JP2021176907A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】頭痛、頭痛関連症状、またはトリプタン投与関連の有害作用を処置するための医薬組成物および方法を提供する。【解決手段】複数の第1粒子および複数の第2粒子を含み、カプセルの形態である医薬組成物であって、(a)第1粒子が、(i)約35mg〜約140mgのトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩、および(ii)微結晶セルロースを含む1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤、を含み;(b)第2粒子が、(i)約12.5mg〜約50mgの制吐剤またはその医薬的に許容できる塩、および(ii)タルクを含む1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤、を含み、USPバスケット法による溶解度測定により、トリプタンアゴニストまたはその医薬的に許容できる塩および制吐剤またはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも80%が約15分以内に放出される、前記組成物である。【選択図】図7
Description
引照
[0001] 本発明は、U.S. Provisional Application No. 62/047,882, 2014年9月9日出
願、およびU.S. Provisional Application No. 62/168,334, 2015年5月29日出願に基づく優先権を主張し、それらの両方を全体として本明細書に援用する。
[0001] 本発明は、U.S. Provisional Application No. 62/047,882, 2014年9月9日出
願、およびU.S. Provisional Application No. 62/168,334, 2015年5月29日出願に基づく優先権を主張し、それらの両方を全体として本明細書に援用する。
本発明は、頭痛、頭痛関連症状、またはトリプタン投与関連の有害作用を処置するための医薬組成物および方法を提供する。
[0002] 現在入手できる疼痛医薬は一般に個別投与で提供されている。これらの医薬の療法効果は、疼痛寛解をもたらすことができる他の医薬とそれらを併用することによって改善される可能性がある。さらに、現在入手できる疼痛医薬は吐き気および嘔吐などの有害作用をもつ可能性がある。そのような有害作用の結果、有効な疼痛寛解に必要な推奨投与量に多くの対象が耐容できない。したがって、併用療法は有害作用の少ない有効な療法に対するニーズにも対処できる。
[0003] ある観点において、医薬組成物が提供され、その医薬組成物は5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第1微粒子(particulate);
および制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第2微粒子を含み;その際、複数の第1微粒子:複数の第2微粒子の重量比は約3:1から約5:1までである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の重量比は、約1:2から約15:1までである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の重量比は、約3:2から約11:1までである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の重量比は、約3:1から約7:1までである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の重量比は、約9:2から約11:2までである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の重量比は、約5:1である。ある場合には、複数の第1微粒子:複数の第2微粒子の重量比は、約5:1から約3:1まで、たとえば約4:1である。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:複数の第1微粒子の総重量の重量比は、約2:5から約7:10までである。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩:複数の第2微粒子の総重量の重量比は、約2:5から約3:5までである。ある場合には、複数の第1微粒子は1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の総量:1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤の総量の重量比は、約2:1から約1:1まで、たとえば約3:2である。ある場合には、複数の第2微粒子は1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含み、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の総量:1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤の総量の重量比は、約2:1から約1:2まで、たとえば約1:1である。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストは複数の第1微粒子の約50%から約70%(重量)までの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストは複数の第1微粒子の約61%(重量)の量で存在する。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は複数の第2微粒子の約40%から約60%(重量)までの量で存在する。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は複数の第2微粒子の約50%(重量)の量で存在する。ある場合には、HPLCにより測定して5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30日間は安定である。ある場合には、HPLCにより測定して制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30日間は安定である。ある場合には、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものであり、かつ第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩はトリプタン(triptan)またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩はスマトリプタン(sumatriptan)またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、スマトリプタンは約25mg〜約100mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンは約90mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含む。ある場合には、コハク酸スマトリプタンは約35mgから約140mgまでの量で存在する。ある場合には、コハク酸スマトリプタンは約126mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩は療法的に約90mgのスマトリプタンに相当する量で存在する。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩はプロメタジン(promethazine)またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、プロメタジンは約12.5mg〜約50mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンは約22mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンの医薬的に許容できる塩は塩酸プロメタジンを含む。ある場合には、塩酸プロメタジンは約5から約50mgまで、たとえば約25mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンの医薬的に許容できる塩は療法的に約22mgのプロメタジンに相当する量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸トリプタンを含み、トリプタン塩基は約90mgの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸トリプタンを含み、トリプタン塩基は約100mgの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含み、スマトリプタン塩基は約90mgの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含み、スマトリプタン塩基は約100mgの量で存在する。ある場合には、制吐薬の医薬的に許容できる塩は塩酸プロメタジンを含み、塩酸プロメタジンは約25mgの量で存在する。ある場合には、医薬組成物は経口剤形である。ある場合には、経口剤形はカプセル剤を含む。ある場合には、医薬組成物は容器に収容されている。ある場合には、容器はボトルまたはピルブリスター(pill blister)である。ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物はその必要がある対象において頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は短期的(acute)である。ある場合には、医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的である。ある場合には、医薬組成物は片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は急性片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は慢性片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は、前兆(aura)を伴う片頭痛または伴わない片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は群発頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は吐き気または嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛および頭痛関連の嘔吐の処置に使用するためのものである。ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物はその必要がある対象において羞明(光恐怖症)(photophobia)の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は短期的である。ある場合には、医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的である。ある場合には、医薬組成物は光過敏症(light sensitivity)の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は吐き気または嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛および頭痛関連の嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、本明細書に開示するトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン(almotriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、エレトリプタン(eletriptan)、リザトリプタン(rizatriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は、プロメタジン、オンダンセトロン(ondansetron)、アプレピタント(aprepitant)、ドロナビノール(dronabinol)、ペルフェナジン(perphenazine)、パロノセトロン(palonosetron)、トリメチオベンズアミド(trimethyobenzamide)、メトクロプロミド(metoclopromide)、ドンペリドン(domperidone)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、トリメトベンズアミド(trimethobenzamide)、グラニセトロン(granisetron)、ヒドロキシジン(hydroxyzine)、アセチルロイシンモノエタノールアミン(acetylleucine monoethanolamine)、アリザプリド(alizapride)、アザセトロン(azasetron)、ベンズキナミド(benzquinamide)、ビエタナウチン(bietanautine)、ブロモプリド(bromopride)、ブクリジン(buclizine)、クレボプリド(clebopride)、シクリジン(cyclizine)、ジメンヒドリナート(dimenhydrinate)、ジフェニドール(diphenidol)、ドラセトロン(dolasetron)、メクリジン(meclizine)、メタラタール(methallatal)、メトピマジン(metopimazine)、ナビロン(nabilone)、オキシペルンジル(oxyperndyl)、ピパマジン(pipamazine)、スコポラミン(scopolamine)、スルピリド(sulpiride)、テトラヒドロカンナビノール(tetrahydrocannabinol)、チエチルペラジン(thiethylperazine)、チオプロペラジン(thioproperazine)、トロピセトロン(tropisetron)、ドロペリドール(droperidol)、ハロペリドール(haloperidol)、プロクロペラジン(prochloperazine)、メトクロプラミド(metoclopramide)、ジフェンヒドラミン(diphenhydramine)、大麻(cannabis)、ミダゾラム(midazolam)、ロラゼパム(lorazepam)、ヒオスチン(hyoscine)、デキサメタゾン(dexamethasone)、エメトロール(emetrol)、プロポフォール(propofol)、またはその医薬的に許容できる塩を含む。
および制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第2微粒子を含み;その際、複数の第1微粒子:複数の第2微粒子の重量比は約3:1から約5:1までである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の重量比は、約1:2から約15:1までである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の重量比は、約3:2から約11:1までである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の重量比は、約3:1から約7:1までである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の重量比は、約9:2から約11:2までである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の重量比は、約5:1である。ある場合には、複数の第1微粒子:複数の第2微粒子の重量比は、約5:1から約3:1まで、たとえば約4:1である。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:複数の第1微粒子の総重量の重量比は、約2:5から約7:10までである。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩:複数の第2微粒子の総重量の重量比は、約2:5から約3:5までである。ある場合には、複数の第1微粒子は1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の総量:1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤の総量の重量比は、約2:1から約1:1まで、たとえば約3:2である。ある場合には、複数の第2微粒子は1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含み、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の総量:1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤の総量の重量比は、約2:1から約1:2まで、たとえば約1:1である。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストは複数の第1微粒子の約50%から約70%(重量)までの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストは複数の第1微粒子の約61%(重量)の量で存在する。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は複数の第2微粒子の約40%から約60%(重量)までの量で存在する。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は複数の第2微粒子の約50%(重量)の量で存在する。ある場合には、HPLCにより測定して5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30日間は安定である。ある場合には、HPLCにより測定して制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30日間は安定である。ある場合には、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものであり、かつ第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩はトリプタン(triptan)またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩はスマトリプタン(sumatriptan)またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、スマトリプタンは約25mg〜約100mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンは約90mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含む。ある場合には、コハク酸スマトリプタンは約35mgから約140mgまでの量で存在する。ある場合には、コハク酸スマトリプタンは約126mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩は療法的に約90mgのスマトリプタンに相当する量で存在する。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩はプロメタジン(promethazine)またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、プロメタジンは約12.5mg〜約50mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンは約22mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンの医薬的に許容できる塩は塩酸プロメタジンを含む。ある場合には、塩酸プロメタジンは約5から約50mgまで、たとえば約25mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンの医薬的に許容できる塩は療法的に約22mgのプロメタジンに相当する量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸トリプタンを含み、トリプタン塩基は約90mgの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸トリプタンを含み、トリプタン塩基は約100mgの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含み、スマトリプタン塩基は約90mgの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含み、スマトリプタン塩基は約100mgの量で存在する。ある場合には、制吐薬の医薬的に許容できる塩は塩酸プロメタジンを含み、塩酸プロメタジンは約25mgの量で存在する。ある場合には、医薬組成物は経口剤形である。ある場合には、経口剤形はカプセル剤を含む。ある場合には、医薬組成物は容器に収容されている。ある場合には、容器はボトルまたはピルブリスター(pill blister)である。ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物はその必要がある対象において頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は短期的(acute)である。ある場合には、医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的である。ある場合には、医薬組成物は片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は急性片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は慢性片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は、前兆(aura)を伴う片頭痛または伴わない片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は群発頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は吐き気または嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛および頭痛関連の嘔吐の処置に使用するためのものである。ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物はその必要がある対象において羞明(光恐怖症)(photophobia)の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は短期的である。ある場合には、医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的である。ある場合には、医薬組成物は光過敏症(light sensitivity)の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は吐き気または嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛および頭痛関連の嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、本明細書に開示するトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン(almotriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、エレトリプタン(eletriptan)、リザトリプタン(rizatriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は、プロメタジン、オンダンセトロン(ondansetron)、アプレピタント(aprepitant)、ドロナビノール(dronabinol)、ペルフェナジン(perphenazine)、パロノセトロン(palonosetron)、トリメチオベンズアミド(trimethyobenzamide)、メトクロプロミド(metoclopromide)、ドンペリドン(domperidone)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、トリメトベンズアミド(trimethobenzamide)、グラニセトロン(granisetron)、ヒドロキシジン(hydroxyzine)、アセチルロイシンモノエタノールアミン(acetylleucine monoethanolamine)、アリザプリド(alizapride)、アザセトロン(azasetron)、ベンズキナミド(benzquinamide)、ビエタナウチン(bietanautine)、ブロモプリド(bromopride)、ブクリジン(buclizine)、クレボプリド(clebopride)、シクリジン(cyclizine)、ジメンヒドリナート(dimenhydrinate)、ジフェニドール(diphenidol)、ドラセトロン(dolasetron)、メクリジン(meclizine)、メタラタール(methallatal)、メトピマジン(metopimazine)、ナビロン(nabilone)、オキシペルンジル(oxyperndyl)、ピパマジン(pipamazine)、スコポラミン(scopolamine)、スルピリド(sulpiride)、テトラヒドロカンナビノール(tetrahydrocannabinol)、チエチルペラジン(thiethylperazine)、チオプロペラジン(thioproperazine)、トロピセトロン(tropisetron)、ドロペリドール(droperidol)、ハロペリドール(haloperidol)、プロクロペラジン(prochloperazine)、メトクロプラミド(metoclopramide)、ジフェンヒドラミン(diphenhydramine)、大麻(cannabis)、ミダゾラム(midazolam)、ロラゼパム(lorazepam)、ヒオスチン(hyoscine)、デキサメタゾン(dexamethasone)、エメトロール(emetrol)、プロポフォール(propofol)、またはその医薬的に許容できる塩を含む。
[0004] ある場合には、100rpmで回転しているUSP装置1(USP Apparatus 1)
(バスケット(Basket))内での医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩および制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも約80%が約15分以内に放出される。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の放出速度より遅い放出速度をもつ。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩はトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩はスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、スマトリプタンは約25mg〜約100mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンは約90mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含む。ある場合には、コハク酸スマトリプタンは約35mgから約140mgまでの量で存在する。ある場合には、コハク酸スマトリプタンは約126mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩は療法的に90mgのスマトリプタンに相当する量で存在する。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩はプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、プロメタジンは約12.5mg〜約50mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンは約22mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンの医薬的に許容できる塩は塩酸プロメタジンを含む。ある場合には、塩酸プロメタジンは約5から約50mgまで、たとえば約25mgの量で存在する。ある場合にはプロメタジンの医薬的に許容できる塩は療法的に約22mgのプロメタジンに相当する量で存在する。ある場合には、複数の第1微粒子の総重量は約175mgから約300mgまでのものである。ある場合には、複数の第1微粒子は約200mgから約220mgまでのものである。ある場合には、複数の第1微粒子の総重量は約208mgから約212mgまでのものである。ある場合には、複数の第2微粒子の総重量は約30mgから約100mgまでのものである。ある場合には、複数の第2微粒子の総重量は約45mgから約55mgまでのものである。ある場合には、複数の第2微粒子の総重量は約50mg〜約51mgの量である。ある場合には、複数の第1微粒子は1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤は希釈剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤を含む。ある場合には、希釈剤は微結晶セルロースを含む。ある場合には、結合剤はポリビニルピロリドンを含む。ある場合には、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。ある場合には、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムまたはタルクを含む。ある場合には、複数の第2微粒子は1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤は希釈剤または崩壊剤を含む。ある場合には、希釈剤は微結晶セルロースを含む。ある場合には、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約50〜150mgの5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、約1〜10mgのポリビニルピロリドン、約50〜100mgの微結晶セルロース、約1〜10mgのクロスカルメロースナトリウム、約0.1〜5mgのステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含む;複数の第2微粒子は約10〜50mgの制吐薬またはその医薬的に許容できる塩、約10〜50mgの微結晶セルロース、約0.1〜5mgのクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約90mgのスマトリプタンまたは療法相当量のその医薬的に許容できる塩、および約4mgのポリビニルピロリドン、約69mgの微結晶セルロース、約4mgのクロスカルメロースナトリウム、約1mgのステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む;複数の第2微粒子は約22mgのプロメタジンまたは療法相当量のその医薬的に許容できる塩、約24mgの微結晶セルロース、約1mgのクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約40%から約80%(重量)までの5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、約0.5%から約5%(重量)までのポリビニルピロリドン、約20%から約60%(重量)までの微結晶セルロース、約0.5%から約5%(重量)までのクロスカルメロースナトリウム、約0.1%から約5%(重量)までのステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含む;複数の第2微粒子は約30%から約70%(重量)までの制吐薬またはその医薬的に許容できる塩、約20%から約70%(重量)までの微結晶セルロース、約0.5%から約5%(重量)までのクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約60.5%(重量)のコハク酸スマトリプタン、約2%(重量)のポリビニルピロリドン、約35%(重量)の微結晶セルロース、約2%(重量)のクロスカルメロースナトリウム、約0.5%(重量)のステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む;複数の第2微粒子は約50%(重量)の塩酸プロメタジン、約48%(重量)の微結晶セルロース、約2%(重量)のクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む。ある場合には、第1微粒子はコーティング剤を含む。ある場合には、コーティング剤は複数の第1微粒子に約0.5%から約5%まで、たとえば約2%の重量増加で適用される。ある場合には、第2微粒子はコーティング剤を含む。ある場合には、コーティング剤は複数の第2微粒子に約0.5%から約5%までの、たとえば約2%の重量増加で適用される。ある場合には、第1微粒子と第2微粒子は同じコーティング剤を含む。ある場合には、コーティング剤はポリビニルアルコール、酢酸フタル酸セルロース、ポリフタル酸酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、シェラック、アルギン酸ナトリウムまたはゼインを含む。ある場合には、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む。ある場合には、コーティング剤はポリビニルアルコールである。ある場合には、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものであり、かつ第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸トリプタンを含み、トリプタン塩基は約90mgの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸トリプタンを含み、トリプタン塩基は約100mgの量で存在する。ある場合には5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含み、スマトリプタン塩基は約90mgの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含み、スマトリプタン塩基は約100mgの量で存在する。ある場合には、制吐薬の医薬的に許容できる塩は塩酸プロメタジンを含み、塩酸プロメタジンは約25mgの量で存在する。ある場合には、医薬組成物は経口剤形である。ある場合には、経口剤形はカプセル剤を含む。ある場合には、医薬組成物は容器内に収容される。ある場合には、容器はボトルまたはピルブリスターである。ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物はその必要がある対象において頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は短期的である。ある場合には、医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的である。ある場合には、医薬組成物は片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は急性片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は慢性片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は前兆を伴う片頭痛または伴わない片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は群発頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は吐き気または嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物はその必要がある対象において羞明の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は短期的である。ある場合には、医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的である。ある場合には、医薬組成物は光過敏症の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は吐き気または嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛および頭痛関連の嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、本明細書に開示するトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩はスマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩はプロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベンズアミド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、大麻、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒオスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、またはその医薬的に許容できる塩を含む。
(バスケット(Basket))内での医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩および制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも約80%が約15分以内に放出される。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の放出速度より遅い放出速度をもつ。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩はトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩はスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、スマトリプタンは約25mg〜約100mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンは約90mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含む。ある場合には、コハク酸スマトリプタンは約35mgから約140mgまでの量で存在する。ある場合には、コハク酸スマトリプタンは約126mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩は療法的に90mgのスマトリプタンに相当する量で存在する。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩はプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、プロメタジンは約12.5mg〜約50mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンは約22mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンの医薬的に許容できる塩は塩酸プロメタジンを含む。ある場合には、塩酸プロメタジンは約5から約50mgまで、たとえば約25mgの量で存在する。ある場合にはプロメタジンの医薬的に許容できる塩は療法的に約22mgのプロメタジンに相当する量で存在する。ある場合には、複数の第1微粒子の総重量は約175mgから約300mgまでのものである。ある場合には、複数の第1微粒子は約200mgから約220mgまでのものである。ある場合には、複数の第1微粒子の総重量は約208mgから約212mgまでのものである。ある場合には、複数の第2微粒子の総重量は約30mgから約100mgまでのものである。ある場合には、複数の第2微粒子の総重量は約45mgから約55mgまでのものである。ある場合には、複数の第2微粒子の総重量は約50mg〜約51mgの量である。ある場合には、複数の第1微粒子は1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤は希釈剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤を含む。ある場合には、希釈剤は微結晶セルロースを含む。ある場合には、結合剤はポリビニルピロリドンを含む。ある場合には、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。ある場合には、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムまたはタルクを含む。ある場合には、複数の第2微粒子は1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤は希釈剤または崩壊剤を含む。ある場合には、希釈剤は微結晶セルロースを含む。ある場合には、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約50〜150mgの5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、約1〜10mgのポリビニルピロリドン、約50〜100mgの微結晶セルロース、約1〜10mgのクロスカルメロースナトリウム、約0.1〜5mgのステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含む;複数の第2微粒子は約10〜50mgの制吐薬またはその医薬的に許容できる塩、約10〜50mgの微結晶セルロース、約0.1〜5mgのクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約90mgのスマトリプタンまたは療法相当量のその医薬的に許容できる塩、および約4mgのポリビニルピロリドン、約69mgの微結晶セルロース、約4mgのクロスカルメロースナトリウム、約1mgのステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む;複数の第2微粒子は約22mgのプロメタジンまたは療法相当量のその医薬的に許容できる塩、約24mgの微結晶セルロース、約1mgのクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約40%から約80%(重量)までの5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、約0.5%から約5%(重量)までのポリビニルピロリドン、約20%から約60%(重量)までの微結晶セルロース、約0.5%から約5%(重量)までのクロスカルメロースナトリウム、約0.1%から約5%(重量)までのステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含む;複数の第2微粒子は約30%から約70%(重量)までの制吐薬またはその医薬的に許容できる塩、約20%から約70%(重量)までの微結晶セルロース、約0.5%から約5%(重量)までのクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約60.5%(重量)のコハク酸スマトリプタン、約2%(重量)のポリビニルピロリドン、約35%(重量)の微結晶セルロース、約2%(重量)のクロスカルメロースナトリウム、約0.5%(重量)のステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む;複数の第2微粒子は約50%(重量)の塩酸プロメタジン、約48%(重量)の微結晶セルロース、約2%(重量)のクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む。ある場合には、第1微粒子はコーティング剤を含む。ある場合には、コーティング剤は複数の第1微粒子に約0.5%から約5%まで、たとえば約2%の重量増加で適用される。ある場合には、第2微粒子はコーティング剤を含む。ある場合には、コーティング剤は複数の第2微粒子に約0.5%から約5%までの、たとえば約2%の重量増加で適用される。ある場合には、第1微粒子と第2微粒子は同じコーティング剤を含む。ある場合には、コーティング剤はポリビニルアルコール、酢酸フタル酸セルロース、ポリフタル酸酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、シェラック、アルギン酸ナトリウムまたはゼインを含む。ある場合には、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む。ある場合には、コーティング剤はポリビニルアルコールである。ある場合には、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものであり、かつ第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸トリプタンを含み、トリプタン塩基は約90mgの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸トリプタンを含み、トリプタン塩基は約100mgの量で存在する。ある場合には5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含み、スマトリプタン塩基は約90mgの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含み、スマトリプタン塩基は約100mgの量で存在する。ある場合には、制吐薬の医薬的に許容できる塩は塩酸プロメタジンを含み、塩酸プロメタジンは約25mgの量で存在する。ある場合には、医薬組成物は経口剤形である。ある場合には、経口剤形はカプセル剤を含む。ある場合には、医薬組成物は容器内に収容される。ある場合には、容器はボトルまたはピルブリスターである。ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物はその必要がある対象において頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は短期的である。ある場合には、医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的である。ある場合には、医薬組成物は片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は急性片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は慢性片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は前兆を伴う片頭痛または伴わない片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は群発頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は吐き気または嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物はその必要がある対象において羞明の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は短期的である。ある場合には、医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的である。ある場合には、医薬組成物は光過敏症の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は吐き気または嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛および頭痛関連の嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、本明細書に開示するトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩はスマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩はプロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベンズアミド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、大麻、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒオスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、またはその医薬的に許容できる塩を含む。
[0005] ある観点において、医薬組成物が提供され、その医薬組成物は5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第1微粒子および制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第2微粒子を含み、その際、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩および制吐薬の両方の少なくとも約80%が約15分以内に放出される。ある場合には、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩および制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも約80%が約30分以内に放出される。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の放出速度とほぼ同じ放出速度をもつ。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩とほぼ同じ約15分以内の放出速度をもつ。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の放出速度より遅い放出速度をもつ。ある場合には、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約5分以内で、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の放出速度より遅い放出速度をもつ。ある場合には、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と溶解液の接触により測定して、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約60%〜約65%が約5分以内に放出され、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の約70%〜約75%が約5分以内に放出される。ある場合には、医薬組成物は速放性(fast release)医薬組成物である。ある場合には、複数の第1微粒子:複数の第2微粒子の重量比は約3:1から約5:1までである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の重量比は約1:2から約15:1までである。ある場合には、HPLCにより測定して5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30日間は安定である。ある場合には、HPLCにより測定して制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30日間は安定である。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩はトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩はスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、スマトリプタンは約25mg〜約100mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンは約90mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含む。ある場合には、コハク酸スマトリプタンは約35mgから約140mgまでの量で存在する。ある場合には、コハク酸スマトリプタンは約126mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩は療法的に約90mgのスマトリプタンに相当する量で存在する。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩はプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、プロメタジンは約12.5mg〜約50mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンは約22mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンの医薬的に許容できる塩は塩酸プロメタジンを含む。ある場合には、塩酸プロメタジンは約5から約50mgまで、たとえば約25mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンの医薬的に許容できる塩は療法的に約22mgのプロメタジンに相当する量で存在する。ある場合には、複数の第1微粒子の総重量は約175mgから約300mgまでのものである。ある場合には、複数の第1微粒子は約200mgから約220mgまでのものである。ある場合には、複数の第1微粒子の総重量は約208mgから約212mgまでのものである。ある場合には、複数の第2微粒子の総重量は約30mgから約100mgまでのものである。ある場合には、複数の第2微粒子の総重量は約45mgから約55mgまでのものである。ある場合には、複数の第2微粒子の総重量は約50mgまたは約51mgのものである。ある場合には、複数の第1微粒子は1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤は希釈剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤を含む。ある場合には、希釈剤は微結晶セルロースを含む。ある場合には、結合剤はポリビニルピロリドンを含む。ある場合には、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。ある場合には、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムまたはタルクを含む。ある場合には、複数の第2微粒子は1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤は希釈剤または崩壊剤を含む。ある場合には、希釈剤は微結晶セルロースを含む。ある場合には、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約50〜150mgの5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、約1〜10mgのポリビニルピロリドン、約50〜100mgの微結晶セルロース、約1〜10mgのクロスカルメロースナトリウム、約0.1〜5mgのステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含む;複数の第2微粒子は約10〜50mgの制吐薬またはその医薬的に許容できる塩、約10〜50mgの微結晶セルロース、約0.1〜5mgのクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約90mgのスマトリプタンまたは療法相当量のその医薬的に許容できる塩、約4mgのポリビニルピロリドン、約69mgの微結晶セルロース、約4mgのクロスカルメロースナトリウム、約1mgのステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む;複数の第2微粒子は約22mgのプロメタジンまたは療法相当量のその医薬的に許容できる塩、約24mgの微結晶セルロース、約1mgのクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約40%から約80%(重量)までの5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、約0.5%から約5%(重量)までのポリビニルピロリドン、約20%から約60%(重量)までの微結晶セルロース、約0.5%から約5%(重量)までのクロスカルメロースナトリウム、約0.1%から約5%(重量)までのステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含む;複数の第2微粒子は約30%から約70%(重量)までの制吐薬またはその医薬的に許容できる塩、約20%から約70%(重量)までの微結晶セルロース、約0.5%から約5%(重量)までのクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約60.5%(重量)のコハク酸スマトリプタン、約2%(重量)のポリビニルピロリドン、約35%(重量)の微結晶セルロース、約2%(重量)のクロスカルメロースナトリウム、約0.5%(重量)のステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む;複数の第2微粒子は約50%(重量)の塩酸プロメタジン、約48%(重量)の微結晶セルロース、約2%(重量)のクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む。ある場合には、第1微粒子はコーティング剤を含む。ある場合には、コーティング剤は複数の第1微粒子に約2%の重量増加で適用される。ある場合には、第2微粒子はコーティング剤を含む。ある場合には、コーティング剤は複数の第2微粒子に約2%の重量増加で適用される。ある場合には、第1微粒子と第2微粒子は同じコーティング剤を含む。ある場合には、コーティング剤はポリビニルアルコール、酢酸フタル酸セルロース、ポリフタル酸酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、シェラック、アルギン酸ナトリウムまたはゼインを含む。ある場合には、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む。ある場合には、コーティング剤はポリビニルアルコールである。ある場合には、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものであり、かつ第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸トリプタンを含み、トリプタン塩基は約90mgの量で存在する。ある場合には5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸トリプタンを含み、トリプタン塩基は約100mgの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含み、スマトリプタン塩基は約90mgの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含み、スマトリプタン塩基は約100mgの量で存在する。ある場合には、制吐薬の医薬的に許容できる塩は塩酸プロメタジンを含み、塩酸プロメタジンは約25mgの量で存在する。ある場合には、医薬組成物は経口剤形である。ある場合には、経口剤形はカプセル剤を含む。ある場合には、医薬組成物は容器内に収容される。ある場合には、容器はボトルまたはピルブリスターである。ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物はその必要がある対象において頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は短期的である。ある場合には、医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的である。ある場合には、医薬組成物は片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は急性片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は慢性片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は前兆を伴う片頭痛または伴わない片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は群発頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は吐き気または嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛および頭痛関連の嘔吐の処置に使用するためのものである。ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は、その必要がある対象において羞明の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は短期的である。あ
る場合には、医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的である。ある場合には、医薬組成物は光過敏症の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は吐き気または嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛および頭痛関連の嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、本明細書に開示するトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩はプロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベンズアミド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、大麻、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒオスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、またはその医薬的に許容できる塩を含む。
る場合には、医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的である。ある場合には、医薬組成物は光過敏症の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は吐き気または嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛および頭痛関連の嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、本明細書に開示するトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩はプロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベンズアミド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、大麻、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒオスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、またはその医薬的に許容できる塩を含む。
[0006] ある観点において、貯蔵安定形態の医薬組成物が提供され、その医薬組成物はHPLCにより測定して5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30日間は安定である5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第1微粒子、およびHPLCにより測定して制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30日間は安定である制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第2微粒子を含む。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも90日間は安定である。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の約95%が少なくとも30日間は安定である。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも90日間は安定である。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約100%が少なくとも30日間は安定である。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩はトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩はスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、スマトリプタンは約25mg〜約100mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンは約90mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含む。ある場合には、コハク酸スマトリプタンは約35mgから約140mgまでの量で存在する。ある場合には、コハク酸スマトリプタンは約126mgの量で存在する。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩は療法的に約90mgのスマトリプタンに相当する量で存在する。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩はプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、プロメタジンは約12.5mg〜約50mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンは約22mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンの医薬的に許容できる塩は塩酸プロメタジンを含む。ある場合には、塩酸プロメタジンは約5mgから約50mgまで、たとえば約25mgの量で存在する。ある場合には、プロメタジンの医薬的に許容できる塩は療法的に約22mgのプロメタジンに相当する量で存在する。ある場合には、複数の第1微粒子の総重量は約175mgから約300mgまでのものである。ある場合には、複数の第1微粒子は約200mgから約220mgのものである。ある場合には、複数の第1微粒子の総重量は約208mgから約212mgのものである。ある場合には、複数の第2微粒子の総重量は約30mgから約100mgのものである。ある場合には、複数の第2微粒子の総重量は約45mgから約55mgのものである。ある場合には、複数の第2微粒子の総重量は約50mgまたは約51mgのものである。ある場合には、複数の第1微粒子は1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤は希釈剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤を含む。ある場合には、希釈剤は微結晶セルロースを含む。ある場合には、結合剤はポリビニルピロリドンを含む。ある場合には、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。ある場合には、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムまたはタルクを含む。ある場合には、複数の第2微粒子は1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤は希釈剤または崩壊剤を含む。ある場合には、希釈剤は微結晶セルロースを含む。ある場合には、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約50〜150mgの5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、約1〜10mgのポリビニルピロリドン、約50〜100mgの微結晶セルロース、約1〜10mgのクロスカルメロースナトリウム、約0.1〜5mgのステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含む;複数の第2微粒子は約10〜50mgの制吐薬またはその医薬的に許容できる塩、約10〜50mgの微結晶セルロース、約0.1〜5mgのクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約90mgのスマトリプタンまたは療法相当量のその医薬的に許容できる塩、約4mgのポリビニルピロリドン、約69mgの微結晶セルロース、約4mgのクロスカルメロースナトリウム、約1mgのステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む;複数の第2微粒子は約22mgのプロメタジンまたは療法相当量のその医薬的に許容できる塩、約24mgの微結晶セルロース、約1mgのクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約40%から約80%(重量)までの5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、約0.5%から約5%(重量)までのポリビニルピロリドン、約20%から約60%(重量)までの微結晶セルロース、約0.5%から約5%(重量)までのクロスカルメロースナトリウム、約0.1%から約5%(重量)までのステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含む;複数の第2微粒子は約30%から約70%(重量)までの制吐薬またはその医薬的に許容できる塩、約20%から約70%(重量)までの微結晶セルロース、約0.5%から約5%(重量)までのクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含む。ある場合には、複数の第1微粒子は約60.5%(重量)のコハク酸スマトリプタン、約2%(重量)のポリビニルピロリドン、約35%(重量)の微結晶セルロース、約2%(重量)のクロスカルメロースナトリウム、約0.5%(重量)のステアリン酸マグネシウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む;複数の第2微粒子は約50%(重量)の塩酸プロメタジン、約48%(重量)の微結晶セルロース、約2%(重量)のクロスカルメロースナトリウム、およびコーティング剤を含み、その際、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む。ある場合には、第1微粒子はコーティング剤を含む。ある場合には、コーティング剤は複数の第1微粒子に約2%の重量増加で適用される。ある場合には、第2微粒子はコーティング剤を含む。ある場合には、コーティング剤は複数の第2微粒子に約2%の重量増加で適用される。ある場合には、第1微粒子と第2微粒子は同じコーティング剤を含む。ある場合には、コーティング剤はポリビニルアルコール、酢酸フタル酸セルロース、ポリフタル酸酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、シェラック、アルギン酸ナトリウムまたはゼインを含む。ある場合には、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む。ある場合には、コーティング剤はポリビニルアルコールである。ある場合には、複数の第1微粒子:複数の第2微粒子の重量比は約3:1から約5:1までのものである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の重量比は約1:2から約15:1までのものである。ある場合には、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩および制吐薬の両方の少なくとも約80%が約15分以内に放出される。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の放出速度より遅い放出速度をもつ。ある場合には、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものであり、かつ第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸トリプタンを含み、トリプタン塩基は約90mgの量で存在する。ある場合には5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸トリプタンを含み、トリプタン塩基は約100mgの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含み、スマトリプタン塩基は約90mgの量で存在する。ある場合には、5HT1B受容体アゴニストの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンを含み、スマトリプタン塩基は約100mgの量で存在する。ある場合には、制吐薬の医薬的に許容できる塩は塩酸プロメタジンを含み、塩酸プロメタジンは約25mgの量で存在する。ある場合には、医薬組成物は経口剤形である。ある場合には、経口剤形はカプセル剤を含むか、あるいはカプセル剤
である。ある場合には、本明細書に開示するトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は、プロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベンズアミド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、大麻、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒオスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、またはその医薬的に許容できる塩を含む。
である。ある場合には、本明細書に開示するトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は、プロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベンズアミド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、大麻、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒオスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、またはその医薬的に許容できる塩を含む。
[0007] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は、その必要がある対象において頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は短期的である。ある場合には、医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的である。ある場合には、医薬組成物は片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は急性片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は慢性片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は前兆を伴う片頭痛または伴わない片頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は群発頭痛の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は吐き気または嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛および頭痛関連の嘔吐の処置に使用するためのものである。ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は、その必要がある対象において羞明の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は短期的である。ある場合には、医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的である。ある場合には、医薬組成物は光過敏症の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は吐き気または嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は頭痛および頭痛関連の嘔吐の処置に使用するためのものである。ある場合には、医薬組成物は容器内に収容される。ある場合には、容器はボトルまたはピルブリスターである。ある場合には、医薬組成物は、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第1微粒子、および制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第2微粒子を含む。ある場合には、本明細書に開示するトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩はプロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベンズアミド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、大麻、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒオスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は対象に約12〜約24時間毎、約12時間毎、または約24時間毎に投与される。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は対象に約8〜約12時間毎に投与される。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は1日1回、2回または3回投与される。ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物は1日2回を超えずに投与される。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物の2回目の投与は、対象において初回投与に対する応答の後に投与される。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物の初回投与の後の投与は少なくとも2時間の間隔がある。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物の24時間にわたる最大投与量は200mgを超えない。ある態様において、軽度ないし中等度の肝障害を伴う対象における本明細書に開示する医薬組成物の最大単回量は50mgを超えない。ある態様において、本明細書に開示するコハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む医薬組成物は、対象に約12〜約24時間毎、約12時間毎、または約24時間毎に投与される。ある態様において、本明細書に開示するコハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む医薬組成物は、対象に約8〜約12時間毎に投与される。ある態様において、本明細書に開示するコハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む医薬組成物は、対象に1日1回、2回または3回投与される。ある態様において、本明細書に開示するコハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む医薬組成物は1日2回を超えずに投与される。ある態様において、本明細書に開示するコハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む医薬組成物の2回目の投与は、対象において初回投与に対する応答の後に投与される。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物の初回投与の後の投与は少なくとも2時間の間隔がある。ある態様において、本明細書に開示するコハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む医薬組成物の24時間にわたる最大投与量は200mgを超えない。ある態様において、軽度ないし中等度の肝障害を伴う対象における本明細書に開示するコハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む医薬組成物の最大単回量は50mgを超えない。ある態様において、投与の頻度は対象を査定する専門家、その状態の重症度、および予定した療法期間により決定または査定される。
[0008] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物を対象に投与することを含む、その必要がある対象において頭痛を処置するための方法を提供する。ある場合には、頭痛の処置は短期的または予防的である。ある場合には、頭痛の処置は片頭痛である。ある場合には、頭痛は急性片頭痛または慢性片頭痛である。ある場合には、頭痛は、前兆を伴う片頭痛または伴わない片頭痛である。ある場合には、頭痛は群発頭痛である。ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物を対象に投与することを含む、その必要がある対象において羞明を処置するための方法を提供する。ある場合には、羞明の処置は短期的または予防的である。ある場合には、医薬組成物を光過敏症の処置のために使用する。ある場合には、医薬組成物は吐き気または嘔吐を処置する。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐を処置する。ある場合には、医薬組成物は頭痛に関連する吐き気および頭痛に関連する嘔吐を処置する。ある場合には、投与により約25mg〜約100mgのスマトリプタンを送達する。ある場合には、投与により約50mg〜約75mgのスマトリプタンを送達する。ある場合には、投与により約50mg〜約100mgのスマトリプタンを送達する。ある場合には、投与は1日1回、2回または3回である。ある場合には、投与は約8〜約12時間毎である。ある場合には、医薬組成物の2回目の投与は、対象において初回投与に対する応答の後に投与される。ある場合には、医薬組成物の初回投与の後の投与は少なくとも2時間の間隔がある。ある場合には、医薬組成物の24時間にわたる最大投与量は200mgを超えない。ある場合には、軽度ないし中等度の肝障害を伴う対象における医薬組成物の最大単回量は50mgを超えない。ある場合には、医薬組成物は、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許
容できる塩を含む複数の第1微粒子、および制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第2微粒子を含む。ある場合には、本明細書に開示するトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は、プロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベンズアミド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、大麻、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒオスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、またはその医薬的に許容できる塩を含む。
容できる塩を含む複数の第1微粒子、および制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第2微粒子を含む。ある場合には、本明細書に開示するトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある場合には、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩は、プロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベンズアミド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、大麻、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒオスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、またはその医薬的に許容できる塩を含む。
[0009] ある観点において、カプセル剤、すなわち下記のものを含むカプセル剤を提供する:カプセル層;複数の第1微粒子:第1微粒子のそれぞれは第1有効医薬成分を含み、複数の第1微粒子はカプセル層により囲まれており、第1微粒子のそれぞれはビーズ、小球体(spherule)またはペレットの形状である;および複数の第2微粒子:第2微粒子のそれぞれは第2有効医薬成分を含み、複数の第2微粒子はカプセル層により囲まれており、第2微粒子のそれぞれはビーズ、小球体またはペレットの形状である;複数の第1微粒子:複数の第2微粒子の重量比は約3:1から約5:1までのものである。ある場合には、第1有効医薬成分:第2有効医薬成分の重量比は約1:2から約15:1までのものである。ある場合には、第1有効医薬成分:第2有効医薬成分の重量比は約5:1である。ある場合には、複数の第1微粒子:複数の第2微粒子の重量比は約4:1である。ある場合には、第1有効医薬成分:複数の第1微粒子の総重量の重量比は約2:5から約7:10までのものである。ある場合には、第2有効医薬成分:複数の第2微粒子の総重量は約2:5から約3:5までのものである。ある場合には、複数の第1微粒子は1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、第1有効医薬成分の総量:1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤の総量の重量比は約3:2である。ある場合には、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤は希釈剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤を含む。ある場合には、希釈剤は複数の第1微粒子の約35%(重量)の量で存在する。ある場合には、結合剤は複数の第1微粒子の約0.5%〜約5%(重量)の量で存在する。ある場合には、崩壊剤は複数の第1微粒子の約2%(重量)の量で存在する。ある場合には、滑沢剤は複数の第1微粒子の約0.5%(重量)の量で存在する。ある場合には、複数の第2微粒子は1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含み、第2有効医薬成分の総量:1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤の総量の重量比は約1:1である。ある場合には、1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤は希釈剤または崩壊剤を含む。ある場合には、希釈剤は複数の第2微粒子の約20%から約90%(重量)までの量で存在する。ある場合には、崩壊剤は複数の第2微粒子の約0.5%から約2%(重量)までの量で存在する。ある場合には、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第1微粒子のそれぞれの直径は、約595ミクロンから約707ミクロンまで、約707ミクロンから約841ミクロンまで、約841ミクロンから約1000ミクロンまで、または約1000ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約707ミクロンまで、約707ミクロンから約841ミクロンまで、約841ミクロンから約1000ミクロンまで、または約1000ミクロンから約1190ミクロンまでのものである。ある場合には、第1微粒子のそれぞれおよび第2微粒子のそれぞれが、約595ミクロンから約1190ミクロンまでの直径をもつ。ある場合には、複数の第1微粒子の総重量は約175mgから約300mgまでのものである。ある場合には、複数の第1微粒子の総重量は約208mgから約212mgまでのものである。ある場合には、複数の第2微粒子の総重量は約30mgから約100mgまでのものである。ある場合には、複数の第2微粒子の総重量は約45mgから約55mgまでのものである。ある場合には、第1有効医薬成分は約25mgから約150mgまでの量で存在する。ある場合には、第1有効医薬成分は約90mgまたは約126mgの量で存在する。ある場合には、第1有効医薬成分の総量は複数の第1微粒子の約50%から約70%(重量)までの量で存在する。ある場合には、第1有効医薬成分の総量は複数の第1微粒子の約61%(重量)の量で存在する。ある場合には、第1有効医薬成分にはスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩が含まれる。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩にはコハク酸スマトリプタンが含まれる。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンである。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩の総量は療法的に約90mgのスマトリプタンに相当する量で存在する。ある場合には、第2有効医薬成分は複数の第2微粒子の約40%から約60%(重量)までの量で存在する。ある場合には、第2有効医薬成分は複数の第2微粒子の約50%(重量)の量で存在する。ある場合には、第2有効医薬成分は約12.5mgから約50mgまでの量で存在する。ある場合には、第2有効医薬成分は約22mgまたは約25mgの量で存在する。ある場合には、第2有効医薬成分にはプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩が含まれる。ある場合には、プロメタジンの医薬的に許容できる塩は塩酸プロメタジンを含む。ある場合には、プロメタジンの医薬的に許容できる塩は塩酸プロメタジンである。ある場合には、プロメタジンの医薬的に許容できる塩の総量は療法的に約22mgのプロメタジンに相当する量で存在する。ある場合には、カプセルは約90mgから約102mgまでの正味重量(net weight)をもつ。ある場合には、カプセルは約96mgの正味重量をもつ。ある場合には、カプセルは約0.6mlから約0.8mlまでの容積をもつ。ある場合には、カプセルは約0.7mlの容積をもつ。ある場合には、カプセルのボディーは約17mmから約20mmまでの長さのものである。ある場合には、カプセルのボディーは約18mmの長さである。ある場合には、カプセルのキャップは約10mmから12mmまでの長さのものである。ある場合には、カプセルのキャップは約11mmの長さである。ある場合には、カプセルのボディーは約6mmから約8mmまでの外径をもつ。ある場合には、カプセルのボディーは約7mmの外径をもつ。ある場合には、カプセルのキャップは約7mmから約9mmまでの外径をもつ。ある場合には、カプセルのキャップは約8mmの外径をもつ。ある場合には、カプセルの閉鎖全長は約20mmから24mmまでのものである。ある場合には、カプセルの閉鎖全長は約22mmである。ある場合には、カプセル剤は約400〜800mgの容量および約0.6〜約1.2g/mlの粉末密度をもつ。ある場合には、第1微粒子のそれぞれと第2微粒子のそれぞれは同じ形状である。ある場合には、第1微粒子はコーティング剤を含む。ある場合には、コーティング剤は複数の第1微粒子に約2%の重量増加で適用される。ある場合には、第2微粒子はコーティング剤を含む。ある場合には、コーティング剤は複数の第2微粒子に約2%の重量増加で適用される。ある場合には、第1微粒子と第2微粒子は同じコーティング剤を含む。ある場合には、コーティング剤はポリビニルアルコール、酢酸フタル酸セルロース、ポリフタル酸酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、シェラック、アルギン酸ナトリウムまたはゼインを含む。ある場合には、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む。ある場合には、コーティング剤はポリビニルアルコールである。ある場合には、カプセル剤は容器内に収容される。ある場合には、容器はボトルまたはピルブリスターである。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
[1]下記のものを含む医薬組成物:
5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第1粒子;
および
制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第2粒子;
その際、複数の第1粒子:複数の第2粒子の重量比は約3:1から約5:1までである
。
[2]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはそ
の医薬的に許容できる塩の重量比が約1:2から約15:1までである、[1]に記載の
医薬組成物。
[3]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはそ
の医薬的に許容できる塩の重量比が約3:2から約11:1までである、[2]に記載の
医薬組成物。
[4]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはそ
の医薬的に許容できる塩の重量比が約3:1から約7:1までである、[3]に記載の医
薬組成物。
[5]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはそ
の医薬的に許容できる塩の重量比が約9:2から約11:2までである、[1]〜[4]
のいずれかに記載の医薬組成物。
[6]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはそ
の医薬的に許容できる塩の重量比が約5:1である、[1]〜[5]のいずれかに記載の
医薬組成物。
[7]複数の第1粒子:複数の第2粒子の重量比が約3.5:1から約4.5:1まで
である、[1]〜[6]のいずれかに記載の医薬組成物。
[8]複数の第1粒子:複数の第2粒子の重量比が約4:1である、[1]〜[7]の
いずれかに記載の医薬組成物。
[9]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:複数の第1粒子
の総重量の重量比が約2:5から約7:10までである、[1]〜[8]のいずれかに記
載の医薬組成物。
[10]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩が、複数の第1
粒子の約61%(重量)の量で存在する、[1]〜[9]のいずれかに記載の医薬組成物
。
[11]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩:複数の第2粒子の総重量の重量比が
約2:5から約3:5までである、[1]〜[10]のいずれかに記載の医薬組成物。
[12]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩が、複数の第2粒子の約50%(重量
)の量で存在する、[1]〜[11]のいずれかに記載の医薬組成物。
[13]複数の第1粒子が1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、5HT
1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の総量:医薬的に許容できる第1
賦形剤の総量の重量比が約2:1から約1:1までである、[1]〜[12]のいずれか
に記載の医薬組成物。
[14]複数の第1粒子が1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、5HT
1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の総量:医薬的に許容できる第1
賦形剤の総量の重量比が約3:2である、[1]〜[13]のいずれかに記載の医薬組成
物。
[15]複数の第2粒子が1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含み、制吐薬
またはその医薬的に許容できる塩の総量:医薬的に許容できる第2賦形剤の総量の重量比
が約2:1から約1:2までである、[1]〜[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[16]複数の第2粒子が1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含み、制吐薬
またはその医薬的に許容できる塩の総量:医薬的に許容できる第2賦形剤の総量の重量比
が約1:1である、[1]〜[15]のいずれかに記載の医薬組成物。
[17]下記のものを含む医薬組成物:
5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第1粒子;
および
制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第2粒子;
その際、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と
溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容でき
る塩および制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも約80%が約15
分以内に放出される。
[18]100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と
溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容でき
る塩および制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも約80%が約30
分以内に放出される、[1]〜[17]のいずれかに記載の医薬組成物。
[19]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩が5HT1B受容体アゴニストまたは
その医薬的に許容できる塩の放出速度とほぼ同じ放出速度を有する、[1]〜[18]の
いずれかに記載の医薬組成物。
[20]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩が5HT1B受容体アゴニストまたは
その医薬的に許容できる塩の放出速度より遅い放出速度を有する、[1]〜[18]のい
ずれかに記載の医薬組成物。
[21]100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と
溶解液の接触により測定して、約5分以内に、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩が
5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の放出速度より遅い放出速
度を有する、[1]〜[20]のいずれかに記載の医薬組成物。
[22]100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と
溶解液の接触により測定して、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約60%〜約6
5%が約5分以内に放出され、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容でき
る塩の約70%〜約75%が約5分以内に放出される、[1]〜[21]のいずれかに記
載の医薬組成物。
[23]医薬組成物が速放性医薬組成物である、[1]〜[22]のいずれかに記載の
医薬組成物。
[24]下記のものを含む医薬組成物:
5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第1粒子;
および
制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第2粒子;
その際、HPLCにより測定して5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容
できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30日間は安定であり、HPLCにより測
定して制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30
日間は安定である。
[25]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約
100%が少なくとも90日間は安定である、[1]〜[24]のいずれかに記載の医薬
組成物。
[26]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の約95%が少
なくとも30日間は安定である、[1]〜[25]のいずれかに記載の医薬組成物。
[27]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも
90日間は安定である、[1]〜[26]のいずれかに記載の医薬組成物。
[28]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約100%が少なくとも30日間は
安定である、[1]〜[27]のいずれかに記載の医薬組成物。
[29]第1粒子のそれぞれの直径が約595ミクロンから約1190ミクロンまでで
ある、[1]〜[28]のいずれかに記載の医薬組成物。
[30]第2粒子のそれぞれの直径が約595ミクロンから約1190ミクロンまでで
ある、[1]〜[29]のいずれかに記載の医薬組成物。
[31]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩がトリプタンま
たはその医薬的に許容できる塩を含む、[1]〜[30]のいずれかに記載の医薬組成物
。
[32]トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩が、スマトリプタン、アルモトリ
プタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または
その医薬的に許容できる塩を含む、[31]に記載の医薬組成物。
[33]トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩が、スマトリプタンまたはその医
薬的に許容できる塩を含む、[31]または[32]に記載の医薬組成物。
[34]スマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩が、療法的に約25mg〜約
100mgのスマトリプタンに相当する量で存在する、[33]に記載の医薬組成物。
[35]スマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩が、療法的に約90mgのス
マトリプタンに相当する量で存在する、[33]または[34]に記載の医薬組成物。
[36]スマトリプタンの医薬的に許容できる塩がコハク酸スマトリプタンを含む、[
33]〜[35]のいずれかに記載の医薬組成物。
[37]コハク酸スマトリプタンが約35mgから約140mgまでの量で存在する、
[36]に記載の医薬組成物。
[38]コハク酸スマトリプタンが約126mgの量で存在する、[36]または[3
7]に記載の医薬組成物。
[39]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩が、プロメタジン、オンダンセトロン
、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベン
ズアミド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、
トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノ
ールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプ
リド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、
ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル
、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラ
ジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロ
ペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、大麻、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒ
オスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、またはその医薬的に許容で
きる塩を含む、[1]〜[38]のいずれかに記載の医薬組成物。
[40]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩が、プロメタジンまたはその医薬的に
許容できる塩を含む、[1]〜[39]のいずれかに記載の医薬組成物。
[41]プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩が、療法的に約22mgのプロ
メタジンに相当する量で存在する、[39]または[40]に記載の医薬組成物。
[42]プロメタジンの医薬的に許容できる塩が塩酸プロメタジンを含む、[39]〜
[41]のいずれかに記載の医薬組成物。
[43]塩酸プロメタジンが約5mgから約50mgまでの量で存在する、[42]に
記載の医薬組成物。
[44]塩酸プロメタジンが約25mgの量で存在する、[42]または[43]に記
載の医薬組成物。
[45]複数の第1粒子が1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、1種類
以上の医薬的に許容できる第1賦形剤が希釈剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤を含む、[
1]〜[44]のいずれかに記載の医薬組成物。
[46]希釈剤が微結晶セルロースを含む;
結合剤がポリビニルピロリドンを含む;
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含む;あるいは
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムまたはタルクを含む;
[45]に記載の医薬組成物。
[47]複数の第2粒子が1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、1種類
以上の医薬的に許容できる第1賦形剤が希釈剤または崩壊剤を含む、[1]〜[46]の
いずれかに記載の医薬組成物。
[48]希釈剤が微結晶セルロースを含む;あるいは崩壊剤がクロスカルメロースナト
リウムを含む、[47]に記載の医薬組成物。
[49]複数の第1粒子が
約50〜150mgの5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩
;
約1〜10mgのポリビニルピロリドン;
約50〜100mgの微結晶セルロース;
約1〜10mgのクロスカルメロースナトリウム;
約0.1〜5mgのステアリン酸マグネシウム;および
コーティング剤
を含み、
複数の第2粒子が
約10〜50mgの制吐薬またはその医薬的に許容できる塩;
約10〜50mgの微結晶セルロース;
約0.1〜5mgのクロスカルメロースナトリウム;および
コーティング剤
を含む、
[1]〜[48]のいずれかに記載の医薬組成物。
[50]複数の第1粒子が
約90mgのスマトリプタンまたは療法相当量のその医薬的に許容できる塩;
約4mgのポリビニルピロリドン;
約69mgの微結晶セルロース;
約4mgのクロスカルメロースナトリウム;
約1mgのステアリン酸マグネシウム;および
コーティング剤を含み、コーティング剤はポリビニルアルコールを含み;
複数の第2粒子が
約22mgのプロメタジンまたは療法相当量のその医薬的に許容できる塩;
約24mgの微結晶セルロース;
約1mgのクロスカルメロースナトリウム;および
コーティング剤を含み、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む、
[1]〜[49]のいずれかに記載の医薬組成物。
[51]第1粒子がコーティング剤を含む、[1]〜[48]のいずれかに記載の医薬
組成物。
[52]第2粒子がコーティング剤を含む、[1]〜[48]または[51]のいずれ
かに記載の医薬組成物。
[53]コーティング剤が、複数の第1粒子または複数の第2粒子に約0.5%から約
5%までの重量増加で適用される、[51]または[52]に記載の医薬組成物。
[54]コーティング剤が、複数の第1粒子または複数の第2粒子に約2%の重量増加
で適用される、[51]〜[53]のいずれかに記載の医薬組成物。
[55]第1粒子と第2粒子が同じコーティング剤を含む、[51]〜[54]のいず
れかに記載の医薬組成物。
[56]コーティング剤が、ポリビニルアルコール、酢酸フタル酸セルロース、ポリフ
タル酸酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、シェラック、アルギン酸ナトリウ
ム、またはゼインを含む、[51]〜[55]のいずれかに記載の医薬組成物。
[57]コーティング剤がポリビニルアルコールを含む、[51]〜[56]のいずれ
かに記載の医薬組成物。
[58]コーティング剤がポリビニルアルコールである、[51]〜[57]のいずれ
かに記載の医薬組成物。
[59]i)複数の第1粒子:複数の第2粒子の重量比が約3:1から約5:1までで
ある;
ii)100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と溶
解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる
塩および制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも約80%が約15分
以内に放出される;および
iii)HPLCにより測定して5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容
できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30日間は安定であり、HPLCにより測
定して制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30
日間は安定である;
[51]〜[58]のいずれかに記載の医薬組成物。
[60][1]〜[59]のいずれかに記載の医薬組成物を含む経口剤形。
[61][1]〜[59]のいずれかに記載の医薬組成物を含むカプセル剤。
[62]その必要がある対象において頭痛の処置に使用するための、[1]〜[59]
のいずれかに記載の医薬組成物。
[63]頭痛の処置が短期的または予防的である、[62]の記載に従って使用するた
めの医薬組成物。
[64]頭痛が片頭痛である、[62]または[63]の記載に従って使用するための
医薬組成物。
[65]頭痛が急性片頭痛または慢性片頭痛である、[62]〜[64]のいずれか1
項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[66]頭痛が、前兆を伴う片頭痛または伴わない片頭痛である、[64]または[6
5]の記載に従って使用するための医薬組成物。
[67]頭痛が群発頭痛である、[62]〜[66]のいずれか1項の記載に従って使
用するための医薬組成物。
[68]その必要がある対象において羞明の処置に使用するための、[1]〜[59]
のいずれかに記載の医薬組成物。
[69]羞明の処置が短期的または予防的である、[68]の記載に従って使用するた
めの医薬組成物。
[70]医薬組成物を光過敏症の処置のために使用する、[68]または[69]の記
載に従って使用するための医薬組成物。
[71]医薬組成物を吐き気または嘔吐の処置のために使用する、[62]〜[70]
のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[72]医薬組成物を、頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置のため
に使用する、[62]〜[71]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成
物。
[73]医薬組成物を、頭痛に関連する吐き気および頭痛に関連する嘔吐の処置のため
に使用する、[62]〜[71]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成
物。
[74]医薬組成物の投与量が約25mg〜約100mgのスマトリプタンを含む、[
62]〜[73]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[75]医薬組成物の投与量が約50mg〜約75mgのスマトリプタンを含む、[6
2]〜[73]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[76]医薬組成物の投与量が約50mg〜約100mgのスマトリプタンを含む、[
62]〜[73]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[77]医薬組成物が1日1、2または3回の使用に適切である、[62]〜[76]
のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[78]医薬組成物が約8時間毎〜約12時間毎の使用に適切である、[62]〜[7
7]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[79]対象において医薬組成物の2回目の投与を初回投与に対する応答の後に使用す
る、[62]〜[78]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[80]医薬組成物の初回投与の後の投与は少なくとも2時間の間隔がある、[62]
〜[79]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[81]24時間にわたる医薬組成物の最大投与量が200mgを超えない、[62]
〜[80]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[82]軽度ないし中等度の肝障害を伴う対象において医薬組成物の最大単回量が50
mgを超えない、[81]の記載に従って使用するための医薬組成物。
[83]対象に[1]〜[59]のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む
、その必要がある対象において頭痛を処置する方法。
[84]頭痛の処置が短期的または予防的である、[83]に記載の方法。
[85]頭痛が片頭痛である、[83]または[84]に記載の方法。
[86]頭痛が急性片頭痛または慢性片頭痛である、[83]または[84]に記載の
方法。
[87]頭痛が、前兆を伴う片頭痛または伴わない片頭痛である、[85]または[8
6]に記載の方法。
[88]頭痛が群発頭痛である、[83]〜[87]のいずれかに記載の方法。
[89]対象に[1]〜[59]のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む
、その必要がある対象において羞明を処置する方法。
[90]羞明の処置が短期的または予防的である、[89]に記載の方法。
[91]医薬組成物を光過敏症の処置のために使用する、[89]または[90]に記
載の方法。
[92]医薬組成物により吐き気または嘔吐を処置する、[83]〜[91]のいずれ
かに記載の方法。
[93]医薬組成物により頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐を処置する
、[83]〜[91]のいずれかに記載の方法。
[94]医薬組成により頭痛に関連する吐き気および頭痛に関連する嘔吐を処置する、
[83]〜[91のいずれかに記載の方法。
[95]投与が約25mg〜約100mgのスマトリプタンの送達を含む、[83]〜
[94]のいずれかに記載の方法。
[96]投与により約50mg〜約75mgのスマトリプタンを送達する、[83]〜
[94]のいずれかに記載の方法。
[97]投与により約50mg〜約100mgのスマトリプタンを送達する、[83]
〜[94のいずれかに記載の方法。
[98]投与が1日1、2または3回である、[83]〜[97]のいずれかに記載の
方法。
[99]投与が約8時間毎〜約12時間毎である、[83]〜[98]のいずれかに記
載の方法。
[100]対象において医薬組成物の2回目の投与を初回投与に対する応答の後に投与
する、[83]〜[99]のいずれかに記載の方法。
[101]医薬組成物の初回投与の後の投与は少なくとも2時間の間隔がある、[83
]〜[100]のいずれかに記載の方法。
[102]24時間にわたる医薬組成物の最大投与量が200mgを超えない、[83
]〜[101]のいずれかに記載の方法。
[103]軽度ないし中等度の肝障害を伴う対象において医薬組成物の最大単回量が5
0mgを超えない、[102]に記載の方法。
援用
[0017] 本明細書に開示するすべての刊行物、特許および特許出願を、それぞれ個々の
刊行物、特許または特許出願が具体的かつ個々に援用されると指示したと同程度に本明細
書に援用する。本明細書に開示する用語と援用した参考文献の間に不一致がある場合は本
明細書中の用語が支配する。
[1]下記のものを含む医薬組成物:
5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第1粒子;
および
制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第2粒子;
その際、複数の第1粒子:複数の第2粒子の重量比は約3:1から約5:1までである
。
[2]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはそ
の医薬的に許容できる塩の重量比が約1:2から約15:1までである、[1]に記載の
医薬組成物。
[3]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはそ
の医薬的に許容できる塩の重量比が約3:2から約11:1までである、[2]に記載の
医薬組成物。
[4]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはそ
の医薬的に許容できる塩の重量比が約3:1から約7:1までである、[3]に記載の医
薬組成物。
[5]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはそ
の医薬的に許容できる塩の重量比が約9:2から約11:2までである、[1]〜[4]
のいずれかに記載の医薬組成物。
[6]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:制吐薬またはそ
の医薬的に許容できる塩の重量比が約5:1である、[1]〜[5]のいずれかに記載の
医薬組成物。
[7]複数の第1粒子:複数の第2粒子の重量比が約3.5:1から約4.5:1まで
である、[1]〜[6]のいずれかに記載の医薬組成物。
[8]複数の第1粒子:複数の第2粒子の重量比が約4:1である、[1]〜[7]の
いずれかに記載の医薬組成物。
[9]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩:複数の第1粒子
の総重量の重量比が約2:5から約7:10までである、[1]〜[8]のいずれかに記
載の医薬組成物。
[10]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩が、複数の第1
粒子の約61%(重量)の量で存在する、[1]〜[9]のいずれかに記載の医薬組成物
。
[11]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩:複数の第2粒子の総重量の重量比が
約2:5から約3:5までである、[1]〜[10]のいずれかに記載の医薬組成物。
[12]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩が、複数の第2粒子の約50%(重量
)の量で存在する、[1]〜[11]のいずれかに記載の医薬組成物。
[13]複数の第1粒子が1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、5HT
1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の総量:医薬的に許容できる第1
賦形剤の総量の重量比が約2:1から約1:1までである、[1]〜[12]のいずれか
に記載の医薬組成物。
[14]複数の第1粒子が1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、5HT
1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の総量:医薬的に許容できる第1
賦形剤の総量の重量比が約3:2である、[1]〜[13]のいずれかに記載の医薬組成
物。
[15]複数の第2粒子が1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含み、制吐薬
またはその医薬的に許容できる塩の総量:医薬的に許容できる第2賦形剤の総量の重量比
が約2:1から約1:2までである、[1]〜[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[16]複数の第2粒子が1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含み、制吐薬
またはその医薬的に許容できる塩の総量:医薬的に許容できる第2賦形剤の総量の重量比
が約1:1である、[1]〜[15]のいずれかに記載の医薬組成物。
[17]下記のものを含む医薬組成物:
5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第1粒子;
および
制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第2粒子;
その際、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と
溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容でき
る塩および制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも約80%が約15
分以内に放出される。
[18]100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と
溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容でき
る塩および制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも約80%が約30
分以内に放出される、[1]〜[17]のいずれかに記載の医薬組成物。
[19]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩が5HT1B受容体アゴニストまたは
その医薬的に許容できる塩の放出速度とほぼ同じ放出速度を有する、[1]〜[18]の
いずれかに記載の医薬組成物。
[20]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩が5HT1B受容体アゴニストまたは
その医薬的に許容できる塩の放出速度より遅い放出速度を有する、[1]〜[18]のい
ずれかに記載の医薬組成物。
[21]100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と
溶解液の接触により測定して、約5分以内に、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩が
5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の放出速度より遅い放出速
度を有する、[1]〜[20]のいずれかに記載の医薬組成物。
[22]100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と
溶解液の接触により測定して、制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約60%〜約6
5%が約5分以内に放出され、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容でき
る塩の約70%〜約75%が約5分以内に放出される、[1]〜[21]のいずれかに記
載の医薬組成物。
[23]医薬組成物が速放性医薬組成物である、[1]〜[22]のいずれかに記載の
医薬組成物。
[24]下記のものを含む医薬組成物:
5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第1粒子;
および
制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含む複数の第2粒子;
その際、HPLCにより測定して5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容
できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30日間は安定であり、HPLCにより測
定して制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30
日間は安定である。
[25]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約
100%が少なくとも90日間は安定である、[1]〜[24]のいずれかに記載の医薬
組成物。
[26]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩の約95%が少
なくとも30日間は安定である、[1]〜[25]のいずれかに記載の医薬組成物。
[27]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも
90日間は安定である、[1]〜[26]のいずれかに記載の医薬組成物。
[28]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約100%が少なくとも30日間は
安定である、[1]〜[27]のいずれかに記載の医薬組成物。
[29]第1粒子のそれぞれの直径が約595ミクロンから約1190ミクロンまでで
ある、[1]〜[28]のいずれかに記載の医薬組成物。
[30]第2粒子のそれぞれの直径が約595ミクロンから約1190ミクロンまでで
ある、[1]〜[29]のいずれかに記載の医薬組成物。
[31]5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩がトリプタンま
たはその医薬的に許容できる塩を含む、[1]〜[30]のいずれかに記載の医薬組成物
。
[32]トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩が、スマトリプタン、アルモトリ
プタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または
その医薬的に許容できる塩を含む、[31]に記載の医薬組成物。
[33]トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩が、スマトリプタンまたはその医
薬的に許容できる塩を含む、[31]または[32]に記載の医薬組成物。
[34]スマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩が、療法的に約25mg〜約
100mgのスマトリプタンに相当する量で存在する、[33]に記載の医薬組成物。
[35]スマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩が、療法的に約90mgのス
マトリプタンに相当する量で存在する、[33]または[34]に記載の医薬組成物。
[36]スマトリプタンの医薬的に許容できる塩がコハク酸スマトリプタンを含む、[
33]〜[35]のいずれかに記載の医薬組成物。
[37]コハク酸スマトリプタンが約35mgから約140mgまでの量で存在する、
[36]に記載の医薬組成物。
[38]コハク酸スマトリプタンが約126mgの量で存在する、[36]または[3
7]に記載の医薬組成物。
[39]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩が、プロメタジン、オンダンセトロン
、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベン
ズアミド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、
トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノ
ールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプ
リド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、
ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル
、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラ
ジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロ
ペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、大麻、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒ
オスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、またはその医薬的に許容で
きる塩を含む、[1]〜[38]のいずれかに記載の医薬組成物。
[40]制吐薬またはその医薬的に許容できる塩が、プロメタジンまたはその医薬的に
許容できる塩を含む、[1]〜[39]のいずれかに記載の医薬組成物。
[41]プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩が、療法的に約22mgのプロ
メタジンに相当する量で存在する、[39]または[40]に記載の医薬組成物。
[42]プロメタジンの医薬的に許容できる塩が塩酸プロメタジンを含む、[39]〜
[41]のいずれかに記載の医薬組成物。
[43]塩酸プロメタジンが約5mgから約50mgまでの量で存在する、[42]に
記載の医薬組成物。
[44]塩酸プロメタジンが約25mgの量で存在する、[42]または[43]に記
載の医薬組成物。
[45]複数の第1粒子が1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、1種類
以上の医薬的に許容できる第1賦形剤が希釈剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤を含む、[
1]〜[44]のいずれかに記載の医薬組成物。
[46]希釈剤が微結晶セルロースを含む;
結合剤がポリビニルピロリドンを含む;
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含む;あるいは
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムまたはタルクを含む;
[45]に記載の医薬組成物。
[47]複数の第2粒子が1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、1種類
以上の医薬的に許容できる第1賦形剤が希釈剤または崩壊剤を含む、[1]〜[46]の
いずれかに記載の医薬組成物。
[48]希釈剤が微結晶セルロースを含む;あるいは崩壊剤がクロスカルメロースナト
リウムを含む、[47]に記載の医薬組成物。
[49]複数の第1粒子が
約50〜150mgの5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩
;
約1〜10mgのポリビニルピロリドン;
約50〜100mgの微結晶セルロース;
約1〜10mgのクロスカルメロースナトリウム;
約0.1〜5mgのステアリン酸マグネシウム;および
コーティング剤
を含み、
複数の第2粒子が
約10〜50mgの制吐薬またはその医薬的に許容できる塩;
約10〜50mgの微結晶セルロース;
約0.1〜5mgのクロスカルメロースナトリウム;および
コーティング剤
を含む、
[1]〜[48]のいずれかに記載の医薬組成物。
[50]複数の第1粒子が
約90mgのスマトリプタンまたは療法相当量のその医薬的に許容できる塩;
約4mgのポリビニルピロリドン;
約69mgの微結晶セルロース;
約4mgのクロスカルメロースナトリウム;
約1mgのステアリン酸マグネシウム;および
コーティング剤を含み、コーティング剤はポリビニルアルコールを含み;
複数の第2粒子が
約22mgのプロメタジンまたは療法相当量のその医薬的に許容できる塩;
約24mgの微結晶セルロース;
約1mgのクロスカルメロースナトリウム;および
コーティング剤を含み、コーティング剤はポリビニルアルコールを含む、
[1]〜[49]のいずれかに記載の医薬組成物。
[51]第1粒子がコーティング剤を含む、[1]〜[48]のいずれかに記載の医薬
組成物。
[52]第2粒子がコーティング剤を含む、[1]〜[48]または[51]のいずれ
かに記載の医薬組成物。
[53]コーティング剤が、複数の第1粒子または複数の第2粒子に約0.5%から約
5%までの重量増加で適用される、[51]または[52]に記載の医薬組成物。
[54]コーティング剤が、複数の第1粒子または複数の第2粒子に約2%の重量増加
で適用される、[51]〜[53]のいずれかに記載の医薬組成物。
[55]第1粒子と第2粒子が同じコーティング剤を含む、[51]〜[54]のいず
れかに記載の医薬組成物。
[56]コーティング剤が、ポリビニルアルコール、酢酸フタル酸セルロース、ポリフ
タル酸酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、シェラック、アルギン酸ナトリウ
ム、またはゼインを含む、[51]〜[55]のいずれかに記載の医薬組成物。
[57]コーティング剤がポリビニルアルコールを含む、[51]〜[56]のいずれ
かに記載の医薬組成物。
[58]コーティング剤がポリビニルアルコールである、[51]〜[57]のいずれ
かに記載の医薬組成物。
[59]i)複数の第1粒子:複数の第2粒子の重量比が約3:1から約5:1までで
ある;
ii)100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と溶
解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる
塩および制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも約80%が約15分
以内に放出される;および
iii)HPLCにより測定して5HT1B受容体アゴニストまたはその医薬的に許容
できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30日間は安定であり、HPLCにより測
定して制吐薬またはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30
日間は安定である;
[51]〜[58]のいずれかに記載の医薬組成物。
[60][1]〜[59]のいずれかに記載の医薬組成物を含む経口剤形。
[61][1]〜[59]のいずれかに記載の医薬組成物を含むカプセル剤。
[62]その必要がある対象において頭痛の処置に使用するための、[1]〜[59]
のいずれかに記載の医薬組成物。
[63]頭痛の処置が短期的または予防的である、[62]の記載に従って使用するた
めの医薬組成物。
[64]頭痛が片頭痛である、[62]または[63]の記載に従って使用するための
医薬組成物。
[65]頭痛が急性片頭痛または慢性片頭痛である、[62]〜[64]のいずれか1
項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[66]頭痛が、前兆を伴う片頭痛または伴わない片頭痛である、[64]または[6
5]の記載に従って使用するための医薬組成物。
[67]頭痛が群発頭痛である、[62]〜[66]のいずれか1項の記載に従って使
用するための医薬組成物。
[68]その必要がある対象において羞明の処置に使用するための、[1]〜[59]
のいずれかに記載の医薬組成物。
[69]羞明の処置が短期的または予防的である、[68]の記載に従って使用するた
めの医薬組成物。
[70]医薬組成物を光過敏症の処置のために使用する、[68]または[69]の記
載に従って使用するための医薬組成物。
[71]医薬組成物を吐き気または嘔吐の処置のために使用する、[62]〜[70]
のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[72]医薬組成物を、頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置のため
に使用する、[62]〜[71]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成
物。
[73]医薬組成物を、頭痛に関連する吐き気および頭痛に関連する嘔吐の処置のため
に使用する、[62]〜[71]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成
物。
[74]医薬組成物の投与量が約25mg〜約100mgのスマトリプタンを含む、[
62]〜[73]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[75]医薬組成物の投与量が約50mg〜約75mgのスマトリプタンを含む、[6
2]〜[73]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[76]医薬組成物の投与量が約50mg〜約100mgのスマトリプタンを含む、[
62]〜[73]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[77]医薬組成物が1日1、2または3回の使用に適切である、[62]〜[76]
のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[78]医薬組成物が約8時間毎〜約12時間毎の使用に適切である、[62]〜[7
7]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[79]対象において医薬組成物の2回目の投与を初回投与に対する応答の後に使用す
る、[62]〜[78]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[80]医薬組成物の初回投与の後の投与は少なくとも2時間の間隔がある、[62]
〜[79]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[81]24時間にわたる医薬組成物の最大投与量が200mgを超えない、[62]
〜[80]のいずれか1項の記載に従って使用するための医薬組成物。
[82]軽度ないし中等度の肝障害を伴う対象において医薬組成物の最大単回量が50
mgを超えない、[81]の記載に従って使用するための医薬組成物。
[83]対象に[1]〜[59]のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む
、その必要がある対象において頭痛を処置する方法。
[84]頭痛の処置が短期的または予防的である、[83]に記載の方法。
[85]頭痛が片頭痛である、[83]または[84]に記載の方法。
[86]頭痛が急性片頭痛または慢性片頭痛である、[83]または[84]に記載の
方法。
[87]頭痛が、前兆を伴う片頭痛または伴わない片頭痛である、[85]または[8
6]に記載の方法。
[88]頭痛が群発頭痛である、[83]〜[87]のいずれかに記載の方法。
[89]対象に[1]〜[59]のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む
、その必要がある対象において羞明を処置する方法。
[90]羞明の処置が短期的または予防的である、[89]に記載の方法。
[91]医薬組成物を光過敏症の処置のために使用する、[89]または[90]に記
載の方法。
[92]医薬組成物により吐き気または嘔吐を処置する、[83]〜[91]のいずれ
かに記載の方法。
[93]医薬組成物により頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐を処置する
、[83]〜[91]のいずれかに記載の方法。
[94]医薬組成により頭痛に関連する吐き気および頭痛に関連する嘔吐を処置する、
[83]〜[91のいずれかに記載の方法。
[95]投与が約25mg〜約100mgのスマトリプタンの送達を含む、[83]〜
[94]のいずれかに記載の方法。
[96]投与により約50mg〜約75mgのスマトリプタンを送達する、[83]〜
[94]のいずれかに記載の方法。
[97]投与により約50mg〜約100mgのスマトリプタンを送達する、[83]
〜[94のいずれかに記載の方法。
[98]投与が1日1、2または3回である、[83]〜[97]のいずれかに記載の
方法。
[99]投与が約8時間毎〜約12時間毎である、[83]〜[98]のいずれかに記
載の方法。
[100]対象において医薬組成物の2回目の投与を初回投与に対する応答の後に投与
する、[83]〜[99]のいずれかに記載の方法。
[101]医薬組成物の初回投与の後の投与は少なくとも2時間の間隔がある、[83
]〜[100]のいずれかに記載の方法。
[102]24時間にわたる医薬組成物の最大投与量が200mgを超えない、[83
]〜[101]のいずれかに記載の方法。
[103]軽度ないし中等度の肝障害を伴う対象において医薬組成物の最大単回量が5
0mgを超えない、[102]に記載の方法。
援用
[0017] 本明細書に開示するすべての刊行物、特許および特許出願を、それぞれ個々の
刊行物、特許または特許出願が具体的かつ個々に援用されると指示したと同程度に本明細
書に援用する。本明細書に開示する用語と援用した参考文献の間に不一致がある場合は本
明細書中の用語が支配する。
[0018] この開示は、以下にさらに記載するように、一般にその必要がある対象において1以上の状態を軽減、寛解または排除するための複数の医薬活性薬剤を含む組成物に関する。
[0019] “療法有効量”は、本明細書に記載する医薬組成物に関して用いる場合、その必要がある対象において療法結果を生じるのに十分な1種類以上の医薬活性薬剤の量である。たとえば、療法結果には、対象による痛み、片頭痛、吐き気、嘔吐、羞明(photophobia)、音恐怖症(phonophobia)または匂い恐怖症(osmophobia)の処置が含まれるが、これらに限定されない。
[0020] “療法相当”は、本明細書に記載する医薬組成物に関して用いる場合、医薬活性薬剤の医薬的に許容できる塩の量(amount)または数量(quantity)であって、その医薬活性薬剤の遊離塩基の療法有効量に相当するものを表わす。
[0021] ある態様において、本発明で生じる療法結果には、本明細書に開示する1種類以上の医薬活性薬剤に関連する1以上の有害作用の軽減または排除が含まれる。ある態様において、軽減または排除される有害作用には吐き気または嘔吐が含まれるが、これらに限定されない。
[0022] 具体的に述べるか、あるいは状況から明らかでない限り、数値または数値範囲に関して本明細書中で用いる用語“約”は、記載した数値(単数または複数)±その10%、またはある範囲について挙げた数値について挙げた下限より10%低い、および挙げた上限より10%高い数値を意味すると解釈される。
[0023] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量の第1医薬活性薬剤;第1医薬活性薬剤に関連する有害作用を軽減または排除できる第2医薬活性薬
剤;および医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のトリプタン;制吐薬;および医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩;プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩;および医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のトリプタン;制吐薬;ポリマー;および医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のトリプタン;制吐薬;ビニルポリマー;および医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩;プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩;ポリビニルピロリドン;および医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のトリプタン;制吐薬;ビニルコポリマー;および医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルを含む。
剤;および医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のトリプタン;制吐薬;および医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩;プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩;および医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のトリプタン;制吐薬;ポリマー;および医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のトリプタン;制吐薬;ビニルポリマー;および医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩;プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩;ポリビニルピロリドン;および医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のトリプタン;制吐薬;ビニルコポリマー;および医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルを含む。
[0024] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は療法有効量の第1医薬活性薬剤および1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含む複数の第1微粒子;ならびに療法有効量の第2医薬活性薬剤および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含む複数の第2微粒子を含み;その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤はポリマーを含む。
[0025] 本明細書に開示する医薬活性薬剤は、本明細書に記載する医薬組成物に使用できる。ある態様において、医薬活性薬剤はトリプタン、制吐薬,またはその医薬的に許容
できる塩である。
できる塩である。
トリプタン類
[0026] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は5HT1B受容体アゴニストを含む。代表的な5HT1B受容体アゴニストには、限定ではなく、エルゴタミン(ergotamine)およびトリプタンファミリーの化合物が含まれる。代表的なトリプタン類には、限定ではなく、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、およびナラトリプタンが含まれる。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はトリプタンまたはトリプタンアナログを含む。トリプタンアナログは一般に片頭痛および頭痛の処置に用いられるトリプタミンベースの薬物のファミリーである。それらの作用は、それらが神経終末および頭蓋血管にあるセロトニン受容体に結合し(それらの収縮を引き起こす)、その後、炎症性神経ペプチド放出を阻害することに起因する。代表的なトリプタンには、スマトリプタン、アルモトリプタン、フォルバトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン(zolmitriptan)、エレトリプタン、およびナラトリプタン、ならびにその医薬的に許容できる塩類が含まれる。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物中に用いられるトリプタンは、遊離塩基、またはその医薬的に許容できる塩の形態、たとえばコハク酸塩の形態である。ある態様において、トリプタンはスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、トリプタンは、表16に挙げるトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は表16に示す1種類以上の医薬活性薬剤またはその医薬的に許容できる塩を含む。
[0026] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は5HT1B受容体アゴニストを含む。代表的な5HT1B受容体アゴニストには、限定ではなく、エルゴタミン(ergotamine)およびトリプタンファミリーの化合物が含まれる。代表的なトリプタン類には、限定ではなく、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、およびナラトリプタンが含まれる。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はトリプタンまたはトリプタンアナログを含む。トリプタンアナログは一般に片頭痛および頭痛の処置に用いられるトリプタミンベースの薬物のファミリーである。それらの作用は、それらが神経終末および頭蓋血管にあるセロトニン受容体に結合し(それらの収縮を引き起こす)、その後、炎症性神経ペプチド放出を阻害することに起因する。代表的なトリプタンには、スマトリプタン、アルモトリプタン、フォルバトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン(zolmitriptan)、エレトリプタン、およびナラトリプタン、ならびにその医薬的に許容できる塩類が含まれる。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物中に用いられるトリプタンは、遊離塩基、またはその医薬的に許容できる塩の形態、たとえばコハク酸塩の形態である。ある態様において、トリプタンはスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、トリプタンは、表16に挙げるトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は表16に示す1種類以上の医薬活性薬剤またはその医薬的に許容できる塩を含む。
制吐薬
[0027] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は1種類以上の制吐薬を含む。代表的な制吐薬には、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベンズアミド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラ
ニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、大麻、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒオスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、およびその医薬的に許容できる塩類が含まれる。制吐薬にはH1アゴニスト、H1アンタゴニスト、H2アゴニスト、H2アンタゴニスト、H3アゴニスト、H3アンタゴニスト、H4アゴニストおよびH4アンタゴニストも含まれる。そのようなアゴニストおよびアンタゴニストの例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:2−(m−フルオロフェニル)−ヒスタミン、アゼラスチン(azelastine)、ブクリジン、カルビノキサミン(carbinoxamine)、セトリジン(cetrizine)、クレマスチン(clemastine)、シプロヘプタジン(cyproheptadine)、デスロラチジン(desloratidine)、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、エメダスチン(emedastine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、ヒドロキシジン、ケトリフェン(ketotifen)、レボカバスチン(levocabastine)、オロパタジン(olopatadine)、フェニンダミン(phenindamine)、プロメタジン、クロルフェニラミン(chlorpheniramine)、スコポラミン、メピラミン(mepyramine)、テルフェナジン(terfenadine)、アステミゾール(astemizole)、トリプロリジン(triprolidine)、ジマプリット(dimaprit)、インプロミジン(impromidine)、アンタミン(amthamine)、シメチジン(cimetidine)、ラニチジン(ranitidine)、ニザチジン(nizatidine)、ファモチジン(famotidine)、R−アルファ-メチルヒスタミン、イメチット(imetit)、インメピップ(immepip)、チオペラミド(thioperamide)、ヨードフェンプロピット(iodophenpropit)、クロベンプロピット(clobenpropit)、クロザピン(clozapine)、およびその医薬的に許容できる塩。ある態様において、第2医薬活性薬剤は制吐薬である。ある態様において、制吐薬はプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、制吐薬は、表16に挙げる制吐薬またはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、表16に挙げる1種類以上の医薬活性薬剤またはその医薬的に許容できる塩を含む。
[0027] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は1種類以上の制吐薬を含む。代表的な制吐薬には、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベンズアミド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラ
ニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、大麻、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒオスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、およびその医薬的に許容できる塩類が含まれる。制吐薬にはH1アゴニスト、H1アンタゴニスト、H2アゴニスト、H2アンタゴニスト、H3アゴニスト、H3アンタゴニスト、H4アゴニストおよびH4アンタゴニストも含まれる。そのようなアゴニストおよびアンタゴニストの例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:2−(m−フルオロフェニル)−ヒスタミン、アゼラスチン(azelastine)、ブクリジン、カルビノキサミン(carbinoxamine)、セトリジン(cetrizine)、クレマスチン(clemastine)、シプロヘプタジン(cyproheptadine)、デスロラチジン(desloratidine)、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、エメダスチン(emedastine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、ヒドロキシジン、ケトリフェン(ketotifen)、レボカバスチン(levocabastine)、オロパタジン(olopatadine)、フェニンダミン(phenindamine)、プロメタジン、クロルフェニラミン(chlorpheniramine)、スコポラミン、メピラミン(mepyramine)、テルフェナジン(terfenadine)、アステミゾール(astemizole)、トリプロリジン(triprolidine)、ジマプリット(dimaprit)、インプロミジン(impromidine)、アンタミン(amthamine)、シメチジン(cimetidine)、ラニチジン(ranitidine)、ニザチジン(nizatidine)、ファモチジン(famotidine)、R−アルファ-メチルヒスタミン、イメチット(imetit)、インメピップ(immepip)、チオペラミド(thioperamide)、ヨードフェンプロピット(iodophenpropit)、クロベンプロピット(clobenpropit)、クロザピン(clozapine)、およびその医薬的に許容できる塩。ある態様において、第2医薬活性薬剤は制吐薬である。ある態様において、制吐薬はプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、制吐薬は、表16に挙げる制吐薬またはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、表16に挙げる1種類以上の医薬活性薬剤またはその医薬的に許容できる塩を含む。
医薬的に許容できる塩類
[0028] ある態様において、本明細書に開示する組成物中に用いられる薬剤は、遊離塩基、医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、アナログまたは複合体の形態である。ある場合には、医薬活性薬剤は医薬的に許容できる塩の形態を含む。種々の態様において、組成物中の医薬活性薬剤に関して、医薬的に許容できる塩には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:金属塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、およびリチウム塩;アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など;有機アミン塩、たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N.N’−ジベンジルエチレンジアミン塩など;無機酸塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など;有機酸塩、たとえばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など;スルホン酸塩、たとえばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩など;およびアミノ酸塩、たとえばアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など。
[0028] ある態様において、本明細書に開示する組成物中に用いられる薬剤は、遊離塩基、医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、アナログまたは複合体の形態である。ある場合には、医薬活性薬剤は医薬的に許容できる塩の形態を含む。種々の態様において、組成物中の医薬活性薬剤に関して、医薬的に許容できる塩には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:金属塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、およびリチウム塩;アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など;有機アミン塩、たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N.N’−ジベンジルエチレンジアミン塩など;無機酸塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など;有機酸塩、たとえばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など;スルホン酸塩、たとえばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩など;およびアミノ酸塩、たとえばアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など。
[0029] ある態様において、医薬的に許容できる塩には、酒石酸水素塩、酒石酸水素塩水和物,、塩酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩
、酒石酸水素塩ヘミペンタ水和物、ペンタフルオロプロピオン酸塩、臭化水素酸塩、ムコ酸塩(mucate)、オレイン酸塩、二塩基性リン酸塩、一塩基性リン酸塩、酢酸塩・3水和物、ビス(ヘプタフルオロブチレート)、ビス(ペンタフルオロプロピオネート)、ビス(ピリジンカルボキシレート)、ビス(トリフルオロアセテート)、クロルハイドレート(chlorhydrate)、および硫酸塩・5水和物が含まれる。ある態様において、薬剤はプロメタジン、医薬的に許容できる塩、またはそれのチオセミカルバゾン、p−ニトロフェニルヒドラゾン、o−メチルオキシム、セミカルバゾン、またはビス(メチルカルバメート)である。他の代表的な医薬的に許容できる塩には、たとえば水溶性および水不溶性塩類、たとえば下記のものが含まれる:酢酸塩、アムソネート(amsonate)(4,4−ジアミノスチルベン−2,2−ジスルホネート)、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾネート(benzonate)、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カルシウムエデテート(calcium edetate)、カンファースルホン酸塩、カムシル酸塩(camsylate)、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラリエート(clavulariate)、二塩酸塩、エデト酸塩(edetate)、エジシル酸塩(edisylate)、エストレート(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フィウナレート(fiunarate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオネート(isothionate)、乳酸塩、ラクトビオン酸塩(lactobionate)、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩(napsylate)、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(pamoate)(1,1−メテン−ビス−2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩、エインボネート(einbonate))、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩(subacetate)、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリキュレート(sulfosaliculate)、スラメート(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオダイド(triethiodide)、および吉草酸塩が含まれる。水和物は医薬的に許容できる塩の他の例である。ある態様において、第2医薬活性薬剤は第1医薬活性薬剤の有害作用を軽減または排除できる。
、酒石酸水素塩ヘミペンタ水和物、ペンタフルオロプロピオン酸塩、臭化水素酸塩、ムコ酸塩(mucate)、オレイン酸塩、二塩基性リン酸塩、一塩基性リン酸塩、酢酸塩・3水和物、ビス(ヘプタフルオロブチレート)、ビス(ペンタフルオロプロピオネート)、ビス(ピリジンカルボキシレート)、ビス(トリフルオロアセテート)、クロルハイドレート(chlorhydrate)、および硫酸塩・5水和物が含まれる。ある態様において、薬剤はプロメタジン、医薬的に許容できる塩、またはそれのチオセミカルバゾン、p−ニトロフェニルヒドラゾン、o−メチルオキシム、セミカルバゾン、またはビス(メチルカルバメート)である。他の代表的な医薬的に許容できる塩には、たとえば水溶性および水不溶性塩類、たとえば下記のものが含まれる:酢酸塩、アムソネート(amsonate)(4,4−ジアミノスチルベン−2,2−ジスルホネート)、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾネート(benzonate)、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カルシウムエデテート(calcium edetate)、カンファースルホン酸塩、カムシル酸塩(camsylate)、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラリエート(clavulariate)、二塩酸塩、エデト酸塩(edetate)、エジシル酸塩(edisylate)、エストレート(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フィウナレート(fiunarate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオネート(isothionate)、乳酸塩、ラクトビオン酸塩(lactobionate)、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩(napsylate)、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(pamoate)(1,1−メテン−ビス−2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩、エインボネート(einbonate))、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩(subacetate)、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリキュレート(sulfosaliculate)、スラメート(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオダイド(triethiodide)、および吉草酸塩が含まれる。水和物は医薬的に許容できる塩の他の例である。ある態様において、第2医薬活性薬剤は第1医薬活性薬剤の有害作用を軽減または排除できる。
医薬的に許容できる賦形剤
[0030] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は1種類以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む。本明細書に開示する医薬組成物のための代表的な医薬的に許容できる賦形剤には、結合剤、崩壊剤、超崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、増量剤、香料、流動促進剤、溶剤、可溶化剤、キレート化剤、乳化剤、増粘剤、分散剤、安定剤、懸濁化剤、粘着剤、造粒剤、保存剤、緩衝剤、着色剤および甘味剤、またはその組合わせが含まれるが、これらに限定されない。結合剤の例には下記のものが含まれる:微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラトニア(ceratonia)、キトサン、綿実油、デキストレート(dextrate)、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖、ベヘン酸グリセリル、ガラクトマンナン(galactomannan)多糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース(hypromellose)、イヌリン、乳糖、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン(maltodextrin)、メチルセルロース、ポロキサマー(poloxamer)、ポリカルボフィル(polycarbophil)、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ショ糖、ヒマワリ油、植物油、トコフェルソラン(tocofersolan)、ゼイン、またはその組合わせ。崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、乳糖、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム(polacrilin potassium)、アルギン酸ナトリウム、デンプン、またはその組合わせが含まれる。滑沢剤の例には、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ベヘン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、安息香酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはその組合わせが含まれる。希釈剤の例には、タルク、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、トウモロコシデンプン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリトリトール、エチルセルロース、果糖、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト(isomalt)、カオリン、ラクチトール(lactitol)、乳糖、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロース、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、シメチコン(simethicone)、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ショ糖、スルホブチルエーテル β−シクロデキストリン、トラガント、トレハロース、キシリトール、またはその組合わせが含まれる。
[0030] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は1種類以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む。本明細書に開示する医薬組成物のための代表的な医薬的に許容できる賦形剤には、結合剤、崩壊剤、超崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、増量剤、香料、流動促進剤、溶剤、可溶化剤、キレート化剤、乳化剤、増粘剤、分散剤、安定剤、懸濁化剤、粘着剤、造粒剤、保存剤、緩衝剤、着色剤および甘味剤、またはその組合わせが含まれるが、これらに限定されない。結合剤の例には下記のものが含まれる:微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラトニア(ceratonia)、キトサン、綿実油、デキストレート(dextrate)、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖、ベヘン酸グリセリル、ガラクトマンナン(galactomannan)多糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース(hypromellose)、イヌリン、乳糖、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン(maltodextrin)、メチルセルロース、ポロキサマー(poloxamer)、ポリカルボフィル(polycarbophil)、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ショ糖、ヒマワリ油、植物油、トコフェルソラン(tocofersolan)、ゼイン、またはその組合わせ。崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、乳糖、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム(polacrilin potassium)、アルギン酸ナトリウム、デンプン、またはその組合わせが含まれる。滑沢剤の例には、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ベヘン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、安息香酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはその組合わせが含まれる。希釈剤の例には、タルク、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、トウモロコシデンプン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリトリトール、エチルセルロース、果糖、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト(isomalt)、カオリン、ラクチトール(lactitol)、乳糖、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロース、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、シメチコン(simethicone)、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ショ糖、スルホブチルエーテル β−シクロデキストリン、トラガント、トレハロース、キシリトール、またはその組合わせが含まれる。
[0031] ある態様において、1種類以上の医薬的に許容できる賦形剤のうちの少なくとも1つはポリマーである。ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は、ポリマーを含む1種類以上の医薬的に許容できる賦形剤、および残りの1種類以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む。ある態様において、ポリマーはビニルポリマーまたはビニルコポリマーである。ある態様において、ビニルポリマーはポリビニルピロリドンまたはポリビニルポリピロリドンである。
[0032] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は下記の平均分子量をもつポリビニルピロリドンを含む:約10,000〜約1,000,000ダルトン、約20,000〜約200,000ダルトン、約30,000〜約100,000ダルトン、約30,000〜約50,000ダルトン、約10,000〜約20,000ダルトン、約20,000〜約30,000ダルトン、30,000〜約40,000ダルトン、40,000〜約50,000ダルトン、約50,000〜約60,000ダルトン、約60,000〜約70,000ダルトン、約70,000〜約80,00ダルトン、約80,000〜約90,000ダルトン、約90,000〜約100,000ダルトン、約100,000〜約200,000ダルトン、約200,000〜約400,000ダルトン、約400,000〜約750,000ダルトン、約750,000〜約1,000,000ダルトン。
[0033] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は下記のK値をもつポリビニルピロリドンを含む:約12〜約120;これには12、15、17、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、60、90、または120のうち1以上が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、医薬組成物は下記からなる群から選択されるK値をもつポリビニルピロリドンを含む:約12〜約120、約12〜約15、約15〜約17、約17〜約25、約25〜約35、約25〜約32、約24〜約30、約29〜約32、約30〜約60、約60〜約90、または約90〜約120。ある態様において、ポリマーはビニルコポリマー、たとえばポリビニルピロリドンおよび追加のポリマーを含むポリビニルピロリドンコポリマーである。ある態様において、追加のポリマーはポリ酢酸ビニル、酢酸ビニル、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される。ある態様において、追加のポリマーはジメチルアミノエチルメタクリレート、スチレン、および1−トリアコンテン(1-triacontene)からなる群から選択される。ある態様において、ビニルコポリマーはポリビニルピロリドン/酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン/ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン/ポリエチレングリコール、またはビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマーである。ある態様において、ビニルコポリマーはポリビニルピロリドン/ジメチルアミノエチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン/スチレン、またはポリビニルピロリドン/1−トリアコンテンコポリマーである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はポリビニルピロリドンおよび追加のポリマーを含むビニルコポリマーを含み、その際、ポリビニルピロリドン:追加のポリマーのそれぞれの相対重量比は約(1〜7):(2〜9)、たとえば約1:2、2:2、2:3、2:4、2:5、2:6、2:7、2:8、2:9、3:2、3:4、3:5、3:7、3:8、4:2、4:3、4:5、4:6、4:7、4:9、5:2、5:3、5:4、5:6、5:7、5:8、5:9、6:2、6:4、6:5、6:7、6:8、6:9、7:2、7:3、7:4、7:5、7:6、7:8、7:9である。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はポリビニルピロリドンおよび追加のポリマーを含むビニルコポリマーを含み、その際、ポリビニルピロリドン:追加のポリマーそれぞれの相対重量比は約(1〜7):(2〜9)、たとえば約2:8〜約7:3、または約4:6〜約7:3である。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は約60:40のポリビニルピロリドン:酢酸ビニル比をもつポリビニルピロリドンコポリマーを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はビニルピロリドンコポリマーであるビニルコポリマーを含む。ある態様において、ビニルピロリドンコポリマーはビニルピロリドンおよび酢酸ビニルを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はビニルピロリドンおよび酢酸ビニルを含むビニルピロリドンコポリマーを含み、その際、ポリビニルピロリドン:酢酸ビニルそれぞれの相対重量比は約60:40である。
投与量
[0034] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は多数の医薬活性薬剤を同じ投与量または異なる投与量で含む。ある態様において、医薬活性薬剤、たとえばトリプタンは本明細書にさらに記載するように投与量が変動し、制吐薬などの医薬活性薬剤の投与量は使用する個々のトリプタンに従って調整される。ある態様において、医薬組成物はトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約1.0mgから約200mgまでの投与量で存在し、これには約25mgから約100mgまで、約35mgから約140mgまで、約70mgから約140mgまで、約80mgから約135mgまで、約1.0mgから約25mgまで、約25mgから約50mgまで、約50mgから約100mgまで、約100mgから約150mgまで、約150mgから約200mgまで、約1.0mgから約35mgまで、約35mgから約70mgまで、約70mgから約105mgまで、約105mgから約140mgまで、約140mgから約175mgまで,または約175mgから約200mgまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、医薬組成物はトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約1.0mgから約200mgまでの用量で存在し、これには約1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100、105mg、110mg、115mg、120mg、120.5mg、121mg、121.5mg、122mg、122.5mg、123mg、123.5mg、124mg、124.5mg、125mg、125.5mg、126mg、126.5mg、127mg、127.5mg、128mg、128.5mg、129mg、129.5mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、または200mgが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、トリプタンはスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、医薬組成物はトリプタンの医薬的に許容できる塩を本明細書に開示するトリプタン投与量に療法的に相当する量で含む。ある態様において、医薬組成物はスマトリプタンの医薬的に許容できる塩を療法的に90mgのスマトリプタンに相当する量で含む。
[0034] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は多数の医薬活性薬剤を同じ投与量または異なる投与量で含む。ある態様において、医薬活性薬剤、たとえばトリプタンは本明細書にさらに記載するように投与量が変動し、制吐薬などの医薬活性薬剤の投与量は使用する個々のトリプタンに従って調整される。ある態様において、医薬組成物はトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約1.0mgから約200mgまでの投与量で存在し、これには約25mgから約100mgまで、約35mgから約140mgまで、約70mgから約140mgまで、約80mgから約135mgまで、約1.0mgから約25mgまで、約25mgから約50mgまで、約50mgから約100mgまで、約100mgから約150mgまで、約150mgから約200mgまで、約1.0mgから約35mgまで、約35mgから約70mgまで、約70mgから約105mgまで、約105mgから約140mgまで、約140mgから約175mgまで,または約175mgから約200mgまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、医薬組成物はトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約1.0mgから約200mgまでの用量で存在し、これには約1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100、105mg、110mg、115mg、120mg、120.5mg、121mg、121.5mg、122mg、122.5mg、123mg、123.5mg、124mg、124.5mg、125mg、125.5mg、126mg、126.5mg、127mg、127.5mg、128mg、128.5mg、129mg、129.5mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、または200mgが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、トリプタンはスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、医薬組成物はトリプタンの医薬的に許容できる塩を本明細書に開示するトリプタン投与量に療法的に相当する量で含む。ある態様において、医薬組成物はスマトリプタンの医薬的に許容できる塩を療法的に90mgのスマトリプタンに相当する量で含む。
[0035] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物中に存在するスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩(たとえば、コハク酸スマトリプタン)の量は、約:4mg、6mg、10mg、25mg、50mg、85mg、90mg、または100mgの遊離塩基スマトリプタンに相当する。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物中に存在するコハク酸スマトリプタンの量は、約:35mg、70mg、126mg、または140mgである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物中に存在する遊離塩基スマトリプタンの量は、約:25mg〜50mg、50mg〜100mg、または75mg〜100mgである。
[0036] ある態様において、複数の第1微粒子:複数の第2微粒子の重量比は、それぞれ約2:1から約6:1まで、または約3:1から約5:1まで、たとえば約4:1のものである。ある態様において、第1有効医薬成分:1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤の総量の重量比は、それぞれ約1:1から約2:1まで、たとえば約3:2のものである。ある態様において、第2有効医薬成分:1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤の総量の重量比は、それぞれ約2:1から約1:2まで、たとえば約1:1のものである。ある態様において、第1有効医薬成分(たとえば、トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩、たとえばコハク酸スマトリプタン):第2有効医薬成分(たとえば、制吐薬、たとえばプロメタジン、またはその医薬的に許容できる塩、たとえば塩酸プロメタジン)の重量比は、それぞれ約1:2から約15:1まで、たとえば約:5:1、1:1、2:1、3:1、4:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1のものである。ある態様において、複数の第1微粒子の総重量に対する第1有効医薬成分の重量比は、約:40〜80%、45〜75%、50〜70%、または55〜65%、たとえば約60%である。ある態様において、複数の第2微粒子の総重量に対する第2有効医薬成分の重量比は、約:30〜70%、35〜65%、40〜60%、または45〜55%、たとえば約50%である。
[0037] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約0.5mgから約100mgまでの用量で存在し、これには約0.5mgから約12.5mgまで、約12.5mgから約50mgまで、約50mgから約75mgまで、約75mgから約100mgまで、約0.5mgから約15mgまで、約15mgから約35mgまで、約35mgから約55mgまで、約55mgから約75mg、または約75mgから約95mgまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、医薬組成物は制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約0.5mgから約100mgまでの用量で存在し、これには約:0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、12mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、または100mgが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、制吐薬はプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、鎮静作用が防止または軽減される用量で制吐薬を付与する。ある態様において、医薬組成物は、制吐薬の医薬的に許容できる塩を、本明細書に開示する制吐薬投与量に療法的に相当する量で含む。ある態様において、医薬組成物はプロメタジンの医薬的に許容できる塩を療法的に22mgのプロメタジンに相当する量で含む。
[0038] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はトリプタンおよび制吐薬を含む。ある態様において、トリプタンは約1.0mgから約200mgまでの用量で存在し、これには下記の量が含まれるが、それらに限定されない:約1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100、105mg、110mg、115mg、120mg、120.5mg、121mg、121.5mg、122mg、122.5mg、123mg、123.5mg、124mg、124.5mg、125mg、125.5mg、126mg、126.5mg、127mg、127.5mg、128mg、128.5mg、129mg、129.5mg、130mg、135mg、140mg、145mg、1150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、または200mgが含まれるが、これらに限定されない。さらに、制吐薬は約0.5mgから約100mgまでの用量で存在し、これには下記の量が含まれるが、それらに限定されない:0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg
、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、12mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、または100mg。ある態様において、トリプタンはスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩であり、制吐薬はプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、医薬組成物は制吐薬の医薬的に許容できる塩を本明細書に開示する制吐薬投与量に療法的に相当する量で含む。ある態様において、医薬組成物はプロメタジンの医薬的に許容できる塩を本明細書に開示するプロメタジン投与量に療法的に相当する量で含む。
、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、12mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、または100mg。ある態様において、トリプタンはスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩であり、制吐薬はプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、医薬組成物は制吐薬の医薬的に許容できる塩を本明細書に開示する制吐薬投与量に療法的に相当する量で含む。ある態様において、医薬組成物はプロメタジンの医薬的に許容できる塩を本明細書に開示するプロメタジン投与量に療法的に相当する量で含む。
[0039] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、スマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約10mgから約200mgまでの遊離塩基用量で存在し、これには約25mgから約100mgまで、約35mgから約140mgまで、約70mgから約140mgまで、約80mgから約135mgまで、約10mgから約25mgまで、約25mgから約50mgまで、約50mgから約100mgまで、約100mgから約150mgまで、約150mgから約200mgまで、約10mgから約35mgまで、約35mgから約70mgまで、約70mgから約105mgまで、約105mgから約140mgまで、約140mgから約175mgまで、または約175mgから約200mgまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、医薬組成物はスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約10mgから約200mgまでの用量で存在し、これには約10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100、105mg、110mg、115mg、120mg、120.5mg、121mg、121.5mg、122mg、122.5mg、123mg、123.5mg、124mg、124.5mg、125mg、125.5mg、126mg、126.5mg、127mg、127.5mg、128mg、128.5mg、129mg、129.5mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、または200mgが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンである。
[0040] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はアルモトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約1.0mgから約50mgまでの用量で存在し、これには約1.0mgから約30mgまで、約5.0mgから約25mgまで、約5.0mgから約15mgまで、約1.0mgから約5.0mgまで、約5.0mgから約10.0mgまで、約10.0mgから約15mgまで、約15mgから約20mgまで、約20mgから約25mgまで、約25mgから約30mgまで、約35mgから約40mgまで、約40mgから約45mgまで、または約45mgから約50mgまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、医薬組成物はアルモトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約1.0mgから約50mgまでの用量で存在し、これには約1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、または50mgが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、アルモトリプタンの医薬的に許容できる塩はリンゴ酸アルモトリプタンである。
[0041] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はエレトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約10.0mgから約100mgまでの用量で存在し、これには約10.0mgから約75mgまで、約10.0mgから約50mgまで、約10mgから約30mgまで、約30mgから約50mgまで、約50mgから約70mgまで、約70mgから約90mgまで、約10.0mgから約20mgまで、約20mgから約30mgまで、約30mgから約40mgまで、約40mgから約50mgまで、約50mgから約60mgまで、約60mgから約70mgまで、約70mgから約80mgまで、約80mgから約90mgまで、または約90mgから約100mgまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、医薬組成物はエレトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約10.0mgから約100mgまでの用量で存在し、これには約10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、または100mgが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、エレトリプタンの医薬的に許容できる塩は臭化水素酸エレトリプタンである。
[0042] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はフロバトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約0.5mgから約10.0mgまでの用量で存在し、これには約0.5mgから約5.0mgまで、約1.0mgから約3.0mgまで、約0.5mgから約1.5mgまで、約1.5mgから約3.0mgまで、約3.0mgから約4.5mgまで、約4.5mgから約6.0mgまで、約6.0mgから約7.5mgまで、約7.5mgから約9.0mgまで、約9.0mgから約10.0mgまで、約0.5mgから約1.0mgまで、約1.0mgから約2.0mgまで、約2.0mgから約3.0mgまで、約3.0mgから約4.0mgまで、約4.0mgから約5.0mgまで、約5.0mgから約6.0mgまで、約6.0mgから約7.0mgまで、約7.0mgから約8.0mgまで、または約8.0mgから約9.0mgまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、医薬組成物はフロバトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約0.5mgから約10.0mgまでの用量で存在し、これには約0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、または10.0mgが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、フロバトリプタンの医薬的に許容できる塩はコハク酸フロバトリプタンである。
[0043] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はリザトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約1.0mgから約50mgまでの用量で存在し、これには約1.0mgから約75mgまで、約1.0mgから約50mgまで、約1.0mgから約25mgまで、約1.0mgから約15mgまで、約15mgから約30mgまで、約30mgから約45mgまで、約1.0mgから約5.0mgまで、約5.0mgから約10.0mgまで、約10.0mgから約15mgまで、約15mgから約20mgまで、約20mgから約25mgまで、約25mgから約30mgまで、約30mgから約35mgまで、約35mgから約40mgまで、約40mgから約45mgまで、または約45mgから約50mgまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、医薬組成物はリザトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約1.0mgから約50mgまでの用量で存在し、これには約1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、または50mgが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、リザトリプタンの医薬的に許容できる塩は安息香酸リザトリプタンである。
[0044] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はゾルミトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約1.0mgから約25mgまでの用量で存在し、これには約1.0mgから約15mgまで、約1.0mgから約10mgまで、約1.0mgから約7.5mgまで、約1.0mgから約7.0mgまで、約7.0mgから約14mgまで、約14mgから約25mgまで、約1.0mgから約2.5mgまで、約2.5mgから約5.0mgまで、約5.0mgから約7.5mgまで、約7.5mgから約10mgまで、約10mgから約12.5mgまで、約12.5mgから約15mgまで、約15mgから約17.5mgまで、約17.5mgから約20mgまで、または約20mgから約25mgまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、医薬組成物はゾルミトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約1.0mgから約25mgまでの用量で存在し、これには約1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、または25mgが含まれるが、これらに限定されない。
[0045] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はナラトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約0.5mgから約25mgまでの用量で存在し、これには約0.5mgから約10mgまで、約0.5mgから約7.5mgまで、約0.5mgから約5.0mgまで、約0.5mgから約4.0mgまで、約0.5mgから約3.0mgまで、約3.0mgから約5.0mgまで、約5.0mgから約10.0mgまで、約10.0mgから約15mgまで、約15mgから約20mgまで、約20mgから約25mgまで、約1.0mgから約4.0mgまで、約4.0mgから約7.0mgまで、または約7.0mgから約10.0mgまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、医薬組成物はナラトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、それは約1.0mgから約25mgまでの用量で存在し、これには約0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、または25mgが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、ナラトリプタンの医薬的に許容できる塩は塩酸ナラトリプタンである。
[0046] ある態様において、医薬組成物はスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩およびプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩を含む。ある態様において、スマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩は約10mgから約200mgまでの用量で存在し、これには約10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100、105mg、110mg、115mg、120mg、120.5mg、121mg、121.5mg、122mg、122.5mg、123mg、123.5mg、124mg、124.5mg、125mg、125.5mg、126mg、126.5mg、127mg、127.5mg、128mg、128.5mg、129mg、129.5mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、約25mgから約100mgまで、約35mgから約140mgまで、約70mgから約140mgまで、約80mgから約135mgまで、約10mgから約25mgまで、約25mgから約50mgまで、約50mgから約100mgまで、約100mgから約150mgまで、約150mgから約200mgまで、約10mgから約35mgまで、約35mgから約70mgまで、約70mgから約105mgまで、約105mgから約140mgまで、約140mgから約175mg、または約175mgから約200mgまでが含まれるが、これらに限定されない。ある場合には、プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩は約0.5mgから約100mgまでの用量で存在し、これには約0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、12mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、約0.5mgから約12.5mgまで、約12.5mgから約50mgまで、約50mgから約75mgまで、約75mgから約100mgまで、約0.5mgから約15mgまで、約15mgから約35mgまで、約35mgから約55mgまで、約55mgから約75mg、または約75mgから約95mgまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、スマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩は複数の第1微粒子中に存在し、プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩は複数の第2微粒子中に存在する。
[0047] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はコハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む。ある態様において、コハク酸スマトリプタンは約10mgから約200mgまでの用量で存在し、これには約10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100、105mg、110mg、115mg、120mg、120.5mg、121mg、121.5mg、122mg、122.5mg、123mg、123.5mg、124mg、124.5mg、125mg、125.5mg、126mg、126.5mg、127mg、127.5mg、128mg、128.5mg、129mg、129.5mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、約25mgから約100mgまで、約35mgから約140mgまで、約70mgから約140mgまで、約80mgから約135mgまで、約10mgから約25mgまで、約25mgから約50mgまで、約50mgから約100mgまで、約100mgから約150mgまで、約150mgから約200mgまで、約10mgから約35mgまで、約35mgから約70mgまで、約70mgから約105mgまで、約105mgから約140mgまで、約140mgから約175mg、または約175mgから約200mgまでが含まれるが、これらに限定されない。ある場合には、塩酸プロメタジンは約0.5mgから約100mgまでの用量で存在し、これには約0.5mgから約100mgが含まれるが、これらに限定されず、これには約0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、12mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、約0.5mgから約12.5mgまで、約12.5mgから約50mgまで、約50mgから約75mgまで、約75mgから約100mgまで、約0.5mgから約15mgまで、約15mgから約35mgまで、約35mgから約55mgまで、約55mgから約75mg、または約75mgから約95mgまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、コハク酸スマトリプタンは複数の第1微粒子中に存在し、塩酸プロメタジンは複数の第2微粒子中に存在する。
[0048] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は、複数の第1微粒子および複数の第2微粒子に含まれる多数の医薬的に許容できる賦形剤を含む。ある態様において、微粒子はビーズ、ペレット、または小球体である。ある態様において、微粒子は療法有効量のトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含む。ある態様において、微粒子は療法有効量の制吐薬またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある態様において、トリプタンおよび制吐薬は本明細書に記載するように投与量が変動し、医薬的に許容できる賦形剤はトリプタンおよび制吐薬の投与量に従って調整される。
[0049] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はビニルポリマーを含み、それは複数の第1微粒子の約0.25%から約6.0%(重量%)までの範囲で存在し、これには約0.25%、0.5%、0.75%、1.0%、1.25%、1.5%、1.75%、2.0%、2.25%、2.5%、2.75%、3.0%、3.25%、3.5%、3.75%、4.0%、4.25%、4.5%、4.75%、5.0%、5.25%、5.5%、5.75%、または6.0%が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、ビニルポリマーはポリビニルピロリドンである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はビニルコポリマーを含み、それは複数の第1微粒子の約0.25%から約30%(重量%)までの範囲で存在し、これには約0.25%、0.5%、0.75%、1.0%、1.25%、1.5%、1.75%、2.0%、2.25%、2.5%、2.75%、3.0%、3.25%、3.5%、3.75%、4.0%、4.25%、4.5%、4.75%、5.0%、5.25%、5.5%、5.75%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、または30%が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、ビニルコポリマーはポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマーまたはポリビニルピロリドン/ポリ酢酸ビニルコポリマーである。ある態様において、ビニルコポリマーはビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマーである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は微結晶セルロースを含み、それは複数の第1微粒子の約20%から約90%(重量%)までの範囲で存在し、これには約20.0%、20.5%、21.0%、21.5%、22%、22.5%、23%、23.5%、24.0%、24.5%、25.0%、25.5%、26.0%、26.5%、27.0%、27.5%、28.0%、28.5%、29.0%、29.5%、30.0%、30.5%、31.0%、31.5%、32.0%、32.5%、33.0%、33.5%、34.0%、34.5%、35.0%、35.5%、36.0%、36.5%、37.0%、37.5%、38.0%、38.5%、39.0%、39.5%、40.0%、40.5%、41.5%、42.0%、42.5%、43.0%、43.5%、44.0%、44.5%、45.0%、45.5%、46.5%、47.0%、47.5%、48.0%、48.5%、49.0%、49.5%、50.0%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、または90%が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はクロスカルメロースナトリウムを含み、それは複数の第1微粒子の約0.0%より多量から約5.0%(重量%)までの範囲で存在し、これには約0.0%より多量、0.25%、0.5%、0.75%、1.0%、1.25%、1.5%、1.75%、2.0%、2.25%、2.5%、2.75%、3.0%、3.25%、3.5%、3.75%、4.0%、4.25%、4.5%、4.75%、または5.0%が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はステアリン酸マグネシウムを含み、それは複数の第1微粒子の約0.2%から約5.0%(重量%)までの範囲で存在し、これには約0.2%、0.25%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.55%、0.6%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%、1.0%、1.25%、1.5%、1.75%、2.0%、2.25%、2.5%、2.75%、3.0%、3.25%、3.5%、3.75%、4.0%、4.25%、4.5%、4.75%、または5.0%が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はタルクを含み、それは複数の第1微粒子の約0.1%から約5.0%(重量%)までの範囲で存在し、これには約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.25%、2.5%、2.75%、3.0%、3.25%、3.5%、3.75%、4.0%、4.25%、4.5%、4.75%、または5.0%が含まれるが、これらに限定されない。
[0050] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、ポリビニルピロリドン, 微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを含む複数の第1微粒子;ならびに微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含む複数の第2微粒子を含む。ある態様において、本明細書に開示するポリビニルピロリドンは複数の第1微粒子の約0.25%から約6.0%(重量%)までの範囲で存在し、これには約0.25%、0.5%、0.75%、1.0%、1.25%、1.5%、1.75%、2.0%、2.25%、2.5%、2.75%、3.0%、3.25%、3.5%、3.75%、4.0%、4.25%、4.5%、4.75%、5.0%、5.25%、5.5%、5.75%、または6.0%が含まれるが、これらに限定されない。
[0051] ある態様において、微結晶セルロースは複数の第1微粒子の約20%から約90%(重量%)までの範囲で存在し、これには約20.0%、20.5%、21.0%、21.5%、22%、22.5%、23%、23.5%、24.0%、24.5%、25.0%、25.5%、26.0%、26.5%、27.0%、27.5%、28.0%、28.5%、29.0%、29.5%、30.0%、30.5%、31.0%、31.5%、32.0%、32.5%、33.0%、33.5%、34.0%、34.5%、35.0%、35.5%、36.0%、36.5%、37.0%、37.5%、38.0%、38.5%、39.0%、39.5%、40.0%、40.5%、41.5%、42.0%、42.5%、43.0%、43.5%、44.0%、44.5%、45.0%、45.5%、46.5%、47.0%、47.5%、48.0%、48.5%、49.0%、49.5%、50.0%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、または90%が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、クロスカルメロースナトリウムは複数の第1微粒子の約0.0%より多量から約5.0%(重量%)までの範囲で存在し、これには約0.0%より多量、0.25%、0.5%、0.75%、1.0%、1.25%、1.5%、1.75%、2.0%、2.25%、2.5%、2.75%、3.0%、3.25%、3.5%、3.75%、4.0%、4.25%、4.5%、4.75%、または5.0%が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、ステアリン酸マグネシウムは複数の第1微粒子の約0.2%から約5.0%(重量%)までの範囲で存在し、これには約0.2%、0.25%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.55%、0.6%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%、1.0%、1.25%、1.5%、1.75%、2.0%、2.25%、2.5%、2.75%、3.0%、3.25%、3.5%、3.75%、4.0%、4.25%、4.5%、4.75%、または5.0%が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、タルクは複数の第1微粒子の約0.1%から約5.0%(重量%)までの範囲で存在し、これには約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.25%、2.5%、2.75%、3.0%、3.25%、3.5%、3.75%、4.0%、4.25%、4.5%、4.75%、または5.0%が含まれるが、これらに限定されない。
[0052] ある態様において、本明細書に開示する微結晶セルロースは複数の第2微粒子の約20%から約90%(重量%)までの範囲で存在し、これには約20.0%、20.5%、21.0%、21.5%、22%、22.5%、23%、23.5%、24.0%、24.5%、25.0%、25.5%、26.0%、26.5%、27.0%、27.5%、28.0%、28.5%、29.0%、29.5%、30.0%、30.5%、31.0%、31.5%、32.0%、32.5%、33.0%、33.5%、34.0%、34.5%、35.0%、35.5%、36.0%、36.5%、37.0%、37.5%、38.0%、38.5%、39.0%、39.5%、40.0%、40.5%、41.5%、42.0%、42.5%、43.0%、43.5%、44.0%、44.5%、45.0%、45.5%、46.5%、47.0%、47.5%、48.0%、48.5%、49.0%、49.5%、50.0%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、65%、70%、75%、80%、85%,または90%が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、クロスカルメロースナトリウムは複数の第1微粒子の約0.0%より多量から約5.0%(重量%)までの範囲で存在し、これには約0.0%より多量、0.25%、0.5%、0.75%、1.0%、1.25%、1.5%、1.75%、2.0%、2.25%、2.5%、2.75%、3.0%、3.25%、3.5%、3.75%、4.0%、4.25%、4.5%、4.75%、または5.0%が含まれるが、これらに限定されない。
[0053] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを含む複数の第1微粒子を含み、その際、微結晶セルロース:ポリビニルピロリドンそれぞれの相対比(重量%)は約(3〜120):1、たとえば約3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、110:1、または120:1である。
[0054] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩およびポリビニルピロリドンを含む複数の第1微粒子を含み、その際、トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩:ポリビニルピロリドンそれぞれの相対比(重量%)は約(8〜150):1、たとえば約8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、42:1、44:1、46:1、48:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、90:1、95:1、100:1、110:1、120:1、130:1、140:1、または150:1である。
[0055] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は療法有効量の第1医薬活性薬剤および1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含む複数の第1微粒子、ならびに療法有効量の第2医薬活性薬剤および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含む複数の第2微粒子を含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のトリプタンおよび1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含む複数の第1微粒子、ならびに療法有効量の制吐薬および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含む複数の第2微粒子を含み、その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤はビニルポリマーまたはビニルコポリマーを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は療法有効量のスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含む複数の第1微粒子;ならびに療法有効量のプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含む複数の第2微粒子を含み、その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤はビニルポリマーまたはビニルコポリマーを含む。
[0056] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含む複数の第1微粒子;ならびに療法有効量のプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含む複数の第2微粒子を含み;その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤はポリビニルピロリドンを含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを含む複数の第1微粒子;ならびに療法有効量のプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを含む複数の第2微粒子を含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は下記のものを含む:複数の第1微粒子であって、約10〜300mg、たとえば約:50〜150mg、10〜200mg、25〜200mg、50〜200mg、60〜120、70〜110、80〜100,または85〜95mgのスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩、約0.1〜20mg、たとえば約:1〜10mg、0.1〜10mg、0.1〜9mg、0.1〜8mg、0.1〜7mg、0.1〜6mg、0.1〜5mg、1〜7mg、2〜6mg、3〜5mg、または3.5〜4.5mgのポリビニルピロリドン、約10〜300mg、たとえば約:50〜150mg、10〜200mg、25〜200mg、50〜200mg、50〜100mg、60〜80mg、65〜75mg、または70〜80mgの微結晶セルロース、約0.1〜20mg、たとえば約:1〜10mg、0.1〜10mg、0.1〜9mg、0.1〜8mg、0.1〜7mg、0.1〜6mg、0.1〜5mg、1〜7mg、2〜6mg、3〜5mg、または3.5〜4.5mgのクロスカルメロースナトリウム、約0.1〜10mg、たとえば約:0.1〜5mg、0.1〜9mg、0.1〜8mg、0.1〜7mg、0.1〜6mg、0.1〜4mg、0.1〜3mg、0.1〜2mg、0.5〜1.5mg、または0.8〜1.2mgのステアリン酸マグネシウム、および約0.1〜10mg、たとえば約:0.1〜5mg、0.1〜9mg、0.1〜8mg、0.1〜7mg、0.1〜6mg、0.1〜4mg、0.1〜3mg、0.5〜3mg、1〜3mg、1.5〜2.5mg、または1.8〜2.4mgのタルクを含むもの;ならびに複数の第2微粒子であって、約1〜100mg、たとえば約:10〜50mg、10〜60mg、10〜70mg、10〜80mg、10〜90mg、15〜50mg、15〜45mg、15〜40mg、15〜35mg、10〜40mg、10〜30mg、20〜40mg、20〜30mg、22〜28mg、または24〜26mgのプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩、約1〜100mg、たとえば約:10〜50mg、10〜60mg、10〜70mg、10〜80mg、10〜90mg、15〜50mg、15〜45mg、15〜40mg、15〜35mg、10〜40mg、10〜30mg、20〜40mg、20〜30mg、22〜26mg、または23〜25mgの微結晶セルロース、および約0.1〜10mg、たとえば約:0.1〜5mg、0.1〜9mg、0.1〜8mg、0.1〜7mg、0.1〜6mg、0.1〜4mg、0.1〜3mg、0.1〜2mg、0.5〜1.5mg、または0.8〜1.2mgのクロスカルメロースナトリウムを含むもの。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は下記のものを含む:複数の第1微粒子であって、約:90、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、もしくは300mgのスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩,約:4、4.2、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12、14、16、18、または20mgのポリビニルピロリドン、約:72、72.45、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、または300mgの微結晶セルロース、約:4、4.2、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12、14、16、18、または20mgのクロスカルメロースナトリウム、約:1、1.05、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、または10mgのステアリン酸マグネシウム、および約:2、2.1、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5,または10mgのタルクを含むもの;ならびに複数の第2微粒子であって、約:25、1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、21、22、23、24、26、27、28、39、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、95、または100mgのプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩,約:24、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、21、22、23、25、26、27、28、39、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、95,または100mgの微結晶セルロース、および約:1、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、または10mgのクロスカルメロースナトリウムを含むもの。
[0057] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のコハク酸スマトリプタン、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを含む複数の第1微粒子;ならびに療法有効量の塩酸プロメタジン、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを含む複数の第2微粒子を含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は下記のものを含む:複数の第1微粒子であって、約10〜300mg、たとえば約:50〜150mg、10〜200mg、25〜200mg、50〜200mg、60〜120、70〜110、80〜100、または85〜95mgのコハク酸スマトリプタン、約0.1〜20mg、たとえば約:1〜10mg、0.1〜10mg、0.1〜9mg、0.1〜8mg、0.1〜7mg、0.1〜6mg、0.1〜5mg、1〜7mg、2〜6mg、3〜5mg、または3.5〜4.5mgのポリビニルピロリドン、約10〜300mg、たとえば約:50〜150mg、10〜200mg、25〜200mg、50〜200mg、50〜100mg、60〜80mg、65〜75mg、または70〜80mgの微結晶セルロース、約0.1〜20mg、たとえば約:1〜10mg、0.1〜10mg、0.1〜9mg、0.1〜8mg、0.1〜7mg、0.1〜6mg、0.1〜5mg、1〜7mg、2〜6mg、3〜5mg、または3.5〜4.5mgのクロスカルメロースナトリウム、約0.1〜10mg、たとえば約:0.1〜5mg、0.1〜9mg、0.1〜8mg、0.1〜7mg、0.1〜6mg、0.1〜4mg、0.1〜3mg、0.1〜2mg、0.5〜1.5mg、または0.8〜1.2mgのステアリン酸マグネシウム、および約0.1〜10mg、たとえば約:0.1〜5mg、0.1〜9mg、0.1〜8mg、0.1〜7mg、0.1〜6mg、0.1〜4mg、0.1〜3mg、0.5〜3mg、1〜3mg、1.5〜2.5mg、または1.8〜2.4mgのタルクを含むもの;ならびに複数の第2微粒子であって、約1〜100mg、たとえば約:10〜50mg、10〜60mg、10〜70mg、10〜80mg、10〜90mg、15〜50mg、15〜45mg、15〜40mg、15〜35mg、10〜40mg、10〜30mg、20〜40mg、20〜30mg、22〜28mg、または24〜26mgの塩酸プロメタジン、約1〜100mg、たとえば約:10〜50mg、10〜60mg、10〜70mg、10〜80mg、10〜90mg、15〜50mg、15〜45mg、15〜40mg、15〜35mg、10〜40mg、10〜30mg、20〜40mg、20〜30mg、22〜26mg、または23〜25mgの微結晶セルロース、および約0.1〜10mg、たとえば約:0.1〜5mg、0.1〜9mg、0.1〜8mg、0.1〜7mg、0.1〜6mg、0.1〜4mg、0.1〜3mg、0.1〜2mg、0.5〜1.5mg、または0.8〜1.2mgのクロスカルメロースナトリウムを含むもの。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は下記のものを含む:複数の第1微粒子であって、約:90、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、または300mgのコハク酸スマトリプタン、約:4、4.2、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12、14、16、18、または20mgのポリビニルピロリドン、約:72、72.45、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、または300mgの微結晶セルロース、約:4、4.2、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12、14、16、18、または20mgのクロスカルメロースナトリウム、約:1、1.05、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、または10mgのステアリン酸マグネシウム、および約:2、2.1、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、または10mgのタルクを含むもの;ならびに複数の第2微粒子であって、約:25、1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、21、22、23、24、26、27、28、39、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、95、または100mgの塩酸プロメタジン、約:24、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、21、22、23、25、26、27、28、39、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、95、または100mgの微結晶セルロース、および約:1、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、または10mgのクロスカルメロースナトリウムを含むもの。
[0058] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は下記のものを含む:複数の第1微粒子であって、約40%から約80%(重量)のコハク酸スマトリプタン、約0.5%から約5%(重量)までのポリビニルピロリドン、約20%から約60%(重量)までの微結晶セルロース、約0.5%から約5%(重量)までのクロスカルメロースナトリウム、約0.1%から約5%(重量)までのステアリン酸マグネシウム、および約0.1%から約5%(重量)までのタルクを含むもの;ならびに複数の第2微粒子であって、約30%から約70%(重量)までの塩酸プロメタジン、約20%から約70%(重量)までの微結晶セルロース、および約0.5%から約5%(重量)までのクロスカルメロースナトリウムを含むもの。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は下記のものを含む:複数の第1微粒子であって、約:60%、80%、75%、70%、65%、55%、50%、45%、または40%(重量)のコハク酸スマトリプタン、約:2%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.2%、1.4%、1.6%、1.8%、2.2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、または5%(重量)のポリビニルピロリドン、約:34.5%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、または60%(重量)の微結晶セルロース、約:2%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.2%、1.4%、1.6%、1.8%、2.2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、または5%(重量)のクロスカルメロースナトリウム、約:0.5%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.2%、1.4%、1.6%、1.8%、2%、2.2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、または5%(重量)のステアリン酸マグネシウム、および約:1%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.2%、1.4%、1.6%、1.8%、2%、2.2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、または5%(重量)のタルクを含むもの;ならびに複数の第2微粒子であって、約:50%、30%、35%、40%、45%、55%、60%、65%、または70%(重量)の塩酸プロメタジン、約:48%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、または70%(重量)の微結晶セルロース、および約:2%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.2%、1.4%、1.6%、1.8%、2.2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、または5%(重量)のクロスカルメロースナトリウムを含むもの。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は下記のものを含む:複数の第1微粒子であって、約84mgから約126mgまでのコハク酸スマトリプタン、約1.05mgから約10.5mgまでのポリビニルピロリドン、約42mgから約126mgまでの微結晶セルロース、約1.05mgから約10.5mgまでのクロスカルメロースナトリウム、約0.525mgから約10.5mgまでのステアリン酸マグネシウム、および約2.1mgから約10.5mgまでのタルクを含むもの;ならびに複数の第2微粒子であって、約20mgから約30mgまでの塩酸プロメタジン、約10mgから約30mgまでの微結晶セルロース、および約0.25mgから約2.5mgまでのクロスカルメロースナトリウムを含むもの。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は下記のものを含む:複数の第1微粒子であって、約126mgのコハク酸スマトリプタン、約4.2mgのポリビニルピロリドン、約72.45mgの微結晶セルロース、約4.2mgのクロスカルメロースナトリウム、約1.05mgのステアリン酸マグネシウム、および約2.1mgのタルクを含むもの;ならびに複数の第2微粒子であって、約25mgの塩酸プロメタジン、約24mgの微結晶セルロース、および約1mgのクロスカルメロースナトリウムを含むもの。
[0059] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は速放性医薬組成物である。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と溶解液の接触により測定して、スマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩およびプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも約80%が約15分以内に放出されるものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は下記のものを含む:複数の第1微粒子であって、第1微粒子のそれぞれがスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含むもの;ならびに複数の第2微粒子であって、第2微粒子のそれぞれがプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩を含むもの;その際、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と溶解液の接触により測定して、スマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩およびプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも約80%が約15分以内に放出される。
[0060] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、たとえば実施例5のHPLC法により測定して、医薬組成物中の活性医薬それぞれの、たとえば約80%〜100%、たとえば約:80%、90%、95%、または100%が、少なくとも約:30日間、60日間、90日間、6か月間、1年間、18か月間、2年間、3年間、4年間、または5年間は安定である。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物中の5HT1B受容体アゴニスト(たとえば、トリプタン、たとえばスマトリプタン)またはその医薬的に許容できる塩(たとえば、コハク酸スマトリプタン)の約80%〜100%(たとえば、約:90%〜100%、または95〜100%)が、少なくとも約:30、60、90、180、360、540、または720日間、たとえば90日間より長期間、安定であり、それはHPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。ある態様において、5HT1B受容体アゴニスト(たとえばトリプタン、たとえばスマトリプタン)またはその医薬的に許容できる塩(たとえば、コハク酸スマトリプタン)の約:80%、85%、90%、95%、または100%(たとえば、約95%)が30日間以上安定であり、それはHPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物中の制吐薬(たとえばプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩、たとえば塩酸プロメタジン)の約80%〜100%(たとえば、約:90%〜100%または95〜100%)が少なくとも約:30、60、90、180、360、540、または720日間、たとえば90日間以上安定であり、それはHPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。ある態様において、制吐薬(たとえばプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩、たとえば塩酸プロメタジン)の約:80%、85%、90%、95%、または100%(たとえば、約100%)が30日間以上安定であり、それはHPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。
剤形
[0061] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は1以上の複数の微粒子を含む。微粒子およびそれらの成分について本明細書に開示する量および重量比は、頭痛(たとえば、片頭痛または群発頭痛)に対して有利な特徴を備えている。微粒子およびそれらの成分について本明細書に開示する量および重量比は、片頭痛に関連する吐き気および/または片頭痛に関連する嘔吐に対しても有利な特徴を備えている。ある態様において、1以上の複数の微粒子は別個のユニットに収容されている。ある態様において、別個のユニットはカプセルである。ある態様において、カプセルは天然もしくは合成のゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、化工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、またはその組合わせを含有する材料を用いて形成されるが、これらに限定されない。ある態様において、カプセルは保存剤、着色剤および不透明化剤、矯味矯臭剤および甘味剤、糖類、ガストロレジスタント(耐胃性)(gastroresistant)物質、またはその組合わせを用いて形成される。ある態様において、別個のユニットはパケットである。ある態様において、カプセル剤はコーティングされている。ある態様において、カプセルを覆うコーティングには即放性(immediate release)コーティング、保護コーティング、腸溶性もしくは遅延放出性コーティング、持続放出性コーティング、バリヤーコーティング、シールコーティング、またはその組合わせが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、本発明のカプセルはハードまたはソフトである。ある態様において、カプセルはシームレスである。ある態様において、カプセルを破壊して微粒子を柔らかい食物に振りかけ(sprinkle)、噛まずに嚥下する。ある態様において、カプセルの形状およびサイズも多様である。カプセル形状の例には丸形、楕円形、チューブ状、横長(oblong)、ツイストオフ(twist off)、または非標準形状が含まれるが、これらに限定されない。カプセルのサイズは微粒子の体積に従って変更できる。ある態様において、カプセルのサイズは微粒子の体積に基づいて調整される。ハードまたはソフトゼラチンカプセルは、常法に従って標準的なカプセル形状をもつ単一ボディーユニットとして作成できる。単一ボディーソフトゼラチンカプセルは、一般にたとえば3から22ミニム(minim)(1ミニムは0.0616mlに等しい)までのサイズ、および楕円形、横長または他の形状で提供できる。ゼラチンカプセルは常法に従って、たとえばシールした、またはシールしていないツーピースハードゼラチンカプセルとして、一般に標準形状および種々のサイズで作成することもでき、一般に(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)、および(5)と表示される。最大数値は最小サイズに対応する。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物(たとえば、カプセル剤)は、全体として嚥下される。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物(たとえば、カプセル剤)は口腔内で約:2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20分以内に完全に崩壊することはない。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はフィルムではない。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は口腔投与のためのものではない。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物(たとえば、カプセル剤)は胃または腸内で溶解する。
[0061] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は1以上の複数の微粒子を含む。微粒子およびそれらの成分について本明細書に開示する量および重量比は、頭痛(たとえば、片頭痛または群発頭痛)に対して有利な特徴を備えている。微粒子およびそれらの成分について本明細書に開示する量および重量比は、片頭痛に関連する吐き気および/または片頭痛に関連する嘔吐に対しても有利な特徴を備えている。ある態様において、1以上の複数の微粒子は別個のユニットに収容されている。ある態様において、別個のユニットはカプセルである。ある態様において、カプセルは天然もしくは合成のゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、化工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、またはその組合わせを含有する材料を用いて形成されるが、これらに限定されない。ある態様において、カプセルは保存剤、着色剤および不透明化剤、矯味矯臭剤および甘味剤、糖類、ガストロレジスタント(耐胃性)(gastroresistant)物質、またはその組合わせを用いて形成される。ある態様において、別個のユニットはパケットである。ある態様において、カプセル剤はコーティングされている。ある態様において、カプセルを覆うコーティングには即放性(immediate release)コーティング、保護コーティング、腸溶性もしくは遅延放出性コーティング、持続放出性コーティング、バリヤーコーティング、シールコーティング、またはその組合わせが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、本発明のカプセルはハードまたはソフトである。ある態様において、カプセルはシームレスである。ある態様において、カプセルを破壊して微粒子を柔らかい食物に振りかけ(sprinkle)、噛まずに嚥下する。ある態様において、カプセルの形状およびサイズも多様である。カプセル形状の例には丸形、楕円形、チューブ状、横長(oblong)、ツイストオフ(twist off)、または非標準形状が含まれるが、これらに限定されない。カプセルのサイズは微粒子の体積に従って変更できる。ある態様において、カプセルのサイズは微粒子の体積に基づいて調整される。ハードまたはソフトゼラチンカプセルは、常法に従って標準的なカプセル形状をもつ単一ボディーユニットとして作成できる。単一ボディーソフトゼラチンカプセルは、一般にたとえば3から22ミニム(minim)(1ミニムは0.0616mlに等しい)までのサイズ、および楕円形、横長または他の形状で提供できる。ゼラチンカプセルは常法に従って、たとえばシールした、またはシールしていないツーピースハードゼラチンカプセルとして、一般に標準形状および種々のサイズで作成することもでき、一般に(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)、および(5)と表示される。最大数値は最小サイズに対応する。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物(たとえば、カプセル剤)は、全体として嚥下される。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物(たとえば、カプセル剤)は口腔内で約:2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20分以内に完全に崩壊することはない。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はフィルムではない。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は口腔投与のためのものではない。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物(たとえば、カプセル剤)は胃または腸内で溶解する。
[0062] ある態様において、カプセル剤は約200mg〜約220mgの総重量をもつ複数の第1微粒子および約45mg〜約55mgの総重量をもつ複数の第2微粒子を含有する。複数の第1微粒子は、第1有効医薬成分および1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含有する。代表的な第1有効医薬成分にはトリプタン、たとえばスマトリプタンが含まれる。代表的な第1有効医薬成分には制吐薬、たとえばプロメタジンが含まれる。ある場合には、微粒子は#16および#30ネスティッドメッシュスクリーン(nested mesh screen)によりソーティングされて、595ミクロン〜1190ミクロンの直径の微粒子になる。ある場合には、微粒子は約595ミクロンから約707ミクロンまで、約707ミクロンから約841ミクロンまで、約841ミクロンから約1000ミクロンまで、または約1000ミクロンから約1190ミクロンまでの直径のものである。ある場合には、複数の第1微粒子は約208または約212mgである。ある場合には、複数の第1微粒子は約50mgまたは51mgのプロメタジンを含む。
[0063] ある態様において、複数の第1微粒子および複数の第2微粒子を保持するためのカプセルは、28mgから107mgまで、たとえば約90mgから約102mgまで、約100〜114mg、約103〜117mg、約76〜86mg、約71〜81mg、約61〜71mg、約57〜65mg、約45〜51mg、約37〜43mg、約35〜41mg、または約26〜30mgの範囲の正味重量をもつ。ある場合には、カプセルは約:96mg、107mg、110mg、81mg、76mg、66mg、61mg、48mg、40mg、38mg、または28mgの正味重量をもつ。ある場合には、複数の第1微粒子および複数の第2微粒子を保持するためのカプセルは、約0.1から0.8mlまで、たとえば約0.6mlから約0.8mlまで、約0.4〜0.6ml、約0.3〜0.5ml、約0.2〜0.4ml、約0.1〜0.3ml、または約0.05〜0.25mlの範囲の容積をもつ。ある場合には、カプセルは約:0.7ml、0.8ml、0.5ml、0.4ml、0.35ml、0.3ml、0.25ml、0.2ml、0.15ml、または0.1mlの容積をもつ。ある場合には、カプセルのボディーは約9〜20mmの長さ、たとえば約17mm〜約20mmの長さ、約17〜19mmの長さ、約16〜20mmの長さ、約15〜19mmの長さ、約14〜18mmの長さ、約13〜17mmの長さ、約12〜16mmの長さ、約11〜15mmの長さ、約10〜14mmの長さ、約9〜13mmの長さ、約9〜12mmの長さ、約9〜11mmの長さ、または約9〜10mmの長さの範囲である。ある場合には、カプセルのボディーは約:18mmの長さ、17mmの長さ、16mmの長さ、15mmの長さ、14mmの長さ、13mmの長さ、12mmの長さ、11mmの長さ、10mmの長さ、または9mmの長さの範囲である。ある場合には、カプセルのキャップは約6〜12mmの長さ、たとえば約10mm〜12mmの長さ、約9〜11mmの長さ、約8〜10mmの長さ、約7〜9mmの長さ、または約6〜8mmの長さの範囲である。ある場合には、カプセルのキャップは約:11mmの長さ、10mmの長さ、9mmの長さ、8mmの長さ、7mmの長さ、または6mmの長さである。ある場合には、カプセルのボディーは約4〜9mm、たとえば約6mm〜約8mm、約7〜9mm、約7〜8mm、約5〜7mm、または約4〜6mmの範囲の外径をもつ。ある場合には、カプセルのボディーは約:9mm、8mm、7mm、6mm、5mm、または4mmの外径をもつ。ある場合には、カプセルのキャップは約4〜9mm、たとえば約7mm〜約9mm、約6〜9mm、約7〜8mm、約5〜7mm、または約4〜6mmの範囲の外径をもつ。ある場合には、カプセルのキャップは約8mm、9mm、7mm、6mm、5mm、または4mmの外径をもつ。ある場合には、カプセルの閉鎖全長は約10から24mmまで、たとえば約20mmから24mmまで、または約:21から23mmまで、20から22mmまで、19から21mmまで、18から20mmまで、17から19mmまで、16から18mmまで、15から17mmまで、14から16mmまで、13から15mmまで、12から14mmまで、11から13mm、または10から12mmまでの範囲である。ある場合には、カプセルの閉鎖全長は約:22mm、24mm、23mm、21mm、20mm、19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、または10mmである。ある場合には、カプセル剤は約50〜800mg、たとえば約:400〜800mg、350〜450mg、300〜500mg、300〜400mg、250〜350mg、200〜300mg、200〜250mg、150〜200mg、100〜200mg、100〜150mg、50〜100mg、450mg、425mg、400mg、375mg、350mg、325mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、または75mgの容量、および約0.6から約1.2g/mlまで、たとえば約:0.6g/ml、0.8g/ml、1g/ml、または1.2g/mlの粉末密度をもつ。ある場合には、カプセル剤中の第1微粒子および/または第2微粒子のそれぞれは、ビーズまたはペレットまたは小球体の形状である。ある場合には、第1微粒子および/または第2微粒子は灰白色である。ある場合には、カプセル剤は横長である。ある場合には、カプセル剤は橙色である。ある場合には、カプセル剤は白色である。ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は錠剤、フィルムまたは微粒子の形状である。
微粒子
[0064] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は形状の異なる微粒子を含む。ある態様において、微粒子はビーズ、顆粒、粉末、ペースト(paste)、小球体、また
はペレット(たとえば、マイクロペレットまたはミニペレット)である。ある態様において、微粒子はサイズが異なる。ある態様において、微粒子の直径は0.1mmより大きいものから約2.0mmまでの範囲であり、これには約0.05mm、0.06mm、0.07mm、0.08mm、0.09mm、0.1mm、0.15mm、0.2mm、0.25mm、0.3mm、0.35mm、0.4mm、0.45mm、0.5mm、0.55mm、0.6mm、0.65mm、0.7mm、0.75mm、0.85mm、0.9mm、0.95mm、1.0mm、1.05mm、1.1mm、1.15mm、1.2mm、1.25mm、1.3mm、1.35mm、1.4mm、1.45mm、1.5mm、1.55mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、または2.0mmが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、微粒子の直径は0.1mmから約2.0mmまでの範囲であり、これには約0.5mmから約1.5mmまで、約.595mmから約1.19mmまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、微粒子のサイズは0.60から0.85mmまでの範囲である。ある態様において、微粒子はビーズ、小球体またはペレットである。ある態様において、微粒子のサイズは最大2.5mmであり、振りかけ用と表示した製剤については最大2.8mmのサイズである。
[0064] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は形状の異なる微粒子を含む。ある態様において、微粒子はビーズ、顆粒、粉末、ペースト(paste)、小球体、また
はペレット(たとえば、マイクロペレットまたはミニペレット)である。ある態様において、微粒子はサイズが異なる。ある態様において、微粒子の直径は0.1mmより大きいものから約2.0mmまでの範囲であり、これには約0.05mm、0.06mm、0.07mm、0.08mm、0.09mm、0.1mm、0.15mm、0.2mm、0.25mm、0.3mm、0.35mm、0.4mm、0.45mm、0.5mm、0.55mm、0.6mm、0.65mm、0.7mm、0.75mm、0.85mm、0.9mm、0.95mm、1.0mm、1.05mm、1.1mm、1.15mm、1.2mm、1.25mm、1.3mm、1.35mm、1.4mm、1.45mm、1.5mm、1.55mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、または2.0mmが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、微粒子の直径は0.1mmから約2.0mmまでの範囲であり、これには約0.5mmから約1.5mmまで、約.595mmから約1.19mmまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、微粒子のサイズは0.60から0.85mmまでの範囲である。ある態様において、微粒子はビーズ、小球体またはペレットである。ある態様において、微粒子のサイズは最大2.5mmであり、振りかけ用と表示した製剤については最大2.8mmのサイズである。
[0065] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は複数の第1微粒子および複数の第2微粒子を含む。ある態様において、第1微粒子と第2微粒子はほぼ同じ直径をもつ。ある態様において、第1微粒子および第2微粒子はビーズ、小球体またはペレットである。ある態様において、医薬組成物は複数の第1微粒子および複数の第2微粒子を含み、その際、第1微粒子および第2微粒子の直径は約0.1mmから約2.0mmまでの範囲であり、これには約0.5mmから約1.5mmまで、約0.595mmから約1.19mmまで、約0.1mmから約0.25mmまで、約0.25mmから約0.5mmまで、約0.5mmから約0.75mmまで、約0.75mmから約1.0mmまで、約1.0mmから約1.25mmまで、約1.25mmから約1.5mmまで、約1.5mmから約1.75mm、または約1.75mmから約2.0mmまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、第1微粒子と第2微粒子の直径は同じである。ある態様において、第1微粒子と第2微粒子の直径は異なる。ある態様において、医薬組成物は約150mgから約400mgまでの複数の第1微粒子を含み、これには約150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、または400mgが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、医薬組成物は約150mgから約400mgまでの複数の第1微粒子を含み、これには約175mgから約300mgまで、約200mgから約250mgまで、約200mgから約220mgまで、約150mgから約175mgまで、約175mgから約200mgまで、約200mgから約225mgまで、約225mgから約250mgまで、約250mgから約275mgまで、約275mgから約300mgまで、約300mgから約325mgまで、約325mgから約350mgまで、約350mgから約375mgまで、約375mgから約400mgまで、約165mgから約195mgまで、約195mgから約225mgまで、約225mgから約255mgまで、約255mgから約285mgまで、約285mgから約315mgまで、約315mgから約345mg、または約345mgから約375mgまでが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、医薬組成物は約25mgから約200mgまでの複数の第2微粒子を含み、これには約25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg、50mg、52.5mg、55mg、57.5mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、または120mgが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、医薬組成物は約25mgから約200mgまでの複数の第2微粒子を含み、これには約30mgから約150mgまで、約30mgから約100mgまで、約40mgから約100mgまで、約30mgから約70mgまで、約47.5mgから約52.5mgまで、約25mgから約50mgまで、約50mgから約75mgまで、約75mgから約100mgまで、約100mgから約125mgまで、約125mgから約150mgまで、約150mgから約175mgまで、約175mgから約200mgまで、約40mgから約70mgまで、約70mgから約100mgまで、約100mgから約130mgまで、約130mgから約160mg、または約160mgから約190mgまでが含まれるが、これらに限定されない。
[0066] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は複数の第1微粒子および複数の第2微粒子を含む。ある態様において、複数の第1微粒子は約150mgから約400mgまでの範囲で存在し、これには約150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、または400mgが含まれるが、これらに限定されない。さらに、複数の第2微粒子は約25mgから約200mgまでの範囲で存在し、これには約25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg、50mg、52.5mg、55mg、57.5mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、または120mgが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、目標および最大の微粒子サイズは、微粒子サイズ分布を含めて、USP <786>5または他の適切に確証された方法に従った分析ふるい分けにより決定される。微粒子サイズ作成に用いられる代表的なフィルターには、限定ではなく、#16、#20および#30サイズのメッシュスクリーンが含まれ、これらはそれぞれ直径1190、707および595ミクロンに相当する。ある場合には、微粒子は約595ミクロンから約707ミクロンまで、約707ミクロンから約841ミクロンまで、約707ミクロンから約1190ミクロンまで、約841ミクロンから約1000ミクロンまで、または約1000ミクロンから約1190ミクロンまでの直径のものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含む複数の第1微粒子、および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含む複数の第2微粒子を含む。ある態様において、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤には、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはその組合わせが含まれる。ある態様において、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤には微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクが含まれる。ある態様において、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤には1種類以上のビニルポリマーおよび残りの1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤が含まれる。ある態様において、残りの1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤は微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクである。ある態様において、1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤には微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムが含まれる。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は、療法有効量のトリプタンおよび1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含む複数の第1微粒子;ならびに療法有効量の制吐薬および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含む複数の第2微粒子を含み;その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤はビニルポリマーまたはコポリマーを含む。ある態様において、トリプタンはスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、トリプタンはコハク酸スマトリプタンである。ある態様において、制吐薬はプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、制吐薬は塩酸プロメタジンである。ある態様において、ビニルポリマーはポリビニルピロリドンである。ある態様において、医薬組成物は、療法有効量のコハク酸スマトリプタンおよび1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含む複数の第1微粒子;ならびに療法有効量の塩酸プロメタジンおよび1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含む複数の第2微粒子を含み;その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤はポリビニルピロリドンを含む。ある態様において、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤には微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが含まれるがこれらに限定されず、1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤には微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。
[0067] ある場合には、本明細書に開示する微粒子、たとえばビーズまたは小球体は、コーティング剤、たとえばシーラントでコーティングされる。ある態様において、コーティング剤は水溶性である。ある態様において、コーティング剤はポリマー、可塑剤、顔料、またはそのいずれかの組合わせを含む。ある態様において、コーティング剤はフィルムコーティング、たとえば光沢フィルム、pH依存性フィルムコーティング、水性フィルムコーティング、乾燥粉末フィルムコーティング(たとえば、完全乾燥粉末フィルムコーティング)、またはそのいずれかの組合わせの形態である。ある態様において、コーティング剤は高粘着性である。ある態様において、コーティング剤は低レベルの水透過性を付与する。ある態様において、コーティング剤は酸素バリヤー保護を付与する。ある態様において、コーティング剤は活性薬物の速時放出のために即時崩壊を可能にする。ある態様において、コーティング剤は着色されているか、透明であるか、あるいは白色である。ある態様において、コーティング剤は透明である。代表的なコーティング剤には、限定ではなく、ポリビニルアルコール(PVA)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ポリフタル酸酢酸ビニル(PVAP)、メタクリル酸コポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(酢酸コハク酸ヒプロメロース)、シェラック、アルギン酸ナトリウム、およびゼインが含まれる。ある態様において、コーティング剤はPVAを含むか、あるいはPVAである。ある態様において、コーティング剤はHPMCを含むか、あるいはHPMCである。代表的なPVAベースのコーティング剤にはOPADRY IIが含まれる。ある場合には、コーティング剤は、微粒子、たとえばビーズまたは小球体の重量の約1、2、3、4、5、6、7、8、9または10%である。ある場合には、コーティング剤は、微粒子、たとえばビーズまたは小球体の重量の約2%より多い。
溶解性
[0068] ある観点において、溶解速度は、100rpmの速度のUSP装置1(バスケット装置)により、900mLの脱気した0.01N HCl(すなわち、pH2.0)の溶解液中において37.0±0.5℃で測定される。ある場合には、溶解試料をHPLCにより分析する。ある観点において、溶解は活性薬剤の全量のすべてまたはそれ未満である。ある態様において、100%の医薬活性薬剤の溶解が処方した時間内に起きる。ある態様において、約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストおよび制吐薬の両方が15分以内に80%以上の溶解速度をもつ。ある態様において、約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストおよび制吐薬の両方が30分以内に80%以上の溶解速度をもつ。ある態様において、約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたは制吐薬が15分以内に80%以上の溶解速度をもつ。ある態様において、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたは制吐薬が30分以内に80%以上の溶解速度をもつ。
[0068] ある観点において、溶解速度は、100rpmの速度のUSP装置1(バスケット装置)により、900mLの脱気した0.01N HCl(すなわち、pH2.0)の溶解液中において37.0±0.5℃で測定される。ある場合には、溶解試料をHPLCにより分析する。ある観点において、溶解は活性薬剤の全量のすべてまたはそれ未満である。ある態様において、100%の医薬活性薬剤の溶解が処方した時間内に起きる。ある態様において、約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストおよび制吐薬の両方が15分以内に80%以上の溶解速度をもつ。ある態様において、約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストおよび制吐薬の両方が30分以内に80%以上の溶解速度をもつ。ある態様において、約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたは制吐薬が15分以内に80%以上の溶解速度をもつ。ある態様において、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたは制吐薬が30分以内に80%以上の溶解速度をもつ。
[0069] ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストおよび制吐薬の両方が15分または30分以内に80%以上の溶解速度をもつ。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5HT1B受容体アゴニストまたは制吐薬が15分または30分以内に80%以上の溶解速度をもつ。
[0070] ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約60%、61%、62%、63%、64%または65%の制吐薬の溶解が約5分で起きる。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約80%の制吐薬の溶解が約15分で起きる。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約80%の制吐薬の溶解が約30分で起きる。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約99または100%の制吐薬の溶解が約15分で起きる。ある場合には、制吐薬はプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある場合には、プロメタジン塩はプロメタジンクロリドである。
[0071] ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約55%、60%、65%、68%、69%、70%または71%のトリプタンの溶解が約5分で起きる。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約80%のトリプタンの溶解が約15分で起きる。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約80%のトリプタンの溶解が約30分で起きる。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約99または100%の制吐薬の溶解が約15分で起きる。ある場合には、トリプタンはスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある場合には、スマトリプタンの医薬的に許容できる塩はコハク酸スマトリプタンである。
[0072] ある態様において、医薬組成物は制吐薬および5HT1B受容体アゴニストを含む。ある態様において、5HT1B受容体アゴニストはトリプタンである。ある態様において、トリプタンはスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、制吐薬はプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある場合には、制吐薬は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約15分以内の5HT1B受容体アゴニストの溶解速度とほぼ同じまたはそれより遅い溶解速度をもつ。ある場合には、制吐薬は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約10分以内の5HT1B受容体アゴニストの溶解速度より遅い溶解速度をもつ。ある場合には、制吐薬は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約5分以内の5HT1B受容体アゴニストの溶解速度より遅い溶解速度をもつ。ある場合には、制吐薬は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5分未満以内の5HT1B受容体アゴニストの溶解速度より遅い溶解速度をもつ。ある場合には、制吐薬は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、ほ約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30分以内の5HT1B受容体アゴニストの溶解速度とほぼ同じ溶解速度をもつ。
[0073] ある場合には、プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約15分以内の5HT1B受容体アゴニストの溶解速度とほぼ同じまたはそれより遅い溶解速度をもつ。ある場合には、プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約10分以内の5HT1B受容体アゴニストの溶解速度より遅い溶解速度をもつ。ある場合には、プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約5分以内の5HT1B受容体アゴニストの溶解速度より遅い溶解速度をもつ。ある場合には、プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5分未満以内の5HT1B受容体アゴニストの溶解速度より遅い溶解速度をもつ。ある場合には、プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30分以内の5HT1B受容体アゴニストの溶解速度とほぼ同じ溶解速度をもつ。ある場合には、その医薬的に許容できる塩は塩酸プロメタジンである。
[0074] ある場合には、制吐薬は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約15分以内のトリプタンの溶解速度とほぼ同じまたはそれより遅い溶解速度をもつ。ある場合には、制吐薬は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約10分以内のトリプタンの溶解速度より遅い溶解速度をもつ。ある場合には、制吐薬は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約5分以内のトリプタンの溶解速度より遅い溶解速度をもつ。ある場合には、制吐薬は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5分未満以内のトリプタンの溶解速度より遅い溶解速度をもつ。ある場合には、制吐薬は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30以内のトリプタンの溶解速度とほぼ同じ溶解速度をもつ。
[0075] ある場合には、制吐薬は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約15分以内のスマトリプタンの溶解速度とほぼ同じまたはそれより遅い溶解速度をもつ。ある場合には、制吐薬は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約10分以内のスマトリプタンの溶解速度より遅い溶解速度をもつ。ある場合には、制吐薬は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約5分以内のスマトリプタンの溶解速度より遅い溶解速度をもつ。ある場合には、制吐薬は、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、5分未満以内のスマトリプタンの溶解速度より遅い溶解速度をもつ。ある場合には、制吐薬、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30以内のスマトリプタンの溶解速度とほぼ同じ溶解速度をもつ。ある場合には、トリプタンはコハク酸スマトリプタンである。
[0076] ある場合には、制吐薬はトリプタンより速い速度で溶解する。ある場合には、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、制吐薬は溶解液と接触して5分後にトリプタンより多量溶解しており、15分後には両方の活性成分が同様な溶解量をもつことを特徴とする。ある場合には、(1)たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約60%の塩酸プロメタジンが溶解液との接触後5分までに溶解し、約55%のコハク酸スマトリプタンが5分までに溶解し;かつ(2)たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約99%の両方の活性成分のコハク酸塩が15分までに溶解する。
[0077] ある場合には、制吐薬はトリプタンより遅い速度で溶解する。ある場合には、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、制吐薬は溶解液と接触して5分後にトリプタンより少量溶解しており、15分後には両方の活性成分が同様な溶解量をもつことを特徴とする。ある場合には、(1)たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約60%または約%65の塩酸プロメタジンが溶解液との接触後5分までに溶解し、約70%または約75%のコハク酸スマトリプタンが5分までに溶解し;かつ(2)たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、約100%の両方の活性成分のコハク酸塩が15分までに溶解する。
[0078] ある態様において、約1分〜約20分で全部未満の薬剤の溶解(たとえば、約55%、約60%、約65%、70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%または99.9%の薬剤の溶解)が起きる。溶解プロフィールを測定するための方法は既知である。溶解プロフィールを測定するための方法の例を実施例4で示す。ある態様において、溶解液、たとえば実施例4に記載する溶解液と接触して約1分〜約60分目に、約10%〜約100%の医薬活性薬剤が複数の第1微粒子から溶解している。ある態様において、溶解液との接触後、約15、16、17、18、19または20分目に、約100%の医薬活性薬剤が複数の第1微粒子から溶解している。ある態様において、溶解液との接触後、約1分〜約60分目に、約10%〜約100%の医薬活性薬剤が複数の第2微粒子から溶解している。ある態様において、医薬組成物は制吐薬を含む複数の微粒子を含み、溶解液との接触後、約100%の制吐薬が約1分〜約60分後に溶解する。ある態様において、制吐薬はプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、制吐薬は塩酸プロメタジンである。ある態様において、医薬組成物はトリプタンを含む複数の微粒子を含み、溶解液との接触後、約80%のトリプタンが約15分後に溶解する。ある態様において、溶解液との接触後、約100%のトリプタンが約15または16または17または18または19または20分後に溶解する。ある態様において、トリプタンはスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩である。ある態様において、トリプタンはコハク酸スマトリプタンである。ある態様において、医薬組成物は、対象に投与した後、約1分〜約60分で制吐薬の有効血漿濃度を提供できる。ある態様において、医薬組成物は、対象に投与した後、約1分〜約60分でプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩の有効血漿濃度を提供できる。
[0079] ある観点において、本開示は下記のものを含む医薬組成物を提供する:療法有効量のトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含む複数の第1微粒子;ならびに療法有効量の制吐薬またはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含む複数の第2微粒子;その際、制吐薬は、医薬組成物と溶解液の接触後、トリプタンより速やかに放出される。ある態様において、約40〜95%、たとえば約:60〜95%、60〜90%、60〜80%、60〜70%、40%〜95%、40〜90%、40〜80%、40〜70%、50%〜95%、50〜90%、50〜80%、50〜70%、55〜65%、55〜70%、55〜80%、55〜90%、または55〜95%の制吐薬が、医薬組成物と溶解液の接触後、約5〜20分以内、たとえば約5〜10分以内または約5〜15分以内に放出され、その際、約30〜90%、たとえば約:55〜90%、55〜80%、55〜70%、55〜60%、50〜90%、50〜80%、50〜70%、50〜60%、40〜90%、40〜80%、40〜70%、40〜60%、30〜90%、30〜80%、30〜70%、または30〜60%のトリプタンが、医薬組成物と溶解液の接触後、約5〜20分以内、たとえば約5〜10分以内または約5〜15分以内に放出される。ある態様において、約:60%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、55%、50%、45%、または40%の制吐薬が、医薬組成物と溶解液の接触後、約5〜10分以内、たとえば約:5、6、7、8、9、または10分以内に放出され、その際、約:55%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、50%、45%、40%、35%、または30%のトリプタンが、医薬組成物と溶解液の接触後、約5〜10分以内、たとえば約:5、6、7、8、9、または10分以内に放出される。ある態様において、約:90〜95%、90〜100%、85〜95%、80〜95%、75%〜95%、70〜95%、65〜95%、60〜95%、50〜95%、45〜95%、40〜95%、85〜100%、80〜100%、75%〜100%、70〜100%、65〜100%、60〜100%、50〜100%、45〜100%、40〜100%の制吐薬が、医薬組成物と溶解液の接触後、約5〜20分以内、たとえば約:10、5、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20分以内に放出され、その際、約:85〜90%、85〜95%、80〜90%、75%〜90%、70〜90%、65〜90%、60〜90%、50〜90%、45〜90%、40〜90%、35〜90%、30〜90%、80〜95%、75%〜95%、70〜95%、65〜95%、60〜95%、50〜95%、45〜95%、40〜95%、35〜95%、または30〜95%のトリプタンが、医薬組成物と溶解液の接触後、約5〜20分以内、たとえば約:10、5、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20分以内に放出される。
[0080] ある態様において、本明細書に開示する活性薬剤(たとえば、トリプタン、制吐薬)の溶解が15分目に80%を超えている速度で放出される。ある態様において、本明細書に開示する活性薬剤(たとえば、トリプタン、制吐薬)の溶解が30分目に80%を超えている速度で放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約55%のトリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約60%のトリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約65%のトリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約70%のトリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約75%のトリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約80〜85%のトリプタンが10分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約90%のトリプタンが15分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約99%のトリプタンが15分以内に放出される。
[0081] ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、
100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約55%のコハク酸トリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約60%のコハク酸トリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約65%のコハク酸トリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約70%のコハク酸トリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約75%のコハク酸トリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約80〜85%のコハク酸トリプタンが10分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約90%のコハク酸トリプタンが15分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約99%のコハク酸トリプタンが15分以内に放出される。
100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約55%のコハク酸トリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約60%のコハク酸トリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約65%のコハク酸トリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約70%のコハク酸トリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約75%のコハク酸トリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約80〜85%のコハク酸トリプタンが10分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約90%のコハク酸トリプタンが15分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約99%のコハク酸トリプタンが15分以内に放出される。
[0082] ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約55%のコハク酸スマトリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約60%のコハク酸スマトリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約65%のコハク酸スマトリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約70%のコハク酸スマトリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpm
で回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約75%のコハク酸スマトリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約80〜85%のコハク酸スマトリプタンが10分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約90%のコハク酸スマトリプタンが15分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約99%のコハク酸スマトリプタンが15分以内に放出される。
で回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約75%のコハク酸スマトリプタンが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約80〜85%のコハク酸スマトリプタンが10分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約90%のコハク酸スマトリプタンが15分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約99%のコハク酸スマトリプタンが15分以内に放出される。
[0083] ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約60%の制吐薬が5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約65%の制吐薬が5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約70%の制吐薬が5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約90〜95%の制吐薬が10分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約99%の制吐薬が15分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約60%のプロメタジンHClが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約65%のプロメタジンHClが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約70%のプロメタジンHClが5分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約90〜95%のプロメタジンHClが10分以内に放出される。ある態様において、たとえば、たとえば約:50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150rpm、たとえば100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での本明細書に開示する医薬組成物と溶解液の接触により測定して、少なくとも約99%のプロメタジンHClが15分以内に放出される。
[0084] ある態様において、複数の第1微粒子:複数の第2微粒子の重量比は、約3:1から約5:1までのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は下記のものを含むカプセル剤である:カプセル層;複数の第1微粒子:その際、第1微粒子のそれぞれはスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、複数の第1微粒子はカプセル層により囲まれており、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである;ならびに複数の第2微粒子:その際、第2微粒子のそれぞれはプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含み、複数の第2微粒子はカプセル層により囲まれており、第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものであり、その際、複数の第1微粒子:複数の第2微粒子の重量比は約3:1から約5:1までのものである。
[0085] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は少なくとも約:30日間、60日間、90日間、6か月間、1年間、18か月間、2年間、3年間、4年間,または5年間は安定であり、たとえば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、たとえば実施例5のHPLC法により測定して、たとえば医薬組成物中の活性医薬それぞれの約80%〜100%、たとえば約:80%、90%、95%,または100%が安定である。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物中の約80%〜100%(たとえば、約:90%〜100%または95〜100%)の5HT1B受容体アゴニスト(たとえばトリプタン、たとえばスマトリプタン)またはその医薬的に許容できる塩(たとえば、コハク酸スマトリプタン)が、少なくとも約:30、60、90、180、360、540,または720日間、たとえば90日間より長期間、安定であり、それはHPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。ある態様において、約:80%、85%、90%、95%,または100%(たとえば、約95%)の5HT1B受容体アゴニスト(たとえばトリプタン、たとえばスマトリプタン)またはその医薬的に許容できる塩(たとえば、コハク酸スマトリプタン)が30日間以上安定であり、それはHPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物中の約80%〜100%(たとえば、約:90%〜100%または95〜100%)の制吐薬(たとえばプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩、たとえば塩酸プロメタジン)が少なくとも約:30、60、90、180、360、540,または720日間、たとえば90日間より長期間、安定であり、それは、HPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。ある態様において、約:80%、85%、90%、95%,または100%(たとえば、約100%)の制吐薬(たとえばプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩、たとえば塩酸プロメタジン)が30日間以上安定であり、それはHPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。
血漿濃度
[0086] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物の剤形は、投与後、約1分から約20分までに、たとえば約1分、2分、3分、4,分、5分、6分、7分、8分、9分、10分、11分、12分、13分、14分、15分、16分、17分、18分、19分、20分、21分、22分、23,分、24分、25分後に、制吐薬の有効血漿濃度を提供する。ある態様において、放出は、トリプタンについての放出速度と比較して実質的に速い速度で起きる。したがって、ある態様において、対象に投与した後、トリプタンの放出前に制吐薬が放出されるか、あるいは制吐薬の有効血漿濃度に達する。
[0086] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物の剤形は、投与後、約1分から約20分までに、たとえば約1分、2分、3分、4,分、5分、6分、7分、8分、9分、10分、11分、12分、13分、14分、15分、16分、17分、18分、19分、20分、21分、22分、23,分、24分、25分後に、制吐薬の有効血漿濃度を提供する。ある態様において、放出は、トリプタンについての放出速度と比較して実質的に速い速度で起きる。したがって、ある態様において、対象に投与した後、トリプタンの放出前に制吐薬が放出されるか、あるいは制吐薬の有効血漿濃度に達する。
[0087] ある態様において、医薬組成物の剤形は、投与後、約20分間から約24時間まで、たとえば約20分間、30分間、40分間、50分間、1時間、1.2時間、1.4時間、1.6時間、1.8時間、2時間、2.2時間、2.4時間、2.6時間、2.8時間、3時間、3.2時間、3.4時間、3.6時間、3.8時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、または24時間、トリプタンの有効血漿濃度を提供する。ある態様において、トリプタンは対象において約1時間から約24時間まで、または約1日間から約30日間まで、有効血漿濃度で存在し、これには1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、18、29または30日間が含まれるが、これらに限定されない。
[0088] ある態様において、医薬組成物は療法有効量のトリプタンおよび制吐薬のそれぞれ、ならびにポリマーを含み、その際、医薬組成物は、経口投与後、制吐薬の有効血漿濃度をトリプタンの有効血漿濃度より前に提供することができる。ある対象においては、連続使用でトリプタンに対する耐薬性が発現する。ある態様において、医薬組成物、たとえば療法有効量のトリプタンおよび制吐薬それぞれを含む医薬組成物の、1種類以上の医薬活性薬剤の量または持効性を調整する。ある態様において、調整により、トリプタンに対する耐薬性をもつ対象に疼痛寛解をもたらす。ある態様において、医薬組成物中のトリプタンの量を増加させる。ある態様において、医薬組成物中のポリマー、たとえばビニルポリマーまたはビニルコポリマーの量を調整することによりトリプタンの持効性を調整する。ある態様において、調整されるポリマーはビニルポリマー、たとえばポリビニルピロリドン、またはビニルコポリマー、たとえばポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマーである。ある態様において、調整により軽減される痛みは頭痛に関連する。ある態様において、頭痛は片頭痛または群発頭痛である。
処置方法
[0089] ある観点において、その必要がある対象に療法有効量のトリプタンおよび制吐薬それぞれを含む医薬組成物を投与することを含む、痛みを処置する方法を提供する。ある態様において、その必要がある対象にポリマーまたはコポリマーならびに療法有効量のトリプタンおよび制吐薬それぞれを含む本明細書に記載する有効量の医薬組成物を投与することを含む、痛みを処置する方法を提供する。
[0089] ある観点において、その必要がある対象に療法有効量のトリプタンおよび制吐薬それぞれを含む医薬組成物を投与することを含む、痛みを処置する方法を提供する。ある態様において、その必要がある対象にポリマーまたはコポリマーならびに療法有効量のトリプタンおよび制吐薬それぞれを含む本明細書に記載する有効量の医薬組成物を投与することを含む、痛みを処置する方法を提供する。
[0090] ある観点において、その必要がある対象に、療法有効量のトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含む複数の第1微粒子;ならびに療法有効量の制吐薬またはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含む複数の第2微粒子を含み、その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤がビニルポリマーまたはビニルコポリマーを含む医薬組成物を投与することを含む、痛みを処置する方法を提供する。ある態様において、複数の第1微粒子と複数の第2微粒子は別個のユニットに封入されている。ある態様において、別個のユニットはカプセルまたはパケットである。ある態様において、本明細書に記載する複数の微粒子を含むカプセルまたはパケットを投与することを含む、痛みを処置する方法を提供する。ある態様において、痛みを処置する方法は、カプセルまたはパケットを破壊して複数の微粒子を食物または柔らかい食物に振りかけ、噛まずに嚥下することを含む。ある態様において、複数の微粒子を経腸栄養チューブにより投与する。ある態様において、痛みは頭痛、たとえば慢性頭痛、群発頭痛または片頭痛に関連する。1態様において、片頭痛は前兆を伴って起きる。ある態様において、片頭痛は嘔吐、吐き気、羞明、音恐怖症または匂い恐怖症を含む症状を伴うが、これらに限定されない。
[0091] ある態様において、羞明は光過敏症(light sensitivityまたはlight hypersensitivity)を特徴とする。ある場合には、羞明は下記により引き起こされる:急性の虹彩炎もしくはブドウ膜炎(眼の内側の炎症)、眼の灼熱感、角膜剥離、角膜潰瘍、薬物副作用、コンタクトレンズの着用過剰、もしくは不適合コンタクトレンズの着用、眼の疾患、傷害もしくは感染症(たとえば、霰粒腫(chalazion)、上強膜炎(episcleritis)、緑内障)、眼を拡張させた状態での眼の検査、髄膜炎、片頭痛、または眼の手術からの回復。ある場合には、羞明は片頭痛と関連する。ある場合には、羞明は吐き気および嘔吐と関連する。ある場合には、羞明は吐き気または嘔吐と関連する。
[0092] ある態様において、本明細書に定める医薬組成物は、手術または術後炎症に伴う眼の痛み、痒み、灼熱感および/または刺痛(stinging)、および/または羞明を軽減するためのものである。ある態様において、本明細書に定める医薬組成物を瞳孔拡張時に投与する。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的(prophylactic)である。これらの場合、本明細書に開示する医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は防止的(preventative)である。ある場合には、防止処置は片頭痛の頻度を低減するためのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は先制的(preemptive)である。ある場合には、先制処置は、羞明誘発が時間限定または予測可能である時に用いられる。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は羞明の処置に使用するためのものであり、その際、処置は短期的(acute)である。ある場合には、処置は羞明の進行を停止または防止するためのものである。ある場合には、痛みを軽減するための攻撃中に短期処置を開始する。ある場合には、本明細書に開示する医薬組成物を羞明の防止的、短期的および/または先制的な処置のために使用する。
[0093] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的である。これらの場合、本明細書に開示する医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は防止的である。ある場合には、防止処置は片頭痛の頻度を低減するためのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は先制的である。ある場合には、先制処置は、頭痛誘発が時間限定または予測可能である時に用いられる。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は短期的である。ある場合には、処置は片頭痛の進行を停止または防止するためのものである。ある場合には、痛みを軽減するための攻撃中に短期処置を開始する。ある場合には、本明細書に開示する医薬組成物を頭痛の防止的、短期的および/または先制的な処置のために使用する。
[0094] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は慢性片頭痛の処置のために用いられる。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は片頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は予防的である。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は片頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は急性片頭痛の処置である。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は片頭痛の処置に使用するためのものであり、その際、処置は慢性片頭痛の処置である。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は前兆を伴う片頭痛の処置に使用するためのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は前兆を伴わない片頭痛の処置に使用するためのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は群発頭痛の処置に使用するためのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は吐き気または嘔吐の処置に使用するためのものである。ある態様において、本明細書に開
示する医薬組成物は吐き気および嘔吐の処置に使用するためのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は頭痛に関連する吐き気および頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は片頭痛に関連する吐き気または片頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は片頭痛に関連する吐き気および片頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。
示する医薬組成物は吐き気および嘔吐の処置に使用するためのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は頭痛に関連する吐き気または頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は頭痛に関連する吐き気および頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は片頭痛に関連する吐き気または片頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は片頭痛に関連する吐き気および片頭痛に関連する嘔吐の処置に使用するためのものである。
[0095] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物(たとえば、カプセル剤)は、口腔内で約:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20分以内に完全に崩壊することはない。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物はフィルムではない。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は口腔投与のためのものではない。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物(たとえば、カプセル剤)は胃または腸内で溶解する。
[0096] ある態様において、対象は哺乳類、たとえばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、たとえばサル、チンパンジーまたはヒヒである。ある態様において、対象はヒトである。ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物を投与される対象は約55歳以上、約60歳以上、約65歳以上、または約70歳以上である。ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物を投与される対象は18歳以上である。ある態様において、対象は35〜45歳である。ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物を投与される対象は頭痛の病歴をもつ。ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物を投与される対象は片頭痛の病歴をもつ。
[0097] ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物は、片頭痛が発症した時点で、対象(たとえば、患者)の必要に応じて、または医師による決定および指示に従って、対象(たとえば、患者)に投与される。ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物を投与される対象はトリプタン投与に関連する有害作用を伴っている。有害作用の例には、吐き気および/または嘔吐、たとえば片頭痛に関連するものが含まれる。ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物は、注射剤または錠剤によるトリプタン療法に関連する不都合な副作用を低減または防止し、それには紅潮、発汗、回転性めまい(vertigo)、倦怠感、刺痛、傾眠、浮動性(dizziness)、ドライマウス、胸焼け、腹痛、腹部けいれん、衰弱、温感または寒気、錠剤および鼻スプレーからの苦み、および注射部位からの局部灼熱感が含まれる。
[0098] ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物は対象に約12〜約24時間毎、約12時間毎、または約24時間毎に投与される。ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物は対象に約8〜約12時間毎に投与される。ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物は1日1回、2回または3回投与される。ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物は1日2回を超えずに投与される。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物の2回目の投与は、対象において初回投与に対する応答の後に投与される。ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物の初回投与後の投与は少なくとも2時間の間隔がある。ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物の24時間にわたる最大投与量は200mgを超えない。ある態様において、軽度ないし中等度の肝障害を伴う対象における本明細書に記載する医薬組成物の最大単回量は50mgを超えない。
[0099] ある態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書に記載する医薬組成物は、対象に約12〜約24時間毎、約12時間毎、または約
24時間毎に投与される。ある態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書に記載する医薬組成物は、対象に約8〜約12時間毎に投与される。ある態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書に記載する医薬組成物は、1日1回、2回または3回投与される。ある態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書に記載する医薬組成物は、1日2回を超えずに投与される。ある態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書に記載する医薬組成物の2回目の投与は、対象において初回投与に対する応答の後に投与される。ある態様において、初回投与後の投与は少なくとも2時間の間隔がある。ある態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書に記載する医薬組成物の24時間にわたる最大投与量は200mgを超えない。ある態様において、軽度ないし中等度の肝障害を伴う対象におけるコハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書に記載する医薬組成物の最大単回量は50mgを超えない。ある態様において、投与の頻度は、対象を査定する専門家、その状態の重症度、および予定した療法期間により決定または査定される。
24時間毎に投与される。ある態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書に記載する医薬組成物は、対象に約8〜約12時間毎に投与される。ある態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書に記載する医薬組成物は、1日1回、2回または3回投与される。ある態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書に記載する医薬組成物は、1日2回を超えずに投与される。ある態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書に記載する医薬組成物の2回目の投与は、対象において初回投与に対する応答の後に投与される。ある態様において、初回投与後の投与は少なくとも2時間の間隔がある。ある態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書に記載する医薬組成物の24時間にわたる最大投与量は200mgを超えない。ある態様において、軽度ないし中等度の肝障害を伴う対象におけるコハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書に記載する医薬組成物の最大単回量は50mgを超えない。ある態様において、投与の頻度は、対象を査定する専門家、その状態の重症度、および予定した療法期間により決定または査定される。
[00100] ある観点において、その必要がある対象に療法有効量のトリプタン;制吐薬
;およびビニルポリマーを含む医薬組成物を投与することを含む、痛みを処置するための方法を提供する。ある態様において、痛みは頭痛である。ある態様において、頭痛は片頭痛である。ある態様において、頭痛は群発頭痛である。ある態様において、本方法は羞明の処置にも有用である。ある態様において、羞明は片頭痛に関連する。ある態様において、頭痛を処置するための方法は、その必要がある対象に、療法有効量のスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩;プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩;およびビニルポリマーを含む医薬組成物を投与することを含む。ある態様において、ビニルポリマーはポリビニルピロリドンである。ある態様において、ビニルポリマーはポリビニルポリピロリドンである。ある態様において、頭痛を処置するための方法は、その必要がある対象に、療法有効量のスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩;プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩;およびビニルコポリマーを含む医薬組成物を投与することを含む。1態様において、ビニルコポリマーはポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマーまたはポリビニルピロリドン/ポリ酢酸ビニルコポリマーである。ある態様において、ビニルコポリマーはビニルポリピロリドン/酢酸ビニルコポリマーである。ある態様において、頭痛を処置するための方法は、その必要がある対象に、下記のものを含む医薬組成物を投与することを含む:療法有効量のトリプタンおよび1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含む複数の第1微粒子;ならびに療法有効量の制吐薬および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含む複数の第2微粒子;その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤はビニルポリマーまたはビニルコポリマーを含む。1態様において、頭痛は片頭痛である。ある態様において、頭痛は群発頭痛である。ある態様において、頭痛を処置するための方法は、その必要がある対象に、下記のものを含む医薬組成物を投与することを含む:療法有効量のスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含む複数の第1微粒子;ならびに療法有効量のプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含む複数の第2微粒子;その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤はポリビニルピロリドンを含む。ある態様において、頭痛を処置するための方法は、その必要がある対象に、下記のものを含む医薬組成物を投与することを含む:療法有効量のコハク酸スマトリプタン、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを含む複数の第1微粒子;ならびに療法有効量の塩酸プロメタジン、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを含む複数の第2微粒子。ある態様において、頭痛を処置するための方法は、その必要がある対象に、下記のものを含む医薬組成物を投与することを含む:複数の第1微粒子であって、約84mgから約126mgのコハク酸スマトリプタン、約1.05mgから約10.5mgまでのポリビニルピロリドン、約42mgから約126mgまでの微結晶セルロース、約1.05mgから約10.5mまでのクロスカルメロースナトリウム、約0.525mgから約10.5mgまでのステアリン酸マグネシウム、および約2.1mgから約10.5mgまでのタルクを含むもの;ならびに複数の第2微粒子であって、約20mgから約30mgまでの塩酸プロメタジン、約10mgから約30mgまでの微結晶セルロース,および約0.25mgから約2.5mgまでのクロスカルメロースナトリウムを含むもの。ある態様において、頭痛を処置するための方法は、その必要がある対象に、下記のものを含む医薬組成物を投与することを含む:複数の第1微粒子であって、約126mgのコハク酸スマトリプタン、約4.2mgのポリビニルピロリドン、約72.45mgの微結晶セルロース、約4.2mgのクロスカルメロースナトリウム、約1.05mgのステアリン酸マグネシウム、および約2.1mgのタルクを含むもの;ならびに複数の第2微粒子であって、約25mgの塩酸プロメタジン、約24mgの微結晶セルロース、および約1mgのクロスカルメロースナトリウムを含むもの。
;およびビニルポリマーを含む医薬組成物を投与することを含む、痛みを処置するための方法を提供する。ある態様において、痛みは頭痛である。ある態様において、頭痛は片頭痛である。ある態様において、頭痛は群発頭痛である。ある態様において、本方法は羞明の処置にも有用である。ある態様において、羞明は片頭痛に関連する。ある態様において、頭痛を処置するための方法は、その必要がある対象に、療法有効量のスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩;プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩;およびビニルポリマーを含む医薬組成物を投与することを含む。ある態様において、ビニルポリマーはポリビニルピロリドンである。ある態様において、ビニルポリマーはポリビニルポリピロリドンである。ある態様において、頭痛を処置するための方法は、その必要がある対象に、療法有効量のスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩;プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩;およびビニルコポリマーを含む医薬組成物を投与することを含む。1態様において、ビニルコポリマーはポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマーまたはポリビニルピロリドン/ポリ酢酸ビニルコポリマーである。ある態様において、ビニルコポリマーはビニルポリピロリドン/酢酸ビニルコポリマーである。ある態様において、頭痛を処置するための方法は、その必要がある対象に、下記のものを含む医薬組成物を投与することを含む:療法有効量のトリプタンおよび1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含む複数の第1微粒子;ならびに療法有効量の制吐薬および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含む複数の第2微粒子;その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤はビニルポリマーまたはビニルコポリマーを含む。1態様において、頭痛は片頭痛である。ある態様において、頭痛は群発頭痛である。ある態様において、頭痛を処置するための方法は、その必要がある対象に、下記のものを含む医薬組成物を投与することを含む:療法有効量のスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含む複数の第1微粒子;ならびに療法有効量のプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含む複数の第2微粒子;その際、1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤はポリビニルピロリドンを含む。ある態様において、頭痛を処置するための方法は、その必要がある対象に、下記のものを含む医薬組成物を投与することを含む:療法有効量のコハク酸スマトリプタン、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを含む複数の第1微粒子;ならびに療法有効量の塩酸プロメタジン、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを含む複数の第2微粒子。ある態様において、頭痛を処置するための方法は、その必要がある対象に、下記のものを含む医薬組成物を投与することを含む:複数の第1微粒子であって、約84mgから約126mgのコハク酸スマトリプタン、約1.05mgから約10.5mgまでのポリビニルピロリドン、約42mgから約126mgまでの微結晶セルロース、約1.05mgから約10.5mまでのクロスカルメロースナトリウム、約0.525mgから約10.5mgまでのステアリン酸マグネシウム、および約2.1mgから約10.5mgまでのタルクを含むもの;ならびに複数の第2微粒子であって、約20mgから約30mgまでの塩酸プロメタジン、約10mgから約30mgまでの微結晶セルロース,および約0.25mgから約2.5mgまでのクロスカルメロースナトリウムを含むもの。ある態様において、頭痛を処置するための方法は、その必要がある対象に、下記のものを含む医薬組成物を投与することを含む:複数の第1微粒子であって、約126mgのコハク酸スマトリプタン、約4.2mgのポリビニルピロリドン、約72.45mgの微結晶セルロース、約4.2mgのクロスカルメロースナトリウム、約1.05mgのステアリン酸マグネシウム、および約2.1mgのタルクを含むもの;ならびに複数の第2微粒子であって、約25mgの塩酸プロメタジン、約24mgの微結晶セルロース、および約1mgのクロスカルメロースナトリウムを含むもの。
調製方法
[00101] ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物を調製するための方法を
提供する。ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物は当業者に既知の標準法により標準的装置を用いて調製される。ある態様において、活性医薬成分、たとえばトリプタンまたは制吐薬を含む複数の微粒子は、湿式造粒、押出および造球(spheronization)を含む方法により調製される。ある態様において、トリプタン(たとえばスマトリプタン、または本明細書に開示する他のトリプタン)または制吐薬(たとえば、プロメタジン)、および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を適切なサイズのメッシュスクリーンにより造粒機容器内へスクリーニングする。ある態様において、トリプタンまたは制吐薬および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を高剪断造粒機内において適宜な速度で適宜な期間、ブレンドする。ある態様において、ポリマー、たとえばポリビニルピロリドンを水に溶解し、ある期間、アセンブリー内で撹拌することにより結合剤溶液を調製する。
[00101] ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物を調製するための方法を
提供する。ある態様において、本明細書に記載する医薬組成物は当業者に既知の標準法により標準的装置を用いて調製される。ある態様において、活性医薬成分、たとえばトリプタンまたは制吐薬を含む複数の微粒子は、湿式造粒、押出および造球(spheronization)を含む方法により調製される。ある態様において、トリプタン(たとえばスマトリプタン、または本明細書に開示する他のトリプタン)または制吐薬(たとえば、プロメタジン)、および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を適切なサイズのメッシュスクリーンにより造粒機容器内へスクリーニングする。ある態様において、トリプタンまたは制吐薬および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を高剪断造粒機内において適宜な速度で適宜な期間、ブレンドする。ある態様において、ポリマー、たとえばポリビニルピロリドンを水に溶解し、ある期間、アセンブリー内で撹拌することにより結合剤溶液を調製する。
[00102] ある態様において、造粒は固定したパラメーター、たとえばインペラー速度
、チョッパー速度および結合剤溶液/水の流速に従って実施される。ある態様において、インペラー速度は300〜400rpmであり、チョッパー速度は700〜750rpmであり、結合剤溶液/水の流速は40g/分である。ある態様において、適宜なスクリーンサイズを備え、適宜な速度、たとえば50rpm、60rpmまたは70rpmに設定されたマルチグラニュレーター押出機、たとえばLCI MG−55 Multiグラニュレーター押出機に、湿潤素材を装填する。ある態様において、得られた押出品を、2mmのクロスハッチディスクまたは他のいずれか適宜なサイズのディスクを備えたスフェロナイザー(造球機)(spheronizer)、たとえばLCI QJ−230T Marumerizerスフェロナイザーに装填する。ある態様において、スフェロナイザーの速度は1100〜1700rpmである。ある態様において、造球時間は10秒、20秒、30秒、40秒、50秒、60秒、70秒、80秒、90秒、100秒、110秒または120秒である。ある態様において、得られた微粒子、たとえば小球体/ビーズをベクター流動床乾燥機(vector fluid bed dryer)へ移す。ある態様において、乾燥機は乾燥パラメーターを、たとえば(それらに限定されない)入口温度55〜65または70℃、出口温度20〜30℃または30〜40℃、製品温度20〜45℃または21〜42℃、総時間45〜75分間、ファン180〜740 lpm(liter per minute、毎分リットル数)に前設定される。ある態様において、乾燥工程後の乾燥損失(loss on drying)(LOD)値は1.5〜3%である。ある態様において、微粒子、たとえば小球体/ビーズをサイズ#16〜#30の一組のスクリーン(a nest of screen)によりふるい分けして、粒度範囲をさらに規定する。ある態様において、複数の微粒子をタルクまたはコーティング剤と混合する。一例において、混合は反転または旋回により実施される。ある態様において、活性医薬成分、たとえばトリプタンまたは制吐薬および医薬的に許容できる賦形剤を含む複数の微粒子を秤量し、別個のユニット内において前決定した重量比で混和する。
、チョッパー速度および結合剤溶液/水の流速に従って実施される。ある態様において、インペラー速度は300〜400rpmであり、チョッパー速度は700〜750rpmであり、結合剤溶液/水の流速は40g/分である。ある態様において、適宜なスクリーンサイズを備え、適宜な速度、たとえば50rpm、60rpmまたは70rpmに設定されたマルチグラニュレーター押出機、たとえばLCI MG−55 Multiグラニュレーター押出機に、湿潤素材を装填する。ある態様において、得られた押出品を、2mmのクロスハッチディスクまたは他のいずれか適宜なサイズのディスクを備えたスフェロナイザー(造球機)(spheronizer)、たとえばLCI QJ−230T Marumerizerスフェロナイザーに装填する。ある態様において、スフェロナイザーの速度は1100〜1700rpmである。ある態様において、造球時間は10秒、20秒、30秒、40秒、50秒、60秒、70秒、80秒、90秒、100秒、110秒または120秒である。ある態様において、得られた微粒子、たとえば小球体/ビーズをベクター流動床乾燥機(vector fluid bed dryer)へ移す。ある態様において、乾燥機は乾燥パラメーターを、たとえば(それらに限定されない)入口温度55〜65または70℃、出口温度20〜30℃または30〜40℃、製品温度20〜45℃または21〜42℃、総時間45〜75分間、ファン180〜740 lpm(liter per minute、毎分リットル数)に前設定される。ある態様において、乾燥工程後の乾燥損失(loss on drying)(LOD)値は1.5〜3%である。ある態様において、微粒子、たとえば小球体/ビーズをサイズ#16〜#30の一組のスクリーン(a nest of screen)によりふるい分けして、粒度範囲をさらに規定する。ある態様において、複数の微粒子をタルクまたはコーティング剤と混合する。一例において、混合は反転または旋回により実施される。ある態様において、活性医薬成分、たとえばトリプタンまたは制吐薬および医薬的に許容できる賦形剤を含む複数の微粒子を秤量し、別個のユニット内において前決定した重量比で混和する。
[00103] ある観点において、医薬組成物を調製するための下記を含む方法を提供する
:下記により複数の第1微粒子を製造する:トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる賦形剤からなる混合物について湿式造粒を実施し、少なくとも1種類のポリマーを含有する結合剤溶液を適宜な時点で顆粒の形成に十分な量で混合物に添加し、混合物および結合剤溶液を含有する湿潤素材の押出品を形成し、押出品にディスク直径、速度、および時間において十分な造球パラメーターを付与して微粒子(たとえば、小球体またはビーズ)を製造する;下記により複数の第2微粒子を製造する:制吐薬またはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる賦形剤からなる混合物について湿式造粒を実施し、混合物および結合剤溶液を含有する湿潤素材の押出品を形成し、押出品にディスク直径、速度、および時間において十分な造球パラメーターを付与して微粒子(たとえば、小球体またはビーズ)を製造する。ある態様において、医薬組成物をカプセル剤の形態で提供し、その際、カプセル剤は複数の第1微粒子および複数の第2微粒子を含み、それぞれの微粒子は本明細書に開示する1種類以上の医薬活性薬剤を含む。ある態様において、カプセル剤は、コハク酸スマトリプタンを含む複数の第1微粒子、および塩酸プロメタジンを含む複数の第2微粒子を含む。
:下記により複数の第1微粒子を製造する:トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる賦形剤からなる混合物について湿式造粒を実施し、少なくとも1種類のポリマーを含有する結合剤溶液を適宜な時点で顆粒の形成に十分な量で混合物に添加し、混合物および結合剤溶液を含有する湿潤素材の押出品を形成し、押出品にディスク直径、速度、および時間において十分な造球パラメーターを付与して微粒子(たとえば、小球体またはビーズ)を製造する;下記により複数の第2微粒子を製造する:制吐薬またはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる賦形剤からなる混合物について湿式造粒を実施し、混合物および結合剤溶液を含有する湿潤素材の押出品を形成し、押出品にディスク直径、速度、および時間において十分な造球パラメーターを付与して微粒子(たとえば、小球体またはビーズ)を製造する。ある態様において、医薬組成物をカプセル剤の形態で提供し、その際、カプセル剤は複数の第1微粒子および複数の第2微粒子を含み、それぞれの微粒子は本明細書に開示する1種類以上の医薬活性薬剤を含む。ある態様において、カプセル剤は、コハク酸スマトリプタンを含む複数の第1微粒子、および塩酸プロメタジンを含む複数の第2微粒子を含む。
安定性
[00104] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は少なくとも約:30日
間、60日間、90日間、6か月間、1年間、18か月間、2年間、3年間、4年間、または5年間は安定であり、たとえば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、たとえば実施例5のHPLC法により測定して、たとえば医薬組成物中のそれぞれの活性医薬の約80%〜100%、たとえば約:80%、90%、95%、または100%が安定である。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物中の5HT1B受容体アゴニスト(たとえばトリプタン、たとえばスマトリプタン)またはその医薬的に許容できる塩(たとえば、コハク酸スマトリプタン)の約80%〜100%(たとえば、約:90%〜100%または95〜100%)が少なくとも約:30、60、90、180、360、540、または720日間、たとえば90日間より長期間、安定であり、それはHPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。ある態様において、5HT1B受容体アゴニスト(たとえばトリプタン、たとえばスマトリプタン)またはその医薬的に許容できる塩(たとえば、コハク酸スマトリプタン)の約:80%、85%、90%、95%、または100%(たとえば、約95%)が30日間以上、安定であり、それはHPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。ある態様において、5HT1B受容体アゴニスト(たとえばトリプタン、たとえばスマトリプタン)またはその医薬的に許容できる塩(たとえば、コハク酸スマトリプタン)はコーティング剤を含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物中の制吐薬(たとえばプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩、たとえば塩酸プロメタジン)の約80%〜100%(たとえば、約:90%〜100%または95〜100%)が少なくとも約:30、60、90、180、360、540、または720日間、たとえば90日間より長期間、安定であり、それはHPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。ある態様において、制吐薬(たとえばプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩、たとえば塩酸プロメタジン)の約:80%、85%、90%、95%、または100%(たとえば、約100%)が30日間以上、安定であり、それはHPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。ある態様において、制吐薬(たとえばプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩、たとえば塩酸プロメタジン)はコーティング剤を含む。ある態様において、5HT1B受容体アゴニストおよび/または制吐薬におけるコーティング剤は、ポリビニルアルコール、酢酸フタル酸セルロース、ポリフタル酸酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、シェラック、アルギン酸ナトリウム、またはゼイン、たとえばポリビニルアルコールを含む。ある態様において、5HT1B受容体アゴニストおよび/または制吐薬におけるコーティング剤はポリビニルアルコールである。
[00104] ある観点において、本明細書に開示する医薬組成物は少なくとも約:30日
間、60日間、90日間、6か月間、1年間、18か月間、2年間、3年間、4年間、または5年間は安定であり、たとえば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、たとえば実施例5のHPLC法により測定して、たとえば医薬組成物中のそれぞれの活性医薬の約80%〜100%、たとえば約:80%、90%、95%、または100%が安定である。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物中の5HT1B受容体アゴニスト(たとえばトリプタン、たとえばスマトリプタン)またはその医薬的に許容できる塩(たとえば、コハク酸スマトリプタン)の約80%〜100%(たとえば、約:90%〜100%または95〜100%)が少なくとも約:30、60、90、180、360、540、または720日間、たとえば90日間より長期間、安定であり、それはHPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。ある態様において、5HT1B受容体アゴニスト(たとえばトリプタン、たとえばスマトリプタン)またはその医薬的に許容できる塩(たとえば、コハク酸スマトリプタン)の約:80%、85%、90%、95%、または100%(たとえば、約95%)が30日間以上、安定であり、それはHPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。ある態様において、5HT1B受容体アゴニスト(たとえばトリプタン、たとえばスマトリプタン)またはその医薬的に許容できる塩(たとえば、コハク酸スマトリプタン)はコーティング剤を含む。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物中の制吐薬(たとえばプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩、たとえば塩酸プロメタジン)の約80%〜100%(たとえば、約:90%〜100%または95〜100%)が少なくとも約:30、60、90、180、360、540、または720日間、たとえば90日間より長期間、安定であり、それはHPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。ある態様において、制吐薬(たとえばプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩、たとえば塩酸プロメタジン)の約:80%、85%、90%、95%、または100%(たとえば、約100%)が30日間以上、安定であり、それはHPLC、たとえば実施例5の方法により測定できる。ある態様において、制吐薬(たとえばプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩、たとえば塩酸プロメタジン)はコーティング剤を含む。ある態様において、5HT1B受容体アゴニストおよび/または制吐薬におけるコーティング剤は、ポリビニルアルコール、酢酸フタル酸セルロース、ポリフタル酸酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、シェラック、アルギン酸ナトリウム、またはゼイン、たとえばポリビニルアルコールを含む。ある態様において、5HT1B受容体アゴニストおよび/または制吐薬におけるコーティング剤はポリビニルアルコールである。
[00105] ある態様において、複数の第1微粒子:複数の第2微粒子の重量比は、約3
:1から約5:1までのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は下記のものを含むカプセル剤である:カプセル層;複数の第1微粒子:その際、第1微粒子のそれぞれはスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、複数の第1微粒子はカプセル層により囲まれており、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである;ならびに複数の第2微粒子:その際、第2微粒子のそれぞれはプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含み、複数の第2微粒子はカプセル層により囲まれており、第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものであり、その際、複数の第1微粒子:複数の第2微粒子の重量比は約3:1から約5:1までのものである。
:1から約5:1までのものである。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は下記のものを含むカプセル剤である:カプセル層;複数の第1微粒子:その際、第1微粒子のそれぞれはスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤を含み、複数の第1微粒子はカプセル層により囲まれており、第1微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものである;ならびに複数の第2微粒子:その際、第2微粒子のそれぞれはプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤を含み、複数の第2微粒子はカプセル層により囲まれており、第2微粒子のそれぞれの直径は約595ミクロンから約1190ミクロンまでのものであり、その際、複数の第1微粒子:複数の第2微粒子の重量比は約3:1から約5:1までのものである。
[00106] ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は速放性医薬組成物であ
り、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と溶解液の接触により測定して、スマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩およびプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも約80%が約15分以内に放出される。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は下記のものを含む速放性医薬組成物である:複数の第1微粒子であって、第1微粒子のそれぞれがスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含むもの;ならびに複数の第2微粒子であって、第2微粒子のそれぞれがプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩を含むもの;その際、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と溶解液の接触により測定して、スマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩およびプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも約80%が約15分以内に放出される。
り、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と溶解液の接触により測定して、スマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩およびプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも約80%が約15分以内に放出される。ある態様において、本明細書に開示する医薬組成物は下記のものを含む速放性医薬組成物である:複数の第1微粒子であって、第1微粒子のそれぞれがスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含むもの;ならびに複数の第2微粒子であって、第2微粒子のそれぞれがプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩を含むもの;その際、100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内での医薬組成物と溶解液の接触により測定して、スマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩およびプロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも約80%が約15分以内に放出される。
[00107] 以下の例は説明のために提示するものであって、限定のためのものではない
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実施例1.配合物Iの調製
[00108] スマトリプタン微粒子およびプロメタジン微粒子を製造し、次いで一緒にカ
プセルに封入した。スマトリプタン90mgの微粒子の配合を下記に従って実施した。成分のリストを表1に示す。各APIを個別の微粒子に造球し、適宜な比率でカプセルに充填した。
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実施例1.配合物Iの調製
[00108] スマトリプタン微粒子およびプロメタジン微粒子を製造し、次いで一緒にカ
プセルに封入した。スマトリプタン90mgの微粒子の配合を下記に従って実施した。成分のリストを表1に示す。各APIを個別の微粒子に造球し、適宜な比率でカプセルに充填した。
[00109] スマトリプタン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび
ステアリン酸マグネシウムを#20メッシュスクリーンにより高剪断ミキサーグラニュレーターボウルにスクリーニングした。成分を高剪断グラニュレーター内において250rpmで5分間ブレンドし、乾燥混合物のLODを測定した(2.303%)。ポリビニルピロリドン(6g)を精製水(24g)に溶解し、適宜な撹拌アセンブリーを用いて45分間混合することにより、結合剤溶液を調製した。下記のパラメーターを用いて造粒を実施した:グラニュレーターボウルサイズ1L、インペラー速度300rpm、チョッパー速度700rpm、および結合剤溶液/水の流速40g/分。
ステアリン酸マグネシウムを#20メッシュスクリーンにより高剪断ミキサーグラニュレーターボウルにスクリーニングした。成分を高剪断グラニュレーター内において250rpmで5分間ブレンドし、乾燥混合物のLODを測定した(2.303%)。ポリビニルピロリドン(6g)を精製水(24g)に溶解し、適宜な撹拌アセンブリーを用いて45分間混合することにより、結合剤溶液を調製した。下記のパラメーターを用いて造粒を実施した:グラニュレーターボウルサイズ1L、インペラー速度300rpm、チョッパー速度700rpm、および結合剤溶液/水の流速40g/分。
[00110] 合わせて30gの結合剤溶液および128gの水を造粒ボウル内に添加し、
3分35秒間混合した。水の添加後、300rpmのインペラーを700rpmのチョッパー速度で用いて湿潤素材の混合を2分間実施した。1.0mmのスクリーンサイズを備えた65rpmの速度のLCI MG−55 Multiグラニュレーター押出機に湿潤素材を装填した。押出品が得られ、それを2mmのクロスハッチディスクを備えたLCI
QJ−230T Marumerizerスフェロナイザーに装填した。造球のために下記のパラメーターを用いた:2mmのディスク、1200rpmの速度、および30秒間の造球時間。
3分35秒間混合した。水の添加後、300rpmのインペラーを700rpmのチョッパー速度で用いて湿潤素材の混合を2分間実施した。1.0mmのスクリーンサイズを備えた65rpmの速度のLCI MG−55 Multiグラニュレーター押出機に湿潤素材を装填した。押出品が得られ、それを2mmのクロスハッチディスクを備えたLCI
QJ−230T Marumerizerスフェロナイザーに装填した。造球のために下記のパラメーターを用いた:2mmのディスク、1200rpmの速度、および30秒間の造球時間。
[00111] 得られた微粒子を次いで乾燥のために2つのサブロットに分けてベクター流
動床乾燥機へ移した。乾燥パラメーターは下記のとおりであった:入口温度70℃、出口温度20〜30℃、ファン(%) 180〜740 Ipm、総時間45分間、サブロット1について乾燥後に得られたLOD=1.834%、サブロット2について乾燥後に得られたLOC:1.979%。次いでサイズ#16および#30の一組のスクリーンにより微粒子をふるい分けして、粒度範囲を決定した。
動床乾燥機へ移した。乾燥パラメーターは下記のとおりであった:入口温度70℃、出口温度20〜30℃、ファン(%) 180〜740 Ipm、総時間45分間、サブロット1について乾燥後に得られたLOD=1.834%、サブロット2について乾燥後に得られたLOC:1.979%。次いでサイズ#16および#30の一組のスクリーンにより微粒子をふるい分けして、粒度範囲を決定した。
[00112] プロメタジンHCl 25mgの微粒子の配合を下記に従って実施した。成
分のリストを表2に示す。
分のリストを表2に示す。
[00113] プロメタジン、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを#
20メッシュスクリーンにより高剪断ミキサーグラニュレーターボウルにスクリーニングした。成分を高剪断グラニュレーター内において250rpmで5分間ブレンドし、乾燥混合物のLODを測定した(2.831%)。精製水を用いて造粒を実施した。造粒パラメーターは下記のとおりであった:グラニュレーターボウルサイズ2L、インペラー速度400rpm、チョッパー速度750rpm、および結合剤溶液/水の流速40g/分。
20メッシュスクリーンにより高剪断ミキサーグラニュレーターボウルにスクリーニングした。成分を高剪断グラニュレーター内において250rpmで5分間ブレンドし、乾燥混合物のLODを測定した(2.831%)。精製水を用いて造粒を実施した。造粒パラメーターは下記のとおりであった:グラニュレーターボウルサイズ2L、インペラー速度400rpm、チョッパー速度750rpm、および結合剤溶液/水の流速40g/分。
[00114] 合わせて75gの水を造粒ボウル内に1分55秒間添加した。水を添加した
後、400rpmのインペラー速度および750rpmのチョッパー速度を用いて15秒間の湿潤素材混合を実施した。1.0mmのスクリーンサイズを備えた65rpmの速度のLCI MG−55 Multiグラニュレーター押出機に湿潤素材を装填した。得られた押出品を、2mmのクロスハッチディスクを備えたLCI QJ−230T Marumerizerスフェロナイザーに装填した。造球のために下記のパラメーターを用いた:2mmのディスク、1600rpmの速度、および2分間の造球時間。
後、400rpmのインペラー速度および750rpmのチョッパー速度を用いて15秒間の湿潤素材混合を実施した。1.0mmのスクリーンサイズを備えた65rpmの速度のLCI MG−55 Multiグラニュレーター押出機に湿潤素材を装填した。得られた押出品を、2mmのクロスハッチディスクを備えたLCI QJ−230T Marumerizerスフェロナイザーに装填した。造球のために下記のパラメーターを用いた:2mmのディスク、1600rpmの速度、および2分間の造球時間。
[00115] 得られた微粒子を乾燥のために4Lの流動床乾燥機へ移した。乾燥パラメー
ターは下記のとおりであった:入口温度555〜65℃、アウトライン温度27〜40℃、ファン(%) 45へ75 Ipm、総時間50分間、乾燥後に得られたLOD=2.80434%。上記工程から得られた微粒子をサイズ#16および#30の一組のスクリーンによりふるい分けして、粒度範囲を決定した。
ターは下記のとおりであった:入口温度555〜65℃、アウトライン温度27〜40℃、ファン(%) 45へ75 Ipm、総時間50分間、乾燥後に得られたLOD=2.80434%。上記工程から得られた微粒子をサイズ#16および#30の一組のスクリーンによりふるい分けして、粒度範囲を決定した。
[00116] スマトリプタンおよびプロメタジンを含むカプセル剤の配合を、表3の記載
に従って、以下に詳述するように実施した。
に従って、以下に詳述するように実施した。
[00117] スマトリプタンとタルクをこはく色のガラスボトル内で反転/旋回により手
動混合した。プロメタジンとタルクをこはく色のガラスボトル内で反転/旋回により手動混合した。得られた100個の空のカプセルの平均重量は92.85mgであった。210.0mg(200〜220mg)のスマトリプタン微粒子および50.0mg(47.5〜52.5mg)のプロメタジン微粒子を手動秤量し、それぞれの個々のカプセルに充填した。微粒子は静電気を帯びていたので、ガラスろうとが充填に役立った。カプセル剤を不透明なHDPEボトルにパッケージした。カプセル封入を黄色照明下で実施した。
動混合した。プロメタジンとタルクをこはく色のガラスボトル内で反転/旋回により手動混合した。得られた100個の空のカプセルの平均重量は92.85mgであった。210.0mg(200〜220mg)のスマトリプタン微粒子および50.0mg(47.5〜52.5mg)のプロメタジン微粒子を手動秤量し、それぞれの個々のカプセルに充填した。微粒子は静電気を帯びていたので、ガラスろうとが充填に役立った。カプセル剤を不透明なHDPEボトルにパッケージした。カプセル封入を黄色照明下で実施した。
実施例2.配合物IIの調製
[00118] スマトリプタン微粒子およびプロメタジン微粒子を製造し、次いで一緒にカ
プセルに封入した。スマトリプタン90mgのコーティングした微粒子の配合を下記に従って実施した。成分のリストを表4に示す。各APIを個別の微粒子に造球した。
[00118] スマトリプタン微粒子およびプロメタジン微粒子を製造し、次いで一緒にカ
プセルに封入した。スマトリプタン90mgのコーティングした微粒子の配合を下記に従って実施した。成分のリストを表4に示す。各APIを個別の微粒子に造球した。
[00119] コハク酸スマトリプタン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウ
ムおよびステアリン酸マグネシウムを#20メッシュスクリーンにより高剪断ミキサーグラニュレーターボウルにスクリーニングした。成分を高剪断グラニュレーター内において約150rpmで5分間ブレンドした。ポビドン(Povidone)(2.02g)を無菌水(246.3g)に溶解し、適宜な撹拌アセンブリーを用いて混合することにより、結合剤溶液を調製した。下記のパラメーターを用いて造粒を実施した:インペラー速度300rpm、チョッパー速度700rpm、および結合剤溶液/水の流速80g/分。
ムおよびステアリン酸マグネシウムを#20メッシュスクリーンにより高剪断ミキサーグラニュレーターボウルにスクリーニングした。成分を高剪断グラニュレーター内において約150rpmで5分間ブレンドした。ポビドン(Povidone)(2.02g)を無菌水(246.3g)に溶解し、適宜な撹拌アセンブリーを用いて混合することにより、結合剤溶液を調製した。下記のパラメーターを用いて造粒を実施した:インペラー速度300rpm、チョッパー速度700rpm、および結合剤溶液/水の流速80g/分。
[00120] 結合剤溶液および水を造粒ボウル内に添加し、混合した。1.0mmのスク
リーンサイズを備えた65rpmの速度のLCI MG−55 Multiグラニュレーター押出機に湿潤素材を装填した。押出品が得られ、それを2mmのクロスハッチディスクを備えたLCI QJ−230T Marumerizerスフェロナイザーに装填した。下記のパラメーターを造球に用いた:2mmのディスク、1200rpmの速度、および30秒間の造球時間。
リーンサイズを備えた65rpmの速度のLCI MG−55 Multiグラニュレーター押出機に湿潤素材を装填した。押出品が得られ、それを2mmのクロスハッチディスクを備えたLCI QJ−230T Marumerizerスフェロナイザーに装填した。下記のパラメーターを造球に用いた:2mmのディスク、1200rpmの速度、および30秒間の造球時間。
[00121] 得られた微粒子を次いで乾燥のために必要に応じてサブロットに分けてベク
ター流動床乾燥機へ移した。乾燥パラメーターは下記のとおりであった:入口温度60℃。造粒後に記録されたLOD検査の±1%のLOD%目標まで乾燥を行なった。次いでサイズ#16および#30の一組のスクリーンにより微粒子をふるい分けして、粒度範囲を決定した。
ター流動床乾燥機へ移した。乾燥パラメーターは下記のとおりであった:入口温度60℃。造粒後に記録されたLOD検査の±1%のLOD%目標まで乾燥を行なった。次いでサイズ#16および#30の一組のスクリーンにより微粒子をふるい分けして、粒度範囲を決定した。
[00122] 得られたコーティングした微粒子についての材料量を表5に示す。コーティ
ング溶液を調製するために、洗浄用無菌水をミキサー内でOPADRY II Complete Film Coating System(完全フィルムコーティングシステム)85F19250 Clearと共に撹拌した。すべてのOPADRY II Complete Film Coating System 85F19250 Clearを混合した後、ミキサー速度を低下させ、混合を45分間続けた。スプレー速度1.0g/分/kgの検量済みスプレーノズルを用いてコーティング溶液を微粒子にスプレーし
た。ノズルを空気に対して0.7psigの目標に調整した。吸気ファンおよび排気ファンを導入空気温度60〜80℃で用いた。コーティングエンドポイントは、微粒子に対する2.0%の重量増加に十分なアプリケーションであった。
ング溶液を調製するために、洗浄用無菌水をミキサー内でOPADRY II Complete Film Coating System(完全フィルムコーティングシステム)85F19250 Clearと共に撹拌した。すべてのOPADRY II Complete Film Coating System 85F19250 Clearを混合した後、ミキサー速度を低下させ、混合を45分間続けた。スプレー速度1.0g/分/kgの検量済みスプレーノズルを用いてコーティング溶液を微粒子にスプレーし
た。ノズルを空気に対して0.7psigの目標に調整した。吸気ファンおよび排気ファンを導入空気温度60〜80℃で用いた。コーティングエンドポイントは、微粒子に対する2.0%の重量増加に十分なアプリケーションであった。
[00123] 2.2 プロメタジン微粒子およびコーティングした微粒子。プロメタジン
HCl 25mgのコーティングした微粒子の配合を下記に従って実施した。成分のリストを表6に示す。
HCl 25mgのコーティングした微粒子の配合を下記に従って実施した。成分のリストを表6に示す。
[00124] プロメタジンHCl、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウ
ムを#20メッシュスクリーンにより高剪断ミキサーグラニュレーターボウルにスクリーニングした。成分を高剪断グラニュレーターにおいて約150rpmで5分間ブレンドした。707.8gの無菌水を洗浄用に調製した。下記のパラメーターを用いて造粒を実施した:インペラー速度400rpm、チョッパー速度750rpm、および結合剤溶液/水の流速70g/分。無菌水を造粒ボウルに添加し、混合した。1.0mmのスクリーンサイズを備えた65rpmの速度のLCI MG−55 Multiグラニュレーター押出機に、湿潤素材を装填した。押出品が得られ、それを2mmのクロスハッチディスクを備えたLCI QJ−230T Marumerizerスフェロナイザーに装填した。
下記のパラメーターを造球のために用いた:2mmのディスク、1600rpmの速度、および2分間の造球時間。
ムを#20メッシュスクリーンにより高剪断ミキサーグラニュレーターボウルにスクリーニングした。成分を高剪断グラニュレーターにおいて約150rpmで5分間ブレンドした。707.8gの無菌水を洗浄用に調製した。下記のパラメーターを用いて造粒を実施した:インペラー速度400rpm、チョッパー速度750rpm、および結合剤溶液/水の流速70g/分。無菌水を造粒ボウルに添加し、混合した。1.0mmのスクリーンサイズを備えた65rpmの速度のLCI MG−55 Multiグラニュレーター押出機に、湿潤素材を装填した。押出品が得られ、それを2mmのクロスハッチディスクを備えたLCI QJ−230T Marumerizerスフェロナイザーに装填した。
下記のパラメーターを造球のために用いた:2mmのディスク、1600rpmの速度、および2分間の造球時間。
[00125] 得られた微粒子を次いで乾燥のために必要に応じてサブロットに分けてベク
ター流動床乾燥機へ移した。乾燥パラメーターは下記のとおりであった:入口温度60℃。造粒後に記録されたLOD検査の±1%のLOD%目標まで乾燥を行なった。次いでサイズ#16および#30の一組のスクリーンにより微粒子をふるい分けして、粒度範囲を決定した。
ター流動床乾燥機へ移した。乾燥パラメーターは下記のとおりであった:入口温度60℃。造粒後に記録されたLOD検査の±1%のLOD%目標まで乾燥を行なった。次いでサイズ#16および#30の一組のスクリーンにより微粒子をふるい分けして、粒度範囲を決定した。
[00126] 得られたコーティングした微粒子についての材料量を表7に示す。コーティ
ング溶液を調製するために、洗浄用無菌水をミキサー内でOPADRY II Complete Film Coating System 85F19250 Clearと共に撹拌した。すべてのOPADRY II Complete Film Coating System 85F19250 Clearを混合した後、ミキサー速度を低下させ、混合を45分間続けた。スプレー速度1.7g/分の検量済みスプレーノズルを用いてコーティング溶液を微粒子にスプレーした。ノズルを空気に対して0.7psigの目標に調整した。吸気ファンおよび排気ファンを導入空気温度60〜80℃で用いた。コーティングエンドポイントは、微粒子に対する2.0%の重量増加に十分なアプリケーションであった。
ング溶液を調製するために、洗浄用無菌水をミキサー内でOPADRY II Complete Film Coating System 85F19250 Clearと共に撹拌した。すべてのOPADRY II Complete Film Coating System 85F19250 Clearを混合した後、ミキサー速度を低下させ、混合を45分間続けた。スプレー速度1.7g/分の検量済みスプレーノズルを用いてコーティング溶液を微粒子にスプレーした。ノズルを空気に対して0.7psigの目標に調整した。吸気ファンおよび排気ファンを導入空気温度60〜80℃で用いた。コーティングエンドポイントは、微粒子に対する2.0%の重量増加に十分なアプリケーションであった。
[00127] スマトリプタンおよびプロメタジンを含むカプセル剤の配合を、表8の記載
に従って、以下に詳述するように実施した。
に従って、以下に詳述するように実施した。
表8.スマトリプタンおよびプロメタジン微粒子のバッチ重量は、2,500個の許容カプセル剤を得るために、理論的バッチサイズ2,625個のカプセル剤に基づいておおよそ5%の過剰分(overage)を示した。カプセル剤のバッチ重量264.9gは、製造
中の潜在損失をカバーするために、おおよそ5%の過剰分を示した。
中の潜在損失をカバーするために、おおよそ5%の過剰分を示した。
[00128] スマトリプタン90mgのコーティングした微粒子212.06mg(±5
%の範囲 201.5〜222.6mg)をサイズ0のカプセルに入れた。次いで、プロメタジンHCL 25mgのコーティングした微粒子51.0mg(±5%の範囲 48.5〜53.5mg)をこれらのサイズ0のカプセルに入れた。カプセル剤を不透明HDPEボトルにパッケージした。
%の範囲 201.5〜222.6mg)をサイズ0のカプセルに入れた。次いで、プロメタジンHCL 25mgのコーティングした微粒子51.0mg(±5%の範囲 48.5〜53.5mg)をこれらのサイズ0のカプセルに入れた。カプセル剤を不透明HDPEボトルにパッケージした。
実施例3.USPバスケット法による溶解度測定
[00129] 活性成分の溶解速度を測定するために溶解試験を実施した。溶解試験はUS
P装置1(バスケット装置)を用いて37.0±0.5℃の脱気した0.01N HCl(すなわち、pH2.0)900mLの溶解液で行なわれた。溶解試料をHPLCにより分析した。溶解媒体、標準試料、および被験試料についてのクロマトグラフを図1、2A−2B、および3A−3Bに示す。配合物Iおよび配合物IIについての溶解結果を図4および図5に示す。
[00129] 活性成分の溶解速度を測定するために溶解試験を実施した。溶解試験はUS
P装置1(バスケット装置)を用いて37.0±0.5℃の脱気した0.01N HCl(すなわち、pH2.0)900mLの溶解液で行なわれた。溶解試料をHPLCにより分析した。溶解媒体、標準試料、および被験試料についてのクロマトグラフを図1、2A−2B、および3A−3Bに示す。配合物Iおよび配合物IIについての溶解結果を図4および図5に示す。
[00130] 0.01N HClの溶解媒体は、おおよそ5mLの濃(12N)塩酸を6
Lの水と十分に混合することにより調製された。プロメタジンHCl標準原液は、おおよそ30mLの溶解媒体を50mLメスフラスコ内の14.0mgの乾燥した塩酸プロメタジンUSP標準品に添加し、溶解媒体で一定体積に希釈し、十分に混合することにより調製された。作業用標準液は、まず14.0mgのコハク酸スマトリプタンUSP標準品とおおよそ60mLの溶解媒体を十分に混合し、次いで10.0mLの塩酸プロメタジン原液を調製済みコハク酸スマトリプタン溶液中へピペッティングすることにより調製された。得られた溶液を溶解媒体で一定体積に希釈し、十分に混合した。コハク酸スマトリプタンおよびプロメタジンHClの作業用標準液AおよびBにおけるスマトリプタンの公称濃度は0.10mg/mL(遊離塩基として)、プロメタジンHClの公称濃度は0.028mg/mLであった。スマトリプタンのラベルクレーム(label claim)は遊離塩基とし
てであったので、それに従って塩−対−塩基換算係数:(295.40/413.49)を掛けることにより最終標準濃度を換算した。
Lの水と十分に混合することにより調製された。プロメタジンHCl標準原液は、おおよそ30mLの溶解媒体を50mLメスフラスコ内の14.0mgの乾燥した塩酸プロメタジンUSP標準品に添加し、溶解媒体で一定体積に希釈し、十分に混合することにより調製された。作業用標準液は、まず14.0mgのコハク酸スマトリプタンUSP標準品とおおよそ60mLの溶解媒体を十分に混合し、次いで10.0mLの塩酸プロメタジン原液を調製済みコハク酸スマトリプタン溶液中へピペッティングすることにより調製された。得られた溶液を溶解媒体で一定体積に希釈し、十分に混合した。コハク酸スマトリプタンおよびプロメタジンHClの作業用標準液AおよびBにおけるスマトリプタンの公称濃度は0.10mg/mL(遊離塩基として)、プロメタジンHClの公称濃度は0.028mg/mLであった。スマトリプタンのラベルクレーム(label claim)は遊離塩基とし
てであったので、それに従って塩−対−塩基換算係数:(295.40/413.49)を掛けることにより最終標準濃度を換算した。
[00131] 用いた溶解装置は、速度100rpmで37.0℃±0.5℃のUSP装置
1(バスケット)であった。溶解媒体(900mL)にヘリウムを少なくとも10分間吹き込んだ。シンカー(sinker)および容器当たり1つ、N=6の試料を試験した。5、15、30、および45分の各時点で、それぞれの溶解容器から5mLアリコートを0.45μmのナイロン膜シリンジフィルターにより濾過した後、HPLC分析した。
1(バスケット)であった。溶解媒体(900mL)にヘリウムを少なくとも10分間吹き込んだ。シンカー(sinker)および容器当たり1つ、N=6の試料を試験した。5、15、30、および45分の各時点で、それぞれの溶解容器から5mLアリコートを0.45μmのナイロン膜シリンジフィルターにより濾過した後、HPLC分析した。
[00132] HPLC条件:流速:1.0mL/分;注入体積:5μL;カラム温度:4
0℃;波長:254nm;操作時間:7分間;移動相Aは水中0.2% TFAであり、それは2.0mLのトリフルオロ酢酸と1Lの水を十分に混合することにより調製された。移動相B:アセトニトリル中0.2% TFAであり、それは2.0mLのトリフルオロ酢酸と1Lのアセトニトリルを十分に混合することにより調製された;用いた勾配は下記の表9のとおりであった。
0℃;波長:254nm;操作時間:7分間;移動相Aは水中0.2% TFAであり、それは2.0mLのトリフルオロ酢酸と1Lの水を十分に混合することにより調製された。移動相B:アセトニトリル中0.2% TFAであり、それは2.0mLのトリフルオロ酢酸と1Lのアセトニトリルを十分に混合することにより調製された;用いた勾配は下記の表9のとおりであった。
[00133] スマトリプタンおよびプロメタジンのおおまかな保持時間は、それぞれ2.
8分および4.8分であった。
[00134] 計算.次式を用いて放出パーセントの計算を実施した。プロメタジンの放出
パーセント(プロフィール):
8分および4.8分であった。
[00134] 計算.次式を用いて放出パーセントの計算を実施した。プロメタジンの放出
パーセント(プロフィール):
式中:
Ru=試料調製物中のプロメタジンのピーク面積
Rs=すべての作業標準液A注入におけるプロメタジンの平均ピーク面積
Cstd=作業標準液Aの塩酸プロメタジンの濃度,純度について調整したもの(μg/mL)
Vd=採取時における溶解媒体の体積(mL)
Ri=個々の採取時点で試料調製物から得られたプロメタジンのピーク面積
Vi=採取時点で容器から取り出した試料の体積(mL)
LC=ラベルクレーム(25mgまたは25000μg)
100=パーセントへの換算
[00135] スマトリプタンの放出パーセント(プロフィール):
Ru=試料調製物中のプロメタジンのピーク面積
Rs=すべての作業標準液A注入におけるプロメタジンの平均ピーク面積
Cstd=作業標準液Aの塩酸プロメタジンの濃度,純度について調整したもの(μg/mL)
Vd=採取時における溶解媒体の体積(mL)
Ri=個々の採取時点で試料調製物から得られたプロメタジンのピーク面積
Vi=採取時点で容器から取り出した試料の体積(mL)
LC=ラベルクレーム(25mgまたは25000μg)
100=パーセントへの換算
[00135] スマトリプタンの放出パーセント(プロフィール):
式中:
Ru=試料調製物中のスマトリプタンのピーク面積
Rs=すべての作業標準液A注入におけるスマトリプタンの平均ピーク面積
Cstd=作業標準液Aのスマトリプタンの濃度,コハク酸塩を純度および遊離塩基への換算について調整したもの(μg/mL)
Vd=採取時点における溶解媒体の体積(mL)
Ri=個々の採取時点で試料調製物から得られたスマトリプタンのピーク面積
Vi=採取時点で容器から取り出した試料の体積(mL)
LC=ラベルクレーム(90mgまたは90000μg)
100=パーセントへの換算
[00136] 100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)により測定した配
合物Iの溶解度測定値を表10に示す。図4も参照されたい。
Ru=試料調製物中のスマトリプタンのピーク面積
Rs=すべての作業標準液A注入におけるスマトリプタンの平均ピーク面積
Cstd=作業標準液Aのスマトリプタンの濃度,コハク酸塩を純度および遊離塩基への換算について調整したもの(μg/mL)
Vd=採取時点における溶解媒体の体積(mL)
Ri=個々の採取時点で試料調製物から得られたスマトリプタンのピーク面積
Vi=採取時点で容器から取り出した試料の体積(mL)
LC=ラベルクレーム(90mgまたは90000μg)
100=パーセントへの換算
[00136] 100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)により測定した配
合物Iの溶解度測定値を表10に示す。図4も参照されたい。
[00137] 100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)により測定した配
合物IIの溶解度測定値を表11および表12に示す。図5も参照されたい。
合物IIの溶解度測定値を表11および表12に示す。図5も参照されたい。
実施例4.カプセル
[00138] 本明細書に開示する医薬組成物を収容するのに適したカプセルデザインを図
6および7に示す。図7に示すカプセルについて、各カプセルは約96±6mgの重量である。カプセルの特徴を表13に詳述する。
[00138] 本明細書に開示する医薬組成物を収容するのに適したカプセルデザインを図
6および7に示す。図7に示すカプセルについて、各カプセルは約96±6mgの重量である。カプセルの特徴を表13に詳述する。
[00139] 図6のカプセル剤の場合、カプセルパーツのおおよその長さは下記のとおり
であった:ボディー:0.726±0.018インチ、すなわち18.44±0.46mm;およびキャップ:0.422±0.018インチ、すなわち10.72±0.46mm。おおよその外径は下記のとおりであった:ボディー:0.289±0.002インチ、すなわち7.34±0.06mm;およびキャップ:0.300±0.002インチ、すなわち7.61±0.06mm。おおよその閉じた全長は0.854±0.012インチ、すなわち21.7±0.3mmであった。
であった:ボディー:0.726±0.018インチ、すなわち18.44±0.46mm;およびキャップ:0.422±0.018インチ、すなわち10.72±0.46mm。おおよその外径は下記のとおりであった:ボディー:0.289±0.002インチ、すなわち7.34±0.06mm;およびキャップ:0.300±0.002インチ、すなわち7.61±0.06mm。おおよその閉じた全長は0.854±0.012インチ、すなわち21.7±0.3mmであった。
実施例5.安定性試験
[00140] 配合物Iおよび配合物IIをそれらの経時(T)安定性について(初期の読
みおよび1カ月目)、2つの異なる環境条件下で試験した:40℃および75%静止湿度(resting humidity)(RH)、または25℃および60% RH。試料を次いで下記のHPLC条件下で分析した:DADまたはPDAを備えたHPLCシステム(AgilentまたはWaters):Phenomenex Luna C18(2),5μm,4.6×250mm カラム付き;移動相A:24mMリン酸ナトリウム緩衝液,pH4.0−(1L);移動相B:100%アセトニトリル−(1L);流速:0.8mL/分;注入体積:5μL;カラム温度:45℃;試料温度:5℃;波長:228nm(スマトリプタンおよびそれの関連物質について);254nm(プロメタジンおよびそれの関連物質について);操作時間:50分間;ニードル洗浄:50/50 水/アセトニトリル(1サイクル)。溶離条件を表14にまとめる。
[00140] 配合物Iおよび配合物IIをそれらの経時(T)安定性について(初期の読
みおよび1カ月目)、2つの異なる環境条件下で試験した:40℃および75%静止湿度(resting humidity)(RH)、または25℃および60% RH。試料を次いで下記のHPLC条件下で分析した:DADまたはPDAを備えたHPLCシステム(AgilentまたはWaters):Phenomenex Luna C18(2),5μm,4.6×250mm カラム付き;移動相A:24mMリン酸ナトリウム緩衝液,pH4.0−(1L);移動相B:100%アセトニトリル−(1L);流速:0.8mL/分;注入体積:5μL;カラム温度:45℃;試料温度:5℃;波長:228nm(スマトリプタンおよびそれの関連物質について);254nm(プロメタジンおよびそれの関連物質について);操作時間:50分間;ニードル洗浄:50/50 水/アセトニトリル(1サイクル)。溶離条件を表14にまとめる。
[00141] 計算
アッセイ − パーセントラベルクレーム
アッセイ − パーセントラベルクレーム
式中:
Asample=試料調製物中のプロメタジンまたはスマトリプタンのピーク面積
ASTD=すべての作業標準液A注入におけるプロメタジンまたはスマトリプタンの平均ピーク面積
CSTD=塩酸プロメタジンおよびスマトリプタンの標準液Aの濃度(μg/mL),純度および遊離塩基への換算を含む(スマトリプタンのみ)
NC=用いたカプセルの数
LC=ラベルクレーム:90mg(スマトリプタン)または25mg(塩酸プロメタジン)
D=希釈係数
100=パーセントへの換算
関連物質についての面積%:
Asample=試料調製物中のプロメタジンまたはスマトリプタンのピーク面積
ASTD=すべての作業標準液A注入におけるプロメタジンまたはスマトリプタンの平均ピーク面積
CSTD=塩酸プロメタジンおよびスマトリプタンの標準液Aの濃度(μg/mL),純度および遊離塩基への換算を含む(スマトリプタンのみ)
NC=用いたカプセルの数
LC=ラベルクレーム:90mg(スマトリプタン)または25mg(塩酸プロメタジン)
D=希釈係数
100=パーセントへの換算
関連物質についての面積%:
式中:
ARS:試料調製物中の関連物質のピーク面積
AMain:試料調製物中のプロメタジンまたはスマトリプタンのピーク面積
ASum RI:試料調製物中の≧LOQであるすべての関連物質面積の和*
100=パーセントへの換算
* 0〜17分のピークをスマトリプタン関連とみなした。17〜40分のピークをプロメタジン関連とみなした。
ARS:試料調製物中の関連物質のピーク面積
AMain:試料調製物中のプロメタジンまたはスマトリプタンのピーク面積
ASum RI:試料調製物中の≧LOQであるすべての関連物質面積の和*
100=パーセントへの換算
* 0〜17分のピークをスマトリプタン関連とみなした。17〜40分のピークをプロメタジン関連とみなした。
[00142] アッセイ結果
[00143] 配合物Iおよび配合物IIの安定性試験からの結果を下記の表15に示す。
[00143] 配合物Iおよび配合物IIの安定性試験からの結果を下記の表15に示す。
実施例6.配合物IIについての臨床試験
[00144] 配合物IIの薬物動態を査定するために臨床試験を実施する。対照付き結果
を得るために、この試験は配合物IIで処置した対象からのデータを比較製品で処置した対象から得たデータと比較する。処置コース全体にわたって、薬物動態分析以外の所見を考慮に入れるべきである。考慮に入れるべき追加所見についてのカテゴリーには、限定ではなく、安全性、患者の素因相関性(遺伝的その他)、および有効性所見。この試験は、単回投与、オープンラベル、ランダム化、3期間、3処置クロスオーバー試験に関するものであり、健康な成人対象に断食状態で、1期間に単回量の配合物II(90mgコハク酸スマトリプタン/25mgプロメタジンHCl カプセル剤)、1期間に別の単回量のIMITREX(コハク酸スマトリプタン)錠100mg、1期間に別の単回量のプロメタジンHCl錠25mgを投与する。より詳細には、対象は3処置期間中に下記に挙げるそれぞれの処置をランダムに受ける:
処置A:被験配合物
配合物II(コハク酸スマトリプタン/プロメタジンHCl)
90mg/25mg カプセル剤
用量=1×90mg/25mg カプセル剤
処置B:比較製品
IMITREX(コハク酸スマトリプタン)錠,100mg
用量=1×100mg 錠剤
GlaxoSmithKline
処置C:比較製品
プロメタジンHCl錠,25mg
用量=1×25mg 錠剤
Zydus Pharmaceuticals。
[00144] 配合物IIの薬物動態を査定するために臨床試験を実施する。対照付き結果
を得るために、この試験は配合物IIで処置した対象からのデータを比較製品で処置した対象から得たデータと比較する。処置コース全体にわたって、薬物動態分析以外の所見を考慮に入れるべきである。考慮に入れるべき追加所見についてのカテゴリーには、限定ではなく、安全性、患者の素因相関性(遺伝的その他)、および有効性所見。この試験は、単回投与、オープンラベル、ランダム化、3期間、3処置クロスオーバー試験に関するものであり、健康な成人対象に断食状態で、1期間に単回量の配合物II(90mgコハク酸スマトリプタン/25mgプロメタジンHCl カプセル剤)、1期間に別の単回量のIMITREX(コハク酸スマトリプタン)錠100mg、1期間に別の単回量のプロメタジンHCl錠25mgを投与する。より詳細には、対象は3処置期間中に下記に挙げるそれぞれの処置をランダムに受ける:
処置A:被験配合物
配合物II(コハク酸スマトリプタン/プロメタジンHCl)
90mg/25mg カプセル剤
用量=1×90mg/25mg カプセル剤
処置B:比較製品
IMITREX(コハク酸スマトリプタン)錠,100mg
用量=1×100mg 錠剤
GlaxoSmithKline
処置C:比較製品
プロメタジンHCl錠,25mg
用量=1×25mg 錠剤
Zydus Pharmaceuticals。
[00145] それぞれの薬物投与を少なくとも7日間のウォッシュアウト期間で分離する
。10時間の終夜断食の後、それぞれの用量をおおよそ240mL(8液量オンス)の室温の水と一緒に経口投与する。投与した後、投与後4時間目までは摂食を許されない。投与と共に与えられる240mLの室温の水以外は、投与の1時間前から1時間後まで水の摂取を許されない。それぞれの試験期間についての投与に関して、食事は同じであり、ほぼ同じ時間に計画される。
。10時間の終夜断食の後、それぞれの用量をおおよそ240mL(8液量オンス)の室温の水と一緒に経口投与する。投与した後、投与後4時間目までは摂食を許されない。投与と共に与えられる240mLの室温の水以外は、投与の1時間前から1時間後まで水の摂取を許されない。それぞれの試験期間についての投与に関して、食事は同じであり、ほぼ同じ時間に計画される。
[00146] それぞれの試験期間中に、それぞれの投与前、およびそれぞれの投与後に投
与後48時間までの選択した時点で、4mLの血液試料を採取する。血漿薬物動態試料を確証された分析法によりスマトリプタンおよびプロメタジンについて分析する。ノンコンパートメント法(non-compartmental method)を用いてそれぞれの配合物について適宜な薬物動態パラメーターを計算する。さらに、スクリーニング時および試験終了時に、臨床検査室検査のために血液および尿を採集する。
与後48時間までの選択した時点で、4mLの血液試料を採取する。血漿薬物動態試料を確証された分析法によりスマトリプタンおよびプロメタジンについて分析する。ノンコンパートメント法(non-compartmental method)を用いてそれぞれの配合物について適宜な薬物動態パラメーターを計算する。さらに、スクリーニング時および試験終了時に、臨床検査室検査のために血液および尿を採集する。
[00147] この試験で投薬されたそれぞれの対象は、臨床サイトにより作成されたラン
ダム化計画に基づいて配属された処置シーケンスを受ける。最初の試験期間中に処置A、処置Bまたは処置Cのいずれかを受けるように対象をランダム化する。最低7日間のウォッシュアウトの後、別の処置を受けるようにそれぞれの対象をクロスオーバーする。もう一度、最低7日間のウォッシュアウトの後、最終処置を受けるように対象をクロスオーバーする。試験終了時に、それぞれの対象は単回量の処置A、単回量の処置B、および単回量の処置Cを受けている。
ダム化計画に基づいて配属された処置シーケンスを受ける。最初の試験期間中に処置A、処置Bまたは処置Cのいずれかを受けるように対象をランダム化する。最低7日間のウォッシュアウトの後、別の処置を受けるようにそれぞれの対象をクロスオーバーする。もう一度、最低7日間のウォッシュアウトの後、最終処置を受けるように対象をクロスオーバーする。試験終了時に、それぞれの対象は単回量の処置A、単回量の処置B、および単回量の処置Cを受けている。
[00148] 確証されたアッセイ法を用いて、血漿試料をスマトリプタンおよびプロメタ
ジンについて分析する。少なくとも1つの試験期間を完了したすべての評価可能な対象か
らの試料を分析する。ノンコンパートメント分析を用いてスマトリプタンおよびプロメタジンについての薬物動態パラメーターを計算し、スマトリプタンの用量における10mgの差に対して10%調整する。下記の薬物動態パラメーターを決定する。
ジンについて分析する。少なくとも1つの試験期間を完了したすべての評価可能な対象か
らの試料を分析する。ノンコンパートメント分析を用いてスマトリプタンおよびプロメタジンについての薬物動態パラメーターを計算し、スマトリプタンの用量における10mgの差に対して10%調整する。下記の薬物動態パラメーターを決定する。
[00149] 最大血漿濃度(Cmax)およびCmaxまでの時間(Tmax)はデータ
から直接得られる。排出速度定数λzは、血漿濃度−時間曲線の終端log−直線セグメントの傾きの負の値として計算される;用いるデータ範囲は、濃度−対−時間の半対数プロットの目視検査により決定される。排出半減期(T1/2)は次式に従って計算される:T1/2=0.693/λZ。
から直接得られる。排出速度定数λzは、血漿濃度−時間曲線の終端log−直線セグメントの傾きの負の値として計算される;用いるデータ範囲は、濃度−対−時間の半対数プロットの目視検査により決定される。排出半減期(T1/2)は次式に従って計算される:T1/2=0.693/λZ。
[00150] 最終試料に対する定量限界(limit of quantitation)(LOQ)より高い濃度をもつ曲線下面積(AUClast)は、線形台形法(linear trapezoidal method)を用
いて計算され、下記を用いて無限まで外挿される:AUCinf=AUClast+Clast/λZ;式中のClastは≧LOQの最終濃度である。さらに、プロメタジンおよびスマトリプタンについて下記の部分AUCを計算する:AUC(0−0.25)、AUC(0−0.5)、AUC(0−0.75)、AUC(0−1.0)、AUC(0−1.5)、AUC(0−2.0)、AUC(0−3.0)、およびAUC(0−4.0)。
いて計算され、下記を用いて無限まで外挿される:AUCinf=AUClast+Clast/λZ;式中のClastは≧LOQの最終濃度である。さらに、プロメタジンおよびスマトリプタンについて下記の部分AUCを計算する:AUC(0−0.25)、AUC(0−0.5)、AUC(0−0.75)、AUC(0−1.0)、AUC(0−1.5)、AUC(0−2.0)、AUC(0−3.0)、およびAUC(0−4.0)。
[00151] 処置全体にわたるスマトリプタンおよびプロメタジンについてのlog変換
した薬物動態パラメーターCmax、AUClast、およびAUCinfの比較は、分散分析(ANOVA)モデルおよび2つの片側t検定法を用いて実施される。処置全体にわたって、初期全身曝露の比較のために、スマトリプタンおよびプロメタジンについての部分AUC[AUC(0−0.25)、AUC(0−0.5)、AUC(0−0.75)、AUC(0−1.0)、AUC(0−1.5)、AUC(0−2.0)、AUC(0−3.0)、およびAUC(0−4.0)]を分析に含める。ANOVAモデルは、シーケンス、シーケンス内対象、処置、および期間についてのファクターを含む。幾何平均の比(被験−対−基準)および90%信頼限界をレポートする。統計分析は適宜なソフトウェア、たとえばPHOENIX WINNONLIN(Version 6.3,Pharsight Corporation)および/またはSAS(Version 9.3,SAS Institute Inc.)を用いて実施される。
した薬物動態パラメーターCmax、AUClast、およびAUCinfの比較は、分散分析(ANOVA)モデルおよび2つの片側t検定法を用いて実施される。処置全体にわたって、初期全身曝露の比較のために、スマトリプタンおよびプロメタジンについての部分AUC[AUC(0−0.25)、AUC(0−0.5)、AUC(0−0.75)、AUC(0−1.0)、AUC(0−1.5)、AUC(0−2.0)、AUC(0−3.0)、およびAUC(0−4.0)]を分析に含める。ANOVAモデルは、シーケンス、シーケンス内対象、処置、および期間についてのファクターを含む。幾何平均の比(被験−対−基準)および90%信頼限界をレポートする。統計分析は適宜なソフトウェア、たとえばPHOENIX WINNONLIN(Version 6.3,Pharsight Corporation)および/またはSAS(Version 9.3,SAS Institute Inc.)を用いて実施される。
実施例7.USPパドル法(USP Paddle Method)による溶解度測定
[00152] 活性成分の溶解速度を測定するために溶解試験を実施する。この試験には自
動サンプリングステーション(たとえば、VK−8000またはそれに相当するもの)を備えたUSP回転パドル装置2を用いる。脱気した0.01N HCl(すなわち、pH2.0)の溶解液900mLを37.0±0.5℃に保持したものを溶解操作に際して用いる。この液体は、5mLの濃HClを6000mLの脱気した水に希釈し、混合することにより調製される。ピークを測定するために、二重波長検出器(たとえば、日立L−2420)を用いるか、あるいは2つの異なる波長のピークを測定するために2つの別個のクロマトグラフィーシステムを用いる。
[00152] 活性成分の溶解速度を測定するために溶解試験を実施する。この試験には自
動サンプリングステーション(たとえば、VK−8000またはそれに相当するもの)を備えたUSP回転パドル装置2を用いる。脱気した0.01N HCl(すなわち、pH2.0)の溶解液900mLを37.0±0.5℃に保持したものを溶解操作に際して用いる。この液体は、5mLの濃HClを6000mLの脱気した水に希釈し、混合することにより調製される。ピークを測定するために、二重波長検出器(たとえば、日立L−2420)を用いるか、あるいは2つの異なる波長のピークを測定するために2つの別個のクロマトグラフィーシステムを用いる。
[00153] 標準液を調製するために、それぞれの成分を50mLメスフラスコ内へ秤量
し、溶解媒体で一定体積に希釈する。得られた溶液を混合して原液を調製する。種々の成分を同様に調製して原液(たとえば、プロメタジンHCl、トリプタン)を得る。標準原液2mLずつを溶解液で希釈し、混合して最終標準液を調製する。
し、溶解媒体で一定体積に希釈する。得られた溶液を混合して原液を調製する。種々の成分を同様に調製して原液(たとえば、プロメタジンHCl、トリプタン)を得る。標準原液2mLずつを溶解液で希釈し、混合して最終標準液を調製する。
[00154] 溶解試験液は、USP回転パドル装置を用いて900mLの0.01N H
Cl(すなわち、pH2.0)中に50μMで調製される。アリコートの溶解液を濾過し、50−pLアリコートを、50−mm×4.6−mm(内径) Waters sunFireTM C18,粒度3.5−μmのカラムで勾配HPLC法を用いてクロマトグ
ラフィー処理する。移動相Aは水/アセトニトリル/TFA,950/50/2(v/v/v)からなり、移動相Bは水/アセトニトリル/TFA,50/950/1.5(v/v/v)からなる。流速は2.0mL/分である。
Cl(すなわち、pH2.0)中に50μMで調製される。アリコートの溶解液を濾過し、50−pLアリコートを、50−mm×4.6−mm(内径) Waters sunFireTM C18,粒度3.5−μmのカラムで勾配HPLC法を用いてクロマトグ
ラフィー処理する。移動相Aは水/アセトニトリル/TFA,950/50/2(v/v/v)からなり、移動相Bは水/アセトニトリル/TFA,50/950/1.5(v/v/v)からなる。流速は2.0mL/分である。
[00155] トリプタンの放出量は、300nmで、溶解試験液のクロマトグラムにおい
てトリプタンによるピークについて得られた面積を、標準液のクロマトグラムにおいて対応するピークについて得られた面積と比較することにより決定される。プロメタジンHClの放出量は、230nmで、溶解試験液のクロマトグラムにおいてプロメタジンHClによるピークについて得られた面積を、標準液のクロマトグラムにおいて対応するピークについて得られた面積と比較することにより決定される。
てトリプタンによるピークについて得られた面積を、標準液のクロマトグラムにおいて対応するピークについて得られた面積と比較することにより決定される。プロメタジンHClの放出量は、230nmで、溶解試験液のクロマトグラムにおいてプロメタジンHClによるピークについて得られた面積を、標準液のクロマトグラムにおいて対応するピークについて得られた面積と比較することにより決定される。
[00156] パドル速度は50rpmであり、採取体積は10mLである。5、10、1
5、20、25、30、45および60分の採取点を採用する。溶解媒体中に溶解したそれぞれの成分の量をHPLCにより決定する。このプロトコルには高純度の固着したC18固定相、ならびに適宜な緩衝液および有機改質剤からなる二元移動相を用いる。
5、20、25、30、45および60分の採取点を採用する。溶解媒体中に溶解したそれぞれの成分の量をHPLCにより決定する。このプロトコルには高純度の固着したC18固定相、ならびに適宜な緩衝液および有機改質剤からなる二元移動相を用いる。
[00157] 溶解操作を開始するために、900mLの溶解液を37℃に予熱し、各容器
に入れる。本明細書に記載する医薬活性薬剤を秤量し、それぞれ容器に入れる。処方した時間間隔で、サンプリングプローブに接続した35μmのフルフローフィルター(full flow filter)を備えた自動サンプリングステーションを用いて5mLアリコートの溶解液を取り出す。濾液を室温に放冷して、最終試料溶液を得る。取り出した液体を補充しない。ベースラインが樹立した後、試料を分析のためにHPLCに注入する。医薬活性薬剤についてピーク面積応答を測定する。各ピーク間の分解能およびテイリング係数を計算する。50μLアリコートの標準液および試料溶液に液体クロマトグラフィーを施す。
に入れる。本明細書に記載する医薬活性薬剤を秤量し、それぞれ容器に入れる。処方した時間間隔で、サンプリングプローブに接続した35μmのフルフローフィルター(full flow filter)を備えた自動サンプリングステーションを用いて5mLアリコートの溶解液を取り出す。濾液を室温に放冷して、最終試料溶液を得る。取り出した液体を補充しない。ベースラインが樹立した後、試料を分析のためにHPLCに注入する。医薬活性薬剤についてピーク面積応答を測定する。各ピーク間の分解能およびテイリング係数を計算する。50μLアリコートの標準液および試料溶液に液体クロマトグラフィーを施す。
[00158] 微粒子またはカプセル剤中の医薬活性薬剤の量は、溶解試験液のクロマトグ
ラムにおいて薬剤によるピークについて得られた面積を標準液のクロマトグラムにおいて対応するピークについて得られた面積と比較することにより決定される。
ラムにおいて薬剤によるピークについて得られた面積を標準液のクロマトグラムにおいて対応するピークについて得られた面積と比較することにより決定される。
実施例8.医薬組成物
[00159] 1種類以上のリプタン分子および1種類以上の制吐薬を含む医薬組成物を設
計する。形成された医薬組成物は、表16に挙げる活性成分またはその医薬的に許容できる塩類の組合わせを含む。医薬組成物、たとえば表16に挙げるものを、痛みの処置における有効性について試験する。
[00159] 1種類以上のリプタン分子および1種類以上の制吐薬を含む医薬組成物を設
計する。形成された医薬組成物は、表16に挙げる活性成分またはその医薬的に許容できる塩類の組合わせを含む。医薬組成物、たとえば表16に挙げるものを、痛みの処置における有効性について試験する。
[00160] 上記の表16に開示するいずれの医薬活性成分についても、引用した医薬活
性成分の医薬的に許容できるいかなる類も本発明に使用するために考慮されることを留意すべきである。さらに、そのような医薬的に許容できる塩類の限定ではない例を本明細書に開示する。
性成分の医薬的に許容できるいかなる類も本発明に使用するために考慮されることを留意すべきである。さらに、そのような医薬的に許容できる塩類の限定ではない例を本明細書に開示する。
[00161] 本明細書に記載する具体的な態様を本明細書に記載したが、そのような態様
は例示のために提示されたにすぎない。当業者は本発明から逸脱することなく多数の変更、交換、および置換を行なうことができるであろう。本発明の実施に際して本明細書に記載する態様に代わる種々の態様を採用できることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物がそれらに含まれるものとする。
は例示のために提示されたにすぎない。当業者は本発明から逸脱することなく多数の変更、交換、および置換を行なうことができるであろう。本発明の実施に際して本明細書に記載する態様に代わる種々の態様を採用できることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物がそれらに含まれるものとする。
Claims (16)
- 複数の第1粒子および複数の第2粒子を含み、カプセルの形態である医薬組成物であって、
(a)第1粒子が、(i)約35mg〜約140mgのトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩、および(ii)微結晶セルロースを含む1種類以上の医薬的に許容できる第1賦形剤、を含み;
(b)第2粒子が、(i)約12.5mg〜約50mgの制吐剤またはその医薬的に許容できる塩、および(ii)タルクを含む1種類以上の医薬的に許容できる第2賦形剤、を含み;
100rpmで回転しているUSP装置1(バスケット)内で医薬組成物と0.01NのHCl溶解液の37±0.5℃での接触により測定して、トリプタンアゴニストまたはその医薬的に許容できる塩および制吐剤またはその医薬的に許容できる塩の両方の少なくとも80%が約15分以内に放出される、前記組成物。 - トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩の制吐剤またはその医薬的に許容できる塩に対する重量比が約3:2から約11:1である、請求項1に記載の医薬組成物。
- トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩が複数の第1粒子の約50重量%〜約70重量%の量で存在し;または制吐剤またはその医薬的に許容できる塩が複数の第2粒子の約40重量%〜約60重量%の量で存在する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩の総量の医薬的に許容できる第1賦形剤の総量に対する重量比が約2:1から約1:1までであり;または制吐剤またはその医薬的に許容できる塩の総量の医薬的に許容できる第2賦形剤の総量に対する重量比が約2:1から約1:2までである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- HPLCにより測定してトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約1
00%が少なくとも30日間は安定であり、HPLCにより測定して制吐剤またはその医薬的に許容できる塩の約90%〜約100%が少なくとも30日間は安定である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩がスマトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- スマトリプタンの医薬的に許容できる塩が、約126mgで存在するコハク酸スマトリプタンである、請求項6に記載の医薬組成物。
- トリプタンまたはその医薬的に許容できる塩が、リザトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 制吐剤またはその医薬的に許容できる塩が、プロメタジンまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- プロメタジンの医薬的に許容できる塩が、約18.5mg、約19mg、約25mg、約38mg、約39mg、または約50mgで存在する塩酸プロメタジンである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 複数の第1粒子がコーティング剤を含み、複数の第2粒子がコーティング剤を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- コーティング剤が、ポリビニルアルコール、酢酸フタル酸セルロース、ポリフタル酸酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、シェラック、アルギン酸ナトリウム、またはゼインを含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 複数の第1粒子の総重量が約175mg〜約300mgである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 複数の第2粒子の総重量が約25mg〜約200mgである、または複数の第1粒子または複数の第2粒子が、各々速時放出のために製剤化される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (i)第1粒子が約50mg〜約150mgのトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、約90mgのトリプタンまたはその医薬的に許容できる塩を含んでいてもよく、トリプタンがスマトリプタンまたはリザトリプタンであってもよく;
第1粒子が約50mg〜約100mgの微結晶セルロースを含み;および
(ii)第2粒子が約10mg〜約50mgの制吐剤またはその医薬的に許容できる塩を含み、約25mg、約22mg、約18.5mg、約19mg、約37mg、または約38mgの制吐剤またはその医薬的に許容できる塩を含んでいてもよく、制吐剤がプロメタジンであってもよく;および
第2粒子がコーティング剤を含む、
請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 頭痛の処置のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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