JP2021500025A5 - - Google Patents

Claims (38)

1. アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドであって、
   前記センス鎖が、ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号８）で規定される配列からなり、かつ３、８〜１０、１２、１３及び１７位の２’‐フルオロ修飾ヌクレオチド、１、２、４〜７、１１、１４〜１６、１８〜２６及び３１〜３６位の２’‐Ｏ‐メチル修飾ヌクレオチド、並びに１位及び２位のヌクレオチドの間のホスホロチオエート結合を含み、
   前記センス鎖上の前記‐ＧＡＡＡ‐配列の前記各ヌクレオチドが、一価のＧａｌＮａｃ部分とコンジュゲートされており、
   前記アンチセンス鎖が、ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号５．１）で規定される配列からなり、かつ２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６及び１９位の２’‐フルオロ修飾ヌクレオチド、１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０〜２２位の２’‐Ｏ‐メチル修飾ヌクレオチド、並びに１位と２位、２位と３位、３位と４位、２０位と２１位、及び２１位と２２位のヌクレオチド間にホスホロチオエート結合を含み、そして
   前記アンチセンス鎖の５’‐ヌクレオチドの糖の４’‐炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含むことを特徴とするオリゴヌクレオチド。
2. 前記アンチセンス鎖の前記５’‐ヌクレオチドが、以下の構造：
   
   

   

   を有する、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
3. 前記‐ＧＡＡＡ‐モチーフが、以下の構造：
   
   

   

   を含み、式中：
   Ｌが、結合、クリックケミストリーハンドル、又は長さが１〜２０の連続的な共有結合原子のリンカーであって、置換及び非置換アルキレン、置換及び非置換アルケニレン、置換及び非置換アルキニレン、置換及び非置換ヘテロアルキレン、置換及び非置換ヘテロアルケニレン、置換及び非置換ヘテロアルキニレン、並びにこれらの組み合わせから成る群より選択されるリンカーであり、そして
   Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮである、請求項１又は２に記載のオリゴヌクレオチド。
4. Ｌが、アセタールリンカーである、請求項３に記載のオリゴヌクレオチド。
5. Ｘが、Ｏである、請求項３又は４に記載のオリゴヌクレオチド。
6. 前記‐ＧＡＡＡ‐配列が、以下の構造：
   
   

   

   を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
7. アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドであって、
   前記センス鎖が、ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号８）で規定される配列からなり、かつ３、８〜１０、１２、１３及び１７位の２’‐フルオロ修飾ヌクレオチド、１、２、４〜７、１１、１４〜１６、１８〜２６及び３１〜３６位の２’‐Ｏ‐メチル修飾ヌクレオチド、並びに１位と２位の前記ヌクレオチド間にある１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
   前記センス鎖の前記‐ＧＡＡＡ‐配列の前記各ヌクレオチドが、一価のＧａｌＮａｃ部分とコンジュゲートされており、
   前記‐ＧＡＡＡ‐配列が、以下の構造：
   
   

   

   を含み、そして
   前記アンチセンス鎖が、ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号５．１）で規定される配列からなり、かつ２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６及び１９位の２’‐フルオロ修飾ヌクレオチド、１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０〜２２位の２’‐Ｏ‐メチル修飾ヌクレオチド、並びに１位と２位、２位と３位、３位と４位、２０位と２１位、及び２１位と２２位のヌクレオチド間のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、そして、
   前記アンチセンス鎖の５’‐ヌクレオチドが、以下の構造：
   
   

   

   
   を有することを特徴とするオリゴヌクレオチド。
8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする組成物。
9. 対イオンを含む請求項８に記載の組成物。
10. 薬学的に許容可能な担体を含む請求項８又は９に記載の組成物。
11. 賦形剤を含む請求項８〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
12. リン酸緩衝生理食塩水を含む請求項８〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
13. 細胞内のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の発現を低減するインビトロ方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを、前記細胞に送達する工程を含むことを特徴とする方法。
14. 前記細胞が、肝細胞である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記オリゴヌクレオチドが、前記細胞内で該オリゴヌクレオチドを発現するように遺伝子操作された導入遺伝子の形態で送達される、請求項１３又は１４に記載の方法。
16. 被験者においてＨＢＶ感染を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド、又は請求項８〜１２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
17. 前記オリゴヌクレオチド又は組成物が、前記被験者に対して皮下投与されるものである、請求項１６に記載の使用。
18. 前記オリゴヌクレオチド又は組成物が、前記被験者に対して静脈内で投与されるものである、請求項１６に記載の使用。
19. 前記薬剤が、薬学的に許容可能な担体を含み、前記薬学的に許容可能な担体が、水を含む溶媒又は分散媒である、請求項１８に記載の使用。
20. 二本鎖オリゴヌクレオチドであって、
    センス鎖：
    5’ mG-S-mA-fC-mA-mA-mA-mA-fA-fU-fC-mC-fU-fC-mA-mC-mA-fA-mU-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-[ademG-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC 3’と、
    アンチセンス鎖：
    5’ [MePhosphonate-4O-mU]-S-fU-S-fA-S-mU-fU-mG-fU-fG-mA-fG-mG-fA-mU-fU-mU-fU-mU-mG-fU-mC-S-mG-S-mG 3’と、
    を含み、
    ここで、
    ヌクレオシド間の「−」は、ホスホロジエステルヌクレオシド間結合を意味し、
    ヌクレオシド間の「−Ｓ−」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を意味し、
    ｍＡは、２’−Ｏ−メチルアデノシンリボヌクレオシドを意味し、
    ｍＧは、２’−Ｏ−メチルグアノシンリボヌクレオシドを意味し、
    ｍＣは、２’−Ｏ−メチルシチジンリボヌクレオシドを意味し、
    ｍＵは、２’−Ｏ−メチルウリジンリボヌクレオシドを意味し、
    ｆＡは、２’−フルオロアデノシンデオキシリボヌクレオシドを意味し、
    ｆＧは、２’−フルオログアノシンデオキシリボヌクレオシドを意味し、
    ｆＣは、２’−フルオロシチジンデオキシリボヌクレオシドを意味し、
    ｆＵは、２’−フルオロウリジンデオキシリボヌクレオシドを意味し、
    [ademG GalNAc]は、
    
    

    

    を意味し、
    [ademA GalNAc]は、
    
    

    

    
    を意味し、そして、
    [MePhosphonate-4O-mU]は、
    
    

    

    を意味することを特徴とする二本鎖オリゴヌクレオチド。
21. 二本鎖オリゴヌクレオチドのナトリウム塩であって、前記二本鎖オリゴヌクレオチドが、
    センス鎖：
    5’ mG-S-mA-fC-mA-mA-mA-mA-fA-fU-fC-mC-fU-fC-mA-mC-mA-fA-mU-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-[ademG-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC 3’と、
    アンチセンス鎖：
    5’ [MePhosphonate-4O-mU]-S-fU-S-fA-S-mU-fU-mG-fU-fG-mA-fG-mG-fA-mU-fU-mU-fU-mU-mG-fU-mC-S-mG-S-mG 3’と、
    を含み、
    ここで、
    ヌクレオシド間の「−」は、ホスホロジエステルヌクレオシド間結合を意味し、
    ヌクレオシド間の「−Ｓ−」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を意味し、
    ｍＡは、２’−Ｏ−メチルアデノシンリボヌクレオシドを意味し、
    ｍＧは、２’−Ｏ−メチルグアノシンリボヌクレオシドを意味し、
    ｍＣは、２’−Ｏ−メチルシチジンリボヌクレオシドを意味し、
    ｍＵは、２’−Ｏ−メチルウリジンリボヌクレオシドを意味し、
    ｆＡは、２’−フルオロアデノシンデオキシリボヌクレオシドを意味し、
    ｆＧは、２’−フルオログアノシンデオキシリボヌクレオシドを意味し、
    ｆＣは、２’−フルオロシチジンデオキシリボヌクレオシドを意味し、
    ｆＵは、２’−フルオロウリジンデオキシリボヌクレオシドを意味し、
    [ademG GalNAc]は、
    
    

    

    を意味し、
    [ademA GalNAc]は、
    
    

    

    を意味し、そして、
    [MePhosphonate-4O-mU]は、
    
    

    

    を意味することを特徴とする二本鎖オリゴヌクレオチドのナトリウム塩。
22. 次式、
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    の構造を有する、二本鎖オリゴヌクレオチド。
23. 請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の二本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物。
24. 対イオンを更に含む、請求項２３に記載の組成物。
25. 前記対イオンが、Ｎａ＋対イオンである、請求項２４に記載の組成物。
26. 薬学的に許容可能な担体を更に含む、請求項２３記載の組成物。
27. 前記薬学的に許容可能な担体が、水である、請求項２６に記載の組成物。
28. Ｎａ＋対イオン及び水を更に含む、請求項２３に記載の組成物。
29. 患者において慢性Ｂ型肝炎感染を治療するための薬剤の製造のための、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の二本鎖オリゴヌクレオチド、又は請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の組成物の使用。
30. 前記薬剤が、前記患者に対して皮下投与されるものである、請求項２９に記載の使用。
31. 前記患者が、ＨＢVｅ-抗原（ＨＢｅＡｇ）陽性患者である、請求項１６〜１９、２９及び３０のいずれか１項に記載の使用。
32. 前記ＨＢｅＡｇ陽性患者が、血清ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）＞１，０００ＩＵ／ｍＬを有する、請求項３１に記載の使用。
33. 前記患者が、ＨＢｅＡｇ陰性患者である、請求項１６〜１９、２９及び３０のいずれか１項に記載の使用。
34. 前記ＨＢｅＡｇ陰性患者が、血清ＨＢｓＡｇ＞５００ＩＵ／ｍＬを有する、請求項３３に記載の使用。
35. 前記患者が、血清ＨＢＶ ＤＮＡ＞２０，０００ＩＵ／ｍＬを有する、請求項１６〜１９、２９及び３０のいずれか１項に記載の使用。
36. 細胞内のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の発現を低減するインビトロ方法であって、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを、前記細胞に送達する工程を含むことを特徴とする方法。
37. 前記細胞が、肝細胞である、請求項３６に記載の方法。
38. 前記オリゴヌクレオチドが、前記細胞内で該オリゴヌクレオチドを発現するように遺伝子操作された導入遺伝子の形態で送達される、請求項３６又は３７に記載の方法。