JP2021502990A - 噴霧乾燥タンパク質製剤の再構成時間を短縮するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a.タンパク質、糖及び1種又は複数種のアミノ酸を含むタンパク質製剤を調製するステップと;
b.ステップa)において調製されたタンパク質製剤を噴霧乾燥するステップと;
c.ステップb)の噴霧乾燥タンパク質製剤を回収するステップと;
d.回収された噴霧乾燥タンパク質製剤を、好ましくは水で、再構成時間RT1以内に再構成するステップと
を含み、再構成時間RT1は、糖及び1種又は複数種のアミノ酸の非存在下で調製された同じタンパク質製剤の再構成時間より短く、糖は二糖であり、1.0〜20%w/vの量で存在し、1種又は複数種のアミノ酸は、50mM以上又は50mM超〜200mMの量で存在する、プロセス。
a.タンパク質、糖及び1種又は複数種のアミノ酸を含むタンパク質製剤を調製するステップと;
b.ステップa)において調製されたタンパク質製剤を噴霧乾燥するステップと;
c.ステップb)の噴霧乾燥タンパク質製剤を回収するステップと;
d.回収された噴霧乾燥タンパク質製剤を、好ましくは水で再構成時間RT1以内に再構成するステップと
を含み、再構成時間RT1は、糖及び1種又は複数種のアミノ酸の非存在下で調製された同じタンパク質製剤の再構成時間より短い。
a.タンパク質、糖及び1種又は複数種のアミノ酸を含むタンパク質製剤を調製するステップと;
b.ステップa)において調製されたタンパク質製剤を噴霧乾燥するステップと;
c.ステップb)の噴霧乾燥タンパク質製剤を回収するステップと;
d.回収された噴霧乾燥タンパク質製剤を、好ましくは水で再構成時間RT1以内に再構成するステップと
を含み、再構成時間RT1は、糖及び1種又は複数種のアミノ酸の非存在下で調製された同じタンパク質製剤の再構成時間より短く、タンパク質は、PEG等のポリマーにコンジュゲートしたFab’断片であり、糖は二糖であり、1.0〜20%w/vの量で存在し、1種又は複数種のアミノ酸は、50mM以上又は50mM超〜200mMの量で存在する。
a.タンパク質、スクロース若しくはトレハロース又はそれらの混合物、及びグリシン、L−プロリン、L−アラニン、L−バリン、L−セリン、L−トレオニン、L−グルタミン、L−アスパラギン、L−グルタマート、L−アスパルタート、L−ヒスチジン、L−リシン、L−アルギニン又はそれらの混合物の群から選択される1種又は複数種のアミノ酸を含むタンパク質製剤を調製するステップと;
b.ステップa)において調製されたタンパク質製剤を噴霧乾燥するステップと;
c.ステップb)の噴霧乾燥タンパク質製剤を回収するステップと;
d.回収された噴霧乾燥タンパク質製剤を、好ましくは水で再構成時間RT1以内に再構成するステップと
を含み、再構成時間RT1は、スクロース若しくはトレハロース又はそれらの混合物、及びグリシン、L−プロリン、L−アラニン、L−バリン、L−セリン、L−トレオニン、L−グルタミン、L−アスパラギン、L−グルタマート、L−アスパルタート、L−ヒスチジン、L−リシン、L−アルギニン又はそれらの混合物の群から選択される1種又は複数種のアミノ酸の非存在下で調製された同じタンパク質製剤の再構成時間より短く、糖は二糖であり、1.0〜20%w/vの量で存在し、1種又は複数種のアミノ酸は、50mM以上又は50mM超〜200mMの量で存在する。好ましくは、タンパク質は、抗体又はその断片である。前記抗体又はその断片は、任意選択でPEG等のポリマーにコンジュゲートされる。
a.タンパク質、1%〜20%のスクロース若しくはトレハロース又はそれらの混合物、及び50mM以上又は50mM超〜250mMのグリシン、L−プロリン、L−アラニン、L−バリン、L−セリン、L−トレオニン、L−グルタミン、L−アスパラギン、L−グルタマート、L−アスパルタート、L−ヒスチジン、L−リシン、L−アルギニン又はそれらの混合物の群から選択される1種又は複数種のアミノ酸を含むタンパク質製剤を調製するステップと;
b.ステップa)において調製されたタンパク質製剤を噴霧乾燥するステップと;
c.ステップb)の噴霧乾燥タンパク質製剤を回収するステップと;
d.回収された噴霧乾燥タンパク質製剤を、好ましくは水で再構成時間RT1以内に再構成するステップと
を含み、再構成時間RT1は、スクロース若しくはトレハロース又はそれらの混合物、及びグリシン、L−プロリン、L−アラニン、L−バリン、L−セリン、L−トレオニン、L−グルタミン、L−アスパラギン、L−グルタマート、L−アスパルタート、L−ヒスチジン、L−リシン、L−アルギニン又はそれらの混合物の群から選択される1種又は複数種のアミノ酸の非存在下で調製された同じタンパク質製剤の再構成時間より短い。好ましくは、タンパク質は、抗体又はその断片である。前記抗体又はその断片は、任意選択でPEG等のポリマーにコンジュゲートされる。
a.タンパク質、1.5%〜4.5%w/v又は2.5%〜4.2%w/vのスクロース若しくはトレハロース又はそれらの混合物、及び50mM以上又は50mM超〜200mMのグリシン、L−プロリン、L−アラニン、L−バリン、L−セリン、L−トレオニン、L−グルタミン、L−アスパラギン、L−グルタマート、L−アスパルタート、L−ヒスチジン、L−リシン、L−アルギニン又はそれらの混合物の群から選択される1種又は複数種のアミノ酸を含むタンパク質製剤を調製するステップと;
b.ステップa)において調製されたタンパク質製剤を噴霧乾燥するステップと;
c.ステップb)の噴霧乾燥タンパク質製剤を回収するステップと;
d.回収された噴霧乾燥タンパク質製剤を、好ましくは水で再構成時間RT1以内に再構成するステップと
を含み、再構成時間RT1は、スクロース若しくはトレハロース又はそれらの混合物、及びグリシン、L−プロリン、L−アラニン、L−バリン、L−セリン、L−トレオニン、L−グルタミン、L−アスパラギン、L−グルタマート、L−アスパルタート、L−ヒスチジン、L−リシン、L−アルギニン又はそれらの混合物の群から選択される1種又は複数種のアミノ酸の非存在下で調製された同じタンパク質製剤の再構成時間より短い。好ましくは、タンパク質は、抗体又はその断片である。前記抗体又はその断片は、任意選択でPEG等のポリマーにコンジュゲートされる。本発明はまた、糖、1種又は複数種のアミノ酸及び界面活性剤の存在下でタンパク質を含むタンパク質製剤を噴霧乾燥するステップを含む、噴霧乾燥タンパク質製剤の再構成時間を短縮するための方法を提供する。
a.タンパク質、糖、1種又は複数種のアミノ酸及び界面活性剤を含むタンパク質製剤を調製するステップと;
b.ステップa)において調製されたタンパク質製剤を噴霧乾燥するステップと;
c.ステップb)の噴霧乾燥タンパク質製剤を回収するステップと;
d.回収された噴霧乾燥タンパク質製剤を、好ましくは水で再構成時間RT1以内に再構成するステップと
を含み、再構成時間RT1は、糖及び1種又は複数種のアミノ酸の非存在下で調製された同じタンパク質製剤の再構成時間より短い。好ましくは、タンパク質は、抗体又はその断片であり、糖は二糖であり、1.0〜20%w/vの量で存在し、1種又は複数種のアミノ酸は、50mM以上又は50mM超〜200mMの量で存在する。
a.タンパク質、スクロース若しくはトレハロース又はそれらの混合物、グリシン、L−プロリン、L−アラニン、L−バリン、L−セリン、L−トレオニン、L−グルタミン、L−アスパラギン、L−グルタマート、L−アスパルタート、L−ヒスチジン、L−リシン、L−アルギニン又はそれらの混合物の群から選択される1種又は複数種のアミノ酸、及びポリソルベート界面活性剤を含むタンパク質製剤を調製するステップと;
b.ステップa)において調製されたタンパク質製剤を噴霧乾燥するステップと;
c.ステップb)の噴霧乾燥タンパク質製剤を回収するステップと;
d.回収された噴霧乾燥タンパク質製剤を、好ましくは水で再構成時間RT1以内に再構成するステップと
を含み、再構成時間RT1は、スクロース若しくはトレハロース又はそれらの混合物、及びグリシン、L−プロリン、L−アラニン、L−バリン、L−セリン、L−トレオニン、L−グルタミン、L−アスパラギン、L−グルタマート、L−アスパルタート、L−ヒスチジン、L−リシン、L−アルギニン又はそれらの混合物の群から選択される1種又は複数種のアミノ酸の非存在下で調製された同じタンパク質製剤の再構成時間より短く、糖は二糖であり、1.0〜20%w/vの量で存在し、1種又は複数種のアミノ酸は、50mM以上又は50mM超〜200mMの量で存在する。好ましくは、タンパク質は、抗体若しくはその断片であり、及び/又は、ポリソルベート界面活性剤は、ポリソルベート20である。抗体又はその断片は、任意選択でPEG等のポリマーにコンジュゲートされる。
a.タンパク質、1%〜20%のスクロース若しくはトレハロース又はそれらの混合物、10mM〜250mMのグリシン、L−プロリン、L−アラニン、L−バリン、L−セリン、L−トレオニン、L−グルタミン、L−アスパラギン、L−グルタマート、L−アスパルタート、L−ヒスチジン、L−リシン、L−アルギニン又はそれらの混合物の群から選択される1種又は複数種のアミノ酸、及び0.01%w/v〜1.0%w/vのポリソルベート20を含むタンパク質製剤を調製するステップと;
b.ステップa)において調製されたタンパク質製剤を噴霧乾燥するステップと;
c.ステップb)の噴霧乾燥タンパク質製剤を回収するステップと;
d.回収された噴霧乾燥タンパク質製剤を、好ましくは水で再構成時間RT1以内に再構成するステップと
を含み、再構成時間RT1は、スクロース若しくはトレハロース又はそれらの混合物、及びグリシン、L−プロリン、L−アラニン、L−バリン、L−セリン、L−トレオニン、L−グルタミン、L−アスパラギン、L−グルタマート、L−アスパルタート、L−ヒスチジン、L−リシン、L−アルギニン又はそれらの混合物の群から選択される1種又は複数種のアミノ酸の非存在下で調製された同じタンパク質製剤の再構成時間より短い。好ましくは、タンパク質は、抗体又はその断片である。抗体又はその断片は、任意選択でPEG等のポリマーにコンジュゲートされる。
a.タンパク質、1.5%〜4.5%w/v又は2.5%〜4.2%w/vのスクロース若しくはトレハロース又はそれらの混合物、50mM以上又は50mM超〜200mMのグリシン、L−プロリン、L−アラニン、L−バリン、L−セリン、L−トレオニン、L−グルタミン、L−アスパラギン、L−グルタマート、L−アスパルタート、L−ヒスチジン、L−リシン、L−アルギニン又はそれらの混合物の群から選択される1種又は複数種のアミノ酸、及び0.02%w/v〜0.1%w/vのポリソルベート20を含むタンパク質製剤を調製するステップと;
b.ステップa)において調製されたタンパク質製剤を噴霧乾燥するステップと;
c.ステップb)の噴霧乾燥タンパク質製剤を回収するステップと;
d.回収された噴霧乾燥タンパク質製剤を、好ましくは水で再構成時間RT1以内に再構成するステップと
を含み、再構成時間RT1は、スクロース又はトレハロース、及びグリシン、L−プロリン、L−アラニン、L−バリン、L−セリン、L−トレオニン、L−グルタミン、L−アスパラギン、L−グルタマート、L−アスパルタート、L−ヒスチジン、L−リシン、L−アルギニン又はそれらの混合物の群から選択される1種又は複数種のアミノ酸の非存在下で調製された同じタンパク質製剤の再構成時間より短い。好ましくは、タンパク質は、抗体又はその断片である。抗体又はその断片は、任意選択でPEG等のポリマーにコンジュゲートされる。
約6.1の等電点(pI)を有するヒト化IgGモノクローナル抗体(mAb1)を、30mMヒスチジン、200mMソルビトールを含むpH5.6、160mg/mlの濃度の水溶液として用意した。全ての賦形剤は、Sigma−Aldrichから入手した(Steinheim(商標)、ドイツ)。
再構成時間の短縮に対する界面活性剤の効果を分析した。接線流ダイアフィルトレーションを使用して、mAb1保存緩衝液を、糖(0.1M)及びラクタート(0.05M)、又はL−アルギニンHCl(0.24M)、トレハロース(0.1M)及びL−ヒスチジン(0.05M)を含む水性原液(pH5.0)と交換した。ダイアフィルトレーションステップ後、溶液を更に濃縮し、濾過した(ポリエーテルスルホン、0.22um、Merck Millipore、マサチューセッツ州ベドフォード、米国)。吸光係数1.33(mg/ml)−1cm−1で280nmのUV吸光度を使用して、mAb1製剤の濃度を測定し、100mg/mlに調節した。製剤スクリーニングに使用された供給溶液は、残りの賦形剤の濾過(0.22um)溶液を添加することにより調製した。SDプロセスパラメータスクリーニングの実験中に使用された溶液(表2)にはポリソルベート20を注入し、その最終濃度まで超純水(Type 1(25℃でρ≧18.2MΩcm)、且つ濾過(0.22um)したもの)で希釈した。水酸化ナトリウム原液、L−ヒスチジン一塩酸塩一水和物及びポリソルベート20は、Merck(ダルムシュタット、ドイツ)から入手した。L−アルギニン一塩酸塩、L−リシン一塩酸塩及びD(+)−トレハロース二水和物は、Sigma−Aldrich(ミズーリ州セントルイス、米国)から入手した。D(+)−スクロースは、Applichem(ダルムシュタット、ドイツ)から購入した。L−ヒスチジンは、製剤用及び噴霧乾燥(SD)プロセスパラメータスクリーニング製剤用のそれぞれについて、Merck及びSigma−Aldrichから購入した。乳酸及び塩酸原液は、Fisher scientific(ペンシルバニア州ピッツバーグ、米国)により提供された。
約7.0のpIを有する200mg/mlのFab’−PEG抗体を含む製剤を、Amicon Ulta−15−30K(Millipore)遠心分離フィルタを使用して、10mMヒスチジン緩衝液(pH5.5)中のアミノ酸(グリシン、アラニン、プロリン、リシン、セリン、グルタミン及びアルギニン)並びにスクロースの様々な製剤と緩衝液交換した。
再構成時間に対するアミノ酸及び/又は糖の添加の効果を更に分析した。mAb1を、15mMヒスチジンを含むpH5.6の50mg/mlの濃度の水溶液として用意した。様々なアミノ酸(Arg−HCl;Gly−HCl、Lys−HCl及びPro−HCl)並びに1種の糖(トレハロース)を、それぞれ異なるモル濃度(アミノ酸に対しては0、50、100及び150mM、並びに糖に対しては30、75、120mM)で試験した。
再構成時間に対するアミノ酸及び糖の添加の効果を、50mg/mL(再構成後は100mg/mL)のmAb2(約7.6のpIを有するヒト化IgGモノクローナル抗体)を用いて更に分析した。様々なアミノ酸(Arg−HCl;Gly−HCl、Lys−HCl及びPro−HCl)並びに1種の糖(トレハロース)を、0.01%w/vのPS20(再構成後は0.02%w/v)の存在下、15mMヒスチジン緩衝液(pH5.6)中の1つのモル濃度のみ(アミノ酸に対しては100mM、及び糖に対しては75mM)で試験した。対照製剤は、アミノ酸を含んでいなかった。
Claims (16)
- 噴霧乾燥タンパク質製剤の再構成時間を短縮するための方法であって、糖及び1種又は複数種のアミノ酸の存在下でタンパク質を含むタンパク質製剤を噴霧乾燥するステップを含み、該糖は二糖であり、1.0〜20%w/vの量で存在し、該1種又は複数種のアミノ酸は、50mM以上又は50mM超〜200mMの量で存在する、方法。
- 前記タンパク質が、抗体又はその断片である、請求項1に記載の方法。
- 前記糖が、スクロース、トレハロース又はそれらの混合物である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記アミノ酸が、グリシン、L−プロリン、L−アラニン、L−バリン、L−セリン、L−トレオニン、L−グルタミン、L−アスパラギン、L−ヒスチジン、L−リシン、L−アルギニン又はそれらの混合物である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記糖が、スクロース又はトレハロースであり、前記アミノ酸が、L−アルギニン塩酸塩、L−ヒスチジン塩酸塩、L−リシン塩酸塩又はそれらの混合物である、請求項1から4までのいずれか一項に記載の方法。
- 界面活性剤を更に含むタンパク質製剤を噴霧乾燥するステップを含む、請求項1から5までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート、好ましくはポリソルベート20である、請求項6に記載の方法。
- 噴霧乾燥タンパク質製剤の再構成時間を短縮するための方法プロセスであって、
a.タンパク質、糖及び1種又は複数種のアミノ酸を含むタンパク質製剤を調製するステップと;
b.ステップa)において調製された該タンパク質製剤を噴霧乾燥するステップと;
c.ステップb)の噴霧乾燥タンパク質製剤を回収するステップと;
d.回収された該噴霧乾燥タンパク質製剤を、好ましくは水で再構成時間RT1以内に再構成するステップと
を含み、該再構成時間RT1は、糖及び1種又は複数種のアミノ酸の非存在下で調製された同じタンパク質製剤の再構成時間より短く、該糖は二糖であり、1.0〜20%w/vの量で存在し、該1種又は複数種のアミノ酸は、50mM以上又は50mM超〜200mMの量で存在する、プロセス。 - 前記タンパク質が、抗体又はその断片である、請求項8に記載のプロセス。
- 前記糖が、スクロース、トレハロース又はそれらの混合物である、請求項8又は9に記載のプロセス。
- 前記アミノ酸が、グリシン、L−プロリン、L−アラニン、L−バリン、L−セリン、L−トレオニン、L−グルタミン、L−アスパラギン、L−グルタマート、L−アスパルタート、L−ヒスチジン、L−リシン、L−アルギニン又はそれらの混合物である、請求項8から10までのいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記糖が、スクロース又はトレハロースであり、前記アミノ酸が、L−アルギニン塩酸塩、L−ヒスチジン塩酸塩、L−リシン塩酸塩又はそれらの混合物である、請求項8から11までのいずれか一項に記載のプロセス。
- 界面活性剤を更に含むタンパク質製剤を噴霧乾燥するステップを含む、請求項8から12までのいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート、好ましくはポリソルベート20である、請求項13に記載のプロセス。
- 請求項8から14までのいずれか一項に記載のプロセスにより得られるタンパク質製剤。
- 治療又は診断における使用のための、請求項15に記載のタンパク質製剤。
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