JP2008529543A - インヒビターペプチド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ペプチドを細胞内へ透過させる少なくとも1つのアミノ酸配列と、NESの中から選択される細胞内ターゲッティングアミノ酸配列と、任意に、NLSの中から選択される細胞内ターゲッティング配列と、ERK型MAPキナーゼの基質のドッキングドメイン配列に対応するアミノ酸配列と、任意に、少なくとも1つのスペーサー配列と、任意に、好適にはスペーサー配列により挟まれる酵素切断配列を含んでなるペプチド。
【選択図】なし
Description
−FXFP、又は
−FXYP、又は
−YXFP、又は
−YXYP
(Fはフェニルアラニン(Phe)を表し、Xは何れかのアミノ酸(Xaa)を表し、Yはチロシンを表し、Pはプロリン(Pro)を表す)の型のドッキングドメインも含まれる。一実施形態では、前記ドッキングドメイン配列は、以下のものから選択される。
−「透過配列」とは、前記ペプチドを細胞内へ透過させる少なくとも1つのアミノ酸配列であり、
−「S」は、例えば2つのプロリン、又は1つのγ−アミノ酪酸などのスペーサー型の任意の配列であって、透過配列とドッキングペプチドとの間に可撓性を与える配列を含むか又はそれに対応する配列であり、
−「C」は、ドッキングペプチド及びその局在化配列を、透過配列からの細胞内への遊離を可能にする酵素切断部位を含むか又はこれに対応する配列であり、この切断部位は、切断部位のC−末端、N−末端又は両端にスペーサー「S」を配置してもしなくてもよい。すなわち、Cはそれ自身でも、2つのSと隣接するものでも、又はC−末端若しくはN−末端側でSに「隣接する」ものであってもよく、
−「ターゲッティング」とは、NES又はNLS型の細胞内ターゲッティング配列を含むものであり、
−「ドッキングドメイン」とは、ERKの所定の基質のFXFP型又はD型ドッキングドメインのアミノ酸配列を含むものである。
以下のペプチド(ペプチドP1、P2及びP3)を、固相合成法によって合成した。
ペプチドP1(配列番号:39):GRKKRRQRRRCCTLWQFLLHLLLDSPAKLSFQFPSGSAQVHI
(配列中、
−透過配列:GRKKRRQRRR(HIV−TAT透過ペプチド)(配列番号:1)
−酵素切断部位:CC
−ターゲッティング配列:TLWQFLLHLLLD(NetのNES)(配列番号:18)
−ドッキングドメイン配列:SPAKLSFQFPSGSAQVHI(配列番号:20)。)
P1は細胞内へ透過し、細胞質内で局在化する。
(配列中:
−透過配列:GRKKRRQRRR(配列番号:1)
−スペーサー配列:PP
−ドッキングドメイン配列:SPAKLSFQFPSGSAQVHI(配列番号:20)。)
P2は細胞内へ透過し、核内で局在化する。
ペプチドP3(配列番号:41):GRKKRRQRRRCCTLWQFLLHLLLDPGIMLRRLQKGNLPVRAL
(配列中、
−透過配列:GRKKRRQRRR(配列番号:1)
−酵素切断部位:CC
−ターゲッティング配列:TLWQFLLHLLLD(NetのNES)(配列番号:18)
−ドッキングドメイン配列:PGIMLRRLQKGNLPVRAL(配列番号:36)。)
P3は細胞内へ透過し、細胞質内で局在化する。
本実施例では本発明に係るペプチドF2(「ドッキングペプチド」)を用いた。これはペプチドP2(実施例1参照)と同じ配列を有し、そのC−末端でFITC(フルオロフォア)と結合している。
本実施例では本発明に係るペプチドF1(「ドッキングペプチド」)を用いた。これはペプチドP1(実施例1参照)と同じ配列を有し、そのC−末端でFITC(フルオロフォア)と結合している。
本実施例では、本発明に係るペプチドP2(実施例1参照)を用いた。
本実施例では、本発明に係るペプチドP1及びP2(実施例1参照)を用いた。
線条体ニューロン(マウスのE14胚形成期に採取)の初代培養物を、神経細胞用基礎培地にてインビトロで7日間培養し、次いでペプチドP2(5μM)で1時間処理した(未処理のコントロールも設けた)。次いで培地を交換し、その後ニューロンをペプチドを含まない培地で30分間インキュベートした。その後、興奮性神経伝達物質、グルタミン酸塩(100μM)をGlu20’でマーキングしたインキュベーションウェルに20分間添加した。ERKの活性化は、実施例4に示す抗ホスホERK抗体(希釈:1/5000)を用いたウエスタンブロッティング(図5A)により解析した。
本発明に係るペプチドF2(1mM溶液、0.5μl)(実施例1参照)を、マイクロカニューレを用いてマウス線条体内へ脳室注射した。注射後、マイクロカニューレを1時間留置した。マウスをペントバルビタールの致死量注射によって安楽死させ、その後パラホルムアルデヒド(4%)を心臓内に灌流させた。この切片(30μm)をビブラトームを用いて切断した。FITCフィルターを用いてペプチドF2を可視化し(左パネル)、核をHoechstで染色した(中央パネル)。大多数の細胞でのペプチドF2の透過性に注目すべきである(図6)。
本発明に係るペプチドP2(1mM溶液、0.5μl)(実施例1参照)を、実施例7と同様に線条体内へ注射した。本実施例では一方の半球にペプチドP2を投与し、もう一方の半球に食塩溶液を投与した。1時間後にコカイン(20mg/kg)を腹腔内投与した。コカイン投与後10分において、実施例7と同様に安楽死、心臓内灌流、及び脳の切片作製を行った。線条体中でコカインで誘導されたERKの活性化とElk1の活性化を、前記実施例に記載の抗ホスホ−ERK抗体(1/400希釈)及びモノクローナル抗ホスホ−Elk1抗体(Santa Cruz、1/100)を用いて、二重免疫組織蛍光発光により同じ切片で可視化した。ERK活性化をCy3とコンジュゲートした抗ウサギ二次抗体(Amersham、1/500)で、Elk1の活性化をFITCに接合させた抗マウス二次抗体(Sigma、1/100)で検出した。ペプチド不存在の細胞でERK及びElk1が活性化され(図7、上パネル、白色星印)、またペプチドP2を投与した側ではERKの活性化のみが検出された(図7、下パネル)ことに注目すべきである。
Claims (9)
- ペプチドを細胞内へ透過させる少なくとも1つのアミノ酸配列と、NESの中から選択される細胞内ターゲッティングアミノ酸配列と、任意に、NLSの中から選択される細胞内ターゲッティング配列と、ERK型MAPキナーゼの基質のドッキングドメイン配列に対応するアミノ酸配列と、任意に、少なくとも1つのスペーサー配列と、任意に、好適にはスペーサー配列により挟まれる酵素切断配列を含んでなるペプチド。
- 前記ドッキングドメイン配列が、ERK型MAPキナーゼの基質のD又はFXFP領域から選択される、請求項1記載のペプチド。
- 細胞内へ前記ペプチドを透過させる前記アミノ酸配列が、HIV−TAT透過ペプチド、ペネトラチン並びに7/11R若しくはX7/11R配列から選択される配列である、請求項1又は2のいずれか1項記載のペプチド。
- フルオロフォア又はβ−ガラクトシダーゼなどの酵素と結合(好ましくは共有結合)しているか、又はビオチン化されている、請求項1から3のいずれか1項記載のペプチド。
- 請求項1から3のいずれか1項記載のペプチドをコードする核酸。
- 請求項5記載の核酸を含んでなる発現ベクター。
- 請求項1から4のいずれか1項記載の少なくとも1つのペプチド及び/又は請求項6記載の少なくとも1つの発現ベクターを含んでなるキット。
- 請求項1から4のいずれか1項記載のペプチドの、一定の細胞区画中の特定の基質に関する、前記ERK型MAPキナーゼのインビボ又はインビトロにおける活性阻害剤としての使用。
- 請求項1から4のいずれか1項記載の少なくとも1つのペプチドを発現できる非ヒトトランスジェニック哺乳動物(特にげっ歯類)であって、請求項6記載の発現ベクターを使用して遺伝子導入することによって得られる哺乳動物。
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