JP2021500071A5 - - Google Patents
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Description
均等物
本発明はその具体的な実施形態を参照して詳述されているが、機能的に同等である変形形態が本発明の範囲内であることが理解されよう。実際、本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の様々な改変形が、前述の記載および添付図から当業者に明らかになる。そのような改変形は、添付の請求項の範囲内にあるものとする。当業者は、単にルーチンの実験操作を使用して、本明細書に記載される発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するかまたは確認することができる。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものである。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．ＡＡＶ逆方向末端反復配列（ＩＴＲ）が隣接する発現カセットを含む発現構築物であって、前記発現カセットは、ヒト網膜細胞またはヒト肝臓細胞において導入遺伝子の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結されている、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする導入遺伝子を含む、発現構築物。
２．前記導入遺伝子が図１、図２、図３、図４、図７Ｃ〜７Ｈまたは図８Ｃ〜８Ｄに示すアミノ酸配列を有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする、上記１に記載の発現構築物。
３．ＡＡＶ８カプシドのアミノ酸配列（配列番号１１）と少なくとも９５％同一であるウイルスカプシド；およびＡＡＶ ＩＴＲが隣接する発現カセットを含むウイルスゲノムを含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターであって、前記発現カセットは、ヒト網膜細胞またはヒト肝臓細胞において導入遺伝子の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結されている、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする導入遺伝子を含む、アデノ随伴ウイルスベクター。
４．前記導入遺伝子が図１、図２、図３、図４、図７Ｃ〜７Ｈまたは図８Ｃ〜８Ｄに示すアミノ酸配列を有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする、上記３に記載のＡＡＶベクター。
５．それを必要とするヒト対象における、加齢性黄斑変性症を含む眼障害を処置するための医薬組成物であって、
ＡＡＶ８カプシドのアミノ酸配列（配列番号１１）と少なくとも９５％同一であるウイルスカプシド；および
ＩＴＲが隣接する発現カセットを含むウイルスゲノムであって、前記発現カセットは、ヒト網膜細胞において導入遺伝子の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結されている、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐをコードする導入遺伝子を含む、ウイルスゲノムを含むＡＡＶベクターを含み、
前記ＡＡＶベクターは、前記対象の目に対する網膜下、硝子体内または脈絡膜上投与のために製剤化されている、医薬組成物。
６．それを必要とするヒト対象における、加齢性黄斑変性症を含む眼障害を処置するための医薬組成物であって、
ＡＡＶ．７ｍ８カプシドのアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるウイルスカプシド；および
ＡＡＶ ＩＴＲが隣接する発現カセットを含むウイルスゲノムであって、前記発現カセットは、ヒト網膜細胞において導入遺伝子の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結されている、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐをコードする導入遺伝子を含む、ウイルスゲノム
を含むＡＡＶベクターを含み、
前記ＡＡＶベクターは、前記対象の目に対する網膜下、硝子体内または脈絡膜上投与のために製剤化されている、医薬組成物。
７．それを必要とするヒト対象における、転移性大腸がんを含むがんを処置するための医薬組成物であって、
ＡＡＶ８カプシドのアミノ酸配列（配列番号１）と少なくとも９５％同一であるウイルスカプシド；および
ＡＡＶ ＩＴＲが隣接する発現カセットを含むウイルスゲノムであって、前記発現カセットは、ヒト肝臓細胞において導入遺伝子の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結されている、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐをコードする導入遺伝子を含む、ウイルスゲノム
を含むＡＡＶベクターを含み、
前記ＡＡＶベクターは、前記対象への静脈内投与のために製剤化されている、医薬組成物。
８．前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐが図１、図２、図３、図４、図７Ｃ〜７Ｈまたは図８Ｃ〜８Ｄに示すアミノ酸配列を有する、上記６または７に記載の医薬組成物。
９．新生血管加齢性黄斑変性症（ｎＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜中心静脈閉塞（ＲＶＯ）、病的近視またはポリープ様脈絡膜脈管障害と診断されたヒト対象を処置する方法であって、前記ヒト対象の網膜に、ヒト光受容体細胞（錐体細胞、桿体細胞）；水平細胞；双極細胞；アマクリン細胞；網膜神経節細胞（小人細胞、日傘細胞、二層細胞、巨大網膜神経節細胞、光感受性神経節細胞およびミュラーグリア）；および網膜色素上皮細胞を含むヒト網膜細胞によって生成されるＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM の治療有効量を送達することを含む方法。
１０．転移性大腸がんと診断されたヒト対象を処置する方法であって、前記ヒト対象のがん細胞または前記がん細胞の周囲の新血管形成組織に、ヒト肝臓細胞によって生成されるＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM の治療有効量を送達することを含む方法。
１１．前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM が配列番号１のアミノ酸配列を有する、上記９または１０に記載の方法。
１２．前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM が、図２、図３、図４、図７Ｃ〜７Ｈまたは図８Ｃ〜８Ｄの１つに示すアミノ酸配列を有する、上記９または１０に記載の方法。
１３．ｎＡＭＤ、糖尿病性網膜症、ＤＭＥ、ＲＶＯ、病的近視またはポリープ様脈絡膜脈管障害と診断されたヒト対象を処置する方法であって、前記ヒト対象の目の網膜に、α２，６−シアリル化グリカンを含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM の治療有効量を送達することを含む方法。
１４．ｎＡＭＤ、糖尿病性網膜症、ＤＭＥ、ＲＶＯ、病的近視またはポリープ様脈絡膜脈管障害と診断されたヒト対象を処置する方法であって、前記ヒト対象の目の網膜に、チロシン硫酸化を含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM の治療有効量を送達することを含む方法。
１５．転移性大腸がんと診断されたヒト対象を処置する方法であって、前記ヒト対象のがん細胞または前記がん細胞の周囲の新血管形成組織に、α２，６−シアリル化グリカンを含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM の治療有効量を送達することを含む方法。
１６．転移性大腸がんと診断されたヒト対象を処置する方法であって、前記ヒト対象のがん細胞または前記がん細胞の周囲の新血管形成組織に、チロシン硫酸化を含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM の治療有効量を送達することを含む方法。
１７．前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM が検出可能なＮｅｕＧｃもα−Ｇａｌも含有しない、上記１３から１６のいずれかに記載の方法。
１８．前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM が、図１、図２、図３、図４、図７Ｃ〜７Ｈまたは図８Ｃ〜８Ｄの１つに示すアミノ酸配列を有する、上記１３から１６のいずれかに記載の方法。
１９．ｎＡＭＤ、糖尿病性網膜症、ＤＭＥ、ＲＶＯ、病的近視またはポリープ様脈絡膜脈管障害と診断されたヒト対象を処置する方法であって、α２，６−シアリル化グリカンを含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM を放出するデポーが形成されるように、前記ヒト対象の目の網膜下空間に、前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする組換えヌクレオチド発現ベクターの治療有効量を投与することを含む方法。
２０．ｎＡＭＤ、糖尿病性網膜症、ＤＭＥ、ＲＶＯ、病的近視またはポリープ様脈絡膜脈管障害と診断されたヒト対象を処置する方法であって、チロシン硫酸化を含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM を放出するデポーが形成されるように、前記ヒト対象の目の網膜下空間に、前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする組換えヌクレオチド発現ベクターの治療有効量を投与することを含む方法。
２１．転移性大腸がんと診断されたヒト対象を処置する方法であって、α２，６−シアリル化グリカンを含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM を放出するデポーが形成されるように、前記ヒト対象の肝臓に、前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする組換えヌクレオチド発現ベクターの治療有効量を投与することを含む方法。
２２．転移性大腸がんと診断されたヒト対象を処置する方法であって、チロシン硫酸化を含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM を放出するデポーが形成されるように、前記ヒト対象の肝臓に、前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする組換えヌクレオチド発現ベクターの治療有効量を投与することを含む方法。
２３．前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM がＮｅｕＧｃもα−Ｇａｌも含有しない、上記１９から２２のいずれかに記載の方法。
２４．前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM が、図１、図２、図３、図４、図７Ｃ〜７Ｈまたは図８Ｃ〜８Ｄの１つに示すアミノ酸配列を有する、上記１９から２２のいずれかに記載の方法。
２５．前記組換えヌクレオチド発現ベクターがＡＡＶ８ウイルスベクターである、上記１９から２２のいずれかに記載の方法。
２６．前記組換えヌクレオチド発現ベクターがＡＡＶ．７ｍ８ウイルスベクターである、上記１９から２２のいずれかに記載の方法。
２７．ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ導入遺伝子を含むＡＡＶ８ウイルスベクターを製造する方法であって、ＡＡＶ ＩＴＲが隣接する発現カセットを含む核酸ベクターで安定して形質転換された宿主細胞を、前記ＡＡＶ８ウイルスベクターの生成に適切な条件下で培養することであって、前記発現カセットは、ヒト網膜細胞またはヒト肝臓細胞において前記導入遺伝子の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結されている、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする導入遺伝子を含み、前記ＡＡＶ８複製およびカプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列も含む、こと；および前記宿主細胞によって生成される前記ＡＡＶ８ウイルスベクターを回収することを含む方法。
２８．ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM を製造する方法であって、ヒト網膜細胞またはヒト肝臓細胞において前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結されている、前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターで形質転換された不死化ヒト網膜細胞または不死化ヒト肝臓細胞を培養することと、前記ヒト網膜細胞またはヒト肝臓細胞によって発現される前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM を単離することとを含む方法。
２９．組換えＡＡＶを生成する方法であって、
（ａ）
（ｉ）ＡＡＶ ＩＴＲが隣接するシス発現カセットを含む人工ゲノムであって、前記シス発現カセットは、網膜細胞または肝臓細胞において導入遺伝子の発現を制御する発現制御エレメントに作動可能に連結されている、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐをコードする導入遺伝子を含む、人工ゲノム；
（ｉｉ）培養において宿主細胞におけるＡＡＶ ｒｅｐおよびカプシドタンパク質の発現を駆動する発現制御エレメントに作動可能に連結されているＡＡＶ ｒｅｐおよびカプシドタンパク質をコードし、トランスに前記ｒｅｐおよびｃａｐタンパク質を供給する、ＡＡＶ ＩＴＲを欠いているトランス発現カセット；
（ｉｉｉ）前記ＡＡＶカプシドタンパク質による前記人工ゲノムの複製およびパッケージングを可能にする十分なアデノウイルスヘルパー機能
を含有する宿主細胞を培養することと、
（ｂ）前記人工ゲノムをカプシドに包んでいる組換えＡＡＶを細胞培養から回収することと
を含む方法。
本発明はその具体的な実施形態を参照して詳述されているが、機能的に同等である変形形態が本発明の範囲内であることが理解されよう。実際、本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の様々な改変形が、前述の記載および添付図から当業者に明らかになる。そのような改変形は、添付の請求項の範囲内にあるものとする。当業者は、単にルーチンの実験操作を使用して、本明細書に記載される発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するかまたは確認することができる。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものである。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．ＡＡＶ逆方向末端反復配列（ＩＴＲ）が隣接する発現カセットを含む発現構築物であって、前記発現カセットは、ヒト網膜細胞またはヒト肝臓細胞において導入遺伝子の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結されている、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする導入遺伝子を含む、発現構築物。
２．前記導入遺伝子が図１、図２、図３、図４、図７Ｃ〜７Ｈまたは図８Ｃ〜８Ｄに示すアミノ酸配列を有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする、上記１に記載の発現構築物。
３．ＡＡＶ８カプシドのアミノ酸配列（配列番号１１）と少なくとも９５％同一であるウイルスカプシド；およびＡＡＶ ＩＴＲが隣接する発現カセットを含むウイルスゲノムを含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターであって、前記発現カセットは、ヒト網膜細胞またはヒト肝臓細胞において導入遺伝子の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結されている、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする導入遺伝子を含む、アデノ随伴ウイルスベクター。
４．前記導入遺伝子が図１、図２、図３、図４、図７Ｃ〜７Ｈまたは図８Ｃ〜８Ｄに示すアミノ酸配列を有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする、上記３に記載のＡＡＶベクター。
５．それを必要とするヒト対象における、加齢性黄斑変性症を含む眼障害を処置するための医薬組成物であって、
ＡＡＶ８カプシドのアミノ酸配列（配列番号１１）と少なくとも９５％同一であるウイルスカプシド；および
ＩＴＲが隣接する発現カセットを含むウイルスゲノムであって、前記発現カセットは、ヒト網膜細胞において導入遺伝子の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結されている、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐをコードする導入遺伝子を含む、ウイルスゲノムを含むＡＡＶベクターを含み、
前記ＡＡＶベクターは、前記対象の目に対する網膜下、硝子体内または脈絡膜上投与のために製剤化されている、医薬組成物。
６．それを必要とするヒト対象における、加齢性黄斑変性症を含む眼障害を処置するための医薬組成物であって、
ＡＡＶ．７ｍ８カプシドのアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるウイルスカプシド；および
ＡＡＶ ＩＴＲが隣接する発現カセットを含むウイルスゲノムであって、前記発現カセットは、ヒト網膜細胞において導入遺伝子の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結されている、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐをコードする導入遺伝子を含む、ウイルスゲノム
を含むＡＡＶベクターを含み、
前記ＡＡＶベクターは、前記対象の目に対する網膜下、硝子体内または脈絡膜上投与のために製剤化されている、医薬組成物。
７．それを必要とするヒト対象における、転移性大腸がんを含むがんを処置するための医薬組成物であって、
ＡＡＶ８カプシドのアミノ酸配列（配列番号１）と少なくとも９５％同一であるウイルスカプシド；および
ＡＡＶ ＩＴＲが隣接する発現カセットを含むウイルスゲノムであって、前記発現カセットは、ヒト肝臓細胞において導入遺伝子の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結されている、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐをコードする導入遺伝子を含む、ウイルスゲノム
を含むＡＡＶベクターを含み、
前記ＡＡＶベクターは、前記対象への静脈内投与のために製剤化されている、医薬組成物。
８．前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐが図１、図２、図３、図４、図７Ｃ〜７Ｈまたは図８Ｃ〜８Ｄに示すアミノ酸配列を有する、上記６または７に記載の医薬組成物。
９．新生血管加齢性黄斑変性症（ｎＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜中心静脈閉塞（ＲＶＯ）、病的近視またはポリープ様脈絡膜脈管障害と診断されたヒト対象を処置する方法であって、前記ヒト対象の網膜に、ヒト光受容体細胞（錐体細胞、桿体細胞）；水平細胞；双極細胞；アマクリン細胞；網膜神経節細胞（小人細胞、日傘細胞、二層細胞、巨大網膜神経節細胞、光感受性神経節細胞およびミュラーグリア）；および網膜色素上皮細胞を含むヒト網膜細胞によって生成されるＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM の治療有効量を送達することを含む方法。
１０．転移性大腸がんと診断されたヒト対象を処置する方法であって、前記ヒト対象のがん細胞または前記がん細胞の周囲の新血管形成組織に、ヒト肝臓細胞によって生成されるＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM の治療有効量を送達することを含む方法。
１１．前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM が配列番号１のアミノ酸配列を有する、上記９または１０に記載の方法。
１２．前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM が、図２、図３、図４、図７Ｃ〜７Ｈまたは図８Ｃ〜８Ｄの１つに示すアミノ酸配列を有する、上記９または１０に記載の方法。
１３．ｎＡＭＤ、糖尿病性網膜症、ＤＭＥ、ＲＶＯ、病的近視またはポリープ様脈絡膜脈管障害と診断されたヒト対象を処置する方法であって、前記ヒト対象の目の網膜に、α２，６−シアリル化グリカンを含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM の治療有効量を送達することを含む方法。
１４．ｎＡＭＤ、糖尿病性網膜症、ＤＭＥ、ＲＶＯ、病的近視またはポリープ様脈絡膜脈管障害と診断されたヒト対象を処置する方法であって、前記ヒト対象の目の網膜に、チロシン硫酸化を含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM の治療有効量を送達することを含む方法。
１５．転移性大腸がんと診断されたヒト対象を処置する方法であって、前記ヒト対象のがん細胞または前記がん細胞の周囲の新血管形成組織に、α２，６−シアリル化グリカンを含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM の治療有効量を送達することを含む方法。
１６．転移性大腸がんと診断されたヒト対象を処置する方法であって、前記ヒト対象のがん細胞または前記がん細胞の周囲の新血管形成組織に、チロシン硫酸化を含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM の治療有効量を送達することを含む方法。
１７．前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM が検出可能なＮｅｕＧｃもα−Ｇａｌも含有しない、上記１３から１６のいずれかに記載の方法。
１８．前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM が、図１、図２、図３、図４、図７Ｃ〜７Ｈまたは図８Ｃ〜８Ｄの１つに示すアミノ酸配列を有する、上記１３から１６のいずれかに記載の方法。
１９．ｎＡＭＤ、糖尿病性網膜症、ＤＭＥ、ＲＶＯ、病的近視またはポリープ様脈絡膜脈管障害と診断されたヒト対象を処置する方法であって、α２，６−シアリル化グリカンを含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM を放出するデポーが形成されるように、前記ヒト対象の目の網膜下空間に、前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする組換えヌクレオチド発現ベクターの治療有効量を投与することを含む方法。
２０．ｎＡＭＤ、糖尿病性網膜症、ＤＭＥ、ＲＶＯ、病的近視またはポリープ様脈絡膜脈管障害と診断されたヒト対象を処置する方法であって、チロシン硫酸化を含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM を放出するデポーが形成されるように、前記ヒト対象の目の網膜下空間に、前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする組換えヌクレオチド発現ベクターの治療有効量を投与することを含む方法。
２１．転移性大腸がんと診断されたヒト対象を処置する方法であって、α２，６−シアリル化グリカンを含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM を放出するデポーが形成されるように、前記ヒト対象の肝臓に、前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする組換えヌクレオチド発現ベクターの治療有効量を投与することを含む方法。
２２．転移性大腸がんと診断されたヒト対象を処置する方法であって、チロシン硫酸化を含有するＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM を放出するデポーが形成されるように、前記ヒト対象の肝臓に、前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする組換えヌクレオチド発現ベクターの治療有効量を投与することを含む方法。
２３．前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM がＮｅｕＧｃもα−Ｇａｌも含有しない、上記１９から２２のいずれかに記載の方法。
２４．前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM が、図１、図２、図３、図４、図７Ｃ〜７Ｈまたは図８Ｃ〜８Ｄの１つに示すアミノ酸配列を有する、上記１９から２２のいずれかに記載の方法。
２５．前記組換えヌクレオチド発現ベクターがＡＡＶ８ウイルスベクターである、上記１９から２２のいずれかに記載の方法。
２６．前記組換えヌクレオチド発現ベクターがＡＡＶ．７ｍ８ウイルスベクターである、上記１９から２２のいずれかに記載の方法。
２７．ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ導入遺伝子を含むＡＡＶ８ウイルスベクターを製造する方法であって、ＡＡＶ ＩＴＲが隣接する発現カセットを含む核酸ベクターで安定して形質転換された宿主細胞を、前記ＡＡＶ８ウイルスベクターの生成に適切な条件下で培養することであって、前記発現カセットは、ヒト網膜細胞またはヒト肝臓細胞において前記導入遺伝子の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結されている、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードする導入遺伝子を含み、前記ＡＡＶ８複製およびカプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列も含む、こと；および前記宿主細胞によって生成される前記ＡＡＶ８ウイルスベクターを回収することを含む方法。
２８．ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM を製造する方法であって、ヒト網膜細胞またはヒト肝臓細胞において前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結されている、前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターで形質転換された不死化ヒト網膜細胞または不死化ヒト肝臓細胞を培養することと、前記ヒト網膜細胞またはヒト肝臓細胞によって発現される前記ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ HuPTM を単離することとを含む方法。
２９．組換えＡＡＶを生成する方法であって、
（ａ）
（ｉ）ＡＡＶ ＩＴＲが隣接するシス発現カセットを含む人工ゲノムであって、前記シス発現カセットは、網膜細胞または肝臓細胞において導入遺伝子の発現を制御する発現制御エレメントに作動可能に連結されている、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐをコードする導入遺伝子を含む、人工ゲノム；
（ｉｉ）培養において宿主細胞におけるＡＡＶ ｒｅｐおよびカプシドタンパク質の発現を駆動する発現制御エレメントに作動可能に連結されているＡＡＶ ｒｅｐおよびカプシドタンパク質をコードし、トランスに前記ｒｅｐおよびｃａｐタンパク質を供給する、ＡＡＶ ＩＴＲを欠いているトランス発現カセット；
（ｉｉｉ）前記ＡＡＶカプシドタンパク質による前記人工ゲノムの複製およびパッケージングを可能にする十分なアデノウイルスヘルパー機能
を含有する宿主細胞を培養することと、
（ｂ）前記人工ゲノムをカプシドに包んでいる組換えＡＡＶを細胞培養から回収することと
を含む方法。
Claims (17)
- ＡＡＶ逆方向末端反復配列（ＩＴＲ）が隣接する発現カセットを含む発現構築物であって、前記発現カセットは、ヒト網膜細胞またはヒト肝臓細胞において導入遺伝子の発現を制御する１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結されている、ＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMをコードする導入遺伝子を含み、前記導入遺伝子が、ヒト網膜細胞またはヒト肝臓細胞において作動可能なリーダー配列およびＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMをコードし、前記ＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMが、配列番号１の１〜２０４のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む、発現構築物。
- 前記ＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMが、Ｆｃ領域のＮ末端に少なくとも部分的ヒンジ領域を含むＩｇＧ１、ＩｇＧ２、又はＩｇＧ４のＣ末端に連結された、配列番号１の１〜２０５のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の発現構築物。
- 前記Ｆｃ領域が完全ヒンジ領域を含むか、または前記ヒンジ領域内の１つまたは複数のシステイン残基がセリンに置換されているか、または
前記Ｆｃ領域がアミノ酸置換を有さないＦｃ領域と比較してＦｃＲｎ結合を低減する１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、請求項２に記載の発現構築物。 - 前記ＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMが、Ｆｌｔ−１またはＫＤＲのＩｇ様ドメインのＣ末端に連結した配列番号１の１〜２０５のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含むか、または
前記発現構築物が、配列番号１の１〜２０４のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む第２のＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMを含む、請求項１に記載の発現構築物。 - 前記ＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMが、
ｉ．配列番号１のアミノ酸配列
ｉｉ．２３８位にアラニン置換および／または４２０位にアラニンまたはグルタミン置換を有する、配列番号１のアミノ酸配列、
ｉｉｉ．４２０位にアラニンまたはグルタミン置換を有する、配列番号１のアミノ酸配列、
ｉｖ．任意にＣ末端に配列番号４６〜４８から選択される配列が連結された、配列番号１の１〜２０５のアミノ酸残基のアミノ酸配列、
ｖ．配列番号１の１〜２０４の残基からなるアミノ酸配列、
ｖｉ．Ｃ末端で、配列番号１９、２０、４９、５０、５１、５２、５３、または５４のアミノ酸配列の一つに連結された、配列番号１の１〜２０５のアミノ酸残基のアミノ酸配列、および
ｖｉｉ．Ｃ末端で、配列番号５５または５６のいずれかに連結された、配列番号１の１〜２０５のアミノ酸残基のアミノ酸配列、
から選択されるアミノ酸配列を有する、
請求項１に記載の発現構築物。 - 前記リーダー配列が、配列番号３６〜３９または５９〜６７の一つであるか、または前記リーダー配列が、配列番号６８〜８７、または９７の一つである、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の発現構築物。 - 前記調節配列の少なくとも一つが、構成的プロモーターであるか、または
前記調節配列の少なくとも一つが、ＣＢ７プロモーター、ニワトリβ−アクチンイントロン、およびウサギβ−グロビンポリＡシグナルであるか、または
前記調節配列の少なくとも一つが誘導性プロモーター、任意に低酸素誘導性プロモーターまたはラパマイシン誘導性プロモーターである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の発現構築物。 - ＡＡＶ８カプシドのアミノ酸配列（配列番号１１）またはＡＡＶ２カプシドのアミノ酸配列（配列番号５）と少なくとも９５％同一である、またはＡＡＶ８またはＡＡＶ２の変異体であるウイルスカプシド；および請求項１〜７のいずれか一項に記載の発現構築物を含むウイルスゲノムを含み、任意に前記ウイルスカプシドがＡＡＶ．７ｍ８である、ベクター。
- 眼投与における使用のための医薬組成物であって、
ＡＡＶ８カプシドのアミノ酸配列（配列番号１１）またはＡＡＶ２カプシドのアミノ酸配列（配列番号５）と少なくとも９５％同一である、またはＡＡＶ８またはＡＡＶ２の変異体であるウイルスカプシド；および
請求項１〜７のいずれか一項に記載の発現構築物を含むウイルスゲノムを含み、
前記ＡＡＶベクターは、前記対象の目に対する網膜下、硝子体内または脈絡膜上投与のために製剤化されており、任意に前記ウイルスカプシドがＡＡＶ．７ｍ８である、医薬組成物。 - 静脈内投与における使用のための医薬組成物であって、
ＡＡＶ８カプシドのアミノ酸配列（配列番号１１）と少なくとも９５％同一である、またはＡＡＶ８の変異体であるウイルスカプシド；および
請求項１〜７のいずれか一項に記載の発現構築物を含むウイルスゲノムを含み、
前記ＡＡＶベクターは、前記対象の静脈内投与のために製剤化されている、医薬組成物。 - 新生血管加齢性黄斑変性症（ｎＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜中心静脈閉塞（ＲＶＯ）、病的近視またはポリープ様脈絡膜脈管障害から選択される転移性大腸がんまたは眼に関連した疾患と診断されたヒト対象の処置における使用のための医薬組成物であって、ヒト光受容体細胞（錐体細胞、桿体細胞）；水平細胞；双極細胞；アマクリン細胞；網膜神経節細胞（小人細胞、日傘細胞、二層細胞、巨大網膜神経節細胞、光感受性神経節細胞およびミュラーグリア）；および網膜色素上皮細胞から選択されるヒト肝臓細胞または網膜細胞によって生成されるＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMの治療有効量を含み、前記ＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMが、眼に関連した疾患を有する前記ヒト対象の網膜、または転移性大腸がんを有する前記ヒト対象の前記がん細胞の周囲のがん細胞または血管新生組織に送達され、前記ＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMが、配列番号１のアミノ酸残基１〜２０４を有するアミノ酸配列を含む、組成物。
- 新生血管加齢性黄斑変性症（ｎＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、ＤＭＥ、ＲＶＯ、病的近視またはポリープ様脈絡膜脈管障害から選択される転移性大腸がんまたは眼に関連した疾患と診断されたヒト対象の処置における使用のための医薬組成物であって、α２，６−シアリル化グリカンおよび／またはチロシン硫酸化を含むヒＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMの治療有効量を含み、前記ＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMが、眼に関連した疾患を有する前記ヒト対象の網膜、または転移性大腸がんを有する前記ヒト対象の前記がん細胞の周囲のがん細胞または血管新生組織に送達され、前記ＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMが、配列番号１のアミノ酸残基１〜２０４を有するアミノ酸配列を含む、組成物。
- 新生血管加齢性黄斑変性症（ｎＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜中心静脈閉塞（ＲＶＯ）、病的近視またはポリープ様脈絡膜脈管障害から選択される転移性大腸がんまたは眼に関連した疾患と診断されたヒト対象の処置における使用のための医薬組成物であって、請求項１に記載の発現構築物を含む組換えヌクレオチド発現ベクターの治療有効量を含み、前記組換えヌクレオチド発現ベクターが、転移性大腸がんを有する前記ヒト対象の肝臓および眼に関連した疾患を有する前記ヒト対象の目の網膜下空間に送達され、肝臓で発現されるＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMが、α２，６−シアリル化グリカンおよび／またはチロシン硫酸化を含む、組成物。
- 前記ＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMが、検出可能なＮｅｕＧｃまたはα−Ｇａｌを含有しない、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
- 前記組換えヌクレオチド発現ベクターが、ＡＡＶ８ウイルスベクターまたはＡＡＶ２ウイルスベクターまたはＡＡＶ２またはＡＡＶ８の変異体であるＡＡＶウイルスベクターであり、任意に前記組換えヌクレオチド発現ベクターが、ＡＡＶ．７ｍ８ウイルスベクターである、請求項１３に記載の医薬組成物。
- ＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMを製造する方法であって、請求項１に記載の発現構築物で形質転換された不死化ヒト網膜細胞または不死化ヒト肝臓細胞を培養することと、前記ヒト網膜細胞またはヒト肝臓細胞によって発現されたＶＥＧＦ−ＴｒａｐHuPTMを単離することとを含む、方法。
- 組換えＡＡＶを生成する方法であって、
（ａ）（ｉ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の発現構築物を含む人工ゲノム；
（ｉｉ）培養において宿主細胞におけるＡＡＶ ｒｅｐおよびカプシドタンパク質の発現を駆動する発現制御エレメントに作動可能に連結されているＡＡＶ ｒｅｐおよびカプシドタンパク質をコードし、トランスに前記ｒｅｐおよびｃａｐタンパク質を供給する、ＡＡＶ ＩＴＲを欠いているトランス発現カセット；
（ｉｉｉ）前記ＡＡＶカプシドタンパク質による前記人工ゲノムの複製およびパッケージングを可能にする十分なアデノウイルスヘルパー機能
を含有する宿主細胞を培養することと、
（ｂ）前記人工ゲノムをカプシドに包んでいる組換えＡＡＶを細胞培養から回収することと
を含む方法。
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