JP2021503896A - 神経保護ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
i)以下RB5と呼ぶQGGGGGEPRRTEGVGPGVPGEVEMVKGQPFDV(配列番号1);又は
ii)少なくとも75%の同一性をペプチドi)と共有する配列
を含む、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ3(MAPK3)プロテインキナーゼシグナル伝達を阻害するための神経保護ペプチドが提供される。
GRKKRRQRRR(配列番号2);
RQIKIWFQNRRMKWKK(配列番号3);
RRRRRRR(配列番号4);
XRRRRRRRX(配列番号5);
XRRRXRRRR(配列番号6);
RRRXRRRRX(配列番号7);
RRRRRRRXX(配列番号8);
XXRRRRRRR(配列番号9);
RRRRRRRRRRR(配列番号10);
XRRRRRXRRRRRR(配列番号11);
RRRRRXRRRRRRRX(配列番号12);
GAYDLRRRERQSRLRRRERQSR(配列番号13);
SRRARRSPRHLGSG(配列番号14);
LRRERQSRLRRERQSR(配列番号15);
VKRGLKLRHVRPRVTRMDV(配列番号16)及び
RKKRRRESRKKRRRES(配列番号17)
を含む群から選択されるCPPである。
a)認知増強剤(向知性薬):メチルフェニデート、ラセタム、イソフラボン、ビタミン(B、C、D、E)、コリン、アンフェタミン、キサンチン、アドレナリン作動薬、コリン作動薬、セロトニン作動薬、ドーパミン作動薬、覚醒促進薬(アドラフィニル、アルモダフィニル、モダフィニル)、GABA遮断薬、アンパカイン、PDE4阻害剤及びその他;
b)神経保護剤:グルタミン酸アンタゴニスト、17β−エストラジオール、ギンセノシドRd、プロゲステロン、スタチン、酸化防止剤、ニコチン、カフェイン、カスパーゼ阻害剤、神経栄養因子、他の抗アポトーシス剤;又は
c)鎮痛剤
を含み得る。
ペプチドの調製
ERK経路並びにスクランブル対照(無効)に対する細胞透過性ペプチドはGENECUST EUROPE(Luxembourg)によりカスタム合成される。試験ペプチド(CPP−RB5)及びそのスクランブルバージョン(CPP−SCR)の配列は以下の通りである:
CPP−RB5:GRKKRRQRRRPPQGGGGGEPRRTEGVGPGVPGEVEMVKGQPFDV(配列番号18)
CPP−SCR:GRKKRRQRRRPPRVGPGVPEGVGVAVFGVKEPGQTGDVGPVGE(配列番号19)
全てのin vitro実験及びin vivo実験について、D型のC末端アミノ酸(最後)及びアセチル化N末端(最初)アミノ酸を含む高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)により高度に精製(≧95%)された200mgのバッチを使用した。in vivo実験については、ペプチドを1倍PBSに溶解し、示した用量で注射した。
L−グルタミン酸(G−6904、Sigma Aldrich)を滅菌水に溶解し、10分の刺激の間、100μMの最終濃度で使用した。
Charles River Laboratoriesから購入したC57BL/6マウスを免疫ブロット及び免疫蛍光の両方を実施するための線条体初代培養液及びex−vivo急性スライスの源として使用した。マウスには、3−NP及びペプチドによる共処置時の行動調査並びに免疫組織化学的調査も実施した。
成体マウスを麻酔し、断頭した。頭蓋から脳を速やかに切除し、氷冷したスクロース系解剖溶液(87mM NaCl、2.5mM KCl、7mM MgCl2、1mM NaH2PO4、75mMスクロース、25mM NaHCO3、10mM D−グルコース、0.5mM CaCl2、2mMキヌレン酸)で満たされた冷却ガラス板上に置き、95%O2及び5%CO2で酸素化し、続いてビブラトームステージ(Vibratome、VT1000S−Leica Microsystems)上にマウントした。200μm厚スライスを切り、脳スライスチャンバー(Brain slice chamber−BSC1−Scientific System design Inc.、Mississauga、ON、カナダ)内に移し、スクランブル又はRB5ペプチド(50μM)の存在下、カルボキシ化人工脳脊髄液(ACSF)の一定の灌流により32℃で1時間回復させた。100μMグルタミン酸を用いてチャンバー内で10分間、脳スライス刺激を実施した。4%PFA中、室温で15分間速やかに固定した後、スライスをすすぎ、スクロース溶液中、4℃で一晩凍結保護した。翌日、クリオスタット(Leica CM1850)を使用してスライスを18μmのより薄いスライスにさらに切り、SuperFrost Plusスライド(Thermo Scientific)上に集めた。
薬剤処置後の示した時間に、動物を麻酔し、氷冷した緩衝4%PFAで経心灌流した。脳を摘出し、一晩後固定し、30%緩衝スクロースに24時間移した。冠状切片を凍結ミクロトーム上で35μm厚に切り、免疫組織化学又は免疫蛍光のために処理するまで−20℃の凍結保護溶液中で保管した。
20mg/kgの単回i.p.投与後に異なる時間間隔(1、3、6、12時間)でマウス脳におけるRB5のバイオアベイラビリティを決定した。次いで、HPLC−MS/MSを使用してマウス脳においてRB5を定量化した。ホモジナイザーultra−turraxを用いて脳サンプルを1:4w/vの50%アセトニトリル、水中の5%TFAとホモジナイズし、次いで、13000rpmで4℃で10分間遠心分離した。上澄みを回収し、13000rpmで4℃で2分間遠心分離した。次いで、上澄みを氷中に回収し、Sep−PakカートリッジC18を使用して抽出し、凍結乾燥し、HPLC−MS/MS分析まで4℃に保った。分析直前にサンプルをオートサンプラーバイアル内の水中の0.1%HCOOH/8%アセトニトリル100μL中に懸濁させた。
スライドを加湿チャンバー内に置き、5%正常ヤギ血清及び0.1%Triton X−100溶液中でブロッキングして1時間後、スライドを以下の一次抗体のうちの1:抗ホスホ−S6リボソームタンパク質(Ser235/236)(1:200 Cell Signalling Technology、Danvers、MA)、抗ホスホ−S6リボソームタンパク質(Ser240/244)(1:200 Cell Signalling Technology、Danvers、MA)、抗ホスホ(Ser10)−アセチル化(Lys14)ヒストンH3(1:1000(Millipore、Billerica、MA)又は切断カスパーゼ3(1:200 Cell Signalling Technology、Danvers、MA)及び抗NeuN(1:1000 Millipore、Billerica、MA)と、続いて適切な二次抗体と4℃で一晩インキュベートした。対応するレーザー及び蛍光色素間のクロストークを回避する適切なフィルターセットを備えたレーザー走査共焦点顕微鏡(Leica SP2)を使用して一重標識画像及び二重標識画像を得た。40倍対物レンズを用いて線条体の背側領域全体にわたって細胞をサンプリングした。各スライド内のNeuN陽性ニューロンのうちホスホ−S6免疫反応性ニューロン又はpH3ニューロンをImageJソフトウェアを用いて計数することにより神経細胞の定量化が実施される(各実験群につきn=10)。総NeuN陽性ニューロン間のホスホ−S6又はホスホ−H3陽性細胞の比より、スライドを通じて取得された各視野のホスホ−S6又はホスホ−H3陽性ニューロンの百分率を得た(n=4)。GraphPad Prism 5ソフトウェアにおいて二元配置ANOVA及びボンフェローニ検定による事後解析を使用して異なる処置群間の比較を実施した。
断頭によりマウスを屠殺し、脳スライスを上述のex−vivo系プロトコールに従って新たに調製し、灌流チャンバー内でペプチドとインキュベートした。グルタミン酸又は食塩水で刺激した後、次いで、スライスをホモジナイズし、DC Protein Assayキット(Bio−rad)を使用するタンパク質定量に使用した。各サンプルに対して等量のタンパク質(標的タンパク質に応じて5又は10μg)を12%ポリアクリルアミドゲル上に負荷した。タンパク質をSDS/PAGE上に分離し、ニトロセルロース膜に移した。ブロッキング溶液(1倍TBS、0,1%Tween)中で1時間インキュベーション後、膜を抗ERK2(K−23):sc−153(1:1000 Santa Cruz Biotechnology、Dallas、Texas)、ホスホ−p42−44 Mapキナーゼ(Thr202/Tyr204)(1:1000 Cell Signalling Technology、Danvers、MA)及び抗GAPDH(FL−335):sc−25778(1:1000 Santa Cruz Biotechnology、Dallas、Texas)と一晩インキュベートした。ImageJソフトウェアを用いて免疫ブロットを分析し、バンドの光学密度を測定した。各タンパク質のレベルをGAPDH負荷対照に対して規格化した。
胎児培養液(E16)をWTマウスの線条体から調製し、ポリ−L−リシンをコートしたガラス上に播種し、先述の培養培地で10日間保存した(Fasano et al,Biol Psy 2009)。2の異なる濃度(20μM及び50μM)のCPP−RB5ペプチド及びCPP−SCRペプチドを3日目までに培養培地に加え、毎日交換した。11日目に、PBS中の4%PFA pH7.4を10分間用いて細胞を固定した。
1時間後、CPP−RB5/CPP−SCR(20mg/kg、i.p.)マウスを麻酔し、氷冷した4%PFAの心臓内注入により灌流した。脳を速やかに摘出し、一晩後固定し、25%緩衝スクロースに24時間移した。冠状切片を凍結ミクロトーム上で30μm厚に切り、免疫組織化学のために処理するまで−20℃の凍結保護溶液中で保管した。浮遊切片を抗ホスホ−p44/42MAPキナーゼ(Thr202/Tyr204)、抗ホスホ−Elk−1(Ser383)、抗ホスホ−Kv4.2(Thr607)−R、抗ホスホ−MSK−1、抗ホスホ−MEK−1、c−Fos及びチロシンヒドロキシラーゼに対する一次抗体と4℃で一晩インキュベートした。次いで、切片をビオチン化ヤギ抗ウサギIgG(1:200、Vector Labs)と2時間インキュベートした。標準的なペルオキシダーゼに基づく方法(ABC−kit、Vectastain、Vector Labs)、続いてDAB及びH2O2溶液を使用して結合抗体の検出を行った。両側でマウスあたり2〜3切片中の線条体から陽性ニューロンの定量化を計数した。盲検評価者によりLeica DM IRB顕微鏡の20倍対物レンズ下でサンプル領域を状態に対して視覚化し、ImageJソフトウェアを使用して領域あたりの計数を切片にわたって平均した。
DeadEnd Colorimetric TUNEL System(Promega)を使用して、改変TUNELアッセイを使用してアポトーシス細胞の断片化DNAを標識しながら培養細胞中のアポトーシス細胞を検出した。TUNEL染色は、ジアミノベンジド(DAB)とその後の製造のプロトコールを用いて実現させた。20倍対物レンズを使用したZeiss顕微鏡に接続されたビデオカメラ(Nicon)によりサンプル領域をデジタル化した。4の領域を計数し、各プレートについて平均した。
使用前に、CCP−SCR及びCPP−RB5を1倍PBS中に希釈し、12時間の間隔で1日2回注射した(20mg/kg)。ペプチドの1時間後、3−NPを1日1回、連続7日間、雄C57Bl/6マウスに注射した(50mg/kg)。全ての薬剤を10ml/kgの量で腹腔内(i.p.)注射により投与した。マウスを最後のペプチド注射の1時間後に安楽死させ、緩衝4%PFAで経心灌流し、免疫組織化学のために処理した。DeadEnd Colorimetric TUNEL System(Promega)を使用して、35mm厚の組織切片上のアポトーシス細胞を検出した。各動物について、3の連続する冠状切片を採取し、ガラススライド上にマウントし、推奨手順に従って免疫組織化学的解析のために処理した。定量化のために、両半球の線条体の背外側領域にわたって各切片中の陽性ニューロンの数を計数し、平均値を計算した。
薄明かりの静かな部屋に置いた開いた四角い箱(45×45×45cm)内で試験を実施した。使用した物体は、水で満たされた金属及びガラスバイアル内の平行六面体であった。マウスにとってそれらに自然的意義はなく、それらが以前に強化に関連することはなかった。プロトコールには3日を要し、以下の通り実施した:
1日目:アリーナに慣れさせ、マウスの不安(走触性試行)を測定するために、マウスを空のアリーナ内に個別に5分間置いた。走触性の百分率は、アリーナ内で費やされた総時間(300秒)のうち辺縁部で費やされた時間として計算される。90%超の走触性を示す動物は不安について偏りがあるとみなされるためサンプルから除かれる。
対象は、体重280〜350gの成体雄Lister hoodedラットであった。ラットを21℃に維持した逆転光サイクル(12時間明/暗;午後10:00に点灯)の待機部屋に対で収容した。全ての実験をラットの暗期に実施した。飼料及び水は実験全体にわたって自由に摂取できた。行動訓練及び微量注入の少なくとも1週間前に背側海馬(ブレグマに対してAP−3.50)に向けたスチール製ダブルガイドカニューレを麻酔下で外科的に移植した。ポリエチレンチューブで注射器(28ゲージ、ガイドカニューレから1mm突出)に接続されたシリンジポンプを使用して、条件付けの20分前に慢性留置カニューレを介した2mg/ml CPP−SCR又はCPP−RB5のいずれかの両側注入(pH7.0、片側1.0ml、速度=0.5ml/分)を覚醒ラットにおいて実施した。
2の異なる文脈のうちの1で条件付けを実施した。これらの文脈は、サイズ、空間的位置、匂い及び照明を含むいくつかの特徴的な特性が異なるように設計された。
オペラント試験を16の9穴オペラント箱内で実施した。各オペラント箱は、9の穴の水平配列及び各穴の前面に限局するノーズポークを検出するための赤外線ビームを含む。ペリスタルティックポンプにより液体強化(イチゴミルク)が箱の前面にあるマガジン内に送られる。
ERK1 MAPキナーゼの特有のN末端部分上に小さいポリペプチドを設計した。このポリペプチドは、キナーゼERK1と結合されたとき、核と往来するERK1及びERK2の能力を著しく低下させることにより全ERK依存性シグナル伝達に対して阻害効果を与え、これは、核膜の成分に結合することによる可能性が最も高い。重要なことに、ペプチド配列は機能ドメインであるように見受けられ、その理由は、ERK1から除去されたとき、このキナーゼはERK2のように挙動し、一方、ERK2と結合されたとき、このキナーゼはERK1のように挙動し始めるからである。
ERK活性に対するRB5ペプチドの機能を生化学的に調査するために、本発明者らは最近確立されたex vivo系を使用した。この系では、脳スライスを成体マウスから新たに調製し、灌流チャンバー内でペプチドとインキュベートし、適切なアゴニスト及びアンタゴニストで刺激することができる。図1aに示す通り、あらかじめ50μM CPP−RB5ペプチド又はCPP−SCRペプチドと1時間インキュベートした脳スライスに100μMグルタミン酸を負荷し、ウエスタンブロットで分析した。ホスホ−ERK1はCPP−SCR及びCPP−RB5前処置スライスにおいて等しく増加したが、ERK2のリン酸化はCPP−RB5前処置スライスにおいてのみ選択的に増強され、これは、この細胞透過性ペプチドがERK2媒介性シグナル伝達の促進において非常に有効であることを示す。興味深いことに、ERK1タンパク質及びERK2タンパク質の基礎レベルの変化は検出されなかった。
図2において、ERKシグナル伝達をin vivoで増強するRB5の能力を評価した。第一に、RB5活性は注射後6時間まで高いままだった(パネルa)が、12時間で基礎レベルまで低下し、推定半減期は9時間となった。第二に、注射後1時間における用量反応曲線を決定し、20及び10mg/kg(i.p.)用量のいずれもpERKを増加させることができることを確認した(パネルb)。第三に、本発明者らは、20mg/kgの単回i.p.投与後に異なる時間に質量分析法でRB5脳内レベルを測定した。高いレベルのRB5が6時間まで検出された(パネルc)。
神経生存に対するRB5の効果を分析するため、本発明者らは、胎児線条体から初代神経細胞培養液を調製した。細胞を20μM又は50μMの2の最終濃度のCPP−SCRペプチド又はCPP−RB5ペプチドを含む培地に連続7日間曝露した。
in vitroで及びex−vivo急性スライス系においてERK活性を増強するRB5ペプチドの有効な能力を検証した後、本発明者らは、ハンチントン病の薬理学的マウスモデルにおいてin vivoでの神経保護効果を試験した。3−ニトロプロピオン酸(3−NP)がハンチントン病に見られるものと同様の線条体病変を選択的に形成するということは周知である。
本発明者らは、ハンチントン病の遅発性遺伝モデルであるhdhQ111トランスジェニックマウスにおけるRB5の潜在的な神経保護効果も評価した。hdhQ111マウスを7日間処置した(20mg/kg、i.p.、1日2回)(図5)。RB5がWT及びミュータント線条体においてpERKを増加させただけでなく(パネルa、b)、hdhQ111ミュータントにおいて変性を防止する(パネルc〜f)ことが明らかになった。
本発明者らは、パーキンソン病のMPTP(1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)神経毒モデルにおけるRB5の神経保護効果を評価した(図6)。マウスをMPTP又はビヒクル(20mg/kg、i.p)で4日間処置した。MPTP/ビヒクルの1時間前にRB5又はスクランブルペプチド(20mg/kg、i.p)を注射した。チロシンヒドロキシラーゼ(TH)染色(パネルa、b)、TUNEL(パネルc、d)及び切断カスパーゼ3(パネルe、f)により評価された通り神経変性は防止され、強い神経保護効果が確認された。
アルツハイマー病の遺伝モデルTg2576及びそのWT対照をRB5/スクランブルペプチド(20mg/kg、i.p)で7日間処置した。図7に示したA、RB5はTg2576ミュータントにおいてpERKを増加させ(パネルa〜d)、同時に切断カスパーゼ−3染色のレベルを減少させ(パネルe〜f)、強い神経保護効果が確認された。
RB5ペプチドは、ニューロンにおいてERKシグナル伝達を上方制御すると考えられる。これは、経路の活性化を増強し、したがって、タンパク質合成を増強するであろう。遺伝子転写は記憶固定の根底にある生物学的機構であるため、記憶改善は予想される行動結果である。したがって、本発明者らは、げっ歯類において顕在記憶を研究するために一般に使用される試験である物体認識課題(ORT)を実施した。
本発明者らは、げっ歯類が文脈などの非侵害性条件刺激(CS)をフットショックなどの侵害性無条件刺激(US)と関連付けることを学習する文脈的恐怖条件付け(CFC)の獲得及び発現に対するRB5の効果も試験した。CFCは連合学習機能及び記憶機能を評価するための行動パラダイムとして広く使用されてきた。チャンバー箱内の条件付け(文脈)の20分前に覚醒ラットに2mg/ml CPP−SCR又はCPP−RB5のいずれかを海馬の両側に注入した。訓練の3時間後及び2日後に実施した試験中にすくみ行動を測定することにより短期記憶(STM)及び長期記憶(LTM)を評価した。図9に示す通り、CFC前の背側海馬へのCPP−RB5注入は、文脈的恐怖記憶の獲得を増強し、より強い長期恐怖記憶が生じた。
さらに、本発明者らは、RB5ペプチドによるERK活性の増強がアルツハイマー病において認知機能障害を調節することができるか調査した。ADのトランスジェニックモデル(Tg2576−APPsweマウス)を後期症状期中に使用して認知機能障害を停止する可能性を試験した。老化Tg2576マウス及びWTマウスを文脈的恐怖条件付け(CFC)訓練前にCPP−SCR又はCPP−RB5(20mg/kg、i.p.)のいずれかで処置し、24時間後に記憶保持に関して試験した。図10に示す通り、CPP−RB5ペプチドは、老化Tg2576マウスに既に存在する記憶障害をWTレベルまで戻して救出した。
本発明者らは、ERK1 MAPキナーゼ(ヒト及びマウスの両方)のN末端に由来する短いペプチドがin vitro及びin vivoで神経細胞アポトーシスを防止することを示した。本発明のペプチドは、ERKの核移行を特異的に刺激する能力を有し、したがって、脳内でERK媒介性遺伝子転写及びクロマチンリモデリングを刺激する能力を有する。ペプチドの脳送達は、細胞透過性ペプチド配列による特異的タギングによって有利に達成される。次いで、ペプチドは、血液脳関門及び神経細胞の形質膜を通過することができる。そのようなペプチドは、いくつかの神経変性疾患又は障害の治療に有用であり得る神経保護剤として作用する。さらに、本発明のペプチドは、神経細胞生存及び認知の両方に対してプラスの効果を示し、現在有効な治療がないいくつかの主な致命的な脳障害の治療法となり、認知欠損を改善し且つ神経変性を阻止する。さらに、本発明のペプチドは、神経変性なく認知も改善するので、健康な個体における認知増強に適している。
Claims (26)
- アミノ酸配列:
i)以下RB5と呼ぶQGGGGGEPRRTEGVGPGVPGEVEMVKGQPFDV(配列番号1);又は
ii)少なくとも75%の同一性をペプチドi)と共有する配列
を含む、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ3(MAPK3)プロテインキナーゼシグナル伝達を阻害するための神経保護ペプチド。 - 前記配列部分ii)が、配列i)と少なくとも76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94% 95%、96%、97%、98%又は99%同一である、請求項1に記載の神経保護ペプチド。
- 膜を横切って前記神経保護ペプチドを輸送するためのペプチド担体と共有結合的もしくは非共有結合的に結合されている又は会合している、請求項1及び2のいずれかに記載の神経保護ペプチド。
- 前記膜が生体膜である、請求項3に記載の神経保護ペプチド。
- そのアミノ末端又はカルボキシ末端のいずれかにおいて前記ペプチド担体と結合されている、請求項3又は4に記載の神経保護ペプチド。
- 前記ペプチド担体が細胞透過性ペプチド(CPP)である、請求項3〜5のいずれか一項に記載の神経保護ペプチド。
- 前記CPPが、
GRKKRRQRRR(配列番号2)
RQIKIWFQNRRMKWKK(配列番号3)
RRRRRRR(配列番号4)
XRRRRRRRX(配列番号5)
XRRRXRRRR(配列番号6)
RRRXRRRRX(配列番号7)
RRRRRRRXX(配列番号8)
XXRRRRRRR(配列番号9)
RRRRRRRRRRR(配列番号10)
XRRRRRXRRRRRR(配列番号11)
RRRRRXRRRRRRRX(配列番号12)
GAYDLRRRERQSRLRRRERQSR(配列番号13)
SRRARRSPRHLGSG(配列番号14)
LRRERQSRLRRERQSR(配列番号15)
VKRGLKLRHVRPRVTRMDV(配列番号16)
RKKRRRESRKKRRRES(配列番号17)
を含む又はからなる群から選択される、請求項6に記載の神経保護ペプチド。 - 配列GRKKRRQRRRPPQGGGGGEPRRTEGVGPGVPGEVEMVKGQPFDV(配列番号18)を含む又はからなる、請求項1〜7のいずれかに記載の神経保護ペプチド。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチドをコードする核酸分子。
- 請求項9に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項10に記載のベクターで形質転換又は形質移入された宿主細胞。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の神経保護ペプチド;請求項9に記載の核酸;又は請求項10に記載のベクター;及び薬学的に許容される担体、アジュバント、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の神経保護ペプチド。
- 神経変性障害の治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の神経保護ペプチド。
- 神経変性障害を治療する医薬品の製造における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の神経保護ペプチド。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチド及び/又は請求項12に記載の医薬組成物並びに脳の状態を治療するための少なくとも1の他の治療薬を含む、神経変性障害の治療における使用のための組合せ治療薬。
- 神経変性障害が、アルツハイマー病(AD)及び他の認知症;ハンチントン病(HD);パーキンソン病(PD);変性神経疾患;脳炎;癲癇;遺伝性脳障害;頭部形成異常及び脳形成異常;水頭症;脳卒中;多発性硬化症;筋萎縮性側索硬化症(ALS又はルー・ゲーリック病);前頭側頭型認知症(FTP);進行性核上麻痺(PSP);本態性振戦症(ET);多系統萎縮症(MSA);大脳皮質基底核変性症(CBD);脳虚血;リソソーム蓄積症(LSD)を含む群から選択される、請求項14もしくは15のいずれか一項に記載の神経保護ペプチド又は請求項16に記載の組合せ治療薬。
- 有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の神経保護ペプチド、請求項9に記載の核酸分子、請求項10に記載のベクター又は請求項12に記載の医薬組成物を治療される患者に投与することを含む、神経変性障害を治療する方法。
- 精神神経障害の治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の神経保護ペプチド。
- 精神神経障害を治療する医薬品の製造における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の神経保護ペプチド。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチド及び/又は請求項12に記載の医薬組成物並びに脳の状態を治療するための少なくとも1の他の治療薬を含む、精神神経障害の治療における使用のための組合せ治療薬。
- 精神神経障害が、自閉症スペクトラム障害(ASD)、知的障害(ID)、統合失調症(精神病としても既知)、躁病(軽躁病としても、及びうつ病と交互に起こるときは双極性障害としても既知)、大うつ病、不安、外傷後ストレス障害、強迫性障害を含む群から選択される、請求項19もしくは20のいずれか一項に記載の神経保護ペプチド又は請求項21に記載の組合せ治療薬。
- 有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の神経保護ペプチド、請求項9に記載の核酸分子、請求項10に記載のベクター又は請求項12に記載の医薬組成物を治療される患者に投与することを含む、精神神経障害を治療するための方法。
- 認知増強剤としての使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の神経保護ペプチド。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の神経保護ペプチド及び/又は請求項12に記載の医薬組成物並びに少なくとも1の他の認知増強剤及び/又は鎮痛剤を含む、認知能力の増強における使用のための組合せ治療薬。
- 認知能力を増強するための方法であって、前記改善された認知能力を必要としている又は望んでいる個体に有効量の有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の神経保護ペプチド、請求項9に記載の核酸分子、請求項10に記載のベクター又は請求項12に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
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