JP2021187831A - Ｓ−ヒドロキシクロロキンを用いたエリテマトーデスの治療 - Google Patents

Abstract

【課題】副作用なしに皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデスを効果的に治療する方法を提供する。【解決手段】エリテマトーデスを治療する方法であって、エリテマトーデスの治療を必要とする被験体を特定することと、該被験体にＳ−ヒドロキシクロロキンと薬学的に許容可能な添加剤とを含有する医薬組成物を投与することとを含み、該医薬組成物がＲ−ヒドロキシクロロキンを本質的に含まない、方法である。【選択図】なし

Description

ヒドロキシクロロキン（「ＨＣＱ」）は、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）によって引き起こされるマラリアの治療のための世界保健機関の必須医薬品モデルリストに含まれている。この薬物は、慢性多形日光疹（chronic polymorphous solar eruption）、並びに皮膚（すなわち、円板状）エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデス並びに関節リウマチ等のリウマチ性疾患の重要な治療法でもある。

ＨＣＱは、２つの光学異性体、すなわち（Ｒ）（−）異性体（「Ｒ−ＨＣＱ」）及び（Ｓ）（＋）異性体（「Ｓ−ＨＣＱ」）を有する。上記の病態の治療には、これら２つの異性体のラセミ（５０：５０）混合物としてＨＣＱを投与する。

ＨＣＱの長期高用量投与は、視朦を引き起こす恐れがあり、場合によっては網膜、角膜又は黄斑を損傷し、一部の患者で眼組織中のＨＣＱの蓄積に起因した視力障害につながる恐れがある。

ＨＣＱは、心毒性であることも知られている。ＨＣＱは、心室内伝導遅延（すなわち、ＱＲＳ幅拡大）、Ｑ波からＴ波までの（ＱＴ）間隔延長（すなわち、ＱＴ延長症候群）、トルサードドポアンツ（Torsades de pointes）、心室性不整脈、低カリウム血症及び低血圧症を引き起こす恐れがある。

長期ＨＣＱ療法によるエリテマトーデスの治療を受けている一部の患者が、突然死を引き起こす可能性がある難治性心室性不整脈を伴う後天性ＱＴ延長症候群を発症したことが報告されている。

エリテマトーデスの治療のためのＨＣＱの長期投与では、致死的となり得る心不整脈を発症するリスクとのバランスを保つ必要がある。

上述の副作用なしに皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデスを効果的に治療する方法が必要とされている。

上記の必要性を満たすために、Ｓ−ヒドロキシクロロキン（Ｓ−ＨＣＱ）と薬学的に許容可能な添加剤とを含有する医薬組成物を用いてエリテマトーデスを治療する方法を提供する。上記医薬組成物は、Ｒ−ヒドロキシクロロキン（Ｒ−ＨＣＱ）を本質的に含まない。

これに関連して、Ｓ−ＨＣＱを含有し、Ｒ−ＨＣＱを「本質的に含まない」医薬組成物は、Ｒ−ＨＣＱに対して９９％以上の鏡像体過剰率でＳ−ＨＣＱを含む。そのため、Ｒ−ＨＣＱを本質的に含まない医薬組成物は、Ｓ−ＨＣＱの鏡像体過剰率が９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％及び１００％である組成物を含む。

上記方法は、全身性エリテマトーデス及び皮膚エリテマトーデスの両方の治療に効果的である。ループス腎炎を併発した全身性エリテマトーデスを患う患者も上記方法によって治療することができる。

請求項に係る方法におけるＳ−ＨＣＱの投与は、Ｒ−ＨＣＱ及びＳ−ＨＣＱとＲ−ＨＣＱとの等モル混合物、すなわちＨＣＱと比較して副作用、特に心毒性に関する副作用が少ない。

本発明の幾つかの実施形態の詳細を、以下の記載及び図面の両方において述べる。本発明のその他の特徴、目的及び利点は、本明細書、また添付の特許請求の範囲から明らかとなろう。最後に、本明細書に引用される全ての出版物及び特許文献は、引用することでそれらの全体が本明細書の一部をなす。

以下の説明は、添付の図面について言及する。

ビヒクル処理したＭＲＬ／ｌｐｒマウス、又は２０ｍｇ／ｋｇの１日用量のヒドロキシクロロキン（ＧＶＸ １７０）、Ｓ−ヒドロキシクロロキン（ＧＶＸ １７１）若しくはＲ−ヒドロキシクロロキン（ＧＶＸ １７２）で処理したＭＲＬ／ｌｐｒマウスについての時間に対する体重のプロットである。ビヒクル処理ではｎ＝１５、各処理ではｎ＝１４。 ビヒクル処理したＭＲＬ／ｌｐｒマウス、又は４０ｍｇ／ｋｇの１日用量のヒドロキシクロロキン、Ｓ−ヒドロキシクロロキン若しくはＲ−ヒドロキシクロロキンで処理したＭＲＬ／ｌｐｒマウスについての時間に対する体重のプロットである。凡例及び処理当たりのマウスの数は、図１Ａと同様である。 ビヒクル又は２０ｍｇ／ｋｇの指定の化合物で毎日処理したＭＲＬ／ｌｐｒマウスのカプラン−マイヤー生存プロットである。凡例及び処理当たりのマウスの数は、図１Ａと同様である。 ビヒクル又は４０ｍｇ／ｋｇの指定の化合物で毎日処理したＭＲＬ／ｌｐｒマウスのカプラン−マイヤー生存プロットである。凡例及び処理当たりのマウスの数は、図１Ａと同様である。 ビヒクル又は２０ｍｇ／ｋｇ若しくは４０ｍｇ／ｋｇの指定の化合物で毎日処理したＭＲＬ／ｌｐｒマウスについての処理の開始からの日数に対する平均皮膚病変スコアのプロットである。凡例及び処理当たりのマウスの数は、図１Ａと同様である。 指定の対照及び２０ｍｇ／ｋｇ処理群についての６８日目から１１１日目までの平均皮膚病変スコアを示す棒グラフである。凡例及び処理当たりのマウスの数は、図１Ａと同様である。^＊＊＝ｔ検定によるｐ＜０．００５でビヒクル群と有意差がある。 指定の対照及び４０ｍｇ／ｋｇ処理群についての６８日目から９０日目までの平均皮膚病変スコアを示す棒グラフである。凡例及び処理当たりのマウスの数は、図１Ａと同様である。^＊＊＝ｔ検定によるｐ＜０．００５でビヒクル群と有意差がある。 ビヒクル又は指定の薬物／投与量で処理したＭＲＬ／ｌｐｒマウスの血漿の血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルを示す棒グラフである。凡例及び処理当たりのマウスの数は、図１Ａと同様である。^＊＝ｔ検定によるｐ＜０．０５でビヒクル群と有意差がある。 ビヒクル又は指定の薬物／投与量で処理したＭＲＬ／ｌｐｒマウスの血漿のクレアチニンレベルを示す棒グラフである。凡例及び処理当たりのマウスの数は、図１Ａと同様である。^＊＝ｔ検定によるｐ＜０．０５でビヒクル群と有意差がある。^＊＊＝ｔ検定によるｐ＜０．０１でビヒクル群と有意差がある。

上記に要約されているように、Ｓ−ＨＣＱと薬学的に許容可能な添加剤とを含有し、Ｒ−ＨＣＱを本質的に含まない医薬組成物を罹患被験体に投与することによってエリテマトーデスを治療する方法を提供する。

Ｓ−ＨＣＱを含有し、Ｒ−ＨＣＱを本質的に含まない医薬組成物は、Ｓ−ＨＣＱを９９％以上の鏡像体過剰率で含む。鏡像体過剰率は、組成物中のＳ−ＨＣＱとＲ−ＨＣＱとの総量に対するＳ−ＨＣＱのパーセンテージからＲ−ＨＣＱのパーセンテージを引いたものと定義される。例えば、Ｓ−ＨＣＱを９９％の鏡像体過剰率で含む本発明の医薬組成物では、組成物中のＳ−ＨＣＱとＲ−ＨＣＱとの総重量に対して９９．５重量％のＳ−ＨＣＱ及び０．５重量％のＲ−ＨＣＱを含有する。Ｒ−ＨＣＱを本質的に含まない医薬組成物は、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％及び１００％というＳ−ＨＣＱの鏡像体過剰率を有し得る。

上記の鏡像体過剰率を有するＳ−ＨＣＱ製剤は、米国仮特許出願第６３／０１３，２１９号及び米国特許第５，３１４，８９４号に記載の方法によって作製することができる。

医薬組成物中のＳ−ＨＣＱは、遊離塩基形態又は薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩、リン酸塩及び塩酸塩であり得るが、これらに限定されない。医薬組成物の特定の例では、Ｓ−ＨＣＱは硫酸塩である。

治療方法を行うために、エリテマトーデスを患う被験体に１００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ及び８００ｍｇ）のＳ−ＨＣＱの１日用量に相当する量で医薬組成物を投与する。特定の方法では、２００ｍｇ／日のＳ−ＨＣＱを投与する。

上記の方法では、医薬組成物は顆粒、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、溶液、懸濁液又はシロップの形態であり得る。例示的な医薬組成物は、経口投与用の丸薬の形態である。

顆粒、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、溶液、懸濁液及びシロップは、従来の技法、例えば米国特許出願公開第２０１８／０１９４７１９号に記載の技法によって調製することができる。

上述のように、医薬組成物は、薬学的に許容可能な添加剤を含む。薬学的に許容可能な添加剤は、結合剤、希釈剤、界面活性剤、崩壊剤、滑沢剤／流動促進剤及び着色料を含むが、これらに限定されない調剤の薬学分野で使用される任意の生理的に不活性な添加剤であり得る。具体的な添加剤は、米国特許出願公開第２００８／０２０６３４号に記載される添加剤であり得る。

上記の方法は、全身性エリテマトーデス又は皮膚エリテマトーデスを患う被験体の治療に用いることができる。ループス腎炎を併発した全身性エリテマトーデスを有する個体の治療も本発明の範囲内である。

更に詳述することなしに、当業者であれば、本明細書の開示に基づき、本開示を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の具体的な実施例は、単に説明的なものであって、決して本開示の残りの部分を限定するものではないと解釈されるべきである。本明細書で引用される全ての出版物及び特許文献は、引用することによりその全体が本明細書の一部をなす。

実施例１：酢酸ミリスチン酸ホルボール／イオノマイシンで刺激したＰＢＭＣによるＩＬ−１７の合成に対するＨＣＱ、Ｓ−ＨＣＱ及びＲ−ＨＣＱの効果
ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）並びにその純粋な光学異性体のＳ−ヒドロキシクロロキン（Ｓ−ＨＣＱ；９９．０％の鏡像体過剰率）及びＲ−ヒドロキシクロロキン（Ｒ−ＨＣＱ；９８．３％の鏡像体過剰率）をｉｎ ｖｉｔｒｏ薬力学的アッセイにおいて試験し、酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）及びイオノマイシンで刺激したヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）においてインターロイキン１７（ＩＬ−１７）産生を阻害する、それらの効力を決定した。

ヒトＰＢＭＣをATCC（商標）（ＰＣＳ−８００−０１１（商標））から購入し、供給業者によって推奨されるように解凍した。細胞を１０％ウシ胎仔血清（Gibco、１０４３７−０２８）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Gibco、１５６３０−０８０）及び１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco、１５１４０−１２２）を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地（Gibco、１１８７５−０９３）において３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。

ＰＢＭＣを９６ウェル丸底マイクロプレート（Corning、７００７）の各ウェルに１０^６細胞／ｍｌの密度で播種した後、いずれもエタノールに溶解した２５μＭ、５０μＭ又は１００μＭのＨＣＱ、Ｓ−ＨＣＱ又はＲ−ＨＣＱの非存在下及び存在下で２５ｎｇ／ｍｌ ＰＭＡ及び１μｇ／ｍｌイオノマイシンによって刺激した。培養培地中のエタノールの最終濃度は、０．７５％とした。５μＭメチルプレドニゾロンで処理したＰＢＭＣを陽性対照とした。

４８時間又は７２時間のインキュベーション後に、細胞培養上清を回収し、分析まで−８０℃で保管した。ＰＭＡ／イオノマイシンで刺激したＰＢＭＣによって誘導されたＩＬ−１７のレベルを、ヒトＩＬ−１７ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（R & D systems、Ｄ１７００）を用い、製品情報に従って分析した。結果を下記表１に示す。

ＰＭＡ／イオノマイシンで刺激したＰＢＭＣによって産生されたＩＬ−１７のレベルは、ＨＣＱ、Ｓ−ＨＣＱ及びＲ−ＨＣＱの各々の存在下で４８時間又は７２時間インキュベートした場合に用量依存的に阻害された。ＨＣＱ、Ｓ−ＨＣＱ又はＲ−ＨＣＱによるＩＬ−１７阻害の絶対ＩＣ_５０は、５０μＭ〜１００μＭであった。ＰＢＭＣにおいてＰＭＡ／イオノマイシンによって誘導されるＩＬ−１７産生に対するＨＣＱ、Ｓ−ＨＣＱ及びＲ−ＨＣＱの阻害率の間に大きな差、すなわち少なくとも２０パーセント点の差は見られなかった。

実施例２：薬力学
ＨＣＱ、Ｓ−ＨＣＱ及びＲ−ＨＣＱの薬力学をヒト皮膚エリテマトーデスのモデルであるＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおいて試験した。Furukawa et al., 1996, J. Invest. Dermatol. 107;95-100、Furukawa et al., 2009, Autoimmun. Rev. 8:495-499及びShimomatsu et al., 2016, Mod. Rheumatol. 26:744-748を参照されたい。８週齢のＭＲＬ／ｌｐｒマウスをJackson Laboratory（ME，USA）から購入し、恒温恒湿に制御して１２時間の明暗サイクルに維持した。動物には水及び食餌を自由摂取させた。使用したＳ−ＨＣＱ及びＲ−ＨＣＱは、上記実施例１に記載の鏡像体過剰率を有するものであった。

１４匹又は１５匹のマウスの群を約１５週齢から始めてビヒクル（ＰＢＳ中の１０％ＥｔＯＨ）、低用量（２０ｍｇ／ｋｇ）又は高用量（４０ｍｇ／ｋｇ）のＨＣＱ、Ｓ−ＨＣＱ又はＲ−ＨＣＱで処理した。ビヒクル群及び低用量群のマウスは、１５週齢から３１週齢まで１６週間にわたって１日１回経口で処理した。高用量群のマウスは、１５週齢から２９週齢まで１４週間にわたって１日１回経口で処理した。投与容量は、１０ｍＬ／ｋｇと一定に保った。

処理したＭＲＬ／ｌｐｒマウスの体重
ビヒクル又は２０ｍｇ／ｋｇのＨＣＱ、Ｓ−ＨＣＱ若しくはＲ−ＨＣＱで処理したＭＲＬ／ｌｐｒマウスの体重は、０日目（投与初日）から１１１日目まで週１回測定した。４０ｍｇ／ｋｇ群の動物の体重は、０日目から９０日目まで毎日測定した。平均体重の明らかな差は、ビヒクルと全２０ｍｇ／ｋｇ群との間（図１Ａを参照されたい）及びビヒクルと全４０ｍｇ／ｋｇ群との間（図１Ｂを参照されたい）で観察されなかった。

処理したＭＲＬ／ｌｐｒマウスの生存
生存マウス及び死亡マウスの数を１５週齢の投与初日から始めて毎日記録した。投与開始から１０週間〜１１週間（７０日間〜８０日間）にわたって生存を観察した。

結果を図２Ａ及び図２Ｂに示す。全観察期間にわたって、Ｓ−ＨＣＱで処理したマウスは、２０ｍｇ／ｋｇ投与群（図２Ａ）及び４０ｍｇ／ｋｇ投与群（図２Ｂ）の両方でビヒクル、ＨＣＱ及びＲ−ＨＣＱで処理したマウスと比較して高い生存率を示した。

処理したＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおける皮膚病変
ＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおける炎症及び皮膚病変を、以前に記載されているスコアリングスケールを用いて背側頸部（dorsal neck）、額、鼻及び耳の部位から週２回スコアリングした。Keil et al., 2016, Arthritis Res. Ther. 18:243を参照されたい。簡潔に述べると、皮膚病変を有しない動物をスコア０とし、発赤を伴う僅かな脱毛及び幾つかの散在性病変が認められた動物をスコア１とし、小さな病変部に発赤、痂皮形成及び脱毛が認められた動物をスコア２とした。

初回投与後、ビヒクル群及び低用量群については６８日目から１１１日目まで、高用量群については６８日目から９０日目までの各群の平均皮膚病変スコアをプロットし、図３Ａに示す。データから、２０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇの両方のＳ−ＨＣＱによる処理がビヒクル並びにＨＣＱ及びＲ−ＨＣＱでの処理と比較してＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおける皮膚炎症及び病変の発現の低減について優れていたことが示される。

全試験期間にわたり、各処理について平均皮膚病変スコアを比較することによってデータを再分析した。ビヒクル群及び低用量群については、図３Ｂに示すように初回投与後６８日目から１１１日目までの皮膚病変スコアを平均し、比較した。ビヒクル群及び高用量群については、図３Ｃに示すように初回投与後６８日目から９０日目までの皮膚病変スコアを平均し、比較した。Ｓ−ＨＣＱのみが低用量及び高用量の両方で試験期間にわたって皮膚病変スコアを有意に低減した。

結果から、Ｓ−ＨＣＱがＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおけるループス様皮膚病変の自然発生の低減について試験した他の処理よりも優れていることが示された。

血中尿素窒素及びクレアチニン濃度
研究の終了時に採取した血液サンプルから血漿を調製した。ＦＵＪＩ ＤＲＩ−ＣＨＥＭ ４０００ｉ機器を製造業者による指示の通りに用い、血漿を血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベル及びクレアチニン濃度について分析した。ＢＵＮ及びクレアチニンのレベルの上昇は、腎臓機能の障害を示す。結果を図４Ａ及び図４Ｂに示す。

ＢＵＮレベルは、４０ｍｇ／ｋｇのＳ−ＨＣＱで処理したＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおいて、その他の処理に供した動物と比較して有意に低かった。図４Ａを参照されたい。

クレアチニン濃度を見てみると、ＨＣＱ（２０ｍｇ／ｋｇ）及びＲ−ＨＣＱ（２０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇ）で処理したマウスにおける濃度がより低かった。図４Ｂを参照されたい。クレアチニン濃度の最も有意な低下は、４０ｍｇ／ｋｇのＳ−ＨＣＱで処理した動物で見られた。同図を参照されたい。

実施例３：ｉｎ ｖｉｔｒｏ心毒性アッセイ
予測されるＨＣＱ、Ｓ−ＨＣＱ及びＲ−ＨＣＱの心毒性を、ヒトエーテルアゴーゴー（ether-a-go-go）関連遺伝子（ｈＥＲＧ）電位依存性カリウムチャネルの活性を阻害するこれらの薬物の能力を決定することによって試験した。薬物によるｉｎ ｖｉｖｏでのｈＥＲＧの阻害は、しばしばトルサードドポアンツ心不整脈及び突然死につながる後天性ＱＴ延長症候群を引き起こす可能性がある。本研究に使用したＳ−ＨＣＱ及びＲ−ＨＣＱは、それぞれ９９．８％及び９８．３％の鏡像体過剰率を有するものであった。

従来のパッチクランプ法を用いて、ｈＥＲＧに対する阻害効果を決定した。ヒトｈＥＲＧ ｃＤＮＡを安定にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ−２９３）を、１日〜７日間にわたってコラーゲンコート３５ｍｍ細胞培養皿にて低密度で平板培養した。単細胞パッチクランプ記録については、細胞内溶液は、１３０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ ＭｇＡＴＰ及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有するものとした（ｐＨをＫＯＨで７．２に調整）。細胞外溶液は、無細胞溶液（ｍＭ）：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭ Ｄ（＋）−グルコース及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有するものとした（ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整）。全ての測定を室温で行った。

ＨＣＱ、Ｓ−ＨＣＱ、Ｒ−ＨＣＱを０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ及び３０μＭの濃度で細胞外溶液に添加した。ＨＣＱよりも重篤な副作用があることが知られるクロロキン二リン酸塩（ＣＱ）もこれらの濃度で試験した。確認済みのｈＥＲＧ阻害剤であるシサプリドを陽性対照として使用した。

細胞捕捉後に、−８０ｍＶの保持電位から＋４０ｍＶまでの４秒間のステッピングを含むパルスプロトコルを実行し、ｈＥＲＧチャネルを不活性化した。次いで、膜電圧を−５０ｍＶまで４秒間ステッピングし戻し、保持電位に戻る前のテール電流を誘発した。このシーケンスを２０秒のパルス間隔で繰り返した。電圧プロトコルを、化合物の添加前（陰性対照）及び試験化合物、すなわちＨＣＱ、Ｓ−ＨＣＱ、Ｒ−ＨＣＱ、ＣＱ又はシサプリドの添加後（陽性対照）から始めて実験全体を通して適用した。誘発されたピークテール電流の振幅を、実験全体を通して継続的にモニタリングした。各化合物を同じ細胞に５分間、低濃度から高濃度へと順次に適用した。

ｈＥＲＧチャネルのパーセント阻害を、化合物の適用の前後のテール電流の振幅を比較することによって算出し、電流差を対照に対して正規化した。ｈＥＲＧピークテール電流の振幅は、−５０ｍＶまでステッピングした際のテール電流を測定することによって算出した。各化合物の添加の前後の電流を測定した。個々の細胞の結果をそれぞれのビヒクル対照に対して正規化し、結果を平均した。パーセント阻害値を用いて、試験した各化合物のＩＣ_５０を算出した。本アッセイにおける化合物のＩＣ_５０値が高いほど、ｈＥＲＧの阻害剤としてのその効果が低くなり、ひいては予想されるその心毒性が低くなる。

結果から、ＨＣＱ、Ｒ−ＨＣＱ及びＣＱのＩＣ_５０がそれぞれ４．８４μＭ、４．２０μＭ及び０．９８μＭであることが示された。ＣＱは、ＨＣＱ及びＲ−ＨＣＱよりも効果的なｈＥＲＧ機能の阻害剤であり、ｉｎ ｖｉｖｏ副作用を予測するｉｎ ｖｉｔｒｏ心毒性アッセイの能力が確認された。

予期せぬことに、Ｓ−ＨＣＱのＩＣ_５０は１０．９６μＭであった。Ｓ−ＨＣＱは、ＩＣ_５０値が最も高いことから、試験した中で最も効果の低いｈＥＲＧ阻害剤である。そのため、Ｓ−ＨＣＱは、試験した化合物の中で最も低いｉｎ ｖｉｖｏ心毒性を有することが予想される。

上記の実施例を要約すると、ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬力学的研究（実施例１）によってＳ−ＨＣＱとＲ−ＨＣＱとの間に顕著な差が認められないことが明らかとなった。

一方、ＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏ薬力学的研究（実施例２）では、Ｓ−ＨＣＱ処理が、より高い生存率及びより低いループス様皮膚病変の発生率をもたらすことが示された。さらに、ＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおける血漿のＢＵＮ及びクレアチニンの濃度は、４０ｍｇ／ｋｇのＳ−ＨＣＱで処理した動物で最も有意に低下し、この化合物が腎臓機能をより保護することが示された。これらの結果から、ループス患者、特にループス腎炎を併発したループス患者の治療についてＳ−ＨＣＱがＨＣＱ及びＲ−ＨＣＱよりも好ましいことの強い論理的根拠が与えられる。

最後に、Ｓ−ＨＣＱは、試験した薬物で最も心毒性が低く（実施例３）、ループス患者の治療にＨＣＱ及びＲ−ＨＣＱよりもＳ−ＨＣＱを選択することの上述の論理的根拠が強まった。

一部を上に引用した、以下の参照文献は、本願の背景をより良好に理解するために用いることができる：
Chhonker et al. 2018, J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 1072:320-327.
Furukawa et al. 1996, J Invest Dermatol. 107(1):95-100.
Furukawa et al. 2009, Autoimmun Rev. 8(6):495-9.
Jiang et al. 2007, J Immunol. 178(11):7422-31.
Keil et al. 2016, Arthritis Res Ther. 18(1):243.
Knight et al. 2015, Ann Rheum Dis. 74(12):2199-206.
Rupanagudi et al. 2015, Ann Rheum Dis. 74(2):452-63.
Shimomatsu et al. 2016, Mod Rheumatol. 26(5):744-8.
Vugmeyster et al. 2010, MAbs. 2(3):335-46.

上記の参照文献の内容は、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。

その他の実施形態
本明細書に開示されるあらゆる特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示されるそれぞれの特徴は、同じ目的、同等の目的又は同様の目的を担う代替的な特徴により置き換えることができる。特段の定めがない限り、開示されるそれぞれの特徴は、包括的な一連の同等の特徴又は同様の特徴の１つの例であるにすぎない。

上記説明から、当業者は本発明の必須の特性を容易に把握することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変化及び変更を加えることで、本発明を様々な用途及び条件に適合させることができる。したがって、その他の実施形態も添付の特許請求の範囲の範囲内である。

Claims (24)

1. エリテマトーデスを治療する方法であって、エリテマトーデスの治療を必要とする被験体を特定することと、該被験体にＳ−ヒドロキシクロロキンと薬学的に許容可能な添加剤とを含有する医薬組成物を投与することとを含み、該医薬組成物がＲ−ヒドロキシクロロキンを本質的に含まない、方法。
2. 前記Ｓ−ヒドロキシクロロキンが薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項１に記載の方法。
3. 前記薬学的に許容可能な塩が塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩である、請求項２に記載の方法。
4. 前記被験体に投与される前記Ｓ−ヒドロキシクロロキンの用量が１００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
5. 前記用量が２００ｍｇ／日である、請求項４に記載の方法。
6. 前記医薬組成物が顆粒、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、溶液、懸濁液又はシロップの形態である、請求項１に記載の方法。
7. 前記エリテマトーデスが全身性エリテマトーデスである、請求項１に記載の方法。
8. 前記Ｓ−ヒドロキシクロロキンが薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項７に記載の方法。
9. 前記薬学的に許容可能な塩が塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩である、請求項８に記載の方法。
10. 前記被験体に投与される前記Ｓ−ヒドロキシクロロキンの用量が１００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日である、請求項７に記載の方法。
11. 前記用量が２００ｍｇ／日である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記医薬組成物が顆粒、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、溶液、懸濁液又はシロップの形態である、請求項７に記載の方法。
13. 前記被験体がループス腎炎を患っている、請求項７に記載の方法。
14. 前記Ｓ−ヒドロキシクロロキンが薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記薬学的に許容可能な塩が塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩である、請求項１４に記載の方法。
16. 前記被験体に投与される前記Ｓ−ヒドロキシクロロキンの用量が１００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日である、請求項１３に記載の方法。
17. 前記用量が２００ｍｇ／日である、請求項１６に記載の方法。
18. 前記医薬組成物が顆粒、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、溶液、懸濁液又はシロップの形態である、請求項１３に記載の方法。
19. 前記エリテマトーデスが皮膚エリテマトーデスである、請求項１に記載の方法。
20. 前記Ｓ−ヒドロキシクロロキンが薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項１９に記載の方法。
21. 前記薬学的に許容可能な塩が塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記被験体に投与される前記Ｓ−ヒドロキシクロロキンの用量が１００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日である、請求項１９に記載の方法。
23. 前記用量が２００ｍｇ／日である、請求項２２に記載の方法。
24. 前記医薬組成物が顆粒、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、溶液、懸濁液又はシロップの形態である、請求項１９に記載の方法。

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