JP2021500912A - 試験化合物の選択性を決定する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)細胞の合計集団において、細胞の少なくとも2つの区別することができるサブ集団を含む試料を提供すること、
(b)試料を少なくとも2つの部分に分けること、
(c)試験化合物の非存在下の工程(b)で得られる少なくとも1つの部分及び試験化合物の存在下の工程(b)で得られる少なくとも1つの部分をインキュベートすること、
(d)
(i)試験化合物の存在下でインキュベートされた少なくとも1つの部分及び
(ii)試験化合物の非存在下でインキュベートされた少なくとも1つの部分
において同じ表現型を示す細胞の合計集団の細胞数に対して、区別することができる表現型を示す少なくとも2つのサブ集団の1つにおける細胞の数を決定すること、
(e)試験化合物の選択性を決定して、(i)を(ii)で割ることによって、全てのその他のサブ集団におけるステップ(d)に参照される1つのサブ集団の(d)において参照される表現型を誘導し、(i)を(ii)で割った値が1より大きい場合、好ましくは、1.05、1.1、1.5、2、3より大きい、最も好ましくは5より大きい場合、試験化合物は、(d)に参照される表現型を選択的に誘導し、及び(i)を(ii)で割った値が1未満、好ましくは0.95、0.9、0.7、0.5、0.3未満、最も好ましくは0.2未満である場合、(d)に参照される表現型を選択的に阻害又は減少すること、を含む。
細胞毒性薬剤Xに対する細胞集団A及びBから成る細胞の混合物の応答をシミュレートする合成データが提供された。Xは、任意濃度スケールにおいて、EC50AのlogEC50(例えば、図1Aの2.5)及びlogEC50B(例えば、図1Bの3)を有するBで影響された。これらのパラメーターに基づいて、生存細胞の数及びA及びB細胞の混合物の各種の細胞の合計数は、標準4パラメータロジスティック(すなわちS字状)用量反応曲線を想定して計算することができた。[X]の濃度=0である場合、A:Bの比=0.8:0.2である場合、10,000個の細胞の合計数が想定された。たった3つの薬剤濃度の合計数のBを上回るAを殺傷するXの選択性の測定値がシミュレートされた。
Ficoll密度勾配遠心分離を使用して急性骨髄性白血病(AML)であると新たに診断された治療が初めての患者の20個の骨髄細胞の試料から単核細胞が抽出された。骨髄試料を採取した後に、20名の全患者は、「3+5+7」スケジュールに従ってダウノルビシン、エトポシド及びシタラビンによる治療を受け、それによって10名の患者が応答し、10名の患者は応答しなかった。
実施例2と同様に、薬剤応答が癌細胞(ここではCD34又はCD117陽性細胞)の感受性又は合計細胞集団の感受性に基づいてのみ決定される場合、0.65以下の分類精度が得られた(図4、それぞれ中央及び下パネル)。
実施例2及び3と同様に、この例は、本発明に従って決定された選択性がどのようにして、下流分析に使用されて、さらにより正確に患者を応答者及び非応答者に分類することができる薬剤応答スコアを得ることができるのかを示す。各患者の試料及び異なる濃度の薬剤の組み合わせについて、選択性は、本発明に従って計算され、応答者及び非応答者にわたる各濃度で平均化された。得られるデータ点は、応答者についての1つの表面及び非応答者についての1つの表面を与える4次元用量反応空間における用量反応表面に及ぶ。2つの用量反応表面を最適に分ける表面は、特定の薬剤用量の組み合わせにおいて、応答者及び非応答者に最適に分類することを可能にした用量反応空間の各点で、カットオフ点を決定することによって決定された。反応スコアは、用量反応空間の各点に対して1を割り当てることによって、各患者について計算され、1は、分離表面の応答者側にあり、−1は反対側にあった。濃度空間における各点で、合計の分類精度によって重み付けされたこれらのインジケーターの和が最終的な薬剤応答スコアとなった。例えば、この応答スコアは、3+5+7導入治療を受けているAML患者を90%より高い分類精度で応答者及び非応答者に分けることができ(図5)、0.97の受診者動作曲線下の面積は、同モデルを、ゼロの薬剤濃度のみで癌性細胞の数に正規化される癌性細胞の数に基づく場合、たった0.91のAUROCを提供し、同モデルを細胞数に基づく場合は0.86のAUROCを提供した。
PBMC又は骨髄に通常見られる骨髄液、末梢血、胸水、腹水又は切除されたリンパ節の試料は、Ficoll勾配(骨髄、末梢血、供水、腹水)(GE healthcare)によって精製され、又は均質化及びろ過され(リンパ組織)、RPMI+10%のFCS及びペニシリン/ストレプトマイシンに再懸濁された。通常PBMCに見つけられる単核細胞の得られる単一の細胞懸濁液は、国際公開第2016/046346号にしたがって、ウェルプレートあたり50μLの培地中の20,000個の細胞の濃度で、384ウェルPerkin Elmer Cell Carrierイメージングプレートに蒔かれて、非接着性細胞単層を形成した。50nLのDMSO又はコントロールとしての50nLのDMSOに140個の異なる臨床的に使用される抗癌剤がプレートに以前に充填され、50μLの培地及び細胞を加えた後の各薬剤が、薬剤につき少なくとも3つの技術的複製物において1又は10μMの最終濃度で存在し、並びに濃度及びDMSO濃度は、0.1%v/vになった。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有する69歳男性は、これまでに7つのラインの治療の後、再発した。試料のリンパ腫細胞は、1より大きい薬剤の選択性によって示されるように、試験を行った104個の薬剤の大部分に抵抗性があって、本発明に従って決定されるように、非癌性細胞よりも癌性細胞を殺傷し、6つの化合物だけが重要なex vivoのオンターゲット効果を示した(図7)。患者の病歴、年齢及び併存症からシスプラチン及びオキサリプラチンは実行可能であるとは考えられなかったが、BTK阻害剤のイブルチニブは、2番目に強力なex vivo有効性(本発明に記載の値/選択性=0.61、P<0.00048;図7)を示した。イブルチニブ治療の49日目に実施されたPET−CTは、患者について完全寛解を確認した。
前駆体B細胞リンパ芽球性リンパ腫(B−LBL)を有する51歳女性は、これまでに3つのラインの治療を受けたことがあり、二重特異的CD3−CD19抗体ブリナツモマブによる免疫療法の後、進行した。PBMCに通常見つけられる細胞を含む細胞混合物が、女性の胸水から単離された。細胞混合物に含まれる癌性対非癌性細胞を選択的に殺傷する266個の化合物の能力は、本発明を使用して決定された。プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブが、癌細胞を選択的に殺傷することができ(本発明に従って決定された選択性=0.50、P<0.001;図8)及びチオプリン6−メルカプトプリン、6−MP(本発明に従って決定された値/選択性0.58、P<0.001;図8)であることが明らかとなった。6−MP及びボルテゾミブは、抗CD20オビヌツズマブと併用された。28日後、PET−CTは、部分緩解を確認した。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を有する患者の切除されたリンパ節は、1つの細胞に分離され、PBMCに通常見つけられる細胞を含む複雑な細胞混合物を与えた。細胞混合物に含まれる癌性対非癌性細胞を選択的に殺傷する266個の化合物の能力は、本発明に従って決定された。患者は、1つの最も強力なex vivo作用薬ボルテゾミブ(選択性=0.59、P<0.0001)、クラドリビン(選択性=0.73;P<0.0003)及びデキサメタゾン(値/選択性=0.87;P<0.05;図9)との組み合わせに完全寛解を達成した(図9)。
本実施例は、請求項(1)以降、特に請求項(1)及び(2)に記載される方法の実用的適用を記載する。40,000個の細胞から成る血液癌患者の組織試料が提供される。20,000個の細胞は、癌性細胞であり、細胞表面マーカーCD19に陽性に染色する。残りの細胞は、CD3、4、8、11c、14、56及びその他を含むその他の細胞表面マーカーに陽性に染色する。試料は、それぞれ20,000個の細胞の2つの部分に分けられる。第1試料は、DMSO(0.1%の最終DMSO濃度)の10μMのボルテゾミブの存在下でRPMI+10%のFCSにインキュベートされ、第2試料は、RPMI+10%のFCS+0.1%のDMSOでインキュベートされる。24時間のインキュベーションの後、各試料の各細胞の生存率が決定され、それによって、本明細書における生存率は、請求項1及び従属する請求項の工程(d)に参照される「区別することができる表現型」である。ボルテゾミブで処理された試料において、CD19について5,000個の生細胞の染色が見つけられ、CD19染色に陰性の10,000個の生細胞が見つけられる。DMSOで処理された試料において、CD19に陽性の10,000個の生細胞染色及びCD19に陰性の染色がそれぞれ見つけられる。本発明に従って、CD19陽性細胞の生存率を減少するボルテゾミブの選択性が計算される。
本実施例は、本発明の方法のさらに実用的適用を記載する。60,000個の細胞から成る血液癌患者の組織試料が提供される。30,000個の細胞は、癌性細胞であり、細胞表面マーカーCD79aに陽性に染色する。残りの細胞は、CD3、4、8、11c、14、56及びその他を含むその他の細胞表面マーカーに陽性に染色する。適切に標識された抗体は、染色試薬として使用される。この試料は、40,000個の細胞及び20,000個の細胞の2つの部分に分けられる。40,000個の細胞の第一部分は、さらに、本明細書ではそれぞれ[1a]及び[1b]と記載される20,000個の細胞の2つの部分に分けられる。部分[1a]及び[1b]は、それぞれ、DMSO(0.1%の最終DMSO濃度)の10μM及び1μMのボルテゾミブの存在下でRPMI+10%のFCSにインキュベートされ、第2試料は、RPMI+10%のFCS+0.1%のDMSOでインキュベートされる。本明細書におけるCD79aは、明白にするために、仮説の例として選択されるだけで、任意のその他の表面マーカーに置き換えることができる。
60,000個の細胞から成る血液癌患者の組織試料が提供される。30,000個の細胞は、癌性細胞であり、細胞表面マーカーCD20に陽性に染色する。残りの細胞は、CD3、4、8、11c、14、56及びその他を含むその他の細胞表面マーカーに陽性に染色する。適切に標識された抗体は、染色試薬として使用される。試料は、それぞれ20,000個の細胞の3つの部分に分けられる。20,000の2つの部分は、それぞれ、DMSO(0.1%の最終DMSO濃度)の10μMのボルテゾミブの存在下でそれぞれRPMI+10%のFCSにインキュベートされ、第3部分は、RPMI+10%のFCS+0.1%のDMSOでインキュベートされる。本明細書におけるCD20aは、明白にするために、仮説の例として選択されるだけで、任意のその他の表面マーカーに置き換えることができる。
本実施例は、正確なEC50値が同じ表現型を示す合計の細胞の表現型を示す細胞の画分に対する用量反応曲線を適合することから得ることができないことを説明する。A:B=0.2:0.8の比のタイプA及びBの細胞の混合物が推定された。細胞混合物は、細胞毒性化合物Xで処理された。恣意的な濃度スケールにおいて、化合物XのA細胞を殺傷する能力は、3のlogEC50で定量化され、化合物XのB細胞を殺傷する能力は、−2のlogEC50で定量化された。生細胞の合計数(すなわち、生細胞A+生細胞B)の生細胞のAの数の画分を計算して、図10に示されるS字状曲線が得られた。この曲線(実線)の屈曲点は、AのX活性の用量反応曲線のEC50、BのX活性の用量反応曲線のEC50のどちらも情報価値がないことが明白に分かるであろう。
本実施例は、試験化合物XのB細胞よりもA細胞を殺傷する選択性を決定するために、A及びB細胞の細胞混合物をマイクロタイタープレートに導入する場合、合計細胞数の10%の標準偏差の効果を説明する。濃度[X]の関数として、A及びB細胞の合計数を測定する古典的な方法を使用して選択性を決定して、S字状用量反応曲線を適合し、A及びBに対するXのEC50を測定する場合、それぞれの測定点は、10%の標準偏差を有する。本発明を使用して、合計細胞数の10%の変化は、生細胞の合計数のA生細胞の画分に影響しない。本発明は、したがって、細胞をアッセイプレートに蒔く場合の変化、又は操作の間の細胞の喪失に対してより強固である選択性の決定を可能にする。
Claims (15)
- 試験化合物の選択性を決定する方法であって、以下の工程:
(a)細胞の合計集団において、細胞の少なくとも2つの区別することができるサブ集団を含む試料を提供すること;
(b)前記試料を少なくとも2つの部分に分けること;
(c)試験化合物の非存在下の工程(b)で得られる少なくとも1つの部分及び試験化合物の存在下の工程(b)で得られる少なくとも1つの部分をインキュベートすること;
(d)
(i)前記試験化合物の存在下でインキュベートされた前記少なくとも1つの部分及び
(ii)前記試験化合物の非存在下でインキュベートされた前記少なくとも1つの部分
において、同じ表現型を示す細胞の合計集団の細胞数に対して、区別することができる表現型を示す前記少なくとも2つのサブ集団の1つにおける細胞の数を決定すること;並びに
(e)前記試験化合物の選択性を決定して、(i)を(ii)で割ることによって、全てのその他のサブ集団におけるステップ(d)に参照される前記1つのサブ集団の(d)において参照される前記表現型を誘導し、ここで(i)を(ii)で割った値が1より大きい場合、好ましくは、1.05、1.1、1.5、2、3より大きい、最も好ましくは5より大きい場合、前記試験化合物は、(d)に参照される前記表現型を選択的に誘導し、及び(i)を(ii)で割った値が1未満、好ましくは0.95、0.9、0.7、0.5、0.3未満、最も好ましくは0.2未満である場合、(d)に参照される前記表現型を選択的に阻害又は減少すること、
を含む、方法。 - 工程(d)の前記区別することができる表現型が生存率であり、ここで
(i)工程(e)で決定される前記選択性が1未満である場合、前記試験化合物は、工程(d)の前記1つのサブ集団の生細胞の数を選択的に減少することが決定され、及び
(ii)工程(e)において決定される前記選択性が1より大きい場合、前記試験化合物は、前記1つのサブ集団の生存率を選択的に改善すること、及び/又は工程(d)の前記1つのサブ集団以外の前記サブ集団(複数可)の1つ以上の生存率を選択的に減少することが決定される、請求項1に記載の方法。 - 癌を罹患している対象が試験化合物による治療に応答する又は応答性があるかどうかを決定する方法であって、以下の工程:
(a)合計集団細胞において、細胞の少なくとも2つのサブ集団を含む対象から得られる試料を提供することであり、ここで少なくとも1つのサブ集団は、癌性細胞に対応し、かつ、少なくとも1つのサブ集団は非癌性細胞に対応する;
(b)前記試料を少なくとも2つの部分に分けること;
(c)試験化合物の非存在下の工程(b)で得られる少なくとも1つの部分及び試験化合物の存在下の少なくとも1つの部分をインキュベートすること;
(d)
(i)前記試験化合物の存在下でインキュベートされた前記少なくとも1つの部分及び
(ii)前記試験化合物の非存在下でインキュベートされた前記少なくとも1つの部分
における細胞の前記合計集団の生細胞の数に対して、癌細胞に対応する前記サブ集団の少なくとも1つにおいて、生細胞の数を決定すること;並びに
(e)(i)を(ii)で割ることによって、前記対象が前記試験化合物による治療に応答する又は応答性があるかどうかを決定することであり、ここで前記対象は、前記得られる値が1未満、好ましくは0.95、0.9、0.8、0.6、0.4、最も好ましくは0.2未満である場合、治療に応答する又は応答性があるかどうかを決定すること、
を含む、方法。 - 前記方法は少なくとも2つの試験化合物について繰り返され、前記対象が前記少なくとも2つの試験化合物の組み合わせによる治療に応答する又は応答性であるかどうかは、1.0から少なくとも前記2つの試験化合物のそれぞれについての(e)で得られる値を引き、前記少なくとも2つの試験化合物についての得られる値の和を出し、前記得られる和が−1より大きい場合、好ましくは−0.5、0、0.5より大きい、最も好ましくは1より大きい場合、前記対象は、前記少なくとも2つの試験化合物の組み合わせによる治療に応答する又は応答性であることが決定される、請求項3に記載の方法。
- 前記試験化合物(複数可)が1つ以上の化学物質を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)で得られる少なくとも1つの部分がさらに少なくとも2つの部分に分けられ、ここで前記少なくとも2つの部分のそれぞれが異なる濃度の前記試験化合物で工程(c)においてインキュベートされ、工程(d)及び(e)は、独立して前記試験化合物の各濃度で繰り返されて、前記試験化合物の各濃度の選択性/値を決定し、それによって全ての濃度の平均選択性/値が工程(e)の後に計算され、前記最終選択性/値を決定するために使用される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)において、前記試料が少なくとも3つの部分に分けられ、工程(c)において、少なくとも2つの部分が試験化合物の非存在下でインキュベートされる及び/又は少なくとも2つの部分が試験化合物の存在下でインキュベートされ、それによって、前記試験化合物の存在下でインキュベートされる各部分が、同じ濃度の前記試験化合物の存在下でインキュベートされ、工程(d)において、同区別することができる表現型を示す前記細胞の合計集団の数に対して、前記区別することができる表現型を示す前記少なくとも2つのサブ集団の1つの細胞数が、
(i)独立して前記試験化合物の存在下でインキュベートされた各部分、及び/又は
(ii)独立して前記試験化合物の非存在下でインキュベートされた各部分について決定され、並びに(i)で得られる前記相対数の平均及び/又は(ii)で得られる前記相対数の平均が使用される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。 - 工程(b)において、前記試料が少なくとも3つの部分に分けられ、工程(c)において、少なくとも1つの部分が試験化合物の非存在下でインキュベートされ、及び/又は少なくとも2つの部分が前記試験化合物の少なくとも2つの異なる濃度の存在下でインキュベートされ、並びに工程(d)において、同区別することができる表現型を示す細胞の前記合計集団の細胞数に対して前記区別することができる表現型を示す前記少なくとも2つのサブ集団の1つの細胞の数が、
(i)前記試験化合物の存在下でインキュベートされた各部分について独立して決定され及び/又は
(ii)前記試験化合物の非存在下でインキュベートされた各部分について独立して決定され、ここで(i)の平均が各濃度について独立して決定され、及び/又は前記(ii)の平均がさらなる工程のために決定され、及び使用され、ここで工程(e)において、前記選択性/値が、各濃度について(i)の平均を(ii)の平均で割ることによって、前記試験化合物のそれぞれの濃度について決定され、前記最終選択性/値が、各濃度についての前記選択性/値を平均することによって得られる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記方法が少なくとも2つの試験化合物について繰り返され、工程(e)で得られる最も低い値を有する前記試験化合物が癌を罹患している前記対象の治療に選択される、請求項3又は5〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が少なくとも3つの試験化合物について繰り返され、前記組み合わせの少なくとも2つの試験化合物のそれぞれについて、(e)で得られる値を1.0から引き、前記組み合わせの前記少なくとも2つの試験化合物についての得られる結果の値を足すことによって得られる最も高い値を有する前記少なくとも3つの試験化合物の少なくとも2つの組み合わせが、癌を罹患している前記対象の治療のために選択される、請求項4〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌がPBMC又は骨髄細胞又はPBMC若しくは骨髄細胞に由来する細胞に関連する癌である、請求項3〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が少なくとも1%の癌性細胞及び/又は少なくとも1%の非癌性細胞を含む組織試料である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組織試料が非接着性細胞単層として培養される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生存癌性及び非癌性細胞が、自動顕微鏡を使用して決定される、請求項13に記載の方法。
- 前記生存細胞の数が断片化されていない核の数として決定される、請求項14に記載の方法。
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