JP2021503461A - アニオン性薬物含有医薬組成物の凍結乾燥のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、nとmが、それぞれ、0〜12であり、但し、2≦n+m≦12であり、aとbが、それぞれ、1〜6であり、R1とR2が、それぞれ独立して、炭素数11〜25の飽和又は不飽和炭化水素からなる群から選択される)で示されるカチオン性脂質であってもよい。
(式中、Aは、−COO−CHZ−であり;Bは、−COO−CHY−、−COO−CH2CH2CH2CH2CH2−又は−COO−CH2CH2OCH2−であり;Rは、水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル若しくはエチル基であり;ZとYは、それぞれ、水素原子、又はメチル若しくはフェニル基であり;Mは、Na、K又はLiであり;nは1〜30の整数であり;mは0〜20の整数である)
(式中、Xは、メチル基であり;Y’は、水素原子又はフェニル基であり;pは、0〜25の整数であり、qは、0〜25の整数であり、但し、p+qは、5〜25の整数であり;Rは、水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル若しくはエチル基であり;Mは、Na、K又はLiであり;Zは、水素原子、又はメチル若しくはフェニル基である)
(式中、W−M’は、
[式中、Sは、
[式中、R’は、−PAD−O−C(O)−CH2CH2−C(O)−OM(ここで、PADは、D,L−ポリ乳酸、D−ポリ乳酸、ポリマンデル酸、D,L−乳酸とグリコール酸の共重合体、D,L−乳酸とマンデル酸の共重合体、D,L−乳酸とカプロラクトンの共重合体、D,L−乳酸と1,4−ジオキサン−2−オンの共重合体からなる群から選択され、Mは、Na、K又はLiである)であり;aは、1〜4の整数である]
[式中、X及びX’は、独立して、水素、炭素数1〜10のアルキル又は炭素数6〜20のアリールであり;Y及びZは、独立して、Na、K又はLiであり;m及びnは、独立して、0〜95の整数であり、但し、5<m+n<100であり;a及びbは、独立して、1〜6の整数であり;Rは、−(CH2)k−(ここで、kは、0〜10の整数である)、炭素数2〜10の2価アルケニル、炭素数6〜20の2価アリール又はこれらの組み合わせである]。
KRAS siRNA5μgを蒸溜水94.52μLに溶解させ、dio−TETA94.52μgを94.52μlの20mM酢酸緩衝液(pH4.6)に溶解させ、超音波処理した状態で溶液を滴下混合した。得られた混合物を凍結乾燥して、粉末状にし、その粉末を酢酸エチル10μLに溶解させた。そこに、PLANa300μgを酢酸エチル15μLに溶解させた溶液、DOPE104.2μgを酢酸エチル5.2μLに溶解させた溶液、mPEG−PLA−トコフェロール1000μgを酢酸エチル20μLに溶解した溶液を順に添加し、混合した。得られた混合物を蒸溜水100μLに滴下しながら、超音波粉砕機を用いて複合エマルジョンを製造した。製造した複合エマルジョンを1口丸底フラスコに入れ、ロータリーエバポレーターで減圧蒸留して酢酸エチルを選択的に除去し、siRNA/1,6−ジオレオイルトリエチレンテトラアミド(dio−TETA)/mPEG−PLA−トコフェロール/PLANA/DOPE含有高分子ナノ粒子を製造した。
製造例で製造した高分子ナノ粒子の濃度をsiRNA100ng/μLに固定し、ソルビトールを添加し、超低温フリーザーで凍結させた後、凍結乾燥を行った。凍結乾燥条件は、下記表2に示す通りである。
抗凍結剤としてトレハロースを用いることにより、siRNA/dioTETA/mPEG−PLA−トコフェロール/PLANa/DOPE/トレハロース含有高分子ナノ粒子を実施例1と同様の方法で製造した。
抗凍結剤としてマンニトールを用いることにより、siRNA/dioTETA/mPEG−PLA−トコフェロール/PLANa/DOPE/マンニトール含有高分子ナノ粒子を実施例1と同様の方法で製造した。
抗凍結剤としてスクロースを用いることにより、siRNA/dioTETA/mPEG−PLA−トコフェロール/PLANa/DOPE/スクロース含有高分子ナノ粒子を実施例1と同様の方法で製造した。
抗凍結剤としてグルコースを用いることにより、siRNA/dioTETA/mPEG−PLA−トコフェロール/PLANa/DOPE/グルコース含有高分子ナノ粒子を実施例1と同様の方法で製造した。
サイズ測定を、種々の抗凍結剤を用いて製造した高分子ナノ粒子について行った。粒子のサイズは、動的光散乱(DLS)法を使用して測定した。具体的には、光源としてHe−Neレーザーを使用し、MALVERN社のZetasizer Nano ZS90装置をマニュアルに従って操作した。
製造例、実施例2〜4及び比較例1及び6で製造したsiRNA/dioTETA/mPEG−PLA−トコフェロール/PLANa/DOPE/抗凍結剤含有高分子ナノ粒子に対して、肺癌細胞株であるA549へのsiRNAの送達効率をmRNAレベルで確認した。細胞を5000細胞ウェル/ウェルの濃度で96ウェル細胞培養プレートに播種した。24時間後、各ウェルで約50〜60%の細胞が均一に増殖していることを確認した。次に、ウェル内の培地を除去し、最終容量の10%の血清を含む90μLの新鮮な培地を添加した。細胞培養液に、製造例、実施例2〜4及び比較例1及び6の組成物を、siRNAが400nM、200nM、100nM、50nM、5nM、0.5nM、0.05nMの濃度になるように加えた。細胞を37℃、5%CO2の培養器で48時間培養し、培地を除去した後、細胞溶解混合物100μLを添加し、50℃で18時間反応した。その後、mRNA発現評価のために、Branched DNA assay(bDNA、Quantigene2.0アッセイキット、Panomics、QS0009)を使用した。プロトコルに従い、2.0基質を添加し、室温で5分間反応させた後、マイクロプレート蛍光リーダー(Bio−Tek、Synergy HT)を用いて蛍光発現量を測定した。また、細胞内毒性分析のために、Cell Titer−Glo発光細胞生存率アッセイ(Promega、G7571)を用いた。プロトコルに従い、室温で細胞プレートに分析サンプル(100μlL)と細胞力価測定試薬(100μL)を添加し、30分間反応させた後、マイクロプレート蛍光リーダー(Bio−Tek、Synergy HT)を用いて値を測定した。細胞株に対する有効性と毒性を評価した結果は下記表10に示す。
Claims (13)
- 有効成分として、アニオン性薬物;カチオン性化合物;両親媒性ブロック共重合体;及び下記式(1)〜(6)
(式中、Aは、−COO−CHZ−であり;Bは、−COO−CHY−、−COO−CH2CH2CH2CH2CH2−又は−COO−CH2CH2OCH2−であり;Rは、水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル若しくはエチル基であり;ZとYは、それぞれ、水素原子、又はメチル若しくはフェニル基であり;Mは、Na、K又はLiであり;nは、1〜30の整数であり;mは、0〜20の整数である)
(式中、Xは、メチル基であり;Y’は、水素原子又はフェニル基であり;pは、0〜25の整数であり、qは、0〜25の整数であり、但し、p+qは、5〜25の整数であり;Rは、水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル若しくはエチル基であり;Mは、Na、K又はLiであり;Zは、水素原子、又はメチル若しくはフェニル基である)
(式中、W−M’は、
[式中、Sは、
[式中、R’は、−PAD−O−C(O)−CH2CH2−C(O)−OM(ここで、PADは、D,L−ポリ乳酸、D−ポリ乳酸、ポリマンデル酸、D,L−乳酸とグリコール酸の共重合体、D,L−乳酸とマンデル酸の共重合体、D,L−乳酸とカプロラクトンの共重合体、D,L−乳酸と1,4−ジオキサン−2−オンの共重合体からなる群から選択され、Mは、Na、K又はLiである)であり;aは、1〜4の整数である]
[式中、X及びX’は、独立して、水素、炭素数1〜10のアルキル又は炭素数6〜20のアリールであり;Y及びZは、独立して、Na、K又はLiであり;m及びnは、独立して、0〜95の整数であり、但し、5<m+n<100であり;a及びbは、独立して、1〜6の整数であり;Rは、−(CH2)k−(ここで、kは、0〜10の整数である)、炭素数2〜10の2価アルケニル、炭素数6〜20の2価アリール又はこれらの組み合わせである]
で示される化合物からなる群から選択される一つ以上のポリ乳酸塩;
を含むアニオン性薬物送達用組成物であって、該アニオン性薬物は、カチオン性化合物と静電相互作用により複合体を形成し、該複合体は、両親媒性ブロック共重合体及びポリ乳酸塩が形成するナノ粒子構造内部に封入されている、アニオン性薬物送達用組成物、及び
抗凍結剤として、ソルビトール
を含む、アニオン性薬物送達用組成物の凍結乾燥のための組成物。 - アニオン性薬物1重量部に対して、ソルビトールを1〜5,000重量部含む、請求項1に記載のアニオン性薬物送達用組成物の凍結乾燥のための組成物。
- アニオン性薬物が、核酸である、請求項1に記載のアニオン性薬物送達用組成物の凍結乾燥のための組成物。
- カチオン性化合物が、カチオン性脂質及びカチオン性高分子からなる群から選択される一つ以上である、請求項1に記載のアニオン性薬物送達用組成物の凍結乾燥のための組成物。
- カチオン性脂質が、N,N−ジオレイル−N,N−ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、N,N−ジステアリル−N,N−ジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、N−(1−(2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTAP)、N,N−ジメチル−(2,3−ジオレオイルオキシ)プロピルアミン(DODMA)、1,2−ジアシル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(TAP)、1,2−ジアシル−3−ジメチルアンモニウム−プロパン(DAP)、3β−[N−(N’,N’,N’−トリメチルアミノエタン)カルバモイル]コレステロール(TC−コレステロール)、3β[N−(N’,N’−ジメチルアミノエタン)カルバモイル]コレステロール(DC−コレステロール)、3β[N−(N’−モノメチルアミノエタン)カルバモイル]コレステロール(MC−コレステロール)、3β[N−(アミノエタン)カルバモイル]コレステロール(AC−コレステロール)、コレステリルオキシプロパン−1−アミン(COPA)、N−(N’−アミノエタン)カルバモイルプロパン酸トコフェロール(AC−トコフェロール)及びN−(N’−メチルアミノエタン)カルバモイルプロパン酸トコフェロール(MC−トコフェロール)からなる群から選択される一つ以上である、請求項4に記載のアニオン性薬物送達用組成物の凍結乾燥のための組成物。
- カチオン性脂質が、下記式(7)
(式中、nとmは、それぞれ、0〜12であり、但し、2≦n+m≦12であり、aとbは、それぞれ、1〜6であり、R1とR2は、それぞれ独立して、炭素数11〜25の飽和又は不飽和炭化水素からなる群から選択される)
で示されるカチオン性脂質である、請求項4に記載のアニオン性薬物送達用組成物の凍結乾燥のための組成物。 - R1とR2が、それぞれ独立して、ラウリル(lauryl)、ミリスチル(myristyl)、パルミチル(palmityl)、ステアリル(stearyl)、アラキジル(arachidyl)、ベヘニル(behenyl)、リグノセリル(lignoceryl)、セロチル(cerotyl)、ミリストレイル(myristoleyl)、パルミトレイル(palmitoleyl)、サピエニル(sapienyl)、オレイル(oleyl)、リノレイル(linoleyl)、アラキドニル(arachidonyl)、エイコサペンタエニル(eicosapentaenyl)、エルシル(erucyl)、ドコサヘキサエニル(docosahexaenyl)及びセロチル(cerotyl)からなる群から選択される、請求項6に記載のアニオン性薬物送達用組成物の凍結乾燥のための組成物。
- 両親媒性ブロック共重合体が、親水性Aブロックと疎水性Bブロックで構成されるA−B型ジブロック共重合体であり、
親水性Aブロックが、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド及びその誘導体からなる群から選択される一つ以上であり、
疎水性Bブロックが、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル及びポリホスファゼンからなる群から選択される一つ以上である、請求項1に記載のアニオン性薬物送達用組成物の凍結乾燥のための組成物。 - 疎水性Bブロックの末端ヒドロキシ基が、コレステロール、トコフェロール、及び炭素数10〜24の脂肪酸からなる群から選択される一つ以上によって修飾されている、請求項8に記載のアニオン性薬物送達用組成物の凍結乾燥のための組成物。
- 融合性脂質(fusogenic lipid)をさらに含む、請求項1に記載のアニオン性薬物送達用組成物の凍結乾燥のための組成物。
- 融合性脂質が、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジリノレオイルホスファチジルエタノールアミン、1−パルミトイル−2−オレオイルホスファチジルエタノールアミン、1,2−ジフィタノイル−3−sn−ホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン、1−パルミトイル−2−オレオイルホスファチジルコリン、1,2−ジフィタノイル−3−sn−ホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジン酸、ジオレオイルホスファチジン酸、ジリノレオイルホスファチジン酸、1−パルミトイル−2−オレオイルホスファチジン酸、1,2−ジフィタノイル−3−sn−ホスファチジン酸、コレステロール及びトコフェロールからなる群から選択される一つ以上である、請求項10に記載のアニオン性薬物送達用組成物の凍結乾燥のための組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物を用いて凍結乾燥を行う工程を含むアニオン性薬物送達用組成物の凍結乾燥方法。
- 請求項12に記載の方法によって凍結乾燥されたアニオン性薬物送達用組成物の凍結乾燥物。
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