JP2021502411A - 標的遺伝子の発現を抑制するためのジチオリン酸結合を含む核酸 - Google Patents
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Abstract
Description
リガンドは、式I:
[S−X1−P−X2]3−A−X3− (I)
を含み、式中:
Sはサッカライドであり、サッカライドはN−アセチルガラクトサミンであり;
X1は、C3−C6アルキレンまたは(−CH2−CH2−O)m(−CH2)2−であり、mは1、2、または3であり;
Pは、リン酸または修飾リン酸(好ましくはチオリン酸)であり;
X2は、式(−CH2)n−O−CH2−のアルキレンまたはアルキレンエーテルであり、n=1〜6であり;
Aは、分岐ユニットであり、
X3は、架橋ユニットであり;
本発明による核酸は、リン酸または修飾リン酸(好ましくはチオリン酸)を介してX3に結合される。
賦形剤は下記であり得る。
i)カチオン性脂質、または薬学的に許容可能なその塩;
ii)ステロイド;
iii)ホスファチジルエタノールアミンリン脂質;
iv)ペグ化脂質。
組成物は;
次の構造を有するカチオン性脂質;
次の構造を有するステロイド;
次の構造を有するホスファチジルエタノールアミンリン脂質;
(i)変化、例えば、一方または両方の非結合リン酸酸素および/または1個または複数の結合リン酸酸素(本発明の核酸5’および3’末端であっても、結合と見なされる)の置換;
(ii)変化、例えば、リボース糖の成分の置換、例えば、リボース糖上の2’ヒドロキシルの置換;
(iii)リン酸部分の「デホスホ」リンカーによる置換;
(iv)天然塩基の修飾または置換;
(v)リボースリン酸骨格の置換または修飾;
(vi)RNAの3’末端または5’末端の修飾、例えば、末端リン酸基の除去、修飾もしくは置換または部分の結合、例えば、蛍光標識部分のRNAの3’または5’末端への結合。
特定の修飾については、以降でさらに詳細に考察する。
リガンドは、式I:
[S−X1−P−X2]3−A−X3− (I)
の化合物を含み、式中:
Sはサッカライドであり、サッカライドはN−アセチルガラクトサミンであり;
X1は、C3−C6アルキレンまたは(−CH2−CH2−O)m(−CH2)2−であり、mは1、2、または3であり;
Pは、リン酸または修飾リン酸(好ましくはチオリン酸)であり;
X2は、式(−CH2)n−O−CH2−のアルキレンまたはアルキレンエーテルであり、n=1〜6であり;
Aは、分岐ユニットであり、
X3は、架橋ユニットであり;
本発明による核酸は、リン酸または修飾リン酸(好ましくはチオリン酸)を介してX3に結合される。
から選択される構造を有し得、式中、各A1は独立に、O、S、C=OまたはNHであり;および各nは独立に1〜20の整数である。
分岐ユニットは、
から選択される構造を有し得、式中、各A1は独立に、O、S、C=OまたはNHであり;および各nは独立に1〜20の整数である。
分岐ユニットは、
分岐ユニットは、構造:
分岐ユニットは、構造:
分岐ユニットは、構造:
任意選択で、分岐ユニットは、炭素原子のみからなる。
X3は、−C1−C20アルキレン−、−C2−C20アルケニレン−、式(C1−C20アルキレン)−O−(C1−C20アルキレン)−のアルキレンエーテル、−C(O)−C1−C20アルキレン−、−C0−C4アルキレン(Cy)C0−C4アルキレン−(式中、Cyは置換もしくは非置換5員もしくは6員シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクリレンまたはヘテロアリーレン環である)、−C1−C4アルキレン−NHC(O)−C1−C4アルキレン−、−C1−C4アルキレン−C(O)NH−C1−C4アルキレン−、−C1−C4アルキレン−SC(O)−C1−C4アルキレン−、−C1−C4アルキレン−C(O)S−C1−C4アルキレン−、−C1−C4アルキレン−OC(O)−C1−C4アルキレン−、−C1−C4アルキレン−C(O)O−C1−C4アルキレン−、および−C1−C6アルキレン−S−S−C1−C6アルキレン−から選択され得る。
X3は、式−(C1−C20アルキレン)−O−(C1−C20アルキレン)−のアルキレンエーテルであり得る。X3は、式−(C1−C20アルキレン)−O−(C4−C20アルキレン)−のアルキレンエーテルであり得、上記(C4−C20アルキレン)は、Zに結合する。X3は、−CH2−O−C3H6−、−CH2−O−C4H8−、−CH2−O−C6H12−および−CH2−O−C8H16−、特に、−CH2−O−C4H8−、−CH2−O−C6H12−および−CH2−O−C8H16−からなる群から選択され得、それぞれの場合で、−CH2−基はAに結合される。
[S−X1−P−X2]3−A−X3− (II)
の化合物を含み得、式中、
Sはサッカライドであり;
X1は、C3−C6アルキレンまたはエチレングリコール基部(−CH2−CH2−O)m(−CH2)2−であり、mは1、2、または3であり;
Pは、リン酸または修飾リン酸(好ましくはチオリン酸)であり;
X2はC1−C8アルキレンであり;
Aは;
本発明による核酸は、リン酸または修飾リン酸(好ましくはチオリン酸)を介してX3に結合される。
分岐ユニットAは、構造:
[S−X1−P−X2]3−A−X3− (III)
の化合物を含み得、式中、
Sはサッカライドであり;
X1は、C3−C6アルキレンまたはエチレングリコール基部(−CH2−CH2−O)m(−CH2)2−であり、mは1、2、または3であり;
Pは、リン酸または修飾リン酸(好ましくはチオリン酸)であり;
X2は、式−C3H6−O−CH2−のアルキレンエーテルであり;
Aは、分岐ユニットであり、
X3は、−CH2−O−CH2−、−CH2−O−C2H4−、−CH2−O−C3H6−、−CH2−O−C4H8−、−CH2−O−C5H10−、−CH2−O−C6H12−、−CH2−O−C7H14−、および−CH2−O−C8H16−からなる群から選択される式のアルキレンエーテルであり、それぞれの場合で、−CH2−基はAに結合され;
本発明による核酸は、リン酸または修飾リン酸(好ましくはチオリン酸)を介してX3に結合される。
X3は、−CH2−O−C4H8−、−CH2−O−C5H10−、−CH2−O−C6H12−、−CH2−O−C7H14−、および−CH2−O−C8H16−からなる群から選択され得る。好ましくは、X3は、−CH2−O−C4H8−、−CH2−O−C6H12−および−CH2−O−C8H16−からなる群より選択される。
例えば、Y1は−OHであり、Y2は=Oまたは=Sであり得;または
Y1は−O−であり、Y2は=Oまたは=Sであり得;
Y1は=Oであり、Y2は−CH3、−SH、−ORx、または−BH3であり得る。
Y1は=Sであり、Y2は−CH3、−ORxまたは−SHであり得る。
当業者なら、特定の事例では、Y1とY2の間で非局在化が存在することを理解するであろう。
2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−D−ガラクトピラノース
従って、本発明は、次記の内の1つの構造を有する複合化核酸をさらに提供する。
(i)第2のRNA鎖は、標的化リガンドの5’末端に結合され、(a)第2のRNA鎖はまた、標的化リガンドの3’末端でも結合され、第1のRNA鎖の3’末端は結合されず;または(b)第1のRNA鎖は、3’末端で標的化リガンドに対し結合され、第2のRNA鎖の3’末端は結合されず;または(c)第2のRNA鎖および第1のRNA鎖の両方はまた、3’末端で標的化リガンドに対し結合され;もしくは
(ii)第2のRNA鎖および第1のRNA鎖の両方は、3’末端で標的化リガンドに対し結合され、第2のRNA鎖の5’末端は結合されない。
リガンドは単量体で、これにより、単一標的化リガンド部分、例えば、単一GalNAc部分を含むのが適切である。
あるいは、リガンドは、二量体リガンドであり得、このリガンド部分は、セリノール由来リンカー部分または非セリノールリンカー部分などの2つのリンカー部分を含み、それぞれが単一の標的化リガンド部分に結合する。
リガンドは、三量体リガンドであり得、この場合、リガンドは、セリノール由来リンカー部分または非セリノールリンカー部分などの3個のリンカー部分を含み、それぞれが単一の標的化リガンド部分に結合する。
2個または3個のセリノール由来リンカー部分は、直列に、例えば、以下に示すように、結合し得る:
好ましくは、リガンドは単量体である。
適切には、リンカー部分は、セリノール由来リンカー部分である。
より適切には、追加のリンカーには、飽和非分岐C1−15アルキル鎖を含み、1個または複数の炭素(例えば、1、2または3個の炭素、好適には、1個または2個、特に1個)が酸素原子により置換される。
より好適には、追加のリンカーは、PEG鎖を含む。
より好適には、追加のリンカーは、飽和非分岐C1−15アルキル鎖を含む。
より好適には、追加のリンカーは、飽和非分岐C1−6アルキル鎖を含む。
より好適には、追加のリンカーは、飽和非分岐C4またはC6アルキル鎖、例えば、C4アルキル鎖を含む。
従って、ある実施形態では、標的化リガンド部分は、式(VI):
適切には、
適切には、標的化リガンド部分は、式(IV):
適切には、
適切には、標的化リガンド部分は、式(VIII):
適切には、
適切には、標的化リガンド部分は、式(IXa):
適切には、Lは、
の化合物であり、式中、
cおよびdは、独立に0または1であり;
Z1およびZ2は、それぞれ上記第1および第2のRNA鎖のRNA部分であり;
YはOまたはSであり;
nは0、1、2または3であり;および
L1は、リガンドが結合するリンカーであり;
およびb+c+dは、2または3である。
適切には、第1のRNA鎖は、式(XV):
第2のRNA鎖は、式(XVI):
式中、
Z1およびZ2は、それぞれ上記第1および第2のRNA鎖のRNA部分であり;
YはOまたはSであり;
R1はHまたはメチルであり;
nは0、1、2または3であり;および
Lは、式(XV)および(XVI)で同じまたは異なり、Lは、
−(CH2)r−C(O)−、r=2〜12;
−(CH2−CH2−O)s−CH2−C(O)−、s=1〜5;
−(CH2)t−CO−NH−(CH2)t−NH−C(O)−、tは独立に1〜5である;
−(CH2)u−CO−NH−(CH2)u−C(O)−、uは独立に1〜5である;
−(CH2)v−NH−C(O)−、vは2〜12である;
からなる群より選択され;
存在する場合、末端C(O)は、NH基に結合され;および
b+c+dは、2または3である。
適切には、第1のRNA鎖は、式(XII):
第2のRNA鎖は、式(XIII):
cおよびdは、独立に0または1であり;
Z1およびZ2は、それぞれ上記第1および第2のRNA鎖のRNA部分であり;
YはOまたはSであり;
nは0、1、2または3であり;および
L2は、式(XII)および(XIII)で同じまたは異なり、L2は、b、cおよびdの括弧内の部分で同じまたは異なり、L2は、下記からなる群より選択され:
または
nは0であり、L2は:
(式中、
Fは、飽和分枝または非分枝(例えば、非分岐)C1−8アルキル(例えば、C1−6アルキル)鎖であり、炭素原子の1個が酸素原子で任意に置換されてもよいが、但し、上記酸素原子が、別のヘテロ原子(例えば、OまたはN原子)から少なくとも2個の炭素原子分だけ離されていることが条件である。
Lは、式(XII)および(XIII)で同じまたは異なり、Lは、
−(CH2)r−C(O)−、r=2〜12;
−(CH2−CH2−O)s−CH2−C(O)−、s=1〜5;
−(CH2)t−CO−NH−(CH2)t−NH−C(O)−、tは独立に1〜5である;
−(CH2)u−CO−NH−(CH2)u−C(O)−、uは独立に1〜5である;
−(CH2)v−NH−C(O)−、vは2〜12である;
からなる群より選択され;
末端C(O)(存在する場合)は、NH基に結合され;および
b+c+dは、2または3である。
適切には、bは0でcは1でdは1であり;bは1でcは0でdは1であり;bは1でcは1でdは0であり;またはbは1でcは1でdは1である。
より適切には、bは0でcは1でdは1であり;bは1でcは0でdは1であり;またはbは1でcは1でdは1である。
最も適切には、bは0でcは1でdは1である。
一実施形態では、YはOである。別の実施形態では、YはSである。
一実施形態では、R1はHまたはメチルである。一実施形態では、R1はHである。別の実施形態では、R1はメチルである。
一実施形態では、nは0、1、2または3である。適切には、nは0である。
一実施形態では、Lは、
−(CH2)r−C(O)−、r=2〜12;
−(CH2−CH2−O)s−CH2−C(O)−、s=1〜5;
−(CH2)t−CO−NH−(CH2)t−NH−C(O)−、tは独立に1〜5である;
−(CH2)u−CO−NH−(CH2)u−C(O)−、uは独立に1〜5である;
−(CH2)v−NH−C(O)−、vは2〜12である;
からなる群より選択され;
末端C(O)は、NH基に結合される。
適切には、Lは、−(CH2)r−C(O)−(r=2〜12)である。適切には、r=2〜6である。より適切には、r=4または6、例えば、4である。
適切には、Lは、
適切には、L2は、
適切には、L2は、
適切には、L2は、
適切には、L2は、
適切には、nは0であり、L2は:
すなわち、セリン異性体由来の(S)セリノールアミダイトまたは(S)セリノールスクシネート固体担持構成単位をベースにする。
リガンドは、GalNAcであってよい。
化合物例は、下記の方法および当業者に既知の方法に従って合成できる。オリゴヌクレオチド鎖およびリンカー構成単位の構築は、例えば、ホスホラミダイト法を適用して固相合成により実施され得る。固相合成は、塩基または修飾構成単位担持lcaa CPGから開始し得る。ホスホラミダイト合成カップリングサイクルは、1)DMT除去、2)必要なDMTマスクホスホラミダイトおよびベンジルチオテトラゾール(BTT)であり得る活性化剤を用いた鎖延長、3)非延長オリゴヌクレオチド鎖のキャッピング、続けて、ヨウ素(リン酸ジエステル結合が望ましい場合)またはEDITH(ホスホロチオエートまたはジチオリン酸結合が望ましい場合)によるP(III)からp(V)への酸化、および再度のキャッピング(Cap/Ox/CapまたはCap/Thio/Cap)、からなる。ジチオリン酸結合が望ましい場合には、ホスホラミダイト合成カップリングサイクルは、1)DMT除去、2)必要なDMTマスクチオホスホラミダイトを用いた鎖延長、3)非延長オリゴヌクレオチド鎖のキャッピング、続けて、EDITHによるP(III)からP(V)への酸化、および再びキャッピング(Cap/Thio/Cap)、からなる。三価の樹枝状GalNAcクラスターのオンカラム複合化に対しては、必要な三価の分岐アミダイトST41−phosを用いた同じホスホラミダイト合成サイクルと、続いて、GalNAcアミダイトST23−phosを用いた別の合成サイクルラウウンドが適用された。必要な構成単位は、商業的に入手でき、または合成については以下に記載する。
ST41−phos:
二本鎖複合体を得るために、必要な個別の一本鎖がH2O中の60OD/mLの濃度に溶解される。両方の個別のオリゴヌクレオチドを反応容器に一緒に加えることができる。より容易な反応監視のために、滴定を行うことができる。260nmでのUV−吸収により測定して、第1の鎖は、第2の鎖に比べて25%過剰で添加される。上記反応混合物を、例えば、80℃で5分間加熱後、ゆっくり室温に冷却する。二本鎖形成をイオン対逆相HPLCにより監視し得る。残留一本鎖UV面積から、第2の鎖の必要量を計算して、反応混合物に添加できる。反応系を、例えば、80℃に再度加熱後、ゆっくり室温に冷却する。残留一本鎖の検出が10%未満になるまで、この手順を反復できる。
i)カチオン性脂質、または薬学的に許容可能なその塩;
ii)ステロイド;
iii)ホスファチジルエタノールアミンリン脂質;
iv)ペグ化脂質。
カチオン性脂質は、式(XIX):
Xは、O、SまたはNHであり;
R1およびR2はそれぞれ独立に、C4−C22直鎖または分岐鎖アルキル鎖またはC4−C22直鎖または分岐鎖の1個または複数の二重結合を有するアルケニル鎖であり、アルキルまたはアルケニル鎖は、介在エステル、アミドまたはジスルフィドを任意に含み;
XがSまたはNHである場合、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、モノまたはポリアミン部分であり、またはR3およびR4は一緒に、ヘテロシクリル環を形成し;
XがOである場合、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、モノまたはポリアミン部分であり、またはR3およびR4は一緒に、ヘテロシクリル環を形成し、またはR3は水素であり、およびR4はC(NH)(NH2)である。
カチオン性脂質は、式(XIXB):
カチオン性脂質成分の含量は、組成物の全脂質含量の約55mol%〜約65mol%であり得る。特に、カチオン性脂質成分は、組成物の全脂質含量の約59mol%である。
組成物は、次の構造を有するカチオン性脂質
スキーム1:三価の樹枝状GalNAcクラスターのオンカラム複合化に使用されるトレブラーアミダイトおよびGalNAcアミダイトの構造
一実施形態では、第1の鎖は、少なくとも末端の3つの5’ヌクレオチド間にリン酸ジエステル結合を含み得る。
一実施形態では、第1の鎖は、少なくとも末端の4つの5’ヌクレオチド間にリン酸ジエステル結合を含み得る。
一実施形態では、第1の鎖は、式(XVII):
(vp)−N(po)[N(po)]n− (XVII)
を含み得、式中、「vp」は、5’(E)ビニルホスホネートであり、「N」はヌクレオチドであり、「po」はリン酸ジエステル結合であり、nは1〜(第1の鎖中のヌクレオチドの総数−2)であり、好ましくは、nは1〜(第1の鎖中のヌクレオチドの総数−3)であり、より好ましくは、nは1〜(第1の鎖中のヌクレオチドの総数−4)である。
一実施形態では、第1の鎖は、末端の2つの3’ヌクレオチド間のホスホロチオエート結合または末端の3つの3’ヌクレオチド間のホスホロチオエート結合をさらに含み得る。
一実施形態では、第1の鎖のその他のヌクレオチド間の結合は、リン酸ジエステル結合である。
一実施形態では、第1の鎖は、2つ以上のホスホロチオエート結合を含み得る。
別のさらなる実施形態では、第2の鎖は、末端の2つの5’ヌクレオチド間のホスホロチオエート結合または末端の3つの5’ヌクレオチド間のホスホロチオエート結合を含み得る。
一態様では、第1の鎖の位置13に対応する第2の鎖上のヌクレオチドは、第1の鎖の位置13と塩基対を形成するヌクレオチドである。
一態様では、第1の鎖の位置11に対応する第2の鎖上のヌクレオチドは、第1の鎖の位置11と塩基対を形成するヌクレオチドである。
一態様では、第1の鎖の位置12に対応する第2の鎖上のヌクレオチドは、第1の鎖の位置12と塩基対を形成するヌクレオチドである。
第1の鎖の5’末端から位置2および14のヌクレオチドが2’O−メチル修飾により修飾されず、および第1の鎖の位置11に対応する第2の鎖上のヌクレオチドが2’O−メチル修飾により修飾されない、本明細書で開示の核酸。
第1の鎖の5’末端から位置2および14のヌクレオチドが2’O−メチル修飾により修飾されず、および第1の鎖の位置11および13に対応する第2の鎖上のヌクレオチドが2’O−メチル修飾により修飾されない、本明細書で開示の核酸。
一態様では、本発明の核酸当たり1個のDNAが存在する。
(i)好ましくは、第2の鎖の3’末端で3’−3’結合の、逆位ヌクレオチド;
(ii)1つまたは複数のジチオリン酸結合;
(iii)第1の鎖の位置11または13に対応する第2の鎖のヌクレオチドであって、2’O−メチル修飾により修飾されず、好ましくは、これらの位置の一方または両方が2’フルオロ修飾を含む、第2の鎖のヌクレオチド;
(iv)全てのヌクレオチドの少なくとも80%が2’−O−メチル修飾を有するヌクレオチドを含む核酸;
(v)20%以下の2’フルオロ修飾を有するヌクレオチドを含む核酸。
オーバーハングのない平滑末端化二本鎖19塩基核酸で、特に好ましい例は:
本発明は、ここで以下の非限定的な図および実施例を参照して記載される。
実施例1
一般手順
siRNA修飾:ホスホロチオエート(PS)またはジチオリン酸結合(PS2)を有するsiRNAの合成。
ST41(ST41−phos)ならびにST23(ST23−phos)のホスホラミダイト誘導体の合成は、国際公開第2017/174657号に記載されている通りに実施できる。
ST41−phos:
全ての一本鎖オリゴヌクレオチドは、上記および図10に記載の反応条件に従って合成された。
個別の一本鎖をH2O中の60OD/mLの濃度に溶解した。両方の個別のオリゴヌクレオチドを反応容器に一緒に加えた。反応監視を容易にするために、滴定を行った。260nmでのUV−吸収により測定して、第1の鎖を、第2の鎖に比べて25%過剰で添加した。上記反応混合物を、例えば、80℃で5分間に加熱後、ゆっくり室温に冷却した。二本鎖形成をイオン対逆相HPLCにより監視した。残留一本鎖UV面積から、第2の鎖の必要量を計算し、反応混合物に添加した。反応系を80℃に再度加熱後、ゆっくり室温に冷却した。残留一本鎖の検出が10%未満になるまで、この手順を反復した。
末端位置で2つのPS(STS12009L4)、1つのPS(STS12009V21L4)、2つのPS2(STS12009V16L4)、および1つのPS2(STS12009V15L4)を含むGalNAc−siRNA複合体の血清安定性アッセイ。GalNAcは第2の鎖の5’−末端に結合され、4つのPSにより内部的に安定化される。ホスホロチオエートおよびジチオリン酸はそれぞれ、第1の鎖の5’−末端、第1の鎖の3’−末端、および第2の鎖の3’−末端に配置された。5μMのGalNAc−siRNA複合体を50%FBSと共に、37℃で3日間インキュベートした。RNAを抽出し、20%TBEポリアクリルアミドゲル上で分析し、結果を図1に示す。「UT」は、未処理試料を示し、「FBS」は、FBS処理を示す。「対照」は、それほど安定化されていない異なる配列のGalNAc−siRNA複合体を示す。
配列を表3示す。
fA、fU、fC、fG:2’−F RNA
(ps):ホスホロチオエート
(ps2):ジチオリン酸
末端位置で2つのPS(STS12009L4、STS12009V20L50)、1つのPS(STS12009V19L50)、2つのPS2(STS12009V18L50)、および1つのPS2(STS12009V17L50)を含むGalNAc−siRNA複合体の血清安定性アッセイ。変種の−V20、−V19、−V18および−V17では、GalNAcは第2の鎖の5’−末端に結合され、PSを全く含まない。ホスホロチオエートおよびジチオリン酸はそれぞれ、第1の鎖の5’−末端、第1の鎖の3’−末端、第2の鎖の5’−末端、および第2の鎖の3’−末端に配置された。STS12009L4は、第1の鎖の5’−末端、第1の鎖の3’−末端および第2の鎖の3’−末端で2つの末端PSを含み、GalNAcは第2の鎖の5’−末端に結合され、4つの内部PSにより安定化される。5μMのGalNAc−siRNA複合体を50%FBSと共に、37℃で3日間インキュベートした。RNAを抽出し、20%TBEポリアクリルアミドゲル上で分析した。結果を図2に示す。「UT」は、未処理試料を示し、「FBS」は、FBS処理を示す。
配列を表4に示す。
fA、fU、fC、fG:2’−F RNA
(ps):ホスホロチオエート
(ps2):ジチオリン酸
個々の末端で1つのPS2を含むGalNAc−siRNA複合体の血清安定性アッセイ。GalNAcは第2の鎖の5’−末端に結合され、4つのPSにより内部的に安定化される。ホスホロチオエート修飾は、第1の鎖(STS12009V37L4)の5’−末端、第1の鎖(STS12009V36L4)の3’−末端、および第2の鎖(STS12009V34L4)の3’−末端に配置された。全ての他の非複合化両端は、各2つの末端PSにより安定化された。STS12009L4は、第1の鎖の5’−末端、第1の鎖の3’−末端および第2の鎖の3’−末端で2つの末端PSを含む。5μMのGalNAc−siRNA複合体を50%FBSと共に、37℃で3日間インキュベートした。RNAを抽出し、20%TBEポリアクリルアミドゲル上で分析した。結果を図3に示す。「UT」は、未処理試料を示し、「FBS」は、FBS処理を示す。「対照」は、それほど安定化されていない異なる配列のGalNAc−siRNA複合体を示す。
配列を表5に示す。
fA、fU、fC、fG:2’−F RNA
(ps):ホスホロチオエート
(ps2):ジチオリン酸
個々の末端で1つのPS2を含むGalNAc−siRNA複合体の活性。GalNAcは第2の鎖の5’−末端に結合され、4つのPSにより内部的に安定化される。ホスホロチオエート修飾は、第1の鎖(STS12009V37L4)の5’−末端、第1の鎖(STS12009V36L4)の3’−末端、および第2の鎖(STS12009V34L4)の3’−末端に配置された。全ての他の非複合化末端は、各2つの末端PSにより安定化された。STS12009L4は、第1の鎖の5’−末端、第1の鎖の3’−末端および第2の鎖の3’−末端でそれぞれ2つの末端PSを含む。実験は、初代培養マウス肝細胞で実施した。細胞を6ウェル当たり250,000細胞の濃度で播種し、100nM、10nMおよび1nMのGalNAc−siRNAで処理した。10nMのGalNAc−siRNAおよび1μg/mlのAtufectでのトランスフェクションは、対照として機能した。細胞を24時間後に溶解し、総RNAを抽出し、Tmprss6およびPtenのmRNAレベルをTaqman qRT−PCRにより測定した。結果を図4に示す。各バーは、3回の技術的繰り返しの平均±SDを表す。配列を表5に示す。
第2の鎖の5’−末端でおよび第2の鎖の3’−末端でそれぞれ1つのPS2を含むGalNAc−siRNA複合体(STS12009V40L50)の血清安定性アッセイ。GalNAcは第2の鎖の5’−末端に結合されたが、いずれの内部PSによっても安定化されない。STS12009L4は、第1の鎖の5’−末端、第1の鎖の3’−末端および第2の鎖の3’−末端で2つの末端PSを含み、GalNAcは第2の鎖の5’−末端に結合され、4つの内部PSにより安定化される。5μMのGalNAc−siRNA複合体を50%FBSと共に、37℃で3日間インキュベートした。RNAを抽出し、20%TBEポリアクリルアミドゲル上で分析した。結果を図5に示す。「UT」は、未処理試料を示し、「FBS」は、FBS処理を示す。
配列を表6に示す。
fA、fU、fC、fG:2’−F RNA
(ps):ホスホロチオエート
(ps2):ジチオリン酸
第2の鎖の5’−末端でおよび第2の鎖の3’−末端でそれぞれ1つのPS2を含むGalNAc−siRNA複合体(STS12009V40L50)の活性。GalNAcは第2の鎖の5’−末端に結合されたが、いずれの内部PSによっても安定化されない。STS12009L4は、第1の鎖の5’−末端、第1の鎖の3’−末端および第2の鎖の3’−末端でそれぞれ2つの末端PSを含む。ここで、GalNAcは第2の鎖の5’−末端に結合され、4つの内部PSにより安定化される。実験は、初代培養マウス肝細胞で実施した。細胞を6ウェル当たり250,000細胞の濃度で播種し、100nM、10nMおよび1nMのGalNAc−siRNAで処理した。ルシフェラーゼに対するsiRNAのGalNAc複合体(「GalNAc−Luc」)は、対照として機能する。細胞を24時間後に溶解し、総RNAを抽出し、Tmprss6およびPtenのmRNAレベルをTaqman qRT−PCRにより測定した。結果を図6に示す。各バーは、3回の技術的繰り返しの平均±SDを表す。配列を表6に示す。
GalNAc部分の末端位置にホスホロチオエート、ジチオリン酸およびリン酸ジエステルを有するGalNAc−siRNA複合体の血清安定性アッセイ。GalNAcは、センス鎖の5’−末端に結合され、4つのPSにより内部的に安定化される(STS12009L4)か、またはそれにより安定化されない場合は、代わりにリン酸ジエステル結合を使用する(STS12009V54L50−V57L50)。ホスホロチオエート修飾は、第1の鎖の5’−末端(−V54L50)、3’−末端のみで(−V55L50、−V57L50)または第2の鎖のみの3’−末端で(−V56L50)を除く、二本鎖のすべての末端位置に配置された。特定のデザインでは、リン酸ジエステルは、siRNA二本鎖の末端位置に使用された(−V56L50、−V57L50)。
配列を図7に、結果を図8に示す。
種々の末端安定化化学(ホスホロチオエート、ジチオリン酸、リン酸ジエステル)を含むTmprss6標的化siRNAのGalNAc複合体を、初代培養マウス肝細胞での受容体媒介取り込みにより試験した。GalNAcは、第2の鎖の5’−末端に結合され、4つのPSにより内部的に安定化される(STS12009L4)か、またはそれにより安定化されない場合は、代わりにリン酸ジエステル結合を使用する(STS12009V54L50−V57L50)。ホスホロチオエート修飾は、第1の鎖の5’−末端(−V54L50)、3’−末端のみで(−V55L50、−V57L50)または第2の鎖のみの3’−末端で(−V56L50)を除く、二本鎖のすべての末端位置に配置された。特定のデザインでは、リン酸ジエステルは、siRNA二本鎖の末端位置に使用された(−V56L50、−V57L50)。
配列を図7に、結果を図9に示す。
1個または複数の末端でジチオリン酸結合を含むTmprss6標的化GalNAc複合体は、血清鉄およびTmprss6 mRNAのインビボレベルを効果的に低減する。
STS12009L4およびSTS12009V34L4は、4つのホスホロチオエート結合により内部で安定化されるGalNAc部分を含む。STS12009V54L50は、内部ホスホロチオエート不含のGalNAc部分を含む。STS12009L4では、全ての非複合化末端は、各2つのホスホロチオエートにより安定化される。STS12009V34L4では、1つのジチオリン酸結合が第2の鎖の3’末端に存在し、一方、全ての他の非複合化末端は、それぞれ2つのホスホロチオエートにより安定化される。STS12009V54L50では、それぞれ1つのジチオリン酸が第1の鎖の3’末端、第2の鎖の5’末端および第2の鎖の3’末端に存在する。第1の鎖の5’末端は、2つのホスホロチオエートにより安定化される。これらのsiRNA複合体は、Tmprss6 mRNAレベルおよび血清鉄レベルの用量依存性低減を示す。ジチオリン酸含有複合体STS12009V34L4およびSTS12009V54L50は、ジチオリン酸を含まない基準化合物と同程度に活性である。従って、ホスホロチオエートの数は、活性を損なうことなく、10個(STS12009L4)から8個(STS12009V34L4)に、およびさらには2個(STS12009V54L50)に減らすことができる。STS12009V57L50は、第1の鎖の3’末端で、および第2の鎖の3’末端でそれぞれ1つのジチオリン酸結合を含む。両鎖の5’末端はリン酸ジエステルを含み、リンカー部分は内部リン酸ジエステルを含まない。このsiRNA複合体のインビボ活性は大きく低減される。
配列を表7に、結果を図12および13に示す。
末端ジチオリン酸を有するGalNAc複合体はインビトロで活性である。
種々の末端安定化化学(ホスホロチオエート、ジチオリン酸、リン酸ジエステル)を含むTmprss6標的化siRNAのGalNAc複合体を、初代培養マウス肝細胞で受容体媒介取り込みにより試験した。三分岐GalNAc部分が第2の鎖の5’−末端に結合され、X0027、X0346、X0347中の4つのPSにより内部的に安定化される。この場合、第2の鎖の5’末端でホスホロチオエートは存在しない。X0214およびX0345では、GalNAc部分は、ホスホロチオエートを含まず、第2の鎖の5’末端でホスホロチオエートが存在する。X0214、X0345、X0346およびX0347では、ジチオリン酸修飾は、第1と第2の鎖の3’末端に存在する。第1の鎖の5’末端は、2つのホスホロチオエート(X0214、X0346)により安定化されるかまたは、リン酸ジエステル結合(X0345、X0347)を含む。記載した全ての複合体は、インビトロで標的mRNAレベルを低減する。X0214およびX0346は、X0345およびX0347に比較して、低下された活性を示した。これは、第1の鎖の5’末端でのホスホロチオエートは、インビトロでsiRNAの活性に悪影響を与えることを示唆する。
配列を下表7に、データを図14に示す。
第2の鎖の5’および3’末端でそれぞれ1つのセリノール結合GalNAcおよび末端ジチオリン酸を有するsiRNA複合体は、インビトロで活性である。
TMPRSS6標的化GalNAc−複合化siRNAを、初代培養マウス肝細胞で受容体媒介取り込みにより試験した。X0454およびX0456の両方では、それぞれ1つのセリノール結合GalNAc部分を第2の鎖の5’および3’末端に結合した。両方の複合体は、第1の鎖の5’末端で(E)−ビニルホスホネートを含む。第1の鎖の5’末端でホスホロチオエートは存在しない。X0454では、それぞれ2つのホスホロチオエートが第1の鎖の3’末端でおよび第2の鎖の5’および3’末端で存在する。各GalNAc部分は1つのホスホロチオエートを含む。X0456では、それぞれ1つのホスホロチオエートが、第1の鎖の3’末端でおよび第2の鎖の5’および3’末端で最後の2つのヌクレオチド間に存在する。不確定の不斉中心はX0456には存在しない。125nMのルシフェラーゼ標的化GalNAc複合化siRNAを非標的化対照として用いた。これは、標的mRNAレベルを低減しない。Tmprss6標的化複合体は両方とも、標的mRNAのインビトロレベルを低減する。従って、ジチオリン酸は、第2の鎖の両端で単一GalNAc部分を有するsiRNAの末端安定化に適用できる。
配列を下表7に、データを図15に示す。
1.細胞中の標的遺伝子の発現を抑制するための核酸であって、第1の鎖の少なくとも一部および第1の鎖に対し少なくとも部分的に相補的である第2の鎖の少なくとも一部を含む少なくとも1つの二重鎖領域を含み、上記第1の鎖が上記標的遺伝子から転写されたRNAの少なくとも一部に対し少なくとも部分的に相補的であり、上記第1および/または第2の鎖が少なくとも2個のヌクレオチドの間にジチオリン酸結合を含む、核酸。
2.第1の鎖が、5’末端で2、3または4個の末端ヌクレオチドのいずれかの間にジチオリン酸結合を含まない、記載1の核酸。
3.第1の鎖の3’末端で2、3または4個の末端ヌクレオチドのそれぞれの間にジチオリン酸結合を含む、記載1または2の核酸。
4.第2の鎖の3’末端で2、3または4個の末端ヌクレオチドのそれぞれの間にジチオリン酸結合を含む、記載1〜3の核酸。
5.第2の鎖の5’末端で2、3または4個の末端ヌクレオチドのそれぞれの間にホスホロチオエート結合または第2の鎖の5’末端で2、3または4個の末端ヌクレオチドのそれぞれの間にジチオリン酸結合を含む、記載1〜4のいずれか1つの核酸。
6.その末端にジチオリン酸結合が存在しない場合に第1の鎖上の3個の末端3’ヌクレオチドのそれぞれの間および/または3個の末端5’ヌクレオチドのそれぞれの間に、および/または第2の鎖の3個の3’末端ヌクレオチドのそれぞれの間および/または3個の5’末端ヌクレオチドのそれぞれの間にホスホロチオエート結合を含む、記載1〜5のいずれか1つに記載の核酸。
7.第1の鎖および第2の鎖が、別々の鎖である、記載1〜6のいずれかの核酸。
8.第1の鎖および第2の鎖を含む一本鎖を含む、記載1〜6のいずれかの核酸。
9.上記第1の鎖および/または上記第2の鎖が、それぞれ17〜35ヌクレオチド長である、記載1〜8のいずれかの核酸。
10.少なくとも1つの二重鎖領域が、17〜25個のヌクレオチド塩基対からなる、記載1〜9のいずれかの核酸。
11.記載1〜10のいずれかの核酸であって、
a)両端で平滑末端であり;または
b)一端でオーバーハングを有し、他端で平滑末端を有し;または
c)両端でオーバーハングを有する、核酸。
12.第1および/または第2の鎖上の1個または複数のヌクレオチドが修飾されて、修飾ヌクレオチドを形成する、記載1〜11のいずれかの核酸。
13.第1の鎖の1個または複数の奇数ヌクレオチドが修飾される、記載12の核酸。
14.第1の鎖の1個または複数の偶数ヌクレオチドが、少なくとも第2の修飾により修飾され、少なくとも第2の修飾が、記載13の修飾とは異なる、記載13の核酸。
15.1個または複数の修飾偶数ヌクレオチドの内の少なくとも1個が、1個または複数の修飾奇数ヌクレオチドの少なくとも1個に隣接する、記載14の核酸。
16.複数の奇数ヌクレオチドが修飾される、記載13〜15のいずれか1つの核酸。
17.複数の偶数ヌクレオチドが、第2の修飾により修飾される、記載14〜16のいずれか1つの核酸。
18.第1の鎖が、共通の修飾により修飾される隣接するヌクレオチドを含む、記載12〜17のいずれかの核酸。
19.第1の鎖が、記載13の修飾とは異なる第2の修飾により修飾される隣接ヌクレオチドを含む、記載13〜18のいずれかの核酸。
20.第2の鎖の1個または複数の奇数ヌクレオチドが、記載13の修飾とは異なる修飾により修飾される、記載13〜19のいずれかの核酸。
21.第2の鎖の1個または複数の偶数ヌクレオチドが、記載13の修飾により修飾される、記載13〜19のいずれかの核酸。
22.第2の鎖の1個または複数の修飾偶数ヌクレオチドの内の少なくとも1個が、1個または複数の修飾奇数ヌクレオチドに隣接する、記載20または21の核酸。
23.第2の鎖の複数の奇数ヌクレオチドが、共通の修飾により修飾される、記載20〜22のいずれかの核酸。
24.複数の偶数ヌクレオチドが、記載13の修飾により修飾される、記載20〜23のいずれかの核酸。
25.複数の奇数ヌクレオチドが、第2の修飾により修飾され、第2の修飾が記載13の修飾とは異なる、記載20〜24のいずれかの核酸。
26.第2の鎖が、共通の修飾により修飾される隣接するヌクレオチドを含む、記載20〜25のいずれかの核酸。
27.第2の鎖が、記載13の修飾とは異なる第2の修飾により修飾される隣接するヌクレオチドを含む、記載20〜26のいずれかの核酸。
28.第1の鎖のそれぞれの奇数ヌクレオチドおよび第2の鎖のそれぞれの偶数ヌクレオチドが、共通の修飾により修飾される、記載12〜27のいずれか1つの核酸。
29.第1の鎖のそれぞれの偶数ヌクレオチドが第2の修飾により修飾され、第2の鎖のそれぞれの奇数ヌクレオチドが、第2の修飾により修飾される、記載13〜28のいずれか1つの核酸。
30.第1の鎖の修飾ヌクレオチドが、第2の鎖の非修飾または異なって修飾されたヌクレオチドに対し少なくとも1個のヌクレオチドだけシフトされている、記載20〜29のいずれか1つの核酸。
31.第1の鎖が、配列番号1の配列を含む、記載1〜30のいずれか1つの核酸。
32.第2の鎖が、配列番号2の配列を含む、記載1〜30のいずれか1つの核酸。
33.修飾(単数または複数)が、それぞれ個別に、3’−末端デオキシチミン、2’−O−メチル、2’−デオキシ修飾、2’−アミノ修飾、2’−アルキル修飾、モルホリノ修飾、ホスホラミデート修飾、5’−ホスホロチオエート基修飾、5’リン酸または5’リン酸模倣物修飾およびコレステリル誘導体またはドデカン酸ビスデシルアミド基修飾からなる群より選択される、記載8〜32のいずれか1つの核酸。
34.修飾が、ロックドヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチドまたは非天然塩基含有ヌクレオチドの内のいずれか1つである、記載8〜33のいずれか1つの核酸。
35.少なくとも1つの修飾が、2’−O−メチルである、記載8〜34のいずれか1つの核酸。
36.少なくとも1つの修飾が、2’−Fである、記載8〜35のいずれか1つの核酸。
38.リガンドと結合される、記載1〜37のいずれか1つの核酸。
39.その末端にジチオリン酸が存在しない場合、第1および/または第2の鎖の末端の1、2または3個の3’ヌクレオチド間および/または5’ヌクレオチド間のホスホロチオエート結合を含む、記載1〜38のいずれか1つの核酸。
40.細胞中の標的遺伝子の発現を抑制するための核酸であって、第1の鎖の少なくとも一部および第1の鎖に対し少なくとも部分的に相補的である第2の鎖の少なくとも一部を含む少なくとも1つの二重鎖領域を含み、上記第1の鎖が抑制されるべき上記標的遺伝子から転写されたRNAの少なくとも一部に対し少なくとも部分的に相補的であり、上記第1および/または第2の鎖が少なくとも2個の末端3’ヌクレオチドの間のジチオリン酸結合を含み、および/または第2の鎖が少なくとも2個の末端5’ヌクレオチドの間のジチオリン酸結合を含み、核酸分子がリガンドに結合される、核酸。
41.リガンドが、1個または複数のGalNAcリガンドおよびその誘導体を含む、記載38〜40のいずれかの核酸。
42.リガンドが、(i)1個または複数のN−アセチルガラクトサミン(GalNAc)部分およびその誘導体、および(ii)リンカーを含み、リンカーが、GalNAc部分を記載1〜41のいずれかで定義の配列に結合する、記載38〜41のいずれかの核酸。
43.ヌクレオチドが、記載1〜42のいずれかで定義のように修飾される、記載40の核酸。
44.リガンドが、式I:
[S−X1−P−X2]3−A−X3− (I)
を含み、式中、
Sは、サッカライドであり、サッカライドはN−アセチルガラクトサミンであり;
X1は、C3−C6アルキレンまたは(−CH2−CH2−O)m(−CH2)2−であり、mは1、2、または3であり;
Pは、リン酸または修飾リン酸(好ましくはチオリン酸)であり;
X2は、式(−CH2)n−O−CH2−のアルキレンまたはアルキレンエーテルであり、n=1〜6であり;
Aは、分岐ユニットであり、
X3は、架橋ユニットであり;
リン酸または修飾リン酸(好ましくはチオリン酸)を介してX3に結合される、記載1〜43の核酸。
45.次の構造:
46.リガンドが、下記を含む、記載1〜45のいずれかの核酸。
48.第1のRNA鎖は、式(XV):
第2のRNA鎖は、式(XVI):
式中、
Z1およびZ2は、それぞれ上記第1および第2のRNA鎖のRNA部分であり;
Yは、OまたはSであり;
R1は、Hまたはメチルであり;
nは、0、1、2または3であり;および
Lは、式(XV)および(XVI)で同じまたは異なり、およびLは、
−(CH2)q−、q=2〜12;
−(CH2)r−C(O)−、r=2〜12;
−(CH2−CH2−O)s−CH2−C(O)−、s=1〜5;
−(CH2)t−CO−NH−(CH2)t−NH−C(O)−、tは独立に1〜5である;
−(CH2)u−CO−NH−(CH2)u−C(O)−、uは独立に1〜5である;
−(CH2)v−NH−C(O)−、vは2〜12である;
からなる群より選択され;
末端C(O)(存在する場合)は、NH基に結合され;および
b+c+dは、2または3である記載1−43、または47のいずれかに記載の核酸。
49.bは0でありcは1でありdは1である、記載48の核酸。
50.bは1でありcは0でありdは1である、記載48の核酸。
51.bは1でありcは1でありdは0である、記載48の核酸。
52.bは1でありcは1でありdは1である、記載48の核酸。
53.YはOである、記載48〜52のいずれかの核酸。
54.YはSである、記載48〜52のいずれかの核酸。
55.R1はHである、記載48〜54のいずれかの核酸。
56.R1はメチルである、記載48〜54のいずれかの核酸。
57.nは0である、記載48〜56のいずれかの核酸。
58.Lは、−(CH2)r−C(O)−であり、r=2〜12である、記載48〜57のいずれかの核酸。
59.r=2〜6である、記載58の核酸。
60.r=4または6、例えば、4である、記載59の核酸。
61.1〜60の記載および式のいずれかで定義の核酸を含む組成物であって、
i)カチオン性脂質、または薬学的に許容可能なその塩;
ii)ステロイド;
iii)ホスファチジルエタノールアミンリン脂質;
iv)ペグ化脂質、
を含む組成物。
62.組成物中のカチオン性脂質成分の含量が、脂質組成物の全脂質含量の約55mol%〜約65mol%、好ましくは脂質組成物の全脂質含量の約59mol%である、記載61の組成物。
63.配合物が、
次の構造を有するカチオン性脂質;
64.記載1〜63のいずれかの核酸または複合化核酸および生理学的に許容可能な賦形剤を含む組成物。
65.疾患または障害の治療での使用のための記載1〜64のいずれかの核酸または複合化核酸。
66.疾患または障害の治療のための薬物の製造における記載1〜65のいずれかの核酸または複合化核酸の使用。
67.治療を必要としている個体に記載1〜66のいずれか1つの核酸または複合化核酸を含む組成物を投与することを含む疾患または障害を治療する方法。
68.核酸または複合化核酸分子が、対象の皮下にまたは静脈内に投与される、記載67の方法。
69.記載1〜65のいずれかの核酸または複合化核酸を製造する方法。
「A」で終わる配列(X0456Aのように)は、第1の鎖の配列であり、「B」で終わる配列(X0456Bのように)は、第2の鎖の配列である。
mA、mU、mC、mG:2’−OMe RNA
fA、fU、fC、fG:2’−F RNA
(ps):ホスホロチオエート
(ps2):ジチオリン酸
(vp):ビニル−(E)−ホスホネート
本明細書では、以下の略語が使用され得る。
Claims (22)
- 細胞中の標的遺伝子の発現を抑制するための核酸であって、第1の鎖の少なくとも一部および前記第1の鎖に対し少なくとも部分的に相補的である第2の鎖の少なくとも一部を含む少なくとも1つの二重鎖領域を含み、前記第1の鎖が、前記標的遺伝子から転写されるRNAの少なくとも一部に対し少なくとも部分的に相補的であり、前記第1および/または第2の鎖が、少なくとも2個のヌクレオチドの間にジチオリン酸結合を含む、核酸。
- 前記第1の鎖が、5’末端で2、3または4個の末端ヌクレオチドのいずれかの間にジチオリン酸結合を含まない、請求項1に記載の核酸。
- 前記第1の鎖の3’末端で2,3または4個の末端ヌクレオチドのそれぞれの間にジチオリン酸結合を含むおよび/または前記第2の鎖の3’末端で2,3または4個の末端ヌクレオチドのそれぞれの間にジチオリン酸結合および/または前記第2の鎖の5’末端で2、3または4個の末端ヌクレオチドのそれぞれの間にジチオリン酸結合を含む、請求項1または2に記載の核酸。
- その末端でジチオリン酸結合が存在しない場合に前記第1の鎖上の3個の末端3’ヌクレオチドのそれぞれの間および/または3個の末端5’ヌクレオチドのそれぞれの間に、および/または前記第2の鎖の3個の3’末端ヌクレオチドのそれぞれの間および/または3個の5’ヌクレオチドのそれぞれの間にホスホロチオエート結合を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の核酸。
- 前記第1の鎖および第2の鎖が、別々の鎖である、請求項1〜4のいずれかに記載の核酸。
- 前記少なくとも1つの二重鎖領域が、17〜25個のヌクレオチド塩基対からなる、請求項1〜5のいずれかに記載の核酸。
- 前記第1および/または第2の鎖上の1個または複数のヌクレオチドが、修飾されて、修飾ヌクレオチドを形成する、請求項1〜6のいずれかに記載の核酸。
- リガンドに結合される、請求項1〜7のいずれかに記載の核酸。
- 前記リガンドが、(i)1個または複数のN−アセチルガラクトサミン(GalNAc)部分またはその誘導体、および(ii)リンカーを含み、前記リンカーが、少なくとも1個のGalNAc部分またはその誘導体を前記核酸に結合する、請求項8に記載の核酸。
- 式(I):
[S−X1−P−X2]3−A−X3− (I)
(式中、
Sは、サッカライドであり、好ましくは前記サッカライドはN−アセチルガラクトサミンであり;
X1は、C3−C6アルキレンまたは(−CH2−CH2−O)m(−CH2)2−であり、mは1、2、または3であり;
Pは、リン酸または修飾リン酸、好ましくは非置換リン酸であり;
X2は、式(−CH2)n−O−CH2−のアルキレンまたはアルキレンエーテルであり、n=1〜6であり;
Aは、分岐ユニットであり、
X3は、架橋ユニットであり;
請求項1〜7のいずれか1項に記載の核酸が、リン酸または修飾リン酸、好ましくは、非置換リン酸を介してX3に結合される)の化合物を含むリガンドに結合される、請求項8または9に記載の核酸。 - 前記第1のRNA鎖が、式(X):
前記第2のRNA鎖が、式(XI):
の化合物であり、式中、
cおよびdは、独立に0または1であり;
Z1およびZ2は、それぞれ前記第1および第2のRNA鎖のRNA部分であり;
Yは、OまたはS、好ましくはOであり;
nは、0、1、2または3であり;および
L1は、それにリガンドが結合されるリンカーであり;かつ
b+c+dは、2または3である、請求項8〜9のいずれかに記載の核酸。 - 細胞中の標的遺伝子の発現を抑制するための核酸であって、第1の鎖の少なくとも一部および前記第1の鎖に対し少なくとも部分的に相補的である第2の鎖の少なくとも一部を含む少なくとも1つの二重鎖領域を含み、前記第1の鎖が、前記標的遺伝子から転写されるRNAの少なくとも一部に対し少なくとも部分的に相補的であり、
前記第1の鎖の3’末端で2個の末端ヌクレオチド間にジチオリン酸結合を含み、
前記第2の鎖の3’末端で2個の末端ヌクレオチド間におよび5’末端で2個の末端ヌクレオチド間にジチオリン酸結合を含み、
前記第1の鎖が、5’末端での2、3または4個の末端ヌクレオチドの間のジチオリン酸以外の結合を含む、核酸。 - 式(I):
[S−X1−P−X2]3−A−X3− (I)
の化合物を含むリガンドに結合され、式中、
Sは、サッカライドであり、好ましくは前記サッカライドはN−アセチルガラクトサミンであり;
X1は、C3−C6アルキレンまたは(−CH2−CH2−O)m(−CH2)2−であり、mは1、2、または3であり;
Pは、リン酸または修飾リン酸、好ましくは非置換リン酸であり;
X2は、式(−CH2)n−O−CH2−のアルキレンまたはアルキレンエーテルであり、n=1〜6であり;
Aは、分岐ユニットであり、
X3は、架橋ユニットであり;
リン酸または修飾リン酸を介してX3に結合される、請求項12に記載の核酸。 - リガンドに結合され、前記第1のRNA鎖が、式(XV):
第2のRNA鎖が、式(XVI):
式中、
Z1およびZ2は、それぞれ前記第1および第2のRNA鎖のRNA部分であり;
Yは、OまたはS、好ましくはOであり;
R1は、Hまたはメチルであり;
nは、0、1、2または3であり;および
Lは、式(XV)および(XVI)で同じまたは異なりおよび
−(CH2)q−、q=2〜12;
−(CH2)r−C(O)−、r=2〜12;
−(CH2−CH2−O)s−CH2−C(O)−、s=1〜5;
−(CH2)t−CO−NH−(CH2)t−NH−C(O)−、tは独立に1〜5である;
−(CH2)u−CO−NH−(CH2)u−C(O)−、uは独立に1〜5である;
−(CH2)v−NH−C(O)−、vは2〜12である;
からなる群より選択され;
前記末端C(O)は、存在する場合、前記NH基に結合され;および
b+c+dは、2または3である、請求項12に記載の核酸。 - 前記第1のRNA鎖が、その5’末端で末端5’(E)ビニルホスホネートヌクレオチドを有しかつ前記末端5’(E)ビニルホスホネートヌクレオチドが好ましくは、リン酸ジエステル結合により前記第1の鎖中の前記第2のヌクレオチドに結合される、請求項12〜14のいずれかに記載の核酸。
- 前記第1の鎖のヌクレオチドが、奇数ヌクレオチド上で第1の修飾により修飾され、かつ偶数ヌクレオチド上で第2の修飾により修飾され、および前記第2の鎖のヌクレオチドが、奇数ヌクレオチド上で第2の修飾により修飾されかつ偶数ヌクレオチド上で前記第1の修飾により修飾され、前記第1の鎖が、5’から3’へ番号を付され、最も5’側のヌクレオチドが前記第1の鎖の番号1であり、かつ前記第2の鎖が、3’から5’へ番号を付され、最も3’側のヌクレオチドが前記第2の鎖の番号1であり、前記第1の修飾が好ましくは、2’OMeであり、前記第2の修飾が好ましくは、2’フルオロであり、かつ好ましくは両末端で平滑末端である、請求項12〜15のいずれかに記載の核酸。
- 前記第1の鎖の5’末端から位置2および14でのヌクレオチドが、2’フルオロ修飾により修飾され、および前記第1の鎖の位置11、または13、または11および13、または11〜13に対応する前記第2の鎖上のヌクレオチドが、2’フルオロ修飾により修飾され、および好ましくは残りのヌクレオチドが、2’OMe修飾により修飾される、請求項12〜15のいずれかに記載の核酸。
- 前記第1の鎖の3’末端での前記2つの末端ヌクレオチド間の結合以外の両鎖の前記ヌクレオチド間の結合および前記第2の鎖の3’末端でのおよび5’末端での2つの末端ヌクレオチド間の結合の全てが、非置換リン酸結合である、請求項12〜17のいずれかに記載の核酸。
- 薬物としての使用のための、請求項1〜18のいずれかに記載の核酸および任意選択で送達ビークルおよび/または生理学的に許容可能な賦形剤および/または担体および/または希釈剤および/または緩衝液および/または保存剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の核酸を含みかつ送達ビークル、好ましくは、リポソームおよび/または生理学的に許容可能な賦形剤および/または担体および/または希釈剤をさらに含む医薬組成物。
- 疾患、障害または症候群の予防また治療における請求項1〜18のいずれかに記載の核酸または請求項20に記載の医薬組成物の使用。
- 治療を必要としている個体に請求項1〜18のいずれかに記載の核酸を含む組成物または請求項19〜20に記載の組成物を投与することを含む疾患、障害または症候群を予防または治療する方法であって、好ましくは前記核酸または組成物が、皮下に、静脈内にまたは経口、直腸または腹腔内経路などのいずれか他の適用経路を用いて前記対象に投与される、方法。
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WO2023178144A2 (en) | 2022-03-16 | 2023-09-21 | Empirico Inc. | Galnac compositions for improving sirna bioavailability |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015518721A (ja) * | 2012-05-22 | 2015-07-06 | オリックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドOlix Pharmaceuticals Inc. | 細胞内貫通能を持ってrna干渉を誘導する核酸分子およびその用途 |
JP2017525705A (ja) * | 2014-08-20 | 2017-09-07 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | 修飾二本鎖rna剤 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Patent Citations (3)
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JP2017525705A (ja) * | 2014-08-20 | 2017-09-07 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | 修飾二本鎖rna剤 |
WO2017174657A1 (en) * | 2016-04-05 | 2017-10-12 | Silence Therapeutics Gmbh | Nucleic acid linked to a trivalent glycoconjugate |
Non-Patent Citations (2)
Title |
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