JP2021502391A - アレルギーの処置のための組成物および方法 - Google Patents
アレルギーの処置のための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021502391A JP2021502391A JP2020526142A JP2020526142A JP2021502391A JP 2021502391 A JP2021502391 A JP 2021502391A JP 2020526142 A JP2020526142 A JP 2020526142A JP 2020526142 A JP2020526142 A JP 2020526142A JP 2021502391 A JP2021502391 A JP 2021502391A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- seq
- allergies
- clostridium
- bacterial strains
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 643
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 234
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 title claims abstract description 146
- 230000007815 allergy Effects 0.000 title claims abstract description 113
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 134
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 claims abstract description 134
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 56
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 claims abstract description 31
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 359
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 109
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 claims description 88
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 76
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims description 75
- 241001246487 [Clostridium] bolteae Species 0.000 claims description 67
- 241000193450 [Clostridium] symbiosum Species 0.000 claims description 66
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 claims description 59
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 54
- 241000428313 Anaerotruncus colihominis Species 0.000 claims description 53
- 241001464894 Blautia producta Species 0.000 claims description 53
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 50
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 48
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 48
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 45
- 241000016537 Dorea longicatena Species 0.000 claims description 39
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 39
- 241000711946 Erysipelotrichaceae bacterium Species 0.000 claims description 38
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 37
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 32
- 241000093136 Sellimonas Species 0.000 claims description 31
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 27
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 26
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 claims description 26
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 20
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 19
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 18
- 241001601862 Sellimonas intestinalis Species 0.000 claims description 17
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 17
- 241000904817 Lachnospiraceae bacterium Species 0.000 claims description 16
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 16
- 241001505572 Anaerostipes caccae Species 0.000 claims description 15
- 241001674997 Hungatella hathewayi Species 0.000 claims description 15
- 241000985249 [Clostridium] indolis Species 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 14
- 208000002366 Nut Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 13
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 13
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 10
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 10
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 claims description 8
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000004739 Egg Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 7
- 208000009793 Milk Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008267 Peanut Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006903 Wheat Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005318 fish allergy Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008555 Shellfish Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 5
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 claims 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 245
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 140
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 98
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 58
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 58
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 58
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 51
- 101100048228 Homo sapiens UBP1 gene Proteins 0.000 description 50
- 101100117629 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) LCB3 gene Proteins 0.000 description 50
- 102100040065 Upstream-binding protein 1 Human genes 0.000 description 50
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 50
- 101100500049 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSR3 gene Proteins 0.000 description 45
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 44
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 37
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 32
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 26
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 24
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 24
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 22
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 21
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 20
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 17
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 17
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 16
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 15
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 15
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 15
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 14
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 14
- 210000004215 spore Anatomy 0.000 description 14
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 13
- 241001464870 [Ruminococcus] torques Species 0.000 description 13
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 13
- 239000000306 component Substances 0.000 description 13
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 12
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 11
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 11
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 11
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 11
- 101000819111 Homo sapiens Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Proteins 0.000 description 11
- 102100021386 Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Human genes 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- -1 sachets Substances 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 10
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 9
- 101000980580 Mus musculus Mast cell protease 1 Proteins 0.000 description 9
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 8
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 8
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- 244000040738 Sesamum orientale Species 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 7
- 244000298697 Actinidia deliciosa Species 0.000 description 6
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 description 6
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 6
- 239000013568 food allergen Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 201000010854 nut allergy Diseases 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 6
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 4
- 230000037446 allergic sensitization Effects 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 241000874199 Drancourtella massiliensis Species 0.000 description 3
- 241001109643 Faecalicatena fissicatena Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 description 3
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 3
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 3
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 201000010860 egg allergy Diseases 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 3
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 3
- 230000008944 intestinal immunity Effects 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 3
- CTUAQTBUVLKNDJ-OBZXMJSBSA-N meropenem trihydrate Chemical compound O.O.O.C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 CTUAQTBUVLKNDJ-OBZXMJSBSA-N 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 201000010853 peanut allergy Diseases 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 201000004336 shellfish allergy Diseases 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006520 wheat allergy Diseases 0.000 description 3
- 238000012070 whole genome sequencing analysis Methods 0.000 description 3
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 2
- 235000010591 Appio Nutrition 0.000 description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000262541 Erysipelotrichaceae bacterium 21_3 Species 0.000 description 2
- 206010051841 Exposure to allergen Diseases 0.000 description 2
- 241001134569 Flavonifractor plautii Species 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 102100039078 Interleukin-4 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 241000549372 Solobacterium Species 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 241000193462 [Clostridium] innocuum Species 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 2
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 2
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- 244000005702 human microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000006057 immunotolerant effect Effects 0.000 description 2
- 210000002602 induced regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 2
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- UHQFBTAJFNVZIV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-6-(2-pyridin-4-yl-3h-benzimidazol-5-yl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=NC=CC(C=2NC3=CC=C(C=C3N=2)C=2C=C3N=C(NC3=CC=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 UHQFBTAJFNVZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010059447 Allergic colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001742 Allergy to animal Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000208223 Anacardiaceae Species 0.000 description 1
- 241001013579 Anaerotruncus Species 0.000 description 1
- 241000448677 Anaerotruncus colihominis DSM 17241 Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 208000033399 Anaphylactic responses Diseases 0.000 description 1
- 208000005034 Angiolymphoid Hyperplasia with Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- 240000007087 Apium graveolens Species 0.000 description 1
- 235000015849 Apium graveolens Dulce Group Nutrition 0.000 description 1
- 244000153885 Appio Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000209763 Avena sativa Species 0.000 description 1
- 235000007558 Avena sp Nutrition 0.000 description 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- 101150071100 CBY2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 235000009025 Carya illinoensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000068645 Carya illinoensis Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 235000010523 Cicer arietinum Nutrition 0.000 description 1
- 244000045195 Cicer arietinum Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 241000723382 Corylus Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 240000001980 Cucurbita pepo Species 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- 241000219130 Cucurbita pepo subsp. pepo Species 0.000 description 1
- 235000003954 Cucurbita pepo var melopepo Nutrition 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241001463946 Dorea longicatena CAG:42 Species 0.000 description 1
- NTUBEBXBDGKBTJ-WGLOMNHJSA-N Doripenem hydrate Chemical compound O.C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 NTUBEBXBDGKBTJ-WGLOMNHJSA-N 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 241001235206 Farfantepenaeus brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 206010061958 Food Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000020226 Heiner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000853002 Homo sapiens Interleukin-25 Proteins 0.000 description 1
- 101001128431 Homo sapiens Myeloid-derived growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007924 IgA Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000017761 Interleukin-33 Human genes 0.000 description 1
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 description 1
- 241000758791 Juglandaceae Species 0.000 description 1
- 208000014966 Kimura Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 235000003228 Lactuca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 241000530454 Litopenaeus schmitti Species 0.000 description 1
- 241000219745 Lupinus Species 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 235000014837 Malpighia glabra Nutrition 0.000 description 1
- 240000003394 Malpighia glabra Species 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015429 Mirabilis expansa Nutrition 0.000 description 1
- 244000294411 Mirabilis expansa Species 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 102100031789 Myeloid-derived growth factor Human genes 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000238552 Penaeus monodon Species 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 244000294611 Punica granatum Species 0.000 description 1
- 235000014360 Punica granatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N R-Tiacumicin B Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC1=CC=CC[C@H](O)C(C)=C[C@@H]([C@H](C(C)=CC(C)=CC[C@H](OC1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102000013968 STAT6 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000269821 Scombridae Species 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 206010039915 Selective IgA immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001136694 Subdoligranulum Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098345 Triticum durum Species 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000839105 [Clostridium] bolteae 90A9 Species 0.000 description 1
- 241001177797 [Clostridium] symbiosum WAL-14163 Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940062316 avelox Drugs 0.000 description 1
- 210000004666 bacterial spore Anatomy 0.000 description 1
- 235000021015 bananas Nutrition 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000020226 cashew nut Nutrition 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019543 dairy drink Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000011850 desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019985 fermented beverage Nutrition 0.000 description 1
- ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N fidaxomicin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC\1=C/C=C/C[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H]([C@H](/C(C)=C/C(/C)=C/C[C@H](OC/1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N 0.000 description 1
- 229960000628 fidaxomicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229940072686 floxin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 201000005301 fruit allergy Diseases 0.000 description 1
- 235000020510 functional beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 201000007156 immunoglobulin alpha deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000012405 in silico analysis Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000014109 instant soup Nutrition 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- SQEHCNOBYLQFTG-UHFFFAOYSA-M lithium;thiophene-2-carboxylate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)C1=CC=CS1 SQEHCNOBYLQFTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000001268 lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 235000020640 mackerel Nutrition 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 235000013536 miso Nutrition 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004677 mucosal permeability Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000021110 pickles Nutrition 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003498 protein array Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229950008276 ridinilazole Drugs 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- 208000029138 selective IgA deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000002579 sigmoidoscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010181 skin prick test Methods 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000002352 surface water Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/0208—Specific bacteria not otherwise provided for
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/577—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 tolerising response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2017年11月9日に出願された米国仮出願番号62/583,777;2018年3月1日に出願された米国仮出願番号62/637,355;および2018年8月23日に出願された米国仮出願番号62/721,786の35 U.S.C. § 119(e)の下での利益を主張する。これらの参照の出願の各々の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に提供されるのは、食物アレルギーなどのアレルギーの処置のための組成物および方法である。また本明細書に提供されるのは、アレルギーに関連する免疫応答を調節する、および/または食物アレルギーなどのアレルギーに対する免疫寛容または減感作を誘導するための組成物および方法である。
世界保健機関のアレルギーについての統計に従うと、アレルギーの発生率は、先進国において過去50年にわたり上昇しており、および世界中の学齢児童のほぼ40〜50%が少なくとも1の一般的なアレルゲンに対して感受性がある。例として、Pawankar R, et al. The WAO White Book on Allergy (Update 2013)を参照されたい。アレルギーは、幼年時代の間に発生する可能性があるのだが、アレルギーはまた、一生を通じて発症または発生し得る。
アレルゲンへの暴露の際のアレルギー反応の重症度は、軽症から、ときには致死的な反応まで広く範囲をとり得る。したがって、アレルギーおよびアレルギー反応を処置するための改善された治療法が所望される。
本開示の側面は、本明細書に記載の組成物のいずれかを投与することを含む、アレルギーを処置する方法を提供する。また提供されるものは、本明細書に記載の組成物のいずれかを投与することを含む、アレルギーに関連する免疫応答を調節する方法である。また提供されるものは、本明細書に記載の組成物のいずれかを投与することを含む、anに対する免疫寛容または減感作を誘導する方法である。また提供されるものは、抗生物質を投与すること、および本明細書に記載の組成物のいずれかを投与することを含む、アレルギーに関連する免疫応答を調節する方法である。また提供されるものは、抗生物質を投与すること、および本明細書に記載の組成物のいずれかを投与することを含む、anに対する免疫寛容または減感作を誘導する方法である。
本開示の側面は、Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae、Sellimonas intestinalis、およびClostridium種からなる群から選択される種の2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量を、それを必要とする対象へ投与することを含む、食物アレルギーを処置する方法を提供する。いくつかの態様において、組成物は、精製された細菌株Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae、Sellimonas intestinalis、およびClostridium種からなる。
いくつかの態様において、細菌株は、凍結乾燥されている。いくつかの態様において、細菌株の1以上は、芽胞形態にある。いくつかの態様において、細菌株の各々は、芽胞形態にある。いくつかの態様において、菌株の1以上は、栄養形態にある。いくつかの態様において、細菌株の各々は、栄養形態にある。
いくつかの態様において、食物アレルギーは、ナッツアレルギー、魚アレルギー、小麦アレルギー、ミルクアレルギー、落花生アレルギー、木の実アレルギー、甲殻類アレルギー、大豆アレルギー、種子アレルギー、ゴマ種子アレルギー、およびタマゴアレルギーからなる群から選択される。いくつかの態様において、対象は、ヒトである。
本開示の側面は、Clostridium bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinales、Clostridium symbiosum、Blautia producta、Dorea longicatena、Erysipelotrichaceae bacterium、およびSubdolinogranulum spp.からなる群から選択される種の2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量を、それを必要とする対象へ投与することを含む、食物アレルギーに関連する免疫応答を調節する方法を提供する。いくつかの態様において、組成物は、精製された細菌株Clostridium bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinales、Clostridium symbiosum、Blautia producta、Erysipelotrichaceae bacterium、およびSubdolinogranulum spp.からなる。いくつかの態様において、組成物は、精製された細菌株Clostridium bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinales、Clostridium symbiosum、Blautia producta、Dorea longicatena、およびSubdolinogranulum spp.からなる。
いくつかの態様において、細菌株は、凍結乾燥されている。いくつかの態様において、細菌株は、噴霧乾燥されている。いくつかの態様において、細菌株の1以上は、芽胞形態にある。いくつかの態様において、細菌株の各々は、芽胞形態にある。いくつかの態様において、細菌株の1以上は、栄養形態にある。いくつかの態様において、細菌株の各々は、栄養形態にある。
いくつかの態様において、食物アレルギーは、ナッツアレルギー、魚アレルギー、小麦アレルギー、ミルクアレルギー、落花生アレルギー、木の実アレルギー、甲殻類アレルギー、大豆アレルギー、種子アレルギー、ゴマ種子アレルギー、およびタマゴアレルギーからなる群から選択される。いくつかの態様において、対象は、ヒトである。
いくつかの態様において、組成物は、1以上のアジュバントをさらに含む。いくつかの態様において、アジュバントは、アレルギー処置または免疫寛容に関連する。
本開示の側面は、Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae、Sellimonas intestinalis、およびClostridium種からなる群から選択される種の2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与することを含む、食物アレルギーに対する免疫寛容または減感作を誘導する方法を提供する。いくつかの態様において、組成物は、精製された細菌株Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae、Sellimonas intestinalisおよびClostridium種からなる。
いくつかの態様において、方法は、制御性T細胞の増殖および/または蓄積の誘導をもたらす。いくつかの態様において、方法は、IgE抗体の産生の抑制をもたらす。いくつかの態様において、方法は、Th2免疫応答の抑制をもたらす。
いくつかの態様において、投与は、経口投与である。いくつかの態様において、組成物は、経口送達のために処方されている。いくつかの態様において、組成物は、直腸送達のために処方されている。いくつかの態様において、組成物は、腸への送達のために処方されている。いくつかの態様において、組成物は、結腸への送達のために処方されている。
いくつかの態様において、組成物は、1以上のアジュバントをさらに含む。いくつかの態様において、アジュバントは、アレルギー処置または免疫寛容に関連する。
いくつかの態様において、組成物は、1以上のアジュバントをさらに含む。いくつかの態様において、アジュバントは、アレルギー処置または免疫寛容に関連する。
本開示の側面はまた、本明細書に記載の組成物のいずれかおよび薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、医薬組成物は、経口送達のために処方される。いくつかの態様において、医薬組成物は、直腸送達のために処方される。いくつかの態様において、医薬組成物は、腸への送達のために処方される。いくつかの態様において、医薬組成物は、結腸への送達のために処方される。
本開示の側面はまた、本明細書に記載の組成物のいずれかおよび栄養素を含む食物製品を提供する。
添付の図面は、一定の縮尺で描かれていると意図されない。図は、説明のみのためにあり、および本開示の実施可能のために必要とされない。明確性のために、すべての構成要素がすべての図面において標識されているとは限らない。図面において:
アレルギーまたはアレルギー反応を低減することを目的とする現行の処置レジメンは、アレルギー性の免疫応答の兆候を、例えば抗ヒスタミン、コルチコステロイド、またはエピネフリンを用いて処置することに焦点が当てられている。これらの方法は、アレルゲンへの接触または曝露の際に刺激される根本的な望ましくないアレルギー性の免疫応答を処理し損なう。追加のアプローチは、アレルゲン免疫治療とも称される減感作治療であり、これにはアレルギー反応を誘導する特定のアレルゲンの同定、および次いで望ましくない免疫応答を調節するためのアレルゲンの繰り返し投与、アレルゲンへの免疫応答を有効に「減感作する」ことが必要となる。しかしながら、アレルギーに関連する特定のアレルゲンを同定することは常に実行可能であるわけではなく、および無数の、繰り返し投与は、低い患者のコンプライアンスをもたらすであろう。アレルゲン免疫治療はまた、重篤なアレルギー反応に関連するアレルギーを有する個体については実行不可能であるだろう。
対象は、アレルギー反応を誘導するアレルゲンに、当該技術分野において知られているいずれかのルート、例えば、摂取、吸入、注射、または直接接触を通して接触または曝露されるであろう。アレルギー反応に関連する兆候は、アレルゲンへの接触または曝露の部位、例えば皮膚の領域、呼吸器、または胃腸管、末梢部位に局在していてもよく、またはアナフィラキシーのケースにおいてなどの全身性となっていてもよい。
本明細書に提供される組成物および方法に従って処置され得るアレルギーの例は、限定せずに、アレルギー性喘息、アレルギー性大腸炎、動物アレルギー、アトピー性アレルギー、花粉症、皮膚アレルギー、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、薬物または医薬アレルギー、湿疹(アトピー性皮膚炎)、食物アレルギー、真菌アレルギー、昆虫アレルギー(虫刺され/昆虫毒アレルギーを包含する)、カビアレルギー、植物アレルギー、および花粉症(pollenosis)を包含する。いくつかの態様において、アレルギーは、食物アレルギーである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物および方法は、IgE媒介食物アレルギーを処置するために使用される。いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物および方法は、IgE媒介食物アレルギーに関連する免疫応答を調節するために使用される。いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物および方法は、IgE媒介食物アレルギーに対する免疫寛容または減感作を誘導するために使用される。本明細書に記載の組成物および方法は、非IgE培地媒介食物アレルギーおよび/または混合または結合性IgE媒介/非IgE媒介食物アレルギーの文脈においてもまた使用されるであろう。
食物アレルギーが生じるであろうアレルゲンを含有する食物の非限定例は、アワビ(abalone)(アワビ(perlemoen))、アセロラ、スケトウダラ、アーモンド、アニスの実、リンゴ、アンズ、アボカド、バナナ、大麦、ピーマン、ブラジルナッツ、ソバ、キャベツ、コイ、ニンジン、カシュー、トウゴマの実(caster bean)、セロリ、根セロリ、サクランボ、クリの実、ヒヨコマメ(ガルバンゾー、ベンガルグラム)、ココア(cococa)、ココナツ、タラ、綿の実、ズッキーニ(courgett)、カニ、ナツメヤシの実、タマゴ、イチジク、魚、亜麻仁(linseed)、カエル、栽培種のセイヨウスモモ、ニンニク、ブドウ、ヘーゼルナッツ、キウイフルーツ(kiwi fruit)(キウイフルーツ(Chinese gooseberry))、レンズマメ、レタス、ロブスター、ハウチワマメ(lupin)(ハウチワマメ(lupine))、レイシ、サバ、トウモロコシ(maize)(トウモロコシ(corn))、マンゴー、メロン、ミルク、カラシ、オート麦(oat)、カキ(oyster)、モモ、落花生(peanut)(落花生(ground nuts)、落花生(money nuts))、セイヨウナシ、ペカン、カキ、松の実、パイナップル、ザクロの実、芥子粒、ジャガイモ、カボチャ、コメ、ライムギ、サケ、ゴマ、ゴマ種子、エビ(ブラックタイガーエビ、ブラウンシュリンプ、ヨシエビ、インドエビ、サケエビ、ホワイトシュリンプ)、カタツムリ、大豆(soybean)(大豆(soya))、イカ、イチゴ、ヒマワリの種、トマト、マグロ、カブ、クルミ、および小麦(パン小麦、パスタ小麦、カムート、スペルト)を包含する。
いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物および方法は、IgE抗体の増強されたレベルに関連する疾患または障害を処置するために使用される。IgE抗体の増強されたレベルに関連するであろう疾患または障害の例は、限定せずに、高IgE(ヨブ)症候群、IgE骨髄腫、リンパ増殖性障害、セザリー症候群、木村病、寄生虫疾患、HIV感染、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、および若年性全身性紅斑性狼瘡を包含する。
本明細書に記載の方法のいずれかは、対象におけるアレルギーの処置のためのものであるだろう。本明細書に使用されるとき、アレルギーを処置する方法は、アレルギーに関連する少なくとも1の兆候を緩和することまたは軽減すること、またはアレルゲンへの接触または曝露の際のアレルギー反応の発生を遅らせることまたは予防することに関する。
いくつかの態様において、組成物は、2以上(例として、3または4)の細菌株を包含し、ここで2以上の細菌株は、配列番号10、配列番号11;配列番号13;および配列番号4から選択される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含有する。いくつかの態様において、組成物は、4つの細菌株からなり、ここで4つの細菌株は、配列番号10、配列番号11;配列番号13;および配列番号4として表される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含有する。
いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物は、以下の細菌株の2以上(例として、3または4)を含有する:Clostridium indolis、Anaerostipes caccae、Lachnospiraceae bacterium、およびClostridium symbiosum。いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物は、以下の細菌株からなる:Clostridium indolis、Anaerostipes caccae、Lachnospiraceae bacterium、およびClostridium symbiosum。
一側面において、精製された細菌株の16S rDNA配列は、細菌のゲノムデータベースにおける既知の細菌種/株の16S rDNA配列と比較され、本明細書に開示の細菌株に最も近い既知の関連細菌種を同定した。本明細書に開示の組成物の複数の細菌株が、同じ最も近い関連細菌種を有するであろうことを理解すべきである。
一側面において、本開示は、本明細書に記載の細菌株のいずれかを含む医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、医薬組成物は、薬学的に許容し得る賦形剤を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、経口投与のために処方されている。いくつかの態様において、医薬組成物は、直腸投与のために処方されている。いくつかの態様において、医薬組成物は、腸への送達のために処方されている。いくつかの態様において、医薬組成物は、結腸への送達のために処方されている。
いくつかの態様において、医薬組成物は、胃腸管(例として、結腸)などの所望される部位への本開示の組成物の効率的な送達を可能にする追加の構成要素を包含してもよい。
いくつかの態様において、医薬組成物は、アレルギーの処置における利益を提供することに関連するアジュバンドを包含する。いくつかの態様において、医薬組成物は、経口免疫治療の、皮膚上免疫治療の、または舌下免疫治療の1以上の構成要素を包含する。
腸(例として、結腸)への送達を可能とするシステムの別の例は、胃の遠位部での細菌の発酵におけるガスの生成によって引き起こされる圧力の変化を利用することによって内容物が放出されるように、圧力変化によって結腸へと組成物を送達するシステムである。かかるシステムは、特に限定はされないが、そのより具体的な例としては、坐薬ベース中に内容物を分散し、および疎水性ポリマー(例えば、エチルセルロース)でコーティングされるカプセルである
本明細書に提供される組成物はまた、穴を通して(例として、鼻腔チューブ)または外科手術を通して送達することによって、腸などの特定の標的エリアへ送達され得る。加えて、特定のエリア(例として、盲腸または結腸)への送達のために処方される本明細書に提供される組成物は、チューブによって(例として、直接小腸内に)投与されてもよい。チューブなどの機械的な送達方法とpH特異的なコーティングなどの化学的な送達方法とを組み合わせることは、本明細書に提供される組成物の所望される標的エリア(例として、盲腸または結腸)への送達を可能とする。
いくつかの態様において、本明細書に記載の医薬組成物のいずれかは、経口免疫治療または舌下免疫治療と同時に対象に投与されてもよい。同時投与は、医薬組成物および特定された期間内に、好ましくは1月以内に、より好ましくは1週間以内に、さらにより好ましくは1日以内に、およびなおさらにより好ましくは1時間以内での経口免疫治療または舌下での投与を網羅していてもよい。態様において、材料/剤は、同時に繰り返し投与されてもよい;それは2以上の場合での同時投与である。
いくつかの態様において、腸管前処置は、本明細書に記載の組成物のいずれかの投与に先立ち実施される。
いくつかの態様において、糞便試料は、本明細書に記載の組成物のいずれかの投与の後に、組成物の細菌株が、対象のマイクロバイオーム中に生着しているかを査定するために収集される。いくつかの態様において、糞便試料は、本明細書に記載の組成物のいずれかの投与の後に、対象のマイクロバイオームの構成を分析するために収集される。いくつかの態様において、糞便試料は、本明細書に記載の組成物のいずれかの投与の後に、対象のマイクロバイオームの構成を分析し、および組成物の細菌株が、対象のマイクロバイオーム中に生着しているかを査定するために収集される。
本明細書に記載の細菌株のいずれかを含有するよう処方されるだろう食品製品の例は、限定せずに、飲料、ドリンク、バー、スナック、乳製品、菓子製品、シリアル製品、加工製品、栄養補助食品処方などの栄養学上の処方、食物または飲料添加剤を包含する。
ATGAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAACGAAGCAATTAAAATGAAGTTTTCGGATGGATTTTTGATTGACTGAGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGATAACCTGCCTCACACTGGGGGATAACAGTTAGAAATGACTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGTACCGCATGGTACGGTGTGAAAAACTCCGGTGGTGTGAGATGGATCCGCGTCTGATTAGCCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAAGCGACGATCAGTAGCCGACCTGAGAGGGTGACCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGCGAAGCAAGTCTGAAGTGAAAACCCAGGGCTCAACCCTGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTTGCTAGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATGCTAGGTGTTGGGGGGCAAAGCCCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGCATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCTCTTGACCGGCGTGTAACGGCGCCTTCCCTTCGGGGCAAGAGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCCTTAGTAGCCAGCAGGTAAAGCTGGGCACTCTAGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATTTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGGGAAGCAAGACAGTGATGTGGAGCAAATCCCAAAAATAACGTCCCAGTTCGGACTGTAGTCTGCAACCCGACTACACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGCAACGCCCGAAGTCAGTGACCCAACTCGCAAGAGAGGGAGCTGCCGAAGGCGGGGCAGGTAACTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTATCGGAAGGTGCGGCTGGATCACCTCCTTT
TCAAAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGACGAACGCTGGCGGCGCGCCTAACACATGCAAGTCGAACGGAGCTTACGTTTTGAAGTTTTCGGATGGATGAATGTAAGCTTAGTGGCGGACGGGTGAGTAACACGTGAGCAACCTGCCTTTCAGAGGGGGATAACAGCCGGAAACGGCTGCTAATACCGCATGATGTTGCGGGGGCACATGCCCCTGCAACCAAAGGAGCAATCCGCTGAAAGATGGGCTCGCGTCCGATTAGCCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAAGCGACGATCGGTAGCCGGACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGGATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGGGAAGACGGTCTTCGGATTGTAAACCTCTGTCTTTGGGGAAGAAAATGACGGTACCCAAAGAGGAAGCTCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGAGCAAGCGTTGTCCGGAATTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGGCGGGATGGCAAGTAGAATGTTAAATCCATCGGCTCAACCGGTGGCTGCGTTCTAAACTGCCGTTCTTGAGTGAAGTAGAGGCAGGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCCTGCTGGGCTTTAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGATTACTAGGTGTGGGGGGACTGACCCCTTCCGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTAATCCACCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGGATGCATAGCCTAGAGATAGGTGAAGCCCTTCGGGGCATCCAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTATTAGTTGCTACGCAAGAGCACTCTAATGAGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTACTACAATGGCACTAAAACAGAGGGCGGCGACACCGCGAGGTGAAGCGAATCCCGAAAAAGTGTCTCAGTTCAGATTGCAGGCTGCAACCCGCCTGCATGAAGTCGGAATTGCTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCGGTAACACCCGAAGCCAGTAGCCTAACCGCAAGGGGGGCGCTGTCGAAGGTGGGATTGATGACTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTATCGGAAGGTGCGGCTGGATCACCTCCTTT
TACGAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAGCGAAGCGCTGTTTTCAGAATCTTCGGAGGAAGAGGACAGTGACTGAGCGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGCAACCTGCCTCATACAGGGGGATAACAGTTAGAAATGACTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGGACCGCATGGTGTAGTGTGAAAAACTCCGGTGGTATGAGATGGACCCGCGTCTGATTAGGTAGTTGGTGGGGTAAAGGCCTACCAAGCCGACGATCAGTAGCCGACCTGAGAGGGTGACCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGAGTAAGAAGCACCGGCTAAATACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTATGGTGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGATAGGCAAGTCTGGAGTGAAAACCCAGGGCTCAACCCTGGGACTGCTTTGGAAACTGCAGATCTGGAGTGCCGGAGAGGTAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGGTGACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGACTACTAGGTGTCGGTGTGCAAAGCACATCGGTGCCGCAGCAAACGCAATAAGTAGTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCTGGTCTTGACATCCGGATGACGGGCGAGTAATGTCGCCGTCCCTTCGGGGCGTCCGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCTTCAGTAGCCAGCATATAAGGTGGGCACTCTGGAGAGACTGCCAGGGAGAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGGCCAGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGGGAAGCGAGAGGGTGACCTGGAGCGAATCCCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGATTGTAGTCTGCAACTCGACTACATGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGCCAGTGACCCAACCTTAGAGGAGGGAGCTGTCGAAGGCGGGACGGATAACTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTATCGGAAGGTGCGGCTGGATCACCTCCTTT
ATGAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAACGAAGCGATTTAACGGAAGTTTTCGGATGGAAGTTGAATTGACTGAGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCTTGTACTGGGGGACAACAGTTAGAAATGACTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGTATCGCATGATACAGTGTGAAAAACTCCGGTGGTACAAGATGGACCCGCGTCTGATTAGCTAGTTGGTAAGGTAACGGCTTACCAAGGCGACGATCAGTAGCCGACCTGAGAGGGTGACCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGCGAAAGCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAGTGAAGAAGTATTTCGGTATGTAAAGCTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTAAAGCAAGTCTGAAGTGAAAGCCCGCGGCTCAACTGCGGGACTGCTTTGGAAACTGTTTAACTGGAGTGTCGGAGAGGTAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTACTGGACGATAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCCGACGGGGGAGTAACGTCCCCTTCCCTTCGGGGCGGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTCTAAGTAGCCAGCGGTTCGGCCGGGAACTCTTGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGAGAAGCAAGACCGCGAGGTGGAGCAAATCTCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGACTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGTCAGTGACCCAACCGCAAGGAGGGAGCTGCCGAAGGCGGGACCGATAACTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTATCGGAAGGTGCGGCTGGATCACCTCCTTT
ATCAGAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCGTGCTTAACACATGCAAGTCGAGCGAAGCACTTAAGTGGATCTCTTCGGATTGAAGCTTATTTGACTGAGCGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCTCATACAGGGGGATAACAGTTAGAAATGGCTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGGACCGCATGGTCTGGTGTGAAAAACTCCGGTGGTATGAGATGGACCCGCGTCTGATTAGCTAGTTGGAGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATCAGTAGCCGGCCTGAGAGGGTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGAAGAGCAAGTCTGATGTGAAAGGCTGGGGCTTAACCCCAGGACTGCATTGGAAACTGTTTTTCTAGAGTGCCGGAGAGGTAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTCGGGTGGCAAAGCCATTCGGTGCCGCAGCAAACGCAATAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCCTCTGACCGGCCCGTAACGGGGCCTTCCCTTCGGGGCAGAGGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCCTTAGTAGCCAGCAGGTGAAGCTGGGCACTCTAGGGAGACTGCCGGGGATAACCCGGAGGAAGGCGGGGACGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATTTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGGGAAGCGAGACAGCGATGTTGAGCAAATCCCAAAAATAACGTCCCAGTTCGGACTGCAGTCTGCAACTCGACTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGTCAGTGACCCAACCTTACAGGAGGGAGCTGCCGAAGGCGGGACCGATAACTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTATCGGAAGGTGCGGCTGGATCACCTCCTTT
AACGAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCGTGCTTAACACATGCAAGTCGAGCGAAGCACTTAAGTTTGATTCTTCGGATGAAGACTTTTGTGACTGAGCGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCTCATACAGGGGGATAACAGTTAGAAATGACTGCTAATACCGCATAAGACCACGGTACCGCATGGTACAGTGGTAAAAACTCCGGTGGTATGAGATGGACCCGCGTCTGATTAGGTAGTTGGTGGGGTAACGGCCTACCAAGCCGACGATCAGTAGCCGACCTGAGAGGGTGACCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGAGGAAACTCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGATGAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGCACGGCAAGCCAGATGTGAAAGCCCGGGGCTCAACCCCGGGACTGCATTTGGAACTGCTGAGCTAGAGTGTCGGAGAGGCAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTGCTGGACGATGACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGACTGCTAGGTGTCGGGTGGCAAAGCCATTCGGTGCCGCAGCTAACGCAATAAGCAGTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCTGATCTTGACATCCCGATGACCGCTTCGTAATGGAAGCTTTTCTTCGGAACATCGGTGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCTTCAGTAGCCAGCAGGTTAAGCTGGGCACTCTGGAGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCAGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGAGAAGCGAACTCGCGAGGGTAAGCAAATCTCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGATTGTAGTCTGCAACTCGACTACATGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCAGATCAGAATGCTGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGTCAGTGACCCAACCGTAAGGAGGGAGCTGCCGAAGGTGGGACCGATAACTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTATCGGAAGGTGCGGCTGGATCACCTCCTTT
ATGGAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCATGCCTAATACATGCAAGTCGAACGAAGTTTCGAGGAAGCTTGCTTCCAAAGAGACTTAGTGGCGAACGGGTGAGTAACACGTAGGTAACCTGCCCATGTGTCCGGGATAACTGCTGGAAACGGTAGCTAAAACCGGATAGGTATACAGAGCGCATGCTCAGTATATTAAAGCGCCCATCAAGGCGTGAACATGGATGGACCTGCGGCGCATTAGCTAGTTGGTGAGGTAACGGCCCACCAAGGCGATGATGCGTAGCCGGCCTGAGAGGGTAAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATTTTCGTCAATGGGGGAAACCCTGAACGAGCAATGCCGCGTGAGTGAAGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGCTCTGTTGTAAGTGAAGAACGGCTCATAGAGGAAATGCTATGGGAGTGACGGTAGCTTACCAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTATCCGGAATCATTGGGCGTAAAGGGTGCGTAGGTGGCGTACTAAGTCTGTAGTAAAAGGCAATGGCTCAACCATTGTAAGCTATGGAAACTGGTATGCTGGAGTGCAGAAGAGGGCGATGGAATTCCATGTGTAGCGGTAAAATGCGTAGATATATGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGTCGCCTGGTCTGTAACTGACACTGAGGCACGAAAGCGTGGGGAGCAAATAGGATTAGATACCCTAGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGAACTAAGTGTTGGAGGAATTCAGTGCTGCAGTTAACGCAATAAGTTCTCCGCCTGGGGAGTATGCACGCAAGTGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGCCTTGACATGGAAACAAATACCCTAGAGATAGGGGGATAATTATGGATCACACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTGTCGCATGTTACCAGCATCAAGTTGGGGACTCATGCGAGACTGCCGGTGACAAACCGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGGCCTGGGCTACACACGTACTACAATGGCGGCCACAAAGAGCAGCGACACAGTGATGTGAAGCGAATCTCATAAAGGTCGTCTCAGTTCGGATTGAAGTCTGCAACTCGACTTCATGAAGTCGGAATCGCTAGTAATCGCAGATCAGCATGCTGCGGTGAATACGTTCTCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCAAACCATGGGAGTCAGTAATACCCGAAGCCGGTGGCATAACCGTAAGGAGTGAGCCGTCGAAGGTAGGACCGATGACTGGGGTTAAGTCGTAACAAGGTATCCCTACGGGAACGTGGGGATGGATCACCTCCTTT
TATTGAGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCGTGCTTAACACATGCAAGTCGAACGGGGTGCTCATGACGGAGGATTCGTCCAACGGATTGAGTTACCTAGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGAGGAACCTGCCTTGGAGAGGGGAATAACACTCCGAAAGGAGTGCTAATACCGCATGATGCAGTTGGGTCGCATGGCTCTGACTGCCAAAGATTTATCGCTCTGAGATGGCCTCGCGTCTGATTAGCTAGTAGGCGGGGTAACGGCCCACCTAGGCGACGATCAGTAGCCGGACTGAGAGGTTGACCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGGGCAATGGGCGCAAGCCTGACCCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCTTTCGGGTTGTAAACTTCTTTTGTCGGGGACGAAACAAATGACGGTACCCGACGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGCGTGTAGGCGGGATTGCAAGTCAGATGTGAAAACTGGGGGCTCAACCTCCAGCCTGCATTTGAAACTGTAGTTCTTGAGTGCTGGAGAGGCAATCGGAATTCCGTGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATACGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGATTGCTGGACAGTAACTGACGCTGAGGCGCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGGATACTAGGTGTGGGGGGTCTGACCCCCTCCGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTATCCCACCTGGGGAGTACGATCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGGCTTGACATCCCACTAACGAAGCAGAGATGCATTAGGTGCCCTTCGGGGAAAGTGGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATTGTTAGTTGCTACGCAAGAGCACTCTAGCGAGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGTCCTGGGCCACACACGTACTACAATGGTGGTTAACAGAGGGAGGCAATACCGCGAGGTGGAGCAAATCCCTAAAAGCCATCCCAGTTCGGATTGCAGGCTGAAACCCGCCTGTATGAAGTTGGAATCGCTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGTCGGGAACACCCGAAGTCCGTAGCCTAACCGCAAGGAGGGCGCGGCCGAAGGTGGGTTCGATAATTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTATCGGAAGGTGCGGCTGGATCACCTCCTTT
GATGAACGCTGGCGGCGGTGCTTAACACATGCAAGTCGAGCGAAGCGGTTTCGAGTGAAGTTTTGGATGGAATTGAAATTGACTTAGCGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCTTACACTGGGGGATAACAGTTAGAAATGACTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGGGCCGCATGGTCTGGTGCGAAAAACTCCGGTGGTGTAAGATGGACCCGCGTCTGATTAGGTAGTTGGTGGGGTAACGGCCCACCAAGCCGACGATCAGTAGCCGACCTGAGAGGGTGACCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAA
配列番号10 株10 VE202−9 Clostridium indolis/Anaerostipes caccae
GATGAACGCTGGCGGCGTGCTTAACACATGCAAGTCGAACGAAGCATTTTGGAAGGAAGTTTTCGGATGGAATTCCTTAATGACTGAGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGGAACCTGCCCTATACAGGGGGATAACAGCTGGAAACGGCTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGAATCGCATGATTCGGTGTGAAAAGCTCCGGCAGTATAGGATGGTCCCGCGTCTGATTAGCTGGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATCAGTAGCCGGCTTGAGAGAGTGGACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCA
配列番号11 株11 VE202−27 Lachnospiraceae bacterium
GATGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAACGGAGTTATGCAGAGGAAGTTTTCGGATGGAATCGGCGTAACTTAGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGAAACCTGCCCTGTACCGGGGGATAACACTTAGAAATAGGTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGCTTCACATGAAGCAGTGTGAAAAACTCCGGTGGTACAGGATGGTCCCGCGTCTGATTAGCCAGTTGGCAGGGTAACGGCCTACCAAAGCGACGATCAGTAGCCGGCCTGAGAGGGTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCA
GATGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAACGAAGCATCCCATAGGAAGTTTTCGGATGGAATATGGGATGACTGAGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGATAACCTGCCTCACACTGGGGGATAACAGTTAGAAATGGCTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGTACCGCATGGTACGGTGTGAAAAACCCAGGTGGTGTGAGATGGATCCGCGTCTGATTAGCCAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAAGCGACGATCAGTAGCCGACCTGAGAGGGTGACCGGCCACATTGGGGACTGAGACACGGCCCA
配列番号13 株13 VE202−29 Lachnospiraceae bacterium
GATGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAACGAAGTTAGACAGAGGAAGTTTTCGGATGGAATCGGTATAACTTAGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGAAACCTGCCCTGTACCGGGGGATAACACTTAGAAATAGGTGCTAATACCGCATAAGCGCACGGAACCGCATGGGTTCTGTGTGAAAACTCCGGTGGTACAGGATGGTCCCGCGTCTGATTAGCCAGTTGGCAGGGTAACGGCCTACCAAAGCGACGATCAGTAGCCGGCCTGAGAGGGTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAA
例1:組成物Bは、制御性T細胞(Treg)を誘導する
組成物Bの細菌株の各々を、対数期に増殖させ、1つに合わせ1マウス当たり約108cfuの全用量とした。無菌マウスに組成物Bまたは陰性対照を経口の強制飼養によって接種し、および4週間のコロニー形成に続いて屠殺した。粘膜固有層の白血球を、標準的な手順により個々のマウスの結腸組織から単離し、およびフローサイトメトリーにより査定した。制御性T細胞の含量を、CD4+T細胞の中のFoxp3−陽性細胞のパーセンテージとして評価した。
図1に示されるとおり、組成物Bを接種したマウスは、対照を接種したマウスと比較して、有意に多い制御性T細胞を有することが見出された。
例1に記載されるように、無菌マウスに試験のコンソーシアを接種した。マウスを屠殺した時点での全血を血清チューブ内に収集し、およびさらなる分析を実施するまで凍結した。続いて血清を解凍し、1:25で希釈し、および血清中の全IgEを標準的なELISA法を使用して測定した。
図2に示されるとおり、対照の無菌(GF)マウスは、正常な片利共生微生物叢を有する特定病原体除去(SPF)マウスと比較して、上昇した血清IgEレベルを有した。組成物Bを伴うコロニー形成は、血清IgEレベルを低減し、組成物が、接種された無菌マウスにおけるTh2型炎症反応を抑制することを指し示した。
表2および3に示されるとおり、組成物Bからの選択される細菌株を選択し、組成物CおよびDを形成した。細菌株の各々を増殖し、指し示される組み合わせに1つに合わせ、および経口の強制飼養によって無菌マウスに接種するために使用した。マウスを屠殺し、および粘膜固有層の白血球を単離し、および例1のように査定した。屠殺の時点での全血を血清チューブ内に収集し、およびさらなる分析を実施するまで凍結した。
血清試料を続いて解凍し、希釈し、および血清中の全IgEを、標準的なELISA法を使用して測定した。図4に示されるとおり、対照の無菌(GF)マウスは、正常な片利共生微生物叢を有する特定病原体除去(SPF)マウスと比較して、上昇した血清IgEレベルを有した。組成物B、C、およびDの各々を伴うコロニー形成は、血清IgEレベルを低減させ、組成物が、接種された無菌マウスにおけるTh2型炎症反応を抑制することを指し示した。
制御性T細胞の誘導およびブチラートの産生の両方が、調節性のクロストリジウムが炎症を抑制するであろう機序に提案されている(例として、Atarashi et al. (2013);Stefka et al (2014)を参照されたい)。これらの潜在的な機序を分離するために、細菌のコンソーシアを、(1)Treg誘導活性はほとんどなく、主としてブチラート産生するもの、または(2)ブチラートの産生はなく、高くTregを誘導するもの、で同定した。これらのコンソーシアを、実験用食物アレルギーからの保護におけるそれらの有効性について評価した。
細菌株についてのTreg誘導(TrIS)の量に、数理モデルによって予測されるスコアを与えた。高い、中間の、および低いレベルのTregを誘導すると予測される細菌のコンソーシアを、実験的検証のために選択した。
簡潔に言うと、無菌のC57BL/6マウス(5〜6週齢)に、1マウス当たり>=108CFUの用量で細菌組成物を1回経口的に強制飼養した。コロニー形成を、4週間にわたってモニターした。4周目に、マウスを屠殺し、および粘膜固有層の白血球を結腸から単離した。LBP1およびLBP2と称される例の細菌組成物における細菌株を、夫々表4および5に提示する。
図5に示されるとおり、TregをFoxp3−陽性CD4+T細胞として定量した。予測されるように、LBP2の投与は、より高いレベルのTreg誘導をもたらし、LBP1の投与は、より低いレベルのTreg誘導をもたらした。
細菌組成物による短鎖脂肪酸(SCFA)の産生を、Narushima et al. Gut Microbes (2014) 5(3): 333-339に記載されるように査定した。簡潔に言うと、個々の株を、O.D.>0.3まで増殖させ、上清を採取し、およびコロニー形成単位(CFU)のカウントを各株について決定した。上清を、7の短鎖脂肪酸の標的化されたメタボロームのプロファイリングに送り、および結果をCFUに対して正規化した。図6Aおよび6Bは、組成物の個々の株によるブチラートの産生に基づく、LBP1およびLBP2によって産生されるブチラートおよびアセタートの予測されるレベルを示す。LBP1は、高いレベルのブチラートおよび低いレベルのアセタートを産生すると予測され、一方でLBP2は、低いレベルのブチラートおよび高いレベルのアセタートを産生すると予測された。
SCFAの産生もまた、LBP1またはLBP2を接種したマウスからの糞便試料においてin vivoで査定された。糞便試料を、コロニー形成後第3日目、第7日目、第14日目、および第28日目に収集した。予測されるように、LBP1の接種は、糞便試料においてより高いレベルのブチラートおよびより低いレベルのアセタートをもたらした;およびLBP2の接種は、より低いレベルのブチラートおよびより高いレベルのアセタートをもたらした(図6Cおよび6D)。
細菌組成物を、例えば、Mathias et al. JACI (2011) 127(3): 795-805に記載されるように、食物アレルギーのマウスモデルにおいて評価した。簡潔に言うと、Balb/c背景上のIL4raF709マウスは、IL4Rシグナリングに過敏反応性を有し、および食物アレルギーのためのモデルとして使用されるであろう。これらのマウスは、食物アレルゲンの感作に応じて遺伝子学的にアナフィラキシーを起こしやすい。図7に示されるとおり、マウスを抗生物質で前処置し、生着のためのニッチを作り出し、これに続き8週間OVA(オボアルブミン)+SEB(ブドウ球菌エンテロトキシンB)で感作し、および細菌組成物を接種した。マウスを、次いでOVAで抗原投与し、および評価した。
肥満細胞およびIgE応答もまた、食物アレルギーからの保護の測定として評価した。図10A〜10Dに示されるとおり、LBP1またはLBP2を接種されたマウスは、mMCP−1の低減したレベル、肥満細胞の低減した数、および低減した肥満細胞およびB細胞IgEを有すると見出された。要するに、LBP1およびLBP2は、アレルギー関連T細胞および顆粒球の応答における低減を伴って、食物アレルギーに対する保護を誘導すると見出された。
LBP1およびLBP2、組成物B、C、およびDを使用して観察された結果に基づき、SCFAの産生、Treg誘導、および食物アレルギーからの保護についてもまた評価した。
上に記載のとおり、組成物B、C、およびDからの細菌株を、in vitroでブチラートおよびアセタートの産生について査定した。各組成物についてのブチラートおよびアセタートの産生のレベルを、個々の株の産生に基づき予測した。組成物B、C、およびDについて、LBP1と同様のレベルのブチラート産生を有すると予測した(図11Aおよび11B)。このことを組成物Bおよび組成物Cについてin vivoで確認した(図11Cおよび11D)。組成物B、C、およびDについて、LBP2よりも高いレベルのブチラート産生を有すると予測した(図12Aおよび12B)。このことを組成物Bおよび組成物Cについてin vivoで確認した(図12Cおよび12D)。
無菌マウスの細菌組成物の接種は、同様のレベルのTreg誘導をもたらした(図13)。IgEレベルは、組成物を接種した無菌マウス(図14)と同様の程度で低減することが見出された。
本明細書に記載の組成物のいずれかを接種したマウスから得られた試料はまた、IL−33、IL25、TSLP(例として、腸管内の転写産物)、TGFβ、IL−10のレベルについて評価してもよい。代替的に、または加えて、マウスについて組成物の1以上の株を包含する組成物の相対的なコロニー形成(例として、生着)を査定してもよい。マウスから得られた試料はまた、RNAseq、または他の発現分析の対象としてもよい。
食物アレルギーのための処置としての組成物CおよびBの有効性を評価した。細菌組成物CおよびBを、例えば、PCT公報WO2017/079450において記載されるような、食物アレルギーを処置するための「治癒的」マウスモデルにおいて評価した。簡潔に言うと、Balb/c背景上のIL4raF709マウスは、IL4Rシグナリングに過敏反応性を有し、および食物アレルギーのためのモデルとして使用されるであろう。これらのマウスは、遺伝子学的に食物アレルゲンの感作に応じてアナフィラキシーを起こしやすい。図19に示されるとおり、マウスを、OVA(オボアルブミン)+SEB(ブドウ球菌エンテロトキシンB)で8週間感作した。マウスに、次いで抗生物質で前処置し、生着のためのニッチを作り出し、細菌組成物の週2回の接種が4週間(全8回の接種)これに続いた。この期間中、マウスをOVA+SEBの投与で感作し続けた。マウスに次いでOVAで抗原投与し、および評価した。
本明細書の例1〜3において使用されたものなどの無菌マウスは、常在微生物叢を欠き、および腸の制御性T細胞の相対的な欠乏および上昇したTh2型免疫応答を包含する、従来のマウスと比較して変更された免疫系を有する。組成物BおよびCが、無菌マウスにおいて制御性T細胞の応答を優先的に誘導することを示し、次いでこれらの細菌組成物が、常在微生物叢および正常な免疫系を所有するマウスにおいて免疫調節性の効果を誘導することができるかどうかを調査した。抗生物質での前処置が、組成物BおよびCの種の生着を容易にするためのニッチを作り出すために、およびそれらが腸管免疫を調節することを可能とするために必要であるかどうか、または細菌組成物が抗生物質の不在において効果を有し得るかどうかをさらに探求した。
Claims (118)
- 食物アレルギーを処置する方法であって、
Clostridium bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinales、Clostridium symbiosum、Blautia producta、Dorea longicatena、Erysipelotrichaceae bacterium、およびSubdolinogranulum spp.からなる群から選択される種の2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 食物アレルギーを処置する方法であって、
(a)抗生物質をそれを必要とする対象へ投与すること;および
(b)Clostridium bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinales、Clostridium symbiosum、Blautia producta、Dorea longicatena、Erysipelotrichaceae bacterium、およびSubdolinogranulum spp.からなる群から選択される種の2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量を該対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、精製された細菌株Clostridium bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinales、Clostridium symbiosum、Blautia producta、Erysipelotrichaceae bacterium、およびSubdolinogranulum spp.からなる、請求項1または2に記載の方法。
- 組成物が、精製された細菌株Clostridium bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinales、Clostridium symbiosum、Blautia producta、Dorea longicatena、およびSubdolinogranulum spp.からなる、請求項1または2に記載の方法。
- 食物アレルギーを処置する方法であって、
Clostridium indolis、Anaerostipes caccae、Lachnospiraceae bacterium、およびClostridium symbiosumからなる群から選択される種の2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、精製された細菌株Clostridium indolis、Anaerostipes caccae、Lachnospiraceae bacterium、およびClostridium symbiosumからなる、請求項5に記載の方法。
- 食物アレルギーを処置する方法であって、
Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae、Sellimonas intestinalis、およびClostridium種からなる群から選択される種の2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、精製された細菌株Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae、Sellimonas intestinalis、およびClostridium種からなる、請求項7に記載の方法。
- 食物アレルギーを処置する方法であって、
配列番号1〜8から選択される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 食物アレルギーを処置する方法であって、
(a)抗生物質をそれを必要とする対象へ投与すること;および
(b)配列番号1〜8から選択される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量を該対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、配列番号1〜5、7、および8として記載される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む精製された細菌株からなる、請求項9または10に記載の方法。
- 組成物が、配列番号1〜6および8として記載される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む精製された細菌株からなる、請求項9または10に記載の方法。
- 食物アレルギーを処置する方法であって、
配列番号10、配列番号11;配列番号13;および配列番号4から選択される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、配列番号10、配列番号11;配列番号13;および配列番号4として記載される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む精製された細菌株からなる、請求項13に記載の方法。
- 食物アレルギーを処置する方法であって、
配列番号9、配列番号1;配列番号3;および配列番号12から選択される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、配列番号9、配列番号1;配列番号3;および配列番号12として記載される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む精製された細菌株からなる、請求項15に記載の方法。
- IgE抗体の産生の抑制をもたらす、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- Th2免疫応答の抑制をもたらす、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 食物アレルギーに関連する免疫応答の抑制をもたらす、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株が、凍結乾燥されている、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株が、噴霧乾燥されている、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株の1以上が、芽胞形態にある、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株の各々が、芽胞形態にある、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株の1以上が、栄養形態にある、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株の各々が、栄養形態にある、請求項1〜21および請求項24のいずれか一項に記載の方法。
- 投与が、経口投与である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、経口送達のために処方されている、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、直腸送達のために処方されている、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、腸への送達のために処方されている、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、結腸への送達のために処方されている、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 食物アレルギーが、ナッツアレルギー、魚アレルギー、小麦アレルギー、ミルクアレルギー、落花生アレルギー、木の実アレルギー、甲殻類アレルギー、大豆アレルギー、種子アレルギー、ゴマ種子アレルギー、およびタマゴアレルギーからなる群から選択される、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、1以上のアジュバントをさらに含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- アジュバントが、アレルギー処置または免疫寛容に関連する、請求項33に記載の方法。
- 食物アレルギーに関連する免疫応答を調節する方法であって、
Clostridium bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinales、Clostridium symbiosum、Blautia producta、Dorea longicatena、Erysipelotrichaceae bacterium、およびSubdolinogranulum spp.からなる群から選択される種の2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、精製された細菌株Clostridium bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinales、Clostridium symbiosum、Blautia producta、Erysipelotrichaceae bacterium、およびSubdolinogranulum spp.からなる、請求項35に記載の方法。
- 組成物が、精製された細菌株Clostridium bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinales、Clostridium symbiosum、Blautia producta、Dorea longicatena、およびSubdolinogranulum spp.からなる、請求項35に記載の方法。
- 食物アレルギーに関連する免疫応答を調節する方法であって、
Clostridium indolis、Anaerostipes caccae、Lachnospiraceae bacterium、およびClostridium symbiosumからなる群から選択される種の2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、精製された細菌株Clostridium indolis、Anaerostipes caccae、Lachnospiraceae bacterium、およびClostridium symbiosumからなる、請求項38に記載の方法。
- 食物アレルギーに関連する免疫応答を調節する方法であって、
Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae、Sellimonas intestinalis、およびClostridium種からなる群から選択される種の2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、精製された細菌株Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae、Sellimonas intestinalisおよびClostridium種からなる、請求項40に記載の方法。
- 食物アレルギーに関連する免疫応答を調節する方法であって、
配列番号1〜8から選択される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、配列番号1〜5、7、および8として記載される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む精製された細菌株からなる、請求項42に記載の方法。
- 組成物が、配列番号1〜6および8として記載される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む精製された細菌株からなる、請求項42に記載の方法。
- 食物アレルギーに関連する免疫応答を調節する方法であって、
配列番号10、配列番号11;配列番号13;および配列番号4から選択される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、配列番号10、配列番号11;配列番号13;および配列番号4として記載される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む精製された細菌株からなる、請求項45に記載の方法。
- 食物アレルギーに関連する免疫応答を調節する方法、
配列番号9、配列番号1;配列番号3;および配列番号12から選択される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、配列番号9、配列番号1;配列番号3;および配列番号12として記載される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む精製された細菌株からなる、請求項47に記載の方法。
- 制御性T細胞の増殖および/または蓄積の誘導をもたらす、請求項35〜48のいずれか一項に記載の方法。
- IgE抗体の産生の抑制をもたらす、請求項35〜49のいずれか一項に記載の方法。
- Th2免疫応答の抑制をもたらす、請求項35〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株が、凍結乾燥されている、請求項35〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株が、噴霧乾燥されている、請求項35〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株の1以上が、芽胞形態にある、請求項35〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株の各々が、芽胞形態にある、請求項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株の1以上が、栄養形態にある、請求項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株の各々が、栄養形態にある、請求項35〜53および請求項56のいずれか一項に記載の方法。
- 投与が、経口投与である、請求項35〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、経口送達のために処方されている、請求項35〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、直腸送達のために処方されている、請求項35〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、腸への送達のために処方されている、請求項35〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、結腸への送達のために処方されている、請求項35〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 食物アレルギーが、ナッツアレルギー、魚アレルギー、小麦アレルギー、ミルクアレルギー、落花生アレルギー、木の実アレルギー、甲殻類アレルギー、大豆アレルギー、種子アレルギー、ゴマ種子アレルギー、およびタマゴアレルギーからなる群から選択される、請求項35〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項35〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、1以上のアジュバントをさらに含む、請求項35〜64のいずれか一項に記載の方法。
- アジュバントが、アレルギー処置または免疫寛容に関連する、請求項65に記載の方法。
- 食物アレルギーに対する免疫寛容または減感作を誘導する方法であって、
Clostridium bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinales、Clostridium symbiosum、Blautia producta、Dorea longicatena、Erysipelotrichaceae bacterium、およびSubdolinogranulum spp.からなる群から選択される種の2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、精製された細菌株Clostridium bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinales、Clostridium symbiosum、Blautia producta、Erysipelotrichaceae bacterium、およびSubdolinogranulum spp.からなる、請求項67に記載の方法。
- 組成物が、精製された細菌株Clostridium bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinales、Clostridium symbiosum、Blautia producta、Dorea longicatena、およびSubdolinogranulum spp.からなる、請求項67に記載の方法。
- 食物アレルギーに対する免疫寛容または減感作を誘導する方法であって、
Clostridium indolis、Anaerostipes caccae、Lachnospiraceae bacterium、およびClostridium symbiosumからなる群から選択される種の2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、精製された細菌株Clostridium indolis、Anaerostipes caccae、Lachnospiraceae bacterium、およびClostridium symbiosumからなる、請求項70に記載の方法。
- 食物アレルギーに対する免疫寛容または減感作を誘導する方法であって、
Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae、Sellimonas intestinalis、およびClostridium種からなる群から選択される種の2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、精製された細菌株Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae、Sellimonas intestinalisおよびClostridium種からなる、請求項72に記載の方法。
- 食物アレルギーに対する免疫寛容または減感作を誘導する方法であって、
配列番号1〜8から選択される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、配列番号1〜5、7、および8として記載される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む精製された細菌株からなる、請求項74に記載の方法。
- 組成物が、配列番号1〜6および8として記載される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む精製された細菌株からなる、請求項74に記載の方法。
- 食物アレルギーに対する免疫寛容または減感作を誘導する方法であって、
配列番号10、配列番号11;配列番号13;および配列番号4から選択される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、配列番号10、配列番号11;配列番号13;および配列番号4として記載される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む精製された細菌株からなる、請求項77に記載の方法。
- 食物アレルギーに対する免疫寛容または減感作を誘導する方法であって、
配列番号9、配列番号1;配列番号3;および配列番号12から選択される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む2以上の精製された細菌株を含む組成物の治療的に有効な量をそれを必要とする対象へ投与すること、
を含む前記方法。 - 組成物が、配列番号9、配列番号1;配列番号3;および配列番号12として記載される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む精製された細菌株からなる、請求項79に記載の方法。
- 制御性T細胞の増殖および/または蓄積の誘導をもたらす、請求項67〜80のいずれか一項に記載の方法。
- IgE抗体の産生をもたらす、請求項67〜81のいずれか一項に記載の方法。
- Th2免疫応答の抑制をもたらす、請求項67〜82のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株が、凍結乾燥されている、請求項67〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株が、噴霧乾燥されている、請求項67〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株の1以上が、芽胞形態にある、請求項67〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株の各々が、芽胞形態にある、請求項67〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株の1以上が、栄養形態にある、請求項67〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 細菌株の各々が、栄養形態にある、請求項67〜85および請求項88のいずれか一項に記載の方法。
- 投与が、経口投与である、請求項67〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、経口送達のために処方されている、請求項67〜90のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、直腸送達のために処方されている、請求項67〜90のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、腸への送達のために処方されている、請求項67〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、結腸への送達のために処方されている、請求項67〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 食物アレルギーが、ナッツアレルギー、魚アレルギー、小麦アレルギー、ミルクアレルギー、落花生アレルギー、木の実アレルギー、甲殻類アレルギー、大豆アレルギー、種子アレルギー、ゴマ種子アレルギー、およびタマゴアレルギーからなる群から選択される、請求項67〜94のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項67〜95のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、1以上のアジュバントをさらに含む、請求項67〜96のいずれか一項に記載の方法。
- アジュバントが、アレルギー処置または免疫寛容に関連する、請求項97に記載の方法。
- 対象が、組成物の投与に先立ち抗生物質を投与される、請求項35〜98のいずれか一項に記載の方法。
- Clostridium bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinales、Clostridium symbiosum、Blautia producta、Erysipelotrichaceae bacterium、およびSubdolinogranulum spp.からなる群から選択される種の2以上の精製された細菌株を含み、およびここで、Dorea longicatenaを含まない、組成物。
- Clostridium bolteae、Anaerotruncus colihominis、Sellimonas intestinales、Clostridium symbiosum、Blautia producta、Dorea longicatena、およびSubdolinogranulum spp.からなる群から選択される2以上の精製された細菌株を含み、およびここで、Erysipelotrichaceae bacteriumを含まない、組成物。
- Clostridium indolis、Anaerostipes caccae、Lachnospiraceae bacterium、およびClostridium symbiosumからなる群から選択される2以上の精製された細菌株を含む組成物。
- Clostridium hathewayi、Clostridium bolteae、Sellimonas intestinalis、およびClostridium種からなる群から選択される2以上の精製された細菌株を含む組成物。
- 配列番号1〜5、7、および8から選択される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む2以上の精製された細菌株を含み、ここで配列番号6によって提供される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む細菌株を含まない、組成物。
- 配列番号1〜6および8から選択される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む2以上の精製された細菌株を含み、ここで配列番号7によって提供される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む細菌株を含まない、組成物。
- 配列番号10、配列番号11;配列番号13;および配列番号4から選択される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む2以上の精製された細菌株を含む組成物。
- 配列番号9、配列番号1;配列番号3;および配列番号12から選択される核酸配列と少なくとも97%の配列同一性を有する16S rDNA配列を含む2以上の精製された細菌株を含む組成物。
- 制御性T細胞の増殖および/または蓄積を誘導する、請求項100〜107のいずれか一項に記載の組成物。
- IgE抗体産生を抑制する、請求項100〜108のいずれか一項に記載の組成物。
- Th2免疫応答を抑制する、請求項100〜109のいずれか一項に記載の組成物。
- 1以上のアジュバントをさらに含む、請求項100〜110のいずれか一項に記載の組成物。
- アジュバントが、アレルギー処置または免疫寛容に関連する、請求項111に記載の組成物。
- 請求項100〜112のいずれか一項に記載の組成物を含み、薬学的に許容し得る賦形剤をさらに含む、医薬組成物。
- 経口送達のために処方されている、請求項113に記載の医薬組成物。
- 直腸送達のために処方されている、請求項113に記載の医薬組成物。
- 腸への送達のために処方されている、請求項113〜115のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 結腸への送達のために処方されている、請求項113〜115のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項100〜112のいずれか一項に記載の組成物および栄養素を含む、食品製品。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023093879A JP2023121755A (ja) | 2017-11-09 | 2023-06-07 | アレルギーの処置のための組成物および方法 |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762583777P | 2017-11-09 | 2017-11-09 | |
US62/583,777 | 2017-11-09 | ||
US201862637355P | 2018-03-01 | 2018-03-01 | |
US62/637,355 | 2018-03-01 | ||
US201862721786P | 2018-08-23 | 2018-08-23 | |
US62/721,786 | 2018-08-23 | ||
PCT/US2018/060187 WO2019094837A1 (en) | 2017-11-09 | 2018-11-09 | Compositions and methods for the treatment of allergy |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023093879A Division JP2023121755A (ja) | 2017-11-09 | 2023-06-07 | アレルギーの処置のための組成物および方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021502391A true JP2021502391A (ja) | 2021-01-28 |
JP2021502391A5 JP2021502391A5 (ja) | 2021-12-16 |
JP7293220B2 JP7293220B2 (ja) | 2023-06-19 |
Family
ID=66438676
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020526142A Active JP7293220B2 (ja) | 2017-11-09 | 2018-11-09 | アレルギーの処置のための組成物および方法 |
JP2023093879A Pending JP2023121755A (ja) | 2017-11-09 | 2023-06-07 | アレルギーの処置のための組成物および方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023093879A Pending JP2023121755A (ja) | 2017-11-09 | 2023-06-07 | アレルギーの処置のための組成物および方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220054556A1 (ja) |
EP (1) | EP3706767A4 (ja) |
JP (2) | JP7293220B2 (ja) |
CN (1) | CN111526882A (ja) |
AU (1) | AU2018365071A1 (ja) |
CA (1) | CA3081978A1 (ja) |
WO (1) | WO2019094837A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4294413A1 (en) | 2021-02-18 | 2023-12-27 | Vedanta Biosciences, Inc. | Compositions and methods for suppressing pathogenic organisms |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015500792A (ja) * | 2011-12-01 | 2015-01-08 | 国立大学法人 東京大学 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 |
WO2015095241A2 (en) * | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Seres Health, Inc. | Bacterial compositions and methods of use thereof for treatment of immune system disorders |
WO2017079450A1 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-11 | The Brigham And Women's Hospital | Therapeutic microbiota for the treatment and/or prevention of food allergy |
JP2019517828A (ja) * | 2016-06-14 | 2019-06-27 | ヴェダンタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドVedanta Biosciences, Inc. | Clostridium difficile感染症の処置 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1919954B1 (en) * | 2005-08-30 | 2016-10-19 | University of Miami | Immunomodulating tumor necrosis factor receptor 25 (tnfr25) agonists, antagonists and immunotoxins |
US8906668B2 (en) * | 2012-11-23 | 2014-12-09 | Seres Health, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
CN106659746A (zh) * | 2014-04-10 | 2017-05-10 | 国立研究开发法人理化学研究所 | 用于诱导th17细胞的组合物及方法 |
US11260083B2 (en) * | 2016-03-15 | 2022-03-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treating and preventing graft versus host disease |
CA3058943C (en) * | 2017-04-03 | 2023-10-17 | Gusto Global, Llc | Rational design of microbial-based biotherapeutics |
-
2018
- 2018-11-09 WO PCT/US2018/060187 patent/WO2019094837A1/en unknown
- 2018-11-09 AU AU2018365071A patent/AU2018365071A1/en active Pending
- 2018-11-09 CA CA3081978A patent/CA3081978A1/en active Pending
- 2018-11-09 JP JP2020526142A patent/JP7293220B2/ja active Active
- 2018-11-09 EP EP18875281.0A patent/EP3706767A4/en active Pending
- 2018-11-09 CN CN201880084621.9A patent/CN111526882A/zh active Pending
-
2021
- 2021-04-19 US US17/234,158 patent/US20220054556A1/en active Pending
-
2023
- 2023-06-07 JP JP2023093879A patent/JP2023121755A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015500792A (ja) * | 2011-12-01 | 2015-01-08 | 国立大学法人 東京大学 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 |
WO2015095241A2 (en) * | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Seres Health, Inc. | Bacterial compositions and methods of use thereof for treatment of immune system disorders |
WO2017079450A1 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-11 | The Brigham And Women's Hospital | Therapeutic microbiota for the treatment and/or prevention of food allergy |
JP2019517828A (ja) * | 2016-06-14 | 2019-06-27 | ヴェダンタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドVedanta Biosciences, Inc. | Clostridium difficile感染症の処置 |
JP7168558B2 (ja) * | 2016-06-14 | 2022-11-09 | ヴェダンタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド | Clostridium difficile感染症の処置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3706767A4 (en) | 2021-12-15 |
AU2018365071A1 (en) | 2020-05-21 |
US20220054556A1 (en) | 2022-02-24 |
JP2023121755A (ja) | 2023-08-31 |
WO2019094837A1 (en) | 2019-05-16 |
CA3081978A1 (en) | 2019-05-16 |
JP7293220B2 (ja) | 2023-06-19 |
EP3706767A1 (en) | 2020-09-16 |
CN111526882A (zh) | 2020-08-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7097838B2 (ja) | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 | |
Plaza-Diaz et al. | Modulation of immunity and inflammatory gene expression in the gut, in inflammatory diseases of the gut and in the liver by probiotics | |
US10071157B2 (en) | Method of inducing tolerance to an allergen | |
TW201828963A (zh) | 誘導cd8+ t細胞的組成物及方法 | |
US11000556B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of allergy | |
JP2023121755A (ja) | アレルギーの処置のための組成物および方法 | |
KR20230074531A (ko) | 자가면역 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물 및 방법 | |
WO2023059542A1 (en) | Aldehyde dehydrogenase producing bacteria and methods of using same | |
KR100635354B1 (ko) | 비피도박테리움 비피덤 bgn4를 유효성분으로 함유하는식품 알레르기 예방 및 치료용 조성물 | |
Tahir et al. | Potential effects of probiotics on animal production and health; Evaluating practical aspects with its status | |
CN118161534A (zh) | 弗格森埃希菌及其产品在炎症疾病中的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211108 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211108 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220824 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220830 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230228 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230510 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230607 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7293220 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |