JP2021503455A - Pd−l1に対する単一ドメイン抗体とその多様体 - Google Patents
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Abstract
Description
ASCIIテキストファイルに関する以下の提出内容は、全体が参照として本明細書に取り込まれる:配列表のコンピュータ可読形式(CRF)(ファイル名:688096.97配列表、記録日:2017年11月1日、サイズ:271kb)。
本発明は、PD−L1を特異的に認識する単一ドメイン抗体(sdAb)部分を含む構築物、ならびにその作製及び使用方法に関する。
(1)配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号151のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号251のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(2)配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号152のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号252のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(3)配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号153のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号253のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(4)配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号154のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号254のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(5)配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号155のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号255のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(6)配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号156のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号256のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(7)配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号157のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号257のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(8)配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号158のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号258のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(9)配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号159のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号259のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(10)配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号160のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号260のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(11)配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号161のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号261のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(12)配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号162のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号262のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(13)配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号163のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号263のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(14)配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号164のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号264のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(15)配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号165のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号265のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(16)配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号166のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号266のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(17)配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号167のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号267のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(18)配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号168のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号268のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(19)配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号169のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号269のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(20)配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号170のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号270のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(21)配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号171のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号271のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(22)配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号172のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号272のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(23)配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号173のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号273のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(24)配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号174のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号274のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(25)配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号175のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号275のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(26)配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号176のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号276のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(27)配列番号77のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号177のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号277のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(28)配列番号78のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号178のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号278のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(29)配列番号79のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号179のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号279のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(30)配列番号80のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号180のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号280のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(31)配列番号81のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号181のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号281のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(32)配列番号82のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号182のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号282のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(33)配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号183のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号283のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(34)配列番号84のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号184のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号284のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(35)配列番号85のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号185のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号285のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(36)配列番号86のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号186のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号286のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(37)配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号187のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号287のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(38)配列番号88のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号188のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号288のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(39)配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号189のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号289のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(40)配列番号90のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号190のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号290のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(41)配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号191のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号291のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(42)配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号192のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号292のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(43)配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号193のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号293のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(44)配列番号94のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号194のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号294のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(45)配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号195のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号295のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(46)配列番号96のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号196のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号296のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(47)配列番号97のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号197のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号297のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(48)配列番号98のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号198のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号298のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(49)配列番号99のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号199のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号299のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(50)配列番号100のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号200のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号300のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体。
「プログラム細胞死1リガンド1」、「PD−L1」、「B7ホモログ1(B7−H1)」、「PD−L1抗原」、「PDCD1リガンド1」、及び「CD274」という用語(例えば、Chemnitz(2004)J.Immunol.173:945−954を参照のこと)は、同じ意味で使用され、多様体、アイソフォーム、ヒトPD−L1の種相同体、及びPD−L1との少なくとも1つの共通エピトープを有するアナログを含む(例えば、Butte(2008)Mol Immunol.45:3567−3572を参照のこと)。したがって、本発明の抗PD−L1構築物は、特定の場合、ヒト以外の種由来のPD−L1、またはヒトPD−L1に構造的に関連する他のタンパク質(例えば、ヒトPD−L1ホモログ)と交差反応し得る。他の場合、抗PD−L1構築物は、ヒトPD−L1に完全に特異的であり、種または他のタイプの交差反応性を示さない可能性がある。
抗PD−L1単一ドメイン抗体部分
本明細書に記載の単離された抗PD−L1構築物は、PD−L1(または「抗PD−L1 sdAb」)を特異的に認識する単一ドメイン抗体(sdAb)部分を含む。いくつかの実施形態では、単離された抗PD−L1構築物は、抗PD−L1 sdAbである。
例示的なsdAbとしては、ラクダ科動物の重鎖のみ抗体由来の重鎖可変ドメイン(例えば、VHH(重鎖抗体の重鎖の可変ドメイン)、または、軟骨魚のVNAR(新サメ抗原受容体の可変ドメイン)、軽鎖を天然に含まない結合分子、従来の4鎖抗体に由来する単一ドメイン(例えば、VHまたはVL)、ヒト化重鎖のみ抗体、ヒト重鎖セグメントを発現するトランスジェニックマウスまたはラットにより産生されたヒト単一ドメイン抗体、ならびに、抗体由来のもの以外の操作ドメイン及び単一ドメイン足場が挙げられるが、これらに限定されない。sdAbは、限定されないが、マウス、ラット、ヒト、ラクダ、ラマ、ヤツメウナギ、魚類、サメ、ヤギ、ウサギ、及びウシを含む任意の種に由来するものであってもよい。本明細書で企図される単一ドメイン抗体には、ラクダ科動物及びサメ以外の種由来の天然に存在する単一ドメイン抗体分子も含まれる。
関連するB7ファミリーメンバーと構造が類似しており、PD−L1タンパク質は、細胞外IgV及びIgCドメインならびに短い細胞質領域を含む。PD−L1は、CD28に類似した細胞内ドメインを有し、これは、固有の触媒活性がなく、PI3K、PP2A、及びSHP−2に結合可能な1つのYVKMモチーフ及びSH3含有タンパク質に結合可能な1つのプロリンリッチモチーフを含む。
抗体または抗原結合ドメインの結合特異性は、当該技術分野で既知の方法により実験的に決定することができる。そのような方法としては、ウェスタンブロット、ELISA試験、RIA試験、ECL試験、IRMA試験、EIA試験、BIAcore試験、及びペプチドスキャンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗PD−L1抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号;及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984)に記載される。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、ラマなどのラクダ科動物種に由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合フラグメントが含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗PD−L1 sdAb部分は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の種々の技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は一般に、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)に記載される。完全にヒトの単一ドメイン抗体を産生可能なトランスジェニックマウスまたはラットは、当該技術分野で既知である。例えば、US20090307787A1、米国特許第8,754,287号、US20150289489A1、US20100122358A1、及びWO2004049794を参照のこと。
本出願の抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離されてもよい。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を保有する抗体に関してそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で既知である。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説され、さらに、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554;Clackson et al.,Nature 352:624−628(1991);Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581−597(1992);Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003);Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004);Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004);及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)に記載される。単一ドメイン抗体ライブラリを構築するための方法が、記載されている。例えば、米国特許第7371849号を参照のこと。
本明細書に記載の抗PD−L1 sdAb部分の生物活性は、半最大阻害濃度(IC50)を測定することにより決定することができ、これは、特定の生物学的または生化学的機能の抑制(例えば、PD−L1及びその受容体PD−1間の結合の抑制)における抗体の有効性の尺度である。例えば、ここで、IC50は、in vitroでPD−L1生物活性の50%を中和するために必要な抗PD−L1 sdAbの有効濃度を示すために使用することができる。IC50は、アゴニスト薬または他の物質(例えば、抗体)のEC50に匹敵する。EC50は、in vivoで最大の効果の50%を得るために必要な血漿濃度も表す。IC50またはEC50は、当技術分野で既知のアッセイ、例えば、FACS分析によるリガンド結合の抑制(競合結合アッセイ)、細胞ベースのサイトカイン放出アッセイ、または増幅発光近接均質アッセイ(AlphaLISA)などのバイオアッセイで測定することができる。
抗PD−L1 sdAb部分を含む抗PD−L1構築物は、任意の可能な形式のものであり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗PD−L1 sdAb部分は、in vivo半減期を延長させるために、任意にリンカー配列を介して、1つ以上の(好ましくは、ヒト)CH2及び/またはCH3ドメインに連結することができる。
いくつかの実施形態では、抗PD−L1構築物は、1つ以上の他の抗体部分(例えば、別の抗原を特異的に認識する抗体部分)に融合している本明細書に記載の抗PD−L1 sdAb部分を含む。1つ以上の他の抗体部分は、任意の抗体または抗体フラグメントフォーマット、例えば、多重特異性sdAb(例えば、二重特異性sdAb)、完全長抗体、Fab、Fab’、(Fab’)2、Fv、一本鎖Fv(scFv)、scFv−scFv、ミニボディ、ダイアボディ、またはsdAb、のものであり得る。特定の抗体フラグメントの概説について、Hudson et al.Nat.Med.9:129−134(2003)を参照のこと。scFvフラグメントの概説について、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994);を参照のこと;WO93/16185;ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、且つin vivo半減期が延長したFab及びF(ab’)2フラグメントの考察について、米国特許第5,869,046号を参照のこと。多重特異性抗体の概説について、Weidle et al.,Cancer Genomics Proteomics,10(1):1−18,2013;Geering and Fussenegger,Trends Biotechnol.,33(2):65−79,2015;Stamova et al.,Antibodies,1(2):172−198,2012を参照のこと。ダイアボディは、二価であっても、二重特異性であってもよい、2つの抗原結合部位を有する抗体フラグメントである。例えば、EP404,097;WO1993/01161;Hudson et al.,Nat.Med.9:129−134(2003);及びHollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444−6448(1993)を参照のこと。トリアボディ及びテトラボディは、Hudson et al.,Nat.Med.9:129−134(2003)にも記載される。抗体フラグメントは本明細書に記載するような様々な技術によって作製することができる。技術には、インタクトな抗体分解及び組み換え宿主細胞(例えば、E coliまたはファージ)による産生があるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、1つ以上の他の抗体部分は、抗体模倣体であり、これは、抗体のような抗原結合ドメインを含む小さな操作タンパク質である(Geering and Fussenegger,Trends Biotechnol.,33(2):65−79,2015)。これらの分子は、既存のヒト足場タンパク質に由来し、単一のポリペプチドを含む。本明細書に記載の抗PD−L1構築物内に含むことができる例示的な抗体模倣物は、設計されたアンキリンリピートタンパク質(DARPin;N末端及びC末端Capドメインに隣接する3〜5つの完全合成アンキリンリピートを含む)、アビディティー多量体(アビマー;複数のAドメインを含む高親和性タンパク質、標的に対する低親和性を有する各ドメイン)、またはアンチカリン(4つの利用可能なループを有するリポカリンの足場に基づいて、それぞれの配列は、ランダム化することができる)であり得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗PD−L1構築物内の2つ以上の抗体部分は任意に、ペプチドリンカーで連結することができる。抗PD−L1構築物に使用されるペプチドリンカー(複数可)の長さ、可撓度、及び/または他の特性は、1つ以上の特定の抗原またはエピトープに対する、限定されないが、親和性、特異性、または結合力を含む特性に何らかの影響を及ぼし得る。例えば、2つの隣接するドメインが互いに立体的に干渉しないように、より長いペプチドリンカーが選択されてもよい。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、可撓性残基(例えば、グリシン及びセリン)を含むため、隣接ドメインは互いに対して自由に移動する。例えば、グリシン−セリンダブレットは、好適なペプチドリンカーであり得る。
いくつかの実施形態では、抗PD−L1構築物は、第2の抗体部分に融合している本明細書に記載の抗PD−L1 sdAb部分を含み、第2の抗体部分は、完全長抗体(例えば、抗TIGIT完全長抗体)である。PD−L1及びTIGITに対する二重特異性を含む構築物は以下、「抗PD−L1/TIGIT抗体」、「抗PD−L1/TIGIT構築物」、または「PD−L1×TIGIT抗体」と称されるであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列多様体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましいことがある。抗体のアミノ酸配列多様体は、抗体をコードする核酸配列に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製されてもよい。そのような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基からの欠失、及び/または残基への挿入、及び/または残基の置換が挙げられる。最終構築物に到達するために、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行うことができる。但し、最終構築物が所望の特性、例えば、抗原結合、を保有する。
いくつかの実施形態では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体多様体が提供される。置換変異導入のための目的の部位は、HVR及びFRを含む。保存的置換は、「好ましい置換」の表題の下の表2に示される。より実質的な変更は、「例示的置換」の表題の下の表2に、アミノ酸側鎖クラスを参照して、さらに以下に記載されるように提供される。アミノ酸置換が目的の抗体に導入され、生成物が、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の減少、またはADCCまたはCDCの改善についてスクリーニングされてもよい。
表2.アミノ酸置換
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
(3)酸性:Asp、Glu、
(4)塩基性:His、Lys、Arg、
(5)鎖の配向性に影響を与える残基:Gly、Pro、
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗PD−L1構築物は、構築物がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成され得る。
いくつかの実施形態では、1つ以上のアミノ酸修飾は、本明細書で提供される抗PD−L1構築物のFc領域に導入され、それにより、Fc領域多様体が生成されてもよい。Fc領域多様体は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作抗PD−L1構築物、例えば、「チオMAb」を作成することが望ましいことがある。特定の実施形態では、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が抗体のアクセス可能な部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を他の部分(薬物部分またはリンカー−薬物部分など)に抱合して、本明細書にさらに記載される免疫抱合体を作製することができる。いくつかの実施形態では、以下の残基のうちの任意の1つ以上は、システインで置換されてもよい。重鎖のA118(EUナンバリング);及び重鎖Fc領域のS400(EUナンバリング)。システイン操作抗PD−L1構築物は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成されてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗PD−L1構築物はさらに、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むように修飾されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、いずれの分子量のものであってもよく、分岐状であっても非分岐状であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は異なってもよく、2つ以上のポリマーが結合している場合、それらは同じ分子であっても、異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/またはタイプは、限定されないが、改善されるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下で、療法に使用されるかどうかなどを含む考慮すべき事項に基づいて決定することができる。
本明細書に記載のPD−L1を特異的に認識するsdAbを含む抗PD−L1構築物(例えば、抗PD−L1 sdAb、抗PD−L1 HCAb、抗PD−L1/抗CTLA−4HCAb、抗PD−L1/TIGIT二重特異性抗体、抗PD−L1/TIM−3二重特異性抗体、または抗PD−L1/LAG−3二重特異性抗体)のうちのいずれか1つを含む医薬組成物、及び、任意に薬学的に許容される担体が本出願によりさらに提供される。医薬組成物は、所望の純度を有する本明細書に記載の抗PD−L1構築物を、任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製することができる(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))。
本明細書に記載のPD−L1を特異的に認識するsdAbを含む抗PD−L1構築物(例えば、抗PD−L1 sdAb、抗PD−L1 HCAb、抗PD−L1/抗CTLA−4HCAb、抗PD−L1/TIGIT二重特異性抗体、抗PD−L1/TIM−3二重特異性抗体、または抗PD−L1/LAG−3二重特異性抗体)、及びその組成物(例えば、医薬組成物)は、診断、分子アッセイ、及び療法などの様々な用途に有用である。
本明細書に記載の抗PD−L1構築物(例えば、抗PD−L1単一ドメイン抗体)は、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して、または本明細書に記載されるように調製されてもよい。実施例1〜2も参照のこと。
本発明は、以下の非限定的な実施形態も提供する。
(1)配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号151のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号251のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(2)配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号152のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号252のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(3)配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号153のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号253のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(4)配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号154のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号254のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(5)配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号155のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号255のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(6)配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号156のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号256のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(7)配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号157のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号257のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(8)配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号158のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号258のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(9)配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号159のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号259のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(10)配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号160のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号260のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(11)配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号161のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号261のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(12)配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号162のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号262のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(13)配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号163のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号263のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(14)配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号164のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号264のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(15)配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号165のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号265のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(16)配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号166のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号266のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(17)配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号167のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号267のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(18)配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号168のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号268のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(19)配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号169のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号269のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(20)配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号170のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号270のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(21)配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号171のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号271のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(22)配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号172のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号272のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(23)配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号173のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号273のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(24)配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号174のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号274のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(25)配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号175のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号275のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(26)配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号176のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号276のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(27)配列番号77のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号177のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号277のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(28)配列番号78のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号178のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号278のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(29)配列番号79のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号179のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号279のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(30)配列番号80のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号180のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号280のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(31)配列番号81のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号181のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号281のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(32)配列番号82のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号182のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号282のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(33)配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号183のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号283のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(34)配列番号84のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号184のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号284のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(35)配列番号85のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号185のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号285のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(36)配列番号86のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号186のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号286のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(37)配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号187のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号287のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(38)配列番号88のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号188のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号288のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(39)配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号189のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号289のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(40)配列番号90のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号190のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号290のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体;ならびに
(41)配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号191のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号291のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(42)配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号192のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号292のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(43)配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号193のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号293のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(44)配列番号94のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号194のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号294のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(45)配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号195のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号295のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(46)配列番号96のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号196のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号296のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(47)配列番号97のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号197のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号297のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(48)配列番号98のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号198のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号298のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(49)配列番号99のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号199のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号299のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
(50)配列番号100のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号200のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号300のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体、
のうちのいずれか1つを含む、実施形態1〜2のいずれか1つの単離された抗PD−L1構築物である。
a−1)F、Y、L、I、及びV、好ましくは、Y及びV、より好ましくは、F、からなる群より選択される37位のアミノ酸残基、
a−2)A、G、E、D、G、Q、R、S、及びL、好ましくは、Q及びG、より好ましくは、E、からなる群より選択される44位のアミノ酸残基、
a−3)L、R、及びCからなる群より選択される45位のアミノ酸残基、
a−4)W、R、G、及びSからなる群より選択される103位のアミノ酸残基、ならびに
a−5)Qである108位のアミノ酸残基、
を含むアミノ酸配列を有するVHHドメインを含み、、アミノ酸位置のそれぞれが、Kabatのナンバリングに従う、実施形態1〜3のいずれか1つの単離された抗PD−L1構築物である。
a−1)F、Y、L、I、及びV、好ましくは、Y及びV、より好ましくは、F、からなる群より選択される37位のアミノ酸残基、
a−2)G、E、及びQからなる群より選択される44位のアミノ酸残基、
a−3)L及びRからなる群より選択される45位のアミノ酸残基、
a−4)W、G、及びRからなる群より選択される103位のアミノ酸残基、ならびに
a−5)Qである108位のアミノ酸残基、
を含むアミノ酸配列を有するVHHドメインを含む、実施形態4の単離された抗PD−L1構築物である。
a−1)F、Y、及びVからなる群より選択される37位のアミノ酸残基、
a−2)G、E、及びQからなる群より選択される44位のアミノ酸残基、
a−3)L及びRからなる群より選択される45位のアミノ酸残基、
a−4)WまたはGである103位のアミノ酸残基;ならびに
a−5)任意にLにヒト化されるQである108位のアミノ酸残基、
を含むアミノ酸配列を有するVHHドメインを含む、実施形態5の単離された抗PD−L1構築物である。
b−1)F、Y、L、I、及びV、好ましくは、Y及びV、より好ましくは、F、からなる群より選択される37位のアミノ酸残基、
b−2)E、Q、及びGからなる群より選択される44位のアミノ酸残基、
b−3)Rである45位のアミノ酸残基、
b−4)W、R、及びSからなる群より選択される103位のアミノ酸残基、ならびに
b−5)Q及びLからなる群より選択される108位のアミノ酸残基、
を含むアミノ酸配列を有するVHHドメインを含み、各アミノ酸位置のそれぞれが、Kabatナンバリングに従う、実施形態1〜3のいずれか1つの単離された抗PD−L1構築物である。
b−1)F、Y、L、I、及びVからなる群より選択される37位のアミノ酸残基、
b−2)E、G、及びQからなる群より選択される44位のアミノ酸残基、
b−3)Rである45位のアミノ酸残基、
b−4)WまたはGである103位のアミノ酸残基、ならびに
b−5)任意にLにヒト化されるQである108位のアミノ酸残基、
を含むアミノ酸配列を有するVHHドメインを含む、実施形態7の単離された抗PD−L1構築物である。
免疫
現在の全ての動物福祉規制の下で、2つのラマを組み換えPD−L1ECDタンパク質で免疫化した。免疫化のために、CFA(一次免疫)またはIFA(追加免疫)を含むエマルジョンとして、抗原を製剤化した。抗原を頸部筋肉内にダブルスポット注射で投与した。各動物は、注射を週間隔で、100μgのPD−L1 ECDを含むエマルジョンの2回の注射、及び後続の50μgの抗原を含有する4回の注射を受けた。免疫化中の異なる時点で、10mlの血液サンプルを動物から収集し、血清を調製した。固定されたPD−L1 ECDタンパク質を用いたELISAベースの実験で血清サンプルを使用して、抗原特異的体液性免疫応答の誘導を確認した(図1及び2)。最後の免疫化の5日後、300mlの血液サンプルを収集した。Ficoll−Paqueグラジエント(Amersham Biosciences)を使用して、ラマ重鎖免疫グロブリン(HCAb)の遺伝源としての末梢血リンパ球(PBL)を、300mlの血液サンプルから単離し、1×109のPBLを得た。抗体の最大の多様性は、サンプリングされたBリンパ球の数に等しいと予想され、これは、PBLの数の約10%(1×108)である。ラマの重鎖抗体の割合は、Bリンパ球の数の最大20%である。それ故、300mlの血液サンプルにおけるHCAbの最大多様性は、2×107の異なる分子として計算される。
PBL及びリンパ節から抽出されたRNAを、RT−PCRの出発材料として使用して、sdAbコード遺伝子フラグメントを増幅した。これらのフラグメントを、社内のファージミドベクターにクローン化した。sdAbコード配列のフレーム内で、ベクターはC末端(His)6タグをコードした。ライブラリのサイズは、1×109以上である。ライブラリファージを標準プロトコルに従って調製し、さらに使用するために4℃で滅菌濾過した後に保存した。
固相パニング及び細胞ベースパニングを使用して、選択を上記のライブラリで実行した。単一ラウンドを両方の条件に対し実施した。濃縮因子(#対照に対して溶出液中に存在するファージ)、多様性、及びPD−L1陽性クローン(ELISA)の割合について、各選択アウトプットを分析した。これらのパラメータに基づいて、さらなる分析のための最良の選択を選んだ。この目的のために、ハイスループットスクリーニングのためのプールとして、各選択からのアウトプットを可溶性発現ベクターに再クローン化した。sdAbコード配列のフレーム内で、ベクターはC末端(His)6タグをコードした。コロニーを採取し、96ディープウェルプレート(1ml体積)で成長させ、上清中のsdAb発現のためにIPTG及び0.1%のTritonを添加することにより誘導した。
His6タグ付きsdAbを、AKTAによってペリプラズム抽出物から精製した。NTA樹脂を製造者の使用説明書に従って処理した。調製されたペリプラズム抽出物を、回転装置上で樹脂と共に室温で30分間インキュベートした。樹脂をPBSで洗浄し、カラムに移した。充填された樹脂を、15mMのイミダゾールで洗浄した。150mMのイミダゾールを使用して、sdAbsをカラムから溶出させた。溶出した画分を、Hybond Membraneにスポットすることにより分析し、Ponceauで視覚化した。タンパク質を含む画分をプールし、PBSに対して透析した。透析されたタンパク質を収集し、滅菌濾過し、濃度測定し、−20℃で保存した。
ヒトFc領域とのsdAbsの融合によって、HCAb構築物を生成した。CHO−K1細胞の一過性発現及び精製のために、HCAb構築物のマキシプレップを調製した。プロテインAアガロース樹脂を含むカラム、続いて、サイズ排除カラムを介したクロマトグラフィーにより、発現されたHCAbを精製した。
表20.HCAb精製の概要
BIAcore T200機器で表面プラズモン共鳴(SPR)によって、各sdAb及びHCAbの親和定数(Kd)を決定した。要約すると、PD−L1 Hisは、100RU以下の密度でCM5センサーチップにアミン結合させた。0.33〜27nMの5つの異なる濃度で、抗PD−L1 sdAbまたは抗PD−L1 HCAbを注射した。流量は、全ての実験で30μl/分であった。会合期及び解離期は、それぞれ5分及び10分であった。グリシン/HCl pH1.5を使用して、チップを再生した。異なる濃度のsdAb及びHCAbの結合曲線を使用して、動力学的パラメータkon、koff、及びKDを計算した(図3A〜3N及び図4A〜4N)。動力学的データを表3及び表4にまとめた。
表3 PD−L1に対するsdAbの親和性決定
表4 PD−L1に対するHCAbの親和性決定
*kdは、Biacore T200で測定することができる範囲外である。
表面プラズモン共鳴法(例えば、BIACORE(登録商標))、酵素結合免疫吸着アッセイ、蛍光支援細胞選別法(FACS)、またはそれらの組み合わせを使用して、精製された抗原結合タンパク質がPD−L1に結合する能力を決定する。分析は、PD−L1トランスフェクト細胞で実施することができる。
フローサイトメトリーを使用して、リガンド結合の遮断を研究した。抗PD−L1 HCAb評価のために、ヒトPD−L1を発現するCHO−K1細胞を、接着培養フラスコから分離し、様々な濃度の抗体及び一定濃度のビオチン標識hPD−1/Fcタンパク質と混合した(両方とも、96−ウェルプレート中で)。Tecentriq(登録商標)を、抗PD−L1抗体陽性対照として使用した。混合物を室温で30分間平衡化し、FACS緩衝液(1%のBSAを含むPBS)で3回洗浄した。次に、PE/Cy5ストレプトアビジン二次抗体を添加し、室温で15分間インキュベートした。細胞を再度FACS緩衝液で洗浄し、フローサイトメトリーで分析した。非線形回帰を使用して、データをPrism(GraphPad Software、カリフォルニア州サンディエゴ)で分析し、IC50値を計算した。図6A及び6Bからわかるように、競合アッセイは、低濃度(1〜10μg/ml)のPD−L1−PD−1相互作用の効率的抑制における大部分の抗PD−L1 HCAbの能力を示し、大部分のHCAbのIC50は、Tecentriq(登録商標)に匹敵する。
抗PD−L1 sdAb及びHCAb評価のためのPD−1遮断を評価するために、CHO−K1の安定発現PD−L1細胞及びJurkatエフェクター細胞を使用する。エフェクター細胞は、PD−L1細胞がPD−1を発現するエフェクター細胞と混合される時など、PD−1/PD−L1受容体−リガンド相互作用の破壊時に誘導されるルシフェラーゼ構築物を含む。したがって、抗PD−L1 sdAb及びHCAbによるCHO−K1安定細胞上のPD−L1の抑制の有効性は、ルシフェラーゼレポーター活性を測定することにより評価することができる。アッセイを次のように実施する。
表5 sdAbのPD−L1ベースの遮断アッセイのEC50
表6 HCAbのPD−L1ベースの遮断アッセイのEC50
5つの抗PD−L1 sdAb(AS06730、AS06750、AS11948、AS06617、及びAS06675)を、ヒト化のために選択した。最高程度の相同性を共有する5つの最も近いヒト生殖系列配列と、野生型ラクダ科動物sdAbのタンパク質配列をアラインした。最良のヒト生殖系列配列を、ヒト受容体として選択した。ホモロジーモデルを作製した。モデル分析データに従って、抗原結合または抗体足場形成に潜在的に重要な残基をそのまま残したが、残りをヒト対応物への変換について選択した。最初に、4つの配列最適化された多様体のパネルを生成した(ステージ1)。これらの多様体を多数のパラメータについて分析し、得られた結果を使用して、sdAbの2番目のセットを設計した(ステージ2)。各野生型sdAbに対して、結合、安定性、及び機能評価のために、1〜9つのヒト化sdAbを設計し、それらの配列アラインメントを図9A〜9Eに示す。
ヒトFc領域とのsdAbsの融合によって、HCAb構築物を生成した。CHO−K1細胞の一過性発現及び精製のために、HCAb構築物のマキシプレップを調製した。プロテインAアガロース樹脂を含むカラム、続いて、サイズ排除カラムを介したクロマトグラフィーにより、発現されたHCAbを精製した。
CM5(Biacore)センサーチップにコーティングされた組み換えヒトPD−L1 Hisタンパク質(R&Dシステム)を使用して、PD−L1への各ヒト化HCAbの結合動態を決定する。表面プラズモン共鳴を使用して、各抗原結合タンパク質を、抗原コーティングされたチップ上に流す。あるいは、各抗原結合タンパク質をCM5センサーチップに捕捉し、その上に、ヒトPD−1−Hisタンパク質を適用する。親HCAbの結合親和性に匹敵するヒト化クローンの結合親和性を、さらなる特徴について選択した(表7〜11)。
表7 ヒト化sdAbの親和性ランキング(AS06730)
表8 ヒト化sdAbの親和性ランキング(AS06750)
表9 ヒト化sdAbの親和性ランキング(AS11948)
表10 ヒト化sdAbの親和性ランキング(AS06617)
表11 ヒト化sdAbの親和性ランキング(AS06775)
AS06730S、AS06730SVH3a、AS06730SVH12、AS06730AVH12M8、AS06730SVH12M9、AS06750VH2、AS06750VH11、AS06750VH4、AS11948S、AS11948SVH12、AS11948SV12M8、AS11948SV12M9、AS06617VH11、AS06775VH11、及びAS06775VH4を、親和性決定のために選択した。各HCAbの親和定数(Kd)を、BIAcore T200機器の表面プラズモン共鳴(SPR)で決定した。要約すると、HCAb親和性決定のほとんどについて、PD−L1 Hisを、100RU以下の密度で、CM5センサーチップにアミン結合させた。0.11nM〜27nMの5つの異なる濃度の抗PD−L1 HCAbを注入した。流量は、全ての実験で30μl/分であった。会合期及び解離期は、それぞれ5分及び10分であった。グリシン/HCl pH1.5を使用して、チップを再生した。AS06730SVH12、AS06730SVH12M8、AS06730VH12M9、AS11948SV12、AS11948SV12M8、及びAS11948SV12M9HCAbsの親和性の測定では、抗ヒトIgG抗体によって、100RU以下の密度でCM5センサーチップに抗PD−L1HCAbを捕捉させた。0.33〜27nMの5つの異なる濃度で、抗PD−L1Hisを注入した。流量は、全ての実験で30μl/分であった。会合及び解離段階は、5分であった。異なる濃度のHCAbでの結合曲線を使用して、動態パラメータkon、koff、及びKdを計算した(図10A〜10T)。動力学的データを表12及び表13にまとめた。
表12.ヒト化HCAbの親和性パラメータ
表13.ヒト化HCAbの親和性パラメータ
PD−L1ベースの遮断アッセイ
実施例1に記載されるように、PD−L1ベースの遮断アッセイを実施した。図11A〜11Qからわかるように、選択された全てのヒト化抗PD−L1 HCAbは、PD−L1及びPD−1間の結合を抑制する点でTecentriq(登録商標)に匹敵する。EC50データを、表14にまとめた。
表14 HCAbのPD−L1ベースの遮断アッセイのEC50
ここで提示される研究では、マウス腫瘍モデルに対するPD−L1 HCAb遮断の有効性を調査した。PD−L1相互作用の抑制は、抗腫瘍CD8+ T細胞応答を回復することによって治療効果を発揮することが提案され、それにより、前臨床有効性試験を、宿主の免疫系が完全にインタクトである同系マウス腫瘍モデルで行った。ヒトPD−1トランスジェニックマウスを使用した。
この研究では、マウスの右脇腹に1×106のヒトPD−L1過剰発現MC38結腸がん細胞を皮下接種した。腫瘍が約100mm3の平均体積に達した時、マウスを治療グループに分類した(n=5)(研究日0として定義される)。この研究で試験された6つのヒト化HCAbは:AS06730QVH1、AS06750VH11、AS11948SVH12、AS06617VH11、AS06617VH11、AS11948QVH1及びAS06775VH11であった。グループに、0、2、5、7、9、及び12日目に、ベンチマーク抗体MEDI4736(10mg/kg)またはヒト化HCAb(5.33mg/kg)を静脈内投与した。対照グループを、10ml/kgのPBSで治療した。研究期間中、腫瘍を週に2回測定した。全ての治療群は、対照群と比較した時、有意な有効性(P<0.050)を示した(図12)。これらの観察結果は、抗腫瘍CD8+ T細胞応答を引き起こすための効果的な戦略としての抗PD−L1療法を支持する。
表15:単離されたsdAbのCDR
ID:配列番号
表16:フレームワーク領域1及び2
ID:配列番号;FR:フレームワーク領域
表17:フレームワーク領域3及び4
ID:配列番号;FR:フレームワーク領域
表18:sdAb
ID:配列番号
表19:HCAb
Claims (45)
- 単離された抗PD−L1構築物であって、PD−L1を特異的に認識する単一ドメイン抗体(sdAb)部分を含み、前記sdAb部分が、配列番号51〜100のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号151〜200のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号251〜300のいずれか1つのアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体を含む、前記単離された抗PD−L1構築物。
- 前記sdAb部分が、以下の:
(1)配列番号51のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号151のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号251のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(2)配列番号52のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号152のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号252のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(3)配列番号53のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号153のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号253のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(4)配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号154のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号254のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(5)配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号155のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号255のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(6)配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号156のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号256のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(7)配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号157のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号257のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(8)配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号158のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号258のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(9)配列番号59のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号159のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号259のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(10)配列番号60のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号160のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号260のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(11)配列番号61のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号161のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号261のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(12)配列番号62のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号162のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号262のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(13)配列番号63のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号163のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号263のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(14)配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号164のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号264のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(15)配列番号65のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号165のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号265のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(16)配列番号66のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号166のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号266のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(17)配列番号67のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号167のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号267のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(18)配列番号68のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号168のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号268のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(19)配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号169のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号269のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(20)配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号170のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号270のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(21)配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号171のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号271のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(22)配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号172のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号272のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(23)配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号173のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号273のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(24)配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号174のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号274のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(25)配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号175のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号275のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(26)配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号176のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号276のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(27)配列番号77のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号177のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号277のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(28)配列番号78のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号178のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号278のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(29)配列番号79のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号179のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号279のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(30)配列番号80のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号180のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号280のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(31)配列番号81のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号181のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号281のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(32)配列番号82のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号182のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号282のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(33)配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号183のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号283のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(34)配列番号84のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号184のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号284のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(35)配列番号85のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号185のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号285のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(36)配列番号86のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号186のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号286のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(37)配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号187のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号287のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(38)配列番号88のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号188のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号288のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(39)配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号189のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号289のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(40)配列番号90のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号190のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号290のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(41)配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号191のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号291のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(42)配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号192のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号292のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(43)配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号193のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号293のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(44)配列番号94のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号194のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号294のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(45)配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号195のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号295のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(46)配列番号96のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号196のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号296のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(47)配列番号97のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号197のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号297のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(48)配列番号98のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号198のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号298のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(49)配列番号99のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号199のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号299のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
(50)配列番号100のアミノ酸配列を含むCDR1;配列番号200のアミノ酸配列を含むCDR2;及び、配列番号300のアミノ酸配列を含むCDR3;または、CDR領域中に最大約3つ(例えば、約1、2、もしくは3つのうちのいずれか)のアミノ酸置換を含むその多様体、
のうちのいずれか1つを含む、請求項1に記載の単離された抗PD−L1構築物。 - 前記sdAb部分が、以下の:
a−1)37位のアミノ酸残基が、F、Y、L、I、及びV、好ましくは、Y及びV、より好ましくは、F、からなる群より選択される、
a−2)44位のアミノ酸残基が、A、G、E、D、G、Q、R、S、及びL、好ましくは、Q及びG、より好ましくは、E、からなる群より選択される、
a−3)45位のアミノ酸残基が、L、R、及びCからなる群より選択される、
a−4)103位のアミノ酸残基が、W、R、G、及びSからなる群より選択される、ならびに
a−5)108位のアミノ酸残基がQである、または
b−1)37位のアミノ酸残基が、F、Y、L、I、及びV、好ましくは、Y及びV、より好ましくは、F、からなる群より選択される、
b−2)44位のアミノ酸残基が、E、Q、及びGからなる群より選択される、
b−3)45位のアミノ酸残基が、Rである、
b−4)103位のアミノ酸残基が、W、R、及びSからなる群より選択される、ならびに
b−5)108位のアミノ酸残基が、Q及びLからなる群より選択される、
のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHHドメインを含み、アミノ酸の位置が、Kabatナンバリングに従う、請求項1〜2のいずれか1項の単離された抗PD−L1構築物。 - 前記sdAb部分が、以下の:
a−1)37位のアミノ酸残基が、F、Y、L、I、及びV、好ましくは、Y及びV、より好ましくは、F、からなる群より選択される、
a−2)44位のアミノ酸残基が、G、E及びQからなる群より選択される、
a−3)45位のアミノ酸残基が、L及びRからなる群より選択される、
a−4)103位のアミノ酸残基が、W、G、及びRからなる群より選択され、ならびに
a−5)108位のアミノ酸残基が、Qである、または
b−1)37位のアミノ酸残基が、F、Y、L、I、及びVからなる群より選択される、
b−2)44位のアミノ酸残基が、E、G、及びQからなる群より選択される、
b−3)45位のアミノ酸残基が、Rである、
b−4)103位のアミノ酸残基が、W及びGである、
b−5)108位のアミノ酸残基が、Qである、
のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHHドメインを含み、アミノ酸位置が、Kabatナンバリングに従い、108位のQが任意に、Lにヒト化することができる、請求項3に記載の単離された抗PD−L1構築物。 - 前記sdAb部分が、以下の:
a−1)37位のアミノ酸残基が、F、Y、及びVからなる群より選択される、
a−2)44位のアミノ酸残基が、G、E及びQからなる群より選択される、
a−3)45位のアミノ酸残基が、L及びRからなる群より選択される、
a−4)103位のアミノ酸残基が、W及びGである、
a−5)108位のアミノ酸残基が、Qである、
のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHHドメインを含み、アミノ酸位置が、Kabatナンバリングに従い、108位のQが任意に、Lにヒト化することができる、請求項4に記載の単離された抗PD−L1構築物。 - 前記sdAb部分が、配列番号351〜400のいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHHドメイン、または、配列番号351〜400のいずれか1つと、少なくとも約80%、少なくとも約90%、もしくは少なくとも約95%の配列同一性を有するその多様体を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記sdAb部分が、配列番号351〜400のいずれか1つのアミノ酸配列を含むVHHドメイン、またはVHHドメイン中に最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体を含む、請求項6に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記sdAb部分及びPD−L1間の結合のKdが、約10−5M〜約10−12M、約10−7M〜約10−12M、または約10−8M〜約10−12Mである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記PD−L1を特異的に認識するsdAb部分が、ラクダ科動物、キメラ、ヒト、部分的ヒト化、または完全ヒト化である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記単離された抗PD−L1構築物が、重鎖のみ抗体(HCAb)である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- PD−L1を特異的に認識する前記sdAb部分が、ヒトIgG1 Fcに融合している、請求項90に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記HCAbが、単量体または二量体である、請求項90または101に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- PD−L1を特異的に認識する前記sdAb部分が、配列番号351〜400のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項10〜12のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記HCAbが、配列番号401〜440のいずれか1つに記載のアミノ酸配列を含む、請求項10〜12のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記単離された抗PD−L1構築物がさらに、第2の抗原を特異的に認識する第2の抗体部分を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記第2の抗体部分が、完全長抗体、Fab、Fab‘、(Fab‘)2、Fv、一本鎖Fv(scFv)、scFv−scFv、ミニボディ、ダイアボディ、sdAb、または抗体模倣物である、請求項15に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記抗PD−L1構築物が、単一特異性または多重特異性である、請求項15または16に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記第2の抗体部分が、sdAbである、請求項15〜17のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記第2の抗原が、PD−L1である、請求項15〜18のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記単離された抗PD−L1構築物が、PD−L1を特異的に認識する3つ以上のsdAbを含む、請求項19に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記第2の抗体が、配列番号351〜400のいずれか1項に記載のアミノ酸配列を含む、請求項19または20に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記第2の抗原が、ヒト血清アルブミン(HSA)である、請求項15〜18のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記第2の抗原が、CTLA−4であり、前記第2の抗体が、抗CTLA−4 sdAbである、請求項15〜18のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- PD−L1を特異的に認識する前記sdAb部分が、前記第2の抗体部分のアミノ(N)末端及び/またはカルボキシ(C)末端である、請求項15〜23のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記第2の抗体部分が、完全長抗体である、請求項15〜21のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- PD−L1を特異的に認識する前記sdAb部分のアミノ(N)末端が、完全長抗体の重鎖のうちの少なくとも1つのカルボキシ(C)末端に融合している、請求項25に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- PD−L1を特異的に認識する前記sdAb部分の前記C末端が、完全長抗体の重鎖のうちの少なくとも1つのN末端に融合している、請求項25に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記完全長抗体が、TIGIT、TIM−3、及びLAG−3からなる群より選択されるポリペプチドを特異的に認識する、請求項25〜27のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記sdAb部分によって特異的に認識される前記PD−L1が、配列番号441〜442のアミノ酸配列を含む、請求項25〜28のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- PD−L1を特異的に認識する前記sdAb部分及び前記第2の抗体部分が任意に、ペプチドリンカーで連結されている、請求項25〜28のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記ペプチドリンカーが、配列番号443〜445のアミノ酸配列を含む、請求項280に記載の単離された抗PD−L1構築物。
- 請求項1〜31のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物と競合的にPD−L1に特異的に結合する、第2の単離された抗PD−L1構築物。
- 前記第2の単離された抗PD−L1構築物が、配列番号51〜100のいずれか1項に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、または最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体;配列番号151〜200のいずれか1項に記載のアミノ酸配列を含むCDR2、または最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体;及び、配列番号251〜300のいずれか1項に記載のアミノ酸配列を含むCDR3、または最大約3つのアミノ酸置換を含むその多様体を含む、請求項32に記載の第2の単離された抗PD−L1構築物。
- 請求項1〜33のいずれか1項に記載の単離された抗PD−L1構築物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- PD−L1関連疾患を有する個体を治療する方法であって、有効量の請求項34に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
- 前記PD−L1関連疾患が、がんである、請求項35に記載の方法。
- 前記がんが、固形腫瘍である、請求項36に記載の方法。
- 前記がんが、結腸がんである、請求項36または37に記載の方法。
- さらに、追加のがん療法を前記個体に投与することを含む、請求項36〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加のがん療法が、手術、放射線、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、またはそれらの組み合わせである、請求項39に記載の方法。
- 前記PD−L1関連疾患が、病原性感染症である、請求項35に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、全身的または局所的に投与される、請求項35〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、静脈内投与される、請求項42に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、腫瘍内投与される、請求項42に記載の方法。
- 前記個体が、ヒトである、請求項35〜44のいずれか1項に記載の方法。
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