CN113995756A - 一种羟氯喹在防治系统性红斑狼疮药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种防治NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮药物以及羟氯喹在防治NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮药物中的应用，涉及生物技术领域，一种防治NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮药物包括羟氯喹；一种羟氯喹在制备防治NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮药物中的应用。本发明提供了羟氯喹在NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮新用途，通过实验对比发现，NCF1 p.R90H基因突变小鼠的狼疮表型更重；羟氯喹的应用可显著减轻NCF1 p.R90H基因突变型小鼠的狼疮症状。本发明开发了一种治疗狼疮的基于遗传因素的精准靶向治疗药物。

Description

一种羟氯喹在防治系统性红斑狼疮药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，尤其涉及一种羟氯喹在防治系统性红斑狼疮药物中的应用。
背景技术
羟氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，因其免疫抑制作用及抗病毒作用而在临床上广泛应用。羟氯喹的免疫抑制作用主要包括:抑制溶酶体活性及自噬；抑制促炎细胞因子的产生；抑制免疫反应信号通路。羟氯喹具有稳定溶酶体膜,减少溶酶体酶释放的作用；同时其作为前列腺素拮抗剂,减少前列腺素及白三烯的生成,从而发挥抗炎作用。
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种累及多系统多脏器的自身免疫性疾病，具有异质性强、病情反复等特点。既往研究表明，SLE发病原因复杂，综合多基因累积效应、性激素和环境因素等，其中遗传因素居于中心地位：狼疮发病具有家族遗传倾向，同卵双胞胎狼疮患病率(30％～60％)较异卵双胞胎(3％～10％)明显升高；此外，具有特定遗传背景的自发性狼疮小鼠研究表明，其多种免疫表型改变与其特定基因位点变异相关。
嗜中性粒细胞胞浆因子1(Neutrophil Cytosolic Factor 1,NCF1)的编码基因位于人类第七号染色体GTF2IRD1-GTF2I-NCF1区域中，NCF1的一个错义突变的SNP位点R90H(rs201802880)即NCF1 p.R90H突变，与SLE有很强烈的相关性。然而其具体致病机制及有效干预治疗方案尚未有文献报道。因此，研究一种基于遗传因素的精准靶向治疗药物为狼疮的治疗提供有效措施具有重大意义。
因此，本领域的技术人员致力于开发一种治疗狼疮的基于遗传因素的精准靶向治疗药物。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是如何开发一种治疗狼疮的基于遗传因素的精准靶向治疗药物。
为实现上述目的，本发明提供了一种防治NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮药物，药物成分包括羟氯喹。
进一步地，防治NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮药物可以为抑制NCF1p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮肾脏炎性及免疫反应的药物。
进一步地，防治NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮药物为抑制NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮肾脏病理及自身抗体表达的药物。
进一步地，防治NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮药物为抑制NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮肾脏中干扰素诱导基因表达的药物。
进一步地，防治NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮药物为抑制NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮脾脏炎性及免疫反应的药物。
进一步地，羟氯喹的化学结构如下：
Figure BDA0003407369770000021
进一步地，NCF1 p.R90H基因突变为嗜中性粒细胞胞浆因子1(NeutrophilCytosolic Factor 1,NCF1)的编码基因位于人类第七号染色体GTF2IRD1-GTF2I-NCF1区域中的一个错义突变的SNP位点R90H(rs201802880)。
进一步地，NCF1 p.R90H基因突变与系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus,SLE)有很强烈的相关性。
进一步地，防治NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮药物药物的用量为10mg/kg/天。
本发明还提供一种羟氯喹在制备防治NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮药物中的应用。
进一步地，防治NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮药物药物包括抑制NCF1p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮肾脏炎性及免疫反应的药物、抑制NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮肾脏病理及自身抗体表达的药物、抑制NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮肾脏中干扰素诱导基因表达的药物和抑制NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮脾脏炎性及免疫反应的药物。
在本发明的较佳实施方式1中，详细说明了野生型小鼠与NCF1 p.R90H基因突变小鼠的狼疮表型对比，NCF1 p.R90H基因突变小鼠的狼疮表型更严重。
在本发明的另一较佳实施方式2中，详细说明了羟氯喹的应用可显著减轻NCF1p.R90H基因突变型小鼠的狼疮症状.
本发明的技术效果如下：
本发明提供了羟氯喹在NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮新用途，通过实验对比发现，1.NCF1 p.R90H基因突变小鼠的狼疮表型更重：相较于野生型小鼠，表现为NCF1 p.R90H基因突变小鼠生存率更低，脾脏肿大更显著，肾脏病理改变更严重、蛋白尿及自身抗体水平更高，干扰素诱导基因表达水平明显增高。2.羟氯喹的应用可显著减轻NCF1p.R90H基因突变型小鼠的狼疮症状：相较于NCF1 p.R90H基因突变型小鼠，NCF1 p.R90H基因突变型小鼠应用羟氯喹后生存率显著提高，脾脏肿大程度显著降低，肾脏病理改变更少、蛋白尿及自身抗体水平更低，干扰素诱导基因表达水平明显减少；与此同时，NCF1 p.R90H基因突变型小鼠应用羟氯喹后狼疮表型与羟氯喹的野生型小鼠狼疮表型无明显差异，表现为相似的生存率、脾大、肾脏病理改变、蛋白尿、自身抗体水平及干扰素诱导基因表达。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1是本发明的一个较佳实施例1的野生型小鼠(WT)、NCF1 p.R90H基因突变型小鼠(KI)、野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)四组小鼠生存率曲线图；
图2是本发明的一个较佳实施例1的野生型小鼠(WT)、NCF1 p.R90H基因突变型小鼠(KI)、野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)四组小鼠脾脏的图片及重量比较；
图3是本发明的一个较佳实施例1的野生型小鼠(WT)、NCF1 p.R90H基因突变型小鼠(KI)、野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)四组小鼠的肾脏染色图、肾小球大小及肾脏病理评分；
图4是本发明的一个较佳实施例1的野生型小鼠(WT)、NCF1 p.R90H基因突变型小鼠(KI)、野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)四组小鼠蛋白尿水平、自身抗体水平检测结果；
图5是本发明的一个较佳实施例2的野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)、野生型狼疮小鼠治疗组(WT Lupus+HCQ)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠治疗组(KI Lupus+HCQ)的四组小鼠生存率曲线图；
图6是本发明的一个较佳实施例2的野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)、野生型狼疮小鼠治疗组(WT Lupus+HCQ)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠治疗组(KI Lupus+HCQ)的四组小鼠脾脏的图片及重量比较。
图7是本发明的一个较佳实施例2的野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)、野生型狼疮小鼠治疗组(WT Lupus+HCQ)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠治疗组(KI Lupus+HCQ)的是四组小鼠的肾脏染色图、肾小球大小及肾脏病理评分；
图8是本发明的一个较佳实施例2的野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)、野生型狼疮小鼠治疗组(WT Lupus+HCQ)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠治疗组(KI Lupus+HCQ)的四组小鼠蛋白尿水平、自身抗体水平检测结果。
具体实施方式
以下参考说明书附图介绍本发明的多个优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
实施例1野生型小鼠与NCF1 p.R90H基因突变小鼠的狼疮表型对比
干预方法：选取10-12周龄野生型小鼠(WT)和NCF1 p.R90H基因突变型小鼠(KI)，于右耳皮肤涂抹5％的咪喹莫特(IMQ)(2mg/只/次)，隔天1次，持续6-12周，诱导狼疮模型。同时，对于治疗组WT及KI小鼠，予羟氯喹(10mg/kg/天)灌胃治疗，检测治疗效果。野生型小鼠和NCF1基因敲入小鼠同时涂抹咪喹莫特乳膏9周后检测表型。
野生型小鼠(WT)、NCF1 p.R90H基因突变型小鼠(KI)、野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)四组的实验结果如图1、2、3和4所示，其中图1为生存率统计、图2为脾脏的图片及重量比较、图3为小鼠的肾脏苏木精—伊红染色法(hematoxylin-eosin staining，H&E)图片，肾小球大小及肾脏病理评分、图4为小鼠蛋白尿水平、自身抗体水平检测的比较。
生存率直接反应了小鼠疾病严重程度及预后。如图1所示的四种小鼠的生存率曲线图，每组20只小鼠。生存率的统计结果如图1所示，可以看出，相较于WT+Lupus小鼠，KI+Lupus组的小鼠狼疮发病更重，死亡率更高。*p<0.05。
狼疮在疾病进展过程中，产生的促炎因子会进一步导致机体整体炎症水平增高。作为重要的淋巴器官，随着炎症水平升高，免疫细胞会迁移向脾脏，同时，脾脏固有的免疫细胞也会增殖变多，从而导致脾脏肿大、重量增加。因此，脾脏的大小及重量反映了整体炎症水平。如图2所示小鼠脾脏的图片及重量比较，每组8只小鼠。从结果可以看出，KI+Lupus组脾脏明显大于WT+Lupus组。这一结果显示，KI+Lupus组的炎症水平及疾病严重程度明显高于WT+Lupus组。n.s.,无统计学差异；***p<0.001.
肾脏作为狼疮疾病最重要的靶器官，其病理改变直接反映了狼疮的严重程度及进展。如图3所示，小鼠的肾脏苏木精—伊红染色法(hematoxylin-eosin staining，H&E)(左)，肾小球大小(中)及肾脏病理评分(右)野生型小鼠(WT)、NCF1 p.R90H基因突变型小鼠(KI)、野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)肾脏病理染色及肾小球大小、肾脏病理评分统计.。从结果可以看出，KI+Lupus组肾脏病理改变严重程度、肾小球大小、肾脏病理评分明显高于WT+Lupus组。这一结果显示，KI+Lupus组的靶器官损伤程度明显高于WT+Lupus组。n.s.,无统计学差异；**p<0.01.
蛋白尿水平、类风湿因子(RF)、抗ds-DNA抗体为系统性红斑狼疮靶器官累及及全身症状的重要生物学标志物，并且其水平高低反映了狼疮的活动度及严重程度。如图4所示，小鼠蛋白尿水平、血清类风湿因子(rheumatoid factor，RF)IgM及IgG水平、抗ds-DNA抗体水平。野生型小鼠(WT)、NCF1 p.R90H基因突变型小鼠(KI)、野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)蛋白尿、自身抗体水平检测。从结果可以看出，KI+Lupus组蛋白尿、RF、抗ds-DNA抗体水平明显高于WT+Lupus组。这一结果显示，KI+Lupus组的疾病严重程度及活动度明显高于WT+Lupus组。n.s.,无统计学差异；***p<0.001.
实验结果可见野生型小鼠与NCF1 p.R90H基因突变小鼠相比，NCF1 p.R90H基因突变小鼠的狼疮表型更严重。
实施例2羟氯喹的应用可显著减轻NCF1 p.R90H基因突变型小鼠的狼疮症状
使用HCQ对野生型狼疮小鼠(WT Lupus+HCQ)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮，分别得到对应的小鼠野生型狼疮小鼠治疗组(WT Lupus+HCQ)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠治疗组。并对野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)、野生型狼疮小鼠治疗组(WT Lupus+HCQ)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠治疗组(KI Lupus+HCQ)的表型进行检测和比较。检测结果如图5、6、7和8所示。其中野生型小鼠和NCF1基因敲入小鼠同时涂抹咪喹莫特乳膏7周。
如图5所示，野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)、野生型狼疮小鼠治疗组(WT Lupus+HCQ)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠治疗组(KI Lupus+HCQ)生存率统计。在用HCQ治疗后，可以看到KI Lupus+HCQ组小鼠生存率明显高于KI+Lupus组，接近WT Lupus+HCQ。这一结果显示，HCQ的治疗极大的改善了KI+Lupus小鼠狼疮疾病的进展及预后。**p<0.01,***p<0.001。
如图6所示，野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)、野生型狼疮小鼠治疗组(WT Lupus+HCQ)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠治疗组(KI Lupus+HCQ)脾脏大小及重量统计。在用HCQ治疗后，可以看到KI Lupus+HCQ组小鼠脾脏肿大程度明显低于KI+Lupus组，接近WT Lupus+HCQ。这一结果显示，HCQ显著降低了KI+Lupus小鼠的整体炎症水平。n.s.,无统计学差异；***p<0.001.
如图7所示，野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)、野生型狼疮小鼠治疗组(WT Lupus+HCQ)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠治疗组(KI Lupus+HCQ)肾脏病理染色及肾小球大小、肾脏病理评分统计。在用HCQ治疗后，可以看到KI Lupus+HCQ组小鼠肾脏病理改变程度明显低于KI+Lupus组，接近WT Lupus+HCQ。这一结果显示，HCQ的应用显著缓解了KI+Lupus小鼠的靶器官损伤。n.s.,无统计学差异；*p<0.05,**p<0.01.***p<0.001.
如图8所示，野生型狼疮小鼠(WT+Lupus)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠(KI+Lupus)、野生型狼疮小鼠治疗组(WT Lupus+HCQ)、NCF1 p.R90H基因突变型狼疮小鼠治疗组(KI Lupus+HCQ)蛋白尿、自身抗体水平检测。在用HCQ治疗后，可以看到KI Lupus+HCQ组小鼠蛋白尿、RF、抗ds-DNA抗体水平明显低于KI+Lupus组，接近WT Lupus+HCQ。这一结果显示，HCQ的应用显著缓解了KI+Lupus小鼠的疾病严重程度及活动度。n.s.,无统计学差异；**p<0.01,***p<0.001。
检测结果说明羟氯喹的应用可显著减轻NCF1 p.R90H基因突变型小鼠的狼疮症状。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种防治NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮药物，其特征在于，所述药物成分包括羟氯喹。
2.根据权利要求1所述的红斑狼疮药物，其特征是，所述药物抑制所述NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮肾脏炎性及免疫反应。
3.根据权利要求1所述的红斑狼疮药物，其特征是，所述药物抑制所述NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮肾脏病理及自身抗体表达。
4.根据权利要求1所述的红斑狼疮药物，其特征是，所述药物抑制所述NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮肾脏中干扰素诱导基因表达。
5.根据权利要求1所述的红斑狼疮药物，其特征是，所述药物抑制所述NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮脾脏炎性及免疫反应。
6.根据权利要求1所述的红斑狼疮药物药物，其特征是，所述羟氯喹的化学结构如下：
Figure FDA0003407369760000011
7.根据权利要求1所述的红斑狼疮药物药物，其特征是，所述NCF1 p.R90H基因突变为嗜中性粒细胞胞浆因子1(Neutrophil Cytosolic Factor 1,NCF1)的编码基因位于人类第七号染色体GTF2IRD1-GTF2I-NCF1区域中的一个错义突变的SNP位点R90H(rs201802880)。
8.根据权利要求1所述的红斑狼疮药物药物，其特征是，所述药物的用量为10mg/kg/天。
9.一种羟氯喹在制备防治NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征是，所述防治NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮药物药物包括抑制所述NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮肾脏炎性及免疫反应的药物、抑制所述NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮肾脏病理及自身抗体表达的药物、抑制所述NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮肾脏中干扰素诱导基因表达的药物或抑制NCF1 p.R90H基因突变型系统性红斑狼疮脾脏炎性及免疫反应的药物。
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