KR20170054446A - 약학적 조성물 - Google Patents

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KR20170054446A
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KR
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microparticles
Prior art date
Application number
KR1020177009287A
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English (en)
Inventor
폴 보세
존 아멜링
윌리엄 코자렉
버나드 샤크텔
Original Assignee
찰스톤 래보라토리즈, 인크.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 두통, 두통 관련된 증상, 또는 트립탄 투여와 관련된 부작용을 치료하기 위한 약학적 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
교차-참조
본원은 2014년 9월 9일자로 출원된 미국 가출원 제62/047,882호 및 2015년 5월 29일자로 출원된 미국 가출원 제62/168,334호를 우선권으로 주장하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다.
배경
이용 가능한 진통제는 일반적으로 개개의 투여분량(dose)으로 제공된다. 이러한 약제의 치료적 효과는 통증 완화를 제공할 수 있는 다른 약제와 그를 조합함으로써 향상시킬 수 있다. 추가로, 이용 가능한 진통제는 구역 및 구토와 같은 부작용을 가질 수 있다. 그러한 부작용의 결과로서, 다수의 대상자는 효과적인 통증 완화에 필요한 권고 투여량(dosage)을 견딜 수 없다. 따라서, 조합 요법은 부작용이 감소된 효과적인 치료에 대한 요구를 또한 다룰 수 있다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물이 제공되며, 약학적 조성물은 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제1 미립자 및, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함하며, 복수의 제1 미립자 대 복수의 제2 미립자의 중량비는 약 3:1 내지 약 5:1이다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 약 1:2 내지 약 15:1이다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 약 3:2 내지 약 11:1이다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 약 3:1 내지 약 7:1이다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 약 9:2 내지 약 11:2이다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 약 5:1이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자 대 복수의 제2 미립자의 중량비는 약 5:1 내지 약 3:1, 예를 들면 약 4:1이다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 복수의 제1 미립자의 총 중량의 중량비는 약 2:5 내지 약 7:10이다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 복수의 제2 미립자의 총 중량의 중량비는 약 2:5 내지 약 3:5이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총량 대 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제의 총량의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:1, 예를 들면 약 3:2이다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자는 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총량 대 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제의 총량의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:2, 예를 들면 약 1:1이다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제는 복수의 제1 미립자의 약 50% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제는 복수의 제1 미립자의 약 61 중량%의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 복수의 제2 미립자의 약 40% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 복수의 제2 미립자의 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 90% 내지 약 100%는 HPLC에 의하여 측정시 30 일 이상 동안 안정하다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 90% 내지 약 100%는 HPLC에 의하여 측정시 30 일 이상 동안 안정하다. 일부 경우에서, 각각의 제1 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 각각의 제2 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 각각의 제1 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이며, 각각의 제2 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 수마트립탄은 약 25 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄은 약 90 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트를 포함한다. 일부 경우에서, 수마트립탄 숙시네이트는 약 35 ㎎ 내지 약 140 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄 숙시네이트는 약 126 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 약 90 ㎎의 수마트립탄과 치료적으로 등가인 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 프로메타진은 약 12.5 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 프로메타진은 약 22 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 프로메타진의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진 히드로클로라이드를 포함한다. 일부 경우에서, 프로메타진 히드로클로라이드는 약 5 내지 약 50 ㎎, 예를 들면 약 25 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 프로메타진의 약학적으로 허용가능한 염은 약 22 ㎎의 프로메타진과 치료적으로 등가인 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 트립탄 숙시네이트를 포함하며, 트립탄 베이스는 약 90 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 트립탄 숙시네이트를 포함하며, 트립탄 베이스는 약 100 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트를 포함하며, 수마트립탄 베이스는 약 90 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트를 포함하며, 수마트립탄 베이스는 약 100 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 항구토제의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하며, 프로메타진 히드로클로라이드는 약 25 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 경구용 제형으로 존재한다. 일부 경우에서, 경구용 제형은 캡슐을 포함한다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 용기 내에 수용된다. 일부 경우에서, 용기는 병 또는 환제 블리스터이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료를 필요로 하는 대상자에서 두통의 치료에 사용된다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통의 치료를 위한 것이며, 여기서 치료는 급성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통의 치료를 위한 것이며, 여기서 치료는 예방성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 급성 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 만성 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 전조(aura)가 있는 편두통 또는 전조가 없는 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 군발성 두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 구역 또는 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통과 관련된 구역 또는 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통 및 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료를 필요로 하는 대상자에서 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 급성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 예방성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 광 민감성의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 구역 또는 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통과 관련된 구역 또는 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통 및 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 본원에 개시된 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진, 온단세트론, 아프레피탄트, 드로나비놀, 페르페나진, 팔로노세트론, 트리메티오벤자미드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 클로르프로마진, 트리메토벤자미드, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론, 드로페리돌, 할로페리돌, 프로클로페라진, 메토클로프라미드, 디펜히드라민, 칸나비스, 미다졸람, 로라제팜, 히오신, 덱사메타손, 에메트롤, 프로포폴, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항구토제 모두의 약 80% 이상은 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시 약 15 분 이내에 방출된다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출 속도보다 더 느린 방출 속도를 갖는다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 수마트립탄은 약 25 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄은 약 90 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트를 포함한다. 일부 경우에서, 수마트립탄 숙시네이트는 약 35 ㎎ 내지 약 140 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄 숙시네이트는 약 126 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 약 90 ㎎의 수마트립탄과 치료적으로 등가인 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 프로메타진은 약 12.5 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 프로메타진은 약 22 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 프로메타진의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진 히드로클로라이드를 포함한다. 일부 경우에서, 프로메타진 히드로클로라이드는 약 5 내지 약 50 ㎎, 예를 들면 약 25 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 프로메타진의 약학적으로 허용가능한 염은 약 22 ㎎의 프로메타진과 치료적으로 등가인 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자의 총 중량은 약 175 ㎎ 내지 약 300 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 200 ㎎ 내지 약 220 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자의 총 중량은 약 208 ㎎ 내지 약 212 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자의 총 중량은 약 30 ㎎ 내지 약 100 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자의 총 중량은 약 45 ㎎ 내지 약 55 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자의 총 중량은 약 50 ㎎ 또는 약 51 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 여기서 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 결합제, 붕해제 또는 활제를 포함한다. 일부 경우에서, 희석제는 미결정 셀룰로오스를 포함한다. 일부 경우에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 일부 경우에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함한다. 일부 경우에서, 활제는 스테아르산마그네슘 또는 탈크를 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자는 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 여기서 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제 또는 붕해제를 포함한다. 일부 경우에서, 희석제는 미결정 셀룰로오스를 포함한다. 일부 경우에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 50-150 ㎎의 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 1-10 ㎎의 폴리비닐피롤리돈, 약 50-100 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 1-10 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 0.1-5 ㎎의 스테아르산마그네슘 및 코팅 물질을 포함하며, 복수의 제2 미립자는 약 10-50 ㎎의 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 10-50 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 0.1-5 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 90 ㎎의 수마트립탄 또는 치료적으로 등가인 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 4 ㎎의 폴리비닐피롤리돈, 약 69 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 4 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 1 ㎎의 스테아르산마그네슘 및 코팅 물질을 포함하며, 여기서 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함하며; 복수의 제2 미립자는 약 22 ㎎의 프로메타진 또는 치료적으로 등가인 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 24 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 1 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 코팅 물질을 포함하며, 여기서 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 40% 내지 약 80 중량%의 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 0.5% 내지 약 5 중량%의 폴리비닐피롤리돈, 약 20% 내지 약 60 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 0.5% 내지 약 5 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 0.1% 내지 약 5 중량%의 스테아르산마그네슘 및 코팅 물질을 포함하며; 복수의 제2 미립자는 약 30% 내지 약 70 중량%의 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 20% 내지 약 70 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 0.5% 내지 약 5 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 60.5 중량%의 수마트립탄 숙시네이트, 약 2 중량%의 폴리비닐피롤리돈, 약 35 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 2 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 0.5 중량%의 스테아르산마그네슘 및 코팅 물질을 포함하며, 여기서 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함하며; 복수의 제2 미립자는 약 50 중량%의 프로메타진 히드로클로라이드, 약 48 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 2 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 코팅 물질을 포함하며, 여기서 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함한다. 일부 경우에서, 제1 미립자는 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 복수의 제1 미립자에 약 0.5% 내지 약 5%, 예를 들면 약 2%의 중량 증가(weight gain)로 도포된다. 일부 경우에서, 제2 미립자는 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 복수의 제2 미립자에 약 0.5% 내지 약 5%, 예를 들면 약 2%의 중량 증가로 도포된다. 일부 경우에서, 제1 미립자 및 제2 미립자는 동일한 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 폴리비닐 알콜, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셸락, 알긴산나트륨 또는 제인을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 폴리비닐 알콜이다. 일부 경우에서, 각각의 제1 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 각각의 제2 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 각각의 제1 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이며, 각각의 제2 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 트립탄 숙시네이트를 포함하며, 트립탄 베이스는 약 90 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 트립탄 숙시네이트를 포함하며, 트립탄 베이스는 약 100 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트를 포함하며, 수마트립탄 베이스는 약 90 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트를 포함하며, 수마트립탄 베이스는 약 100 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 항구토제의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하며, 프로메타진 히드로클로라이드는 약 25 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 경구용 제형으로 존재한다. 일부 경우에서, 경구용 제형은 캡슐을 포함한다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 용기 내에 수용된다. 일부 경우에서, 용기는 병 또는 환제 블리스터이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료를 필요로 하는 대상자에서 두통의 치료에 사용된다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 급성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 예방성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 급성 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 만성 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 전조가 있는 편두통 또는 전조가 없는 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 군발성 두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 구역 또는 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통과 관련된 구역 또는 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통 및 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료를 필요로 하는 대상자에서 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 급성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 예방성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 광 민감성의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 구역 또는 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통과 관련된 구역 또는 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통 및 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 본원에 개시된 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진, 온단세트론, 아프레피탄트, 드로나비놀, 페르페나진, 팔로노세트론, 트리메티오벤자미드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 클로르프로마진, 트리메토벤자미드, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론, 드로페리돌, 할로페리돌, 프로클로페라진, 메토클로프라미드, 디펜히드라민, 칸나비스, 미다졸람, 로라제팜, 히오신, 덱사메타손, 에메트롤, 프로포폴, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물이 제공되며, 약학적 조성물은 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제1 미립자 및, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함하며, 여기서 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항구토제 모두의 약 80% 이상은 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시 약 15 분 이내에 방출된다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 둘 다의 약 80% 이상은 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시 약 30 분 이내에 방출된다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 동일한 방출 속도를 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시 약 15 분 이내로 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 거의 동일한 방출 속도를 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출 속도보다 더 느린 방출 속도를 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시 약 5 분 이내로 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출 속도보다 더 느린 방출 속도를 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 60% 내지 약 65%는 약 5 분 이내에 방출되며, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 70% 내지 약 75%는 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시 약 5 분 이내에 방출된다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 속방성(fast release) 약학적 조성물이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자 대 복수의 제2 미립자의 중량비는 약 3:1 내지 약 5:1이다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 약 1:2 내지 약 15:1이다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 90% 내지 약 100%는 HPLC에 의하여 측정시 30 일 이상 동안 안정하다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 90% 내지 약 100%는 HPLC에 의하여 측정시 30 일 이상 동안 안정하다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 수마트립탄은 약 25 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄은 약 90 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트를 포함한다. 일부 경우에서, 수마트립탄 숙시네이트는 약 35 ㎎ 내지 약 140 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄 숙시네이트는 약 126 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 약 90 ㎎의 수마트립탄과 치료적으로 등가인 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 프로메타진은 약 12.5 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 프로메타진은 약 22 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 프로메타진의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진 히드로클로라이드를 포함한다. 일부 경우에서, 프로메타진 히드로클로라이드는 약 5 내지 약 50 ㎎, 예를 들면 약 25 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 프로메타진의 약학적으로 허용가능한 염은 약 22 ㎎의 프로메타진과 치료적으로 등가인 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자의 총 중량은 약 175 ㎎ 내지 약 300 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 200 ㎎ 내지 약 220 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자의 총 중량은 약 208 ㎎ 내지 약 212 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자의 총 중량은 약 30 ㎎ 내지 약 100 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자의 총 중량은 약 45 ㎎ 내지 약 55 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자의 총 중량은 약 50 ㎎ 또는 약 51 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 여기서 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 결합제, 붕해제 또는 활제를 포함한다. 일부 경우에서, 희석제는 미결정 셀룰로오스를 포함한다. 일부 경우에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 일부 경우에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함한다. 일부 경우에서, 활제는 스테아르산마그네슘 또는 탈크를 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자는 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 여기서 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제 또는 붕해제를 포함한다. 일부 경우에서, 희석제는 미결정 셀룰로오스를 포함한다. 일부 경우에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 50-150 ㎎의 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 1-10 ㎎의 폴리비닐피롤리돈, 약 50-100 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 1-10 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 0.1-5 ㎎의 스테아르산마그네슘 및 코팅 물질을 포함하며; 복수의 제2 미립자는 약 10-50 ㎎의 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 10-50 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 0.1-5 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 90 ㎎의 수마트립탄 또는 치료적으로 등가인 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 4 ㎎의 폴리비닐피롤리돈, 약 69 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 4 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 1 ㎎의 스테아르산마그네슘 및 코팅 물질을 포함하며, 여기서 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함하며; 복수의 제2 미립자는 약 22 ㎎의 프로메타진 또는 치료적으로 등가인 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 24 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 1 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 코팅 물질을 포함하며, 여기서 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 40% 내지 약 80 중량%의 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 0.5% 내지 약 5 중량%의 폴리비닐피롤리돈, 약 20% 내지 약 60 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 0.5% 내지 약 5 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 0.1% 내지 약 5 중량%의 스테아르산마그네슘 및 코팅 물질을 포함하며; 복수의 제2 미립자는 약 30% 내지 약 70 중량%의 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 20% 내지 약 70 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 0.5% 내지 약 5 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 60.5 중량%의 수마트립탄 숙시네이트, 약 2 중량%의 폴리비닐피롤리돈, 약 35 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 2 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 0.5 중량%의 스테아르산마그네슘 및 코팅 물질을 포함하며, 여기서 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함하며; 복수의 제2 미립자는 약 50 중량%의 프로메타진 히드로클로라이드, 약 48 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 2 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 코팅 물질을 포함하며, 여기서 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함한다. 일부 경우에서, 제1 미립자는 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 복수의 제1 미립자에 약 2%의 중량 증가로 도포된다. 일부 경우에서, 제2 미립자는 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 복수의 제2 미립자에 약 2%의 중량 증가로 도포된다. 일부 경우에서, 제1 미립자 및 제2 미립자는 동일한 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 폴리비닐 알콜, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셸락, 알긴산나트륨 또는 제인을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 폴리비닐 알콜이다. 일부 경우에서, 각각의 제1 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 각각의 제2 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 각각의 제1 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이며, 각각의 제2 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 트립탄 숙시네이트를 포함하며, 트립탄 베이스는 약 90 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 트립탄 숙시네이트를 포함하며, 트립탄 베이스는 약 100 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트를 포함하며, 수마트립탄 베이스는 약 90 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트를 포함하며, 수마트립탄 베이스는 약 100 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 항구토제의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하며, 프로메타진 히드로클로라이드는 약 25 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 경구용 제형으로 존재한다. 일부 경우에서, 경구용 제형은 캡슐을 포함한다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 용기 내에 수용된다. 일부 경우에서, 용기는 병 또는 환제 블리스터이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료를 필요로 하는 대상자에서 두통의 치료에 사용된다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 급성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 예방성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 급성 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 만성 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 전조가 있는 편두통 또는 전조가 없는 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 군발성 두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 구역 또는 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통과 관련된 구역 또는 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통 및 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료를 필요로 하는 대상자에서 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 급성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 예방성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 광 민감성의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 구역 또는 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통과 관련된 구역 또는 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통 및 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 본원에 개시된 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진, 온단세트론, 아프레피탄트, 드로나비놀, 페르페나진, 팔로노세트론, 트리메티오벤자미드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 클로르프로마진, 트리메토벤자미드, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론, 드로페리돌, 할로페리돌, 프로클로페라진, 메토클로프라미드, 디펜히드라민, 칸나비스, 미다졸람, 로라제팜, 히오신, 덱사메타손, 에메트롤, 프로포폴, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물의 저장-안정성 형태가 제공되며, 약학적 조성물은 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제1 미립자 (여기서 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 90% 내지 약 100%는 HPLC에 의하여 측정시 30 일 이상 동안 안정함) 및 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제2 미립자 (여기서 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 90% 내지 약 100%는 HPLC에 의하여 측정시 30 일 이상 동안 안정함)를 포함한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 90% 내지 약 100%는 90 일 이상 동안 안정하다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 95%는 30 일 이상 동안 안정하다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 90% 내지 약 100%는 90 일 이상 동안 안정하다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 100%는 30 일 이상 동안 안정하다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 수마트립탄은 약 25 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄은 약 90 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트를 포함한다. 일부 경우에서, 수마트립탄 숙시네이트는 약 35 ㎎ 내지 약 140 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄 숙시네이트는 약 126 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 수마트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 약 90 ㎎의 수마트립탄과 치료적으로 등가인 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 프로메타진은 약 12.5 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 프로메타진은 약 22 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 프로메타진의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진 히드로클로라이드를 포함한다. 일부 경우에서, 프로메타진 히드로클로라이드는 약 5 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 예를 들면 약 25 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 프로메타진의 약학적으로 허용가능한 염은 약 22 ㎎의 프로메타진과 치료적으로 등가인 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자의 총 중량은 약 175 ㎎ 내지 약 300 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 200 ㎎ 내지 약 220 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자의 총 중량은 약 208 ㎎ 내지 약 212 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자의 총 중량은 약 30 ㎎ 내지 약 100 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자의 총 중량은 약 45 ㎎ 내지 약 55 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자의 총 중량은 약 50 ㎎ 또는 약 51 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 여기서 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 결합제, 붕해제 또는 활제를 포함한다. 일부 경우에서, 희석제는 미결정 셀룰로오스를 포함한다. 일부 경우에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 일부 경우에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함한다. 일부 경우에서, 활제는 스테아르산마그네슘 또는 탈크를 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자는 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 여기서 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제 또는 붕해제를 포함한다. 일부 경우에서, 희석제는 미결정 셀룰로오스를 포함한다. 일부 경우에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 50-150 ㎎의 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 1-10 ㎎의 폴리비닐피롤리돈, 약 50-100 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 1-10 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 0.1-5 ㎎의 스테아르산마그네슘 및 코팅 물질을 포함하며; 복수의 제2 미립자는 약 10-50 ㎎의 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 10-50 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 0.1-5 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 90 ㎎의 수마트립탄 또는 치료적으로 등가인 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 4 ㎎의 폴리비닐피롤리돈, 약 69 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 4 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 1 ㎎의 스테아르산마그네슘 및 코팅 물질을 포함하며, 여기서 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함하며; 복수의 제2 미립자는 약 22 ㎎의 프로메타진 또는 치료적으로 등가인 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 24 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 1 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 코팅 물질을 포함하며, 여기서 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 40% 내지 약 80 중량%의 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 0.5% 내지 약 5 중량%의 폴리비닐피롤리돈, 약 20% 내지 약 60 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 0.5% 내지 약 5 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 0.1% 내지 약 5 중량%의 스테아르산마그네슘 및 코팅 물질을 포함하며; 복수의 제2 미립자는 약 30% 내지 약 70 중량%의 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 20% 내지 약 70 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 0.5% 내지 약 5 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 60.5 중량%의 수마트립탄 숙시네이트, 약 2 중량%의 폴리비닐피롤리돈, 약 35 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 2 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 0.5 중량%의 스테아르산마그네슘 및 코팅 물질을 포함하며, 여기서 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함하며; 복수의 제2 미립자는 약 50 중량%의 프로메타진 히드로클로라이드, 약 48 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 2 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 코팅 물질을 포함하며, 여기서 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함한다. 일부 경우에서, 제1 미립자는 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 복수의 제1 미립자에 약 2%의 중량 증가로 도포된다. 일부 경우에서, 제2 미립자는 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 복수의 제2 미립자에 약 2%의 중량 증가로 도포된다. 일부 경우에서, 제1 미립자 및 제2 미립자는 동일한 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 폴리비닐 알콜, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셸락, 알긴산나트륨 또는 제인을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 폴리비닐 알콜이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자 대 복수의 제2 미립자의 중량비는 약 3:1 내지 약 5:1이다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 약 1:2 내지 약 15:1이다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항구토제 모두의 약 80% 이상은 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시 약 15 분 이내에 방출된다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출 속도보다 더 느린 방출 속도를 갖는다. 일부 경우에서, 각각의 제1 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 각각의 제2 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 각각의 제1 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이며, 각각의 제2 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 트립탄 숙시네이트를 포함하며, 트립탄 베이스는 약 90 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 트립탄 숙시네이트를 포함하며, 트립탄 베이스는 약 100 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트를 포함하며, 수마트립탄 베이스는 약 90 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 5HT1B 수용체 작동제의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트를 포함하며, 수마트립탄 베이스는 약 100 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 항구토제의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하며, 프로메타진 히드로클로라이드는 약 25 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 경구용 제형으로 존재한다. 일부 경우에서, 경구용 제형은 캡슐을 포함하거나 또는 캡슐이다. 일부 경우에서, 본원에 개시된 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진, 온단세트론, 아프레피탄트, 드로나비놀, 페르페나진, 팔로노세트론, 트리메티오벤자미드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 클로르프로마진, 트리메토벤자미드, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론, 드로페리돌, 할로페리돌, 프로클로페라진, 메토클로프라미드, 디펜히드라민, 칸나비스, 미다졸람, 로라제팜, 히오신, 덱사메타손, 에메트롤, 프로포폴, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 두통의 치료를 필요로 하는 대상자에서 두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 급성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 예방성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 급성 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 만성 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 전조가 있는 편두통 또는 전조가 없는 편두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 군발성 두통의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 구역 또는 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통과 관련된 구역 또는 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통 및 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료를 필요로 하는 대상자에서 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 급성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 예방성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 광 민감성의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 구역 또는 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통과 관련된 구역 또는 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통 및 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 용기 내에 수용된다. 일부 경우에서, 용기는 병 또는 환제 블리스터이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제1 미립자 및, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다. 일부 경우에서, 본원에 개시된 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진, 온단세트론, 아프레피탄트, 드로나비놀, 페르페나진, 팔로노세트론, 트리메티오벤자미드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 클로르프로마진, 트리메토벤자미드, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론, 드로페리돌, 할로페리돌, 프로클로페라진, 메토클로프라미드, 디펜히드라민, 칸나비스, 미다졸람, 로라제팜, 히오신, 덱사메타손, 에메트롤, 프로포폴, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 대상자에게 약 12 내지 약 24 시간마다, 약 12 시간마다 또는 약 24 시간마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 대상자에게 약 8 시간마다 내지 약 12 시간마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 1일 2회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물의 제2 투여분량은 대상자에서 제1 투여분량에 반응후 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물의 제1 투여분량 후 투여는 2 시간 이상에 의하여 간격을 둔다. 일부 실시양태에서, 24 시간에 걸친 본원에 개시된 약학적 조성물의 최대 투여분량은 200 ㎎을 초과하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물의 최대 단일 투여분량은 경도 내지 중등도의 간 장애를 갖는 대상자에서 50 ㎎을 초과하지 않는다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 본원에 개시된 약학적 조성물은 대상자에게 약 12 내지 약 24 시간마다, 약 12 시간마다 또는 약 24 시간마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 본원에 개시된 약학적 조성물은 대상자에게 약 8 시간 마다 내지 약 12 시간마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 본원에 개시된 약학적 조성물은 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 본원에 개시된 약학적 조성물은 1일 2회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 본원에 개시된 약학적 조성물의 제2 투여분량은 대상자에서 제1 투여분량에 대한 반응 후 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물의 제1 투여분량 후 투여는 2 시간 이상으로 간격을 둔다. 일부 실시양태에서, 24 시간에 걸친 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 본원에 개시된 약학적 조성물의 최대 투여분량은 200 ㎎을 초과하지 않는다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 본원에 개시된 약학적 조성물의 최대 단일 투여분량은 경도 내지 중등도의 간 장애를 갖는 대상자에서 50 ㎎을 초과하지 않는다. 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 대상자를 평가하는 전문가, 병태의 경중도 및 요법의 예상 기간에 의하여 결정되거나 또는 평가된다.
일부 구체예에서, 두통의 치료를 필요로 하는 대상자에게 본원에 개시된 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상자의 두통의 치료 방법이 제공된다. 일부 경우에서, 두통의 치료는 급성 또는 예방성이다. 일부 경우에서, 두통의 치료는 편두통이다. 일부 경우에서, 두통은 급성 편두통 또는 만성 편두통이다. 일부 경우에서, 두통은 전조가 있는 편두통 또는 전조가 없는 편두통이다. 일부 경우에서, 두통은 군발성 두통이다. 일부 구체예에서, 치료를 필요로 하는 대상자에게 본원에 개시된 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상자의 광선공포증의 치료 방법이 제공된다. 일부 경우에서, 광선공포증의 치료는 급성 또는 예방성이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 광 민감성의 치료에 사용된다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 구역 또는 구토를 치료한다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통과 관련된 구역 또는 두통과 관련된 구토를 치료한다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 두통과 관련된 구역 및 두통과 관련된 구토를 치료한다. 일부 경우에서, 투여는 약 25 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 수마트립탄을 전달한다.　 일부 경우에서, 투여는 약 50 ㎎ 내지 약 75 ㎎의 수마트립탄을 전달한다.　 일부 경우에서, 투여는 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 수마트립탄을 전달한다.　 일부 경우에서, 투여는 1일 1회, 2회 또는 3회이다. 일부 경우에서, 투여는 약 8 시간마다 내지 약 12 시간마다이다. 일부 경우에서, 약학적 조성물의 제2 투여분량은 대상자에서 제1 투여분량에 대한 반응 후 투여된다. 일부 경우에서, 약학적 조성물의 제1 투여분량 후 투여는 2 시간 이상으로 간격을 둔다. 일부 경우에서, 24 시간에 걸친 약학적 조성물의 최대 투여분량은 200 ㎎을 초과하지 않는다. 일부 경우에서, 약학적 조성물의 최대 단일 투여분량은 경도 내지 중등도의 간 장애를 갖는 대상자에서 50 ㎎을 초과하지 않는다. 일부 경우에서, 약학적 조성물은 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제1 미립자 및, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다. 일부 경우에서, 본원에 개시된 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진, 온단세트론, 아프레피탄트, 드로나비놀, 페르페나진, 팔로노세트론, 트리메티오벤자미드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 클로르프로마진, 트리메토벤자미드, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론, 드로페리돌, 할로페리돌, 프로클로페라진, 메토클로프라미드, 디펜히드라민, 칸나비스, 미다졸람, 로라제팜, 히오신, 덱사메타손, 에메트롤, 프로포폴, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 구체예에서, 캡슐이 제공되며, 캡슐은 캡슐 층; 복수의 제1 미립자 (여기서 각각의 제1 미립자는 제1의 활성 약학적 성분을 포함하며, 복수의 제1 미립자는 캡슐 층에 의하여 둘러싸이며, 각각의 제1 미립자는 비드, 소구체 또는 펠릿의 형태로 존재함); 및 복수의 제2 미립자 (여기서 각각의 제2 미립자는 제2의 활성 약학적 성분을 포함하며, 복수의 제2 미립자는 캡슐 층에 의하여 둘러싸이며, 각각의 제2 미립자는 비드, 소구체 또는 펠릿의 형성을 가짐)를 포함하며, 복수의 제1 미립자 대 복수의 제2 미립자의 중량비는 약 3:1 내지 약 5:1이다. 일부 경우에서, 제1의 활성 약학적 성분 대 제2의 활성 약학적 성분의 중량비는 약 1:2 내지 약 15:1이다. 일부 경우에서, 제1의 활성 약학적 성분 대 제2의 활성 약학적 성분의 중량비는 약 5:1이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자 대 복수의 제2 미립자의 중량비는 약 4:1이다. 일부 경우에서, 제1의 활성 약학적 성분 대 복수의 제1 미립자의 총 중량의 중량비는 약 2:5 내지 약 7:10이다. 일부 경우에서, 제2의 활성 약학적 성분 대 복수의 제2 미립자의 총 중량의 중량비는 약 2:5 내지 약 3:5이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 제1의 활성 약학적 성분의 총량 대 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제의 총량의 중량비는 약 3:2이다. 일부 경우에서, 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 결합제, 붕해제 또는 활제를 포함한다. 일부 경우에서, 희석제는 복수의 제1 미립자의 약 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 결합제는 복수의 제1 미립자의 약 0.5% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 붕해제는 복수의 제1 미립자의 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 활제는 복수의 제1 미립자의 약 0.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자는 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 제2의 활성 약학적 성분의 총량 대 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제의 총량의 중량비는 약 1:1이다. 일부 경우에서, 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제 또는 붕해제를 포함한다. 일부 경우에서, 희석제는 복수의 제2 미립자의 약 20% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 붕해제는 복수의 제2 미립자의 약 0.5% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 각각의 제1 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 각각의 제1 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 707 미크론, 약 707 미크론 내지 약 841 미크론, 약 841 미크론 내지 약 1,000 미크론 또는 약 1,000 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 각각의 제2 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 각각의 제2 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 707 미크론, 약 707 미크론 내지 약 841 미크론, 약 841 미크론 내지 약 1,000 미크론 또는 약 1,000 미크론 내지 약 1,190 미크론이다. 일부 경우에서, 각각의 제1 미립자 및 각각의 제2 미립자는 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론의 직경을 갖는다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자의 총 중량은 약 175 ㎎ 내지 약 300 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자의 총 중량은 약 208 ㎎ 내지 약 212 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자의 총 중량은 약 30 ㎎ 내지 약 100 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제2 미립자의 총 중량은 약 45 ㎎ 내지 약 55 ㎎이다. 일부 경우에서, 제1의 활성 약학적 성분은 약 25 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 제1의 활성 약학적 성분은 약 90 ㎎ 또는 약 126 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 제1의 활성 약학적 성분의 총량은 복수의 제1 미립자의 약 50% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 제1의 활성 약학적 성분의 총량은 복수의 제1 미립자의 약 61 중량%의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 제1의 활성 약학적 성분은 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 수마트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트를 포함한다. 일부 경우에서, 수마트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트이다. 일부 경우에서, 수마트립탄의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 약 90 ㎎의 수마트립탄과 치료적으로 등가인 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 제2의 활성 약학적 성분은 복수의 제2 미립자의 약 40% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 제2의 활성 약학적 성분은 복수의 제2 미립자의 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 제2의 활성 약학적 성분은 약 12.5 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 제2의 활성 약학적 성분은 약 22 ㎎ 또는 약 25 ㎎의 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 제2의 활성 약학적 성분은 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 경우에서, 프로메타진의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진 히드로클로라이드를 포함한다. 일부 경우에서, 프로메타진의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진 히드로클로라이드이다. 일부 경우에서, 프로메타진의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 약 22 ㎎의 프로메타진과 치료적으로 등가인 양으로 존재한다. 일부 경우에서, 캡슐은 약 90 ㎎ 내지 약 102 ㎎의 알짜 중량을 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐은 약 96 ㎎의 알짜 중량을 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐은 약 0.6 ㎖ 내지 약 0.8 ㎖의 부피를 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐은 약 0.7 ㎖의 부피를 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐의 바디는 약 17 ㎜ 내지 약 20 ㎜의 길이를 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐의 바디는 약 18 ㎜의 길이를 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐의 캡은 약 10 ㎜ 내지 12 ㎜의 길이를 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐의 캡은 약 11 ㎜의 길이를 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐의 바디는 약 6 ㎜ 내지 약 8 ㎜의 외경을 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐의 바디는 약 7 ㎜의 외경을 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐의 캡은 약 7 ㎜ 내지 약 9 ㎜의 외경을 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐의 캡은 약 8 ㎜의 외경을 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐의 전체 닫힌 길이는 약 20 ㎜ 내지 24 ㎜이다. 일부 경우에서, 캡슐의 전체 닫힌 길이는 약 22 ㎜이다. 일부 경우에서, 캡슐은 약 400-800 ㎎의 용량 및 약 0.6 내지 약 1.2 g/㎖의 분말 밀도를 갖는다. 일부 경우에서, 각각의 제1 미립자 및 각각의 제2 미립자는 동일한 형상을 갖는다. 일부 경우에서, 제1 미립자는 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 복수의 제1 미립자에 약 2%의 중량 증가로 도포된다. 일부 경우에서, 제2 미립자는 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 복수의 제2 미립자에 약 2%의 중량 증가로 도포된다. 일부 경우에서, 제1 미립자 및 제2 미립자는 동일한 코팅 물질을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 폴리비닐 알콜, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셸락, 알긴산나트륨 또는 제인을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 폴리비닐 알콜을 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 폴리비닐 알콜이다. 일부 경우에서, 캡슐은 용기 내에 수용된다. 일부 경우에서, 용기는 병 또는 환제 블리스터이다.
도 1은 본원에 개시된 용출 유체의 HPLC 크로마토그래프이다.
도 2a 및 2b는 전체 도시 (도 2a) 및 확대 도시 (도 2b)로 나타낸 수마트립탄 및 프로메타진에 대한 표준물질의 HPLC 크로마토그래프이다.
도 3a 및 3b는 전체 도시 (도 3a) 및 확대 도시 (도 3b)로 나타낸 용출 측정을 나타내는 테스트 샘플의 HPLC 크로마토그래프이다.
도 4는 용출 유체와 접촉후 제제 I 중의 수마트립탄 및 프로메타진에 대한 용출률을 나타내는 선 그래프이다.
도 5는 용출 유체와 접촉후 제제 II 중의 수마트립탄 및 프로메타진에 대한 용출률을 나타내는 선 그래프이다.
도 6은 비충전된 (좌측, 측면도 및 하면도) 또는 미립자로 충전된 (우측) 예시의 캡슐을 도시한다.
도 7은 비충전된 (좌측, 상면도, 측면도 및 하면도) 또는 미립자로 충전된 (우측) 또 다른 예시의 캡슐을 도시한다.
참조 인용
본원에 개시된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개개의 공보, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 나타내는 바와 동일한 정도로 참조로 포함된다. 본원에 개시된 용어 및 인용된 문헌에서의 용어 사이에 충돌이 있을 경우 본원의 용어가 우선한다.
상세한 설명
본 개시내용은 일반적으로 본원의 하기에 추가로 기재된 바와 같이 치료를 필요로 하는 대상자에서 하나 이상의 병태의 완화, 경감 또는 배제를 위한 복수의 약학적 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
"치료적 유효량"은 본원에 기재된 약학적 조성물과 관련하여 사용될 경우 치료를 필요로 하는 대상자에서 치료적 결과를 생성하기에 충분한 하나 이상의 약학적 활성제(들)의 양이다. 예를 들면, 치료 결과는 대상자에 의한 통증, 편두통, 구역, 구토, 광선공포증, 소리공포증 또는 취기공포증을 치료하는 것을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"치료적으로 등가"는 본원에 기재된 약학적 조성물과 관련하여 사용될 경우 약학적 활성제의 유리 염기의 치료적 유효량에 등가인 약학적 활성제의 약학적으로 허용가능한 염의 양 또는 분량을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 생성된 치료적 결과는 본원에 개시된 약학적 활성제 하나 이상과 관련된 부작용 하나 이상을 감소 또는 배제시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감소된 또는 배제된 부작용은 구역 또는 구토를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이 문맥으로부터 구체적으로 명시되거나 또는 명백하지 않을 경우, 수치 또는 수치의 범위와 관련하여 용어 "약"은 명시된 수치 및 그의 수치+/-10% 또는, 범위에 대하여 제시된 값에 대하여 제시된 하한보다 10% 미만 및 제시된 상한보다 10% 더 높은 것을 의미하는 것으로 이해한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료적 유효량의 제1의 약학적 활성제; 제1의 약학적 활성제와 관련된 부작용을 감소 또는 배제시킬 수 있는 제2의 약학적 활성제; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료적 유효량의 트립탄; 항구토제; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료적 유효량의 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료적 유효량의 트립탄; 항구토제; 중합체; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료적 유효량의 트립탄; 항구토제; 비닐 중합체; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료적 유효량의 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 폴리비닐피롤리돈; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료적 유효량의 트립탄; 항구토제; 비닐 공중합체; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료적 유효량의 제1의 약학적 활성제 및 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 치료적 유효량의 제2의 약학적 활성제 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함하며; 여기서 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 중합체를 포함한다.
본원에 개시된 약학적 활성제는 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 활성제는 트립탄, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
트립탄
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 5HT1B 수용체 작동제를 포함한다. 예시의 5HT1B 수용체 작동제는 에르고타민 및 트립탄 패밀리 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시의 트립탄은 수마트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄, 리자트립탄 및 나라트립탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 트립탄 또는 트립탄 유사체를 포함한다. 트립탄 유사체는 일반적으로 편두통 및 두통의 치료에 사용되는 트립타민계 약물의 패밀리이다. 그의 작용은 신경 종말 및 두개 혈관에서 세로토닌 수용체로의 그의 결합 (그의 협착을 야기함) 및 차후의 전염증성 뉴로펩티드 방출의 억제에 기인한다. 예시의 트립탄은 수마트립탄, 알모트립탄, 포르바트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄, 엘레트립탄 및 나라트립탄 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 유리 염기로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로, 예를 들면 숙시네이트의 형태로 본원에 개시된 약학적 조성물에 사용된다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 하기 표 16에 제시된 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 하기 표 16에 제시된 하나 이상의 약학적 활성제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
항구토제
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 하나 이상의 항구토제를 포함한다. 예시의 항구토제는 아프레피탄트, 드로나비놀, 페르페나진, 팔로노세트론, 트리메티오벤자미드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤자미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론, 드로페리돌, 할로페리돌, 프로클로페라진, 메토클로프라미드, 디펜히드라민, 칸나비스, 미다졸람, 로라제팜, 히오신, 덱사메타손, 에메트롤, 프로포폴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 항구토제는 또한 H1 작동제, H1 길항제, H2 작동제, H2 길항제, H3 작동제, H3 길항제, H4 작동제 및 H4 길항제를 포함한다. 상기 작동제 및 길항제의 예는 2-(m-플루오로페니)-히스타민, 아젤라스틴, 부클리진, 카르비녹사민, 세트리진, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 데슬로라티딘, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 에메다스틴, 펙소페나딘, 히드록시진, 케토티펜, 레보카바스틴, 올라파타딘, 페닌다민, 프로메타진, 클로르페니라민, 스코폴라민, 메피라민, 테르페나딘, 아스테미졸, 트리프롤리딘, 디마프릿, 임프로미딘, 암타민, 시메티딘, 라니티딘, 니자티딘, 파모티딘, R-알파-메틸히스타민, 이메팃, 티오페라미드, 아이오도펜프로핏, 클로벤프로핏, 클로자핀 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 제2의 약학적 활성제는 항구토제이다. 일부 실시양태에서, 항구토제는 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 항구토제는 하기 표 16에 제시된 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 하기 표 16에 제공된 하나 이상의 약학적 활성제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물에 사용된 약제는 유리 염기, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 유사체 또는 착체의 형태로 존재한다. 일부 경우에서, 약학적 활성제는 약학적으로 허용가능한 염의 형태를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 조성물 중의 약학적 활성제와 관련하여 약학적으로 허용가능한 염은 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 및 리튬 염; 알칼리 토 금속, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등; 무기 산 염, 예컨대 히드로클로라이드 염, 히드로브로마이드 염, 술페이트 염, 포스페이트 염 등; 유기 산 염, 예컨대 포르메이트 염, 아세테이트 염, 트리플루오로아세테이트 염, 말레에이트 염, 타르트레이트 염 등; 술포네이트 염, 예컨대 메탄술포네이트 염, 벤젠술포네이트 염, p-톨루엔술포네이트 염 등; 및 아미노산 염, 예컨대 알기네이트 염, 아스파라기네이트 염, 글루타메이트 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 비타르트레이트, 비타르트레이트 수화물, 히드로클로라이드, p-톨루엔술포네이트, 포스페이트, 술페이트, 트리플루오로아세테이트, 비타르트레이트 헤미오수화물, 펜타플루오로프로피오네이트, 히드로브로마이드, 뮤케이트, 올레에이트, 포스페이트 이염기성, 포스페이트 일염기성, 아세테이트 삼수화물, 비스(헵타플루오로부티레이트), 비스(펜타플루오로프로피오네이트), 비스(피리딘 카르복실레이트), 비스(트리플루오로아세테이트), 클로르수화물 및 술페이트 오수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제는 프로메타진, 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 티오세미카르바존, p-니트로페닐히드라존, o-메틸옥심, 세미카르바존 또는 비스(메틸카르바메이트)이다. 기타 대표적인 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄포르술포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리쿨레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트 염을 포함한다. 수화물은 약학적으로 허용가능한 염의 또 다른 예이다. 일부 실시양태에서, 제2의 약학적 활성제는 제1의 약학적 활성제의 부작용을 감소 또는 제거할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 부형제
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 본원에 개시된 약학적 조성물을 위한 예시의 약학적으로 허용가능한 부형제는 결합제, 붕해제, 초붕해제, 활제, 희석제, 충전제, 향료, 활택제, 흡수제, 가용화제, 킬레이트화제, 유화제, 농조화제, 분산제, 안정화제, 현탁제, 흡착제, 과립화제, 방부제, 완충제, 착색제 및 감미제 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 결합제의 예는 미결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐폴리피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 세라토니아, 키토산, 면실유, 덱스트레이트, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 글루코스, 글리세릴 베헤네이트, 갈락토만난 다당류, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로스, 이뉼린, 락토스, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴록사머, 폴리카르보필, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리메타크릴레이트, 알긴산나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 해바라기 오일, 식물성 오일, 토코페르솔란, 제인 또는 그의 조합을 포함한다. 붕해제의 예는 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 락토스, 규산알루미늄마그네슘, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 알긴산나트륨, 전분 또는 그의 조합을 포함한다. 활제의 예는 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산칼슘, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 미네랄 오일, 팔미트산, 미리스트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 염화나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 탈크, 스테아르산아연, 벤조산칼륨, 스테아르산마그네슘 또는 그의 조합을 포함한다. 희석제의 예는 탈크, 알긴산암모늄, 탄산칼슘, 락트산칼슘, 인산칼슘, 규산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 옥수수 전분, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에리트리톨, 에틸셀룰로오스, 프룩토스, 푸마르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 이소말트, 카올린, 락티톨, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 폴리덱스트로스, 폴리메타크릴레이트, 시메티콘, 알긴산나트륨, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린, 트라가칸트, 트레할로스, 자일리톨 또는 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 중 하나 이상은 중합체이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물은 중합체를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 나머지 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 비닐 중합체 또는 비닐 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 비닐 중합체는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐폴리피롤리돈이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 10,000 내지 약 1,000,000 달톤, 약 20,000 내지 약 200,000 달톤, 약 30,000 내지 약 100,000 달톤, 약 30,000 내지 약 50,000 달톤, 약 10,000 내지 약 20,000 달톤, 약 20,000 내지 약 30,000 달톤, 30,000 내지 약 40,000 달톤, 40,000 내지 약 50,000 달톤, 약 50,000 내지 약 60,000 달톤, 약 60,000 내지 약 70,000 달톤, 약 70,000 내지 약 80,00 달톤, 약 80,000 내지 약 90,000 달톤, 약 90,000 내지 약 100,000 달톤, 약 100,000 내지 약 200,000 달톤, 약 200,000 내지 약 400,000 달톤, 약 400,000 내지 약 750,000 달톤, 약 750,000 내지 약 1,000,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 12, 15, 17, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 60, 90 또는 120 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 12 내지 약 120의 K-값을 갖는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 12 내지 약 120, 약 12 내지 약 15, 약 15 내지 약 17, 약 17 내지 약 25, 약 25 내지 약 35, 약 25 내지 약 32, 약 24 내지 약 30, 약 29 내지 약 32, 약 30 내지 약 60, 약 60 내지 약 90 또는 약 90 내지 약 120으로 이루어진 군으로부터 선택된 K-값을 갖는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 비닐 공중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 폴리비닐피롤리돈 공중합체 및 추가의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 비닐 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 추가의 중합체는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 스티렌 및 1-트리아콘텐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 비닐 공중합체는 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈/폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈/폴리에틸렌 글리콜 또는 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 비닐 공중합체는 폴리비닐피롤리돈/디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈/스티렌 또는 폴리비닐피롤리돈/1-트리아콘텐 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 폴리비닐피롤리돈을 갖는 비닐 공중합체 및 추가의 중합체를 포함하며, 여기서 각각의 폴리비닐피롤리돈 대 추가의 중합체의 상대적 중량비는 약 (1 내지 7):(2 내지 9), 예컨대 약 1:2, 2:2, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:2, 3:4, 3:5, 3:7, 3:8, 4:2, 4:3, 4:5, 4:6, 4:7, 4:9, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:2, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7:6, 7:8, 7:9이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 폴리비닐피롤리돈을 갖는 비닐 공중합체 및 추가의 중합체를 포함하며, 여기서 각각의 폴리비닐피롤리돈 대 추가의 중합체의 상대적 중량비는 약 (1 내지 7):(2 내지 9), 예컨대 약 2:8 내지 약 7:3 또는 약 4:6 내지 약 7:3이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 60:40의 폴리비닐피롤리돈을 갖는 폴리비닐피롤리돈 공중합체: 비닐 아세테이트 비를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 비닐피롤리돈 공중합체인 비닐 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비닐피롤리돈 공중합체는 비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 갖는 비닐피롤리돈 공중합체를 포함하며, 여기서 각각의 폴리비닐피롤리돈:비닐 아세테이트의 상대적 중량비는 약 60 대 40이다.
투여량
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 복수의 약학적 활성제를 동일하거나 또는 상이한 투여량으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 활성제, 예컨대 트립탄은 본원에 추가로 기재된 바와 같이 투여량이 변동되며, 약학적 활성제, 예컨대 항구토제의 투여량은 사용된 특정한 트립탄에 따라 조절된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 25 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 35 ㎎ 내지 약 140 ㎎, 약 70 ㎎ 내지 약 140 ㎎, 약 80 ㎎ 내지 약 135 ㎎, 약 1.0 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 1.0 ㎎ 내지 약 35 ㎎, 약 35 ㎎ 내지 약 70 ㎎, 약 70 ㎎ 내지 약 105 ㎎, 약 105 ㎎ 내지 약 140 ㎎, 약 140 ㎎ 내지 약 175 ㎎ 또는 약 175 ㎎ 내지 약 200 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 1.0 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 투여량으로 존재하는 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 3.5 ㎎, 4.0 ㎎, 4.5 ㎎, 5.0 ㎎, 5.5 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 9.0 ㎎, 9.5 ㎎, 10.0 ㎎, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13.0 ㎎, 13.5 ㎎, 14.0 ㎎, 14.5 ㎎, 15.0 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 30.5 ㎎, 31 ㎎, 31.5 ㎎, 32 ㎎, 32.5 ㎎, 33 ㎎, 33.5 ㎎, 36 ㎎, 36.5 ㎎, 37 ㎎, 37.5 ㎎, 38 ㎎, 38.5 ㎎, 39 ㎎, 39.5 ㎎, 40 ㎎, 40.5 ㎎, 41 ㎎, 41.5 ㎎, 42 ㎎, 42.5 ㎎, 43 ㎎, 43.5 ㎎, 44 ㎎, 44.5 ㎎, 45 ㎎, 45.5 ㎎, 46 ㎎, 46.5 ㎎, 47 ㎎, 47.5 ㎎, 48 ㎎, 48.5 ㎎, 49 ㎎, 49.5 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100, 105 ㎎, 110 ㎎, 115 ㎎, 120 ㎎, 120.5 ㎎, 121 ㎎, 121.5 ㎎, 122 ㎎, 122.5 ㎎, 123 ㎎, 123.5 ㎎, 124 ㎎, 124.5 ㎎, 125 ㎎, 125.5 ㎎, 126 ㎎, 126.5 ㎎, 127 ㎎, 127.5 ㎎, 128 ㎎, 128.5 ㎎, 129 ㎎, 129.5 ㎎, 130 ㎎, 135 ㎎, 140 ㎎, 145 ㎎, 150 ㎎, 155 ㎎, 160 ㎎, 165 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 185 ㎎, 190 ㎎, 195 ㎎ 또는 200 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 1.0 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 투여량으로 존재하는 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 트립탄의 약학적으로 허용가능한 염을 본원에 개시된 트립탄 투여량과 치료적으로 등가인 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 90 ㎎ 수마트립탄과 치료적으로 등가인 양으로 수마트립탄의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물 중의 수마트립탄 또는 이의 약학적 허용되는 염 (예, 수마트립탄 숙시네이트)의 양은 약 4 ㎎, 6 ㎎, 10 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎ 또는 100 ㎎의 유리-염기 수마트립탄에 해당한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물 중에 존재하는 수마트립탄 숙시네이트의 양은 약 35 ㎎, 70 ㎎, 126 ㎎ 또는 140 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물 중에 존재하는 유리-염기 수마트립탄의 양은 약 25 ㎎ 내지 50 ㎎, 50 ㎎ 내지 100 ㎎ 또는 75 ㎎ 내지 100 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 복수의 제1 미립자 대 복수의 제2 미립자의 중량비는 각각 약 2:1 내지 약 6:1 또는 약 3:1 내지 약 5:1, 예를 들면 약 4:1이다. 일부 실시양태에서, 제1의 활성 약학적 성분 대 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제의 총량의 중량비는 각각 약 1:1 내지 약 2:1, 예를 들면 약 3:2이다. 일부 실시양태에서, 제2의 활성 약학적 성분 대 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제의 총량의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:2 각각, 예를 들면 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 제1의 활성 약학적 성분 (예, 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 수마트립탄 숙시네이트) 대 제2의 활성 약학적 성분 (예, 항구토제, 예컨대 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 프로메타진 히드로클로라이드)의 중량비는 약 1:2 내지 약 15:1 각각, 예를 들면 약 5:1, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1이다. 일부 실시양태에서, 제1의 활성 약학적 성분 대 복수의 제1 미립자의 총 중량의 중량비는 약 40-80%, 45-75%, 50-70% 또는 55-65%, 예를 들면 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 제2의 활성 약학적 성분 대 복수의 제2 미립자의 총 중량의 중량비는 약 30-70%, 35-65%, 40-60% 또는 45-55%, 예를 들면 약 50%이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 0.5 ㎎ 내지 약 12.5 ㎎, 약 12.5 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 75 ㎎, 약 75 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 35 ㎎, 약 35 ㎎ 내지 약 55 ㎎, 약 55 ㎎ 내지 약 75 ㎎ 또는 약 75 ㎎ 내지 약 95 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 투여량으로 존재하는 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 0.5 ㎎, 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.0 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 3.5 ㎎, 4.0 ㎎, 4.5 ㎎, 5.0 ㎎, 5.5 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 8.5 ㎎, 9,0 ㎎, 9.5 ㎎, 10.0 ㎎, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 11.5 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13 ㎎, 13.5 ㎎, 14 ㎎, 14.5 ㎎, 15 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 31 ㎎, 32 ㎎, 33 ㎎, 34 ㎎, 35 ㎎, 36 ㎎, 37 ㎎, 38 ㎎, 39 ㎎, 40 ㎎, 41 ㎎, 12 ㎎, 43 ㎎, 44 ㎎, 45 ㎎, 46 ㎎, 47 ㎎, 48 ㎎, 49 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎ 또는 100 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 투여량으로 존재하는 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항구토제는 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 항구토제는 진정을 예방 또는 감소시키는 투여량으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 항구토제 투여량과 치료적으로 등가인 양으로 항구토제의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 22 ㎎ 프로메타진과 치료적으로 등가인 양으로 프로메타진의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 트립탄 및 항구토제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 약 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 3.5 ㎎, 4.0 ㎎, 4.5 ㎎, 5.0 ㎎, 5.5 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 9.0 ㎎, 9.5 ㎎, 10.0 ㎎, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13.0 ㎎, 13.5 ㎎, 14.0 ㎎, 14.5 ㎎, 15.0 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 30.5 ㎎, 31 ㎎, 31.5 ㎎, 32 ㎎, 32.5 ㎎, 33 ㎎, 33.5 ㎎, 36 ㎎, 36.5 ㎎, 37 ㎎, 37.5 ㎎, 38 ㎎, 38.5 ㎎, 39 ㎎, 39.5 ㎎, 40 ㎎, 40.5 ㎎, 41 ㎎, 41.5 ㎎, 42 ㎎, 42.5 ㎎, 43 ㎎, 43.5 ㎎, 44 ㎎, 44.5 ㎎, 45 ㎎, 45.5 ㎎, 46 ㎎, 46.5 ㎎, 47 ㎎, 47.5 ㎎, 48 ㎎, 48.5 ㎎, 49 ㎎, 49.5 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100, 105 ㎎, 110 ㎎, 115 ㎎, 120 ㎎, 120.5 ㎎, 121 ㎎, 121.5 ㎎, 122 ㎎, 122.5 ㎎, 123 ㎎, 123.5 ㎎, 124 ㎎, 124.5 ㎎, 125 ㎎, 125.5 ㎎, 126 ㎎, 126.5 ㎎, 127 ㎎, 127.5 ㎎, 128 ㎎, 128.5 ㎎, 129 ㎎, 129.5 ㎎, 130 ㎎, 135 ㎎, 140 ㎎, 145 ㎎, 1150 ㎎, 155 ㎎, 160 ㎎, 165 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 185 ㎎, 190 ㎎, 195 ㎎ 또는 200 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 1.0 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 투여량으로 존재한다. 게다가, 항구토제는 0.5 ㎎, 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.0 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 3.5 ㎎, 4.0 ㎎, 4.5 ㎎, 5.0 ㎎, 5.5 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 8.5 ㎎, 9,0 ㎎, 9.5 ㎎, 10 ㎎, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 11.5 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13 ㎎, 13.5 ㎎, 14 ㎎, 14.5 ㎎, 15 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 31 ㎎, 32 ㎎, 33 ㎎, 34 ㎎, 35 ㎎, 36 ㎎, 37 ㎎, 38 ㎎, 39 ㎎, 40 ㎎, 41 ㎎, 12 ㎎, 43 ㎎, 44 ㎎, 45 ㎎, 46 ㎎, 47 ㎎, 48 ㎎, 49 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎ 또는 100 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 항구토제는 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 항구토제 투여량과 치료적으로 등가인 양으로 항구토제의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 프로메타진 투여량과 치료적으로 등가인 양으로 프로메타진의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 25 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 35 ㎎ 내지 약 140 ㎎, 약 70 ㎎ 내지 약 140 ㎎, 약 80 ㎎ 내지 약 135 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 35 ㎎, 약 35 ㎎ 내지 약 70 ㎎, 약 70 ㎎ 내지 약 105 ㎎, 약 105 ㎎ 내지 약 140 ㎎, 약 140 ㎎ 내지 약 175 ㎎ 또는 약 175 ㎎ 내지 약 200 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 유리 염기 투여량으로 존재하는 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 10.0 ㎎, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13.0 ㎎, 13.5 ㎎, 14.0 ㎎, 14.5 ㎎, 15.0 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 30.5 ㎎, 31 ㎎, 31.5 ㎎, 32 ㎎, 32.5 ㎎, 33 ㎎, 33.5 ㎎, 36 ㎎, 36.5 ㎎, 37 ㎎, 37.5 ㎎, 38 ㎎, 38.5 ㎎, 39 ㎎, 39.5 ㎎, 40 ㎎, 40.5 ㎎, 41 ㎎, 41.5 ㎎, 42 ㎎, 42.5 ㎎, 43 ㎎, 43.5 ㎎, 44 ㎎, 44.5 ㎎, 45 ㎎, 45.5 ㎎, 46 ㎎, 46.5 ㎎, 47 ㎎, 47.5 ㎎, 48 ㎎, 48.5 ㎎, 49 ㎎, 49.5 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100, 105 ㎎, 110 ㎎, 115 ㎎, 120 ㎎, 120.5 ㎎, 121 ㎎, 121.5 ㎎, 122 ㎎, 122.5 ㎎, 123 ㎎, 123.5 ㎎, 124 ㎎, 124.5 ㎎, 125 ㎎, 125.5 ㎎, 126 ㎎, 126.5 ㎎, 127 ㎎, 127.5 ㎎, 128 ㎎, 128.5 ㎎, 129 ㎎, 129.5 ㎎, 130 ㎎, 135 ㎎, 140 ㎎, 145 ㎎, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 또는 200 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 투여량으로 존재하는 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 1.0 ㎎ 내지 약 30 ㎎, 약 5.0 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 5.0 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 1.0 ㎎ 내지 약 5.0 ㎎, 약 5.0 ㎎ 내지 약 10.0 ㎎, 약 10.0 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 30 ㎎, 약 35 ㎎ 내지 약 40 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 45 ㎎ 또는 약 45 ㎎ 내지 약 50 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 1.0 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 투여량으로 존재하는 알모트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.0 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 3.5 ㎎, 4.0 ㎎, 4.5 ㎎, 5.0 ㎎, 5.5 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 8.5 ㎎, 9,0 ㎎, 9.5 ㎎, 10.0 ㎎, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 11.5 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13 ㎎, 13.5 ㎎, 14 ㎎, 14.5 ㎎, 15 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎,20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 30.5 ㎎, 31 ㎎, 31.5 ㎎, 32 ㎎, 32.5 ㎎, 33 ㎎, 33.5 ㎎, 36 ㎎, 36.5 ㎎, 37 ㎎, 37.5 ㎎, 38 ㎎, 38.5 ㎎, 39 ㎎, 39.5 ㎎, 40 ㎎, 40.5 ㎎, 41 ㎎, 41.5 ㎎, 42 ㎎, 42.5 ㎎, 43 ㎎, 43.5 ㎎, 44 ㎎, 44.5 ㎎, 45 ㎎, 45.5 ㎎, 46 ㎎, 46.5 ㎎, 47 ㎎, 47.5 ㎎, 48 ㎎, 48.5 ㎎, 49 ㎎, 49.5 ㎎ 또는 50 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 1.0 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 투여량으로 존재하는 알모트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알모트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 알모트립탄 말레이트이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 10.0 ㎎ 내지 약 75 ㎎, 약 10.0 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 30 ㎎, 약 30 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 70 ㎎, 약 70 ㎎ 내지 약 90 ㎎, 약 10.0 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 30 ㎎, 약 30 ㎎ 내지 약 40 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 60 ㎎, 약 60 ㎎ 내지 약 70 ㎎, 약 70 ㎎ 내지 약 80 ㎎, 약 80 ㎎ 내지 약 90 ㎎ 또는 약 90 ㎎ 내지 약 100 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 10.0 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 투여량으로 존재하는 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 10.0 ㎎, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13.0 ㎎, 13.5 ㎎, 14.0 ㎎, 14.5 ㎎, 15.0 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 30.5 ㎎, 31 ㎎, 31.5 ㎎, 32 ㎎, 32.5 ㎎, 33 ㎎, 33.5 ㎎, 36 ㎎, 36.5 ㎎, 37 ㎎, 37.5 ㎎, 38 ㎎, 38.5 ㎎, 39 ㎎, 39.5 ㎎, 40 ㎎, 40.5 ㎎, 41 ㎎, 41.5 ㎎, 42 ㎎, 42.5 ㎎, 43 ㎎, 43.5 ㎎, 44 ㎎, 44.5 ㎎, 45 ㎎, 45.5 ㎎, 46 ㎎, 46.5 ㎎, 47 ㎎, 47.5 ㎎, 48 ㎎, 48.5 ㎎, 49 ㎎, 49.5 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎ 또는 100 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 10.0 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 투여량으로 존재하는 엘레트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 엘레트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 엘레트립탄 히드로브로마이드이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 0.5 ㎎ 내지 약 5.0 ㎎, 약 1.0 ㎎ 내지 약 3.0 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 1.5 ㎎, 약 1.5 ㎎ 내지 약 3.0 ㎎, 약 3.0 ㎎ 내지 약 4.5 ㎎, 약 4.5 ㎎ 내지 약 6.0 ㎎, 약 6.0 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎, 약 7.5 ㎎ 내지 약 9.0 ㎎, 약 9.0 ㎎ 내지 약 10.0 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 1.0 ㎎ 약 1.0 ㎎ 내지 약 2.0 ㎎, 약 2.0 ㎎ 내지 약 3.0 ㎎, 약 3.0 ㎎ 내지 약 4.0 ㎎, 약 4.0 ㎎ 내지 약 5.0 ㎎, 약 5.0 ㎎ 내지 약 6.0 ㎎, 약 6.0 ㎎ 내지 약 7.0 ㎎, 약 7.0 ㎎ 내지 약 8.0 ㎎ 또는 약 8.0 ㎎ 내지 약 9.0 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.5 ㎎ 내지 약 10.0 ㎎의 투여량으로 존재하는 프로바트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 0.5 ㎎, 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.0 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 3.5 ㎎, 4.0 ㎎, 4.5 ㎎, 5.0 ㎎, 5.5 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 8.5 ㎎, 9,0 ㎎, 9.5 ㎎ 또는 10.0 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.5 ㎎ 내지 약 10.0 ㎎의 투여량으로 존재하는 프로바트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로바트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 프로바트립탄 숙시네이트이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 1.0 ㎎ 내지 약 75 ㎎, 약 1.0 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 1.0 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 1.0 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 30 ㎎, 약 30 ㎎ 내지 약 45 ㎎, 약 1.0 ㎎ 내지 약 5.0 ㎎, 약 5.0 ㎎ 내지 약 10.0 ㎎, 약 10.0 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 30 ㎎, 약 30 ㎎ 내지 약 35 ㎎, 약 35 ㎎ 내지 약 40 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 45 ㎎ 또는 약 45 ㎎ 내지 약 50 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 1.0 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 투여량으로 존재하는 리자트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.0 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 3.5 ㎎, 4.0 ㎎, 4.5 ㎎, 5.0 ㎎, 5.5 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 8.5 ㎎, 9,0 ㎎, 9.5 ㎎, 10.0 ㎎, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 11.5 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13 ㎎, 13.5 ㎎, 14 ㎎, 14.5 ㎎, 15 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎,20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 30.5 ㎎, 31 ㎎, 31.5 ㎎, 32 ㎎, 32.5 ㎎, 33 ㎎, 33.5 ㎎, 36 ㎎, 36.5 ㎎, 37 ㎎, 37.5 ㎎, 38 ㎎, 38.5 ㎎, 39 ㎎, 39.5 ㎎, 40 ㎎, 40.5 ㎎, 41 ㎎, 41.5 ㎎, 42 ㎎, 42.5 ㎎, 43 ㎎, 43.5 ㎎, 44 ㎎, 44.5 ㎎, 45 ㎎, 45.5 ㎎, 46 ㎎, 46.5 ㎎, 47 ㎎, 47.5 ㎎, 48 ㎎, 48.5 ㎎, 49 ㎎, 49.5 ㎎ 또는 50 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 1.0 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 투여량으로 존재하는 리자트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리자트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 리자트립탄 벤조에이트이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 1.0 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 1.0 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 1.0 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎, 약 1.0 ㎎ 내지 약 7.0 ㎎, 약 7.0 ㎎ 내지 약 14 ㎎, 약 14 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 1.0 ㎎ 내지 약 2.5 ㎎, 약 2.5 ㎎ 내지 약 5.0 ㎎, 약 5.0 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎, 약 7.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 12.5 ㎎, 약 12.5 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 17.5 ㎎, 약 17.5 ㎎ 내지 약 20 ㎎ 또는 약 20 ㎎ 내지 약 25 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 1.0 ㎎ 내지 약 25 ㎎의 투여량으로 존재하는 졸미트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.0 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 3.5 ㎎, 4.0 ㎎, 4.5 ㎎, 5.0 ㎎, 5.5 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 8.5 ㎎, 9,0 ㎎, 9.5 ㎎, 10.0 ㎎, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 11.5 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13 ㎎, 13.5 ㎎, 14 ㎎, 14.5 ㎎, 15 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎,20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎ 또는 25 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 1.0 ㎎ 내지 약 25 ㎎의 투여량으로 존재하는 졸미트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 0.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 5.0 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 4.0 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 3.0 ㎎, 약 3.0 ㎎ 내지 약 5.0 ㎎, 약 5.0 ㎎ 내지 약 10.0 ㎎, 약 10.0 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 1.0 ㎎ 내지 약 4.0 ㎎, 약 4.0 ㎎ 내지 약 7.0 ㎎ 또는 약 7.0 ㎎ 내지 약 10.0 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.5 ㎎ 내지 약 25 ㎎의 투여량으로 존재하는 나라트립탄, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 0.5 ㎎, 0.6 ㎎, 0.7 ㎎, 0.8 ㎎, 0.9 ㎎, 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.0 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 3.5 ㎎, 4.0 ㎎, 4.5 ㎎, 5.0 ㎎, 5.5 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 8.5 ㎎, 9,0 ㎎, 9.5 ㎎, 10.0 ㎎, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 11.5 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13 ㎎, 13.5 ㎎, 14 ㎎, 14.5 ㎎, 15 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎ 또는 25 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 1.0 ㎎ 내지 약 25 ㎎의 투여량으로 존재하는 나라트립탄, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나라트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 나라트립탄 히드로클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 10.0 ㎎, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13.0 ㎎, 13.5 ㎎, 14.0 ㎎, 14.5 ㎎, 15.0 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 30.5 ㎎, 31 ㎎, 31.5 ㎎, 32 ㎎, 32.5 ㎎, 33 ㎎, 33.5 ㎎, 36 ㎎, 36.5 ㎎, 37 ㎎, 37.5 ㎎, 38 ㎎, 38.5 ㎎, 39 ㎎, 39.5 ㎎, 40 ㎎, 40.5 ㎎, 41 ㎎, 41.5 ㎎, 42 ㎎, 42.5 ㎎, 43 ㎎, 43.5 ㎎, 44 ㎎, 44.5 ㎎, 45 ㎎, 45.5 ㎎, 46 ㎎, 46.5 ㎎, 47 ㎎, 47.5 ㎎, 48 ㎎, 48.5 ㎎, 49 ㎎, 49.5 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100, 105 ㎎, 110 ㎎, 115 ㎎, 120 ㎎, 120.5 ㎎, 121 ㎎, 121.5 ㎎, 122 ㎎, 122.5 ㎎, 123 ㎎, 123.5 ㎎, 124 ㎎, 124.5 ㎎, 125 ㎎, 125.5 ㎎, 126 ㎎, 126.5 ㎎, 127 ㎎, 127.5 ㎎, 128 ㎎, 128.5 ㎎, 129 ㎎, 129.5 ㎎, 130 ㎎, 135 ㎎, 140 ㎎, 145 ㎎, 150 ㎎, 155 ㎎, 160 ㎎, 165 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 185 ㎎, 190 ㎎, 195 ㎎, 200 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 35 ㎎ 내지 약 140 ㎎, 약 70 ㎎ 내지 약 140 ㎎, 약 80 ㎎ 내지 약 135 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 35 ㎎, 약 35 ㎎ 내지 약 70 ㎎, 약 70 ㎎ 내지 약 105 ㎎, 약 105 ㎎ 내지 약 140 ㎎, 약 140 ㎎ 내지 약 175 ㎎ 또는 약 175 ㎎ 내지 약 200 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 투여량으로 존재한다. 일부 경우에서, 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 0.5 ㎎, 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.0 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 3.5 ㎎, 4.0 ㎎, 4.5 ㎎, 5.0 ㎎, 5.5 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 8.5 ㎎, 9,0 ㎎, 9.5 ㎎, 10.0 ㎎, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 11.5 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13 ㎎, 13.5 ㎎, 14 ㎎, 14.5 ㎎, 15 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 31 ㎎, 32 ㎎, 33 ㎎, 34 ㎎, 35 ㎎, 36 ㎎, 37 ㎎, 38 ㎎, 39 ㎎, 40 ㎎, 41 ㎎, 12 ㎎, 43 ㎎, 44 ㎎, 45 ㎎, 46 ㎎, 47 ㎎, 48 ㎎, 49 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 12.5 ㎎, 약 12.5 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 75 ㎎, 약 75 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 35 ㎎, 약 35 ㎎ 내지 약 55 ㎎, 약 55 ㎎ 내지 약 75 ㎎ 또는 약 75 ㎎ 내지 약 95 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 복수의 제1 미립자 중에 존재하며, 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 복수의 제2 미립자 중에 존재한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트는 약 10.0 ㎎, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13.0 ㎎, 13.5 ㎎, 14.0 ㎎, 14.5 ㎎, 15.0 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 30.5 ㎎, 31 ㎎, 31.5 ㎎, 32 ㎎, 32.5 ㎎, 33 ㎎, 33.5 ㎎, 36 ㎎, 36.5 ㎎, 37 ㎎, 37.5 ㎎, 38 ㎎, 38.5 ㎎, 39 ㎎, 39.5 ㎎, 40 ㎎, 40.5 ㎎, 41 ㎎, 41.5 ㎎, 42 ㎎, 42.5 ㎎, 43 ㎎, 43.5 ㎎, 44 ㎎, 44.5 ㎎, 45 ㎎, 45.5 ㎎, 46 ㎎, 46.5 ㎎, 47 ㎎, 47.5 ㎎, 48 ㎎, 48.5 ㎎, 49 ㎎, 49.5 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100, 105 ㎎, 110 ㎎, 115 ㎎, 120 ㎎, 120.5 ㎎, 121 ㎎, 121.5 ㎎, 122 ㎎, 122.5 ㎎, 123 ㎎, 123.5 ㎎, 124 ㎎, 124.5 ㎎, 125 ㎎, 125.5 ㎎, 126 ㎎, 126.5 ㎎, 127 ㎎, 127.5 ㎎, 128 ㎎, 128.5 ㎎, 129 ㎎, 129.5 ㎎, 130 ㎎, 135 ㎎, 140 ㎎, 145 ㎎, 150 ㎎, 155 ㎎, 160 ㎎, 165 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 185 ㎎, 190 ㎎, 195 ㎎, 200 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 35 ㎎ 내지 약 140 ㎎, 약 70 ㎎ 내지 약 140 ㎎, 약 80 ㎎ 내지 약 135 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 25 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 35 ㎎, 약 35 ㎎ 내지 약 70 ㎎, 약 70 ㎎ 내지 약 105 ㎎, 약 105 ㎎ 내지 약 140 ㎎, 약 140 ㎎ 내지 약 175 ㎎ 또는 약 175 ㎎ 내지 약 200 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 투여량으로 존재한다. 일부 경우에서, 프로메타진 히드로클로라이드는 약 0.5 ㎎, 1.0 ㎎, 1.5 ㎎, 2.0 ㎎, 2.5 ㎎, 3.0 ㎎, 3.5 ㎎, 4.0 ㎎, 4.5 ㎎, 5.0 ㎎, 5.5 ㎎, 6.0 ㎎, 6.5 ㎎, 7.0 ㎎, 7.5 ㎎, 8.0 ㎎, 8.5 ㎎, 9,0 ㎎, 9.5 ㎎, 10.0 ㎎, 10.5 ㎎, 11.0 ㎎, 11.5 ㎎, 12.0 ㎎, 12.5 ㎎, 13 ㎎, 13.5 ㎎, 14 ㎎, 14.5 ㎎, 15 ㎎, 15.5 ㎎, 16 ㎎, 16.5 ㎎, 17 ㎎, 17.5 ㎎, 18 ㎎, 18.5 ㎎, 19 ㎎, 19.5 ㎎, 20 ㎎, 20.5 ㎎, 21 ㎎, 21.5 ㎎, 22 ㎎, 22.5 ㎎, 23 ㎎, 23.5 ㎎, 24 ㎎, 24.5 ㎎, 25 ㎎, 25.5 ㎎, 26 ㎎, 26.5 ㎎, 27 ㎎, 27.5 ㎎, 28 ㎎, 28.5 ㎎, 29 ㎎, 29.5 ㎎, 30 ㎎, 31 ㎎, 32 ㎎, 33 ㎎, 34 ㎎, 35 ㎎, 36 ㎎, 37 ㎎, 38 ㎎, 39 ㎎, 40 ㎎, 41 ㎎, 12 ㎎, 43 ㎎, 44 ㎎, 45 ㎎, 46 ㎎, 47 ㎎, 48 ㎎, 49 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 12.5 ㎎, 약 12.5 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 75 ㎎, 약 75 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 0.5 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 약 15 ㎎ 내지 약 35 ㎎, 약 35 ㎎ 내지 약 55 ㎎, 약 55 ㎎ 내지 약 75 ㎎ 또는 약 75 ㎎ 내지 약 95 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트는 복수의 제1 미립자 중에 존재하며, 프로메타진 히드로클로라이드는 복수의 제2 미립자 중에 존재한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 복수의 제1 미립자 및 복수의 제2 미립자 중에 함유된 복수의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 미립자는 비드, 펠릿 또는 소구체이다. 일부 실시양태에서, 미립자는 치료적 유효량의 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 미립자는 치료적 유효량의 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 트립탄 및 항구토제는 본원에 기재된 바와 같이 투여량이 변동되며, 트립탄 및 항구토제의 투여량에 따라 조절된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75% 또는 6.0%을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.25% 내지 약 6.0% 범위내인 복수의 제1 미립자의 중량%로 존재하는 비닐 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비닐 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, 10.0%, 11% 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% 또는 30%를 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.25% 내지 약 30% 범위내의 복수의 제1 미립자의 중량%로 존재하는 비닐 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비닐 공중합체는 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 또는 폴리비닐피롤리돈/폴리비닐 아세테이트 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 비닐 공중합체는 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22%, 22.5%, 23%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 40.5%, 41.5%, 42.0%, 42.5%, 43.0%, 43.5%, 44.0%, 44.5%, 45.0%, 45.5%, 46.5%, 47.0%, 47.5%, 48.0%, 48.5%, 49.0%, 49.5%, 50.0%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90%를 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 20% 내지 약 90% 범위내의 복수의 제1 미립자의 중량%로 존재하는 미결정 셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 0.0%, 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75% 또는 5.0% 초과를 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.0% 내지 약 5.0% 초과 범위내의 복수의 제1 미립자의 중량%로 존재하는 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75% 또는 5.0%를 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.2% 내지 약 5.0% 범위내의 복수의 제1 미립자의 중량%로 존재하는 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75% 또는 5.0%을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.1% 내지 약 5.0% 범위내의 복수의 제1 미립자의 중량%로 존재하는 탈크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 미결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘 및 탈크를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 미결정 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 폴리비닐피롤리돈은 약 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75% 또는 6.0%를 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.25% 내지 약 6.0% 범위내의 복수의 제1 미립자의 중량%로 존재한다.
일부 실시양태에서, 미결정 셀룰로오스는 약 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22%, 22.5%, 23%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 40.5%, 41.5%, 42.0%, 42.5%, 43.0%, 43.5%, 44.0%, 44.5%, 45.0%, 45.5%, 46.5%, 47.0%, 47.5%, 48.0%, 48.5%, 49.0%, 49.5%, 50.0%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90%를 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 20% 내지 약 90% 범위내의 복수의 제1 미립자의 중량%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 크로스카르멜로오스 나트륨은 약 0.0%, 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75% 또는 5.0% 초과를 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.0% 내지 약 5.0% 초과 범위내의 복수의 제1 미립자의 중량%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 스테아르산마그네슘은 약 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75% 또는 5.0%를 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.2% 내지 약 5.0% 범위내의 복수의 제1 미립자의 중량%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 탈크는 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75% 또는 5.0%를 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.1% 내지 약 5.0% 범위내의 복수의 제1 미립자의 중량%로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 미결정 셀룰로오스는 약 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22%, 22.5%, 23%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 40.5%, 41.5%, 42.0%, 42.5%, 43.0%, 43.5%, 44.0%, 44.5%, 45.0%, 45.5%, 46.5%, 47.0%, 47.5%, 48.0%, 48.5%, 49.0%, 49.5%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90%를 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 20% 내지 약 90% 범위내의 복수의 제2 미립자의 중량%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 크로스카르멜로오스 나트륨은 약 0.0%, 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75% 또는 5.0% 초과를 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.0% 내지 약 5.0% 초과 범위내의 복수의 제1 미립자의 중량%로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 미결정 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 복수의 제1 미립자를 포함하며, 여기서 각각의 미결정 셀룰로오스:폴리비닐피롤리돈의 중량%에 의한 상대적 비는 약 (3 내지 120):1, 예컨대 약 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1, 50:1, 55:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, 100:1, 110:1 또는 120:1이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 복수의 제1 미립자를 포함하며, 여기서 각각의 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:폴리비닐피롤리돈의 중량%에 의한 상대적 비는 약 (8 내지 150):1, 예컨대 약 8:1, 9:1, 10:1, 11:1 12:1, 13:1 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 42:1, 44:1, 46:1, 48:1, 50:1, 55:1, 60:1, 65:1, 70:1, 75:1, 80:1, 90:1, 95:1, 100:1, 110:1, 120:1, 130:1, 140:1 또는 150:1이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료적 유효량의 제1의 약학적 활성제 및 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제1 미립자 및, 치료적 유효량의 제2의 약학적 활성제 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료적 유효량의 트립탄 및 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제1 미립자 및, 치료적 유효량의 항구토제 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함하며, 여기서 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 비닐 중합체 또는 비닐 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료적 유효량의 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제1 미립자 및, 치료적 유효량의 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함하며, 여기서 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 비닐 중합체 또는 비닐 공중합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료적 유효량의 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제1 미립자 및, 치료적 유효량의 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함하며; 여기서 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료적 유효량의 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리비닐피롤리돈, 미결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘 및 탈크를 포함하는 복수의 제1 미립자 및; 치료적 유효량의 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 미결정 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 10-300 ㎎, 예를 들면 약 50-150 ㎎, 10-200 ㎎, 25-200 ㎎, 50-200 ㎎, 60-120, 70-110, 80-100 또는 85-95 ㎎의 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 0.1-20 ㎎, 예를 들면 약 1-10 ㎎, 0.1-10 ㎎, 0.1-9 ㎎, 0.1-8 ㎎, 0.1-7 ㎎, 0.1-6 ㎎, 0.1-5 ㎎, 1-7 ㎎, 2-6 ㎎, 3-5 ㎎ 또는 3.5-4.5 ㎎의 폴리비닐피롤리돈, 약 10-300 ㎎, 예를 들면 약 50-150 ㎎, 10-200 ㎎, 25-200 ㎎, 50-200 ㎎, 50-100 ㎎, 60-80 ㎎, 65-75 ㎎ 또는 70-80 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 0.1-20 ㎎, 예를 들면 약 1-10 ㎎, 0.1-10 ㎎, 0.1-9 ㎎, 0.1-8 ㎎, 0.1-7 ㎎, 0.1-6 ㎎, 0.1-5 ㎎, 1-7 ㎎, 2-6 ㎎, 3-5 ㎎ 또는 3.5-4.5 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 0.1-10 ㎎, 예를 들면 약 0.1-5 ㎎, 0.1-9 ㎎, 0.1-8 ㎎, 0.1-7 ㎎, 0.1-6 ㎎, 0.1-4 ㎎, 0.1-3 ㎎, 0.1-2 ㎎, 0.5-1.5 ㎎ 또는 0.8-1.2 ㎎의 스테아르산마그네슘 및 약 0.1-10 ㎎, 예를 들면 약 0.1-5 ㎎, 0.1-9 ㎎, 0.1-8 ㎎, 0.1-7 ㎎, 0.1-6 ㎎, 0.1-4 ㎎, 0.1-3 ㎎, 0.5-3 ㎎, 1-3 ㎎, 1.5-2.5 ㎎ 또는 1.8-2.4 ㎎의 탈크를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 약 1-100 ㎎, 예를 들면 약 10-50 ㎎, 10-60 ㎎, 10-70 ㎎, 10-80 ㎎, 10-90 ㎎, 15-50 ㎎, 15-45 ㎎, 15-40 ㎎, 15-35 ㎎, 10-40 ㎎, 10-30 ㎎, 20-40 ㎎, 20-30 ㎎, 22-28 ㎎ 또는 24-26 ㎎의 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 1-100 ㎎, 예를 들면 약 10-50 ㎎, 10-60 ㎎, 10-70 ㎎, 10-80 ㎎, 10-90 ㎎, 15-50 ㎎, 15-45 ㎎, 15-40 ㎎, 15-35 ㎎, 10-40 ㎎, 10-30 ㎎, 20-40 ㎎, 20-30 ㎎, 22-26 ㎎ 또는 23-25 ㎎의 미결정 셀룰로오스 및 약 0.1-10 ㎎, 예를 들면 약 0.1-5 ㎎, 0.1-9 ㎎, 0.1-8 ㎎, 0.1-7 ㎎, 0.1-6 ㎎, 0.1-4 ㎎, 0.1-3 ㎎, 0.1-2 ㎎, 0.5-1.5 ㎎ 또는 0.8-1.2 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 90, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300 ㎎의 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 4, 4.2, 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 12, 14, 16, 18 또는 20 ㎎의 폴리비닐피롤리돈, 약 72, 72.45, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 4, 4.2, , 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 12, 14, 16, 18 또는 20 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 1, 1.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 ㎎의 스테아르산마그네슘 및 약 2, 2.1, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.5, 3, 3.5, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 ㎎의 탈크를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 약 25, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 39, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 95 또는 100 ㎎의 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 24, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 39, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 95 또는 100 ㎎의 미결정 셀룰로오스 및 약 1, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료적 유효량의 수마트립탄 숙시네이트, 폴리비닐피롤리돈, 미결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘 및 탈크를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 치료적 유효량의 프로메타진 히드로클로라이드, 미결정 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 10-300 ㎎, 예를 들면 약 50-150 ㎎, 10-200 ㎎, 25-200 ㎎, 50-200 ㎎, 60-120, 70-110, 80-100 또는 85-95 ㎎의 수마트립탄 숙시네이트, 약 0.1-20 ㎎, 예를 들면 약 1-10 ㎎, 0.1-10 ㎎, 0.1-9 ㎎, 0.1-8 ㎎, 0.1-7 ㎎, 0.1-6 ㎎, 0.1-5 ㎎, 1-7 ㎎, 2-6 ㎎, 3-5 ㎎ 또는 3.5-4.5 ㎎의 폴리비닐피롤리돈, 약 10-300 ㎎, 예를 들면 약 50-150 ㎎, 10-200 ㎎, 25-200 ㎎, 50-200 ㎎, 50-100 ㎎, 60-80 ㎎, 65-75 ㎎ 또는 70-80 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 0.1-20 ㎎, 예를 들면 약 1-10 ㎎, 0.1-10 ㎎, 0.1-9 ㎎, 0.1-8 ㎎, 0.1-7 ㎎, 0.1-6 ㎎, 0.1-5 ㎎, 1-7 ㎎, 2-6 ㎎, 3-5 ㎎ 또는 3.5-4.5 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 0.1-10 ㎎, 예를 들면 약 0.1-5 ㎎, 0.1-9 ㎎, 0.1-8 ㎎, 0.1-7 ㎎, 0.1-6 ㎎, 0.1-4 ㎎, 0.1-3 ㎎, 0.1-2 ㎎, 0.5-1.5 ㎎ 또는 0.8-1.2 ㎎의 스테아르산마그네슘 및 약 0.1-10 ㎎, 예를 들면 약 0.1-5 ㎎, 0.1-9 ㎎, 0.1-8 ㎎, 0.1-7 ㎎, 0.1-6 ㎎, 0.1-4 ㎎, 0.1-3 ㎎, 0.5-3 ㎎, 1-3 ㎎, 1.5-2.5 ㎎ 또는 1.8-2.4 ㎎의 탈크를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 약 1-100 ㎎, 예를 들면 약 10-50 ㎎, 10-60 ㎎, 10-70 ㎎, 10-80 ㎎, 10-90 ㎎, 15-50 ㎎, 15-45 ㎎, 15-40 ㎎, 15-35 ㎎, 10-40 ㎎, 10-30 ㎎, 20-40 ㎎, 20-30 ㎎, 22-28 ㎎ 또는 24-26 ㎎의 프로메타진 히드로클로라이드, 약 1-100 ㎎, 예를 들면 약 10-50 ㎎, 10-60 ㎎, 10-70 ㎎, 10-80 ㎎, 10-90 ㎎, 15-50 ㎎, 15-45 ㎎, 15-40 ㎎, 15-35 ㎎, 10-40 ㎎, 10-30 ㎎, 20-40 ㎎, 20-30 ㎎, 22-26 ㎎ 또는 23-25 ㎎의 미결정 셀룰로오스 및 약 0.1-10 ㎎, 예를 들면 약 0.1-5 ㎎, 0.1-9 ㎎, 0.1-8 ㎎, 0.1-7 ㎎, 0.1-6 ㎎, 0.1-4 ㎎, 0.1-3 ㎎, 0.1-2 ㎎, 0.5-1.5 ㎎ 또는 0.8-1.2 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 90, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300 ㎎의 수마트립탄 숙시네이트, 약 4, 4.2, 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 12, 14, 16, 18 또는 20 ㎎의 폴리비닐피롤리돈, 약 72, 72.45, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 4, 4.2, , 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 12, 14, 16, 18 또는 20 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 1, 1.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 ㎎의 스테아르산마그네슘 및 약 2, 2.1, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.5, 3, 3.5, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 ㎎의 탈크를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 약 25, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 39, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 95 또는 100 ㎎의 프로메타진 히드로클로라이드, 약 24, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 39, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 95 또는 100 ㎎의 미결정 셀룰로오스 및 약 1, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 40% 내지 약 80 중량%의 수마트립탄 숙시네이트, 약 0.5% 내지 약 5 중량%의 폴리비닐피롤리돈, 약 20% 내지 약 60 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 0.5% 내지 약 5 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 0.1% 내지 약 5 중량%의 스테아르산마그네슘 및 약 0.1% 내지 약 5 중량%의 탈크를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 약 30% 내지 약 70 중량%의 프로메타진 히드로클로라이드, 약 20% 내지 약 70 중량%의 미결정 셀룰로오스 및 약 0.5% 내지 약 5 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 60%, 80%, 75%, 70%, 65%, 55%, 50%, 45% 또는 40 중량%의 수마트립탄 숙시네이트, 약 2%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 2.2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5% 또는 5 중량%의 폴리비닐피롤리돈, 약 34.5%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% 또는 60 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 2%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 2.2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5% 또는 5 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 0.5%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 2%, 2.2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5% 또는 5 중량%의 스테아르산마그네슘 및 약 1%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 2%, 2.2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5% 또는 5 중량%의 탈크를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 약 50%, 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65% 또는 70 중량%의 프로메타진 히드로클로라이드, 약 48%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65% 또는 70 중량%의 미결정 셀룰로오스 및 약 2%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 2.2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5% 또는 5 중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 84 ㎎ 내지 약 126 ㎎의 수마트립탄 숙시네이트, 약 1.05 ㎎ 내지 약 10.5 ㎎의 폴리비닐피롤리돈, 약 42 ㎎ 내지 약 126 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 1.05 ㎎ 내지 약 10.5 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 0.525 ㎎ 내지 약 10.5 ㎎의 스테아르산마그네슘 및 약 2.1 ㎎ 내지 약 10.5 ㎎의 탈크를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 약 20 ㎎ 내지 약 30 ㎎의 프로메타진 히드로클로라이드, 약 10 ㎎ 내지 약 30 ㎎의 미결정 셀룰로오스 및 약 0.25 ㎎ 내지 약 2.5 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약 126 ㎎의 수마트립탄 숙시네이트, 약 4.2 ㎎의 폴리비닐피롤리돈, 약 72.45 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 4.2 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 1.05 ㎎의 스테아르산마그네슘 및 약 2.1 ㎎의 탈크를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 약 25 ㎎의 프로메타진 히드로클로라이드, 약 24 ㎎의 미결정 셀룰로오스 및 약 1 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 속방성 약학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 둘다의 약 80% 이상이 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시 약 15 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 복수의 제1 미립자 (여기서 각각의 제1 미립자가 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함); 및 복수의 제2 미립자 (여기서 각각의 제2 미립자는 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함)를 포함하며, 여기서 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 둘다의 약 80% 이상은 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시 약 15 분 이내에 방출된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 적어도 약 30 일, 60 일, 90 일, 6 개월, 1 년, 18 개월, 2 년, 3 년, 4 년 또는 5 년 동안 안정하며, 예를 들면 약학적 조성물 중의 각각의 활성 약학적 성분의 약 80%-100%, 예컨대 약 80%, 90%, 95% 또는 100%는 예를 들면 고 성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 예컨대 실시예 5에서의 HPLC 방법에 의하여 측정시 안정하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물 중의 5HT1B 수용체 작동제 (예, 트립탄, 예컨대 수마트립탄) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예, 수마트립탄 숙시네이트)의 약 80%-100% (예, 약 90%-100% 또는 95-100%)는 적어도 약 30, 60, 90, 180, 360, 540 또는 720 일 동안, 예를 들면 90 일 초과 동안 안정하며, 이는 HPLC, 예컨대 실시예 5에서의 방법에 의하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 5HT1B 수용체 작동제 (예, 트립탄, 예컨대 수마트립탄) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예, 수마트립탄 숙시네이트)의 약 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% (예를 들면 약 95%)는 30 일 이상 동안 안정하며, 이는 HPLC, 예컨대 실시예 5에서의 방법에 의하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물 중의 항구토제 (예, 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 프로메타진 히드로클로라이드)의 약 80%-100% (예, 약 90%-100% 또는 95-100%)는 적어도 약 30, 60, 90, 180, 360, 540 또는 720 일 동안, 예를 들면 90 일 초과 동안 안정하며, 이는 HPLC, 예컨대 실시예 5에서의 방법에 의하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항구토제 (예, 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 프로메타진 히드로클로라이드)의 약 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% (예를 들면 약 100%)는 30 일 이상 동안 안정하며, 이는 HPLC, 예컨대 실시예 5에서의 방법에 의하여 측정될 수 있다.
제형
일부 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물은 하나 이상의 복수의 미립자를 포함한다. 미립자 및 그의 성분에 대하여 본원에 개시된 양 및 중량비는 두통 (예, 편두통 또는 군발성 두통)의 치료를 위한 이로운 특징을 제공한다. 미립자 및 그의 성분에 대하여 본원에 개시된 양 및 중량비는 또한 편두통과 관련된 구역 및/또는 편두통과 관련된 구토의 치료를 위한 이로운 특징을 제공한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 복수의 미립자는 불연속 유닛 내에 봉입된다. 일부 실시양태에서, 불연속 유닛은 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 천연 또는 합성 젤라틴, 펙틴, 카제인, 콜라겐, 단백질, 개질된 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아크릴 중합체, 셀룰로오스 유도체 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 물질을 사용하여 형성된다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 방부제, 착색제 및 불투명화제, 풍미제 및 감미제, 당, 위장내성(gastroresistant) 물질 또는 그의 조합을 사용하여 형성된다. 일부 실시양태에서, 불연속 유닛은 패킷이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 코팅된다. 일부 실시양태에서, 캡슐을 피복하는 코팅은 신속 방출 코팅, 보호 코팅, 장용 또는 지연 방출 코팅, 지속 방출 코팅, 차단 코팅, 밀봉 코팅 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원의 캡슐은 경질 또는 연질이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 이음매가 없다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 미립자가 부드러운 음식 위에 살포되도록 분쇄되며, 씹지 않고 삼킨다. 일부 실시양태에서, 캡슐의 형상 및 크기도 또한 변동된다. 캡슐 형상의 예는 원형, 타원형, 관형, 직사각형, 비틀림형 또는 비-표준 형상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 캡슐의 크기는 미립자의 부피에 따라 변동될 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐의 크기는 미립자의 부피에 기초하여 조절된다. 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐은 표준 캡슐 형상을 포함하는 단일 바디 유닛으로서 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 단일-바디 연질 젤라틴 캡슐은 통상적으로 예를 들면 3 내지 22 미님(minims)의 크기 (1 미님은 0.0616 ㎖에 해당함) 및 타원형, 직사각형 등의 형상으로 제공될 수 있다. 젤라틴 캡슐은 또한 통상의 방법에 따라, 예를 들면 2-부재 경질 젤라틴 캡슐로서, 통상적으로 표준 형상 및 다양한 표준 크기로 밀봉되거나 또는 밀봉되지 않으며, 통상적으로 (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) 및 (5)로서 지정하여 제조될 수 있다. 최대 수치는 최소의 크기에 해당한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물 (예, 캡슐)은 전체로서 삼킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물 (예, 캡슐)은 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 분 이내에 입에서 완전하게 붕해되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 필름이 아니다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 협측 투여를 위한 것이 아니다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물 (예, 캡슐)은 위 또는 장관 내에서 용해된다.
일부 실시양태에서, 캡슐은 약 200 ㎎ 내지 약 220 ㎎의 총 중량을 갖는 복수의 제1 미립자 및 약 45 ㎎ 내지 약 55 ㎎의 총 중량을 갖는 복수의 제2 미립자를 포함한다. 복수의 제1 미립자는 제1의 활성 약학적 성분 및 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 예시의 제1의 활성 약학적 성분은 트립탄, 예를 들면 수마트립탄을 포함한다. 예시의 제1의 활성 약학적 성분은 항구토제, 예를 들면 프로메타진을 포함한다. 일부 경우에서, 미립자는 #16 및 #30 네스트 메쉬 스크린을 통하여 분류되어 595 미크론 및 1,190 미크론 사이의 직경을 갖는 미립자를 얻는다. 일부 경우에서, 미립자는 약 595 미크론 내지 약 707 미크론, 약 707 미크론 내지 약 841 미크론, 약 841 미크론 내지 약 1,000 미크론 또는 약 1,000 미크론 내지 약 1,190 미크론의 직경을 갖는다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 208 또는 약 212 ㎎이다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자는 약 50 ㎎ 또는 51 ㎎의 프로메타진을 포함한다.
일부 실시양태에서, 복수의 제1 미립자 및 복수의 제2 미립자를 수용하는 캡슐은 28 ㎎ 내지 107 ㎎, 예를 들면 약 90 ㎎ 내지 약 102 ㎎, 약 100-114 ㎎, 약 103-117 ㎎, 약 76-86 ㎎, 약 71-81 ㎎, 약 61-71 ㎎, 약 57-65 ㎎, 약 45-51 ㎎, 약 37-43 ㎎, 약 35-41 ㎎ 또는 약 26-30 ㎎ 범위내의 알짜 중량을 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐은 약 96 ㎎, 107 ㎎, 110 ㎎, 81 ㎎, 76 ㎎, 66 ㎎, 61 ㎎, 48 ㎎, 40 ㎎, 38 ㎎ 또는 28 ㎎의 알짜 중량을 갖는다. 일부 경우에서, 복수의 제1 미립자 및 복수의 제2 미립자를 수용하기 위한 캡슐은 약 0.1 내지 0.8 ㎖, 예를 들면 약 0.6 ㎖ 내지 약 0.8 ㎖, 약 0.4-0.6 ㎖, 약 0.3-0.5 ㎖, 약 0.2-0.4 ㎖, 약 0.1-0.3 ㎖ 또는 약 0.05-0.25 ㎖ 범위내의 부피를 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐은 약 0.7 ㎖, 0.8 ㎖, 0.5 ㎖, 0.4 ㎖, 0.35 ㎖, 0.3 ㎖, 0.25 ㎖, 0.2 ㎖, 0.15 ㎖ 또는 0.1 ㎖의 부피를 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐의 바디는 약 9-20 ㎜의 길이, 예를 들면 약 17 ㎜ 내지 약 20 ㎜의 길이, 약 17-19 ㎜의 길이, 약 16-20 ㎜의 길이, 약 15-19 ㎜의 길이, 약 14-18 ㎜의 길이, 약 13-17 ㎜의 길이, 약 12-16 ㎜의 길이, 약 11-15 ㎜의 길이, 약 10-14 ㎜의 길이, 약 9-13 ㎜의 길이, 약 9-12 ㎜의 길이, 약 9-11 ㎜의 길이 또는 약 9-10 ㎜의 길이이다. 일부 경우에서, 캡슐의 바디는 약 18 ㎜의 길이, 17 ㎜의 길이, 16 ㎜의 길이, 15 ㎜의 길이, 14 ㎜의 길이, 13 ㎜의 길이, 12 ㎜의 길이, 11 ㎜의 길이, 10 ㎜의 길이 또는 9 ㎜의 길이 범위내이다. 일부 경우에서, 캡슐의 캡은 약 6-12 ㎜의 길이, 예를 들면 약 10 ㎜ 내지 12 ㎜의 길이, 약 9-11 ㎜의 길이, 약 8-10 ㎜의 길이, 약 7-9 ㎜의 길이 또는 약 6-8 ㎜의 길이 범위내이다. 일부 경우에서, 캡슐의 캡은 약 11 ㎜의 길이, 10 ㎜의 길이, 9 ㎜의 길이, 8 ㎜의 길이, 7 ㎜의 길이 또는 6 ㎜의 길이이다. 일부 경우에서, 캡슐의 바디는 약 4-9 ㎜, 예를 들면 약 6 ㎜ 내지 약 8 ㎜, 약 7-9 ㎜, 약 7-8 ㎜, 약 5-7 ㎜ 또는 약 4-6 ㎜ 범위내의 외경을 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐의 바디는 약 9 ㎜, 8 ㎜, 7 ㎜, 6 ㎜, 5 ㎜ 또는 4 ㎜의 외경을 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐의 캡은 약 4-9 ㎜, 예를 들면 약 7 ㎜ 내지 약 9 ㎜, 약 6-9 ㎜, 약 7-8 ㎜, 약 5-7 ㎜ 또는 약 4-6 ㎜ 범위내의 외경을 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐의 캡은 약 8 ㎜, 9 ㎜, 7 ㎜, 6 ㎜, 5 ㎜ 또는 4 ㎜의 외경을 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐의 전체 닫힌 길이는 약 10 내지 24 ㎜, 예를 들면 약 20 ㎜ 내지 24 ㎜ 또는 약 21 내지 23 ㎜, 20 내지 22 ㎜, 19 내지 21 ㎜, 18 내지 20 ㎜, 17 내지 19 ㎜, 16 내지 18 ㎜, 15 내지 17 ㎜, 14 내지 16 ㎜, 13 내지 15 ㎜, 12 내지 14 ㎜, 11 내지 13 ㎜ 또는 10 내지 12 ㎜ 범위내이다. 일부 경우에서, 캡슐의 전체 닫힌 길이는 약 22 ㎜, 24 ㎜, 23 ㎜, 21 ㎜, 20 ㎜, 19 ㎜, 18 ㎜, 17 ㎜, 16 ㎜, 15 ㎜, 14 ㎜, 13 ㎜, 12 ㎜, 11 ㎜ 또는 10 ㎜이다. 일부 경우에서, 캡슐은 약 50-800 ㎎, 예를 들면 약 400-800 ㎎, 350-450 ㎎, 300-500 ㎎, 300-400 ㎎, 250-350 ㎎, 200-300 ㎎, 200-250 ㎎, 150-200 ㎎, 100-200 ㎎, 100-150 ㎎, 50-100 ㎎, 450 ㎎, 425 ㎎, 400 ㎎, 375 ㎎, 350 ㎎, 325 ㎎, 300 ㎎, 275 ㎎, 250 ㎎, 225 ㎎, 200 ㎎, 175 ㎎, 150 ㎎, 125 ㎎, 100 ㎎ 또는 75 ㎎의 용량 및, 약 0.6 내지 약 1.2 g/㎖, 예를 들면 약 0.6 g/㎖, 0.8 g/㎖, 1 g/㎖ 또는 1.2 g/㎖의 분말 밀도를 갖는다. 일부 경우에서, 캡슐 내의 각각의 제1 미립자 및/또는 제2 미립자는 비드 또는 펠릿 또는 소구체의 형상으로 존재한다. 일부 경우에서, 제1 미립자 및/또는 제2 미립자는 회백색 색상으로 존재한다. 일부 경우에서, 캡슐은 직사각형이다. 일부 경우에서, 캡슐은 오렌지색으로 존재한다. 일부 경우에서, 캡슐은 백색으로 존재한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물은 정제, 필름 또는 미립자의 형태로 존재한다.
미립자
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 형태가 변동되는 미립자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 미립자는 비드, 과립, 분말, 페이스트, 소구체 또는 펠릿 (예, 마이크로펠릿 또는 미니펠릿)이다. 일부 실시양태에서, 미립자는 상이한 크기로 존재한다. 일부 실시양태에서, 미립자의 직경은 약 0.05 ㎜, 0.06 ㎜, 0.07 ㎜, 0.08 ㎜, 0.09 ㎜, 0.1 ㎜, 0.15 ㎜, 0.2 ㎜, 0.25 ㎜, 0.3 ㎜, 0.35 ㎜, 0.4 ㎜, 0.45 ㎜, 0.5 ㎜, 0.55 ㎜, 0.6 ㎜, 0.65 ㎜, 0.7 ㎜, 0.75 ㎜, 0.85 ㎜, 0.9 ㎜, 0.95 ㎜, 1.0 ㎜, 1.05 ㎜, 1.1 ㎜, 1.15 ㎜, 1.2 ㎜, 1.25 ㎜, 1.3 ㎜, 1.35 ㎜, 1.4 ㎜, 1.45 ㎜, 1.5 ㎜, 1.55 ㎜, 1.6 ㎜, 1.7 ㎜, 1.8 ㎜, 1.9 ㎜ 또는 2.0 ㎜을 포함하나 이에 제한되지는 않는 0.1 ㎜ 내지 약 2.0 ㎜ 초과 범위내이다. 일부 실시양태에서, 미립자의 직경은 약 0.5 ㎜ 내지 약 1.5 ㎜, 약 .595 ㎜ 내지 약 1.19 ㎜를 포함하나 이에 제한되지는 않는 0.1 ㎜ 내지 약 2.0 ㎜ 범위내이다. 일부 실시양태에서, 미립자 크기는 0.60 내지 0.85 ㎜ 범위내이다. 일부 실시양태에서, 미립자는 비드, 소구체 또는 펠릿이다. 일부 실시양태에서, 미립자 크기는 살포를 위하여 표지된 약물 생성물의 경우 2.5 ㎜ 이하, 2.8 ㎜의 최대 크기이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 복수의 제1 미립자 및 복수의 제2 미립자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1의 및 제2 미립자는 거의 동일한 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제1 미립자 및 제2 미립자는 비드, 소구체 또는 펠릿이다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 복수의 제1 미립자 및 복수의 제2 미립자를 포함하며, 여기서 제1 미립자 및 제2 미립자의직경은 약 0.5 ㎜ 내지 약 1.5 ㎜, 약 0.595 ㎜ 내지 약 1.19 ㎜, 약 0.1 ㎜ 내지 약 0.25 ㎜, 약 0.25 ㎜ 내지 약 0.5 ㎜, 약 0.5 ㎜ 내지 약 0.75 ㎜, 약 0.75 ㎜ 내지 약 1.0 ㎜, 약 1.0 ㎜ 내지 약 1.25 ㎜, 약 1.25 ㎜ 내지 약 1.5 ㎜, 약 1.5 ㎜ 내지 약 1.75 ㎜ 또는 약 1.75 ㎜ 내지 약 2.0 ㎜를 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 0.1 ㎜ 내지 약 2.0 ㎜ 범위내이다. 일부 실시양태에서, 제1 미립자 및 제2 미립자의 직경은 동일하다. 일부 실시양태에서, 제1 미립자 및 제2 미립자의 직경은 상이하다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 150 ㎎, 155 ㎎, 160 ㎎, 165 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 185 ㎎, 190 ㎎, 195 ㎎, 200 ㎎, 205 ㎎, 210 ㎎, 215 ㎎, 220 ㎎, 225 ㎎, 230 ㎎, 235 ㎎, 240 ㎎, 245 ㎎, 250 ㎎, 260 ㎎, 270 ㎎, 280 ㎎, 290 ㎎, 300 ㎎, 310 ㎎, 320 ㎎, 330 ㎎, 340 ㎎, 350 ㎎, 360 ㎎, 370 ㎎, 380 ㎎, 390 ㎎ 또는 400 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 150 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 복수의 제1 미립자를 포함한다, 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 175 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 220 ㎎, 약 150 ㎎ 내지 약 175 ㎎, 약 175 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 225 ㎎, 약 225 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 250 ㎎ 내지 약 275 ㎎, 약 275 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 325 ㎎, 약 325 ㎎ 내지 약 350 ㎎, 약 350 ㎎ 내지 약 375 ㎎, 약 375 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 165 ㎎ 내지 약 195 ㎎, 약 195 ㎎ 내지 약 225 ㎎, 약 225 ㎎ 내지 약 255 ㎎, 약 255 ㎎ 내지 약 285 ㎎, 약 285 ㎎ 내지 약 315 ㎎, 약 315 ㎎, 내지 약 345 ㎎ 또는 약 345 ㎎ 내지 약 375 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 150 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 복수의 제1 미립자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 25 ㎎, 27.5 ㎎, 30 ㎎, 32.5 ㎎, 35 ㎎, 37.5 ㎎, 40 ㎎, 42.5 ㎎, 45 ㎎, 47.5 ㎎, 50 ㎎, 52.5 ㎎, 55 ㎎, 57.5 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎ 또는 120 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 25 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 복수의 제2 미립자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 30 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 30 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 30 ㎎ 내지 약 70 ㎎, 약 47.5 ㎎ 내지 약 52.5 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 75 ㎎, 약 75 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 125 ㎎, 약 125 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 약 150 ㎎ 내지 약 175 ㎎, 약 175 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 70 ㎎, 약 70 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 130 ㎎, 약 130 ㎎ 내지 약 160 ㎎ 또는 약 160 ㎎ 내지 약 190 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 25 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 복수의 제2 미립자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 복수의 제1 미립자 및 복수의 제2 미립자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 복수의 제1 미립자는 약 150 ㎎, 155 ㎎, 160 ㎎, 165 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 185 ㎎, 190 ㎎, 195 ㎎, 200 ㎎, 205 ㎎, 210 ㎎, 215 ㎎, 220 ㎎, 225 ㎎, 230 ㎎, 235 ㎎, 240 ㎎, 245 ㎎, 250 ㎎, 260 ㎎, 270 ㎎, 280 ㎎, 290 ㎎, 300 ㎎, 310 ㎎, 320 ㎎, 330 ㎎, 340 ㎎, 350 ㎎, 360 ㎎, 370 ㎎, 380 ㎎, 390 ㎎ 또는 400 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 150 ㎎ 내지 약 400 ㎎ 범위내의 양으로 존재한다. 게다가, 복수의 제2 미립자는 약 25 ㎎, 27.5 ㎎, 30 ㎎, 32.5 ㎎, 35 ㎎, 37.5 ㎎, 40 ㎎, 42.5 ㎎, 45 ㎎, 47.5 ㎎, 50 ㎎, 52.5 ㎎, 55 ㎎, 57.5 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎ 또는 120 ㎎을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 25 ㎎ 내지 약 200 ㎎ 범위내의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 표적 및, 미립자 크기 분포를 포함한 최대 미립자 크기는 USP <786>5 또는 기타 적절하게 인증된 방법에 따라 분석적 체질에 의하여 측정된다. 미립자 크기 생성에 사용된 예시의 필터는 각각 1,190, 707 및 595 미크론의 직경에 해당하는 #16, #20 및 #30 크기 메쉬 스크린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에서, 미립자는 약 595 미크론 내지 약 707 미크론, 약 707 미크론 내지 약 841 미크론, 약 707 미크론 내지 약 1,190 미크론, 약 841 미크론 내지 약 1,000 미크론 또는 약 1,000 미크론 내지 약 1,190 미크론의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제1 미립자 및 하나 이상의 제2의 약학적 부형제를 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제는 미결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 미결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘 및 탈크를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 하나 이상의 비닐 중합체 및 나머지 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나머지 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 미결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘 및 탈크이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제는 미결정 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 치료적 유효량의 트립탄 및 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 치료적 유효량의 항구토제 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함하며; 여기서 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 비닐 중합체 또는 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 수마트립탄 숙시네이트이다. 일부 실시양태에서, 항구토제는 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 항구토제는 프로메타진 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 비닐 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 수마트립탄 숙시네이트 및 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 치료적 유효량의 프로메타진 히드로클로라이드 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함하며; 여기서 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 미결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘 및 탈크를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제는 미결정 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 경우에서, 본원에 개시된 미립자, 예를 들면 비드 또는 소구체는 코팅 물질, 예를 들면 밀봉제로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 수용성이다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 중합체, 가소제, 안료 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 필름 코팅, 예를 들면 광택 필름, pH 독립성 필름 코팅, 수성 필름 코팅, 건조 분말 필름 코팅 (예, 완전 건조 분말 필름 코팅) 또는 그의 임의의 조합의 형태이다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 고 접착성이다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 낮은 수준의 수분 침투를 제공한다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 산소 차단 보호를 제공한다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 약물 활성물의 급속 방출을 위하여 즉시 붕해를 허용한다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 착색, 클리어 또는 백색이다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 클리어이다. 예시의 코팅 물질은 폴리비닐 알콜 (PVA), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (히포멜로스 아세테이트 숙시네이트), 셸락, 알긴산나트륨 및 제인을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 PVA를 포함하거나 또는 PVA이다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 HPMC를 포함하거나 또는 HPMC이다. 예시의 PVA계 코팅 물질은 오파드라이(OPADRY) II를 포함한다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 미립자, 예를 들면 비드 또는 소구체의 중량의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10%이다. 일부 경우에서, 코팅 물질은 미립자, 예를 들면 비드 또는 소구체의 중량의 약 2% 초과이다.
용출
일부 구체예에서, 용출률은 USP 장치 1 (바스켓 장치)에 의하여 100 rpm의 속도에서 900 ㎖ 탈기된 0.01 N HCl (즉, pH 2.0)의 용출 유체 중에서 37.0±0.5℃에서 측정하였다. 일부 경우에서, 용출 샘플은 HPLC에 의하여 분석하였다. 일부 구체예에서, 활성제의 전체량의 전부 또는 그보다 적은 용출이다. 일부 실시양태에서, 약학적 활성제의 100%의 용출은 규정된 시간 이내에 발생된다. 일부 실시양태에서, 5HT1B 수용체 작동제 및 항구토제 모두는 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시 15 분 이내에 80% 이상의 용출률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 항구토제 모두는 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 30 분 이내에 80% 이상의 용출률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 항구토제는 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 15 분 이내에 80% 이상의 용출률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 항구토제는 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 30 분 이내에 80% 이상의 용출률을 갖는다.
일부 실시양태에서, 5HT1B 수용체 작동제 및 항구토제 모두는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 15 또는 30 분 이내에 80% 이상의 용출률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 15 분 또는 30 분 이내에 80% 이상의 용출률을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항구토제의 적어도 약 60%, 61%, 62%, 63%, 64% 또는 65%의 용출은 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 5 분에 발생한다. 일부 실시양태에서, 항구토제의 적어도 약 80%의 용출은 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 15 분 이내에 발생한다. 일부 실시양태에서, 항구토제의 적어도 약 80%의 용출은 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 30 분에 발생한다. 일부 실시양태에서, 항구토제의 적어도 약 99 또는 100%의 용출은 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 15 분에 발생한다. 일부 경우에서, 항구토제는 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 경우에서, 프로메타진 염은 프로메타진 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 트립탄의 적어도 약 55%, 60%, 65%, 68%, 69%, 70% 또는 71%의 용출은 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 5 분에 발생한다. 일부 실시양태에서, 트립탄의 적어도 약 80%의 용출은 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 15 분에 발생한다. 일부 실시양태에서, 트립탄의 적어도 약 80%의 용출은 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 30 분에 발생한다. 일부 실시양태에서, 항구토제의 적어도 약 99 또는 100%의 용출은 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 15 분에 발생한다. 일부 경우에서, 트립탄은 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 경우에서, 수마트립탄의 약학적으로 허용가능한 염은 수마트립탄 숙시네이트이다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 항구토제 및 5HT1B 수용체 작동제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 5HT1B 수용체 작동제는 트립탄이다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 항구토제는 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 경우에서, 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 15 분 이내에 5HT1B 수용체 작동제의 용출률과 거의 동일하거나 또는 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 10 분 이내에 5HT1B 수용체 작동제의 용출률보다 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 5 분 이내에 5HT1B 수용체 작동제의 용출률보다 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 미만 이내에 5HT1B 수용체 작동제의 용출률보다 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 분 이내에 5HT1B 수용체 작동제의 용출률 정도의 용출률을 갖는다.
일부 경우에서, 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 15 분 이내에 5HT1B 수용체 작동제의 용출률과 거의 동일하거나 또는 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 10 분 이내에 5HT1B 수용체 작동제의 용출률보다 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 5 분 이내에 5HT1B 수용체 작동제의 용출률보다 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 미만 이내에 5HT1B 수용체 작동제의 용출률보다 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 분 이내에 5HT1B 수용체 작동제의 용출률 정도의 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프로메타진 히드로클로라이드이다.
일부 경우에서, 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 15 분 이내에 트립탄의 용출률과 거의 동일하거나 또는 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 10 분 이내에 트립탄의 용출률보다 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 5 분 이내에 트립탄의 용출률보다 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 미만 이내에서 트립탄의 용출률보다 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 분 이내에 트립탄의 용출률 정도의 용출률을 갖는다.
일부 경우에서, 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 15 분 이내에 수마트립탄의 용출률과 거의 동일하거나 또는 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 10 분 이내에 수마트립탄의 용출률보다 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 5 분 이내에 수마트립탄의 용출률보다 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 미만 이내에 수마트립탄의 용출률보다 더 느린 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 항구토제는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 분 이내에 수마트립탄의 용출률 정도의 용출률을 갖는다. 일부 경우에서, 트립탄은 수마트립탄 숙시네이트이다.
일부 경우에서, 항구토제는 트립탄보다 더 신속한 속도로 용출된다. 일부 경우에서, 항구토제는 용출 유체와 접촉후 트립탄보다 5 분 후 더 큰 용출량을 특징으로 하며, 활성 성분 둘다는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 15 분 후 유사한 용출량을 갖는다. 일부 경우에서, (1) 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 용출 유체와 접촉 후 프로메타진 히드로클로라이드의 약 60%는 5 분까지 용출되며, 수마트립탄 숙시네이트의 약 55%가 5 분까지 용출되었으며; 및 (2) 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 활성 성분 숙시네이트 모두의 약 99%는 15 분까지 용출된다.
일부 경우에서, 항구토제는 트립탄보다 더 느린 속도로 용출된다. 일부 경우에서, 항구토제는 트립탄보다 5 분 후 더 적은 용출을 특징으로 하며, 활성 성분 둘다는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 15 분까지 유사한 용출량을 갖는다. 일부 경우에서, (1) 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 프로메타진 히드로클로라이드의 약 60% 또는 약 65%는 용출 유체와 접촉 후 5 분까지 용출되며, 수마트립탄 숙시네이트의 약 70% 또는 약 75%는 5 분까지 용출되며; 및 (2) 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 활성 성분 숙시네이트 둘다의 약 100%는 15 분까지 용출된다.
일부 실시양태에서, 전부보다 적은 약제의 용출 (예, 약제의 약 55%, 약 60%, 약 65%, 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5% 또는 99.9%의 용출)은 약 1 분 내지 약 20 분 이내에 발생된다. 용출 프로파일의 측정 방법은 공지되어 있다. 용출 프로파일을 측정하는 방법의 일례는 실시예 4에 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학적 활성제의 약 10% 내지 약 100%는 용출 유체, 예컨대 실시예 4에 기재된 용출 유체와 접촉 후 약 1 분 내지 약 60 분에서 복수의 제1 미립자로부터의 용출을 달성한다. 일부 실시양태에서, 약학적 활성제의 약 100%는 용출 유체와의 접촉 후 약 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 분에서 복수의 제1 미립자로부터의 용출을 달성한다. 일부 실시양태에서, 약학적 활성제의 약 10% 내지 약 100%는 용출 유체와 접촉 후 약 1 분 내지 약 60 분에서 복수의 제2 미립자로부터의 용출을 달성한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 항구토제를 포함하는 복수의 미립자를 포함하며, 항구토제의 약 100%는 용출 유체와 접촉 후 약 1 분 내지 약 60 분 후 용출된다. 일부 실시양태에서, 항구토제는 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 항구토제는 프로메타진 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 트립탄을 포함하는 복수의 미립자를 포함하며, 트립탄의 약 80%는 용출 유체와의 접촉 후 약 15 분 후 용출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄의 약 100%는 용출 유체와의 접촉 후 약 15 또는 16 또는 17 또는 18 또는 19 또는 20 분에 용출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 수마트립탄 숙시네이트이다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 대상자에게 투여후 약 1 분 내지 약 60 분 이내에 항구토제의 유효 혈장 농도를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 대상자에게 투여후 약 1 분 내지 약 60 분 이내에 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효 혈장 농도를 제공할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 치료적 유효량의 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 항구토제는 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉 후 트립탄보다 더 신속하게 방출된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉 후 약 5-20 분, 예를 들면 약 5-10 분 또는 약 5-15 분 이내에 항구토제의 약 40-95%, 예를 들면 약 60-95%, 60-90%, 60-80%, 60-70%, 40%-95%, 40-90%, 40-80%, 40-70%, 50%-95%, 50-90%, 50-80%, 50-70%, 55-65%, 55-70%, 55-80%, 55-90% 또는 55-95%가 방출되며, 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉 후 약 5-20 분, 예를 들면 약 5-10 분 또는 약 5-15 분 이내에 트립탄의 약 30-90%, 예를 들면 약 55-90%, 55-80%, 55-70%, 55-60%, 50-90%, 50-80%, 50-70%, 50-60%, 40-90%, 40-80%, 40-70%, 40-60%, 30-90%, 30-80%, 30-70% 또는 30-60%가 방출된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉 후 약 5-10 분, 예를 들면 약 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 분 이내에 항구토제의 약 60%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 55%, 50%, 45% 또는 40%가 방출되며, 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉 후 약 5-10 분, 예를 들면 약 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 분 이내에 트립탄의 약 55%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 50%, 45%, 40%, 35% 또는 30%가 방출된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉 후 약 5-20 분, 예를 들면 약 10, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 분 이내에 항구토제의 약 90-95%, 90-100%, 85-95%, 80-95%, 75%-95%, 70-95%, 65-95%, 60-95%, 50-95%, 45-95%, 40-95%, 85-100%, 80-100%, 75%-100%, 70-100%, 65-100%, 60-100%, 50-100%, 45-100%, 40-100%가 방출되며, 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉 후 약 5-20 분, 예를 들면 약 10, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 분 이내에 트립탄의 약 85-90%, 85-95%, 80-90%, 75%-90%, 70-90%, 65-90%, 60-90%, 50-90%, 45-90%, 40-90%, 35-90%, 30-90%, 80-95%, 75%-95%, 70-95%, 65-95%, 60-95%, 50-95%, 45-95%, 40-95%, 35-95% 또는 30-95%가 방출된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 활성제 (예, 트립탄, 항구토제)의 용출은 80% 초과의 속도로 15 분에서 방출된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 활성제 (예, 트립탄, 항구토제)의 용출은 30 분에서 80% 초과의 속도로 방출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄의 적어도 약 55%가 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄의 적어도 약 60%가 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 트립탄의 적어도 약 65%가 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄의 적어도 약 70%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄의 적어도 약 75%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄의 적어도 약 80-85%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 10 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄의 적어도 약 90%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 15 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄의 적어도 약 99%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 15 분 이내에 방출된다.
일부 실시양태에서, 트립탄 숙시네이트의 적어도 약 55%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄 숙시네이트의 적어도 약 60%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄 숙시네이트의 적어도 약 65%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄 숙시네이트의 적어도 약 70%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄 숙시네이트의 적어도 약 75%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄 숙시네이트의 적어도 약 80-85%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 10 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄 숙시네이트의 적어도 약 90%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 15 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 트립탄 숙시네이트의 적어도 약 99%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 15 분 이내에 방출된다.
일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트의 적어도 약 55%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트의 적어도 약 60%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트의 적어도 약 65%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트의 적어도 약 70%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트의 적어도 약 75%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트의 적어도 약 80-85%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 10 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트의 적어도 약 90%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 15 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트의 적어도 약 99%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 15 분 이내에 방출된다.
일부 실시양태에서, 항구토제의 적어도 약 60%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 항구토제의 적어도 약 65%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 항구토제의 적어도 약 70%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 항구토제의 적어도 약 90-95%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 10 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 항구토제의 적어도 약 99%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 15 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 프로메타진 HCl의 적어도 약 60%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 프로메타진 HCl의 적어도 약 65%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 프로메타진 HCl의 적어도 약 70%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 5 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 프로메타진 HCl의 적어도 약 90-95%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 10 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 프로메타진 HCl의 적어도 약 99%는 예를 들면 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 rpm, 예컨대 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 예를 들면 본원에 개시된 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의한 측정시 15 분 이내에 방출된다.
일부 실시양태에서, 복수의 제1 미립자 대 복수의 제2 미립자의 중량비는 약 3:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 캡슐 층; 복수의 제1 미립자 (여기서 각각의 제1 미립자는 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 복수의 제1 미립자는 캡슐 층에 의하여 둘러싸이며, 각각의 제1 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론임); 및 복수의 제2 미립자 (여기서 각각의 제2 미립자는 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 복수의 제2 미립자는 캡슐 층에 의하여 둘러싸이며, 각각의 제2 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론임)를 포함하며, 여기서 복수의 제1 미립자 대 복수의 제2 미립자의 중량비는 약 3:1 내지 약 5:1인 캡슐이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 적어도 약 30 일, 60 일, 90 일, 6 개월, 1 년, 18 개월, 2 년, 3 년, 4 년 또는 5 년 동안 안정하며, 예를 들면 약학적 조성물 중의 각각의 활성 약학제의 약 80%-100%, 예컨대 약 80%, 90%, 95% 또는 100%는 예를 들면 고 성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 예컨대 실시예 5에서의 HPLC 방법에 의하여 측정시 안정하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물 중의 5HT1B 수용체 작동제 (예, 트립탄, 예컨대 수마트립탄) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예, 수마트립탄 숙시네이트)의 약 80%-100% (예, 약 90%-100% 또는 95-100%)는 적어도 약 30, 60, 90, 180, 360, 540 또는 720 일, 예를 들면 90 일 초과 동안 안정하며, 이는 HPLC, 예컨대 실시예 5에서의 방법에 의하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 5HT1B 수용체 작동제 (예, 트립탄, 예컨대 수마트립탄) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예, 수마트립탄 숙시네이트)의 약 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% (예를 들면 약 95%)는 30 일 이상 동안 안정하며, 이는 HPLC, 예컨대 실시예 5에서의 방법에 의하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물 중의 항구토제 (예, 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 프로메타진 히드로클로라이드)의 약 80%-100% (예, 약 90%-100% 또는 95-100%)는 적어도 약 30, 60, 90, 180, 360, 540 또는 720 일, 예를 들면 90 일 초과 동안 안정하며, 이는 HPLC, 예컨대 실시예 5에서의 방법에 의하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항구토제 (예, 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 프로메타진 히드로클로라이드)의 약 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% (예를 들면 약 100%)는 30 일 이상 동안 안정하며, 이는 HPLC, 예컨대 실시예 5에서의 방법에 의하여 측정될 수 있다.
혈장 농도
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물의 제형은 투여후 약 1 분 내지 약 20 분, 예컨대 약 1 분, 2 분, 3 분, 4, 분, 5 분, 6 분, 7 분, 8 분, 9 분, 10 분, 11 분, 12 분, 13 분, 14 분, 15 분, 16 분, 17 분, 18 분, 19 분, 20 분, 21 분, 22 분, 23, 분, 24 분, 25 분에 항구토제의 유효 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 방출은 트립탄의 경우에서의 방출 속도에 비하여 실질적으로 더 빠른 속도에서 발생된다. 그러므로, 일부 실시양태에서, 대상자에게 투여후 항구토제가 방출되거나 또는 항구토제의 유효 혈장 농도는 트립탄의 방출 전 달성된다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물의 제형은 투여후 약 20 분 내지 약 24 시간, 예컨대 투여후 약 20 분, 30 분, 40 분, 50 분, 1 시간, 1.2 시간, 1.4 시간, 1.6 시간, 1.8 시간, 2 시간, 2.2 시간, 2.4 시간, 2.6 시간, 2.8 시간, 3 시간, 3.2 시간, 3.4 시간, 3.6 시간, 3.8 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간 또는 24 시간에 트립탄의 유효 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 18, 29 또는 30 일을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약 1 시간 내지 약 24 시간 또는 약 1 일 내지 약 30 일에 대상자에서 유효 혈장 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 각각의 트립탄 및 항구토제 및 중합체를 포함하며, 여기서 약학적 조성물은 경구 투여후 트립탄의 유효 혈장 농도 전 항구토제의 유효 혈장 농도를 제공할 수 있다. 일부 대상자에서, 트립탄에 대한 내성은 지속된 사용시 발생한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물, 예컨대 치료적 유효량의 각각의 트립탄 및 항구토제를 포함하는 약학적 조성물의 하나 이상의 약학적 활성제의 양 또는 시간-방출 특징에 대하여 조절한다. 일부 실시양태에서, 조절은 트립탄에 대한 내성을 갖는 대상자에게 통증 완화를 제공한다. 일부 실시양태에서, 트립탄의 양은 약학적 조성물에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물 중의 중합체, 예컨대 비닐 중합체 또는 비닐 공중합체의 양을 조절하여 트립탄의 시간 방출 특징을 조절된다. 일부 실시양태에서, 조절되는 중합체는 비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐 공중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 조절에 의하여 완화되는 통증은 두통과 관련된다. 일부 실시양태에서, 두통은 편두통 또는 군발성 두통이다.
치료 방법
일부 구체예에서, 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료적 유효량의 각각의 트립탄 및 항구토제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상자에게 중합체 또는 공중합체 및 치료적 유효량의 각각의 트립탄 및 항구토제를 포함하는 본원에 기재된 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물을 필요로 하는 대상자에게, 치료적 유효량의 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 치료적 유효량의 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함하며, 여기서 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 비닐 중합체 또는 비닐 공중합체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 복수의 제1 미립자 및 복수의 제2 미립자는 불연속 유닛으로 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 불연속 유닛은 캡슐 또는 패킷이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 복수의 미립자를 함유하는 캡슐 또는 패킷을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 통증의 치료 방법은 캡슐 또는 패킷을 부수어 복수의 미립자를 음식 또는 부드러운 음식 위에 살포하고, 씹지 않고 삼키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 복수의 미립자는 장관 공급관을 통하여 투여한다. 일부 실시양태에서, 통증은 두통, 예컨대 만성 두통, 군발성 두통 또는 편두통과 관련되어 있다. 한 실시양태에서, 편두통은 전조와 함께 발생한다. 일부 실시양태에서, 편두통은 구토, 구역, 광선공포증, 소리공포증 또는 취기공포증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 증상을 동반한다.
일부 실시양태에서, 광선공포증은 광 민감성 또는 광 과민성을 특징으로 한다. 일부 경우에서, 광선공포증은 급성 홍채염 또는 포도막염 (눈 내부의 염증), 눈의 화상, 각막 찰과상, 각막 궤양, 약물 부작용, 콘택트 렌즈의 과도한 착용 또는 잘 맞지 않는 콘택트 렌즈의 착용, 눈 질환, 손상 또는 감염 (예컨대 산립종, 상공막염, 녹내장), 눈이 확장되었을 때의 시력 검사, 수막염, 편두통 또는 눈 수술로부터의 회복에 의하여 야기된다. 일부 경우에서, 광선공포증은 편두과 관련되어 있다. 일부 경우에서, 광선공포증은 구역 및 구토와 관련되어 있다. 일부 경우에서, 광선공포증은 구역 또는 구토와 관련되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 정의된 약학적 조성물은 수술 또는 수술후 염증후 눈 통증, 가려움, 화상 및/또는 따가움 및/또는 광선공포증의 감소를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 정의된 약학적 조성물은 동공 확장시 투여한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 예방성이다. 그러한 경우, 본원에 개시된 약학적 조성물은 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 예방성이다. 일부 경우에서, 예방성 치료는 편두통 빈도를 감소시키고자 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 선제성(preemptive)이다. 일부 경우에서, 선제성 치료는 광선공포증 유발이 시간-제한적이거나 또는 예측 가능할 경우 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 급성이다. 일부 경우에서, 치료는 광선공포증의 진행을 중지 또는 예방하고자 한다. 일부 경우에서, 급성 치료는 발작 중에 개시되어 통증을 완화시킨다. 일부 경우에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 광선공포증에 대한 예방성, 급성, 및/또는 선제성 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 두통의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 예방성이다. 그러한 경우에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 두통의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 예방성이다. 일부 경우에서, 예방성 치료는 편두통 빈도를 감소시키고자 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 두통의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 선제성이다. 일부 경우에서, 선제성 치료는 두통 개시가 시간-제한적이거나 또는 예측 가능한 경우 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 두통의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료는 급성이다. 일부 경우에서, 치료는 편두통의 진행을 중지 또는 예방하기 위함이다. 일부 경우에서, 급성 치료는 발작 중에 개시하여 통증을 완화시킨다. 일부 경우에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 두통에 대한 예방성, 급성 및/또는 선제성 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 만성 편두통의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 편두통의 치료에 사용되며, 여기서 치료는 예방성이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 편두통의 치료에 사용하고자 하며, 여기서 치료는 급성 편두통의 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 편두통의 치료에 사용하기 위함이며, 여기서 치료는 만성 편두통의 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 전조가 있는 편두통의 치료에 사용하기 위함이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 전조가 없는 편두통의 치료에 사용하기 위함이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 군발성 두통의 치료에 사용하기 위함이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 구역 또는 구토의 치료에 사용하기 위함이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 구역 및 구토의 치료에 사용하기 위함이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 두통과 관련된 구역 또는 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위함이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 두통과 관련된 구역 및 두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위함이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 편두통과 관련된 구역 또는 편두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위함이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 편두통과 관련된 구역 및 편두통과 관련된 구토의 치료에 사용하기 위함이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물 (예, 캡슐)은 입에서 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 분 이내에 완전하게 붕해되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 필름이 아니다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 협측 투여를 위한 것이 아니다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물 (예, 캡슐)은 위장 또는 장관에서 용해된다.
일부 실시양태에서, 대상자는 포유동물, 예를 들면 사람, 마우스, 래트, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 또는 개코원숭이이다. 일부 실시양태에서, 대상자는 가람이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물을 투여한 대상자는 연령이 약 55세 이상, 약 60세 이상, 약 65세 이상 또는 약 70세 이상이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물을 투여한 대상자는 18세 이상이다. 일부 실시양태에서, 대상자는 35세 및 45세 사이이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물을 투여한 대상자는 두통의 병력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물을 투여한 대상자는 편두통의 병력을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 대상자 (예, 환자)가 요구하는 바와 같이 또는 의사가 결정 및 지시하는 바와 같이 편두통의 개시 시점에 대상자 (예, 환자)에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물을 투여한 대상자는 트립탄 투여와 관련된 부작용을 앓고 있다. 부작용의 예는 예를 들면 편두통과 관련된 구역 및/또는 구토를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 홍조, 발한, 현기증, 피로, 저림, 졸음, 현기증, 입안 건조, 속쓰림, 복통, 경련성 복통, 허약, 온각 또는 한기의 느낌, 정제 또는 코 스프레이로부터의 쓴맛 및 주사 부위로부터의 국소 작열감을 포함한 주사 또는 정제 트립탄 요법과 관련된 원치않는 부작용을 감소 또는 예방한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 대상자에게 약 12 마다 내지 약 24 시간 마다, 약 12 시간 마다 또는 약 24 시간 마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 대상자에게 약 8 마다 내지 약 12 시간 마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 1일 2회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물의 제2 투여분량은 대상자에서 제1 투여분량에 대한 반응후 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물의 제1 투여분량 후의 투여분량은 적어도 2 시간에 의하여 간격을 둔다. 일부 실시양태에서, 24 시간 기간에 걸쳐 본원에 기재된 약학적 조성물의 최대 투여는 200 ㎎을 초과하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물의 최대 단일 투여분량은 경도 내지 중등도의 간 장애를 갖는 대상자에서 50 ㎎을 초과하지 않는다.
일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 본원에 기재된 약학적 조성물은 대상자에게 약 12 내지 약 24 시간 마다, 약 12 시간 마다 또는 약 24 시간 마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 본원에 기재된 약학적 조성물은 대상자에게 약 8 시간 마다 내지 약 12 시간 마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 본원에 기재된 약학적 조성물은 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 본원에 기재된 약학적 조성물은 1일 2회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 본원에 개시된 약학적 조성물의 제2 투여분량은 대상자에서 제1 투여분량에 대한 반응 후 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 투여분량 후의 투여분량은 적어도 2 시간에 의하여 간격을 둔다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 본원에 개시된 약학적 조성물의 24 시간에 걸친 최대 투여분량은 200 ㎎을 초과하지 않는다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 본원에 개시된 약학적 조성물의 최대 단일 투여분량은 경도 내지 중등도의 간 장애를 갖는 대상자에서 50 ㎎을 초과하지 않는다. 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 대상자를 평가하는 전문가, 병태의 경중도 및 요법의 예상 기간에 의하여 결정되거나 또는 평가된다.
일부 구체예에서, 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료적 유효량의 트립탄; 항구토제; 및 비닐 중합체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 통증은 두통이다. 일부 실시양태에서, 두통은 편두통이다. 일부 실시양태에서, 두통은 군발성 두통이다. 일부 실시양태에서, 그러한 방법은 또한 광선공포증의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 광선공포증은 편두통과 관련되어 있다. 일부 실시양태에서, 두통의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료적 유효량의 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 비닐 중합체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비닐 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 일부 실시양태에서, 비닐 중합체는 폴리비닐폴리피롤리돈이다. 일부 실시양태에서, 두통의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료적 유효량의 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 비닐 공중합체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 비닐 공중합체는 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 또는 폴리비닐피롤리돈/폴리비닐 아세테이트 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 비닐 공중합체는 비닐폴리피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 두통의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료적 유효량의 트립탄 및 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 치료적 유효량의 항구토제 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 비닐 중합체 또는 비닐 공중합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 두통은 편두통이다. 일부 실시양태에서, 두통은 군발성 두통이다. 일부 실시양태에서, 두통의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료적 유효량의 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 치료적 유효량의 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 두통의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료적 유효량의 수마트립탄 숙시네이트, 폴리비닐피롤리돈, 미결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘 및 탈크를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 치료적 유효량의 프로메타진 히드로클로라이드, 미결정 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 두통의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 대상자에게 약 84 ㎎ 내지 약 126 ㎎의 수마트립탄 숙시네이트, 약 1.05 ㎎ 내지 약 10.5 ㎎의 폴리비닐피롤리돈, 약 42 ㎎ 내지 약 126 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 1.05 ㎎ 내지 약 10.5 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 0.525 ㎎ 내지 약 10.5 ㎎의 스테아르산마그네슘 및 약 2.1 ㎎ 내지 약 10.5 ㎎의 탈크를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 약 20 ㎎ 내지 약 30 ㎎의 프로메타진 히드로클로라이드, 약 10 ㎎ 내지 약 30 ㎎의 미결정 셀룰로오스 및 약 0.25 ㎎ 내지 약 2.5 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 두통의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 대상자에게 약 126 ㎎의 수마트립탄 숙시네이트, 약 4.2 ㎎의 폴리비닐피롤리돈, 약 72.45 ㎎의 미결정 셀룰로오스, 약 4.2 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 약 1.05 ㎎의 스테아르산마그네슘 및 약 2.1 ㎎의 탈크를 포함하는 복수의 제1 미립자; 및 약 25 ㎎의 프로메타진 히드로클로라이드, 약 24 ㎎의 미결정 셀룰로오스 및 약 1 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
제조 방법
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 기술에 의하여 및 표준 기기를 사용하여 생성된다. 일부 실시양태에서, 활성 약학적 성분, 예컨대 트립탄 또는 항구토제를 포함하는 복수의 미립자는 습식 과립화, 압출 및 구형화를 포함하는 프로세스 방법에 의하여 생성된다. 일부 실시양태에서, 트립탄 (예, 수마트립탄 또는 본원에 개시된 기타 트립탄) 또는 항구토제 (예, 프로메타진) 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 적절한 크기의 메쉬 스크린을 통하여 과립기 용기로 스크리닝한다. 일부 실시양태에서, 트립탄 또는 항구토제 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 고 전단 과립화기 내에서 적절한 속도에서 적절한 시간 기간 동안 블렌딩한다. 일부 실시양태에서, 결합제 용액은 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈을 물 중에 용해시키고, 소정 시간 동안 교반 어셈블리 내에서 혼합하여 생성된다.
일부 실시양태에서, 과립화는 고정된 파라미터, 예컨대 임펠러 속도, 초퍼(chopper) 속도 및 결합제 용액/물 유량에 따라 수행된다. 일부 실시양태에서, 임펠러 속도는 300-400 rpm이며, 초퍼 속도는 700-750 rpm이며, 결합제 용액/물 유량은 40 g/분이다. 일부 실시양태에서, 습식 매스를 적절한 스크린 크기가 장착되고, 적절한 속도에서, 예를 들면 50 rpm, 60 rpm 또는 70 rpm에서 설정된 멀티 과립화기 압출기, 예컨대 LCI MG-55 멀티 과립화기 압출기에 로딩한다. 일부 실시양태에서, 얻은 압출물을 구형화기, 예컨대 2 ㎜ 크로스 해치 디스크 또는 임의의 기타 적절한 크기의 디스크가 장착된 LCI QJ-230T 마루머라이저(Marumerizer) 구형화기에 넣었다. 일부 실시양태에서, 구형화기의 속도는 1,100-1,700 rpm이다. 일부 실시양태에서, 구형화 시간은 10 초, 20 초, 30 초, 40 초, 50 초, 60 초, 70 초, 80 초, 90 초, 100 초, 110 초 또는 120 초이다. 일부 실시양태에서, 얻은 미립자, 예를 들면 소구체/비드를 벡터 유체 층 건조기로 옮겼다. 일부 실시양태에서, 건조기를 55-65℃ 또는 70℃의 투입구 온도, 20-30℃ 또는 30-40℃의 배출구 온도, 20-45℃ 또는 21-42℃의 생성물 온도, 45-75 분의 총 시간, 180-740 lpm (분당 리터)에서의 팬(fan)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 건조 파라미터를 예비설정한다. 일부 실시양태에서, 건조 단계 후 건조시 손실 (LOD) 값은 1.5-3%이다. 일부 실시양태에서, 미립자, 예를 들면 소구체/비드를 크기 #16 내지 #30의 스크린의 네스트를 통하여 걸러서 입자 크기 범위를 추가로 측정하였다. 일부 실시양태에서, 복수의 미립자를 탈크 또는 코팅 물질과 혼합하였다. 일례에서, 혼합은 전도 또는 소용돌이 처리하여 수행한다. 일부 실시양태에서, 활성 약학적 성분, 예컨대 트립탄 또는 항구토제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 복수의 미립자를 계량하고, 불연속 유닛 내에서 소정의 중량비로 합한다.
일부 구체예에서, 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 혼합물에 습식 과립화를 수행하여 복수의 제1 미립자를 생성하고, 적어도 1종의 중합체를 함유하는 결합제 용액을 혼합물에 적절한 시간에서 충분량으로 첨가하여 과립을 형성하며, 혼합물 및 결합제 용액을 함유하는 습식 매스의 압출물을 형성하고, 디스크 직경, 속도 및 시간에서 충분한 구형화 파라미터로 압출물을 처리하여 미립자 (예, 소구체 또는 비드)를 생성하며, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 혼합물에 습식 과립화를 수행하여 복수의 제2 미립자를 생성하며, 혼합물 및 결합제 용액을 함유하는 습식 매스의 압출물을 형성하며, 디스크 직경, 속도 및 시간에서 충분한 구형화 파라미터로 압출물을 처리하여 미립자 (예, 소구체 또는 비드)를 생성하는 것을 포함하는, 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 캡슐의 형태로 제공되며, 캡슐은 복수의 제1 미립자 및 복수의 제2 미립자를 포함하며, 여기서 각각의 미립자는 본원에 개시된 하나 이상의 약학적 활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 복수의 제1 미립자 및 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 복수의 제2 미립자를 포함한다.
안정성
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 적어도 약 30 일, 60 일, 90 일, 6 개월, 1 년, 18 개월, 2 년, 3 년, 4 년 또는 5 년 동안 안정하며, 예를 들면 고 성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 예컨대 실시예 5에서의 HPLC 방법에 의하여 측정시 약학적 조성물 중의 각각의 활성 약학제의 약 80%-100%, 예컨대 약 80%, 90%, 95% 또는 100%가 안정하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물 중의 5HT1B 수용체 작동제 (예, 트립탄, 예컨대 수마트립탄) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예, 수마트립탄 숙시네이트)의 약 80%-100% (예, 약 90%-100% 또는 95-100%)는 적어도 약 30, 60, 90, 180, 360, 540 또는 720 일, 예를 들면 90 일 초과 동안 안정하며, 이는 HPLC, 예컨대 실시예 5에서의 방법에 의하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 5HT1B 수용체 작동제 (예, 트립탄, 예컨대 수마트립탄) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예, 수마트립탄 숙시네이트)의 약 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% (예를 들면 약 95%)는 30 일 이상 동안 안정하며, 이는 HPLC, 예컨대 실시예 5에서의 방법에 의하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 5HT1B 수용체 작동제 (예, 트립탄, 예컨대 수마트립탄) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예, 수마트립탄 숙시네이트)은 코팅 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물 중의 항구토제 (예, 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 프로메타진 히드로클로라이드)의 약 80%-100% (예, 약 90%-100% 또는 95-100%)는 적어도 약 30, 60, 90, 180, 360, 540 또는 720 일, 예를 들면 90 일 초과 동안 안정하며, 이는 HPLC, 예컨대 실시예 5에서의 방법에 의하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항구토제 (예, 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 프로메타진 히드로클로라이드)의 약 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% (예를 들면 약 100%)는 30 일 이상 동안 안정하며, 이는 HPLC, 예컨대 실시예 5에서의 방법에 의하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항구토제 (예, 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 프로메타진 히드로클로라이드)는 코팅 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5HT1B 수용체 작동제 및/또는 항구토제에서의 코팅 물질은 폴리비닐 알콜, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셸락, 알긴산나트륨 또는 제인, 예를 들면 폴리비닐 알콜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5HT1B 수용체 작동제 및/또는 항구토제에서의 코팅 물질은 폴리비닐 알콜이다.
일부 실시양태에서, 복수의 제1 미립자 대 복수의 제2 미립자의 중량비는 약 3:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 캡슐 층; 복수의 제1 미립자 (여기서 각각의 제1 미립자는 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 복수의 제1 미립자는 캡슐 층에 의하여 둘러싸이며, 각각의 제1 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론임); 및 복수의 제2 미립자 (여기서 각각의 제2 미립자는 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 복수의 제2 미립자는 캡슐 층에 의하여 둘러싸이며, 각각의 제2 미립자의 직경은 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론임)를 포함하며, 여기서 복수의 제1 미립자 대 복수의 제2 미립자의 중량비는 약 3:1 내지 약 5:1인 캡슐이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 속방성 약학적 조성물이며, 여기서 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 둘다의 적어도 약 80%는 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시 약 15 분 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 복수의 제1 미립자 (여기서 각각의 제1 미립자는 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함); 및 복수의 제2 미립자 (여기서 각각의 제2 미립자는 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함)를 포함하며, 여기서 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 둘다의 적어도 약 80%는 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시 약 15 분 이내에 방출되는 속방성 약학적 조성물이다.
실시예
하기 실시예는 예로서 제시하며, 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1. 제제 I의 제조
수마트립탄 미립자 및 프로메타진 미립자를 생성한 후, 함께 캡슐 내에서 캡슐화하였다. 수마트립탄 90 ㎎ 미립자의 제제화는 하기와 같이 수행하였다. 성분의 리스트는 하기 표 1에 제공한다. 각각의 API를 별도의 미립자로 구형화하고, 캡슐에 적절한 비로 충전시켰다.
<표 1>
수마트립탄 미립자의 제제화
Figure pct00001
수마트립탄, 미결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 스테아르산마그네슘을 #20 메쉬 스크린을 통하여 고 전단 혼합기 과립화기 보울에 스크리닝하였다. 성분을 고 전단 과립화기 내에서 250 rpm에서 5 분 동안 블렌딩하고, 건조 혼합물의 LOD를 측정하였다 (2.303%). 폴리비닐피롤리돈 (6 g)을 정제수 (24 g) 중에 용해시키고, 45 분 동안 적절한 교반 어셈블리를 사용하여 혼합하여 결합제 용액을 생성하였다. 과립화는 하기 파라미터를 사용하여 수행하였다: 1 ℓ의 과립화기 보울 크기, 300 rpm의 임펠러 속도, 700 rpm의 초퍼 속도 및 40 g/분의 결합제 용액/물 유량.
총 30 g 결합제 용액 및 128 g의 물을 과립화 보울 내에 첨가하고, 3 분 35 초 동안 혼합하였다. 300 rpm 임펠러를 사용하여 700 rpm 초퍼 속도에서 물을 첨가한 후 2 분 동안 습식 매스 혼합을 수행하였다. 1.0 ㎜ 스크린 크기를 장착한 LCI MG-55 멀티 과립화기 압출기 상에서 65 rpm 속도에서 젖은 매스를 로딩하였다. 압출물을 얻고, 2 ㎜ 크로스 해치 디스크가 장착된 LCI QJ-230T 마루머라이저 구형화기에 넣었다. 하기 파라미터를 구형화에 사용하였다: 2 ㎜ 디스크, 1,200 rpm 속도 및 30 초 구형화 시간.
그 후, 얻은 미립자를 2개의 서브로트에서 건조시키기 위하여 벡터 유체 층 건조기에 옮겼다. 건조 파라미터는 하기와 같다: 70℃의 투입구 온도, 20-30℃의 배출라인 온도, 180-740 Ipm의 Fan (%), 45 분의 총 시간, 서브로트 1의 경우 건조 후 얻은 LOD = 1.834%, 서브로트 2의 경우 건조 후 얻은 LOC: 1.979%. 그후, 미립자를 #16 및 #30의 스크린 크기의 네스트를 통하여 걸러서 입자 크기 범위를 측정하였다.
프로메타진 HCl 25 ㎎ 미립자의 제제화는 하기 기재한 바와 같이 수행하였다. 성분의 리스트는 하기 표 2에 제공한다.
<표 2>
프로메타진 HCl 미립자의 제제화
Figure pct00002
프로메타진, 미결정 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 #20 메쉬 스크린을 통하여 고 전단 혼합기 과립화기 보울에 스크리닝하였다. 성분을 고 전단 과립화기 내에서 250 rpm에서 5 분 동안 블렌딩하고, 건조 혼합물의 LOD를 측정하였다 (2.831%). 과립화는 정제수를 사용하여 수행하였다. 과립화 파라미터는 하기와 같다: 2 ℓ의 과립화기 보울 크기, 400 rpm의 임펠러 속도, 750 rpm초퍼 속도 및 40 g/분의 결합제 용액/물 유량.
총 75 g의 물을 과립화 보울 내에서 1 분 55 초 동안 첨가하였다. 15 초 습식 매스 혼합은 400 rpm 임펠러 및 750 rpm 초퍼 속도를 사용하여 물 첨가 후 수행하였다. 젖은 매스를 1.0 ㎜ 스크린 크기가 장착된 LCI MG-55 멀티 과립화기 압출기에 65 rpm 속도로 로딩하였다. 얻은 압출물을 2 ㎜ 크로스 해치 디스크가 장착된 LCI QJ-230T 마루머라이저 구형화기에 넣었다. 하기 파라미터를 구형화에 사용하였다: 2 ㎜ 디스크, 1,600 rpm 속도 및 2 분 구형화 시간.
얻은 미립자를 건조시키기 위하여 4 ℓ 유체 층 건조기에 옮겼다. 건조 파라미터는 하기와 같다: 555-65℃의 투입구 온도, 27-40℃의 배출구 온도, 45-75 Ipm의 Fan (%), 50 분의 전체 시간, 건조 후 얻은 LOD = 2.80434%. 상기 단계로부터 얻은 미립자를 크기 # 16 및 #30의 스크린의 네스트를 통하여 걸러서 입자 크기 범위를 측정하였다.
수마트립탄 및 프로메타진을 포함하는 캡슐의 제제화는 하기 표 3에 기재되어 있으며, 하기에 상술되어 있는 바와 같이 수행하였다.
<표 3>
제제화 및 캡슐화 - 100개의 캡슐
Figure pct00003
수마트립탄 및 탈크를 호박색 유리 병 내에서 전도/소용돌이 처리에 의하여 수동으로 혼합하였다. 프로메타진 및 탈크를 호박색 유리 병 내에서 전도/소용돌이 처리에 의하여 수동으로 혼합하였다. 얻은 100개의 비어 있는 캡슐의 평균 중량은 92.85 ㎎이었다. 210.0 ㎎ (200-220 ㎎)의 수마트립탄 미립자 및 50.0 ㎎ (47.5-52.5 ㎎)의 프로메타진 미립자를 수동으로 계량하고, 각각의 개별적인 캡슐에 충전하였다. 미립자는 정적이므로 충전을 위하여 유리 깔때기의 도움을 받았다. 캡슐을 불투명 HDPE 병에 포장하였다. 캡슐화는 황색광 하에서 수행하였다.
실시예 2. 제제 II의 제조
수마트립탄 미립자 및 프로메타진 미립자를 생성한 후, 캡슐 내에서 함께 캡슐화하였다. 수마트립탄 90 ㎎ 코팅된 미립자의 제제화는 하기 기재한 바와 같이 수행하였다. 성분의 리스트는 하기 표 4에 제시한다. 각각의 API를 별개의 미립자로 구형화시켰다.
<표 4>
수마트립탄 미립자의 제제화
Figure pct00004
수마트립탄 숙시네이트, 미결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 스테아르산마그네슘을 #20 메쉬 스크린을 통하여 고 전단 혼합기 과립화기 보울에 스크리닝하였다. 성분을 고 전단 과립화기 내에서 약 150 rpm에서 5 분 동안 블렌딩하였다. 결합제 용액은 포비돈(Povidone) (2.02 g)을 멸균수 (246.3 g)에 용해시키고, 적절한 교반 어셈블리를 사용하여 혼합하여 생성하였다. 과립화는 하기 변수를 사용하여 수행하였다: 300 rpm의 임펠러 속도, 700 rpm의 초퍼 속도 및 80 g/분의 결합제 용액/물 유량.
결합제 용액 및 물을 과립화 보울에 첨가하고, 혼합하였다. 젖은 매스를 1.0 ㎜ 스크린 크기가 장착된 LCI MG-55 멀티 과립화기 압출기에 65 rpm 속도에서 로딩하였다. 압출물을 얻고, 2 ㎜ 크로스 해치 디스크가 장착된 LCI QJ-230T 마루머라이저 구형화기에 넣었다. 하기 파라미터를 구형화에 사용하였다: 2 ㎜ 디스크, 1,200 rpm 속도 및 30 초 구형화 시간.
그 후, 얻은 미립자를 필요에 따라 서브로트로 건조시키기 위하여 벡터 유체 층 건조기에 옮겼다. 건조 파라미터는 하기와 같다: 60℃의 투입구 온도. 건조는 과립화 후 기록한 LOD 테스트의 +/-1%의 LOD% 목표에 대하여 수행하였다. 그 후, 미립자를 크기 # 16 및 #30의 스크린의 네스트를 통하여 걸러서 입자 크기 범위를 측정하였다.
생성된 코팅 미립자의 물질 양을 하기 표 5에 제공한다. 코팅 용액을 생성하기 위하여, 관류용 살균수를 오파드라이 II 완전 필름 코팅 시스템 85F19250 클리어를 갖는 혼합기 내에서 교반하였다. 모든 오파드라이 II 완전 필름 코팅 시스템 85F19250 클리어를 혼합한 후, 혼합기 속도를 낮추고, 혼합을 45 분 동안 지속하였다. 1.0 g/min/㎏의 분무 속도로 눈금이 있는 분무 노즐을 사용하여 코팅 용액을 미립자 상에 분무하였다. 노즐을 공기에 0.7 psig의 목표로 조절하였다. 60 내지 80℃의 투입구 온도를 갖는 투입구 및 배기 팬을 사용하였다. 코팅 종점은 미립자에 대하여 2.0% 중량 증가에 충분한 도포였다.
<표 5>
코팅된 미립자의 제제화 - 2.0% 목표 중량 증가
Figure pct00005
2.2 프로메타진 미립자 및 코팅된 미립자. 프로메타진 HCl 25 ㎎ 코팅된 미립자의 제제화는 하기 기재된 바와 같이 수행하였다. 성분의 리스트는 하기 표 6에 제공한다.
<표 6>
프로메타진 미립자의 제제화
Figure pct00006
프로메타진 HCl, 미결정 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 #20 메쉬 스크린을 통하여 고 전단 혼합기 과립화기 보울에 스크리닝하였다. 성분을 고 전단 과립화기 내에서 약 150 rpm에서 5 분 동안 블렌딩하였다. 707.8 g의 관류용 멸균수를 생성하였다. 과립화는 하기 파라미터를 사용하여 수행하였다: 400 rpm의 임펠러 속도, 750 rpm의 초퍼 속도 및 70 g/분의 결합제 용액/물 유량. 멸균수를 과립화 보울에 첨가하고, 혼합하였다. 젖은 매스를 1.0 ㎜ 스크린 크기가 장착된 LCI MG-55 멀티 과립화기 압출기에 65 rpm 속도로 로딩하였다. 압출물을 얻고, 2 ㎜ 크로스 해치 디스크가 장착된 LCI QJ-230T 마루머라이저 구형화기에 넣었다. 하기 파라미터를 구형화에 사용하였다: 2 ㎜ 디스크, 1,600 rpm 속도 및 2 분 구형화 시간.
그 후, 얻은 미립자를 필요에 따라 서브로트에서 건조시키기 위하여 벡터 유체 층 건조기에 옮겼다. 건조 파라미터는 하기와 같다: 60℃의 투입구 온도. 건조는 과립화 후 기록한 LOD 테스트의 +/-1%의 LOD% 목표에 대하여 수행하였다. 그 후, 미립자를 스크린 # 16 및 # 30의 네스트를 통하여 걸러서 입자 크기 범위를 측정하였다.
생성된 코팅 미립자의 물질 양을 하기 표 7에 제공한다. 코팅 용액을 생성하기 위하여, 관류용 살균수를 오파드라이 II 완전 필름 코팅 시스템 85F19250 클리어를 갖는 혼합기 내에서 교반하였다. 모든 오파드라이 II 완전 필름 코팅 시스템 85F19250 클리어를 혼합한 후, 혼합기 속도를 낮추고, 혼합을 45 분 동안 지속하였다. 1.7 g/min의 분무 속도로 눈금이 있는 분무 노즐을 사용하여 코팅 용액을 미립자 상에 분무하였다. 노즐을 공기에 0.7 psig의 목표로 조절하였다. 60 내지 80℃의 투입구 온도를 갖는 투입구 및 배기 팬을 사용하였다. 코팅 종점은 미립자에 대하여 2.0% 중량 증가에 충분한 도포였다.
<표 7>
코팅된 미립자의 제제화 - 2.0% 목표 중량 증가
Figure pct00007
수마트립탄 및 프로메타진을 포함하는 캡슐의 제제화는 하기 표 8에 기재되며 하기에 상술된 바와 같이 수행하였다.
<표 8>
제제화 및 캡슐화 - 100개의 캡슐
Figure pct00008
표 8. 수마트립탄 및 프로메타진 미립자에 대한 배취 중량은 근사치 5% 평균으로 나타내어 2,625개의 캡슐의 이론적 배취 크기에 기초하여 2,500개의 허용 가능한 캡슐을 산출함. 264.9 g의 캡슐에 대한 배취 중량은 제조 중 잠재적 손실을 다루기 위한 근사치 5% 과잉 생산을 나타낸다.
212.06 ㎎의 수마트립탄 90 ㎎ 코팅된 미립자 (201.5 내지 222.6 ㎎의 +/- 5% 범위)를 크기 0 캡슐에 두었다. 그 다음, 51.0 ㎎의 프로메타진 HCL 25 ㎎ 코팅된 미립자 (48.5 내지 53.5 ㎎의 +/- 5% 범위)를 크기 0 캡슐에 두었다. 캡슐을 불투명 HDPE 병에 포장하였다.
실시예 3. USP 바스켓 방법에 의한 용출 측정
용출 실험은 활성 성분의 용출률을 측정하기 위하여 수행하였다. 용출 테스트는 USP 장치 1 (바스켓 장치)을 사용하여 900 ㎖ 탈기된 0.01 N HCl (즉, pH 2.0)의 용출 유체로 37.0+/-0.5℃에서 실시하였다. 용출 샘플은 HPLC에 의하여 분석하였다. 용출 매체, 표준 샘플 및 테스트 샘플에 대한 크로마토그래프는 도 1, 2a-2b 및 3a-3b에 도시한 바와 같다. 제제 I 및 제제 II에 대한 용출 결과는 도 4 및 도 5에 도시한다.
0.01N HCl의 용출 매체는 약 5 ㎖의 진한 (12N) 염산을 6 ℓ의 물과 잘 혼합하여 생성하였다. 스톡 프로메타진 HCl 표준 용액은 약 30 ㎖의 용출 매체를 50 ㎖ 부피 플래쉬 내에서 14.0 ㎎의 건조된 프로메타진 히드로클로라이드 USP 기준 표준물질에 첨가하고, 용출 매체를 사용한 부피로 희석하고, 잘 혼합하여 생성하였다. 우선 14.0 ㎎의 수마트립탄 숙시네이트 USP 기준 표준물질을 약 60 ㎖의 용출 매체와 잘 혼합한 후, 10.0 ㎖의 프로메타진 히드로클로라이드 스톡 용액을 생성된 수마트립탄 숙시네이트 용액에 피펫팅하여 작업 표준 용액을 생성하였다. 생성된 용액을 용출 매체로 희석하고, 잘 혼합하였다. 수마트립탄에 대한 공칭 농도는 0.10 ㎎/㎖ (유리 염기로서)이며, 프로메타진 HCl은 수마트립탄 숙시네이트 및 프로메타진 HCl 작업 표준 A 및 B 중에서 0.028 ㎎/㎖이었다. 수마트립탄에 대한 라벨 표시(label claim)는 유리 염기로서 하며, 그리하여 염-대-염기 전환 인자 (295.40/413.49)로 곱하여 최종 표준 농도를 전환시켰다.
사용된 용출 장치는 37.0℃±0.5℃에서 100 rpm의 속도의 USP 장치 I (바스켓)이었다. 용출 매체 (900 ㎖)를 적어도 10 분 동안 헬륨 살포하였다. N=6 샘플을 싱커당 및 용기당 1개로 테스트하였다. 5, 15, 30 및 45 분의 각각의 시점에서, 각각의 용출 용기로부터 5 ㎖ 분액을 HPLC 분석 전 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 주사기 필터를 통하여 여과하였다.
HPLC 조건: 유량: 1.0 ㎖/min; 주입 부피: 5 ㎕; 컬럼 온도: 40℃; 파장: 254 ㎚; 실시 시간: 7 분; 이동상 A는 물 중의 0.2% TFA이었으며, 이는 2.0 ㎖의 트리플루오로아세트산을 1 ℓ의 물과 잘 혼합하여 생성하였다. 이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.2% TFA, 이는 2.0 ㎖의 트리플루오로아세트산을 1 ℓ의 아세토니트릴에 잘 혼합하여 생성하였으며, 사용한 구배는 하기 표 9에서와 같았다.
<표 9>
Figure pct00009
수마트립탄 및 프로메타진에 대한 근사치 체류 시간은 각각 2.8 분 및 4.8 분이었다.
계산. 하기 수학식을 사용하여 방출률에 대한 계산을 실시하였다. 프로메타진의 방출률 (프로파일):
Figure pct00010
상기 식에서,
Ru = 샘플 제조에서 프로메타진의 피크 면적
Rs = 모든 작업 표준 A 주입에서 프로메타진의 평균 피크 면적
Cstd = 순도 (㎍/㎖)에 대하여 조절한, 프로메타진 히드로클로라이드의 작업 표준 A 농도
Vd = 풀(pull) 시간에서 용출 매체의 부피 (㎖)
Ri = 개개의 풀 시점에서 샘플 제조로부터 얻은 프로메타진의 피크 면적
Vi = 풀 시점에서 용기로부터 제거한 샘플의 부피 (㎖)
LC = 라벨 표시 (25 ㎎ 또는 25,000 ㎍)
100 = 백분율로 전환
수마트립탄의 방출률 (프로파일):
Figure pct00011
상기 식에서,
Ru = 샘플 제조에서 수마트립탄의 피크 면적
Rs = 모든 작업 표준 A 주입에서 수마트립탄의 평균 피크 면적
Cstd = 유리 염기로의 순도 및 전환에 대하여 조절된 수마트립탄, 숙시네이트의 작업 표준 A 농도 (㎍/㎖)
Vd = 풀 시간에서 용출 매체의 부피 (㎖)
Ri = 개개의 풀 시점에서 샘플 제조로부터 얻은 수마트립탄의 피크 면적
Vi = 풀 시점에서 용기로부터 제거한 샘플의 부피 (㎖)
LC = 라벨 표시 (90 ㎎ 또는 90,000 ㎍)
100 = 백분율로 전환
100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에 의하여 측정한 제제 I에 대한 용출 측정은 하기 표 10에 제시한다. 또한 도 4를 참조한다.
<표 10>
Figure pct00012
100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에 의하여 측정한 제제 II에 대한 용출 측정은 하기 표 11에 제시한다. 또한 도 5를 참조한다.
<표 11>
성분에 대한 용출률: 프로메타진 채널: A1100 DAD AU Ch1
Figure pct00013
<표 12>
성분에 대한 용출률: 수마트립탄 채널: A1100 DAD AU Ch1
Figure pct00014
실시예 4. 캡슐
본원에 개시된 약학적 조성물을 수용하기 위한 적절한 캡슐 설계는 도 6 및 7에 도시한다. 도 7에 도시한 캡슐의 경우, 각각의 캡슐은 약 96±6 ㎎으로 계량하였다. 캡슐 특징을 하기 표 13에 상술한다.
<표 13>
각각의 캡슐의 대략적인 용량
Figure pct00015
도 6에서의 캡슐의 경우, 캡슐 부분의 근사치 길이는 하기와 같다: 바디: 0.726±0.018 인치 또는 18.44±0.46 ㎜; 및 캡: 0.422±0.018 인치 또는 10.72±0.46 ㎜. 근사치 외부 직경은 하기와 같다: 바디: 0.289±0.002 인치 또는 7.34±0.06 ㎜; 및 캡: 0.300±0.002 인치 또는 7.61±0.06 ㎜. 근사치 전체 닫힌 길이는 0.854±0.012 인치 또는 21.7±0.3 ㎜이었다.
실시예 5. 안정성 시험
제제 I 및 제제 II는 시간 (T)에 대한 그의 안정성, 초기 판독 및 1개월, 2종의 상이한 환경 조건: 40℃ 및 75% 상대 습도 (RH) 또는 25℃ 및 60% RH 하에서 조사하였다. 그 후, 샘플을 하기 HPLC 조건 하에서 분석하였다: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2), 5 ㎛, 4.6×250 ㎜ 컬럼을 갖는 DAD 또는 PDA가 장착된 HPLC 시스템 (아질런트(Agilent) 또는 워터스(Waters)); 이동상 A: 24 mM 인산나트륨 완충 용액, pH 4.0 - (1 ℓ); 이동상 B: 100% 아세토니트릴 - (1 ℓ); 유량: 0.8 ㎖/min: 주입 부피: 5 ㎕; 컬럼 온도: 45℃; 샘플 온도: 5℃; 파장: 228 ㎚ (수마트립탄 및 그의 관련된 물질에 대한); 254 ㎚ (프로메타진 및 그의 관련 물질에 대한); 실시 시간: 50 분; 니들 세정: 50/50 물/아세토니트릴 (1 사이클). 용출 조건은 하기 표 14에 요약한다.
<표 14>
용출 구배
Figure pct00016
계산
검정 - 퍼센트 라벨 표시:
Figure pct00017
상기 식에서,
A샘플 = 샘플 제조에서 프로메타진 또는 수마트립탄의 피크 면적
ASTD = 모든 표준 A 주입에서 프로메타진 또는 수마트립탄의 평균 피크 면적
CSTD = 순도 및 유리 염기 (수마트립탄 단독)로의 전환을 포함한 프로메타진 히드로클로라이드 및 수마트립탄 표준 A의 농도 (㎍/㎖)
NC = 사용한 캡슐의 개수
LC = 라벨 표시: 90 ㎎ (수마트립탄) 또는 25 ㎎ (프로메타진 히드로클로라이드)
D = 희석 인자
100 = 백분율로 전환
관련 물질에 대한 면적율 (%):
Figure pct00018
상기 식에서,
ARS: 샘플 제조에서 관련 물질의 피크 면적
A주요: 샘플 제조에서 프로메타진 또는 수마트립탄의 피크 면적
ASum RI: 샘플 제조에서 모든 관련 물질 면적의 합 ≥LOQ*
100: 백분율로 전환
* 0-17 분 사이의 피크는 수마트립탄-관련된 것으로 간주함. 17- 40 분으로부터의 피크는 프로메타진-관련됨.
검정 결과
제제 I 및 제제 II의 안정성 시험으로부터의 결과를 하기 표 15에 제시한다.
<표 15>
각각의 표준물질에 대한 HPLC 검정에서 측정된 수마트립탄 및 프로메타진 히드로클로라이드의 농도
Figure pct00019
실시예 6. 제제 II에 대한 임상 시험
임상 시험은 제제 II의 약물동력학을 평가하기 위하여 수행할 것이다. 제어된 결과를 얻기 위하여, 시험은 제제 II로 처치한 대상자로부터의 결과를 비교자 생성물로 처치한 대상자로부터 얻은 데이타와 비교할 것이다. 처치 과정에 걸쳐, 약물동력학 분석을 제외한 관찰을 고려할 것이다. 고려하고자 하는 추가의 결과에 대한 카테고리는 제한 없이 안전성, 환자 소인 관계 (유전적 또는 그 외) 및 효능 결과를 포함한다. 시험은 단일-투여, 개방-라벨, 무작위 3-기간, 3-처치 교차 시험에 대한 것이며, 여기서 건강한 성인 대상자는 금식 상태 하에서 1 기간에 단일 투여분량의 제제 II (90 ㎎ 수마트립탄 숙시네이트/25 ㎎ 프로메타진 HCl 캡슐), 1 기간에 별도의 단일 투여분량의 이미트렉스(IMITREX) (수마트립탄 숙시네이트) 정제 100 ㎎ 및 1 기간에 별도의 단일 투여분량의 프로메타진 HCl 정제 25 ㎎을 투여한다. 보다 구체적으로는 대상자는 무작위 방식으로 3개의 처치 기간 중에 하기 제시된 각각의 처치를 받을 것이다:
처치 A: 시험 제제
제제 II (수마트립탄 숙시네이트/프로메타진 HCl)
90 ㎎/25 ㎎ 캡슐
투여량 = 1×90 ㎎/25 ㎎ 캡슐
처치 B: 비교자 생성물
이미트렉스 (수마트립탄 숙시네이트) 정제, 100 ㎎
투여량 = 1×100 ㎎ 정제
글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)
처치 C: 비교자 생성물
프로메타진 HCl 정제, 25 ㎎
투여량 = 1×25 ㎎ 정제
자이두스 파마슈티칼스(Zydus Pharmaceuticals)
각각의 약물 투여는 적어도 7 일의 약효세척 기간의 간격을 둘 것이다. 각각의 투여는 10 시간의 밤새 금식 후 약 240 ㎖ (8 fl. oz.)의 실온수와 함께 경구 투여할 것이다. 투여후, 음식을 투여후 4 시간까지 금하였다. 투여와 함께 제공된 240 ㎖의 실온수를 제외하고, 투여 전 1 시간 내지 투여후 1 시간 동안 물 소비는 허용되지 않을 것이다. 식사는 동일할 것이며, 각각의 시험기간 동안 투여에 대하여 거의 동일한 시간에 예정될 것이다.
각각의 시험 기간 동안, 4 ㎖ 혈액 샘플은 각각의 투여전 및, 투여후 48 시간에 걸쳐 선택된 시간에서 각각의 투여후 채혈할 것이다. 혈장 약물동력학 샘플은 인증된 분석 방법을 사용하여 수마트립탄 및 프로메타진에 대하여 분석할 것이다. 적절한 약물동력학 파라미터는 비-구획 방법을 사용하여 각각의 제제에 대하여 계산할 것이다. 게다가, 스크리닝에서 및 시험 종료시 임상 실험 테스트를 위하여 혈액 및 소변을 수집할 것이다.
본 시험에서 투여한 각각의 대상자는 임상 위치에서 제조한 무작위 스케쥴에 기초하여 할당된 처치 시퀀스를 받을 것이다. 대상자는 제1의 시험 기간 중에 처치 A, 처치 B 또는 처치를 무작위로 받도록 할 것이다. 최소 7일의 약효세척 후, 각각의 대상자는 교대 처치 C를 받도록 교차될 것이다. 또 다른 최소 7일의 약효세척 후, 대상자는 최종 처치를 받도록 교차될 것이다. 시험의 종료시, 각각의 대상자는 처치 A의 단일 투여, 처치 B의 단일 투여 및 처치 C의 단일 투여를 받을 것이다.
혈장 샘플은 인증된 검정을 사용하여 수마트립탄 및 프로메타진에 대하여 분석할 것이다. 적어도 하나의 시험 기간을 경쟁하는 모든 평가 가능한 대상자로부터의 샘플을 분석할 것이다. 수마트립탄 및 프로메타진에 대한 약물동력학 파라미터는 비-구획 분석을 사용하여 수마트립탄의 투여에서 10 ㎎ 차이에 대한 10% 조절로 계산할 것이다. 하기 약물동력학 파라미터를 측정할 것이다.
최대 혈장 농도 (Cmax) 및 Cmax로의 시간 (Tmax)은 데이타로부터 직접 구할 것이다. 제거 속도 상수 λZ는 혈장 농도-시간 곡선의 최종 로그-선형 세그먼트의 기울기의 음으로서 계산될 것이며; 사용되는 데이타의 범위는 농도 대 시간의 세미-로그 플롯의 시각 검사에 의하여 결정될 것이다. 제거 반감기 (T½)는 하기 수학식에 따라 계산될 것이다: T½ = 0.693/λZ.
정량화 한계치 (LOQ)보다 더 큰 농도를 갖는 최종 샘플에 대한 곡선 아래 면적 (AUC최종)은 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 계산하고, AUC무한 = AUC최종 + C최종/λZ를 사용하여 무한대로 외삽할 것이며, 여기서 C최종은 최종 농도 ≥LOQ이다. 게다가, 하기 부분 AUC를 프로메타진 및 수마트립탄에 대하여 계산할 것이다: AUC(0-0.25), AUC(0-0.5), AUC(0-0.75), AUC(0-1.0), AUC(0-1.5), AUC(0-2.0), AUC(0-3.0) 및 AUC(0-4.0).
처치에 걸쳐 수마트립탄 및 프로메타진에 대한 로그-변환된 약물동력학 파라미터 Cmax, AUC최종 및 AUC무한의 비교는 분산 분석 (ANOVA) 모델 및 2개의 단측 t-검정 절차를 사용하여 수행할 것이다. 수마트립탄 및 프로메타진에 대한 부분 AUC [AUC(0-0.25), AUC(0-0.5), AUC(0-0.75), AUC(0-1.0), AUC(0-1.5), AUC(0-2.0), AUC(0-3.0) 및 AUC(0-4.0)]는 처치에 걸친 조기 전신 노출의 비교를 위한 분석에 포함될 것이다. ANOVA 모델은 시퀀스에 대한 인자, 시퀀스 내의 대상자, 처치 및 기간을 포함할 것이다. 기하 평균 (기준에 대한 테스트) 및 90% 신뢰 구간의 비를 보고할 것이다. 통계적 분석은 적절한 소프트웨어, 예를 들면 피닉스 윈논린(PHOENIX WINNONLIN) (버젼 6.3, 파사이트 코포레이션(Pharsight Corporation)) 및/또는 SAS (버젼 9.3, 에스에이에스 인스티튜트 인코포레이티드(SAS Institute Inc.))를 사용하여 수행할 것이다.
실시예 7. USP 패들 방법에 의한 용출 측정
용출 시험을 실시하여 활성 성분의 용출률을 측정하였다. 그러한 시험은 자동화 샘플링 스테이션 (예, VK-8000 또는 등가)을 갖는 USP 회전 패들 장치 2를 사용할 것이다. 37.0+/-0.5℃에서 유지된 900 ㎖의 탈기된 0.01 N HCl (즉, pH 2.0)의 용출 유체는 용출 절차 중에 사용될 것이다. 유체는 6,000 ㎖의 탈기된 물 중의 5 ㎖의 진한 HCl을 희석하고, 혼합하여 생성될 것이다. 피크를 측정하기 위하여, 이중 파장 검출기 (예, 히타치(Hitachi) L-2420)를 사용하거나 또는 대안으로 2개의 별도의 크로마토그래피 시스템을 사용하여 2개의 상이한 파장에서의 피크를 측정할 것이다.
표준 용액을 생성하기 위하여, 각각의 성분을 50 ㎖ 부피 플라스크로 계량하고, 용매 매체를 사용한 부피로 희석할 것이다. 생성된 용액을 혼합하여 스톡 용액을 형성할 것이다. 상이한 성분을 유사하게 생성하여 스톡 용액 (예, 프로메타진 HCl, 트립탄)을 제공할 것이다. 2 ㎖ 각각의 스톡 표준 용액은 용출 유체로 희석하고, 혼합하여 최종 표준 용액을 생성할 것이다.
용출 시험 용액은 900 ㎖의 0.01 N HCl (즉, pH 2.0) 중에서 USP 회전 패들 장치를 사용하여 50 μM에서 생성할 것이다. 용출 용액의 분액을 여과하고, 50 pℓ의 분액을 50-㎜ X 4.6-㎜ (i.d.) 워터스 썬파이어(sunFire)™ C18, 3.5-㎛ 입자 크기 컬럼 상에서 구배 HPLC 방법을 사용하여 크로마토그래피할 것이다. 이동상 A는 물/아세토니트릴/TFA, 950/50/2 (v/v/v)로 이루어질 것이며, 이동상 B는 물/아세토니트릴/TFA, 50/950/1.5 (v/v/v)로 이루어질 것이다. 유량은 2.0 ㎖/분일 것이다.
방출된 트립탄의 양은 용출 테스트 용액의 크로마토그램에서의 트립탄으로 인한 피크에 대하여 얻은 면적을 표준 용액의 크로마토그램에서 해당 피크에 대하여 얻은 것과 비교하여 300 ㎚에서 구하였다. 방출된 프로메타진 HCl의 양은 용출 테스트 용액의 크로마토그램에서 프로메타진 HCl로 인한 피크에 대하여 얻은 면적을 표준 용액의 크로마토그램에서의 해당 피크에 대하여 얻은 것과 비교하여 230 ㎚에서 구할 것이다.
패들 속도는 50 rpm일 것이며, 풀 부피는 10 ㎖일 것이다. 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 및 60 분의 풀 시점을 사용할 것이다. 용출 매체 중에 용출된 각각의 성분의 양은 HPLC에 의하여 구할 것이다. 그러한 프로토콜은 적절한 완충제 및 유기 개질제로 이루어진 고 순도, 결합된 C18 정지상 및 이진 이동상을 사용할 것이다.
용출 절차를 개시하기 위하여, 900 ㎖의 용출 유체를 37℃로 예열하고, 각각의 용기에 넣을 것이다. 본원에 기재된 바와 같은 약학적 활성제를 계량하고, 각각 용기에 넣을 것이다. 규정된 시간 간격에서, 샘플링 프로브에 연결된 35 ㎛ 전체 흐름 필터가 장착된 자동화 샘플링 스테이션을 사용하여 용출 유체의 5 ㎖ 분액을 뽑아낼 것이다. 여과액을 실온으로 냉각되도록 하여 최종 샘플 용액을 생성할 것이다. 뽑아낸 유체를 교체하지 않을 것이다. 기준선을 설정한 후 분석을 위하여 HPLC로 샘플을 주입할 것이다. 피크 면적 반응은 약학적 활성제에 대하여 측정할 것이다. 각각의 피크 사이의 분해뿐 아니라, 테일링(tailing) 인자를 계산할 것이다. 표준 및 샘플 용액의 50 ㎕ 분액을 액체 크로마토그래피로 처리할 것이다.
미립자 또는 캡슐 내의 약학적 활성제의 양은 용출 테스트 용액의 크로마토그램에서의 약제로 인한 피크에 대하여 얻은 면적을 표준 용액의 크로마토그램에서의 해당 피크에 대하여 얻은 것과 비교하여 구할 것이다.
실시예 8. 약학적 조성물
약학적 조성물은 하나 이상의 트립탄 분자 및 하나 이상의 항구토제의 조합을 포함하도록 설계될 것이다. 형성된 약학적 조성물은 하기 표 16에 제시한 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합을 포함한다. 약학적 조성물, 예컨대 하기 표 16에 제시된 것은 통증의 치료에서의 효능에 대하여 시험될 것이다.
<표 16>
약물 약학적 조성물
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
상기 표 16에 개시된 임의의 약학적 활성제에 관하여, 언급된 약학적 활성제의 임의의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 사용하고자 한다는 점에 유의하여야 한다. 게다가, 상기 약학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예는 본원에 개시되어 있다.
본원에 기재된 특정한 실시양태를 본원에 제시 및 기재하지만, 그러한 실시양태는 단지 예로서 제공한다. 다양한 변경예, 수정예 및 대체예는 본 발명으로부터 벗어남이 없이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 이루어질 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대체예는 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범주를 정의하며, 그러한 청구범위의 범주내의 방법 및 구조 및 그의 등가예도 포함시키고자 한다.

Claims (103)

  1. 약학적 조성물로서,
    5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제1 미립자, 및
    항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제2 미립자
    를 포함하고, 복수의 제1 미립자 대 복수의 제2 미립자의 중량비가 약 3:1 내지 약 5:1인 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비가 약 1:2 내지 약 15:1인 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비가 약 3:2 내지 약 11:1인 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비가 약 3:1 내지 약 7:1인 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비가 약 9:2 내지 약 11:2인 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비가 약 5:1인 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 제1 미립자 대 복수의 제2 미립자의 중량비가 약 3.5:1 내지 약 4.5:1인 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 제1 미립자 대 복수의 제2 미립자의 중량비가 약 4:1인 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 복수의 제1 미립자의 총 중량의 중량비가 약 2:5 내지 약 7:10인 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 복수의 제1 미립자의 약 61 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 복수의 제2 미립자의 총 중량의 중량비가 약 2:5 내지 약 3:5인 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 복수의 제2 미립자의 약 50 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 제1 미립자가 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총량 대 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제의 총량의 중량비가 약 2:1 내지 약 1:1인 약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 제1 미립자가 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총량 대 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제의 총량의 중량비가 약 3:2인 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 제2 미립자가 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총량 대 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제의 총량의 중량비가 약 2:1 내지 약 1:2인 약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 제2 미립자가 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총량 대 하나 이상의 제2 약학적으로 허용가능한 부형제의 총량의 중량비가 약 1:1인 약학적 조성물.
  17. 약학적 조성물로서,
    5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제1 미립자, 및
    항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제2 미립자
    를 포함하고, 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 둘 다의 약 80% 이상이 약 15 분 이내에 방출되는 것인 약학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 둘 다의 약 80% 이상이 약 30 분 이내에 방출되는 것인 약학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출 속도와 거의 동일한 방출 속도를 갖는 것인 약학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출 속도보다 느린 방출 속도를 갖는 것인 약학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 5 분 이내에 있는 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출 속도보다 느린 방출 속도를 갖는 것인 약학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 60% 내지 약 65%가 약 5 분 이내에 방출되고, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 70% 내지 약 75%가 약 5 분 이내에 방출되는 것인 약학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 속방성(fast release) 약학적 조성물인 약학적 조성물.
  24. 약학적 조성물로서,
    5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제1 미립자, 및
    항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복수의 제2 미립자
    를 포함하고, HPLC에 의하여 측정시 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 90% 내지 약 100%가 30 일 이상 동안 안정하고, HPLC에 의하여 측정시 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 90% 내지 약 100%가 30 일 이상 동안 안정한 것인 약학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 90% 내지 약 100%가 90 일 이상 동안 안정한 것인 약학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 95%가 30 일 이상 동안 안정한 것인 약학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 90% 내지 약 100%가 90 일 이상 동안 안정한 것인 약학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 100%가 30 일 이상 동안 안정한 것인 약학적 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 미립자 각각의 직경이 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론인 약학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 미립자 각각의 직경이 약 595 미크론 내지 약 1,190 미크론인 약학적 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 수마트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 25 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 수마트립탄과 치료적으로 등가인 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 90 ㎎의 수마트립탄과 치료적으로 등가인 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 수마트립탄의 약학적으로 허용가능한 염이 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 수마트립탄 숙시네이트가 약 35 ㎎ 내지 약 140 ㎎의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 수마트립탄 숙시네이트가 약 126 ㎎의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 프로메타진, 온단세트론, 아프레피탄트, 드로나비놀, 페르페나진, 팔로노세트론, 트리메티오벤자미드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 클로르프로마진, 트리메토벤자미드, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론, 드로페리돌, 할로페리돌, 프로클로페라진, 메토클로프라미드, 디펜히드라민, 칸나비스, 미다졸람, 로라제팜, 히오신, 덱사메타손, 에메트롤, 프로포폴, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 프로메타진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 22 ㎎의 프로메타진과 치료적으로 등가인 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 프로메타진의 약학적으로 허용가능한 염이 프로메타진 히드로클로라이드를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 프로메타진 히드로클로라이드가 약 5 내지 약 50 ㎎의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 프로메타진 히드로클로라이드가 약 25 ㎎의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 제1 미립자가 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제가 희석제, 결합제, 붕해제 또는 활제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 희석제가 미결정 셀룰로오스를 포함하거나,
    결합제가 폴리비닐피롤리돈을 포함하거나,
    붕해제가 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하거나, 또는
    활제가 스테아르산마그네슘 또는 탈크를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 제2 미립자가 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 하나 이상의 제1 약학적으로 허용가능한 부형제가 희석제 또는 붕해제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 희석제가 미결정 셀룰로오스를 포함하거나, 또는 붕해제가 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 제1 미립자가
    약 50 ∼ 150 ㎎의 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    약 1 ∼ 10 ㎎의 폴리비닐피롤리돈,
    약 50 ∼ 100 ㎎의 미결정 셀룰로오스,
    약 1 ∼ 10 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨,
    약 0.1 ∼ 5 ㎎의 스테아르산마그네슘, 및
    코팅 물질을 포함하고;
    복수의 제2 미립자가
    약 10 ∼ 50 ㎎의 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    약 10 ∼ 50 ㎎의 미결정 셀룰로오스,
    약 0.1 ∼ 5 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 및
    코팅 물질을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    복수의 제1 미립자가
    약 90 ㎎의 수마트립탄 또는 치료적으로 등가인 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    약 4 ㎎의 폴리비닐피롤리돈,
    약 69 ㎎의 미결정 셀룰로오스,
    약 4 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨,
    약 1 ㎎의 스테아르산마그네슘, 및
    코팅 물질을 포함하고, 여기서 코팅 물질이 폴리비닐 알콜을 포함하며;
    복수의 제2 미립자가
    약 22 ㎎의 프로메타진 또는 치료적으로 등가인 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    약 24 ㎎의 미결정 셀룰로오스,
    약 1 ㎎의 크로스카르멜로오스 나트륨, 및
    코팅 물질을 포함하고, 여기서 코팅 물질이 폴리비닐 알콜을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  51. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 미립자가 코팅 물질을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  52. 제1항 내지 제48항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 미립자가 코팅 물질을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 코팅 물질이 복수의 제1 미립자 또는 복수의 제2 미립자에 약 0.5% 내지 약 5%의 중량 증가(weight gain)로 도포되는 것인 약학적 조성물.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 물질이 복수의 제1 미립자 또는 복수의 제2 미립자에 약 2%의 중량 증가로 도포되는 것인 약학적 조성물.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 미립자 및 제2 미립자가 동일한 코팅 물질을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  56. 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 물질이 폴리비닐 알콜, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셸락, 알긴산나트륨 또는 제인을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  57. 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 물질이 폴리비닐 알콜을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  58. 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 물질이 폴리비닐 알콜인 약학적 조성물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) 복수의 제1 미립자 대 복수의 제2 미립자의 중량비가 약 3:1 내지 약 5:1이고,
    ii) 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 1(바스켓)에서 약학적 조성물과 용출 유체의 접촉에 의하여 측정시, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 둘 다의 약 80% 이상이 약 15 분 이내에 방출되며,
    iii) HPLC에 의하여 측정시, 5HT1B 수용체 작동제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 90% 내지 약 100%가 30 일 이상 동안 안정하고, HPLC에 의하여 측정시, 항구토제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 90% 내지 약 100%가 30 일 이상 동안 안정한 것인 약학적 조성물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 경구용 제형.
  61. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 캡슐.
  62. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 두통의 치료를 필요로 하는 대상자에서 두통의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 두통의 치료가 급성 또는 예방성인 약학적 조성물.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 두통이 편두통인 약학적 조성물.
  65. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 두통이 급성 편두통 또는 만성 편두통인 약학적 조성물.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, 두통이 전조가 있는 편두통 또는 전조가 없는 편두통인 약학적 조성물.
  67. 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 두통이 군발성 두통인 약학적 조성물.
  68. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 광선공포증의 치료를 필요로 하는 대상자에서 광선공포증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 광선공포증의 치료가 급성 또는 예방성인 약학적 조성물.
  70. 제68항 또는 제69항에 있어서, 약학적 조성물이 광 민감성의 치료에 사용되는 것인 약학적 조성물.
  71. 제62항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 구역 또는 구토의 치료에 사용되는 것인 약학적 조성물.
  72. 제62항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 두통과 관련된 구역 또는 두통과 관련된 구토의 치료에 사용되는 것인 약학적 조성물.
  73. 제62항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 두통과 관련된 구역 및 두통과 관련된 구토의 치료에 사용되는 것인 약학적 조성물.
  74. 제62항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물의 투여량(dosage)이 약 25 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 수마트립탄을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  75. 제62항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물의 투여량이 약 50 ㎎ 내지 약 75 ㎎의 수마트립탄을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  76. 제62항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물의 투여량이 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 수마트립탄을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  77. 제62항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 1일 1회, 2회 또는 3회 사용하기에 적합한 것인 약학적 조성물.
  78. 제62항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 약 8 시간마다 또는 약 12 시간마다 사용하기에 적합한 것인 약학적 조성물.
  79. 제62항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물의 제2 투여분량(dose)이 대상자에서 제1 투여분량에 대한 반응 후 사용되는 것인 약학적 조성물.
  80. 제62항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물의 제1 투여분량 후의 투여분량이 2 시간 이상으로 분리되어 있는 것인 약학적 조성물.
  81. 제62항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 24 시간에 걸친 약학적 조성물의 최대 투여분량이 200 ㎎을 초과하지 않는 것인 약학적 조성물.
  82. 제81항에 있어서, 약학적 조성물의 최대 단일 투여분량이 경도 내지 중등도의 간 장애를 갖는 대상자에서 50 ㎎을 초과하지 않는 것인 약학적 조성물.
  83. 두통의 치료를 필요로 하는 대상자에서의 두통의 치료 방법으로서, 대상자에게 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  84. 제83항에 있어서, 두통의 치료가 급성 또는 예방성인 치료 방법.
  85. 제83항 또는 제84항에 있어서, 두통이 편두통인 치료 방법.
  86. 제83항 또는 제84항에 있어서, 두통이 급성 편두통 또는 만성 편두통인 치료 방법.
  87. 제85항 또는 제86항에 있어서, 두통이 전조가 있는 편두통 또는 전조가 없는 편두통인 치료 방법.
  88. 제83항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 두통이 군발성 두통인 치료 방법.
  89. 광선공포증의 치료를 필요로 하는 대상자에서의 광선공포증의 치료 방법으로서, 대상자에게 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  90. 제89항에 있어서, 광선공포증의 치료가 급성 또는 예방성인 치료 방법.
  91. 제89항 또는 제90항에 있어서, 약학적 조성물이 광 민감성의 치료에 사용되는 것인 치료 방법.
  92. 제83항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 구역 또는 구토를 치료하는 것인 치료 방법.
  93. 제83항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 두통과 관련된 구역 또는 두통과 관련된 구토를 치료하는 것인 치료 방법.
  94. 제83항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 두통과 관련된 구역 및 두통과 관련된 구토를 치료하는 것인 치료 방법.
  95. 제83항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 약 25 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 수마트립탄의 전달을 포함하는 것인 치료 방법.
  96. 제83항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 약 50 ㎎ 내지 약 75 ㎎의 수마트립탄을 전달하는 것인 치료 방법.
  97. 제83항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 수마트립탄을 전달하는 것인 치료 방법.
  98. 제83항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 1일 1회, 2회 또는 3회인 치료 방법.
  99. 제83항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 약 8 시간마다 내지 약 12 시간마다인 치료 방법.
  100. 제83항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물의 제2 투여분량이 대상자에서 제1 투여분량에 대한 반응 후 투여되는 것인 치료 방법.
  101. 제83항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물의 제1 투여분량 후의 투여분량이 2 시간 이상으로 분리되어 있는 것인 치료 방법.
  102. 제83항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 24 시간에 걸친 약학적 조성물의 최대 투여분량이 200 ㎎을 초과하지 않는 것인 치료 방법.
  103. 제102항에 있어서, 약학적 조성물의 최대 단일 투여분량이 경도 내지 중등도의 간 장애를 갖는 대상자에서 50 ㎎을 초과하지 않는 것인 치료 방법.
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