換を含む置換の組合せは、野生型GI.3 VP1を含むVLPと比較して、1.9〜3.8倍の増加(S94L)、4.2倍の増加(A43V+S94L)、1.8倍の増加(Q84S+S94L)及び10.2倍の増加(A34V+M57I+Q84S+S94L)という、VP1タンパク質を含むVLPの収量の増大を示した。さらに、94位にセリンからロイシン、バリン、イソロイシン、メチオニン、スレオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン又はヒスチジンへの置換を有する構築物(GI.3_S94X(X=L、V、I、M、T、E、D、N、Q、K又はH))は、野生型GI.3 VP1タンパク質を含むVLPと比較して、約1.2〜約2.75倍の収量の増大を示した(図5F)。
84位にセリンからプロリンへの置換(Q84S)、94位にアラニンからロイシンへの置換(A94L)、又はこれらの置換の組合せ(Q84S+A94L)を有するノロウイルスGI.5 VP1構築物は、植物内で発現した野生型GI.5 VP1タンパク質の収量と比較した場合、植物抽出物中にVP1タンパク質の同等の収量を示した(図6A)。勾配精製、遠心分離及び再懸濁後に、94位にアラニンからロイシンへの置換を有するノロウイルスGI.5構築物(A94L)は、野生型GI.5 VP1と比較した場合、収量の増大、1.5倍の増加を示した。
84位にアルギニンからセリンへの置換(R84S)、57位にメチオニンからイソロイシンへの置換(M57I)、又はこれらの置換の組合せ(M57I+R84S)を有するノロウイルスGI.7 VP1構築物は、野生型GI.7 VP1と比較した場合、勾配精製、遠心分離及び再懸濁後にVP1タンパク質の収量の増加を示した。さらに、57位にメチオニンからイソロイシン、ロイシン、グリシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン又はヒスチジンへの置換を有するGI.7構築物(GI.7_M57X(X=I、L、G、S、T、N、Q、K又はH))は、野生型GI.7 VP1タンパク質を含むVLPと比較して、約1.1〜約1.95倍の収量の増大を示した(図6F)。
植物内の改変ノロウイルスVP1タンパク質GII.2_A90L及びGII.2_E80S+A90Lの発現により、野生型GII.2 VP1の収量と比較して、VP1タンパク質の収量が増加した(図7Aを参照)。
80位にセリンによるグルタミン酸の置換を有するノロウイルスGII.3 VP1構築物(E80S)は、植物内で発現した野生型GII.3 VP1タンパク質の収量と比較した場合、植物抽出物中にVP1タンパク質の同等の収量を示した。野生型の改変VP1タンパク質のいずれかを含むVLPの収量は一般に低かった。
図9A、図9H及び図9Iを参照すると、53位にアルギニンからイソロイシンへの置換(R53I);80位にプロリンからセリン、アラニン、アスパラギン、リジン又はヒスチジンへの置換(P80X(X=S、A、N、K又はH));90位にセリンからロイシンへの置換(S90L);80位でのプロリンからセリンへの置換と組み合わせて、39位にアラニンからバリン、イソロイシン、メチオニン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン又はヒスチジンへの置換(A39X(X=V、I、M、T、E、D、N、Q、K又はH))(A39V+P80S);80位でのプロリンからセリンへの置換と組み合わせて、53位にアルギニンからイソロイシンへの置換(R53I+P80S);80位でのプロリンからセリンへの置換と組み合わせて、90位にセリンからロイシンへの置換(P80S+S90L);及び80位でのプロリンからセリンへの置換(Δ35−42+P80S)と組み合わせて、35〜42位(Δ35−42)の欠失を有するノロウイルスGII.4 VP1構築物では、野生型GI.4を使用したVP1収量と比較して、植物の抽出後に、VP1タンパク質収量が増加した。
GII.6_S90L VP1を発現する植物抽出物でも、野生型と比較して2.2倍を超えるVLP収量の増加(勾配精製、遠心分離及び再懸濁後に決定した)が観察された。
GII.12 VLP、及び改変GII.12 VP1タンパク質を含むVLP
改変GII.17、例えば、39位にアラニンからバリンへの置換(A39V)、53位にアルギニンからイソロイシンへの置換(R53I)又は90位にアラニンからロイシンへの置換(A90L)を含むGII.17の収量は、野生型と比較して約1.1倍〜約3.4倍の増加をもたらした(勾配精製、遠心分離及び再懸濁後に決定した)。
6〜8週齢の雌BALB/cマウス(Charles River Laboratories)を用いて、ノロウイルス天然GI.1(配列番号1)VLP投与に対する免疫応答に関する試験を行った。ノロウイルスVLPワクチン用の8匹の4群及びプラセボ用の5匹の1群に、37匹のマウスを無作為に分けた。筋肉内免疫を使用して全群に注射した。2回投与レジメンで全群を免疫し、初回免疫の3週間後にブースト免疫を投与した。
Claims (69)
- 以下のノロウイルスVP1をコードするヌクレオチド配列を含む組換えポリヌクレオチドであって、前記ノロウイルスVP1は以下を含む、
ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)とアラインメントされた配列におけるアミノ酸43、57、84及び94のアミノ酸から選択された位置における、1つもしくは2つ以上の置換、
ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1(配列番号1)とアラインメントされた配列におけるアミノ酸39〜46のペプチド断片の欠失、
ノロウイルスVP1遺伝子型GI.1とアラインメントされた配列におけるアミノ酸39〜46は、配列SSTAVATAに改変されていること、又は
それらの組合せ;
前記ヌクレオチド配列は、遺伝子型GI.1ノロウイルスVP1に由来するものではない。 - ヌクレオチド配列が、遺伝子型GI.3.GI.5、GI.7、GII.2、GII.3、GII.4、GII.6、GII.12及びGII.17からなる群から選択されるノロウイルスVP1に由来する、請求項1に記載の組換えポリヌクレオチド。
- アラインメントされた配列内の位置でのアミノ酸43との1つ又は複数の置換が、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン又はヒスチジンへのものである、請求項1に記載の組換えポリヌクレオチド。
- アラインメントされた配列内の位置でのアミノ酸57との1つ又は複数の置換が、イソロイシン、ロイシン、バリン、アラニン、グリシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン又はヒスチジンへのものである、請求項1に記載の組換えポリヌクレオチド。
- アラインメントされた配列内の位置でのアミノ酸84との1つ又は複数の置換が、セリン、アスパラギン、システイン、スレオニン、アラニン、リジン又はヒスチジンへのものである、請求項1に記載の組換えポリヌクレオチド。
- アラインメントされた配列内の位置でのアミノ酸94との1つ又は複数の置換が、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジンへのものである、請求項1に記載の組換えポリヌクレオチド。
- ヌクレオチド配列のコドン使用頻度が、ヒトコドン使用頻度、GC含量の増加、又はそれらの組合せに対して最適化される、請求項1に記載の組換えポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドがベクターを含む、請求項1に記載の組換えポリヌクレオチド。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドによってコードされるノロウイルスVP1タンパク質。
- 請求項9に記載のノロウイルスVP1を含むウイルス様粒子(VLP)。
- ノロウイルスVP2タンパク質をさらに含む、請求項10に記載のVLP。
- 以下を含む、植物、植物の一部、又は植物細胞内でノロウイルスVP1タンパク質を産生する方法:
請求項1〜8のいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドを導入することと、
前記ノロウイルスVP1タンパク質の発現を可能にする条件下で、前記植物、前記植物の一部、又は前記植物細胞をインキュベートすること。 - 植物、植物の一部、又は植物細胞を収穫する工程をさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 植物、植物の一部、又は植物細胞からノロウイルスVP1タンパク質を抽出する工程、精製する工程、又は抽出及び精製する工程をさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 請求項13又は14に記載の方法によって産生されるノロウイルスVP1タンパク質。
- 導入する工程では、ノロウイルスVP2タンパク質をコードする第2のポリヌクレオチドが、植物、植物の一部、又は植物細胞に導入され、
インキュベートする工程では、条件が、前記植物、前記植物の一部、又は前記植物細胞内でのノロウイルスVP1タンパク質及び前記ノロウイルスVP2タンパク質の両方の共発現及び共産生を可能にする、
請求項12に記載の方法。 - 植物、植物の一部、又は植物細胞を収穫する工程をさらに含む、請求項16に記載の方法。
- ノロウイルスVP1タンパク質及びノロウイルスVP2タンパク質を抽出する工程、精製する工程、又は抽出及び精製する工程をさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 以下を含む、植物、植物の一部、又は植物細胞内でノロウイルスウイルス様粒子(VLP)を産生する方法:
請求項1から8のいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドを導入することと、
前記ノロウイルスVLPの発現を可能にする条件下で、前記植物、前記植物の一部、又は前記植物細胞をインキュベートすること。 - 植物、植物の一部、又は植物細胞を収穫する工程をさらに含む、請求項19に記載の方法。
- 植物、植物の一部、又は植物細胞からノロウイルスVLPを抽出する工程、精製する工程、又は抽出及び精製する工程をさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 請求項21に記載の方法によって産生されるノロウイルスVLP。
- 導入する工程では、ノロウイルスVP2タンパク質をコードする第2のポリヌクレオチドが、植物、植物の一部、又は植物細胞に導入され、
インキュベートする工程では、条件が、前記植物、前記植物の一部、又は前記植物細胞内でのノロウイルスVP1タンパク質及び前記ノロウイルスVP2タンパク質の両方の共発現及び共産生を可能にする、
請求項19に記載の方法。 - 植物、植物の一部、又は植物細胞を収穫する工程をさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 植物、植物の一部、又は植物細胞からウイルス様粒子(VLP)を抽出する工程、精製する工程、又は抽出及び精製する工程をさらに含み、前記VLPは、ノロウイルスVP1タンパク質及びノロウイルスVP2タンパク質を含む、請求項24に記載の方法。
- 請求項25に記載の方法によって産生されるノロウイルスVP1タンパク質及びノロウイルスVP2タンパク質を含むウイルス様粒子(VLP)。
- 抗体又は抗体断片を産生する方法であって、請求項9に記載のノロウイルスVP1タンパク質を対象又は宿主動物に投与し、それにより前記抗体又は前記抗体断片を産生することを含む方法。
- 請求項15に記載のノロウイルスVP1タンパク質を対象又は宿主動物に投与し、それにより前記抗体又は前記抗体断片を産生することを含む、抗体又は抗体断片を産生する方法。
- 請求項10に記載のVLPを対象又は宿主動物に投与し、それにより前記抗体又は前記抗体断片を産生することを含む方法。
- 抗体又は抗体断片を産生する方法であって、請求項11に記載のVLPを対象又は宿主動物に投与し、それにより前記抗体又は前記抗体断片を産生することを含む、抗体又は抗体断片を産生する方法。
- 請求項22に記載のVLPを対象又は宿主動物に投与し、それにより前記抗体又は前記抗体断片を産生することを含む、抗体又は抗体断片を産生する方法。
- 請求項26に記載のVLPを対象又は宿主動物に投与し、それにより前記抗体又は前記抗体断片を産生することを含む、抗体又は抗体断片を産生する方法。
- 請求項9に記載のノロウイルスVP1タンパク質を含む植物、植物の一部、又は植物細胞。
- 請求項14又は15に記載のノロウイルスVP1タンパク質を含む植物、植物の一部、又は植物細胞。
- 請求項10に記載のVLPを含む植物、植物の一部、又は植物細胞。
- 請求項11に記載のVLPを含む植物、植物の一部、又は植物細胞。
- 請求項19又は20に記載のVLPを含む植物、植物の一部、又は植物細胞。
- 請求項23又は24に記載のVLPを含む植物、植物の一部、又は植物細胞。
- 請求項1に記載の組換えポリヌクレオチドを含む植物、植物の一部、又は植物細胞。
- 請求項14に記載の方法によって産生されるノロウイルスVP1タンパク質を含む植物抽出物。
- 請求項18に記載の方法によって産生されるノロウイルスVP1を含む植物抽出物。
- 請求項21に記載の方法によって産生されるノロウイルスVLPを含む植物抽出物。
- 請求項25に記載の方法によって産生されるノロウイルスVLPを含む植物抽出物。
- 請求項9に記載のVLPの有効用量、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクル又は賦形剤を含む、免疫応答を誘発するための組成物。
- 請求項10に記載のVLPの有効用量、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクル又は賦形剤を含む、免疫応答を誘発するための組成物。
- 請求項11に記載のVLPの有効用量、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクル又は賦形剤を含む、免疫応答を誘発するための組成物。
- 請求項15に記載のVLPの有効用量、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクル又は賦形剤を含む、免疫応答を誘発するための組成物。
- 請求項22に記載のVLPの有効用量、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクル又は賦形剤を含む、免疫応答を誘発するための組成物。
- 請求項26に記載のVLPの有効用量、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクル又は賦形剤を含む、免疫応答を誘発するための組成物。
- 免疫応答を誘発するための、請求項9に記載のノロウイルスVP1タンパク質の有効用量を含むワクチン。
- 免疫応答を誘発するための、請求項10に記載のVLPの有効用量を含むワクチン。
- 免疫応答を誘発するための、請求項11に記載のVLPの有効用量を含むワクチン。
- 免疫応答を誘発するための、請求項15に記載のノロウイルスVP1タンパク質の有効用量を含むワクチン。
- 免疫応答を誘発するための、請求項22に記載のVLPの有効用量を含むワクチン。
- 免疫応答を誘発するための、請求項26に記載のVLPの有効用量を含むワクチン。
- 請求項9に記載のノロウイルスVP1タンパク質を対象又は宿主動物に投与することによって調製される抗体又は抗体断片。
- 請求項15に記載のノロウイルスVP1タンパク質を対象又は宿主動物に投与することによって調製される抗体又は抗体断片。
- 請求項10に記載のVLPを対象又は宿主動物に投与することによって調製される抗体又は抗体断片。
- 請求項22に記載のVLPを対象又は宿主動物に投与することによって調製される抗体又は抗体断片。
- 請求項22に記載のVLPを対象又は宿主動物に投与することによって調製される抗体又は抗体断片。
- 請求項26に記載のVLPを対象又は宿主動物に投与することによって調製される抗体又は抗体断片。
- 請求項10に記載のVLPを対象に投与することを含む、ノロウイルス感染に対する免疫を対象に誘発するための方法。
- 請求項11に記載のVLPを対象に投与することを含む、ノロウイルス感染に対する免疫を対象に誘発するための方法。
- 請求項22に記載のVLPを対象に投与することを含む、ノロウイルス感染に対する免疫を対象に誘発するための方法。
- 請求項26に記載のVLPを対象に投与することを含む、ノロウイルス感染に対する免疫を対象に誘発するための方法。
- VLPが、対象に経口投与鼻腔内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、直腸内投与又は膣内投与される、請求項62に記載の方法。
- VLPが、対象に経口投与鼻腔内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、直腸内投与又は膣内投与される、請求項63に記載の方法。
- VLPが、対象に経口投与鼻腔内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、直腸内投与又は膣内投与される、請求項64に記載の方法。
- VLPが、対象に経口投与鼻腔内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、直腸内投与又は膣内投与される、請求項65に記載の方法。
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