JP2021502115A - 非構造タンパク質を含むジカウイルスキメラポリエピトープ、及び免疫原性組成物におけるその使用 - Google Patents
非構造タンパク質を含むジカウイルスキメラポリエピトープ、及び免疫原性組成物におけるその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021502115A JP2021502115A JP2020544127A JP2020544127A JP2021502115A JP 2021502115 A JP2021502115 A JP 2021502115A JP 2020544127 A JP2020544127 A JP 2020544127A JP 2020544127 A JP2020544127 A JP 2020544127A JP 2021502115 A JP2021502115 A JP 2021502115A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- zikv
- amino acid
- cell
- seq
- acid sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
- C07K14/08—RNA viruses
- C07K14/18—Togaviridae; Flaviviridae
- C07K14/1816—Flaviviridae, e.g. pestivirus, mucosal disease virus, bovine viral diarrhoea virus, classical swine fever virus (hog cholera virus), border disease virus
- C07K14/1825—Flaviviruses or Group B arboviruses, e.g. yellow fever virus, japanese encephalitis, tick-borne encephalitis, dengue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
- C12N2770/24122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
- C12N2770/24134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
(a)配列番号10〜12、14、15、17〜19、23、24、及び78〜83からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む若しくはそれからなる、ジカウイルス(ZIKV)の非構造(NS)NS1タンパク質のT細胞エピトープ、
(b)配列番号28、29、31、33〜35、84、及び85からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む若しくはそれからなる、ZIKVのNS3タンパク質のT細胞エピトープ、
(c)配列番号46、48〜50、52〜55、57〜60、62、64、67、69、72、73、及び86〜91からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む若しくはそれからなる、ZIKVのNS5タンパク質のT細胞エピトープ、
或いは、1つ又は複数のアミノ酸残基の点変異によって(a)、(b)、又は(c)のT細胞エピトープの元のアミノ酸配列とは異なり、且つ前記元の配列と少なくとも90%の配列同一性又は95%を上回る配列同一性又は99%の配列同一性を有する、そのT細胞エピトープバリアント
を含む、キメラポリエピトープに関する。
(a)配列番号10〜12、14、15、17〜19、23、24、及び78〜83からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む若しくはそれからなる、ZIKVのNS1タンパク質のT細胞エピトープ、
(b)配列番号28、31、33〜35、84、及び85からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む若しくはそれからなる、ZIKVのNS3タンパク質のT細胞エピトープ、
(c)配列番号46、52〜55、57、59、60、62、64、67、69、72、73及び86、87、89〜91からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む若しくはそれからなる、ZIKVのNS5タンパク質のT細胞エピトープ、
或いは、1つ又は複数のアミノ酸残基の点変異によって(a)、(b)、又は(c)のT細胞エピトープの元のアミノ酸配列とは異なり、且つ前記元の配列と少なくとも90%の配列同一性又は95%を上回る配列同一性又は99%の配列同一性を有する、そのT細胞エピトープバリアント
を含む。
(i)配列番号1、2、4〜6、及び75からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む又はそれからなる、ZIKVのカプシド(C)タンパク質のT細胞エピトープ、
(ii)配列番号7、76、及び77からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む又はそれからなる、ZIKVのEタンパク質のT細胞エピトープ、
(iii)配列番号25のアミノ酸配列を含む又はそれからなる、ZIKVのNS2Bタンパク質のT細胞エピトープ、
(iv)配列番号36のアミノ酸配列を含む又はそれからなる、ZIKVのNS4Aタンパク質のT細胞エピトープ、並びに
(v)配列番号40〜43からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む又はそれからなる、ZIKVのNS4Bタンパク質のT細胞エピトープ
からなる群から選択される、ZIKVタンパク質の少なくとも1つのT細胞エピトープを更に含む。
(i)配列番号1、2、4〜6、及び75、好ましくは配列番号1、4、及び75からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む若しくはそれからなる、ZIKVのCタンパク質のT細胞エピトープ、
(ii)配列番号10〜12、14、15、17〜19、23、24、及び78〜83、好ましくは配列番号17、23、及び78〜83からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む若しくはそれからなる、ZIKVのNS1タンパク質のT細胞エピトープ、
(iii)配列番号28、29、31、33〜35、84、及び85、好ましくは配列番号28、31、33〜35、84、及び85、より好ましくは配列番号31、33、84、及び85からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む若しくはそれからなる、ZIKVのNS3タンパク質のT細胞エピトープ、
(iv)配列番号40〜43からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む若しくはそれからなる、ZIKVのNS4Bタンパク質のT細胞エピトープ、
(v)配列番号46、48〜50、52〜55、57〜60、62、64、67、69、72、73、及び86〜91、好ましくは配列番号46、52〜55、57、59、60、62、64、67、69、72、73及び86、87、及び89〜91からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む若しくはそれからなる、又は配列番号46、48、52、57、62、64、67、及び86〜91、好ましくは配列番号46、52、57、62、64、67、86、87、及び89〜91からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む若しくはそれからなる、ZIKVのNS5タンパク質のT細胞エピトープ、
或いは、1つ若しくは複数のアミノ酸残基の点変異によって(i)、(ii)、(iii)、(iv)、若しくは(v)のT細胞エピトープの元のアミノ酸配列とは異なり、且つ前記元の配列と少なくとも90%の配列同一性若しくは95%を上回る配列同一性若しくは99%の配列同一性を有する、そのT細胞エピトープバリアント
を含む。
(i)ZIKVのCタンパク質のT細胞エピトープは、配列番号4、5、6、及び75のアミノ酸配列を含み又はそれからなり、
(ii)ZIKVのNS1タンパク質のT細胞エピトープは、配列番号11、12、17〜19、23、24、78、80、及び83のアミノ酸配列を含み又はそれからなり、
(iii)ZIKVのNS3タンパク質のT細胞エピトープは、配列番号28、31、33、34、84、及び85のアミノ酸配列を含み又はそれからなり、
(iv)ZIKVのNS4Bタンパク質のT細胞エピトープは、配列番号40及び41のアミノ酸配列を含み又はそれからなり、且つ
(v)ZIKVのNS5タンパク質のT細胞エピトープは、配列番号48〜50、52〜55、57、58、60、62、67、88、89、及び90、好ましくは配列番号52〜55、57、60、62、67、89、及び90のアミノ酸配列を含む又はそれからなる。
(i)本発明に従ったキメラポリエピトープ、
(ii)本発明に従ったポリヌクレオチド、
(iii)本発明に従ったベクター、及び
(iv)本発明に従った宿主細胞
からなる群から選択される少なくとも1つの構成要素を含む免疫原性組成物にも関する。
(i)本発明に従ったキメラポリエピトープ、
(ii)本発明に従ったポリヌクレオチド、
(iii)本発明に従ったベクター、及び
(iv)本発明に従った宿主細胞
からなる群から選択される少なくとも1つの構成要素を含むワクチン組成物にも関する。
ヒト血液サンプルは、匿名様式で、Fundacion Hematologica Colombia(Bogota D.C.、Colombia)から健常成人ドナーより獲得された。本研究において記載されるすべてのプロトコールは、EL Bosque University(Colombia)の施設内倫理委員会(IRB)によって承認された。
ドナーは男女であり20〜60歳であった。2016年10月〜12月の3カ月間の時間経過にわたり、Bogota D.C.近くの種々のZIKV固有種エリアから(主にVillavicencioから、Metaから)、合計82個のサンプルを獲得した。PBMCを密度勾配遠心分離(Lymphoprep(商標);Stemcell technologies社)によって精製し、10%ジメチルスルホキシドを含有するFBS(Gibco社)中に再懸濁し、液体窒素中で凍結保存した。獲得された82個の血液サンプルのうちの11個は、細胞の生存能力が低いことに起因して研究から除外されなければならなかった。
DENV1 KDH0026A(Dr L. Lambrecht、Institut Pasteur、Parisによって提供された)、DENV2 R0712259(Dr. A. Failloux、Institut Pasteur、Parisによって提供された)、DENV3 KDH0010A(Dr. L. Lambrecht、Institut Pasteur、Parisによって提供された)、DENV4 CRBIP10.4VIMFH4(Institut Pasteur Collectionから)、及びZIKV KU312312(Dr. Dominique Rousset、Institut Pasteur、Cayenneによって提供された)を使用して、インビトロアッセイを行った。0.1mM非必須アミノ酸及び1×トリプトースホスフェートブロスを含有する、10%胎仔ウシ血清を補充されたLeibovitz's L-15培地中で培養されたヒトスジシマカ(Aedes Albopictus)の蚊細胞株C6/36を使用して、すべてのウイルスを成長させた。Vero-E6細胞及びDC-SIGN発現U937は、それぞれDr M. Flamand及びDr B. Jacquelin(Institut Pasteur、Paris)から親切にも提供された。
標準的技法(QIAmp;Qiagen社)によって研究対象のPBMCから単離されたゲノムDNAを、HLA型判定に使用した。HLAクラスI(アレルA、B、及びC)及びHLAクラスII(アレルDRB1)に対する高分解能Luminexに基づく型判定を、メーカーのプロトコール(配列特異的オリゴヌクレオチド(Sequence-Specific Oligonucleotides)(SSO)型判定;Immucor社、Lifecodes)に従って使用した。
以前に記載されるように(Aubry Mら、2017、Emerging infectious diseases 23(4):669〜672頁)、組換え抗原に基づく(EDIII抗原)間接ELISAを使用して、ZIKV血清陽性を判定した。簡潔には、96ウェルプレート(Nunc、Life Technologies社、Rochester、NY)に、PBS中50ngの抗原を4℃で一晩コーティングした。洗浄後、3%スキムミルク及び0.1%Tween-20を含有する200μl PBSを37℃で1時間添加した。ブロッキング溶液を、1.5%BSA及び0.1%Tween-20を含有するPBS中1:500に希釈された100μlの血漿によって置き換え、プレートを37℃で60分間インキュベートした。3回の洗浄後、結合している抗体を、ホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗ヒトIgG免疫グロブリン(ROCKLAND社)で検出した。37℃で1時間のインキュベーション及び3回の洗浄の後、TMB(KPL、Eurobio社)を含有する100μlの基質溶液を添加した。15分間のインキュベーション後、光学密度(OD)を自動プレートリーダー(Tecan社infinite 200 pro)で650nmにて判定した。各血漿サンプルを二つ組で試験した。ZIKV大発生の前に収集された陽性のDENV IgG血清学を有する個体から獲得された血漿サンプルを、陰性対照として使用した。カットオフは陰性対照から算出され、0.196であった。DENV血清陽性を、メーカーの取扱説明書に従い、IgGに対する間接ELISA(Panbio;Alere社)によって及びIgMに対する捕捉ELISA(Tecnosuma社)によって判定した。血清陽性ドナーの更なる特徴付けのために及びELISAの特異度を確認するために、フローサイトメトリーに基づく中和アッセイを、以前に記載されるように実施した(Andreatta Mら、2015、Immunogenetics 67(11-12):641〜650頁;Nielsen M & Andreatta M 2016、Genome Med 8(1):33)。簡潔には、血漿サンプルの10倍連続希釈物を、7〜15%の感染を誘導するウイルスの希釈物とともに37℃で1時間インキュベートした。次いで、ウイルス-抗体混合物を、DENV1〜4感染の中和のためにU937-DC-SIGN細胞に、又はZIKV感染の中和のためにVero細胞に37℃で2時間添加し、その後、細胞を新鮮な培地で2回洗浄し、次いで24時間インキュベートした。次いで、細胞を4%パラホルムアルデヒドで固定し、Alexa-488にコンジュゲートされた4G2抗体で染色し、感染細胞のパーセンテージをフローサイトメトリーによって測定した。抗体の中和力価を、ウイルスの50%が阻害される、血漿の相互希釈(reciprocal dilution)として表現した。ZIKV大発生の前に収集されたドナー由来、又は抗DENV抗体を検出するキットから提供された陰性サンプル由来の血漿サンプルは、それぞれZIKV又はDENV感染に対していかなる中和活性も示さなかった。ELISA及び中和アッセイの後、本研究のために選択された71個の血漿サンプルから、ZIKV血清陽性個体由来の合計9個のサンプル、及びDENV/ZIKV血清陽性個体由来の11個のサンプルを、ELISPOT分析に更に選択した。本研究に含まれた20人の血液ドナーの完全なリストは、Table 1(表1)に列挙されている。
ColombiaからのZIKVの同一のアミノ酸配列(GenBank KX087102及びKU820897)を、重複する15merペプチドのセットに対する参照として使用した。
すべてのペプチドをMimotopes社(Victoria、Australia)によって合成した。11個のアミノ酸分重複している合計853種の15merペプチド及び8個のアミノ酸分重複している197種の9merペプチドを、ELISPOTアッセイによって試験した。T細胞エピトープの同定に関しては、15merペプチドを12種のペプチドのプールに組み合わせ、陽性プールからの個々のペプチドを、第2のELISPOTアッセイにおいて試験した。陽性の15merペプチドの同定の後、且つそれらのHLAクラスI又はクラスII拘束潜在性(少なくとも2人のドナーの間で予測される又は共有される)に従って、9merペプチドを合成し、個々に試験した。
PBMC(2×105個)を、10%ヒトAB血清を含有する0.2mlの完全RPMIを有する抗IFN-γ mAb(クローン1-D1K、Mabtech社、Sweden)をコーティングした96ウェル平底プレート(MSIPS 4510、Millipore社、Bedford、MA)中で、12種のペプチドのプール(2μg/ml、最終濃度)又は個々のペプチド(1μg/ml、最終濃度)とともに20時間インキュベートした。37℃で20時間のインキュベーションの後、ウェルをPBS/0.05%Tween20で洗浄し、次いでビオチン化抗IFN-γ mAb(クローン7-B6-1、Mabtech社)とともに1時間30分インキュベートした。スポットを、ストレプトアビジン-アルカリホスファターゼ(Mabtech社)及びBCIP/NBT基質(Promega社、France)を使用して展開し、自動ELISPOTリーダー(Immunospot、Cellular Technology Limited社、Germany)を使用してカウントした。IFN-γ産生細胞の数を、1×106個のPBMCに対するスポット形成細胞(SFC)として表現した。刺激されていない対照ウェルにおいて検出されたスポットの数を差し引くことによって、値を算出した。値は、それらが20個のスポットに等しい又はそれを上回り、且つ刺激されていない対照ウェルの平均を少なくとも3倍上回る場合に陽性と見なされた。陽性対照として、細胞をCEFペプチドプール(Mabtech社)で刺激した。
MHCクラスI及びクラスIIアレルへのペプチドの結合可能性についての評価を、それぞれNetMHCpan3.0及びNetMHCIIpan3.1サーバーを使用して分析した(Andreatta Mら、2015、Immunogenetics 67(11-12):641〜650頁;Nielsen M & Andreatta M 2016、Genome Med 8(1):33)。
すべてのデータを、Prismソフトウェアバージョン7.0(GraphPad Software社)を用いて分析した。2つの独立した群を比較するノンパラメトリック両側マン・ホイットニー検定を使用して、統計的有意性を判定した。差は、P<0.05で有意と見なされた。
ZIKVプロテオームの免疫優性領域の同定
ZIKV感染後に誘導されたT細胞免疫を検討するために、本発明者らは、ガンマインターフェロン(IFN-γ)特異的な酵素結合免疫吸着スポット(ELISPOT)アッセイにおいて、ZIKV固有種エリアに住んでいる血液ドナーからの応答を調べた。全研究参加者からの血液サンプルを、ZIKV IgG並びにDENV IgM及びIgGの存在についてはELISAによって、ウイルス特異的抗体の存在については、ZIKV及び4つのDENV血清型に対するフローサイトメトリーに基づく中和アッセイによって試験し、ZIKV血清陽性個体由来のPBMCをHLA型判定した。本研究に含まれた血液ドナーの詳細は、Table 1(表1)に列挙されている。20人のZIKV血清陽性ドナー由来のPBMCを、ZIKVプロテオーム全体にわたる15merペプチド(11個のアミノ酸分重複している)のプールに対するT細胞反応性についてスクリーニングした。応答の大きさ(106個細胞あたりのスポット形成細胞(SFC)として)及び応答ドナーの頻度についての分析により、非構造(NS)タンパク質NS1、NS3、及びNS5は最も強力に且つ高頻度に認識されるタンパク質であり、全応答の69%を占めることが明らかになった(図1A)。際立ったことに、これらNS1、NS3、及びNS5タンパク質は、ZIKVドナーにおける全応答のそれぞれ15%、19%、及び35%に当たり、一方でNS3、NS4B、及びNS5タンパク質は、DENV特異的T細胞応答のそれぞれ31%、15%、及び22%を占めることが報告されている(Simmons CPら、2005、J. Virol. 79(9):5665〜5675頁;Duangchinda Tら、2010、Proc Natl Acad Sci U S A 107(39):16922〜16927頁;Rivino Lら、2013、J. Virol. 87(5):2693〜2706頁;Weiskopf Dら、2013、Proc Natl Acad Sci U S A 110(22):E2046〜2053頁)。これらのドナーはDENV固有種及びZIKV固有種エリアにおいて選択されたため、並びにこれらのウイルスは、全体で43%タンパク質配列同一性を共有するため(非構造タンパク質に関しては最高で68%を有する)、本発明者らは、ZIKV特異的エピトープと両ウイルスによって共有されるものとを区別することを追求した。20人のZIKV血清陽性血液ドナーの中で、11人の個体は抗DENV及び抗ZIKV IgG抗体の両方を有し、9人の個体はいかなる検出可能な抗DENV抗体も示さなかった(Table 1(表1))。故に、本発明者らは、ZIKV感染の病歴のみを有するドナー(ZIKVドナー)からのT細胞応答、並びにDENV及びZIKV感染の病歴を有するドナー(DENV/ZIKVドナー)からのものを別々に分析した。図1B及び1Cに示されるように、NS1、NS3、及びNS5タンパク質は、ZIKVドナーにおける応答のそれぞれ13%、31%、及び32%を占め、一方でそれらは、DENV/ZIKVドナーにおける応答の15%、16%、及び36%を占めた。これらの結果は、DENVによる以前の感染にかかわらず、NS1、NS3、及びNS5が、ZIKV感染ドナーにおけるT細胞に対する主な標的であることを裏付け、並びに、ZIKVのみに感染したドナーと比較して、DENVに以前に感染したドナーにおけるNS5に対する応答の頻度及び大きさの増加を明らかにした。
NS1に対するZIKV特異的抗体応答、並びにE及びNS1タンパク質に対するDENVとZIKVとの間の低いレベルのCD4 T細胞交差反応性(Stettler Kら、2016、Science 353(6301):823〜826頁)を考慮して、本発明者らは、免疫優性エピトープの中で、ZIKVドナー由来のPBMCにおけるT細胞応答と、DENV/ZIKVドナー由来のものとを比較した。まず、ZIKV及びDENV/ZIKVドナーにおける応答T細胞の頻度についての比較は、ZIKVドナーと比べて、DENV/ZIKVドナーにおけるより大きな大きさの応答を強調した(図1B及び1C)。ドナーあたりの刺激ペプチドの数、並びにドナーあたりの平均応答は、以前のDENV感染を有するドナーにおいて有意により広い応答及びより大きな大きさの応答を有して、これら2つの群において異なった(図2A、左及び右のパネル)。この差は、各ドナーにおいてより強い応答を誘発したごく少数のペプチドに関係するのかどうか、又はそれはペプチドの大多数に関係するのかどうかを判定するために、本発明者らは、2つの異なる群において、ドナーごとに種々のペプチドに対する応答の頻度をプロットした。図2Bに示されるように、ZIKVドナーの中で9人のうちの2人の個体は、100 SFC/百万個細胞よりも高い応答中央値を示し、一方で11人のDENV/ZIKVドナーのうちの6人はこの強い応答を進展させ、それはより多くの数のペプチドにも向けられた。この結果は、ナイーブドナーと比較して、DENVに以前に感染したドナーにおいてより大きな大きさの応答を有して、ZIKVペプチドに対するより高い頻度のT細胞の活性化を明らかにした。DENV及びZIKVによる逐次的な感染後のマウスにおいて最近示されたように(Wen Jら、2017、Nat Microbiol 2:17036)、このことは交差反応性T細胞の存在を強く主張し、これらT細胞はDENVによる初回感染の間にプライムされ、その後ZIKVによる後続感染の間に拡大される。
ZIKV特異的ペプチド及びDENV/ZIKV交差反応性ペプチドをより特異的に同定するために、本発明者らは、両タイプのドナーによって認識される最も免疫優性なエピトープの配列を比較した。図2A及びTable 3(表3)に示されるように、NS1及びNS3タンパク質は、ZIKV及びDENV/ZIKVドナーの両方において強い応答を誘発した高い割合のペプチドを含有し、一方でEタンパク質及びより高い程度にNS5タンパク質は、DENV/ZIKVドナーにおいてのみ強い応答を誘導するペプチドの大多数を含有した。このことは、NS1及びNS3タンパク質がより多くのZIKV特異的エピトープを含有し、一方でNS5タンパク質は、DENV及びZIKVによって共有され且つ交差反応性T細胞によって認識されるより多くのエピトープを含有することを示唆した。際立ったことに、DENV/ZIKVドナーによってのみ認識されるペプチドのほとんどは、4つのDENV血清型との高い程度の同一性を呈した。例えば、NS1タンパク質において、ZIKVドナーにおいて応答を誘導した5種のエピトープのうちの2種は、4つのDENV血清型と60%よりも高い配列同一性を示し、一方で、DENV/ZIKVドナーにおいて強い応答を誘導したNS5タンパク質における11種のエピトープのうちの8種は、4つのDENV血清型と66.7%よりも高い配列同一性を示した(Table 3(表3))。応答の大きさの増加が、DENVとのより高い配列同一性を有するペプチドの認識と相関するかどうかを判定するために、本発明者らは、DENV及びZIKV配列間の同一性のパーセンテージに対して、各ペプチドに対する累積的応答をプロットした。ZIKVドナーの中で、DENVと約60%の同一性を有する4種のZIKVペプチドのみが、百万個細胞あたり300 SFCよりも高い応答を誘発し得、一方でDENVと少なくとも70%の同一性を有する21種のZIKVペプチドが、DENV/ZIKVドナーにおいてこの強い応答を誘導した(図3);これらのドナーにおいて最も強いT細胞応答を誘導する4種のペプチドは、DENVと最も高い配列同一性を共有した。まとめると、これらのデータは、DENV及びZIKV感染後に誘導される交差反応性T細胞の活性化を強く支持し、それは、DENV及びZIKV間の共通エピトープを認識し且つZIKVに対するT細胞応答を支配した。
DNA免疫付与は、キメラポリエピトープをコードするプラスミド、及び3週間の間隔での2×50μg DNAを用いたエレクトロポレーション、及びウイルスを用いたブーストの15日後の負荷(103pfu/マウスを用いたZIKVの腹腔内注射)を使用して実施される。
群1:450V、パルス長50μ秒、0.2μ秒のパルス間隔、Nbパルス:1;
群2:450V、パルス長50μ秒、50μ秒のパルス間隔、Nbパルス:1;
群3:110V、パルス長10m秒、20m秒のパルス間隔、Nbパルス:8
からなる。
DNAワクチン接種は、以前に記載されるように(Dowd, K.A.ら、Science 2016、354、237〜240頁)、0及び4週間の時点における、ZIKVのキメラポリエピトープをコードする1mgプラスミドを用いた2回の筋肉内注射、それに続く104pfuのZIKVを皮下に接種することによる4週間後の負荷によって実施される。
最近の研究により、T細胞エピトープを発現するプラスミドと、IL-12若しくはGM-CSFのいずれか、又はIL-12及びGM-CSFの両方の組合せを発現するプラスミドとの共投与は、エレクトロポレーション(EP)の必要性を排除するほど十分にT細胞応答を向上させることが示されている(Boyer, J.D.ら、J Med Primatol 2005、34、262〜270頁;Suschak, J.J.ら、The Journal of infectious diseases 2018;Suschak, J.J.ら、Antiviral research 2018、159、113〜121頁)。
Claims (24)
- (i)少なくとも以下の(a)及び(b)のT細胞エピトープ、又は(ii)少なくとも以下の(a)及び(c)のT細胞エピトープ、又は(iii)少なくとも以下の(b)及び(c)のT細胞エピトープ:
(a)配列番号10〜12、14、15、17〜19、23、24、及び78〜83からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む若しくはそれからなる、ジカウイルス(ZIKV)の非構造(NS)NS1タンパク質のT細胞エピトープ、
(b)配列番号28、29、31、33〜35、84、及び85からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む若しくはそれからなる、ZIKVのNS3タンパク質のT細胞エピトープ、
(c)配列番号46、48〜50、52〜55、57〜60、62、64、67、69、72、73、及び86〜91からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む若しくはそれからなる、ZIKVのNS5タンパク質のT細胞エピトープ、
或いは、1つ又は複数のアミノ酸残基の点変異によって(a)、(b)、又は(c)のT細胞エピトープの元のアミノ酸配列とは異なり、且つ前記元の配列と少なくとも90%の配列同一性又は95%を上回る配列同一性又は99%の配列同一性を有する、そのT細胞エピトープバリアント
を含む、キメラポリエピトープ。 - 少なくとも(a)、(b)、及び(c)のT細胞エピトープ、又はそのT細胞エピトープバリアントを含む、請求項1に記載のキメラポリエピトープ。
- (i)(a)及び(b)のT細胞エピトープ、若しくは(ii)(a)及び(c)のT細胞エピトープ、若しくは(iii)(b)及び(c)のT細胞エピトープ、若しくは(iv)(a)、(b)、及び(c)のT細胞エピトープ、又はそのT細胞エピトープバリアントからなる、請求項1又は2に記載のキメラポリエピトープ。
- (a)のT細胞エピトープは、配列番号17、23、及び78〜83からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み又はそれからなり、(b)のT細胞エピトープは、配列番号31、33、84、及び85からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み又はそれからなり、(c)のT細胞エピトープは、配列番号46、48、52、57、62、64、67、及び86〜91からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む又はそれからなる、請求項1から3のいずれか一項に記載のキメラポリエピトープ。
- (a)のT細胞エピトープは、配列番号11、12、17〜19、23、24、78、80、及び83のアミノ酸配列を含み又はそれからなり、(b)のT細胞エピトープは、配列番号28、31、33、34、84、及び85のアミノ酸配列を含み又はそれからなり、(c)のT細胞エピトープは、配列番号48〜50、52〜55、57、58、60、62、67、88、89、及び90のアミノ酸配列を含む又はそれからなる、請求項1から3のいずれか一項に記載のキメラポリエピトープ。
- (i)配列番号1、2、4〜6、及び75からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む又はそれからなる、ZIKVのCタンパク質のT細胞エピトープ、
(ii)配列番号7、76、及び77からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む又はそれからなる、ZIKVのEタンパク質のT細胞エピトープ、
(iii)配列番号25のアミノ酸配列を含む又はそれからなる、ZIKVのNS2Bタンパク質のT細胞エピトープ、
(iv)配列番号36のアミノ酸配列を含む又はそれからなる、ZIKVのNS4Aタンパク質のT細胞エピトープ、並びに
(v)配列番号40〜43からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む又はそれからなる、ZIKVのNS4Bタンパク質のT細胞エピトープ
からなる群から選択される、ZIKVタンパク質の少なくとも1つのT細胞エピトープを更に含む、請求項1から5のいずれか一項に記載のキメラポリエピトープ。 - ZIKVタンパク質の前記少なくとも1つのT細胞エピトープは、
- 配列番号1、2、4〜6、及び75からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む又はそれからなる、ZIKVのCタンパク質のT細胞エピトープ、並びに
- 配列番号40〜43からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む又はそれからなる、ZIKVのNS4Bタンパク質のT細胞エピトープ
からなる群から選択される、請求項6に記載のキメラポリエピトープ。 - 配列番号99のアミノ酸配列を有する、請求項7に記載のキメラポリエピトープ。
- (i)ヒト対象におけるZIKV感染の予防における使用のための、又は(ii)ヒト対象におけるZIKV及びデングウイルス(DENV)感染の予防における使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載のキメラポリエピトープ。
- T細胞エピトープは、配列番号1、2、5、10、11、19、27、31、40〜43、46、72、73、75、78〜80、82、84、85、87、及び91からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む又はそれからなるZIKV特異的エピトープである、請求項9に記載のヒト対象におけるZIKV感染の予防における使用のためのキメラポリエピトープ。
- T細胞エピトープは、配列番号1、5、6、12、14、15、17〜19、23、24、27、28、33〜35、40、41、46、48〜50、52〜55、57、59、60、62、64、67、69、72、73、84、85、及び86〜91からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む又はそれからなるZIKV-DENV交差反応性エピトープである、請求項9に記載のヒト対象におけるZIKV及びDENV感染の予防における使用のためのキメラポリエピトープ。
- (i)ZIKVに対して、又は(ii)ZIKV及びDENV、特にDENV血清型1(DENV1)、DENV血清型2(DENV2)、DENV血清型3(DENV3)、及びDENV血清型4(DENV4)に対して、ヒト白血球抗原(HLA)拘束性CD8+及び/又はCD4+ T細胞応答を誘発する、請求項1から11のいずれか一項に記載のキメラポリエピトープ。
- T細胞エピトープは融合ポリペプチドにおいて組み立てられている、請求項1から12のいずれか一項に記載のキメラポリエピトープ。
- ZIKVは、アフリカ系列由来、特にアフリカ系統ArD158084(GenBank:KF383119)若しくはアフリカ系統ArD128000(GenBank:KF383117)、又はアフリカ分離株ARB13565(GenBank:KF268948)由来、或いはアジア系列由来、特にアジア系統FLR(GenBank:KX087102)、又はアジア分離株SSABR1(GenBank:KU707826)若しくはアジア分離株Z1106031(GenBank:KU312314)若しくはアジア分離株Bahia07(GenBank:KU940228)、又はアジア系統FVM00318/VEN/マラカイ/2016(GenBank:KY693680)、又はアジア分離株FLR(GenBank:KU820897)由来である、請求項1から13のいずれか一項に記載のキメラポリエピトープ。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載のキメラポリエピトープをコードする、単離された又は精製されたポリヌクレオチド。
- 前記ポリエピトープを保有する組換え分子である、又は前記ポリエピトープを発現するウイルスベクター若しくは哺乳類発現ベクターである、請求項1から14のいずれか一項に記載のキメラポリエピトープの送達に適したベクター、特に非複製ベクター。
- 請求項15に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項15に記載のポリヌクレオチド又は請求項16若しくは17に記載のベクターで形質転換された宿主細胞。
- トリ細胞、特にCEF(ニワトリ胚線維芽細胞)細胞、哺乳類細胞、特にHEK-293(ヒト胎児腎臓)細胞、又は酵母細胞等の真核細胞である、請求項18に記載の宿主細胞。
- (i)請求項1から14のいずれか一項に記載のキメラポリエピトープ、
(ii)請求項15に記載のポリヌクレオチド、
(iii)請求項16又は17に記載のベクター、及び
(iv)請求項18又は19に記載の宿主細胞
からなる群から選択される少なくとも1つの構成要素を含む、免疫原性組成物。 - アジュバント及び/又は薬学的に許容されるビヒクルを更に含む、請求項20に記載の免疫原性組成物。
- 皮下(s.c.)、皮内(i.d.)、筋肉内(i.m.)、腹腔内(i.p.)、又は静脈内(i.v.)注射等の非経口経路を通じた投与のために製剤化される、請求項20又は21に記載の免疫原性組成物。
- 1回又は複数回の投与用量で、特にプライム-ブースト投与レジームで投与される、請求項20から22のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- (i)ヒト対象におけるZIKV感染の予防における使用のための、又は(ii)ヒト対象におけるZIKV及びデングウイルス(DENV)感染の予防における使用のための、請求項20から23のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17306553.3 | 2017-11-09 | ||
EP17306553 | 2017-11-09 | ||
PCT/EP2018/080677 WO2019092142A1 (en) | 2017-11-09 | 2018-11-08 | A zika virus chimeric polyepitope comprising non-structural proteins and its use in an immunogenic composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021502115A true JP2021502115A (ja) | 2021-01-28 |
JP7225254B2 JP7225254B2 (ja) | 2023-02-20 |
Family
ID=60574493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020544127A Active JP7225254B2 (ja) | 2017-11-09 | 2018-11-08 | 非構造タンパク質を含むジカウイルスキメラポリエピトープ、及び免疫原性組成物におけるその使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11305003B2 (ja) |
EP (1) | EP3707154A1 (ja) |
JP (1) | JP7225254B2 (ja) |
KR (1) | KR20200090186A (ja) |
CN (1) | CN111683959A (ja) |
AU (1) | AU2018365296B2 (ja) |
BR (1) | BR112020009157A2 (ja) |
CA (1) | CA3079776A1 (ja) |
MX (1) | MX2020004833A (ja) |
PH (1) | PH12020550569A1 (ja) |
SG (1) | SG11202004234SA (ja) |
WO (1) | WO2019092142A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11806393B2 (en) * | 2017-02-10 | 2023-11-07 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Flavivirus peptide sequences, epitopes, and methods and uses thereof |
EP3707154A1 (en) | 2017-11-09 | 2020-09-16 | Institut Pasteur | A zika virus chimeric polyepitope comprising non-structural proteins and its use in an immunogenic composition |
CN113528465B (zh) * | 2020-04-20 | 2023-07-11 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 包含突变的寨卡病毒全基因组cDNA的DNA分子及其应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016209805A1 (en) * | 2015-06-22 | 2016-12-29 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for modulating viral infection |
WO2017140905A1 (en) * | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Curevac Ag | Zika virus vaccine |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2427139T3 (es) | 2002-06-20 | 2013-10-29 | Institut Pasteur | Virus recombinantes del sarampión que expresan epítopos de antígenos de virus de ARN y uso de los virus recombinantes para la preparación de composiciones de vacuna |
ATE437175T1 (de) | 2002-06-20 | 2009-08-15 | Pasteur Institut | Infektiöse cdna eines zugelassenen impfstammes des masern virus. verwendung in immunogenen zusammensetzungen |
FR2870126B1 (fr) | 2004-05-17 | 2009-07-17 | Pasteur Institut | Vecteur lentiviral recombinant d'expression d'une proteine de flaviviridae et ses applications comme vaccin |
US8158413B2 (en) | 2005-10-17 | 2012-04-17 | Institut Pasteur | Lentiviral vector-based vaccine |
ES2423518T3 (es) | 2006-12-22 | 2013-09-20 | Institut Pasteur | Células y metodología para generar virus de ARN de cadena de sentido negativo no segmentada |
CN102083462B (zh) | 2007-08-03 | 2015-02-18 | 巴斯德研究院 | 慢病毒基因转移载体及其医学应用 |
WO2012135805A2 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | modeRNA Therapeutics | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
WO2013039861A2 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | modeRNA Therapeutics | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
EP2712871A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-02 | Institut Pasteur | Recombinant Measles virus expressing Chikungunya virus polypeptides and their applications |
US20170173128A1 (en) | 2013-12-06 | 2017-06-22 | Moderna TX, Inc. | Targeted adaptive vaccines |
EP2959915A1 (en) * | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Institut Pasteur | A dengue virus chimeric polyepitope composed of fragments of non-structural proteins and its use in an immunogenic composition against dengue virus infection |
EP3031923A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-15 | Institut Pasteur | Lentiviral vector-based japanese encephalitis immunogenic composition |
GB201508099D0 (en) * | 2015-05-12 | 2015-06-24 | Isis Innovation | Dengue vaccines |
WO2017189891A1 (en) * | 2016-04-27 | 2017-11-02 | Middle Tennessee State University | Methods for treating zika viral infections and associated complications |
BR112018077540A2 (pt) * | 2016-07-08 | 2019-10-01 | Us Health | vírus quimérico da dengue/zika como vacinas de zika vírus vivo atenuado |
US10632185B2 (en) * | 2016-07-08 | 2020-04-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric west nile/zika viruses and methods of use |
US11666649B2 (en) * | 2016-10-11 | 2023-06-06 | University Of Miami | Vectors and vaccine cells for immunity against Zika virus |
AU2017405996A1 (en) * | 2017-03-27 | 2019-10-10 | The University Of Queensland | Chimeric insect-specific flaviviruses |
EP3707154A1 (en) | 2017-11-09 | 2020-09-16 | Institut Pasteur | A zika virus chimeric polyepitope comprising non-structural proteins and its use in an immunogenic composition |
-
2018
- 2018-11-08 EP EP18811448.2A patent/EP3707154A1/en active Pending
- 2018-11-08 US US16/762,849 patent/US11305003B2/en active Active
- 2018-11-08 WO PCT/EP2018/080677 patent/WO2019092142A1/en unknown
- 2018-11-08 CN CN201880085916.8A patent/CN111683959A/zh active Pending
- 2018-11-08 BR BR112020009157-0A patent/BR112020009157A2/pt unknown
- 2018-11-08 CA CA3079776A patent/CA3079776A1/en active Pending
- 2018-11-08 MX MX2020004833A patent/MX2020004833A/es unknown
- 2018-11-08 KR KR1020207016579A patent/KR20200090186A/ko active Search and Examination
- 2018-11-08 JP JP2020544127A patent/JP7225254B2/ja active Active
- 2018-11-08 SG SG11202004234SA patent/SG11202004234SA/en unknown
- 2018-11-08 AU AU2018365296A patent/AU2018365296B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-05 PH PH12020550569A patent/PH12020550569A1/en unknown
-
2022
- 2022-03-14 US US17/694,440 patent/US11872276B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016209805A1 (en) * | 2015-06-22 | 2016-12-29 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for modulating viral infection |
WO2017140905A1 (en) * | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Curevac Ag | Zika virus vaccine |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
GRIFONI, A. ET AL.: ""Prior Dengue Virus Exposure Shapes T Cell Immunity to Zika Virus in Humans"", J. VIROL., vol. Vol. 91; e01469-17, JPN6022039078, 4 October 2017 (2017-10-04), pages 1 - 19, ISSN: 0004877260 * |
NGONO, A. E. ET AL.: ""Mapping and Role of the CD8 + T Cell Response During Primary Zika Virus Infection in Mice"", CELL HOST MICROBE., vol. 21, JPN6022039075, 11 January 2017 (2017-01-11), pages 35 - 46, XP029881010, ISSN: 0004877261, DOI: 10.1016/j.chom.2016.12.010 * |
WEN, J. ET AL.: ""Identification of Zika virus epitopes reveals immunodominant and protective roles for dengue virus", NAT. MICROBIOL., vol. Vol. 2; 17036, JPN6022039077, 13 March 2017 (2017-03-13), pages 1 - 11, ISSN: 0004877259 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200282043A1 (en) | 2020-09-10 |
WO2019092142A1 (en) | 2019-05-16 |
CA3079776A1 (en) | 2019-05-16 |
BR112020009157A2 (pt) | 2020-10-27 |
US11305003B2 (en) | 2022-04-19 |
MX2020004833A (es) | 2021-01-08 |
AU2018365296B2 (en) | 2023-11-23 |
EP3707154A1 (en) | 2020-09-16 |
SG11202004234SA (en) | 2020-06-29 |
CN111683959A (zh) | 2020-09-18 |
PH12020550569A1 (en) | 2021-04-19 |
JP7225254B2 (ja) | 2023-02-20 |
KR20200090186A (ko) | 2020-07-28 |
US11872276B2 (en) | 2024-01-16 |
US20220233678A1 (en) | 2022-07-28 |
AU2018365296A1 (en) | 2020-05-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Roth et al. | A modified mRNA vaccine targeting immunodominant NS epitopes protects against dengue virus infection in HLA class I transgenic mice | |
Richner et al. | Modified mRNA vaccines protect against Zika virus infection | |
Yauch et al. | CD4+ T cells are not required for the induction of dengue virus-specific CD8+ T cell or antibody responses but contribute to protection after vaccination | |
US11872276B2 (en) | Zika virus chimeric polyepitope comprising non-structural proteins and its use in an immunogenic composition | |
Alvarez‐Lajonchere et al. | Immunogenicity of CIGB‐230, a therapeutic DNA vaccine preparation, in HCV‐chronically infected individuals in a Phase I clinical trial | |
CN116437951A (zh) | Sars-cov-2疫苗 | |
JP6486973B2 (ja) | 非構造タンパク質断片から構成されるデングウイルスのキメラポリエピトープ及びデングウイルス感染症に対する免疫原性組成物におけるその使用 | |
Reginald et al. | Development of peptide vaccines in dengue | |
US11179460B2 (en) | Virus-like particles comprising zika antigen | |
WO2018152526A1 (en) | Zika virus vaccines | |
Hosseini et al. | Potential SARS-CoV-2 vaccines: Concept, progress, and challenges | |
WO2023049272A1 (en) | Coronavirus vaccines and methods of use | |
Donnison et al. | A pan‐genotype hepatitis C virus viral vector vaccine generates T cells and neutralizing antibodies in mice | |
Jin et al. | A bacterium‐like particle vaccine displaying Zika virus prM‐E induces systemic immune responses in mice | |
Song et al. | Identification of a linear B-cell epitope on the African swine fever virus CD2v protein | |
dos Santos Alves et al. | Human coronavirus OC43-elicited CD4+ T cells protect against SARS-CoV-2 in HLA transgenic mice | |
O’Donnell et al. | Characterization and comparison of novel adjuvants for a prefusion clamped MERS vaccine | |
WO2021188818A1 (en) | Vaccine constructs and compositions and methods of use thereof | |
Pan et al. | Dose-dependent protection against or exacerbation of disease by a polylactide glycolide microparticle-adsorbed, alphavirus-based measles virus DNA vaccine in rhesus macaques | |
WO2023081936A2 (en) | Sars-cov-2 vaccines | |
CN111148754A (zh) | 疟疾疫苗 | |
Ge et al. | Fusion expression of major antigenic segment of JEV E protein-hsp70 and the identification of domain acting as adjuvant in hsp70 | |
Pereira et al. | Enhanced immune responses and protective immunity to zika virus induced by a DNA vaccine encoding a chimeric NS1 fused with type 1 Herpes Virus gD Protein | |
Perdiguero et al. | Immunogenicity and efficacy of a novel multi-patch SARS-CoV-2/COVID-19 vaccine candidate | |
Du et al. | The recombinant truncated envelope protein of West Nile virus adjuvanted with Alum/CpG induces potent humoral and T cell immunity in mice |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211013 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220920 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221216 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230116 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230208 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7225254 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |