JP2021176872A - 炎症性疾患の予防および治療用の食料および/または飼料組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
・上記列記の疾患のいずれかに罹るリスクを最小化すること、ならびに/または
・関連症状を改善すること、ならびに/または
・上記列記の疾患のいずれかに伴う疼痛もしくは不快感を緩和すること、ならびに/または
・上記列記の疾患のいずれかが生じ得るエピソード間の時間を延長すること、ならびに/または
・ヒトおよび動物の健康全般および福祉を改善すること
を意味する。
以下の区別がエステル化ペクチン間でなされる:
(i)低エステル化ペクチン
(ii)高エステル化ペクチン。
高エステル化ペクチンは、50%超のDEを有する。これは、考えられる位置の50%超がエステル化されていることを意味する。
市販のHM−ペクチンについてのDE値は、典型的には、60〜75%の範囲であり、LM−ペクチンについての値は、20〜40%の範囲である(Sriamornsak,2003,Silpakorn University International Journal 3(1−2),206−228)。
例えば、エステル化度は、いくつかの方法、例えば、滴定(Food Chemical Codex,1981),IR分光分析(Gnanasambandam & Proctor,2000,Food Chemistry,68,327−332;Haas & Jager,1986,Journal of Food Science,51(4),1087−1088;Reintjes et al,1962,Journal of food sciences,27,441−445)およびNMR分光分析(Grasdalen et al,1988,Carbohydrate Research,184,183−191)を使用して測定することができる。ペクチンの鹸化後のメタノール含有率を分析するHPLC(Chatjigakis et al.,1998,Carbohydrate Polymers,37,395−408;Levigne et al.,2002,Food Hydrocolloids,16(6),547−550;Voragen et al,1986,Food Hydrocolloids,1(1),65−70)およびGCヘッドスペース(Huisman et al,2004,Food Hydrocolloids,18(4),665−668;Walter et al,1983,Journal of Food Science,48(3),1006−1007)を使用する他の方法が開発されている。ポリマー自体のDMを測定するためのキャピラリー電気泳動(CE)法が開発されている(Jiang et al,2005,Food Chemistry,91,551−555;Jiang et al,2001,of Agricultural and Food Chemistry,49,5584−5588;Zhong et al,1998,Carbohydrate Research,308,1−8;Zhong et al,1997,Carbohydrate Polymers,32(1),27−32)。CE法の利点は、DMを計算するために試料のGalA含有率が要求されないことである一方、GCヘッドスペースおよびHPLC法に従えば、GalA値がDM計算前に既知でなければならない。
ペクチンの他の考えられる改変は、エチルまたはプロピルである。
用語「患者」は、炎症性疾患を発症する可能性が高い、または罹患しているヒトまたは他の動物、例として、鳥類、ウシ、イヌ、ウマ、ニワトリ(galline)、ネコ、ヤギ、ウサギ、ネズミ、イタチ、ヒツジ、魚類、ブタおよびキツネ動物を意味する。好ましくは、患者は、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ニワトリ、ヒツジ、ブタまたは鳥類である。
[実施例1 TLR2媒介NFκB活性化のペクチン阻害]
[細胞系および培養]
細胞系は、10%の脱補体ウシ胎仔血清、50U/mlのペニシリン(Sigma、セントルイス、ミズーリ、米国(St.Louis,MO,USA))、50μg/mlのストレプトマイシン(Sigma、セントルイス、ミズーリ、米国)および100μg/mlのNormocin(InvivoGen、トゥールーズ、仏国(Toulouse,France))を有するDMEM培養培地(Lonza、バーゼル、スイス(Basel,Switzerland))中で培養した。
全てのペクチンは、柑橘類から単離される。0のDEを有するペクチンをMP Biomedicals,LLCから入手した。7、22、45、60および75のDEを有するペクチンを、CP Kelkoから入手した。
HEK−Blue(商標)TLR2−CD14細胞を、TLR2−1特異的アゴニストPam3CSK4により活性化させた。様々なDE値(0、7、22、45、60および75)のペクチンを、0.5、1および2mg/mlにおいて添加した。対照として、HEK−Blue(商標)TLR2−CD14細胞をペクチンのみとインキュベートした。
[TLR2エクトドメイン−HA発現プラスミドの構築]
RNeasy(登録商標)Plus Miniキット(Qiagen、フェンロ、オランダ(Venlo,Netherlands))を使用してRNAをHEK−Blue(商標)hTLR2−CD14細胞から抽出した。オリゴdTプライマー(Life technologies、カールズバッド、カリフォルニア、米国(Carlsbad,CA,USA))、dNTPミックス(Life technologies、カールズバッド、カリフォルニア、米国)およびSuperscript(商標)III逆転写酵素(Life technologies、カールズバッド、カリフォルニア、米国)を供給業者の説明書に従って使用してcDNAを合成した。フォワードプライマー5’−GCGCACCGGTATGCCACATACTTTGTGGATGG−3’、リバースプライマー5’−GCGCGGATCCGTGACATTCCGACACCGAGAG−3’およびPfu DNAポリメラーゼ(Thermo scientific、ウォルサム(Waltham)、マサチューセッツ、米国)を使用してHEK−Blue(商標)hTLR2−CD14からのcDNAを使用してコドン1〜コドン586のTLR2を合成した。プライマーは、制限酵素認識のために5’末端においてGCダブレットによりフランキングさせた。AgeIおよびBamHI制限部位をフォワードおよびリバースプライマー中にそれぞれ含めた。PCR産物をAgeIおよびBamHI制限酵素(Thermo scientific、ウォルサム、マサチューセッツ、米国)およびプラスミドpSELECT−CHA−blasti(InvivoGen、トゥールーズ、仏国)により消化して粘着末端を作出した。T4DNAリガーゼ(Thermo scientific、ウォルサム、マサチューセッツ、米国)を使用して、PCR増幅したTLR2エクトドメイン断片および線形プラスミドをライゲートした。ライゲートしたプラスミドを使用してOne Shot TOP 10化学コンピテント大腸菌(E.coli)(Life technologies、カールズバッド、カリフォルニア、米国)を形質転換した。ブラストサイジン寒天培地(InvivoGen、トゥールーズ、仏国)を使用して、形質転換した大腸菌(E.coli)細胞を選択した。得られたコロニーをプラスミド中の遺伝子の正確な配向についてスクリーニングした。選択した正確なコロニーをブラストサイジン液体培地(InvivoGen、トゥールーズ、仏国)中で増殖させ、Qiagen Midiプレップキットを使用してプラスミドを単離した。次いで、プラスミドを非突然変異クローンの選択のためにシーケンシングした(Baseclear、ライデン、オランダ(Leiden,Netherlands))。
HEK293T細胞を12ウェル培養プレート中で500,000個の細胞/mlにおいて播種し、一晩インキュベートした。翌日、Lipofectamine LTX(登録商標)(Life technologies、カールズバッド、カリフォルニア、米国)を使用することにより形質移入を実施した。配列確認済プラスミドを、制限酵素NotI(Fast digest、Thermo scientific、ウォルサム、マサチューセッツ、米国)により線形化した。精製した1μgの線形プラスミドを低血清培地Opti−MEM(登録商標)(Life technologies、カールズバッド、カリフォルニア、米国)中で希釈し、3.5μlのLipofectamine LTX(登録商標)(Life technologies、カールズバッド、カリフォルニア、米国)と混合した。この形質移入ミックスを室温において30分間インキュベートし、次いで培養培地中で既に播種した細胞に添加した。細胞を形質移入培地ミックスと24時間インキュベートし、10%の脱補体ウシ胎仔血清、50U/mlのペニシリン(Sigma、セントルイス、ミズーリ、米国)、50μg/mlのストレプトマイシン(Sigma、セントルイス、ミズーリ、米国)および100μg/mlのNormocin(InvivoGen、トゥールーズ、仏国)を有するDMEM培養培地(Lonza、バーゼル、スイス)中でブラストサイジンを使用して形質移入細胞を選択した。単一細胞クローンを単離してHEK293T TLR2エクトドメイン−HA細胞系を形成した。
10%の脱補体ウシ胎仔血清、50U/mlのペニシリン(Sigma、セントルイス、ミズーリ、米国)、50μg/mlのストレプトマイシン(Sigma、セントルイス、ミズーリ、米国)、100μg/mlのNormocin(InvivoGen、トゥールーズ、仏国)および50μg/mlのブラストサイジン(InvivoGen、トゥールーズ、仏国)を有するDMEM培養培地(Lonza、バーゼル、スイス)中で細胞系を培養した。
AEBSF(4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩)、アプロチニン、Bestatin、E−64、EDTAおよびロイペプチン(Sigma、セントルイス、ミズーリ、米国)からなるプロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下で1×RIPA溶解緩衝液(Merck Millipore、ビレリカ、マサチューセッツ、米国(Billerica,MA,USA))を使用して、一晩増殖させたHEK293T TLR2エクトドメイン−HA細胞を4℃において10分間溶解させ、次いで0%の出力において5秒間、2回超音波処理した。14000gにおいて10分間の遠心分離後、上清を単離した。微小遠心分離チューブ中でPierce(登録商標)抗HAアガロース(Thermo scientific、ウォルサム、マサチューセッツ、米国)を使用して、TLR2エクトドメイン−HAタグ付きタンパク質を免疫沈降させた。HA合成ペプチド(Thermo scientific、ウォルサム、マサチューセッツ、米国)を使用して、単一ベッドボリュームのHA合成ペプチドと30Cにおいて15分間、2回インキュベートすることによりタンパク質を競合的に溶出させた。単離タンパク質を脱塩し、Zebaスピン脱塩カラムおよびデバイス、40K MWCO(Thermo scientific、ウォルサム、マサチューセッツ、米国)を使用してHAペプチドを除去した。Thermo scientific BCAタンパク質アッセイキットを使用して、単離および脱塩したタンパク質を定量した。
ELISA緩衝液は、0.05MのTris緩衝液、pH8.2中の1mMのCaCl2および150mMのNaClから構成されるものであった。この緩衝液を洗浄に使用し、さらには抗体およびペクチンのための希釈剤としても使用した。3%の粉乳(FrieslandCampina、アメルスフォールト、オランダ(Amersfoort,The Netherlands))をELISA緩衝液中で溶解させることにより、ブロッキング緩衝液を作製した。抗体溶液については、ブロッキング緩衝液とELISA緩衝液との1:2希釈物を抗体の溶解に使用した。ELISAプレート(Corning、テュークスベリー、マサチューセッツ、米国(Tewksbury,MA,USA))を、50μlの50μg/mlのポリ−Lリジンにより37Cにおいて1時間処理した。ウェルを400μlのELISA緩衝液により1回洗浄した。ペクチン(0、7、22、45 60および75DE)をELISA緩衝液中で、1mg/ml濃度において溶解させ、50μlをそれぞれのウェルに添加した。プレートを37Cにおいて4時間インキュベートしてペクチンを結合させた。次いで、それぞれのウェルを400μlのELISA緩衝液により洗浄し、100μlのブロッキング緩衝液により4Cにおいて一晩ブロッキングした。ブロッキングステップ後、ELISAプレートをELISA緩衝液により1回洗浄した。TLR2エクトドメイン−HA融合タンパク質をペクチンコートウェルに、ウェル当たり0.33μg、1μg、3μgおよび9μgの濃度においてアプライした。次いで、ELISAプレートを37Cにおいて3時間インキュベートした。HA合成ペプチドを陰性対照として、TLR2エクトドメイン−HA融合タンパク質と同様、ウェル当たり0.33μg、1μg、3μgおよび9μgの濃度において使用した。Plantprobes(リーズ、英国(Leeds,UK))製のペクチン結合抗体LM19(DE0および7について特異的)およびLM20(DE22、45、60および75について特異的)を、1:100希釈物においてペクチン結合についての陽性対照として使用した。その後、ウェルを400μlのELISA緩衝液により5回洗浄し、50μlのHAタグについての一次検出抗体(Cell Signaling、ダンバース、マサチューセッツ、米国(Danvers,MA,USA))と1:200希釈でインキュベートした。一次抗体を、37Cにおいて2時間インキュベートした。一次抗体インキュベーション後、プレートをELISA緩衝液により再度5回洗浄した。洗浄後、50μlのビオチンタグ付き二次抗体(Southern Biotech、バーミングハム、アラバマ、米国(Birmingham,AL,USA))をそれぞれのウェルに1:500希釈でアプライした。ビオチンタグ付き抗体を37Cにおいて1時間インキュベートした。このステップに続き、400μlのELISA緩衝液により5回洗浄した。ストレプトアビジン−HRP(Dako、ヘフェルレー、ベルギー(Heverlee,Belgium))(100μl)をそれぞれのウェルに1:1000希釈において添加した。37Cにおける1時間のインキュベーション後、プレートを400μlのELISA緩衝液により7回洗浄した。最終的に、検出のため、100μlのTMB基質(Cell Signaling、ダンバース、マサチューセッツ、米国)をそれぞれのウェルにアプライし、37Cにおいて30分間インキュベートした。100μlの停止溶液(Cell Signaling、ダンバース、マサチューセッツ、米国)を添加することにより、反応を停止させた。ELISAプレートをプレートリーダーVersa Max(Molecular devices、サニーベール、カリフォルニア、米国)中で420nmにおいて読み取った。明確に示すため、陰性対照の値を、TLR2エクトドメイン−HAについて得られた値から差し引く。
[細胞系]
HEK−Blue(商標)Null1(InvivoGen、トゥールーズ、仏国)を500,000個の細胞/mlにおいて12ウェル培養プレート中で播種し、一晩インキュベートした。翌日、Lipofectamine LTX(登録商標)(Life technologies、カールズバッド、カリフォルニア、米国)を使用することにより、形質移入を実施した。プラスミドpUNO3−hTLR2(InvivoGen、トゥールーズ、仏国)を、NotI(Thermo scientific、ウォルサム、マサチューセッツ、米国)により線形化した。1μgの精製DNAを低血清培地Opti−MEM(登録商標)(Life technologies、カールズバッド、カリフォルニア、米国)中で希釈し、3.5μlのLipofectamine LTX(登録商標)(Life technologies、カールズバッド、カリフォルニア、米国)と混合した。この形質移入ミックスを室温において30分間インキュベートし、次いで培養培地中で既に播種した細胞に添加した。細胞を形質移入培地ミックスと24時間インキュベートし、10%の脱補体ウシ胎仔血清、50U/mlのペニシリン(Sigma、セントルイス、ミズーリ、米国)、50μg/mlのストレプトマイシン(Sigma、セントルイス、ミズーリ、米国)および100μg/mlのNormocin(InvivoGen、トゥールーズ、仏国)を有するDMEM培養培地(Lonza、バーゼル、スイス)中でZeocin(100μg/ml)およびハイグロマイシンB(150μg/ml)を使用して形質移入細胞を選択した。単一細胞クローンを単離した。こうして得られたHEK−Blue(商標)Null1TLR2細胞系は、TLR2のみを発現し、CD14を発現しない。
HEK−Blue(商標)Null1TLR2細胞を、500,000個の細胞/mlにおいて、ウェル当たり100μlの容量を有する96ウェルプレート中で播種した。細胞を一晩増殖させた。翌日、細胞を様々なペクチンにより処理してTLR2に対する効果を試験した。ペクチンとの1時間のインキュベーション後、TLR2−6特異的アゴニストFSL−1を100ng/mlの濃度において添加した。ペクチンおよびFSL−1との37Cにおける24時間のインキュベーション後、SEAP遺伝子の発現を測定した。インキュベートした細胞の上清を、QUANTI−Blue溶液と1:10の比で混合した。SEAPの存在により、QUANTI−Blueが青色に変化する。NFκB活性化を、ELISAプレートリーダーVersa Max(Molecular devices、サニーベール、カリフォルニア、米国)を使用して650nmにおける比色読取りを計測することにより定量した。アッセイを10の技術的反復で96ウェルプレート中において実施した。それぞれの実験を3回繰り返した。
[仔ブタ給餌試験設定]
幼若仔ブタ用の実験農場はフランダース(Flanders)(ベルギー(Belgium))に位置し、それぞれが4つのペンを含有する8つのバタリーからなる。試験下の仔ブタはTopigsピエトレンの雑種であり、21日目に離乳させる。仔ブタを離乳時、ならびに離乳から2および4週間後に個々に計量する。飼料摂取は、計量時に4匹の仔ブタのペンごとに登録する。到着時、新たな監視番号(Sanitel number)を有する耳標を仔ブタに付ける。試験の間、獣医師およびFelasa D有資格者が、EC/86/609法に記載の国際指針に従って実施される仔ブタ実験を監視する。
DE33および55を有するペクチンは柑橘類から単離され、Herbstreith & Fox(ノイエンブルク/ヴルティンゲン、独国(Neuenburg/Wurttingen,Germany))から入手した。ダイズミール(SBM)は南米起源(アルゼンチン(Argentina)、ブラジル(Brasil)および/またはパラグアイ(Paraguay)からの混合物)のものであり、それを加工して、33%の乾燥物質におけるSBMを水道水と混合し、120Cにおいて30分間オートクレーブ処理することにより残留ペクチンを抽出した。冷却後、得られた材料を凍結乾燥させ、粉砕し、そのまま食餌中で使用した。
動物においてマンニトール−ラクツロース試験を実施することにより、回腸の透過性を定量した。ラクツロースは、全身感染および免疫問題に対する機会がより少ないため有益とみなされる完全な小腸を通過し得ない。
マンニトールは、代謝的に不活性な単糖であり、腸粘膜を介して受動的に吸収される。あらゆる吸着マンニトールが数時間以内に尿中で完全に排泄される。マンニトールを、体重1kg当たり0.3gのマンニトールにおいて胃ポンプに通して仔ブタに投与した(解剖4時間前)。ラクツロースは、代謝的に不活性な二糖であり、通常、粘膜バリアが損傷していない限り吸収されない。あらゆる吸収ラクツロースが6時間以内に尿中で完全に排泄される。ラクツロースを、体重1kg当たり0.75gのラクツロースにおいて胃ポンプに通して仔ブタに投与した(解剖4時間前)。
次いで、解剖の間、仔ブタの尿を回収した。健常な腸を有する仔ブタにおいて、ラクツロースの平均吸収率は投与用量の1%未満である。尿中の>1%のラクツロースの回収率は、二糖過剰透過性を示す。
健常な腸を有する仔ブタにおいて、マンニトールの平均吸収率は投与用量の>14%である。
尿中の<14%のマンニトールの回収率は、炭水化物吸収不良を示す。
より低いラクツロース/マンニトール比(L/M比)は、食餌の好影響を示す。
仔ブタ給餌試験設定は、実施例4に記載のとおりとした。
[組織学的分析のための試料調製]
試料採取:十二指腸および/または回腸の試料を採取し、生理学的水(physiological water)(0.9%のNaCl)によりリンスする。20mlのホルマリン緩衝液(1mlのホルムアルデヒド(37%)/リットル)、4.5gのNaH2PO4+10.4gのNa2HPO4)中で貯蔵する。
包埋:パラフィン溶液をレシピエント中に注ぎ(完全に満たさない)、腸試料をレシピエント中で垂直に置く。4℃で凝固させ、レシピエントを完全に満たす。−3℃において凝固させる。
生検(Biopt):外科用メスを10%のキシレンにより清浄化し、乾燥させる。切片(coupe)をブラシおよび針により50%のアルコールに移す。小片に切断し、ブラシにより蒸留水(65℃)に移し、顕微鏡スライドに移す。試料を顕微鏡スライド上に置き、60℃において一晩インキュベートする。
周囲温度におけるヘマトキシリン−エオシン(H&E))染色ステップ:
1)脱パラフィン
・10%のキシレンにより3回洗浄する(5分間)
・100%のエタノールにより2回洗浄する(3分間)
・エタノール90%により1回洗浄する(3分間)
・エタノール70%により1回洗浄する(3分間)
・水により1回洗浄する(3分間)
・水により1回洗浄する(3分間)
2)染色
・マイヤー(Mayer)のヘマトキシリン中でインキュベートする(6分間)
・水により1回洗浄する(5分間)
3)対比染色
・10%のエオシン中でインキュベートする(5分間)
・水により10回洗浄する(それぞれ30秒間)
4)脱水
・エタノール90%により10回洗浄する(それぞれ30秒間)
・エタノール70%により10回洗浄する(それぞれ30秒間)
・エタノール100%により2回洗浄する(5分間)
・10%のキシレンにより3回洗浄する(5分間)
上記の包埋組織学的試料をOlympus顕微鏡により分析し、絨毛長さ(mm)および陰窩(深さ)を計測する。
粘膜炎は、粘膜バリア損傷とも称され、放射線療法および化学療法による治療の最も重度の副作用の1つである。粘膜バリアの炎症およびアポトーシスは両方ともその不連続性をもたらし、それによりバクテリアルトランスロケーションを促進する。粘膜炎の病態病理学において、5つの段階が重要である:(1)初期段階の間の、核因子カッパB(NFkB)の活性化をもたらす反応性酸素種の形成、(2)上方調節/メッセージ生成段階の間の、治療関連組織炎症およびアポトーシスをもたらすメッセンジャー分子、例えば、腫瘍壊死因子アルファ(TNFa)の誘導、(3)より多くの炎症およびアポトーシスをもたらす、増幅/シグナリング段階におけるメッセンジャー分子の増幅、(4)潰瘍段階の間の、アポトーシスから生じる上皮バリアの不連続性(それにより、バクテリアルトランスロケーションを促進する)、および(5)細胞増殖を特徴とする自然治癒段階(Sonis,2004,Semin Oncol Nurs.20(1):11−5);Van Vliet et al,2010,PLoS Pathog.6(5):el000879)。
C57B1L/6雌マウス(7〜10週齢)を、Janvier laboratories、仏国(France)から購入した。動物の実験的使用は、フローニンゲン大学の動物倫理委員会(Animal Ethical Committee of the University of Groningen)により承認された。全てのマウスは、実験開始前の2.5週間にわたり馴化させた。粘膜炎は、ドキソルビシン(Sigma、セントルイス、ミズーリ、米国)の投与により誘導した。
DE7を有するペクチンを、CP Kelkoから入手した。
ドキソルビシンを滅菌0.9%塩化ナトリウム中で溶解させ、アリコート中で4Cにおいて貯蔵した。ペクチン(7DM)を滅菌水中で溶解させ、10または11日間、1日2回、3mg/日において強制経口投与によりマウスに投与した。8日目、ドキソルビシンを10mg/kgの濃度において腹腔内注射した。10日目(48時間のドキソルビシン)または11日目(72時間のドキソルビシン)にマウスを屠殺した。強制経口投与により水を受容する動物が、対照として役割を果たした。組織試料の回収後、マウスを頸椎脱臼により屠殺した。
TLR2遮断抗体、クローンT2.5(InvivoGen、トゥールーズ、仏国)を、ドキソルビシン処理の1時間前に10mg/kgにおいて腹腔内投与した。
腹腔洗浄液を2mlのPBSにより回収して腹腔好中球流入液を回収した。腹腔洗浄液中の生存細胞の総数を、Z(商標)Series coulter counter(登録商標)(Beckman Coulter、ブレア、カリフォルニア、米国(Brea,CA,USA))を使用して計数した。洗浄液を500,000個の細胞/mlにおいて希釈し、100μlの細胞溶液をサイトスピン調製に適用した。サイトスピンスライドをギムザ染色(Merck Millipore、ビレリカ、マサチューセッツ、米国)により、室温において1時間染色した。染色したスライドを浜松スライドスキャナ(Hamamatsu slide scanner)(浜松ホトニクス、日本(Hamamatsu photonics,Japan))中でスキャンし、250個の細胞において形態学的特性を使用して好中球を計数した。腹膜中の総細胞数およびサイトスピン調製物からの好中球数を使用して好中球の総数を計算した。
[消化物回収]
ブタ糞便試料を、実験的食餌給餌の間、14および28日目に回収した(実施例4)。糞便回収期間後、動物を麻酔し、屠殺した。消化物試料を末端回腸、近位結腸、中位結腸および遠位結腸から回収した。それぞれの消化物の一部を、微生物叢組成物およびSCFAの分析のために1.5mLのEppendorfチューブ中で貯蔵した。これらのチューブを直ちに液体窒素中で凍結させ、−80℃において貯蔵した。残りの量の消化物をさらなる分析まで直ちに−20℃において貯蔵した。
糞便DNA抽出プロトコル(Salonen A,Nikkila J,Jalanka−Tuovinen J,Immonen O,Rajilic−Stojanovic M,Kekkonen RA,Palva A & de Vos WM.2010.Comparative analysis of fecal DNA extraction methods with phylogenetic microarray:Effective recovery of bacterial and archaeal DNA using mechanical cell lysis.Journal of Microbiological Methods,81:127−134)を使用することにより、微生物DNAを250mgの消化物から抽出した。DNAを逐次沈殿により単離し、最終的にQIAamp DNA Stool Mini Kitカラム(Qiagen、ヒルデン、独国(Hilden,Germany))を製造業者の推奨に従って使用して精製した。16S rRNA遺伝子を増幅させ、MiSeqプラットフォーム(Illumina)を使用することによりペアドエンドモードでシーケンシングした。
QIIME 1.9.0を使用して未処理Illumina fastqファイルを脱多重化し、品質フィルタリングし、分析した。
[実施形態1]
65%未満のエステル化度(DE)を有することを特徴とする、患者における免疫媒介疾患および炎症性疾患の治療において使用されるエステル化ペクチンまたはエステル化ペクチンの混合物であって、
前記エステル化ペクチンが、アミド化されておらず、5kDa〜400kDaのMWサイズ分布を有し、
前記エステル化ペクチンのエステル化のタイプは、メチル化および/またはアセチル化である、エステル化ペクチンまたはエステル化ペクチンの混合物。
[実施形態2]
前記エステル化ペクチンのDEが、60%未満である、実施形態1に記載のエステル化ペクチンまたはエステル化ペクチンの混合物。
[実施形態3]
前記エステル化ペクチンのDEが、55%未満である、実施形態1に記載のエステル化ペクチンまたはエステル化ペクチンの混合物。
[実施形態4]
前記エステル化ペクチンのDEが、50%未満である、実施形態1に記載のエステル化ペクチンまたはエステル化ペクチンの混合物。
[実施形態5]
前記エステル化ペクチンのDEが、少なくとも1%である、実施形態1〜4のいずれか一項に記載のエステル化ペクチンまたはエステル化ペクチンの混合物。
[実施形態6]
前記免疫媒介疾患および炎症性疾患が、タイトジャンクションを含有する組織の過剰または不所望な透過性によるTLR2の活性化により引き起こされる、実施形態1〜5のいずれか一項に記載のエステル化ペクチンまたはエステル化ペクチンの混合物。
[実施形態7]
前記患者が、ヒト、鳥類、ウシ、イヌ、ウマ、ニワトリ、ネコ、ヤギ、ウサギ、ネズミ、イタチ、ヒツジ、魚類、ブタまたはキツネである、実施形態1〜6のいずれか一項に記載のエステル化ペクチンまたはエステル化ペクチンの混合物。
Claims (1)
- タイトジャンクションを含有する組織の過剰または不所望な透過性によるTLR2の活性化により引き起こされる患者における免疫媒介疾患および炎症性疾患の予防またはリスクの最小化のために使用される、65%未満のエステル化度(DE)を有するエステル化ペクチンを含む組成物であって、
前記エステル化ペクチンのエステル化のタイプはメチル化であり、
前記エステル化ペクチンが、患者の体重1Kg当たり、および1日当たり0.01〜5gの量で患者に投与される、組成物。
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