JP2021165289A - 再生機関を回復させる、プロテオームの欠陥を補正する、寿命を延長するための、胎盤由来幹細胞およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】例えば、対象に有効量の幹細胞の集団を投与するステップを含む、経時的に対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率を維持するかまたは増加させるための方法であって、該比率は、経時的に対照対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する、方法である。
【選択図】なし
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる2015年5月28日付けで出願された米国仮特許出願第62/167,786号の優先権を主張する。
本発明は、部分的に、例えば、再生機関、すなわち傷害を受けたおよび罹患した組織および臓器をリモデリングして復活させ、そのような組織および臓器中に存在する合成レパートリーを回復させる幹細胞および前駆細胞の集団によって駆動する複雑な生理学的なシステムを回復させることによって、老化対象の寿命および生活の質を延長することにより、老化の作用を低減させるための、例えば胎盤由来幹細胞(PDSC)などの幹細胞の使用に関する。例えば、経時的に対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率を維持するかまたは増加させるための方法であって、対象に有効量の幹細胞(例えば、PDSC)の集団を投与することを含み、該比率は、経時的に対照対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する、方法が本明細書で提供される。さらに、経時的に対象の組織中の幹細胞の数を維持するかまたは増加させる方法であって、対象に有効量の幹細胞(例えば、PDSC)の集団を投与することを含み、対象の組織中の幹細胞の数は、対照対象の同じ組織中の幹細胞の数と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する、方法が提供される。また、対象の組織中に存在する老化幹細胞の表現型またはプロテオームを変更する方法であって、対象に有効量の幹細胞(例えば、PDSC)の集団を投与することを含み、該量は、幹細胞の表現型またはプロテオームが、対照対象の組織中に存在する幹細胞の表現型と比較して変更されるように、老化幹細胞の環境的ニッチを変更するのに有効である、方法も本明細書で提供される。
老化のプロセスは、傷害および/または疾患後に元に戻るおよび修復する能力の低減を特徴とする、対象における生理解剖学的な(physio−anatomic)品質および性能の複雑な低下を表す。これは分子および顕微鏡レベルの欠陥の累積を引き起こし、それらが老化対象で見られる巨視的な表現型の変化へと一体化すると考えることができる。これらの変化は、弾力の低下、トルゴールの減少、不均一なきめおよび色を有し、傷害後の修復能力が減少した老化対象の皮膚で例示的に見られるが、一方で新生児対象の皮膚は、高い弾力があり、正常な組織トルゴールを有し、色およびきめの高い均一性を有し、迅速かつ機能的に正常に傷害を修復する。ヴァラーニ(Varani)ら(非特許文献1)は、年齢的に老化した皮膚におけるコラーゲン産生は、若い皮膚と劇的に異なっていることを報告した。
可塑性およびアポトーシスに関与する。特に、例えばゲルソリン(GSN)、テネイシン−R(TNR)およびAHNAKなどのタンパク質は、老化関連の神経変性の新規のバイオマーカーとして潜在的に作用する可能性があり、さらにプロテアーゼ系に依存するタンパク質のターンオーバーは、加齢に関連した認知症で見られる変化に関与する可能性があった。
における老化幹細胞とより若い源(例えば、PDSC)由来の前駆細胞との共培養を含む。一部の実施形態において、共培養は、老化細胞を再活性化する正味の作用をもたらすことができる分子レベルのおよび/または遺伝学的な事象を引き起こす。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される様々な方法は、より若い表現型と変わらない形質を示すように老化生物の表現型を改変するのに使用することができる。
イプの幹細胞も使用できることが理解される。
老化細胞のトランスクリプトームを変更するのに有効であり、変更されたトランスクリプトームは、対照対象の組織中のより若い細胞に見出される1つまたは複数の転写物を含む方法が本明細書で提供される。一実施形態において、幹細胞の集団は、PDSCの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、PDSCの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、PDSCの集団からなる。一部の実施形態において、1つまたは複数の転写物は、転写アレイ分析を使用して同定される。一部の実施形態において、1つまたは複数の転写物は、7900HTリアルタイムPCRシステムでTaqMan(登録商標)低密度アレイ(TLDA)を使用して同定される。ある特定の実施形態において、転写は、本明細書で提供されるバイオマーカーの転写である。
実施形態において、組織は、精巣である。ある特定の実施形態において、組織は、前立腺である。一部の実施形態において、組織は、子宮内膜である。別の実施形態において、組織は、卵巣である。他の実施形態において、組織は、リンパ組織である。ある特定の実施形態において、組織は、精巣である。ある特定の実施形態において、組織は、肺である。一部の実施形態において、組織は、副腎である。別の実施形態において、組織は、甲状腺である。他の実施形態において、組織は、脾臓である。ある特定の実施形態において、組織は、胃腸管である。ある特定の実施形態において、組織は、目である。
0〜95歳、95〜100歳、または100歳を超える歳のときに投与される。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、幹細胞の集団の最初の投与である。一部の実施形態において、幹細胞の集団は、対象の生涯にわたり連続投与される。一実施形態において、幹細胞の集団は、PDSCの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、PDSCの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、PDSCの集団からなる。
の低温保存およびそれに続く臨床利用の目的にとって有用であり得る。臨床利用は、本明細書で提供される様々な方法のいずれかであり得る。ある特定の実施形態において、本方法は、老化の作用と闘うこと、そのような作用を元に戻すこと、改善すること;またはそれらのあらゆる組み合わせために、レシピエントの細胞再生能および/またはレシピエントの合成能の回復をもたらす。
4.1 定義
全ての特許、出願、公開された出願および他の公報は、参照によりそれら全体が開示に組み入れられる。別段の指定がない限り、本明細書において使用される全ての専門用語や科学用語は、当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願および他の公報は、参照によりそれら全体が本明細書に組み入れられる。本明細書において1つの用語に複数の定義がある事象では、別段の指定がない限りこのセクションに記載の定義が優勢である。
vivoにおいて分化するか、またはその両方である。「PDSC」または「PDSCの集団」(すなわち、2つまたはそれより多くのPDSC)への言及も、本明細書において簡潔さの目的で同義的に使用される場合がある。例えば「PDSC」投与の議論は、「PDSCの集団」が投与され得ることを意味する場合もあり、逆もまた同様である。
て遅くなるように、細胞もしくは組織またはそれらの機能を保護および/または維持することを指す。ある特定の実施形態において、細胞または組織を保存することは、老化の作用の予防または低減を含む。ある特定の実施形態において、細胞または組織を保存することは、細胞傷害の予防または低減を含む。
ある特定の態様において、本発明は、部分的に、高い増殖性を有しプロテオームが無傷
の幹細胞および前駆細胞(例えば、胎盤由来)の集団を回収し、それらを産生する方法およびメカニズムを提供する。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、低温保存条件下で貯蔵するのに必要な量および品質でこれらの細胞を加工および/または製造することをさらに含む。ある特定の実施形態において、レシピエントの再生機関を回復させ、高齢と共に存在するプロテオームの欠陥を補正するために、低温保存された細胞は、臨床的に規定された間隔で連続的に投与することができる。
経時的に維持されるかまたは増加する。一実施形態において、幹細胞の集団は、PDSCの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、PDSCの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、PDSCの集団からなる。
生児胎盤由来の幹細胞は、培養中、in vitroで拡張される。他の実施形態において、新生児胎盤由来の幹細胞は、拡張されない。ある特定の実施形態において、共培養期間の後、ドナー細胞は、フィーダー層から単離されると予想される。具体的な実施形態において、ドナー細胞は次いで、ドナーに再導入されると予想される。具体的な実施形態において、宿主またはドナーは、それを必要とする対象である。
スリン酸イソメラーゼ1、グリコシラーゼI、グリオキサラーゼI、エノラーゼ3(ベータ、筋肉)、グリセロール3−Pデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ3(NAD+)、シトクロムcオキシダーゼ(ポリペプチドVa)、クレアチンキナーゼ(筋肉型)、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ、フェリチン重鎖(H−フェリチン)、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ミトコンドリア)、グルタチオントランスフェラーゼ(オメガ1)、熱ショック20kDaタンパク質(Hsp20)、Hsp20、ジスルフィドイソメラーゼER60(ERp57)、14−3−3タンパク質、グアニンデアミナーゼ(グアナーゼ)、Rho−GDI(アルファ)、ホスホヒスチジンホスファターゼ、mRNAキャッピング酵素、apobec2タンパク質に類似、ガレクチン1、アルブミン、ビタミンD結合タンパク質プレペプチド、プロテインキナーゼC相互作用タンパク質−1、RIKEN cDNA 1700012G19、MYH2、TNNT1、RYR1、CASQ1、JPH1、AMPD1、PYGM、およびENO3からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、MLCF3である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミオシン軽鎖ポリペプチド2(遅筋)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、MLC1Fである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミオシン結合タンパク質C(MYBPC1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミオシン結合タンパク質Hである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルファアクチン(断片)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アクチン(骨格筋)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アクチンアルファ(心臓)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロポニンTクラスIaアルファ−1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロポニンTクラスIIaベータ−1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロポニンTベータ/アルファである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、capZベータである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、デスミンである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ゲルソリン(サイトゾル)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ベータ−チューブリンである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、p23である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トリオースリン酸イソメラーゼ1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリコシラーゼIである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリオキサラーゼIである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、エノラーゼ3(ベータ、筋肉)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリセロール3−Pデヒドロゲナーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ3(NAD+)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、シトクロムcオキシダーゼ(ポリペプチドVa)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、クレアチンキナーゼ(筋肉型)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、フェリチン重鎖(H−フェリチン)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ミトコンドリア)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタチオントランスフェラーゼ(オメガ1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、熱ショック20kDaタンパク質(Hsp20)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Hsp20である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ジスルフィドイソメラーゼER60(ERp57)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、14−3−3タンパク質である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グアニンデアミナーゼ(グアナーゼ)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Rho−GDI(アルファ)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ホスホヒスチジンホスファターゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、mRNAキャッピング酵素である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、apobec2タンパク質に類似している。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ガレクチン1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルブミンである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ビタミンD結合タンパク質プレペプチドである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、プロテインキナーゼC相互作用タンパク質−1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、RIKEN cDNA 1700012G19である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、MYH2である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、TNNT1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、RYR1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、CASQ1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、JPH1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、AMPD1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、PYGMである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ENO3である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
2のアイソフォームB、ヒストンH1.4、血清アルブミンのアイソフォーム1、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(G(1)/G(S)/G(T)サブユニットベータ−1、アデニレートキナーゼ1、フルクトースビスリン酸アルドラーゼA、テネイシン−R、クラスタリンのアイソフォーム2、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム1、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質2、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−3、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム1、アミロイドベータA4タンパク質のAPP714のAPPアイソフォーム(断片)、アネキシンA6、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−E、MAP1Aの331kDaタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質AHNAK、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質1、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、HIST1H1D、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームKGA、スーパーオキシドジスムターゼ(Mn)(SOD2)、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)のアイソフォーム1、およびビメンチン(VIM)からなる群から選択される。一部の実施形態において、2つまたは複数のバイオマーカーは、ミリストイル化アラニンリッチC−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−CpG結合タンパク質2のアイソフォームB、ヒストンH1.4、血清アルブミンのアイソフォーム1、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(G(1)/G(S)/G(T)サブユニットベータ−1、アデニレートキナーゼ1、フルクトースビスリン酸アルドラーゼA、テネイシン−R、クラスタリンのアイソフォーム2、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム1、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質2、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−3、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム1、アミロイドベータA4タンパク質のAPP714のAPPアイソフォーム(断片)、アネキシンA6、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−E、MAP1Aの331kDaタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質AH NAK、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質1、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、HIST1H1D、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームKGA、スーパーオキシドジスムターゼ(Mn)(SOD2)、MBPのアイソフォーム1、およびVIMからなる群から選択される。一部の実施形態において、3つまたは複数のバイオマーカーは、ミリストイル化アラニンリッチC−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−CpG結合タンパク質2のアイソフォームB、ヒストンH1.4、血清アルブミンのアイソフォーム1、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(G(1)/G(S)/G(T)サブユニットベータ−1、アデニレートキナーゼ1、フルクトースビスリン酸アルドラーゼA、テネイシン−R、クラスタリンのアイソフォーム2、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム1、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質2、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−3、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム1、アミロイドベータA4タンパク質のAPP714のAPPアイソフォーム(断片)、アネキシンA6、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−E、MAP1Aの331kDaタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質AH NAK、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質1、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、HIST1H1D、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームKGA、スーパーオキシドジスムターゼ(Mn)(SOD2)、MBPのアイソフォーム1、およびVIMからなる群から選択される。一部の実施形態において、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、もしくは20またはそれより多くのバイオマーカーは、ミリストイル化アラニンリッチC−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−CpG結合タンパク質2のアイソフォームB、ヒストンH1.4、血清アルブミンのアイソフォーム1、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(G(1)/G(S)/G(T)サブユニットベータ−1、アデニレートキナーゼ1、フルクトースビスリン酸アルドラーゼA、テネイシン−R、クラスタリンのアイソフォーム2、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム1、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質2、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−3、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム1、アミロイドベータA4タンパク質のAPP714のAPPアイソフォーム(断片)、アネキシンA6、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−E、MAP1Aの331kDaタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質AH NAK、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質1、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、HIST1H1D、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームKGA、スーパーオキシドジスムターゼ(Mn)(SOD2)、MBPのアイソフォーム1、およびVIMからなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミリストイル化アラニンリッチC−キナーゼ基質である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルファインターネキシンである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、メチル−CpG結合タンパク質2のアイソフォームBである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヒストンH1.4である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、血清アルブミンのアイソフォーム1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(G(1)/G(S)/G(T)サブユニットベータ−1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アデニレートキナーゼ1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、フルクトースビスリン酸アルドラーゼAである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、テネイシン−Rである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、クラスタリンのアイソフォーム2である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、シナプス伝達である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カチオン輸送である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ニューロモジュリンである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質2である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ジヒドロプテリジンレダクターゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、マトリン−3である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルファ−エノラーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ゲルソリンのアイソフォーム1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アミロイドベータA4タンパク質のAPP714のAPPアイソフォーム(断片)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アネキシンA6である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−Eである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、MAP1Aの331kDaタンパク質である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、神経芽細胞分化関連タンパク質AH NAKである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、HIST1H1Dである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームKGAである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、スーパーオキシドジスムターゼ(Mn)(SOD2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、MBPのアイソフォーム1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、VIMである。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
カイン(C−C−モチーフ)様)、メンバーA1(FAM19A1)、アクアポリン4(AQP4)、C型レクチンドメインファミリー2、メンバーL(CLEC2L)、ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)、およびT複合体タンパク質1からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アミロイドベータ(A4)先駆タンパク質(APP)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、marcksである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ(INA)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、メチルCpG結合タンパク質(MECP)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヒストンクラスター1H1e(HIST1H1E)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルブミン(ALB)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)ベータポリペプチド(GNB1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アデニレートキナーゼ1(AK1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルドースAフルクトースビスリン酸(ALDOA)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、テネイシンR(TNR)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、クラスタリン(CLU)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、シナプシン1(SYN1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ATPシンターゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、H+輸送である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミトコンドリアF1複合体である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルファサブユニット1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、心筋(ATP5A1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、プロテオリピドタンパク質1(PLP1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、増殖関連タンパク質43(GAP43)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ジヒドロピリミジナーゼ様2(DPYSL2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ(QDPR)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、マトリン3(MATR3)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、エノラーゼ1(アルファ)(ENO1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ゲルソリン(GSN)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アネキシンA6(ANXA6)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、微小管関連タンパク質タウ(MAPT)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、微小管関連タンパク質1A(MAP1A)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK核タンパク質である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、細胞周期離脱およびニューロン分化1(CEND1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヒストンクラスター1である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、H1d(HIST1H1D)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタミナーゼ(GLS)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、MBPである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、VIMである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ELAV様タンパク質3(ELAVL3)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ニューログラニン(NRGN)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、受容体発現増強タンパク質2(REEP2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタミン酸デカルボキシラーゼ1(GAD1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、プロトカドヘリンアルファ−1(PCDHA1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリア細胞繊維性酸性タンパク質(GFAP)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、S100カルシウム結合タンパク質(S100B)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、配列類似性を有するファミリー19(ケモカイン(C−C−モチーフ)様)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、メンバーA1(FAM19A1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アクアポリン4(AQP4)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、C型レクチンドメインファミリー2である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、メンバーL(CLEC2L)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、T複合体タンパク質1である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)、およびT複合体タンパク質1からなる群から選択される。一部の実施形態において、2つまたは複数のバイオマーカーは、ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)、およびT複合体タンパク質1からなる群から選択される。一部の実施形態において、3つまたは複数のバイオマーカーは、ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)、およびT複合体タンパク質1からなる群から選択される。一部の実施形態において、4つまたは複数のバイオマーカーは、ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)、およびT複合体タンパク質1からなる群から選択される。一部の実施形態において、5つまたは複数のバイオマーカーは、ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)、およびT複合体タンパク質1からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、T複合体タンパク質1である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
)、カルシウム感知受容体(CASR)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アクアポリン(AQP2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ATPアーゼ、H+輸送、リソソームの38kDa、V0サブユニットd2(ATP6V0D2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、パルブアルブミン(PVALB)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、膜貫通タンパク質213(TME213)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、3−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アフェノピンであるである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、熱ショックタンパク質(HSP)9Aである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ATPシンターゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、オルニチンアミノトランスフェラーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタミン酸デヒドロゲナーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ホスホグリセリン酸ムターゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カタラーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタチオン(GSH)である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
ロゲナーゼからなる群から選択され、1つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、2つまたは複数のバイオマーカーは、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH)、および3−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼからなる群から選択され、バイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、3つのバイオマーカーは、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH)、および3−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼからなる群から選択され、バイオマーカーの発現の増加は老化を示す。一部の実施形態において、トランスフェリンの発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH)の発現の増加は、老化を示す。一部の実施形態において、3−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼの発現の増加は、老化を示す。
ンスゲリン2(Tagln2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロポミオシン1、アルファアイソフォームc(TPM1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルポニン3、酸性(CNN3)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルポニン2アイソフォームa(カルポニン2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、F−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット(Capzb)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルファ−グロブリン(Hba1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アルファ−アクチン(aa40〜375)(Acta2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、平滑筋タンパク質SM22ホモログウシ(断片)(Tagln2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、チオレドキシン2(Txn1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ペルオキシレドキシン2(Prdx2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ペルオキシレドキシン5先駆体(Prdx5)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Cu−ZnスーパーオキシドジスムターゼA5(GSTA5)である。
ンパク質(STOM)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X(DDX3X)、カルパイン小サブユニット1(CAPNS1)、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ[キノン]1(NQO1)、タンパク質S100〜A16(S100A16)、クラスリン軽鎖B(CLTB)、脳酸可溶性タンパク質1(BASP1)、DnaJホモログサブファミリーCメンバー3(DNAJC3)、AP−2複合体サブユニットアルファ−1(AP2A1)、40Sリボソームタンパク質(RPS6)、グリシル−tRNAシンセターゼ(GARS)、EHドメイン含有タンパク質2(EHD2)、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア(REXO2)、トロンボスポンジン−1(THBS1)、グリシルペプチドN−テトラデカノイルトランスフェラーゼ1(NMT1)、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質1(CAP1)、熱ショック関連70kDaタンパク質2(HSPA2)、ヒストンH2Aタイプ1−A(HIST1H2AA)、およびT複合体タンパク質1サブユニットアルファ(TCP1)からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーは、XVII型コラーゲン、アルファ1(COL17A1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、腫瘍タンパク質p73(TP73)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ケラチン10(KRT10)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カスパーゼ14、アポトーシス関連システインペプチダーゼ(CASP14)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、フィラグリン(FLG)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ケラチノサイトプロリンリッチタンパク質(KPRP)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、コルネオデスモシン(CDSN)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カリクレイン関連ペプチダーゼ5(KLK5)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、メラン−A(MLANA)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ドーパクロムトートメラーゼ(DCT)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、チロシナーゼ(TYR)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、CD1a分子(CD1A)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、CD207分子、ランゲリン(CD207)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アネキシンA6(ANXA6)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グルタミニル−tRNAシンセターゼ(QARS)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カチオン非依存性マンノース−6−リン酸(IGF2R)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ツインフィリン−2(TWF2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、40Sリボソームタンパク質S5(RPS5)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、推定上のプレmRNA−スプライシング因子ATP依存性RNAヘリカーゼDHX15(DHX15)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、26Sプロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット1(PSMD1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、40Sリボソームタンパク質S29(RPS29)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、シナプトポジン−2(SYNPO2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、T複合体タンパク質1サブユニットゼータ(CCT6A)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アネキシン5(ANXA5)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、tRNA−スプライシングリガーゼRtcBホモログ(C22orf28)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、セリン/アルギニンリッチスプライシング因子9(SRSF9)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミオシン軽鎖ポリペプチド6(MYL6)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、タンパク質ホスファターゼ1調節サブユニット7(PPP1R7)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、UPF0568タンパク質C14orf166(C14orf166)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、26プロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット14(PSMD14)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア(SHMT2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、熱ショック70kDaタンパク質1A/1B(HSPA1A)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX1(DDX1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルモジュリン(CALM1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、AP−2複合体サブユニットアルファ−2(AP2A2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Rhoグアニンヌクレオチド交換因子2(ARHGEF2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アネキシンA4(ANXA4)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、赤血球バンド7内在性膜タンパク質(STOM)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X(DDX3X)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルパイン小サブユニット1(CAPNS1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ[キノン]1(NQO1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、タンパク質S100〜A16(S100A16)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、クラスリン軽鎖B(CLTB)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、脳酸可溶性タンパク質1(BASP1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、DnaJホモログサブファミリーCメンバー3(DNAJC3)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、AP−2複合体サブユニットアルファ−1(AP2A1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、40Sリボソームタンパク質(RPS6)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリシル−tRNAシンセターゼ(GARS)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、EHドメイン含有タンパク質2(EHD2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、オリゴリボヌクレアーゼである。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミトコンドリア(REXO2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロンボスポンジン−1(THBS1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリシルペプチドN−テトラデカノイルトランスフェラーゼ1(NMT1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質1(CAP1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、熱ショック関連70kDaタンパク質2(HSPA2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヒストンH2Aタイプ1−A(HIST1H2AA)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、T複合体タンパク質1サブユニットアルファ(TCP1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
る。一部の実施形態において、バイオマーカーは、tRNA−スプライシングリガーゼRtcBホモログ(C22orf28)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、セリン/アルギニンリッチスプライシング因子9(SRSF9)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ミオシン軽鎖ポリペプチド6(MYL6)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、タンパク質ホスファターゼ1調節サブユニット7(PPP1R7)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、UPF0568タンパク質C14orf166(C14orf166)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、26プロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット14(PSMD14)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア(SHMT2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、熱ショック70kDaタンパク質1A/1B(HSPA1A)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX1(DDX1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルモジュリン(CALM1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、AP−2複合体サブユニットアルファ−2(AP2A2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、Rhoグアニンヌクレオチド交換因子2(ARHGEF2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アネキシンA4(ANXA4)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、赤血球バンド7内在性膜タンパク質(STOM)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X(DDX3X)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、カルパイン小サブユニット1(CAPNS1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ[キノン]1(NQO1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、タンパク質S100〜A16(S100A16)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、クラスリン軽鎖B(CLTB)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、脳酸可溶性タンパク質1(BASP1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、DnaJホモログサブファミリーCメンバー3(DNAJC3)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、AP−2複合体サブユニットアルファ−1(AP2A1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、40Sリボソームタンパク質(RPS6)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリシル−tRNAシンセターゼ(GARS)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、EHドメイン含有タンパク質2(EHD2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア(REXO2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、トロンボスポンジン−1(THBS1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、グリシルペプチドN−テトラデカノイルトランスフェラーゼ1(NMT1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質1(CAP1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、熱ショック関連70kDaタンパク質2(HSPA2)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、ヒストンH2Aタイプ1−A(HIST1H2AA)である。一部の実施形態において、バイオマーカーは、T複合体タンパク質1サブユニットアルファ(TCP1)である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
ンパク質である。一部の実施形態において、脳は、小脳を含む。一部の実施形態において、1つまたは複数のバイオマーカーは、小脳で発現されるタンパク質である。一部の実施形態において、脳で発現されるタンパク質は、ミリストイル化アラニンリッチC−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−CpG結合タンパク質2のアイソフォームB、ヒストンH1.4、血清アルブミンのアイソフォーム1、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(G(1)/G(S)/G(T)サブユニットベータ−1、アデニレートキナーゼ1、フルクトースビスリン酸アルドラーゼA、テネイシン−R、クラスタリンのアイソフォーム2、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム1、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質2、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−3、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム1、アミロイドベータA4タンパク質のAPP714のAPPアイソフォーム(断片)、アネキシンA6、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−E、MAP1Aの331kDaタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質AH NAK、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質1、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、HIST1H1D、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームKGA、スーパーオキシドジスムターゼ(Mn)(SOD2)、MBPのアイソフォーム1、およびVIMからなる群から選択される。一部の実施形態において、脳で発現されるタンパク質は、アミロイドベータ(A4)先駆タンパク質(APP)、marcks、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ(INA)、メチルCpG結合タンパク質(MECP)、ヒストンクラスター1H1e(HIST1H1E)、アルブミン(ALB)、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)ベータポリペプチド(GNB1)、アデニレートキナーゼ1(AK1)、アルドースAフルクトースビスリン酸(ALDOA)、テネイシンR(TNR)、クラスタリン(CLU)、シナプシン1(SYN1)、ATPシンターゼ、H+輸送、ミトコンドリアF1複合体、アルファサブユニット1、心筋(ATP5A1)、プロテオリピドタンパク質1(PLP1)、増殖関連タンパク質43(GAP43)、ジヒドロピリミジナーゼ様2(DPYSL2)、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ(QDPR)、マトリン3(MATR3)、エノラーゼ1(アルファ)(ENO1)、ゲルソリン(GSN)、アネキシンA6(ANXA6)、微小管関連タンパク質タウ(MAPT)、微小管関連タンパク質1A(MAP1A)、AHNAK核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化1(CEND1)、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)、ヒストンクラスター1、H1d(HIST1H1D)、グルタミナーゼ(GLS)、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD2)、MBP、VIM、ELAV様タンパク質3(ELAVL3)、ニューログラニン(NRGN)、受容体発現増強タンパク質2(REEP2)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ1(GAD1)、プロトカドヘリンアルファ−1(PCDHA1)、グリア細胞繊維性酸性タンパク質(GFAP)、S100カルシウム結合タンパク質(S100B)、配列類似性を有するファミリー19(ケモカイン(C−C−モチーフ)様)、メンバーA1(FAM19A1)、アクアポリン4(AQP4)、C型レクチンドメインファミリー2、メンバーL(CLEC2L)、ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)、およびT複合体タンパク質1からなる群から選択される。一部の実施形態において、脳で発現されるタンパク質は、アミロイドベータ(A4)先駆タンパク質(APP)、marcks、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ(INA)、メチルCpG結合タンパク質(MECP)、ヒストンクラスター1H1e(HIST1H1E)、アルブミン(ALB)、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)ベータポリペプチド(GNB1)、アデニレートキナーゼ1(AK1)、アルドースAフルクトースビスリン酸(ALDOA)、テネイシンR(TNR)およびクラスタリン(CLU)からなる群から選択される。一部の実施形態において、脳で発現されるタンパク質は、プロテオリピドタンパク質1(PLP1)、増殖関連タンパク質43(GAP43)、ジヒドロピリ
ミジナーゼ様2(DPYSL2)、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ(QDPR)、マトリン3(MATR3)、エノラーゼ1(アルファ)(ENO1)、およびゲルソリン(GSN)からなる群から選択される。一部の実施形態において、脳で発現されるタンパク質は、微小管関連タンパク質タウ(MAPT)、微小管関連タンパク質1A(MAP1A)、AHNAK核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化1(CEND1)およびグリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)からなる群から選択される。一部の実施形態において、脳で発現されるタンパク質は、ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)、およびT複合体タンパク質1からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、脳において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、脳の老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は、脳の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、脳において減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、脳の老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は、脳の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
ーゲンアルファ鎖(FGA)、ヒドロキシ酸オキシダーゼ(グリコール酸オキシダーゼ)1(HAO1)、レチノールデヒドロゲナーゼ16(オールトランス)(RDH16)、アルドラーゼB、フルクトースビスリン酸(ALDOB)、胆汁酸CoA:アミノ酸N−アシルトランスフェラーゼ(グリシンN−コロイルトランスフェラーゼ)(BAAT)、アルド−ケトレダクターゼファミリー1、メンバーC4(AKR1C4)、溶質担体ファミリー27(脂肪酸輸送体)、メンバー5(SLC27A5)、エポキシドヒドロラーゼ、3−ケトアシル−CoAチオラーゼA、サルコシンオキシダーゼ、および2,4−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、肝臓において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、肝臓の老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は、肝臓の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、肝臓において減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、肝臓の老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は、肝臓の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
ン2(Prdx2)、ペルオキシレドキシン5先駆体(Prdx5)、およびCu−ZnスーパーオキシドジスムターゼA5(GSTA5)からなる群から選択される。一部の実施形態において、骨髄で発現されるタンパク質は、脂肪酸結合タンパク質5、ガレクチン−3、c−シヌクレイン、ヘテロ核リボ核タンパク質A1、ミオシン軽鎖、調節性B、ペルオキシレドキシン5先駆体、およびトランスゲリンからなる群から選択される。一部の実施形態において、骨髄で発現されるタンパク質は、ベータ−アクチンFE−3(Actg1)、カルデスモン1(Cald1、カルポニン−1(Cnn1)、E−FABP(C−FABP)(Fabp5)、ガレクチン−3(LGALS3)、ガンマシヌクレイン(Sncg)、ヘテロ核リボ核タンパク質A1アイソフォームa(HNRPA1)、ヘテロ核リボ核タンパク質A2/B1アイソフォームA2(Hnrpa2b1)、ハンチンチン相互作用タンパク質K(HYPK)、ミオシン軽鎖、調節性B(Mrlcb)、ペルオキシレドキシン5先駆体(Prdx5)、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ(punA)に類似、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(リポアミド)ベータ(PDHB)、およびトランスゲリン(Tagln)からなる群から選択される。一部の実施形態において、骨髄で発現されるタンパク質は、トランスゲリン(Tagln)、キャッピングタンパク質(アクチンフィラメント)、ゲルソリン様(CAPG)、カルデスモン1(Cald1)、ベータ−アクチンFE−3(Actg1)、コアクトシン様1(Cotl1)に類似、カルポニン−1(カルポニンH1、平滑筋;塩基性カルポニン)(Cnn1)、ビンキュリン(VCL)、VIM、ベータ−トロポミオシン(TPM2)、ミオシン軽鎖、調節性B(Mrlcb)、トランスゲリン2(Tagln2)、トロポミオシン1、アルファアイソフォームc(TPM1)、カルポニン3、酸性(CNN3)、カルポニン2アイソフォームa(カルポニン2)、F−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット(Capzb)、アルファ−グロブリン(Hba1)、アルファ−アクチン(aa40〜375)(Acta2)、平滑筋タンパク質SM22ホモログウシ(断片)(Tagln2)、チオレドキシン2(Txn1)、ペルオキシレドキシン2(Prdx2)、ペルオキシレドキシン5先駆体(Prdx5)、およびCu−ZnスーパーオキシドジスムターゼA5(GSTA5)からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、骨髄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、骨髄の老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は、骨髄の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、骨髄において減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、骨髄の老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は、骨髄の老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
3X(DDX3X)、カルパイン小サブユニット1(CAPNS1)、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ[キノン]1(NQO1)、タンパク質S100〜A16(S100A16)、クラスリン軽鎖B(CLTB)、脳酸可溶性タンパク質1(BASP1)、DnaJホモログサブファミリーCメンバー3(DNAJC3)、AP−2複合体サブユニットアルファ−1(AP2A1)、40Sリボソームタンパク質(RPS6)、グリシル−tRNAシンセターゼ(GARS)、EHドメイン含有タンパク質2(EHD2)、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア(REXO2)、トロンボスポンジン−1(THBS1)、グリシルペプチドN−テトラデカノイルトランスフェラーゼ1(NMT1)、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質1(CAP1)、熱ショック関連70kDaタンパク質2(HSPA2)、ヒストンH2Aタイプ1−A(HIST1H2AA)、およびT複合体タンパク質1サブユニットアルファ(TCP1)からなる群から選択される。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における増加は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、減少する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化細胞において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現における減少は老化を示す。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現における変更は、性特異的である。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において増加する。一部の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雄において減少する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において増加する。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、老化した雌において減少する。
る。一実施形態において、バイオマーカーは、Rab30である。一実施形態において、バイオマーカーは、Rbm20である。一実施形態において、バイオマーカーは、Rcan1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Rell1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Rfx1である。一実施形態において、バイオマーカーは、RGD1307461である。一実施形態において、バイオマーカーは、RGD1309676である。一実施形態において、バイオマーカーは、RGD1359290である。一実施形態において、バイオマーカーは、RGD1564428である。一実施形態において、バイオマーカーは、Rhpn2である。一実施形態において、バイオマーカーは、Rn45sである。一実施形態において、バイオマーカーは、Rnd1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Rp1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Rradである。一実施形態において、バイオマーカーは、RT1−Baである。一実施形態において、バイオマーカーは、RT1−Bbである。一実施形態において、バイオマーカーは、RT1−Daである。一実施形態において、バイオマーカーは、RT1−Db1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Rtn4rl1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Scd1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Sdc4である。一実施形態において、バイオマーカーは、Sec14l5である。一実施形態において、バイオマーカーは、Siglec5である。一実施形態において、バイオマーカーは、Sik1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Slc18a2である。一実施形態において、バイオマーカーは、Slc2a5である。一実施形態において、バイオマーカーは、Slc30a4である。一実施形態において、バイオマーカーは、Slc4a1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Slc4a5である。一実施形態において、バイオマーカーは、Slpiである。一実施形態において、バイオマーカーは、Smad7である。一実施形態において、バイオマーカーは、Snhg4である。一実施形態において、バイオマーカーは、Spag8である。一実施形態において、バイオマーカーは、Stc1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Sv2cである。一実施形態において、バイオマーカーは、Terf2ipである。一実施形態において、バイオマーカーは、Thrspである。一実施形態において、バイオマーカーは、Tmc8である。一実施形態において、バイオマーカーは、Tmem171である。一実施形態において、バイオマーカーは、Tmx4である。一実施形態において、バイオマーカーは、Tnfrsf12aである。一実施形態において、バイオマーカーは、Tnni2である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ttc30bである。一実施形態において、バイオマーカーは、Txnipである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ucp3である。一実施形態において、バイオマーカーは、Unc5bである。一実施形態において、バイオマーカーは、Zfp112である。一実施形態において、バイオマーカーは、Zfp13である。一実施形態において、バイオマーカーは、Zfp385bである。一実施形態において、バイオマーカーは、Zfp474である。一実施形態において、バイオマーカーは、Zfyve28である。一実施形態において、バイオマーカーは、Zic1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Zmynd10である。
バイオマーカーは、Myh4であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Myocdであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Nedd9であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Nfil3であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Nkg7であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Nr1d1であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Nr4a2であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Nr4a2であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Nr4a3であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ntf4であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Nuak1であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Parp16であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Pdcであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Pde7aであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Pfkfb2であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Pfkfb3であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Pgam1であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Phlda1であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Pik3ip1であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Plk3であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Postnであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ppargc1aであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ppp1r14cであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Pragminであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Prf1であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ptpn14であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Pvalbであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Pvalbであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Rab23であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Rab30であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Rbm20であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカ
ーは、Rcan1であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Rell1であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Rfx1であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、RGD1307461であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、RGD1309676であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、RGD1359290であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、RGD1564428であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Rhpn2であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Rn45sであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Rnd1であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Rp1であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Rradであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、RT1−Baであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、RT1−Bbであり、バイオマーカーのレベルは、対照対象(例えば、幹細胞の集団(例えば、PDAC)が投与されていない対象)と比較して増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、RT1−Daであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、RT1−Db1であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Rtn4rl1であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Scd1であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Scd1であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Sdc4であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Sec14l5であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Siglec5であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Sik1であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Slc18a2であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Slc2a5であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Slc30a4であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Slc4a1であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Slc4a1であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Slc4a5であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Slpiであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Smad7であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Snhg4であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Spag8であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Stc1であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Sv2cであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Terf2ipであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Thrspであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Tmc8であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Tmem171であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Tmx4であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Tnfrsf12aであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Tnni2であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ttc30bであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Txnipであり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Ucp3であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Unc5bであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Zfp112であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Zfp13であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Zfp385bであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Zfp474であり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Zfyve28であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。一実施形態において、バイオマーカーは、Zicであり、バイオマーカーのレベルは、増加する。一実施形態において、バイオマーカーは、Zmynd10であり、バイオマーカーのレベルは、減少する。ある特定の実施形態において、バイオマーカーのレベルの増加は、対照対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、バイオマーカーのレベルの減少は、対照対象と比較した場合である。具体的な実施形態において、対照対象は、幹細胞の集団(例えば、PDAC)が投与されていない対象)である。
H、アルファアクチン(断片)、アクチン(骨格筋)、アクチンアルファ(心臓)、トロポニンTクラスIIaベータ−1、トロポニンTベータ/アルファ、capZベータ、トリオースリン酸イソメラーゼ1、グリコシラーゼI、グリオキサラーゼI、エノラーゼ3(ベータ、筋肉)、グリセロール3−Pデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ3(NAD+)、シトクロムcオキシダーゼ(ポリペプチドVa)、クレアチンキナーゼ(筋肉型)、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ、ホスホヒスチジンホスファターゼ、プロテインキナーゼC相互作用タンパク質−1、およびRIKEN cDNA 1700012G19からなる群から選択され、1つまたは複数の転写物の発現の減少は老化を示す。
アルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)、ヒストンクラスター1、H1d(HIST1H1D)、グルタミナーゼ(GLS)、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD2)、MBP、VIM、ELAV様タンパク質3(ELAVL3)、ニューログラニン(NRGN)、受容体発現増強タンパク質2(REEP2)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ1(GAD1)、プロトカドヘリンアルファ−1(PCDHA1)、グリア細胞繊維性酸性タンパク質(GFAP)、S100カルシウム結合タンパク質(S100B)、配列類似性を有するファミリー19(ケモカイン(C−C−モチーフ)様)、メンバーA1(FAM19A1)、アクアポリン4(AQP4)、C型レクチンドメインファミリー2、メンバーL(CLEC2L)、ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)、およびT複合体タンパク質1からなる群から選択される。
、Calml3、Car12、Ccl5、Cd74、Cdc42se1、Chac1、Chst5、Ciart、Cidec、Cish、Cited4、Ckap4、Cldn2、Clic6、Cpt1a、Csrnp1、Cxcl13、Dbp、Dnajb5、Dynll1、Dyrk2、Edn1、Egr1、Egr3、Elfn1、Emb、Enah、Fam107b、Fam110a、Fam134b、Fam167a、Fam46a、Fasn、Fgfr3、Fhl2、Fos、Fosb、Frk、Fst、Gdf15、Gem、Gngt1、Gnl3、Hba1、Hba2、Hbb、Hbb−b1、Hbegf、Hmox1、Hpdl、Hspa1b、Id4、Il2rb、Irs1、Irs2、Junb、Jund、Kbtbd8、Kcnk5、Kctd7、Kirrel2、Ky、Lamc2、Lipg、LOC689064、Lonrf3、Lrrc38、Lrrc52、Lrrn2、Lsr、Maff、Mchr1、Mfrp、Mllt11、Mns1、Mogat1、Mphosph6、Mpz、Muc20、Mybpc2、Myf6、Myh1、Myh2、Myh4、Myocd、Nedd9、Nfil3、Nkg7、Nr1d1、Nr4a2、Nr4a3、Ntf4、Nuak1、Parp16、Pdc、Pde7a、Pfkfb2、Pfkfb3、Pgam1、Phlda1、Pik3ip1、Plk3、Postn、Ppargc1a、Ppp1r14c、プラグミン、Prf1、Ptpn14、Pvalb、Rab23、Rab30、Rbm20、Rcan1、Rell1、Rfx1、RGD1307461、RGD1309676、RGD1359290、RGD1564428、Rhpn2、Rn45s、Rnd1、Rp1、Rrad、RT1−Ba、RT1−Bb、RT1−Da、RT1−Db1、Rtn4rl1、Scd1、Sdc4、Sec14l5、Siglec5、Sik1、Slc18a2、Slc2a5、Slc30a4、Slc4a1、Slc4a5、Slpi、Smad7、Snhg4、Spag8、Stc1、Sv2c、Terf2ip、Thrsp、Tmc8、Tmem171、Tmx4、Tnfrsf12a、Tnni2、Ttc30b、Txnip、Ucp3、Unc5b、Zfp112、Zfp13、Zfp385bおよびZfp474、Zfyve28、Zic1またはZmynd10からなる群から選択される1つまたは複数の転写物である。一実施形態において、1つまたは複数の転写物は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75個もしくはそれより多くの転写物、またはそれらのあらゆる範囲もしくは間隔の転写物である。一実施形態において、転写物は、Abcg1である。一実施形態において、転写物は、Abraである。一実施形態において、転写物は、Actn3である。一実施形態において、転写物は、Alas2である。一実施形態において、転写物は、Alox15である。一実施形態において、転写物は、Angptl4である。一実施形態において、転写物は、Apodである。一実施形態において、転写物は、Apold1である。一実施形態において、転写物は、Arcである。一実施形態において、転写物は、Arhgap24である。一実施形態において、転写物は、Arl4cである。一実施形態において、転写物は、Arntlである。一実施形態において、転写物は、Arrdc2である。一実施形態において、転写物は、Asb5である。一実施形態において、転写物は、Atf3である。一実施形態において、転写物は、Bag2である。一実施形態において、転写物は、Bcl11aである。一実施形態において、転写物は、Bcl6である。一実施形態において、転写物は、Bdh1である。一実施形態において、転写物は、Bdnfである。一実施形態において、転写物は、Best3である。一実施形態において、転写物は、Bhlhe40である。一実施形態において、転写物は、Calhm1である。一実施形態において、転写物は、Calml3である。一実施形態において、転写物は、Car12である。一実施形態において、転写物は、Ccl5である。一実施形態において、転写物は、Cd74である。一実施形態において、転写物は、Cdc42se1である。一実施形態において、転写物は、Chac1である。一実施形態において、転写物は、Chst5である。一実施形態において、転写物は、Ciartである。一実施形態において、転写物は、Cidecである。一実施形態において、転写物は、Cishである。一実施形態において、転写物は、Cited4である。一実施形態において、転写物は、Ckap4である。一実施形態において、転写物は、Cldn2である。一実施形態において、転写物は、Clic6である。一実施形態において、転写物は、Cpt1aである。一実施形態において、転写物は、Csrnp1である。一実施形態において、転写物は、Cxcl13である。一実施形態において、転写物は、Dbpである。一実施形態において、転写物は、Dnajb5である。一実施形態において、転写物は、Dynll1である。一実施形態において、転写物は、Dyrk2である。一実施形態において、転写物は、Edn1である。一実施形態において、転写物は、Egr1である。一実施形態において、転写物は、Egr3である。一実施形態において、転写物は、Elfn1である。一実施形態において、転写物は、Embである。一実施形態において、転写物は、Enahである。一実施形態において、転写物は、Fam107bである。一実施形態において、転写物は、Fam110aである。一実施形態において、転写物は、Fam134bである。一実施形態において、転写物は、Fam167aである。一実施形態において、転写物は、Fam46aである。一実施形態において、転写物は、Fasnである。一実施形態において、転写物は、Fgfr3である。一実施形態において、転写物は、Fhl2である。一実施形態において、転写物は、Fosである。一実施形態において、転写物は、Fosbである。一実施形態において、転写物は、Frkである。一実施形態において、転写物は、Fstである。一実施形態において、転写物は、Gdf15である。一実施形態において、転写物は、Gemである。一実施形態において、転写物は、Gngt1である。一実施形態において、転写物は、Gnl3である。一実施形態において、転写物は、Hba1である。一実施形態において、転写物は、Hba2である。一実施形態において、転写物は、Hbbである。一実施形態において、転写物は、Hbb−b1である。一実施形態において、転写物は、Hbegfである。一実施形態において、転写物は、Hmox1である。一実施形態において、転写物は、Hpdlである。一実施形態において、転写物は、Hspa1bである。一実施形態において、転写物は、Id4である。一実施形態において、転写物は、Il2rbである。一実施形態において、転写物は、Irs1である。一実施形態において、転写物は、Irs2である。一実施形態において、転写物は、Junbである。一実施形態において、転写物は、Jundである。一実施形態において、転写物は、Kbtbd8である。一実施形態において、転写物は、Kcnk5である。一実施形態において、転写物は、Kctd7である。一実施形態において、転写物は、Kirrel2である。一実施形態において、転写物は、Kyである。一実施形態において、転写物は、Lamc2である。一実施形態において、転写物は、Lipgである。一実施形態において、転写物は、LOC689064である。一実施形態において、転写物は、Lonrf3である。一実施形態において、転写物は、Lrrc38である。一実施形態において、転写物は、Lrrc52である。一実施形態において、転写物は、Lrrn2である。一実施形態において、転写物は、Lsrである。一実施形態において、転写物は、Maffである。一実施形態において、転写物は、Mchr1である。一実施形態において、転写物は、Mfrpである。一実施形態において、転写物は、Mllt11である。一実施形態において、転写物は、Mns1である。一実施形態において、転写物は、Mogat1である。一実施形態において、転写物は、Mphosph6である。一実施形態において、転写物は、Mpzである。一実施形態において、転写物は、Muc20である。一実施形態において、転写物は、Mybpc2である。一実施形態において、転写物は、Myf6である。一実施形態において、転写物は、Myh1である。一実施形態において、転写物は、Myh2である。一実施形態において、転写物は、Myh4である。一実施形態において、転写物は、Myocdである。一実施形態において、転写物は、Nedd9である。一実施形態において、転写物は、Nfil3である。一実施形態において、転写物は、Nkg7である。一実施形態において、転写物は、Nr1d1である。一実施形態において、転写物は、Nr4a2である。一実施形態において、転写物は、Nr4a3である。一実施形態において、転写物は、Ntf4である。一実施形態において、転写物は、Nuak1である。一実施形態において、転写物は、Parp16である。一実施形態において、転写物は、Pdcである。一実施形態において、転写物は、Pde7aである。一実施形態において、転写物は、Pfkfb2である。一実施形態において、転写物は、Pfkfb3である。一実施形態において、転写物は、Pgam1である。一実施形態において、転写物は、Phlda1である。一実施形態において、転写物は、Pik3ip1である。一実施形態において、転写物は、Plk3である。一実施形態において、転写物は、Postnである。一実施形態において、転写物は、Ppargc1aである。一実施形態において、転写物は、Ppp1r14cである。一実施形態において、転写物は、Pragminである。一実施形態において、転写物は、Prf1である。一実施形態において、転写物は、Ptpn14である。一実施形態において、転写物は、Pvalbである。一実施形態において、転写物は、Rab23である。一実施形態において、転写物は、Rab30である。一実施形態において、転写物は、Rbm20である。一実施形態において、転写物は、Rcan1である。一実施形態において、転写物は、Rell1である。一実施形態において、転写物は、Rfx1である。一実施形態において、転写物は、RGD1307461である。一実施形態において、転写物は、RGD1309676である。一実施形態において、転写物は、RGD1359290である。一実施形態において、転写物は、RGD1564428である。一実施形態において、転写物は、Rhpn2である。一実施形態において、転写物は、Rn45sである。一実施形態において、転写物は、Rnd1である。一実施形態において、転写物は、Rp1である。一実施形態において、転写物は、Rradである。一実施形態において、転写物は、RT1−Baである。一実施形態において、転写物は、RT1−Bbである。一実施形態において、転写物は、RT1−Daである。一実施形態において、転写物は、RT1−Db1である。一実施形態において、転写物は、Rtn4rl1である。一実施形態において、転写物は、Scd1である。一実施形態において、転写物は、Sdc4である。一実施形態において、転写物は、Sec14l5である。一実施形態において、転写物は、Siglec5である。一実施形態において、転写物は、Sik1である。一実施形態において、転写物は、Slc18a2である。一実施形態において、転写物は、Slc2a5である。一実施形態において、転写物は、Slc30a4である。一実施形態において、転写物は、Slc4a1である。一実施形態において、転写物は、Slc4a5である。一実施形態において、転写物は、Slpiである。一実施形態において、転写物は、S
mad7である。一実施形態において、転写物は、Snhg4である。一実施形態において、転写物は、Spag8である。一実施形態において、転写物は、Stc1である。一実施形態において、転写物は、Sv2cである。一実施形態において、転写物は、Terf2ipである。一実施形態において、転写物は、Thrspである。一実施形態において、転写物は、Tmc8である。一実施形態において、転写物は、Tmem171である。一実施形態において、転写物は、Tmx4である。一実施形態において、転写物は、Tnfrsf12aである。一実施形態において、転写物は、Tnni2である。一実施形態において、転写物は、Ttc30bである。一実施形態において、転写物は、Txnipである。一実施形態において、転写物は、Ucp3である。一実施形態において、転写物は、Unc5bである。一実施形態において、転写物は、Zfp112である。一実施形態において、転写物は、Zfp13である。一実施形態において、転写物は、Zfp385bである。一実施形態において、転写物は、Zfp474である。一実施形態において、転写物は、Zfyve28である。一実施形態において、転写物は、Zic1である。一実施形態において、転写物は、Zmynd10である。
て、転写物は、Myocdであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Nedd9であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Nfil3であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Nkg7であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Nr1d1であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Nr4a2であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Nr4a2であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Nr4a3であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ntf4であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Nuak1であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Parp16であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Pdcであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Pde7aであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Pfkfb2であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Pfkfb3であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Pgam1であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Phlda1であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Pik3ip1であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Plk3であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Postnであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ppargc1aであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Ppp1r14cであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Pragminであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Prf1であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ptpn14であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Pvalbであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Pvalbであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Rab23であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Rab30であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Rbm20であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Rcan1であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Rell1であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Rfx1であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、RGD1307461であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、RGD1309676であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、RGD1359290であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、RGD1564428であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Rhpn2であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Rn45sであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Rnd1であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Rp1であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Rradであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、RT1−Baであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、RT1−Bbであり、転写物の発現は、対照対象(例えば、幹細胞の集団(例えば、PDAC)が投与されていない対象)と比較して増加する。一実施形態において、転写物は、RT1−Daであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、RT1−Db1であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Rtn4rl1であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Scd1であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Scd1であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Sdc4であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Sec14l5であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Siglec5であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Sik1であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Slc18a2であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Slc2a5であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Slc30a4であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Slc4a1であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Slc4a1であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Slc4a5であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Slpiであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Smad7であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Snhg4であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Spag8であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Stc1であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Sv2cであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Terf2ipであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Thrspであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Tmc8であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Tmem171であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Tmx4であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Tnfrsf12aであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Tnni2であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ttc30bであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Txnipであり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Ucp3であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Unc5bであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Zfp112であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Zfp13であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Zfp385bであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Zfp474であり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Zfyve28であり、転写物の発現は、減少する。一実施形態において、転写物は、Zicであり、転写物の発現は、増加する。一実施形態において、転写物は、Zmynd10であり、転写物の発現は、減少する。ある特定の実施形態において、転写物の発現の増加は、対照対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、転写物の発現の減少は、対照対象と比較した場合である。具体的な実施形態において、対照対象は、幹細胞の集団(例えば、PDAC)が投与されていない対象)である。
p1、Cxcl13、Dbp、Dnajb5、Dynll1、Dyrk2、Edn1、Egr1、Egr3、Elfn1、Emb、Enah、Fam107b、Fam110a、Fam134b、Fam167a、Fam46a、Fasn、Fgfr3、Fhl2、Fos、Fosb、Frk、Fst、Gdf15、Gem、Gngt1、Gnl3、Hba1、Hba2、Hbb、Hbb−b1、Hbegf、Hmox1、Hpdl、Hspa1b、Id4、Il2rb、Irs1、Irs2、Junb、Jund、Kbtbd8、Kcnk5、Kctd7、Kirrel2、Ky、Lamc2、Lipg、LOC689064、Lonrf3、Lrrc38、Lrrc52、Lrrn2、Lsr、Maff、Mchr1、Mfrp、Mllt11、Mns1、Mogat1、Mphosph6、Mpz、Muc20、Mybpc2、Myf6、Myh1、Myh2、Myh4、Myocd、Nedd9、Nfil3、Nkg7、Nr1d1、Nr4a2、Nr4a3、Ntf4、Nuak1、Parp16、Pdc、Pde7a、Pfkfb2、Pfkfb3、Pgam1、Phlda1、Pik3ip1、Plk3、Postn、Ppargc1a、Ppp1r14c、プラグミン、Prf1、Ptpn14、Pvalb、Rab23、Rab30、Rbm20、Rcan1、Rell1、Rfx1、RGD1307461、RGD1309676、RGD1359290、RGD1564428、Rhpn2、Rn45s、Rnd1、Rp1、Rrad、RT1−Ba、RT1−Bb、RT1−Da、RT1−Db1、Rtn4rl1、Scd1、Sdc4、Sec14l5、Siglec5、Sik1、Slc18a2、Slc2a5、Slc30a4、Slc4a1、Slc4a5、Slpi、Smad7、Snhg4、Spag8、Stc1、Sv2c、Terf2ip、Thrsp、Tmc8、Tmem171、Tmx4、Tnfrsf12a、Tnni2、Ttc30b、Txnip、Ucp3、Unc5b、Zfp112、Zfp13、Zfp385bおよびZfp474、Zfyve28、Zic1またはZmynd10からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子である。一実施形態において、1つまたは複数の遺伝子は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75個もしくはそれより多くの遺伝子、またはそれらのあらゆる範囲もしくは間隔の遺伝子である。一実施形態において、遺伝子は、Abcg1である。一実施形態において、遺伝子は、Abraである。一実施形態において、遺伝子は、Actn3である。一実施形態において、遺伝子は、Alas2である。一実施形態において、遺伝子は、Alox15である。一実施形態において、遺伝子は、Angptl4である。一実施形態において、遺伝子は、Apodである。一実施形態において、遺伝子は、Apold1である。一実施形態において、遺伝子は、Arcである。一実施形態において、遺伝子は、Arhgap24である。一実施形態において、遺伝子は、Arl4cである。一実施形態において、遺伝子は、Arntlである。一実施形態において、遺伝子は、Arrdc2である。一実施形態において、遺伝子は、Asb5である。一実施形態において、遺伝子は、Atf3である。一実施形態において、遺伝子は、Bag2である。一実施形態において、遺伝子は、Bcl11aである。一実施形態において、遺伝子は、Bcl6である。一実施形態において、遺伝子は、Bdh1である。一実施形態において、遺伝子は、Bdnfである。一実施形態において、遺伝子は、Best3である。一実施形態において、遺伝子は、Bhlhe40である。一実施形態において、遺伝子は、Calhm1である。一実施形態において、遺伝子は、Calml3である。一実施形態において、遺伝子は、Car12である。一実施形態において、遺伝子は、Ccl5である。一実施形態において、遺伝子は、Cd74である。一実施形態において、遺伝子は、Cdc42se1である。一実施形態において、遺伝子は、Chac1である。一実施形態において、遺伝子は、Chst5である。一実施形態において、遺伝子は、Ciartである。一実施形態において、遺伝子は、Cidecである。一実施形態において、遺伝子は、Cishである。一実施形態において、遺伝子は、Cited4である。一実施形態において、遺伝子は、Ckap4である。一実施形態において、遺伝子は、Cldn2である。一実施形態において、遺伝子は、Clic6である。一実施形態において、遺伝子は、Cpt1aである。一実施形態において、遺伝子は、Csrnp1である。一実施形態において、遺伝子は、Cxcl13である。一実施形態において、遺伝子は、Dbpである。一実施形態において、遺伝子は、Dnajb5である。一実施形態において、遺伝子は、Dynll1である。一実施形態において、遺伝子は、Dyrk2である。一実施形態において、遺伝子は、Edn1である。一実施形態において、遺伝子は、Egr1である。一実施形態において、遺伝子は、Egr3である。一実施形態において、遺伝子は、Elfn1である。一実施形態において、遺伝子は、Embである。一実施形態において、遺伝子は、Enahである。一実施形態において、遺伝子は、Fam107bである。一実施形態において、遺伝子は、Fam110aである。一実施形態において、遺伝子は、Fam134bである。一実施形態において、遺伝子は、Fam167aである。一実施形態において、遺伝子は、Fam46aである。一実施形態において、遺伝子は、Fasnである。一実施形態において、遺伝子は、Fgfr3である。一実施形態において、遺伝子は、Fhl2である。一実施形態において、遺伝子は、Fosである。一実施形態において、遺伝子は、Fosbである。一実施形態において、遺伝子は、Frkである。一実施形態において、遺伝子は、Fstである。一実施形態において、遺伝子は、Gdf15である。一実施形態において、遺伝子は、Gemである。一実施形態において、遺伝子は、Gngt1である。一実施形態において、遺伝子は、Gnl3である。一実施形態において、遺伝子は、Hba1である。一実施形態において、遺伝子は、Hba2である。一実施形態において、遺伝子は、Hbbである。一実施形態において、遺伝子は、Hbb−b1である。一実施形態において、遺伝子は、Hbegfである。一実施形態において、遺伝子は、Hmox1である。一実施形態において、遺伝子は、Hpdlである。一実施形態において、遺伝子は、Hspa1bである。一実施形態において、遺伝子は、Id4である。一実施形態において、遺伝子は、Il2rbである。一実施形態において、遺伝子は、Irs1である。一実施形態において、遺伝子は、Irs2である。一実施形態において、遺伝子は、Junbである。一実施形態において、遺伝子は、Jundである。一実施形態において、遺伝子は、Kbtbd8である。一実施形態において、遺伝子は、Kcnk5である。一実施形態において、遺伝子は、Kctd7である。一実施形態において、遺伝子は、Kirrel2である。一実施形態において、遺伝子は、Kyである。一実施形態において、遺伝子は、Lamc2である。一実施形態において、遺伝子は、Lipgである。一実施形態において、遺伝子は、LOC689064である。一実施形態において、遺伝子は、Lonrf3である。一実施形態において、遺伝子は、Lrrc38である。一実施形態において、遺伝子は、Lrrc52である。一実施形態において、遺伝子は、Lrrn2である。一実施形態において、遺伝子は、Lsrである。一実施形態において、遺伝子は、Maffである。一実施形態において、遺伝子は、Mchr1である。一実施形態において、遺伝子は、Mfrpである。一実施形態において、遺伝子は、Mllt11である。一実施形態において、遺伝子は、Mns1である。一実施形態において、遺伝子は、Mogat1である。一実施形態において、遺伝子は、Mphosph6である。一実施形態において、遺伝子は、Mpzである。一実施形態において、遺伝子は、Muc20である。一実施形態において、遺伝子は、Mybpc2である。一実施形態において、遺伝子は、Myf6である。一実施形態において、遺伝子は、Myh1である。一実施形態において、遺伝子は、Myh2である。一実施形態において、遺伝子は、Myh4である。一実施形態において、遺伝子は、Myocdである。一実施形態において、遺伝子は、Nedd9である。一実施形態において、遺伝子は、Nfil3である。一実施形態において、遺伝子は、Nkg7である。一実施形態において、遺伝子は、Nr1d1である。一実施形態において、遺伝子は、Nr4a2である。一実施形態において、遺伝子は、Nr4a3である。一実施形態において、遺伝子は、Ntf4である。一実施形態において、遺伝子は、Nuak1である。一実施形態において、遺伝子は、Parp16である。一実施形態において、遺伝子は、Pdcである。一実施形態において、遺伝子は、Pde7aである。一実施形態において、遺伝子は、Pfkfb2である。一実施形態において、遺伝子は、Pfkfb3である。一実施形態において、遺伝子は、Pgam1である。一実施形態において、遺伝子は、Phlda1である。一実施形態において、遺伝子は、Pik3ip1である。一実施形態において、遺伝子は、Plk3である。一実施形態において、遺伝子は、Postnである。一実施形態において、遺伝子は、Ppargc1aである。一実施形態において、遺伝子は、Ppp1r14cである。一実施形態において、遺伝子は、Pragminである。一実施形態において、遺伝子は、Prf1である。一実施形態において、遺伝子は、Ptpn14である。一実施形態において、遺伝子は、Pvalbである。一実施形態において、遺伝子は、Rab23である。一実施形態において、遺伝子は、Rab30である。一実施形態において、遺伝子は、Rbm20である。一実施形態において、遺伝子は、Rcan1である。一実施形態において、遺伝子は、Rell1である。一実施形態において、遺伝子は、Rfx1である。一実施形態において、遺伝子は、RGD1307461である。一実施形態において、遺伝子は、RGD1309676である。一実施形態において、遺伝子は、RGD1359290である。一実施形態において、遺伝子は、RGD1564428である。一実施形態において、遺伝子は、Rhpn2である。一実施形態において、遺伝子は、Rn45sである。一実施形態において、遺伝子は、Rnd1である。一実施形態において、遺伝子は、Rp1である。一実施形態において、遺伝子は、Rradである。一実施形態において、遺伝子は、RT1−Baである。一実施形態において、遺伝子は、RT1−Bbである。一実施形態において、遺伝子は、RT1−Daである。一実施形態において、遺伝子は、RT1−Db1である。一実施形態において、遺伝子は、Rtn4rl1である。一実施形態において、遺伝子は、Scd1である。一実施形態において、遺伝子は、Sdc4である。一実施形態において、遺伝子は、Sec14l5である。一実施形態において、遺伝子は、Siglec5である。一実施形態において、遺伝子は、Sik1である。一実施形態において、遺伝子は、Slc18a2である。一実施形態において、遺伝子は、Slc2a5である。一実施形態において、遺伝子は、Slc30a4である。一実施形態において、遺伝子は、Slc4a1である。一実施形態において、遺伝子は、Slc4a5である。一実施形態において、遺伝子は、Slpiである。一実施形態において、遺伝子は、Smad7である。一実施形態において、遺伝子は、Snhg4である。一実施形態において、遺伝子は、Spag8である。一実施形態において、遺伝子は、Stc1である。一実施形態において、遺伝子は、Sv2
cである。一実施形態において、遺伝子は、Terf2ipである。一実施形態において、遺伝子は、Thrspである。一実施形態において、遺伝子は、Tmc8である。一実施形態において、遺伝子は、Tmem171である。一実施形態において、遺伝子は、Tmx4である。一実施形態において、遺伝子は、Tnfrsf12aである。一実施形態において、遺伝子は、Tnni2である。一実施形態において、遺伝子は、Ttc30bである。一実施形態において、遺伝子は、Txnipである。一実施形態において、遺伝子は、Ucp3である。一実施形態において、遺伝子は、Unc5bである。一実施形態において、遺伝子は、Zfp112である。一実施形態において、遺伝子は、Zfp13である。一実施形態において、遺伝子は、Zfp385bである。一実施形態において、遺伝子は、Zfp474である。一実施形態において、遺伝子は、Zfyve28である。一実施形態において、遺伝子は、Zic1である。一実施形態において、遺伝子は、Zmynd10である。一部の実施形態において、モジュレートされる遺伝子は、上方調節される。他の実施形態において、モジュレートされる遺伝子は、下方調節される。ある特定の実施形態において、遺伝子のモジュレーションは、幹細胞(例えば、PDSC)の集団を投与する前の同じ対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、遺伝子のモジュレーションは、幹細胞(例えば、PDSC)の集団が投与されていない対照対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、遺伝子のモジュレーションは、より若い対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、遺伝子のモジュレーションは、より年を取った対象と比較した場合である。
現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Rcan1であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Rell1であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Rfx1であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、RGD1307461であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、RGD1309676であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、RGD1359290であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、RGD1564428であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Rhpn2であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Rn45sであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Rnd1であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Rp1であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Rradであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、RT1−Baであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、RT1−Bbであり、遺伝子発現は、対照対象(例えば、幹細胞の集団(例えば、PDAC)が投与されていない対象)と比較して増加する。一実施形態において、遺伝子は、RT1−Daであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、RT1−Db1であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Rtn4rl1であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Scd1であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Scd1であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Sdc4であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Sec14l5であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Siglec5であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Sik1であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Slc18a2であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Slc2a5であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Slc30a4であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Slc4a1であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Slc4a1であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Slc4a5であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Slpiであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Smad7であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Snhg4であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Spag8であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Stc1であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Sv2cであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Terf2ipであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Thrspであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Tmc8であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Tmem171であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Tmx4であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Tnfrsf12aであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Tnni2であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ttc30bであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Txnipであり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Ucp3であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Unc5bであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Zfp112であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Zfp13であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Zfp385bであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Zfp474であり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Zfyve28であり、遺伝子発現は、減少する。一実施形態において、遺伝子は、Zicであり、遺伝子発現は、増加する。一実施形態において、遺伝子は、Zmynd10であり、遺伝子発現は、減少する。ある特定の実施形態において、遺伝子発現の増加は、対照対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、遺伝子発現の減少は、対照対象と比較した場合である。具体的な実施形態において、対照対象は、幹細胞の集団(例えば、PDAC)が投与されていない対象)である。
ンパク質は、Nr1d1である。一実施形態において、タンパク質は、Nr4a2である。一実施形態において、タンパク質は、Nr4a3である。一実施形態において、タンパク質は、Ntf4である。一実施形態において、タンパク質は、Nuak1である。一実施形態において、タンパク質は、Parp16である。一実施形態において、タンパク質は、Pdcである。一実施形態において、タンパク質は、Pde7aである。一実施形態において、タンパク質は、Pfkfb2である。一実施形態において、タンパク質は、Pfkfb3である。一実施形態において、タンパク質は、Pgam1である。一実施形態において、タンパク質は、Phlda1である。一実施形態において、タンパク質は、Pik3ip1である。一実施形態において、タンパク質は、Plk3である。一実施形態において、タンパク質は、Postnである。一実施形態において、タンパク質は、Ppargc1aである。一実施形態において、タンパク質は、Ppp1r14cである。一実施形態において、タンパク質は、Pragminである。一実施形態において、タンパク質は、Prf1である。一実施形態において、タンパク質は、Ptpn14である。一実施形態において、タンパク質は、Pvalbである。一実施形態において、タンパク質は、Rab23である。一実施形態において、タンパク質は、Rab30である。一実施形態において、タンパク質は、Rbm20である。一実施形態において、タンパク質は、Rcan1である。一実施形態において、タンパク質は、Rell1である。一実施形態において、タンパク質は、Rfx1である。一実施形態において、タンパク質は、RGD1307461である。一実施形態において、タンパク質は、RGD1309676である。一実施形態において、タンパク質は、RGD1359290である。一実施形態において、タンパク質は、RGD1564428である。一実施形態において、タンパク質は、Rhpn2である。一実施形態において、タンパク質は、Rn45sである。一実施形態において、タンパク質は、Rnd1である。一実施形態において、タンパク質は、Rp1である。一実施形態において、タンパク質は、Rradである。一実施形態において、タンパク質は、RT1−Baである。一実施形態において、タンパク質は、RT1−Bbである。一実施形態において、タンパク質は、RT1−Daである。一実施形態において、タンパク質は、RT1−Db1である。一実施形態において、タンパク質は、Rtn4rl1である。一実施形態において、タンパク質は、Scd1である。一実施形態において、タンパク質は、Sdc4である。一実施形態において、タンパク質は、Sec14l5である。一実施形態において、タンパク質は、Siglec5である。一実施形態において、タンパク質は、Sik1である。一実施形態において、タンパク質は、Slc18a2である。一実施形態において、タンパク質は、Slc2a5である。一実施形態において、タンパク質は、Slc30a4である。一実施形態において、タンパク質は、Slc4a1である。一実施形態において、タンパク質は、Slc4a5である。一実施形態において、タンパク質は、Slpiである。一実施形態において、タンパク質は、Smad7である。一実施形態において、タンパク質は、Snhg4である。一実施形態において、タンパク質は、Spag8である。一実施形態において、タンパク質は、Stc1である。一実施形態において、タンパク質は、Sv2cである。一実施形態において、タンパク質は、Terf2ipである。一実施形態において、タンパク質は、Thrspである。一実施形態において、タンパク質は、Tmc8である。一実施形態において、タンパク質は、Tmem171である。一実施形態において、タンパク質は、Tmx4である。一実施形態において、タンパク質は、Tnfrsf12aである。一実施形態において、タンパク質は、Tnni2である。一実施形態において、タンパク質は、Ttc30bである。一実施形態において、タンパク質は、Txnipである。一実施形態において、タンパク質は、Ucp3である。一実施形態において、タンパク質は、Unc5bである。一実施形態において、タンパク質は、Zfp112である。一実施形態において、タンパク質は、Zfp13である。一実施形態において、タンパク質は、Zfp385bである。一実施形態において、タンパク質は、Zfp474である。一実施形態において、タンパク質は、Zfyve28である。一実施形態において、タンパク質は、Zic1である。一実施形態において、タンパク質は、Zmynd10である。一部の実施形態において、モジュレートされるタンパク質は、上方調節される。他の実施形態において、モジュレートされるタンパク質は、下方調節される。ある特定の実施形態において、タンパク質のモジュレーションは、幹細胞(例えば、PDSC)の集団を投与する前の同じ対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、タンパク質のモジュレーションは、幹細胞(例えば、PDSC)の集団が投与されていない対照対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、タンパク質のモジュレーションは、より若い対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、タンパク質のモジュレーションは、より年を取った対象と比較した場合である。
少する。一実施形態において、タンパク質は、Pgam1であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Phlda1であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Pik3ip1であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Plk3であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Postnであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ppargc1aであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Ppp1r14cであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Pragminであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Prf1であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ptpn14であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Pvalbであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Pvalbであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Rab23であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Rab30であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Rbm20であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Rcan1であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Rell1であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Rfx1であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、RGD1307461であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、RGD1309676であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、RGD1359290であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、RGD1564428であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Rhpn2であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Rn45sであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Rnd1であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Rp1であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Rradであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、RT1−Baであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、RT1−Bbであり、タンパク質発現は、対照対象(例えば、幹細胞の集団(例えば、PDAC)が投与されていない対象)と比較して増加する。一実施形態において、タンパク質は、RT1−Daであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、RT1−Db1であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Rtn4rl1であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Scd1であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Scd1であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Sdc4であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Sec14l5であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Siglec5であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Sik1であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Slc18a2であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Slc2a5であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Slc30a4であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Slc4a1であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Slc4a1であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Slc4a5であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Slpiであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Smad7であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Snhg4であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Spag8であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Stc1であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Sv2cであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Terf2ipであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Thrspであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Tmc8であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Tmem171であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Tmx4であり、タンパク質発現は、
増加する。一実施形態において、タンパク質は、Tnfrsf12aであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Tnni2であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ttc30bであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Txnipであり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Ucp3であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Unc5bであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Zfp112であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Zfp13であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Zfp385bであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Zfp474であり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Zfyve28であり、タンパク質発現は、減少する。一実施形態において、タンパク質は、Zicであり、タンパク質発現は、増加する。一実施形態において、タンパク質は、Zmynd10であり、タンパク質発現は、減少する。ある特定の実施形態において、タンパク質発現の増加は、対照対象と比較した場合である。ある特定の実施形態において、タンパク質発現の減少は、対照対象と比較した場合である。具体的な実施形態において、対照対象は、幹細胞の集団(例えば、PDAC)が投与されていない対象)である。
象に幹細胞(例えば、PDSC)の集団を投与する前に、組織中の幹細胞および/または分化細胞の数を決定するステップ、および(ii)対象に幹細胞(例えば、PDSC)の集団を投与した後に、組織中の幹細胞および/または分化細胞の数を決定するステップをさらに含む。
いて、1つまたは複数の追加の因子は、PDSCのセクレトームから単離された生物活性因子である。一部の実施形態において、1つまたは複数の追加の因子は、サイトカイン、ホルモン、プロモーター、リプレッサー、タンパク質、核酸、ウイルス、免疫原、血管新生因子、増殖因子、抗アポトーシス因子、および抗酸化性因子、またはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。別の実施形態において、本方法は、対象に投与する前に、幹細胞(例えば、PDSC)の集団を培養および/または拡張するステップをさらに含む。一実施形態において、培養および/または拡張するステップは、in vitroである。ある特定の実施形態において、培養および/または拡張するステップは、in situである。他の実施形態において、幹細胞(例えば、PDSC)の集団は、若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞の存在下で培養および/または拡張される。一実施形態において、幹細胞(例えば、PDSC)の集団は、若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞から単離された追加の因子の存在下で培養および/または拡張される。ある特定の実施形態において、1つまたは複数の追加の因子は、幹細胞のセクレトームから単離された生物活性因子である。ある特定の実施形態において、1つまたは複数の追加の因子は、PDACのセクレトームから単離された生物活性因子である。別の実施形態において、1つまたは複数の追加の因子は、サイトカイン、ホルモン、プロモーター、リプレッサー、タンパク質、核酸、ウイルス、免疫原、血管新生因子、増殖因子、抗アポトーシス因子、および抗酸化性因子、またはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。一部の実施形態において、幹細胞(例えば、PDSC)の集団は、体外のデバイスで培養および/または拡張される。一部の実施形態において、幹細胞(例えば、PDSC)の集団は、少なくとも3回継代されている。一実施形態において、幹細胞(例えば、PDSC)の集団は、10回以下継代されている。
または複数の遺伝子を発現する細胞を選択することを含み、前記1つまたは複数の遺伝子は、ACTG2、ADARB1、AMIGO2、ARTS−1、B4GALT6、BCHE、C11orf9、CD200、COL4A1、COL4A2、CPA4、DMD、DSC3、DSG2、ELOVL2、F2RL1、FLJ10781、GATA6、GPR126、GPRC5B、HLA−G、ICAM1、IER3、IGFBP7、IL1A、IL6、IL18、KRT18、KRT8、LIPG、LRAP、MATN2、MEST、NFE2L3、NUAK1、PCDH7、PDLIM3、PKP2、RTN1、SERPINB9、ST3GAL6、ST6GALNAC5、SLC12A8、TCF21、TGFB2、VTN、およびZC3H12Aからなる群から選択され、前記骨髄由来幹細胞は、培養で、前記PDSCが受けた継代の回数に等しい回数の継代を受けている。より具体的な実施形態において、前記選択することは、骨髄由来間充織幹細胞より検出可能に高いレベルでACTG2、ADARB1、AMIGO2、ARTS−1、B4GALT6、BCHE、C11orf9、CD200、COL4A1、COL4A2、CPA4、DMD、DSC3、DSG2、ELOVL2、F2RL1、FLJ10781、GATA6、GPR126、GPRC5B、HLA−G、ICAM1、IER3、IGFBP7、IL1A、IL6、IL18、KRT18、KRT8、LIPG、LRAP、MATN2、MEST、NFE2L3、NUAK1、PCDH7、PDLIM3、PKP2、RTN1、SERPINB9、ST3GAL6、ST6GALNAC5、SLC12A8、TCF21、TGFB2、VTNおよびZC3H12Aを発現する細胞を選択することを含む。
与される幹細胞の集団は、少なくとも1×107個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも3×107個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも5×107個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも1×108個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも2×108個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも3×108個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも4×108個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも5×108個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも6×108個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも7×108個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも8×108個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも8×108個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも1×109個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも2×109個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも3×109個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも4×109個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも5×109個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも1×1010個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも5×1010個の幹細胞を含む。一実施形態において、対象に投与される幹細胞の集団は、少なくとも1×1011個の幹細胞を含む。
を含む。
。他の実施形態において、幹細胞(例えば、PDSC)の集団は、カテーテルを使用して投与される。別の実施形態において、幹細胞(例えば、PDSC)の集団は、制御放出システムを使用して投与される。一実施形態において、幹細胞(例えば、PDSC)の集団は、埋め込み型の基材またはマトリックスを使用して投与される。ある特定の実施形態において、幹細胞(例えば、PDSC)の集団は、筋肉内に投与される。一部の実施形態において、幹細胞(例えば、PDSC)の集団は、皮下に投与される。一実施形態において、幹細胞(例えば、PDSC)の集団は、真皮下に投与される。別の実施形態において、幹細胞(例えば、PDSC)の集団は、区画内に投与される。一部の実施形態において、幹細胞(例えば、PDSC)の集団は、腹膜内投与により投与される。他の実施形態において、本方法は、幹細胞(例えば、PDSC)の集団を、若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞と接触させるステップをさらに含む。
SC)の集団は、細胞約1×109個の用量で投与される。
/または第1の製剤(例えば、液体製剤の直接的な針での注射)で対象に投与することができ、幹細胞(例えば、PDSC)は、第2の送達方法を使用して、および/または第2の製剤(例えば、マトリックス)で対象に同時または逐次的に投与することができる。
胎盤由来幹細胞は、非胎盤細胞型に分化する能力を有する胎盤またはその部分から入手
可能な幹細胞である。具体的な実施形態において、PDSCは組織培養基材に接着する。PDSCは、胎児または母体起源のいずれでもよい(すなわち、それぞれ胎児または母親のいずれの遺伝子型を有していてもよい)。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるPDSC集団は、胎児起源である。PDSCの集団、またはPDSCを含む細胞の集団は、単独で胎児または母体起源のPDSCを含んでいてもよいし、または胎児および母体起源の両方の混成のPDSC集団を含んでいてもよい。PDSC、およびPDSCを含む細胞の集団は、以下で論じられる形態学的な、マーカーの、および培養物の特徴により同定および選択することができる。
本明細書で開示された胎盤由来幹細胞、および胎盤由来幹細胞の集団は、幹細胞または幹細胞を含む細胞の集団を同定および/または単離するのに使用できる複数のマーカーを発現する。本明細書で提供されるPDSCおよびPDSC集団(すなわち、2つまたはそれより多くのPDSC)は、胎盤またはそのあらゆる部分(例えば、羊膜、柔毛膜、胎盤絨毛叢、および同種のもの)から直接得られた幹細胞および幹細胞を含有する細胞集団を含む。また胎盤幹細胞集団は、培養物中の(すなわち、2またはそれより多くの)PDSCの集団、および容器、例えばバッグ中の集団も含む。しかしながら、PDSCは、栄養膜ではない。
CD34−およびCD45−;CD38−およびCD45−;またはCD34−、CD38−およびCD45−である細胞を含む。他の実施形態において、PDSCの集団は、CD34−、CD38−、CD45−およびHLA−G+である細胞を含む。
%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%は、CD200+、HLA−G+幹細胞である。具体的な実施形態において、前記選択することは、CD73+およびCD105+でもある幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することは、CD34−、CD38−またはCD45−でもある幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することは、CD34−、CD38−、CD45−、CD73+およびCD105+でもある幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施形態において、前記選択することはまた、胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、1つまたは複数の胚様体を形成するPDSCの集団を選択することも含む。
133−およびCD34−である細胞を含む。一部の実施形態において、PDSCの集団中の前記PDSCの少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%または少なくとも約99%は、HLA−A,B,C−、CD45−、CD133−およびCD34−である。具体的な実施形態において、前記幹細胞またはPDSCの集団は、幹細胞ではない胎盤細胞から単離される。別の具体的な実施形態において、前記PDSCの集団は、これらの特徴を提示しないPDSCから単離される。別の具体的な実施形態において、前記単離されたPDSCは、非母体起源である。別の具体的な実施形態において、前記単離されたPDSCの集団における前記細胞の少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約99%は、非母体起源である。別の実施形態において、HLA−A,B,C−、CD45−、CD133−およびCD34−であるPDSCを得る方法は、胎盤潅流液から前記細胞を単離することを含む。
る。別の実施形態において、CD10−、CD13−、CD33−、CD45−、およびCD117+であるPDSCを得る方法は、胎盤潅流液から前記細胞を単離することを含む。
盤を消化することから得られた細胞の集団内に含有されるPDSCは、前記胎盤細胞の集団の少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%または少なくとも99.5%である。
ems)、血小板由来増殖因子(PDGF−BB)10ng/ml(R&D Systems)、および100Uのペニシリン/1000Uのストレプトマイシンを含む培地中での増殖中に、上記の特徴(例えば、細胞表面マーカーおよび/または遺伝子発現プロファイルの組合せ)を提示する。
40:60、50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、または約99:1の比率で組み合わされる。類似の様式で、上記で説明したPDSCまたはPDSC集団のいずれか3つ、4つ、5つまたはそれより多くを組み合わせることができる。
bFGF、またはIL−8を分泌する。他の具体的な実施形態において、PDSCを含む細胞の集団は、1つまたは複数の血管新生因子を分泌し、それによってin vitroの創傷治癒アッセイで移動するようにヒト内皮細胞を誘導する。他の具体的な実施形態において、PDSCを含む細胞の集団は、ヒト内皮細胞、内皮前駆体、筋細胞または筋原細胞の成熟、分化または増殖を誘導する。
本明細書に記載のPDSCの増殖は、いずれの哺乳類細胞に関しても、増殖のために選択された特定の培地に一部依存する。最適な条件下で、PDSCは、典型的には、3〜5日で数が2倍になる。培養の間、本明細書で提供されるPDSCは、培養物中の基材に、例えば組織培養容器(例えば、組織培養皿プラスチック、フィブロネクチンでコーティングしたプラスチック、および同種のもの)の表面に接着して、単分子層を形成することができる。
本明細書で提供される方法において有用な胎盤細胞は、ある特定の実施形態において、異なる委任細胞系統に分化可能である。例えば、ある特定の実施形態において、胎盤細胞は、脂肪生成、軟骨形成性、神経性、または骨形成性系統の細胞に分化することができる。このような分化は、例えば、例えば骨髄由来間葉幹細胞を類似の細胞系統に分化させるための当業界において公知のあらゆる方法によって、または本明細書の他所に記載される方法によって達成することができる。胎盤細胞を特定の細胞系統に分化させる具体的な方法は、例えば、それらの開示が参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる特許
文献1および特許文献2に開示されている。
4.4.1 幹細胞収集組成物
一般的に、幹細胞は、哺乳類胎盤から、生理的に許容できる溶液、例えば、幹細胞収集組成物を使用して得られる。幹細胞収集組成物は、2005年12月29日付けで出願された「胎盤細胞の収集および臓器の保存のための改善された培地(Improved Medium for Collecting Placental Cells and
Preserving Organs)」という表題の特許文献3で詳細に記載されている。
トレプトマイシンなどである。特定の実施形態において、抗生物質は、グラム(+)および/またはグラム(−)細菌、例えば、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、および同種のものに対して活性である。
一般的に、ヒト胎盤は、出産後に排除された直後に回収される。一実施形態において、胎盤は、インフォームドコンセントの後、および患者の完全な病歴を把握し、胎盤と関連付けた後に、患者から回収される。一部の実施形態において、病歴は、分娩後も継続する。このような病歴は、それに続くそれから収穫された胎盤または幹細胞の使用と連携させるのに使用することができる。例えば、ヒトPDSCは、病歴を考慮して、胎盤に関連する乳児のための、または乳児の親、兄弟もしくは他の親族のための個別化薬に使用することができる。
一実施形態において、幹細胞は、臓器の一部または全ての物理的な破壊によって、哺乳類胎盤から収集される。例えば、胎盤またはその部分を、例えば、粉砕する、剪断する、細かく刻む、さいの目に切る、切り刻む、ほぐす等することができる。次いで組織を培養して、幹細胞の集団を得ることができる。典型的には、例えば本明細書の他所で提供されるような幹細胞収集組成物を使用して、胎盤組織を破壊することができる。
PDSCはまた、哺乳類胎盤の潅流によっても得ることができる。哺乳類胎盤を潅流して幹細胞を得る方法は、例えば、2005年12月29日付けで出願された、ハリリ(Hariri)の、「PDSCの収集および臓器の保存のための改善された培地(Improved Medium for Collecting PDSC and Preserving Organs)」という表題の特許文献7、および関連する特許文献3に開示されている。
または例えば、酵素消化によって幹細胞を得るために、または例えば羊膜バイオマテリアル、例えば特許文献8に記載のバイオマテリアルを産生するために加工されてもよい。全ての目に見える血餅や残留した血液を例えば滅菌ガーゼを使用して胎盤からクリーニングした後、例えば臍帯膜を部分的に切断して臍帯の断面を露出させることによって、臍帯血管を露出させる。血管を確認して、例えば各血管の切断端部末端を通って閉じたワニ口クランプを進めることによって開く。次いで潅流デバイスまたは蠕動ポンプに接続された器具、例えばプラスチック管材料を、胎盤動脈のそれぞれに挿入する。ポンプは、目的に好適な、例えば蠕動ポンプであり得る。次いで、滅菌収集リザーバ、例えば血液バッグ、例えば250mL収集バッグなどに接続されたプラスチック管材料は、胎盤静脈に挿入される。代替として、ポンプに接続された管材料が胎盤静脈に挿入され、収集リザーバへの管は、胎盤動脈の一方または両方に挿入される。次いで胎盤を、所定体積の潅流溶液、例えば、約750mLの潅流溶液で潅流する。次いで潅流液中の細胞を、例えば遠心分離によって収集する。
哺乳類胎盤からの幹細胞は、潅流により得られたかまたは酵素消化により得られたかにかかわらず、最初に、Ficoll(登録商標)勾配遠心分離によって他の細胞から精製することができる(すなわち、それから単離することができる)。このような遠心分離は、遠心分離速度などに関してどのような標準的なプロトコールに従っていてもよい。一実施形態において、例えば、胎盤から収集された細胞を、5000×gで15分、室温での遠心分離によって潅流液から回収し、それにより例えば混入している死細胞片および血小板から細胞を分離する。別の実施形態において、胎盤潅流液を約200mlに濃縮し、穏やかにFicoll上に層化して、約1100×gで20分、22℃で遠心分離し、さらなる加工のために低密度の細胞の境界層を収集する。
択するための手順と共に達成することができる。例えば、接着選択ステムは、マーカー発現に基づくソーティングの前または後に達成することができる。一実施形態において、例えば、細胞はまず、それらのCD34の発現に基づきソートされ、CD34−細胞が保持されて、CD200+HLA−G+である細胞が全ての他のCD34−細胞から分離される。別の実施形態において、胎盤からの細胞は、それらのマーカーCD200および/またはHLA−Gの発現に基づいており、例えばこれらのマーカーのいずれかを提示する細胞が、さらなる使用のために単離される。例えばCD200および/またはHLA−Gを発現する細胞は、具体的な実施形態において、それらのCD73および/もしくはCD105の発現、または抗体SH2、SH3もしくはSH4によって認識されるエピトープ、またはCD34、CD38もしくはCD45の発現の欠如に基づいてさらにソートすることができる。例えば、一実施形態において、胎盤細胞は、CD200、HLA−G、CD73、CD105、CD34、CD38およびCD45の発現またはそれらの欠如によってソートされ、CD200+、HLA−G+、CD73+、CD105+、CD34−、CD38−およびCD45−である胎盤細胞が、さらなる使用のために他の胎盤細胞から単離される。
Biosciences Pharmingen)が挙げられる。使用できる他の抗体としては、これらに限定されないが、CD133−APC(Miltenyi)、KDR−ビオチン(CD309、Abcam)、サイトケラチンK−Fitc(SigmaまたはDako)、HLA ABC−Fitc(BD)、HLA DRDQDP−PE(BD)、ベータ−2−ミクログロブリン−PE(BD)、CD80−PE(BD)およびCD86−APC(BD)が挙げられる。
4.6.1 培養培地
単離されたPDSC、またはPDSC集団、またはPDSCが生じる細胞もしくは胎盤組織は、細胞培養を開始したりまたは植え付けたりするのに使用することができる。細胞
は、一般的に、コーティングされていない滅菌組織培養容器に移されるか、または例えばラミニン、コラーゲン(例えば、天然または変性)、ゼラチン、フィブロネクチン、オルニチン、ビトロネクチン、および細胞外膜タンパク質(例えば、MATRIGEL(商標)(BD Discovery Labware、Bedford、MA))などの細胞外マトリックスまたはリガンドでコーティングされている滅菌組織培養容器に移されるかのいずれかである。
PDSCまたは幹細胞の集団が単離されたら(例えば、幹細胞または幹細胞の集団が、in vivoで幹細胞または幹細胞の集団に通常付随する胎盤細胞の少なくとも50%から分離されたら)、幹細胞または幹細胞の集団をin vitroで増殖および拡張することができる。例えば、PDSCの集団は、組織培養容器、例えば培養皿、フラスコ、マルチウェルプレート、または同種のものの中で、幹細胞が70〜90%密集度に増殖するのに十分な時間にわたり、すなわち幹細胞およびそれらの後代が組織培養容器の培養表面積の70〜90%を占有するまで培養することができる。
ロットのセット、例えば個々に投与可能な用量のPDSCのセットを産生するために、分娩後胎盤からの幹細胞は、様々な異なる方法で培養することができる。このようなロットは、例えば、幹細胞胎盤潅流液から、または酵素消化された胎盤組織から得ることができる。複数の胎盤から得られたPDSCのロットのセットは、例えば長期貯蔵のためにPDSCバンクに入れることができる。一般的に、接着性幹細胞は、種培養物を形成するために胎盤材料の初期培養物から得られ、この種培養物を制御された条件下で拡張して、お
よそ同数の倍加により細胞の集団を形成する。ロットは、単一の胎盤の組織由来であってもよいが、複数の胎盤の組織由来であってもよい。
PDSCは、保存することができ、すなわち、長期間の貯蔵を可能にする条件、または例えばアポトーシスまたは壊死による細胞死を阻害する条件下に置くことができる。
シス阻害剤および前記酸素運搬ペルフルオロカーボンを、エマルジョン中に含む。別の実施形態において、幹細胞収集組成物は加えて、乳化剤、例えばレシチンを含む。別の実施形態において、前記アポトーシス阻害剤および前記ペルフルオロカーボンは、幹細胞を接触させるときに、約0℃から約25℃の間である。別のより具体的な実施形態において、前記アポトーシス阻害剤および前記ペルフルオロカーボンは、幹細胞を接触させるときに、約2℃から10℃の間、または約2℃から約5℃の間である。別のより具体的な実施形態において、前記接触は、前記幹細胞の集団の輸送中に実行される。別のより具体的な実施形態において、前記接触は、前記幹細胞の集団の凍結および融解中に実行される。
単離された胎盤細胞の集団または単離された胎盤細胞を含む細胞の集団は、例えば本明細書で提供される方法でin vivoで使用するための医薬組成物に製剤化することができる。このような医薬組成物は、薬学的に許容される担体、例えば塩類溶液、またはin vivoでの投与のための他の容認された生理的に許容できる溶液中に、単離された胎盤細胞の集団、または単離された胎盤細胞を含む細胞の集団を含む。本明細書に記載される単離された胎盤細胞を含む医薬組成物は、本明細書の他所に記載される単離された胎盤細胞集団または単離された胎盤細胞のいずれか、またはそれらのいずれかの組合せを含んでいてもよい。医薬組成物は、胎児の、母体の、または胎児および母体両方の単離された胎盤細胞を含んでいてもよい。本明細書で提供される医薬組成物は、単一の個体または胎盤から、または複数の個体または胎盤から得られた、単離された胎盤細胞をさらに含んでいてもよい。
、またはこのような目に見える凝集塊を実質的に含まない。本明細書で使用される場合、「大きい細胞凝集塊」は、拡大せずに目に見える、例えば肉眼で見える細胞の集合体を意味し、一般的に約150ミクロンより大きい細胞集合体を指す。一部の実施形態において、医薬組成物は、約2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%または10%のデキストラン、例えばデキストラン−40を含む。具体的な実施形態において、前記組成物は、約7.5%から約9%のデキストラン−40を含む。具体的な実施形態において、前記組成物は、約5.5%のデキストラン−40を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約1%から約15%のヒト血清アルブミン(HSA)を含む。具体的な実施形態において、医薬組成物は、約1%、2%、3%、4%、5%、65、75、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%または15%のHSAを含む。具体的な実施形態において、前記細胞は、低温保存および融解されている。別の具体的な実施形態において、前記細胞は、70μMから100μMのフィルターに通過させて濾過されている。別の具体的な実施形態において、前記組成物は、目に見える細胞凝集塊を含まない。別の具体的な実施形態において、前記組成物は、細胞106個当たり約200個より少ない細胞凝集塊を含み、前記細胞凝集塊は、顕微鏡、例えば光学顕微鏡下でのみ目に見える。別の具体的な実施形態において、前記組成物は、細胞106個当たり約150個より少ない細胞凝集塊を含み、前記細胞凝集塊は、顕微鏡、例えば光学顕微鏡下でのみ目に見える。別の具体的な実施形態において、前記組成物は、細胞106個当たり約100個より少ない細胞凝集塊を含み、前記細胞凝集塊は、顕微鏡、例えば光学顕微鏡下でのみ目に見える。
0×106個の細胞に希釈すること;および得られた濾過された細胞を含有する溶液を、デキストランを含むがヒト血清アルブミン(HSA)を含まない第2の溶液で希釈して、前記組成物を産生することを含む方法によって産生される。ある特定の実施形態において、前記希釈は、1ミリリットル当たり約15×106個の細胞以下への希釈である。ある特定の実施形態において、前記希釈は、1ミリリットル当たり約10±3×106個の細胞以下への希釈である。ある特定の実施形態において、前記希釈は、1ミリリットル当たり約7.5×106個の細胞以下への希釈である。他のある特定の実施形態において、濾過された細胞を含有する溶液が、希釈前に1ミリリットル当たり約15×106個未満の細胞を含む場合、濾過は、任意選択である。他のある特定の実施形態において、濾過された細胞を含有する溶液が、希釈前に、1ミリリットル当たり約10±3×106個未満の細胞を含む場合、濾過は、任意選択である。他のある特定の実施形態において、濾過された細胞を含有する溶液が、希釈前に、1ミリリットル当たり約7.5×106個未満の細胞を含む場合、濾過は、任意選択である。
または1から10×106個の細胞で低温保存するステップ;(c)細胞を融解するステップ;および(d)濾過された細胞を含有する溶液を、デキストラン−40溶液で約1:1から約1:11(v/v)に希釈するステップを含む方法によって作製される。ある特定の実施形態において、ステップ(a)の前に細胞の数が1ミリリットル当たり細胞約10±3×106個未満である場合、濾過は、任意選択である。別の具体的な実施形態において、ステップ(b)における細胞は、1ミリリットル当たり約10±3×106個の細胞で低温保存される。別の具体的な実施形態において、ステップ(b)における細胞は、約5%から約10%のデキストラン−40およびHSAを含む溶液中で低温保存される。ある特定の実施形態において、ステップ(b)における前記希釈は、1ミリリットル当たり約15×106個の細胞以下への希釈である。
胎児の遺伝子型を有する、例えば、少なくとも約90%、95%、98%、99%または約100%が非母体起源である、単離された胎盤細胞を含む。例えば、一実施形態において、医薬組成物は、単離された胎盤細胞の集団を含み、該単離された胎盤細胞の集団は、CD200+およびHLA−G−;CD73+、CD105+、およびCD200+;CD200+およびOCT−4+;CD73+、CD105+およびHLA−G−;CD73+およびCD105+であり、前記胎盤細胞の集団が胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、単離された胎盤細胞の前記集団を含む胎盤細胞の集団において1つまたは複数の胚様体の形成を促進するか;またはOCT−4+であり、前記胎盤細胞の集団が胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、単離された胎盤細胞の前記集団を含む胎盤細胞の集団において1つまたは複数の胚様体の形成を促進するか;または前述の組合せであり、前記単離された胎盤細胞の少なくとも70%、80%、90%、95%または99%が、非母体起源である。別の実施形態において、医薬組成物は、単離された胎盤細胞の集団を含み、該単離された胎盤細胞の集団は、CD10+、CD105+およびCD34−;CD10+、CD105+、CD200+およびCD34−;CD10+、CD105+、CD200+、CD34−およびCD90+またはCD45−の少なくとも1つ;CD10+、CD90+、CD105+、CD200+、CD34−およびCD45−;CD10+、CD90+、CD105+、CD200+、CD34−およびCD45−;CD200+およびHLA−G−;CD73+、CD105+、およびCD200+;CD200+およびOCT−4+;CD73+、CD105+およびHLA−G−;CD73+およびCD105+であり、前記胎盤細胞の集団が胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、前記単離された胎盤細胞を含む胎盤細胞の集団において1つまたは複数の胚様体の形成を促進するか;OCT−4+であり、前記胎盤細胞の集団が胚様体の形成を可能にする条件下で培養される場合、前記単離された胎盤細胞を含む胎盤細胞の集団において1つまたは複数の胚様体の形成を促進するか;またはCD117−、CD133−、KDR−、CD80−、CD86−、HLA−A,B,C+、HLA−DP、DQ、DR−、および/またはPDL1+の1つまたは複数であるか;または前述の組合せであり、前記単離された胎盤細胞の少なくとも70%、80%、90%、95%または99%が、非母体起源である。具体的な実施形態において、医薬組成物は加えて、胎盤から得られたものではない幹細胞を含む。
さらに、胎盤細胞または単離された胎盤細胞の集団を含むマトリックス、ヒドロゲル、足場、および同種のものを含む組成物が本明細書において提供される。このような組成物は、液体懸濁液中の細胞の代わりに、またはそれに加えて使用することができる。
、例えばRAD16などが挙げられる。一実施形態において、細胞を含むヒドロゲル溶液は、例えばモールド中で硬化させて、埋め込みのための細胞を分散させたマトリックスを形成することができる。このようなマトリックス中の単離された胎盤細胞はまた、埋め込み前に細胞が有糸分裂によって拡張されるように培養することもできる。ヒドロゲルは、例えば、水分子を封じ込めてゲルを形成する3次元の開放格子構造を作り出すために、共有結合、イオン結合、または水素結合を介して架橋された有機ポリマー(天然または合成)である。ヒドロゲルを形成する材料としては、例えばアルギネートおよびそれらの塩などの多糖類、ペプチド、ポリホスファジン(polyphosphazine)、およびイオン架橋されたポリアクリレート、または例えばそれぞれ温度またはpHによって架橋されたポリエチレンオキシド−ポリプロピレングリコールブロックコポリマーなどのブロックポリマーが挙げられる。一部の実施形態において、ヒドロゲルまたはマトリックスは、生分解性である。
増殖を促進する遺伝子、すなわち、増殖を促進するタンパク質の産生および/または活性を外来因子によって調節できるように、適切な条件下でトランスフェクトされた細胞の増殖を促進するタンパク質をコードする遺伝子を含有するあらゆる好適なベクターでトランスフェクトすることによって、PDSCを条件的に不死化することができる。一実施形態において、増殖を促進する遺伝子は、例えば、これらに限定されないが、v−myc、N−myc、c−myc、p53、SV40ラージT抗原、ポリオーマラージT抗原、E1aアデノウイルスまたはヒトパピローマウイルスのE7タンパク質などの腫瘍遺伝子である。
されていてもよいしまたは補充されていなくてもよい。増殖促進因子は、培養物が50%未満の密集度であるときに増殖培地に添加してもよい。
本明細書で提供されるPDSCは、馴化培地、すなわち幹細胞によって分泌または排出された1つまたは複数の生体分子を含む培地を産生するために使用することができる。このような馴化培地は、本明細書で提供される様々な方法で使用することができる。ある特定の実施形態において、馴化培地は、PDSCを少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14日間またはそれより多くの日数増殖させた培地を含む。他の実施形態において、馴化培地は、PDSCを少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%の密集度、または100%までの密集度に増殖させた培地を含む。このような馴化培地は、別個のPDSCの集団、または別の種類の幹細胞の培養を支持するのに使用することができる。別の実施形態において、馴化培地は、PDSCを成体細胞型に分化させた培地を含む。別の実施形態において、馴化培地は、PDSCおよび非PDSCを培養した培地を含む。
本明細書で提供されるPDSC(または他の細胞)は、培養条件、環境因子、分子(例えば、生体分子、低分子無機分子など)および同種のものの幹細胞の増殖、拡張、および/または分化に対する影響をこのような条件に曝露されないPDSCと比較して決定するためのアッセイで使用することができる。
記複数のPDSCの増殖において検出可能な変化を引き起こす場合、前記化合物は、PDSCの増殖をモジュレートする化合物として同定される、方法が提供される。具体的な実施形態において、前記化合物は、増殖の阻害剤として同定される。別の具体的な実施形態において、前記化合物は、増殖のエンハンサーとして同定される。
別の態様において、残りのキット内容物から分離された容器中のPDSC、および使用説明書を含む、本明細書で提供される方法に好適なキットが本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、胎盤細胞は、薬学的に許容される溶液中に、例えば静脈内投与などの投与に好適な溶液中に提供される。ある特定の実施形態において、PDSCは、本明細書に記載のCD10+、CD34−、CD105+胎盤細胞のいずれかであり、例えば、CD10+、CD34−、CD105+、CD200+胎盤細胞、またはCD10+、CD34−、CD45−、CD90+、CD105+、CD200+胎盤細胞である。
てもよい。
本明細書に記載される様々な方法の他の実施形態を以下に提供する。
される様々な方法の他の実施形態において、組織は、肝臓である。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、組織は、腎臓である。
なる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、幹細胞の集団は、体外のデバイスで培養および/または拡張される。一実施形態において、幹細胞の集団は、PDSCの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、PDSCの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、PDSCの集団からなる。
、CD45−、OCT−4+およびCD200+である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、PDSCの集団は、CD34−、CD38−、CD45−、CD73+、OCT−4+およびCD200+である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、PDSCの集団は、OCT−4+である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、PDSCの集団は、CD73+、CD105+、およびOCT4+である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、PDSCの集団は、CD73+、CD105+、およびCD200+である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、PDSCの集団は、CD73+およびCD105+である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、PDSCの集団は、CD200+OCT−4+である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、PDSCの集団は、CD73+、CD105+、およびHLA−G+である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、PDSCの集団は、CD73+、CD105+、HLA−G+である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、PDSCの集団は、CD73+、CD105+、CD200+およびHLA−G+である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の一部の実施形態において、PDSCの集団は、CD34−、CD38−、CD45−およびHLA−G+である細胞を含む。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、PDSCの集団は、CD34−;CD38−;CD45−;CD34−およびCD38−;CD34−およびCD45−;CD38−およびCD45−;またはCD34−、CD38−およびCD45−−である細胞を含む。
される様々な方法の一部の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前に実行される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。本明細書で提供される様々な方法のある特定の実施形態において、ゲノムの特徴付けは、対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後に実行される。一実施形態において、幹細胞の集団は、PDSCの集団を含む。別の実施形態において、幹細胞の集団は、PDSCの集団から本質的になる。具体的な実施形態において、幹細胞の集団は、PDSCの集団からなる。
ン(骨格筋)、アクチンアルファ(心臓)、トロポニンTクラスIIaベータ−1、トロポニンTベータ/アルファ、capZベータ、トリオースリン酸イソメラーゼ1、グリコシラーゼI、グリオキサラーゼI、エノラーゼ3(ベータ、筋肉)、グリセロール3−Pデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ3(NAD+)、シトクロムcオキシダーゼ(ポリペプチドVa)、クレアチンキナーゼ(筋肉型)、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ、ホスホヒスチジンホスファターゼ、プロテインキナーゼC相互作用タンパク質−1、およびRIKEN cDNA 1700012G19からなる群から選択され、1つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少は老化を示す。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、1つまたは複数のバイオマーカーは、トロポニンTクラスIaアルファ−1、トロポニンTクラスIIaベータ−1、デスミン、ゲルソリン(サイトゾル)、ベータ−チューブリン、p23、フェリチン重鎖(H−フェリチン)、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ミトコンドリア)、グルタチオントランスフェラーゼ(オメガ1)、Hsp20、Hsp20、ジスルフィドイソメラーゼER60(ERp57)、14−3−3タンパク質、グアニンデアミナーゼ(グアナーゼ)、Rho−GDI(アルファ)、mRNAキャッピング酵素、apobec2タンパク質に類似、ガレクチン1、アルブミン、ビタミンD結合タンパク質プレペプチドからなる群から選択され、1つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加は老化を示す。
ENO1)、ゲルソリン(GSN)、アネキシンA6(ANXA6)、微小管関連タンパク質タウ(MAPT)、微小管関連タンパク質1A(MAP1A)、AHNAK核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化1(CEND1)、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)、ヒストンクラスター1、H1d(HIST1H1D)、グルタミナーゼ(GLS)、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD2)、MBP、VIM、ELAV様タンパク質3(ELAVL3)、ニューログラニン(NRGN)、受容体発現増強タンパク質2(REEP2)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ1(GAD1)、プロトカドヘリンアルファ−1(PCDHA1)、グリア細胞繊維性酸性タンパク質(GFAP)、S100カルシウム結合タンパク質(S100B)、配列類似性を有するファミリー19(ケモカイン(C−C−モチーフ)様)、メンバーA1(FAM19A1)、アクアポリン4(AQP4)、C型レクチンドメインファミリー2、メンバーL(CLEC2L)、ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)、およびT複合体タンパク質1からなる群から選択される。
チン(NES)、ATPアーゼ、Na+、K+輸送、アルファ3ポリペプチド(ATP1A3)、カドヘリン2、1型、N−カドヘリン(ニューロン)(CDH2)、プラコフィリン2(PKP2)、ATPシンターゼサブユニットd(Atp5h)、ATPシンターゼサブユニットo(Atp5o)、ATPシンターゼサブユニットデルタ(Atp5d)、ATPシンターゼサブユニットアルファ(Atp5a1)、ATPシンターゼサブユニットベータ(Atp5b)、シトクロムc(Cyc)、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼE1成分のサブユニットベータ(Pdhb)、ホスホグリセリン酸キナーゼ1(Pgk1)、熱ショックタンパク質70(Hspa9)、60kDa熱ショックタンパク質(Hspd1)、デスミン(Desm)、トロポニンT2(Tnnt2)、トロポミオシンアルファ1(Tpm1)、電圧依存性アニオンチャネル−1(Vdac1)、および伸長因子2(Eef2)からなる群から選択される。
PD)、熱応答性タンパク質12(HRSP12)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質2(LRP2)、ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびRBC(PKLR)、X−プロリルアミノペプチダーゼ(アミノペプチダーゼP)2、膜結合(XPNPEP2)、ウロモジュリン(UMOD)、カルビンジン(CALB1)、溶質担体ファミリー12(ナトリウム/カリウム/塩化物輸送体)、メンバー1(SLC12A1)、溶質担体ファミリー12(ナトリウム/塩化物輸送体)、メンバー3(SLC12A3)、カルシウム感知受容体(CASR)、アクアポリン(AQP2)、ATPアーゼ、H+輸送、リソソームの38kDa、V0サブユニットd2(ATP6V0D2)、パルブアルブミン(PVALB)、膜貫通タンパク質213(TMEM213)、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH)、3−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ、アフェノピン、熱ショックタンパク質(HSP)9A、ATPシンターゼ、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオン(GSH)からなる群から選択される。
ボスポンジン−1(THBS1)、グリシルペプチドN−テトラデカノイルトランスフェラーゼ1(NMT1)、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質1(CAP1)、熱ショック関連70kDaタンパク質2(HSPA2)、ヒストンH2Aタイプ1−A(HIST1H2AA)、およびT複合体タンパク質1サブユニットアルファ(TCP1)からなる群から選択される。
アネキシン5(ANXA5)、セリン/アルギニンリッチスプライシング因子9(SRSF9)、ミオシン軽鎖ポリペプチド6(MYL6)、熱ショック70kDaタンパク質1A/1B(HSPA1A)、カルモジュリン(CALM1)、アネキシンA4(ANXA4)、赤血球バンド7内在性膜タンパク質(STOM)、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ[キノン]1(NQO1)、クラスリン軽鎖B(CLTB)、脳酸可溶性タンパク質1(BASP1)、40Sリボソームタンパク質(RPS6)、EHドメイン含有タンパク質2(EHD2)、トロンボスポンジン−1(THBS1)、熱ショック関連70kDaタンパク質2(HSPA2)からなる群から選択され、1つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加は老化を示す。
GM、およびENO3からなる群から選択される。
(SYN1)、ATPシンターゼ、H+輸送、ミトコンドリアF1複合体、アルファサブユニット1、心筋(ATP5A1)、プロテオリピドタンパク質1(PLP1)、増殖関連タンパク質43(GAP43)、ジヒドロピリミジナーゼ様2(DPYSL2)、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ(QDPR)、マトリン3(MATR3)、エノラーゼ1(アルファ)(ENO1)、ゲルソリン(GSN)、アネキシンA6(ANXA6)、微小管関連タンパク質タウ(MAPT)、微小管関連タンパク質1A(MAP1A)、AHNAK核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化1(CEND1)、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)、ヒストンクラスター1、H1d(HIST1H1D)、グルタミナーゼ(GLS)、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD2)、MBP、VIM、ELAV様タンパク質3(ELAVL3)、ニューログラニン(NRGN)、受容体発現増強タンパク質2(REEP2)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ1(GAD1)、プロトカドヘリンアルファ−1(PCDHA1)、グリア細胞繊維性酸性タンパク質(GFAP)、S100カルシウム結合タンパク質(S100B)、配列類似性を有するファミリー19(ケモカイン(C−C−モチーフ)様)、メンバーA1(FAM19A1)、アクアポリン4(AQP4)、C型レクチンドメインファミリー2、メンバーL(CLEC2L)、ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)、およびT複合体タンパク質1からなる群から選択される。
MT)、第11染色体オープンリーディングフレーム54(C11orf54)、カドヘリン6、タイプ2、K−カドヘリン(胎児腎臓)(CDH6)、ジヒドロピリミジナーゼ(DPYS)、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ1(GGT1)、4−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ(HPD)、熱応答性タンパク質12(HRSP12)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質2(LRP2)、ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびRBC(PKLR)、X−プロリルアミノペプチダーゼ(アミノペプチダーゼP)2、膜結合(XPNPEP2)、ウロモジュリン(UMOD)、カルビンジン(CALB1)、溶質担体ファミリー12(ナトリウム/カリウム/塩化物輸送体)、メンバー1(SLC12A1)、溶質担体ファミリー12(ナトリウム/塩化物輸送体)、メンバー3(SLC12A3)、カルシウム感知受容体(CASR)、アクアポリン(AQP2)、ATPアーゼ、H+輸送、リソソームの38kDa、V0サブユニットd2(ATP6V0D2)、パルブアルブミン(PVALB)、膜貫通タンパク質213(TMEM213)、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH)、3−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ、アフェノピン、熱ショックタンパク質(HSP)9A、ATPシンターゼ、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオン(GSH)からなる群から選択される。
BAAT)、アルド−ケトレダクターゼファミリー1、メンバーC4(AKR1C4)、溶質担体ファミリー27(脂肪酸輸送体)、メンバー5(SLC27A5)、エポキシドヒドロラーゼ、3−ケトアシル−CoAチオラーゼA、サルコシンオキシダーゼ、および2,4−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択される。
ヌクレオシドホスホリラーゼ(punA)に類似、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(リポアミド)ベータ(PDHB)、およびトランスゲリン(Tagln)からなる群から選択される。
、カチオン非依存性マンノース−6−リン酸(IGF2R)、推定上のプレmRNA−スプライシング因子ATP依存性RNAヘリカーゼDHX15(DHX15)、40Sリボソームタンパク質S29(RPS29)、シナプトポジン−2(SYNPO2)、アネキシン5(ANXA5)、セリン/アルギニンリッチスプライシング因子9(SRSF9)、ミオシン軽鎖ポリペプチド6(MYL6)、熱ショック70kDaタンパク質1A/1B(HSPA1A)、カルモジュリン(CALM1)、アネキシンA4(ANXA4)、赤血球バンド7内在性膜タンパク質(STOM)、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ[キノン]1(NQO1)、クラスリン軽鎖B(CLTB)、脳酸可溶性タンパク質1(BASP1)、40Sリボソームタンパク質(RPS6)、EHドメイン含有タンパク質2(EHD2)、トロンボスポンジン−1(THBS1)、熱ショック関連70kDaタンパク質2(HSPA2)からなる群から選択され、1つまたは複数の転写物の発現の増加は老化を示す。
5.1 実施例1−幹細胞ニッチの検出および定量:老化における第I相プロジェクト
第I相実験の目的は以下のとおりであった:
1)骨格筋、肝臓、皮膚、腎臓、脳、心臓組織および骨髄の幹細胞の加齢に関連した変化を決定すること、そして
2)骨格筋および心筋幹細胞の加齢に関連した低下を、機能的転帰(「エコー」による心室機能)および骨格筋強度(ロータロッドを用いた持久力)と相関させること。
フィッシャー344ラットを、商業的実験室(Harlan Laboratories、インディアナポリス、インディアナ州)から購入し、実験の前、少なくとも1週間の間、動物の飼育施設で順化させた。順化の間、動物に、維持された周囲温度および一定の12時間の明:12時間の暗サイクルで標準的な齧歯類飼料(24%タンパク質、58%CHO、18%脂肪;Teklad Global#2018 Diet、Harlan
Laboratories)および水を自由にとらせた。
体重測定
図2Aは、3カ月〜6カ月の急激な成長スパートおよび15カ月の生涯ピーク質量を示す。
図2Bは、生涯のピークの三頭筋質量が9カ月で実現し、その加齢に関連した低下が12カ月で始まったことを示す。これは、前肢がラットではあまり利用されていない(すなわち、摂食および飲用が後肢動作で起こる)ために、前肢筋肉においてはるかに大きな割合で加齢に関連した萎縮が起こるためであると考えられる。
図2Cは、生涯のピークの腓腹筋重量が6カ月で実現し、その加齢に関連した低下が18カ月で開始したことを示している。ここでも、これは、ラットがこれらの筋肉を日常的に接触および飲用に使用するため、神経筋の活性化がこの筋肉を加齢に関連した萎縮から保護する可能性があるおかげである。
NCAM(CD56)陽性骨格筋衛星細胞フローサイトメトリー
加齢に関連した萎縮は、前肢筋肉に対して後肢筋肉(上記参照)以上に影響したので(上記参照)、フローサイトメトリーを用いた三頭筋における幹細胞定量を選択して評価した。NCAM(CD56)は、筋肉衛星細胞上で発現される細胞表面マーカーである(非特許文献13)ため、マーカーとして選択した。
文献14)と一致していた。図3Bは、生涯のピーク相対三頭筋質量(筋肉のmg/体重のg)が9カ月で実現したこと、およびその加齢に関連した低下が12カ月で開始したことを示す。図3Cは、衛星細胞含有量と相対的な三頭筋質量との間に予測的関係が存在し得ることを示す。図3Dは、ゲート、陰性対照、3カ月齢のラット、および24カ月齢のラットを含む代表的なフローサイトメトリーデータを示す。
さらに、Pax7免疫蛍光を行った。OCTで保存された試料からの三頭筋切片を、クリオトーム(HM 525 Cryostat、Thermo Fisher Scientific、ウォルサム、マサチューセッツ州)を使用して10μmの厚さに切断し、正に荷電した組織学スライドに付着させた。一旦全ての試料を切片にした後、Pax7免疫蛍光についてバッチ処理を行った。手短に言うと、切片を室温で30分間乾燥させ、透過化溶液(PBS中の0.5%Triton X−100)中でインキュベートした。切片をPBS中ですすぎ、60分間、室温で、5%ブロッキング溶液(Super Blocker;Thermo Fisher Scientific、ウォルトマン、マサチューセッツ州)を含むPBS中、ウサギ抗ジストロフィンIgG(1:100;Abcam)およびマウス抗Pax7 IgG(1:100;Developmental Studies Hybridoma Bank、アイオワ大学、アイオワ市、アイオワ州)のカクテルを用いて、免疫染色した。その後、スライドを、PBS中ですすぎ、60分間、ヤギ抗ウサギIgG(Texas Redコンジュゲート)(1:100;Vector Laboratories、バーリンゲーム、カリフォルニア州)および抗マウスIgG(FITCコンジュゲート;Santa Cruz Biotech、ダラス、テキサス州)を含有するカクテルとともにインキュベートした。その後、スライドをPBS中ですすぎ、ガラスカバースリップおよびDAPI培地(Vector Laboratories、バーリンゲーム、カリフォルニア州)を装着し、画像化するまで暗所に保存した。
さらに、三頭筋線維症を、Trichrome(商標)染色を用いて研究した。OCTで保存された試料からの三頭筋切片を、クリオトーム(HM 525 Cryostat、Thermo Fisher Scientific、ウォルサム、マサチューセッツ州)を使用して10μmの厚さに切断し、正に荷電した組織学スライドに付着させた。一旦全ての試料を切片にした後、製造者の指示書に従って市販のキット(Abcam)を使用して、トリクローム染色のためにバッチ処理を行った。染色の後、スライドをマウントし、明視野イメージング(Nikon Eclipse Ti−U、Nikon Instruments、メルビル、ニューヨーク州)を使用して画像化した。
筋肉の質(老化を伴う質量低下および衛星細胞含量)と同様に、筋肉の能力も老化とともに低下する。次に、筋肉の能力変数、筋持久力(ロータロッド時間)を評価した(図6)。詳細には、筋持久力は3カ月後および12カ月後に低下した。
C−kit陽性心筋幹細胞フローサイトメトリー
心臓幹細胞を、フローサイトメトリーを使用して定量した。c−kitは、心臓幹細胞上で発現する細胞表面マーカーである(非特許文献15)ため、心臓幹細胞のマーカーとして選択した。
有することを報告したトレッラ(Torella)ら(非特許文献16)と一致している。しかし、トレッラらによって、幹細胞老化が高齢マウスにおいても促進され、これらの幹細胞を生理学的に関連性が低い(すなわち、心室修復に寄与できない)ようにすることが示された。図7Bは、ゲート、陰性対照、3カ月齢のラット、および21カ月齢のラットを含む代表的なフローサイトメトリーデータを示す。
駆出率(図8A)、分画短縮(短縮率、図8B)、および収縮時の後部心室壁の肥厚(図8C)を含む心機能を、心エコー検査のための小型動物プローブを使用して評価した。示されたデータのように、これらの心機能は全てが老化とともに低下した。我々の結果は、短縮率および駆出率は老化とともに減少することを報告したハッカー(Hacker)ら(非特許文献17)と一致している。さらに、短縮率と心臓幹細胞含有量との間には負の相関が観察された(r=−0.39、データ示さず)。これは、本発明者らの骨格筋幹細胞所見(すなわち、筋肉幹細胞含有量と筋肉の能力との間の正の相関)とは反対の、心臓幹細胞含有量と心臓機能との間の負のリンクを例示し得る。仮説的モデルは、次のようなものであり得る:1.FS%および駆出率の減少をもたらす、線維症に起因する老化とともに、機能的な心室の量の減少が起こる;または2.幹細胞は、この老化関連の弱点を救済しようとして増殖する(「幹細胞の品質/老化」に起因して失敗する可能性が高い)。
次に、Trichrome(商標)による線維症染色を行った。OCT保存試料由来の左心室切片を、クリオトーム(HM 525 Cryostat、Thermo Fisher Scientific、ウォルサム、マサチューセッツ州)を使用して10μmの厚さに切断し、正に荷電した組織学スライドに付着させた。一旦全ての試料を切片にした後、製造者の指示書に従って市販のキット(Abcam)を使用して、トリクローム染色のためにバッチ処理を行った。染色の後、スライドをマウントし、明視野イメージング(Nikon Eclipse Ti−U、Nikon Instruments、メルビル、ニューヨーク州)を使用して画像化した。
骨幹細胞を、フローサイトメトリーを使用して定量した。CD44は、骨髄由来の間葉系幹細胞において発現される細胞表面マーカーである(非特許文献18)ため、骨幹細胞のマーカーとして選択した。
で10分間再懸濁し、続いて氷上で1分間インキュベートした。チューブを再び5分間、2,500×gで遠心分離し、得られたペレットを500μLの透過化溶液(PBS中の0.1%Tween20)中で、15分間、室温で再懸濁した。チューブを再び5分間、2,500×gで遠心分離し、得られたペレットを200μLのフローサイトメトリー(FC)緩衝液(eBiosciences)中で再懸濁し、再懸濁した細胞スラリー50μLを、新しい1.7mLの微量遠心チューブに入れ、試料を一次抗体溶液(2μLのマウス抗ラットCD44 IgG2b(Abcam、ケンブリッジ、マサチューセッツ州)+48μLのFC緩衝液)中で、室温で60分間再懸濁した。
海馬(脳)幹細胞を、フローサイトメトリーを使用して定量した。NCAM(CD56)は、海馬の神経前駆細胞において発現される細胞表面マーカーである(非特許文献20)ため、海馬幹細胞のマーカーとして選択した。
循環内皮幹細胞、肝臓幹細胞、および腎臓幹細胞をさらに分析した。CD31を循環内皮幹細胞のマーカーとして選択した(図12A)、Tbx3を肝臓幹細胞のマーカーとして選択した(図12B)、CD90を腎臓幹細胞のマーカーとして選択した(図12C)。
3mlのK−EDTAチューブ(上記)に収集した全血を最初に、3mlの全血および3mLのリン酸緩衝塩類溶液(PBS)を15mLのファルコンチューブに入れることにより、Ficoll(登録商標)密度勾配にかけた。次いで、全血/PBS混合物を破壊することなく、25mLシリンジを使用して3ミリリットルのFicoll(登録商標)−Paque PLUS(GE Healthcare、アトランタ、ジョージア州)を下に置いた。その後、チューブを、勾配の破壊を妨げるために、室温で緩やかな加速と減速を行い、400×gで20分間遠心分離した。得られたPMBC層の約1mLを、新しい15mLのFalconチューブに入れ、5mLのPBSで洗浄し、400×gで5分間、室温で遠心分離した。得られた上清を廃棄して、PMBCペレットを、200μLのFC緩衝液中で再懸濁し、再懸濁した細胞スラリー50μLを、新しい1.7mLの微量遠心チューブに入れ、試料を一次抗体溶液(2μLのマウス抗ラットCD31 IgG2a(Abcam)+48μLのFC緩衝液)中で、室温で60分間再懸濁した。循環内皮幹細胞がCD31陽性であることが示唆しているユッダー(Yoder)およびイングラム(Ingram)による報告(非特許文献23)に従って、CD31を循環内皮幹細胞マーカーとして使用した。
割合を、FITC標識CD31陽性循環内皮細胞であるとみなした。
肝臓抽出後、全肝臓を秤量し、中心静脈に接近した肝臓の一部(約200〜300mg)を取り出し、氷冷PBS中ですすぎ、20容量の消化溶液(リン酸緩衝食塩水(PBS)中の0.2%コラゲナーゼI)に入れた。次いで、組織を細かく刻んだ後、37℃で30分間、ロッキングプラットフォーム(150rpm)上でインキュベートした。得られたスラリーを、70μmのセルストレーナに通過させ、流出液を50mLのコニカルチューブに収集した。チューブを5分間、2,500×gで遠心分離し、上清を吸い取った。得られたペレットを5mLのPBSで洗浄した。チューブを再び5分間、2,500×gで遠心分離し、上清を吸い取った。得られたペレットを1mlの固定溶液(PBS中の4%パラホルムアルデヒド)中で、37℃で10分間再懸濁し、続いて氷上で1分間インキュベートした。チューブを再び5分間、2,500×gで遠心分離し、得られたペレットを500μLの透過化溶液(PBS中の0.1%Tween20)中で、15分間、室温で再懸濁した。チューブを再び5分間、2,500×gで遠心分離し、得られたペレットを200μLのフローサイトメトリー(FC)緩衝液(eBiosciences、サンディエゴ、カリフォルニア州)中で再懸濁し、再懸濁した細胞スラリー50μLを、新しい1.7mLの微量遠心チューブに入れ、試料を一次抗体溶液(2μLのマウス抗ラットTbx3 IgG1(Abcam、ケンブリッジ、マサチューセッツ州、米国)+48μLのFC緩衝液)中で、室温で60分間再懸濁した。肝臓幹細胞がTbx3陽性であることを示唆している、ワン(Wang)らの知見(非特許文献24)に従って、Tbx3を肝臓幹細胞マーカーとして使用した。
右腎臓抽出後、全腎臓を秤量し、腎臓の一部(約200〜300mg)を取り出し、氷冷PBS中ですすぎ、20容量の消化溶液(リン酸緩衝塩類溶液(PBS)中の0.1%コラゲナーゼI)に入れた。次いで、組織を細かく刻んだ後、37℃で30分間、ロッキングプラットフォーム(150rpm)上でインキュベートした。得られたスラリーを、40μmのセルストレーナに通過させ、流出液を50mLのコニカルチューブに収集した。チューブを5分間、2,500×gで遠心分離し、上清を吸い取り、得られたペレットを5mLのPBSで洗浄した。チューブを再び5分間、2,500×gで遠心分離し、上
清を吸い取り、得られたペレットを1mLの固定溶液(PBS中の4%パラホルムアルデヒド)中で、37℃で10分間再懸濁し、続いて氷上で1分間インキュベートした。チューブを再び5分間、2,500×gで遠心分離し、得られたペレットを500μLの透過化溶液(PBS中の0.1%Tween20)中で、15分間、室温で再懸濁した。チューブを再び5分間、2,500×gで遠心分離し、得られたペレットを200μLのフローサイトメトリー(FC)緩衝液(eBiosciences)中で再懸濁し、再懸濁した細胞スラリー50μLを、新しい1.7mLの微量遠心チューブに入れ、試料を一次抗体溶液(2μLのマウス抗ラットFITCコンジュゲートのCD90(Abcam、ケンブリッジ、マサチューセッツ州)+48μLのFC緩衝液)中で、室温で60分間再懸濁した。腎臓幹細胞がCD90陽性であることを示唆しているグプタ(Gupta)らによる報告(非特許文献25)に従って、CD90を腎臓幹細胞マーカーとして使用した。
統計分析を、各個体の年齢群のデータを24カ月齢群のデータと比較することによって行った。標準誤差およびT検定値を以下の表に要約する。
さらなる分子分析のために、同じ組織(例えば、皮膚、腎臓、肝臓、脳、心臓、筋肉など)も収集する。
RNA安定化−収穫された動物組織中のRNAは、組織が十分な容量のRNAlater(登録商標)RNA安定化試薬(Qiagen)中に完全に浸漬されるまで、保護されていない。収穫後、組織を直ちに少なくとも10容量の試薬(または組織1mgあたり約10μlの試薬)に入れる。必要に応じて、または望ましい場合、より大きな容積を使用してもよいが、容量が少ないほど、保存中にRNA分解を引き起こす可能性がある。使用する貯蔵容器は、試薬が組織全体を覆うように十分な幅である。組織採取およびRNA安定化のための手順は、できるだけ迅速に実施する。
脳、心臓および主要な血管、肺、肝臓、腎臓、骨髄、骨格筋、皮膚をバイオマーカーについて分析する。
4322171)を使用して全RNA試料からDNAを合成する。全RNA試料からcDNAを生成するためにランダムプライマーを使用のこと。cDNA試料は、−15〜−25℃で保管してもよい。
を横切るキャリッジを、矢印の方向に押し込む。次いで、シールされたTaqMan(登録商標)Arrayを、その側面をつかみ、シーラーのインサートプレートから持ち上げることによって取り外す。TaqMan(登録商標)Arrayを、シールが適切かどうか検査する。スタイラスアセンブリからのくぼみは、TaqMan(登録商標)Arrayのメインチャネルと一致する。
Bio 2009、519:131〜144)使用して2次元電気泳動ステップのためにCriterionプレキャストスラブゲル(Bio−Rad Ltd)に移す。
用可能な組み込みルーチンを使用する。
この研究は、実験動物の寿命に外因性幹細胞を投与する効果を評価し、それらの細胞が様々な臓器および組織における幹細胞リザーバの質および量にどのように影響するかを決定するために行った。
動物
11、17および21カ月齢のF344フィッシャーラットを、12時間の明/12時間の暗サイクル下に収容し、標準的なラットの飼料および水を自由に与えた。動物を秤量し、ID番号を割り当てた。動物を、乱数発生器を使用して無作為に群に分けた。全ての手順は、米国動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)を通じて承認された。
静脈血試料を伏在静脈から採取し、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)(全血球数用)およびヘパリンリチウム(血漿用)チューブに採取した。実験期間の前後に各動物から合計約400μLを収集した。VestScanII血液パネルを使用して、全血球数(WBC)を測定した。リチウムヘパリンチューブを1200×gで10分間遠心分離した。血漿を新鮮なマイクロチューブに移し、後の分析のために直ちに−80℃で凍結させた。
PSC−100細胞を、少量の凍結物質が残るまで、37℃の水浴中で迅速に解凍した。細胞を、リン酸緩衝塩類溶液(PBS)中の2.5%ウシ血清アルブミン(BSA)中で約10倍に再懸濁し、細胞数のアリコートを採取して、得られた全細胞を決定した。次いで、細胞を500×gで5分間、遠心分離した。PBS中の2.5%BSAの適切な容量を使用して、細胞ペレットを、動物あたり0.5mL用量を生じる濃度まで再懸濁した。補正係数(18.74%)を利用して、26ゲージの針を用いた注射中に起こる細胞溶解を説明して、26ゲージの針を通過する前後の試料細胞調製細胞数のトライアルから実験的に決定した。F344ラットに、0.5mLのプラセボ(陰性対照)、100万個のPSC−100(低投与量)、または1000万個のPSC−100(高投与量)を皮下または静脈内(尾静脈を通して)投与した。
直径9.5cmのドラムを装備したIITCロータロッド(IITC Life Science Inc.、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州)を使用した。全ての動物は、1回の訓練期間を完了し、2回の連続した10秒間のトライアルが成功するまで、ロータロッドの反復バウトを行った。この訓練期間の約2時間後、実際の試験を、2という開始RPM、100秒の期間にわたる30RPMまでの一定加速で行った。合計試験時間は、100秒であった。動物は、データ収集のために3回連続のトライアルを行った。
Trizol(Thermo Fisher Scientific Inc.、サンノゼ、カリフォルニア州)抽出、続いてRNeasy(登録商標)Mini Column(Qiagen Inc.、バレンシア、カリフォルニア州)を使用したカラム精製の組み合わせを使用して、組織試料のRNA抽出を行った。TissuLyser(登録商標)IIを50Hzで3分間セットした5mmのステンレスビーズを使用して、Trizol中で試料をホモジナイズした。水性抽出物を、RNeasy(登録商標)Mini Columnsに適用し、製造者の指示に従って精製した。試料濃度は、Nanodrop分光光度計を用いて測定し、RNA品質はバイオアナライザを用いて評価した。
Library Prep Kit Illumina(登録商標)(NEB、イプスウィッチ、マサチューセッツ州)を用いてバーコードのライブラリを作製した。ライブラリをプールして、Illumina(登録商標)NextSeq 500で、1試料あたり約3,000万の読み取りを生成するハイアウトプットV2キット(Illumina
Inc.、サンディエゴ、カリフォルニア州)を使用して単一末端を配列決定した。読み取りデータはBaseSpace(basespace.illumina.com)で処理した。デフォールト設定でSTARアライナー(https://code.google.com/p/rna−star/)を使用して、読み取りをRattus norvegicusゲノム(rn5)にアライメントした。Cufflinks Cuffdiffパッケージ(http://cufflinks.cbcb.umd.edu/)を用いて示差転写物発現を決定し、0.05未満の偽発見率で2倍の差異カットオフを用いて結果リストを生成した。示差的に発現された遺伝子のリストを、Ingenuity Pathway Analysis(IPA)に入力して、ネットワークを特定し、推定アップストリームレギュレーターを決定した。
左脚からのヒラメ筋および足底筋を迅速に解剖し、液体窒素(N2)中で急速凍結し、RNAおよびプロテオーム解析のために−80℃で保存した。右脚のヒラメ筋および足底筋を切開し、クリオモルドに包埋し、液体窒素中で冷却したイソペンタンで凍結し、−80℃で保存した。総腓腹筋を取り出し、秤量し、液体N2中で急速冷凍した。
屠殺したラットから脳を迅速に取り出し、半球を分離した。右半球を用いて海馬を抽出し、これを液体N2中で急速凍結した。左半球を、22mのクリオモルドに入れ、OCTで包埋し、液体のN2冷却イソペンタン中で凍結させた。
大腿骨の端部を除去すること、および10%FBSを含む5mLのα−MEMを有する21ゲージの針を用いて、全部で3回フラッシュすることによって、ラットの骨髄から細胞を単離した。粗骨髄懸濁液を70μmフィルターに通して、細胞懸濁液を得た。次いで、細胞懸濁液を4℃で300×gで5分間回転させた。その上清を吸引し、ペレットを5mLの1×RBC溶解緩衝液(BioLegendカタログ番号420301)中で再懸濁した。RBC溶解緩衝液中の細胞を氷上に保ち、5分間にわたって1分に1回撹拌した。5分後、25mLのPBSを添加することによって反応をクエンチさせた。コロニー形成単位(CFU)アッセイのために、細胞を、300×gで5分間ペレット化した。上清を廃棄して、ペレットを20mLのPBS中で再懸濁し、300×gで5分間回転させた。上清を廃棄して、ペレットを、5〜10mLのα−MEM+10%FBS培地で再懸濁
した。次いで、Countess装置(カタログ番号C10277)を使用してトリパンブルー排除を介して細胞をカウントし、適切な量の培地を加えて、最終濃度1〜2百万個細胞/mLとした。CFUアッセイのために、2つの希釈物をプレートした(T75フラスコ中の100万個の細胞およびT75フラスコ中の250,000個の細胞)。
Developmental Studies Hybridoma Bank(アイオワ市、アイオワ州)からの抗Pax7抗体を使用して、衛星細胞を検出した。新鮮な凍結した筋肉試料を、−20℃で10ミクロンで切片にし、2%PFAで10分間固定した。固定後、抗原回収を、HistoVT(商標)One(70℃で20分間)を用いて行った。次いで、スライドをPBSで洗浄し、0.3%のTriton−X100を含む5%の正常ロバ血清中で20分間ブロックした。1:20希釈の抗Pax7抗体を、一晩のインキュベーションに使用した。次いで、スライドをPBSで、それぞれ10分3回洗浄し、次いで、ロバ抗マウス抗体#555(Abcam Inc.、ケンブリッジ 英国から)とともに1〜2時間インキュベートした。スライドを1回洗浄し、DAPIで5分間インキュベートし、続いてPBSで3回洗浄した。次いでスライドを、Fluorsave(商標)(EMD Millipore、ダルムシュタット、ドイツ)を用いてマウントし、#1−1/2カバーガラスで覆った。Zeiss Axiovision正立蛍光顕微鏡を使用して画像化を行い、画像をZeissソフトウェアパッケージを使用して得た。次いで、分析のために画像をNIH ImageJにインポートした。
分析のために画像をNIH ImageJにインポートした。
筋肉中のPax7または海馬のKi67によって同定された幹細胞集団を、適切な閾値処理の後、ImageJソフトウェアの粒子計数機能によって定量した。パラメーターは、独立したマニュアル計数測定値と一致するように調整した。
抗ラミニン筋肉切片画像を、NIH ImageJで分析し、閾値を調節して繊維実体を選択した。ピクセルサイズの限界を、400〜60,000の間に設定し、粒子計数を実施したが、その出力は、各計数された実体のそれぞれの繊維数およびCSAであった。
CSAデータを、GraphPad(商標)Prismプログラムにインポートし、ビン設定が0.05である頻度分析を使用した。出力ファイルには各ビンの繊維数を示す。
多重比較を用いた一方向分散分析(ANOVA)を用いて、手段間の有意差を決定し、テューキーの事後検定を使用して有意に異なる群を同定した。
ラットの総体重は、老化を通して維持された(図13A〜13B)。しかし、体組成の変化が観察された(データは示さず)ので、線維症による組織の置換もあり、幹細胞リザーバの減少と並行して組織機能の低下がもたらされる。
ロータロッド試験では、骨格筋持久力を試験する。この試験の機能のいくつかとしては、バランス、握り強度、および神経筋協調が挙げられる。これを用いて、高齢者の生存に関連している、ヒトの2〜6分の歩行試験、歩行速度、およびバランスを模倣する。
フローサイトメトリーによって同定された間葉系幹細胞(MSC)様細胞は、CD45の発現は陰性であるが、CD44、CD73、CD90、CD105、およびCD271の発現は陽性である。4週間のPSC−100の注射を受けたラットは、MSC様幹細胞の割合の増大を示した(図19および図20A〜図20F)。これは、尾静脈または皮下注射のいずれかによってPSC−100を受けた17カ月齢のラットにおいて最も明白であった。より高齢の21カ月のラットにおいて、MSC様細胞の増大は、尾静脈注射したラットにおいて最も明白であった。
Pax7は、筋幹細胞(衛星細胞としても公知である)の表面上に発現されるマーカー
である。図23A〜図23Cおよび図24Bは、老化ラットにおけるPSC−100の注射が、皮下および尾静脈注射の両方によって、17カ月齢のラットのヒラメ筋におけるPax7+筋幹細胞の割合を増大させたことを示す。
幹細胞は、脳の脳室下帯に存在することが公知である。これらの細胞は増殖し、移動して脳細胞を再生し得る。抗Ki67抗体は、脳を含む全ての組織において、増殖細胞にのみ結合する。図25A〜図25Cおよび図26は、PSC−100の注射が、11カ月齢のラットおよび21カ月齢のラットにおいて、脳室下帯におけるKi67陽性脳幹細胞の数を増大させることを示す。
筋肉の強さは、老化とともに減少する筋線維のサイズに関係し、したがって、老化したヒトでは、強度、バランス、および歩行時間の減少を引き起こす。PSC−100で処置した老化ラットにおける筋線維サイズを調べるために、Developmental Studies Hybridoma Bankからの抗ラミニン抗体を使用して筋繊維の境界を検出した(図27A〜図27B)。
CFU−Fアッセイを、組織から単離された細胞の集団中に存在するMSC様細胞の数を決定するために使用する。幹細胞は増殖してコロニーを形成し、その後カウントされてもよく、各コロニーは開始集団に存在する幹細胞に相当する。この方法に記載されているように、大腿骨骨髄CFUアッセイを実施した。図32は、PSC−100注射により、11カ月の皮下処置ラット、17カ月の皮下処置ラット、17カ月の静脈処置ラットおよび21カ月の皮下処置ラットまたは21カ月の静脈内処置ラットから形成されたコロニーの数が増大したが、11ケ月または21カ月の静脈内処置ラットでは増大しなかったことを示す。アッセイで形成されるコロニー多いほど、大腿骨髄で示される幹細胞が多い。したがって、要約すると、6つの治療群のうち4つが、この重要な幹細胞集団の増大を示した。
老化F344ラットにおけるPSC−100の投与後のRNA発現の分析で、いくつかの経路に関与する遺伝子の有意な変化が示された。これらの遺伝子は、個々にまたは組み合わせて、様々な疾患を治療するための潜在的な新しい治療標的を提供する。
というlog2値は、2倍低下を意味し、1.0というlog2値は2倍増大を意味する。
して作用し得る。Nr4a2の突然変異は、パーキンソン病、統合失調症および躁うつ病を含むドーパミン作動性機能不全に関連する障害に関連している。この遺伝子の誤調節は、関節リウマチと関連し得る。選択的にスプライシングされた転写改変体が記載されているが、それらの生物学的妥当性は決定されていない。
Claims (18)
- (i)対象に有効量の幹細胞の集団を投与するステップを含む、経時的に対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率を維持するかまたは増加させるための方法であって、該比率は、経時的に対照対象の組織中の分化細胞の数に対する幹細胞の数の比率と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する、方法;
(ii)対象に有効量の幹細胞の集団を投与するステップを含む、経時的に対象の組織中の幹細胞の数を維持するかまたは増加させる方法であって、対象の組織中の幹細胞の数は、対照対象の同じ組織中の幹細胞の数と比較して、経時的に維持されるかまたは増加する、方法;
(iii)対象に有効量の幹細胞の集団を投与するステップを含む、対象の組織中に存在する老化幹細胞の表現型を変更する方法であって、該量は、老化幹細胞の表現型が、対照対象の組織中に存在する老化幹細胞の表現型と比較して変更されるように、老化幹細胞の環境的ニッチを変更するのに有効である、方法;
(iv)対象に有効量の幹細胞の集団を投与するステップを含む、対象の組織中の老化細胞のプロテオームを変更する方法であって、該量は、老化細胞のプロテオームを変更するのに有効であり、変更されたプロテオームは、対照対象の組織中のより若い細胞に見出される1つまたは複数のバイオマーカーを含む、方法;または
(v)対象に有効量の幹細胞の集団を投与するステップを含む、対象の組織中の老化細胞のトランスクリプトームを変更する方法であって、該量は、老化細胞のトランスクリプトームを変更するのに有効であり、変更されたトランスクリプトームは、対照対象の組織中のより若い細胞に見出される1つまたは複数の転写物を含む、方法
である方法。 - (i)組織が、筋肉、脳、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、および皮膚からなる群から選択されるか;または
(ii)老化細胞が、体細胞であり、
任意選択で老化細胞が、筋肉細胞、脳細胞、心臓細胞、肝臓細胞、腎臓細胞、骨髄細胞、および皮膚細胞からなる群から選択され、
任意選択で筋肉細胞が、骨格筋細胞または横紋筋細胞である、請求項1に記載の方法。 - 対照対象が、幹細胞の集団を投与する前の同じ対象、または幹細胞の集団を受けていない対象である、請求項1または2に記載の方法。
- (i)幹細胞の集団が、連続点滴により、またはボーラスとして、全身に、組織に局所的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、真皮下に、区画内に投与されるか;
(ii)幹細胞の集団が、注射用の液体懸濁液または他の生体適合性の媒体中で投与されるように調製されるか;
(iii)幹細胞の集団が、カテーテル、制御放出システム、または埋め込み型の基材またはマトリックスを使用して投与されるか;
(iv)幹細胞の集団が、細胞1×105個から細胞1×109個の間、細胞1×105個から細胞1×107個の間、または細胞1×106個から細胞1×107個の間の用量で投与されるか;
(v)幹細胞の集団が、単回用量または複数回用量として投与されるか;
(vi)幹細胞の集団が、対象への最初の投与であるか;
(vii)対象が、10〜15歳、15〜20歳、20〜25歳、25〜30歳、30〜35歳、35〜40歳、40〜45歳、45〜50歳、50〜55歳、55〜60歳、60〜65歳、65〜70歳、70〜75歳、75〜80歳、80〜85歳、85〜90歳、90〜95歳、95〜100歳、または100歳を超える歳のときに、幹細胞の集団が投与されるか;または
(viii)幹細胞の集団が、対象の生涯にわたり連続投与される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。 - 幹細胞の集団が、
(i)胚幹細胞、成体幹細胞、および誘導多能性幹細胞からなる群から選択される幹細胞の集団を含むか;
(ii)胚幹細胞、成体幹細胞、および誘導多能性幹細胞からなる群から選択される幹細胞の集団から本質的になるか;または
(iii)胚幹細胞、成体幹細胞、および誘導多能性幹細胞からなる群から選択される幹細胞の集団からなる、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。 - 幹細胞の集団が、
(i)骨髄間葉系幹細胞、羊膜由来間葉系幹細胞、脂肪組織由来間葉系幹細胞、ヒトの脱落歯由来の幹細胞、骨格筋由来幹細胞、血液幹細胞、皮膚幹細胞、臍帯血幹細胞、輪部幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞、心臓由来幹細胞、腸幹細胞、内皮幹細胞、上皮幹細胞、嗅覚成体幹細胞、神経堤幹細胞、精巣幹細胞、胎盤由来幹細胞、および羊水由来幹細胞からなる群から選択される幹細胞の集団を含むか;
(ii)骨髄間葉系幹細胞、羊膜由来間葉系幹細胞、脂肪組織由来間葉系幹細胞、ヒトの脱落歯由来の幹細胞、骨格筋由来幹細胞、血液幹細胞、皮膚幹細胞、臍帯血幹細胞、輪部幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞、心臓由来幹細胞、腸幹細胞、内皮幹細胞、上皮幹細胞、嗅覚成体幹細胞、神経堤幹細胞、精巣幹細胞、胎盤由来幹細胞、および羊水由来幹細胞からなる群から選択される幹細胞の集団から本質的になるか;または
(iii)骨髄間葉系幹細胞、羊膜由来間葉系幹細胞、脂肪組織由来間葉系幹細胞、ヒトの脱落歯由来の幹細胞、骨格筋由来幹細胞、血液幹細胞、皮膚幹細胞、臍帯血幹細胞、輪部幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞、心臓由来幹細胞、腸幹細胞、内皮幹細胞、上皮幹細胞、嗅覚成体幹細胞、神経堤幹細胞、精巣幹細胞、胎盤由来幹細胞、および羊水由来幹細胞からなる群から選択される幹細胞の集団からなり、
任意選択で幹細胞の集団が、骨髄間葉系幹細胞、羊膜由来間葉系幹細胞、脂肪組織由来間葉系幹細胞、ヒトの脱落歯由来の幹細胞、骨格筋由来幹細胞、血液幹細胞、皮膚幹細胞、臍帯血幹細胞、輪部幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞、心臓由来幹細胞、腸幹細胞、内皮幹細胞、上皮幹細胞、嗅覚成体幹細胞、神経堤幹細胞、精巣幹細胞、胎盤由来幹細胞、および羊水由来幹細胞からなる群から選択される1つまたは複数の幹細胞を含まない、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。 - 幹細胞の集団が、(i)胎盤由来幹細胞(PDSC)を含むか、(ii)PDSCから本質的になるか、または(iii)PDSCからなる、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- (i)幹細胞の集団が、これまでに低温保存されているか;
(ii)幹細胞の集団が、少なくとも3回継代されているか;
(iii)幹細胞の集団が、10回以下継代されているか;
(iv)幹細胞の集団が、胎盤幹細胞バンク由来の細胞であるか;
(v)幹細胞が、胚性様幹細胞であるか;
(vi)幹細胞が、多能性または複能性幹細胞であるか;
(vii)幹細胞の集団が、臍帯血が引き出された胎盤から得られた細胞を含むか;または
(viii)幹細胞の集団が、潅流して残留した血液を除去した胎盤から得られた細胞を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。 - (i)幹細胞の集団が、対象にとって自己であるか;
(ii)幹細胞の集団が、対象にとって同種であるか;
(iii)幹細胞の集団が、対象にとって同系であり、
任意選択で幹細胞の集団が、均一な細胞集団または混成の細胞集団であるか;
(iv)幹細胞の集団が、幹細胞を豊富に含む集団であるか;
(v)幹細胞の集団が、PSC−100細胞を含み、
任意選択で幹細胞の集団が、PSC−100細胞を豊富に含む集団であるか;または
(vi)幹細胞の集団が、複数のドナーから得られ、
任意選択で幹細胞の集団が、HLAタイピングを使用せずに、複数のドナーから得られる、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。 - (i)幹細胞の集団が、CD34−、CD10+、SH2+、およびCD90+胎盤複能性細胞である細胞を含むか;
(ii)幹細胞の集団が、CD34−、CD38−、CD45−、CD10+、CD29+、CD44+、CD54+、CD90+、SH2+、SH3+、SH4+およびOCT−4+である細胞を含むか;
(iii)幹細胞の集団が、CD34−、CD10+、CD105+、およびCD200+である細胞を含むか;
(iv)幹細胞の集団が、CD73+である細胞を含むか;
(v)幹細胞の集団が、CD73+およびCD105+である細胞を含むか;
(vi)幹細胞の集団が、CD200+である細胞を含むか;
(vii)幹細胞の集団が、CD34−、CD38−、CD45−、OCT−4+、およびCD200+である細胞を含むか;
(viii)幹細胞の集団が、CD34−、CD38−、CD45−、CD73+、OCT−4+、およびCD200+である細胞を含むか;
(ix)幹細胞の集団が、OCT−4+である細胞を含むか;
(x)幹細胞の集団が、CD73+、CD105+、およびOCT−4+である細胞を含むか;
(xi)幹細胞の集団が、CD73+、CD105+、およびCD200+である細胞を含むか;
(xii)幹細胞の集団が、CD200+およびOCT−4+である細胞を含むか;
(xiii)幹細胞の集団が、CD73+、CD105+、およびHLA−G+である細胞を含むか;
(xiv)幹細胞の集団が、CD73+、CD105+、CD200+、およびHLA−G+である細胞を含むか;
(xv)幹細胞の集団が、CD34−、CD38−、CD45−、およびHLA−G+である細胞を含むか;または
(xvi)幹細胞の集団が、CD34−;CD38−;CD45−;CD34−およびCD38−;CD34−およびCD45−;CD38−およびCD45−;またはCD34−、CD38−およびCD45−である細胞を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。 - (i)対象に幹細胞の集団を投与する前に、組織中の幹細胞および/または分化細胞の数を決定するステップ、および
(ii)対象に幹細胞の集団を投与した後に、組織中の幹細胞および/または分化細胞の数を決定するステップ
をさらに含み、
任意選択で、
(A)幹細胞の集団の投与後に、投与の前と比較して、組織中の幹細胞の数を増加させるか;または
(B)対象が、幹細胞の集団の投与を受けていない対象と比較して増加した幹細胞の数
を有し、
任意選択で、
(1)幹細胞の数の増加が、長期にわたり持続するか;
(2)幹細胞の数の増加が、組織中に存在する幹細胞の拡張の結果または組織中の幹細胞の拡張の結果であるか;または
(3)幹細胞の数の増加が、対象の組織のリモデリング、復活、リノベーション、再活性化、修復および/または回復をもたらし、
幹細胞の数は、幹細胞コロニー形成単位により評価される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。 - 幹細胞の集団を、
(i)若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞;または
(ii)若い幹細胞、若い前駆細胞、または若い先駆細胞から単離された1つまたは複数の追加の因子
と接触させるステップをさらに含み、
任意選択で1つまたは複数の追加の因子は、サイトカイン、ホルモン、プロモーター、リプレッサー、タンパク質、核酸、ウイルス、免疫原、血管新生因子、増殖因子、抗アポトーシス因子、および抗酸化性因子からなる群から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。 - 対象に投与する前に、幹細胞の集団を培養および/または拡張するステップをさらに含み、
(i)培養および/または拡張が、in vitroまたはin situであるか;
(ii)幹細胞の集団が、体外デバイスで培養および/または拡張されるか;または
(iii)幹細胞の集団が、
(A)若い幹細胞、若い前駆細胞、もしくは若い先駆細胞;または
(B)若い幹細胞、若い前駆細胞、もしくは若い先駆細胞から単離された追加の因子
の存在下で培養および/または拡張され、
任意選択で1つまたは複数の追加の因子が、サイトカイン、ホルモン、プロモーター、リプレッサー、タンパク質、核酸、ウイルス、免疫原、血管新生因子、増殖因子、抗アポトーシス因子、および抗酸化性因子からなる群から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。 - (i)幹細胞のゲノムを特徴付けるステップであって、ゲノムの特徴付けは、
(A)対象に幹細胞の集団を投与する前;
(B)対象に幹細胞の集団を投与した後;または
(C)対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後
に実行される、ステップ;
(ii)幹細胞のプロテオームを特徴付けるステップであって、プロテオームの特徴付けは、
(A)対象に幹細胞の集団を投与する前;
(B)対象に幹細胞の集団を投与した後;または
(C)対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後
に実行される、ステップ;
(iii)組織中の幹細胞および/または分化細胞のゲノムを特徴付けるステップであって、ゲノムの特徴付けは、
(A)対象に幹細胞の集団を投与する前;
(B)対象に幹細胞の集団を投与した後;または
(C)対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後
に実行される、ステップ;または
(iv)組織中の幹細胞および/または分化細胞のプロテオームを特徴付けるステップであって、プロテオームの特徴付けは、
(A)対象に幹細胞の集団を投与する前;
(B)対象に幹細胞の集団を投与した後;または
(C)対象に幹細胞の集団を投与する前、および対象に幹細胞の集団を投与した後
に実行される、ステップ
をさらに含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。 - 1つまたは複数のバイオマーカーが、骨格筋細胞、横紋筋細胞、脳細胞、心臓細胞、腎臓細胞、肝臓細胞、骨髄細胞、または皮膚細胞で発現されるタンパク質である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 1つまたは複数のバイオマーカーが、
(i)ミオシン軽鎖3(MLCF3)、ミオシン軽鎖ポリペプチド2(遅筋)、ミオシン軽鎖1(MLC1F)、ミオシン結合タンパク質C(MYBPC1)、ミオシン結合タンパク質H、アルファアクチン(断片)、アクチン(骨格筋)、アクチンアルファ(心臓)、トロポニンTクラスIaアルファ−1、トロポニンTクラスIIaベータ−1、トロポニンTベータ/アルファ、capZベータ、デスミン、ゲルソリン(サイトゾル)、ベータ−チューブリン、p23、トリオースリン酸イソメラーゼ1、グリコシラーゼI、グリオキサラーゼI、エノラーゼ3(ベータ、筋肉)、グリセロール3−Pデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ3(NAD+)、シトクロムcオキシダーゼ(ポリペプチドVa)、クレアチンキナーゼ(筋肉型)、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ、フェリチン重鎖(H−フェリチン)、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ミトコンドリア)、グルタチオントランスフェラーゼ(オメガ1)、熱ショック20kDaタンパク質(Hsp20)、熱ショック27kDaタンパク質(Hsp27)、ジスルフィドイソメラーゼER60(ERp57)、14−3−3タンパク質、グアニンデアミナーゼ(グアナーゼ)、Rho−GDI(アルファ)、ホスホヒスチジンホスファターゼ、mRNAキャッピング酵素、apobec2タンパク質に類似、ガレクチン1、アルブミン、ビタミンD結合タンパク質プレペプチド、プロテインキナーゼC相互作用タンパク質−1、RIKEN cDNA 1700012G19、ミオシン重鎖2(MYH2)、トロポニンT1型(TNNT1)、リアノジン受容体1(骨格)(RYR1)、カルセケストリン1(速筋、骨格筋)(CASQ1)、ジャンクトフィリン1(JPH1)、アデノシン一リン酸デアミナーゼ(AMPD1)、筋ホスホリラーゼグリコーゲン(PYGM)、およびエノラーゼ3(ベータ、筋肉)(ENO3)からなる群から選択されるか;
(ii)MLCF3、ミオシン軽鎖ポリペプチド2(遅筋)、MLC1F、ミオシン結合タンパク質C、ミオシン結合タンパク質H、アルファアクチン(断片)、アクチン(骨格筋)、アクチンアルファ(心臓)、トロポニンTクラスIIaベータ−1、トロポニンTベータ/アルファ、capZベータ、トリオースリン酸イソメラーゼ1、グリコシラーゼI、グリオキサラーゼI、エノラーゼ3(ベータ、筋肉)、グリセロール3−Pデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ3(NAD+)、シトクロムcオキシダーゼ(ポリペプチドVa)、クレアチンキナーゼ(筋肉型)、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ、ホスホヒスチジンホスファターゼ、プロテインキナーゼC相互作用タンパク質−1、およびRIKEN cDNA 1700012G19からなる群から選択され、1つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少が老化を示すか;
(iii)トロポニンTクラスIaアルファ−1、トロポニンTクラスIIaベータ−1、デスミン、ゲルソリン(サイトゾル)、ベータ−チューブリン、p23、フェリチン重鎖(H−フェリチン)、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ミトコンドリア)、グルタチオントランスフェラーゼ(オメガ1)、Hsp20、Hsp20、ジスルフィドイソメラーゼER60(ERp57)、14−3−3タンパク質、グアニンデアミナーゼ(グアナーゼ)、Rho−GDI(アルファ)、mRNAキャッピング酵素、apobec2タンパク
質に類似、ガレクチン1、アルブミン、ビタミンD結合タンパク質プレペプチドからなる群から選択され、1つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加が老化を示すか;
(iv)ミリストイル化アラニンリッチC−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−CpG結合タンパク質2のアイソフォームB、ヒストンH1.4、血清アルブミンのアイソフォーム1、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(G(1)/G(S)/G(T)サブユニットベータ−1、アデニレートキナーゼ1、フルクトースビスリン酸アルドラーゼA、テネイシン−R、クラスタリンのアイソフォーム2、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム1、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質2、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−3、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム1、アミロイドベータA4タンパク質のAPP714のAPPアイソフォーム(断片)、アネキシンA6、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−E、MAP1Aの331kDaタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質AH NAK、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質1、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、HIST1H1D、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームKGA、スーパーオキシドジスムターゼ(Mn)(SOD2)、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)のアイソフォーム1、およびビメンチン(VIM)からなる群から選択されるか;
(v)アミロイドベータ(A4)先駆タンパク質(APP)、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼC基質(MARCKS)、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ(INA)、メチルCpG結合タンパク質(MECP)、ヒストンクラスター1H1e(HIST1H1E)、アルブミン(ALB)、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)ベータポリペプチド(GNB1)、アデニレートキナーゼ1(AK1)、アルドースAフルクトースビスリン酸(ALDOA)、テネイシンR(TNR)、クラスタリン(CLU)、シナプシン1(SYN1)、ATPシンターゼ、H+輸送、ミトコンドリアF1複合体、アルファサブユニット1、心筋(ATP5A1)、プロテオリピドタンパク質1(PLP1)、増殖関連タンパク質43(GAP43)、ジヒドロピリミジナーゼ様2(DPYSL2)、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ(QDPR)、マトリン3(MATR3)、エノラーゼ1(アルファ)(ENO1)、ゲルソリン(GSN)、アネキシンA6(ANXA6)、微小管関連タンパク質タウ(MAPT)、微小管関連タンパク質1A(MAP1A)、AHNAK核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化1(CEND1)、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)、ヒストンクラスター1、H1d(HIST1H1D)、グルタミナーゼ(GLS)、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD2)、MBP、VIM、ELAV様タンパク質3(ELAVL3)、ニューログラニン(NRGN)、受容体発現増強タンパク質2(REEP2)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ1(GAD1)、プロトカドヘリンアルファ−1(PCDHA1)、グリア細胞繊維性酸性タンパク質(GFAP)、S100カルシウム結合タンパク質(S100B)、配列類似性を有するファミリー19(ケモカイン(C−C−モチーフ)様)、メンバーA1(FAM19A1)、アクアポリン4(AQP4)、C型レクチンドメインファミリー2、メンバーL(CLEC2L)、ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)、およびT複合体タンパク質1からなる群から選択されるか;
(vi)アミロイドベータ(A4)先駆タンパク質(APP)、marcks、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ(INA)、メチルCpG結合タンパク質(MECP)、ヒストンクラスター1H1e(HIST1H1E)、アルブミン(ALB)、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)ベータポリペプチド(GNB1)、アデニレートキナーゼ1(AK1)、アルドースAフルクトースビスリン酸(ALDOA)、テネイシンR(TNR)およびクラスタリン(CLU)からなる群から選択されるか;
(vii)プロテオリピドタンパク質1(PLP1)、増殖関連タンパク質43(GAP43)、ジヒドロピリミジナーゼ様2(DPYSL2)、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ(QDPR)、マトリン3(MATR3)、エノラーゼ1(アルファ)(ENO1)、およびゲルソリン(GSN)からなる群から選択されるか;
(viii)微小管関連タンパク質タウ(MAPT)、微小管関連タンパク質1A(MAP1A)、AHNAK核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化1(CEND1)ならびにグリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)からなる群から選択されるか;
(ix)ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)、およびT複合体タンパク質1からなる群から選択されるか;
(x)ミオシン、重鎖6、心筋、アルファ(MYH6)、アクチン、アルファ、心筋1(ACTC1)、トロポニンI型3(心臓)(TNNI3)、ナトリウム利尿ペプチドA(NPPA)、Aキナーゼ(PRKA)アンカータンパク質6(AKAP6)、ネスチン(NES)、ATPアーゼ、Na+、K+輸送、アルファ3ポリペプチド(ATP1A3)、カドヘリン2、1型、N−カドヘリン(ニューロン)(CDH2)、プラコフィリン2(PKP2)、ATPシンターゼサブユニットd(Atp5h)、ATPシンターゼサブユニットo(Atp5o)、ATPシンターゼサブユニットデルタ(Atp5d)、ATPシンターゼサブユニットアルファ(Atp5a1)、ATPシンターゼサブユニットベータ(Atp5b)、シトクロムc(Cyc)、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼE1成分のサブユニットベータ(Pdhb)、ホスホグリセリン酸キナーゼ1(Pgk1)、熱ショックタンパク質70(Hspa9)、60kDa熱ショックタンパク質(Hspd1)、デスミン(Desm)、トロポニンT2(Tnnt2)、トロポミオシンアルファ1(Tpm1)、電圧依存性アニオンチャネル−1(Vdac1)、および伸長因子2(Eef2)からなる群から選択されるか;
(xi)ATPシンターゼサブユニットd(Atp5h)、ATPシンターゼサブユニットo(Atp5o)、ATPシンターゼサブユニットデルタ(Atp5d)、ATPシンターゼサブユニットアルファ(Atp5a1)、ATPシンターゼサブユニットベータ(Atp5b)、シトクロムc(Cyc)、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼE1成分のサブユニットベータ(Pdhb)、ホスホグリセリン酸キナーゼ1(Pgk1)、熱ショックタンパク質70(Hspa9)、60kDa熱ショックタンパク質(Hspd1)、デスミン(Desm)、トロポニンT2(Tnnt2)、トロポミオシンアルファ1(Tpm1)、電圧依存性アニオンチャネル−1(Vdac1)、および伸長因子2(Eef2)からなる群から選択され、
任意選択でバイオマーカーは、伸長因子2(Eef2)であり、Eef2の発現の増加が老化を示すか;
(xii)ATPシンターゼサブユニットアルファ(Atp5a1)、ATPシンターゼサブユニットベータ(Atp5b)、シトクロムc(Cyc)、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼE1成分のサブユニットベータ(Pdhb)、ホスホグリセリン酸キナーゼ1(Pgk1)、熱ショックタンパク質70(Hspa9)、デスミン(Desm)、トロポニンT2(Tnnt2)、トロポミオシンアルファ1(Tpm1)、電圧依存性アニオンチャネル−1(Vdac1)からなる群から選択され、1つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少が老化を示すか;
(xiii)ポドシン(NPHS2)、ネフリン(NPHS1)、IRRE様の同類(NEPH1またはKIRREL)、ポドカリキシン様(PODXL)、線維芽細胞増殖因子1(FGF1)、crumbファミリーメンバー2(CRB2)、溶質担体ファミリー22(有機アニオン輸送体)、メンバー8(SLC22A8)、溶質担体ファミリー22(有機アニオン輸送体)、メンバー13(SLC22A13)、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ(ACMSD)、アグマチンウレオヒドロラーゼ(ア
グマチナーゼ)(AGMAT)、ベタイン−ホモシステインS−メチルトランスフェラーゼ(BHMT)、第11染色体オープンリーディングフレーム54(C11orf54)、カドヘリン6、タイプ2、K−カドヘリン(胎児腎臓)(CDH6)、ジヒドロピリミジナーゼ(DPYS)、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ1(GGT1)、4−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ(HPD)、熱応答性タンパク質12(HRSP12)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質2(LRP2)、ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびRBC(PKLR)、X−プロリルアミノペプチダーゼ(アミノペプチダーゼP)2、膜結合(XPNPEP2)、ウロモジュリン(UMOD)、カルビンジン(CALB1)、溶質担体ファミリー12(ナトリウム/カリウム/塩化物輸送体)、メンバー1(SLC12A1)、溶質担体ファミリー12(ナトリウム/塩化物輸送体)、メンバー3(SLC12A3)、カルシウム感知受容体(CASR)、アクアポリン(AQP2)、ATPアーゼ、H+輸送、リソソームの38kDa、V0サブユニットd2(ATP6V0D2)、パルブアルブミン(PVALB)、膜貫通タンパク質213(TMEM213)、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH)、3−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ、アフェノピン(afenopin)、熱ショックタンパク質(HSP)9A、ATPシンターゼ、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオン(GSH)からなる群から選択されるか;
(xiv)トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH)、および3−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼからなる群から選択され、1つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加が老化を示すか;
(xv)アフェノピン、ホスホグリセリン酸ムターゼ、およびグルタチオン(GSH)からなる群から選択され、1つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少が老化を示すか;(xvi)アポリポタンパク質B(APOB)、アポリポタンパク質A−I(APOA1)、フィブリノーゲンガンマ鎖(FGG)、補体成分2(C2)、キニノーゲン1(KNG1)、フィブリノーゲンアルファ鎖(FGA)、ヒドロキシ酸オキシダーゼ(グリコール酸オキシダーゼ)1(HAO1)、レチノールデヒドロゲナーゼ16(オールトランス)(RDH16)、アルドラーゼB、フルクトースビスリン酸(ALDOB)、胆汁酸CoA:アミノ酸N−アシルトランスフェラーゼ(グリシンN−コロイルトランスフェラーゼ)(BAAT)、アルド−ケトレダクターゼファミリー1、メンバーC4(AKR1C4)、溶質担体ファミリー27(脂肪酸輸送体)、メンバー5(SLC27A5)、エポキシドヒドロラーゼ、3−ケトアシル−CoAチオラーゼA、サルコシンオキシダーゼ、および2,4−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択されるか;
(xvii)エポキシドヒドロキシラーゼ、3−ケトアシル−CoAチオラーゼA、サルコシンオキシダーゼ、および2,4−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択され、1つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加が老化を示すか;
(xviii)デフェンシン、アルファ1(DEFA1)、デフェンシン、アルファ1B(DEFA1B)、デフェンシン、アルファ3(DEFA3)、デフェンシン、アルファ4(DEFA4)、カテプシンG(CTSG)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、ヘモグロビン、ベータ(HBB)、ヘモグロビン、アルファ1(HBA1)、ヘモグロビン、アルファ2(HBA2)、S100カルシウム結合タンパク質12(S100A12)、第19染色体オープンリーディングフレーム59(C19orf59)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(リポアミド)ベータ、脂肪酸結合タンパク質5、ガレクチン−3、c−シヌクレイン、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質A1、ミオシン軽鎖、調節性B(Mrlcb)、トランスゲリン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(punA)に類似、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質A2/B1アイソフォームA2(Hnrpa2b1)、ハンチンチン相互作用タンパク質K(HYPK)、ベータ−アクチンFE−3(Actg1)、カルデスモン1(Cald1、カルポニン−1(Cnn1)、E−FABP(C−FABP)(Fabp5)、キャッピングタンパク質(アクチンフィラメント)、ゲルソリン様(CAPG)、コアクトシン様1(Cotl1)に類似、カ
ルポニン−1(カルポニンH1、平滑筋;塩基性カルポニン)(Cnn1)、ビンキュリン(VCL)、VIM、ベータ−トロポミオシン(TPM2)、トランスゲリン2(Tagln2)、トロポミオシン1、アルファアイソフォームc(TPM1)、カルポニン3、酸性(CNN3)、カルポニン2アイソフォームa(カルポニン2)、F−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット(Capzb)、アルファ−グロブリン(Hba1)、アルファ−アクチン(aa40〜375)(Acta2)、平滑筋タンパク質SM22ホモログウシ(断片)(Tagln2)、チオレドキシン2(Txn1)、ペルオキシレドキシン2(Prdx2)、ペルオキシレドキシン5先駆体(Prdx5)、およびCu−ZnスーパーオキシドジスムターゼA5(GSTA5)からなる群から選択されるか;
(xix)脂肪酸結合タンパク質5、ガレクチン−3、c−シヌクレイン、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質A1、ミオシン軽鎖、調節性B、ペルオキシレドキシン5先駆体、およびトランスゲリンからなる群から選択されるか;
(xx)ベータ−アクチンFE−3(Actg1)、カルデスモン1(Cald1、カルポニン−1(Cnn1)、E−FABP(C−FABP)(Fabp5)、ガレクチン−3(LGALS3)、ガンマシヌクレイン(Sncg)、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質A1アイソフォームa(HNRPA1)、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質A2/B1アイソフォームA2(Hnrpa2b1)、ハンチンチン相互作用タンパク質K(HYPK)、ミオシン軽鎖、調節性B(Mrlcb)、ペルオキシレドキシン5先駆体(Prdx5)、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(punA)に類似、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(リポアミド)ベータ(PDHB)、およびトランスゲリン(Tagln)からなる群から選択されるか;
(xxi)トランスゲリン(Tagln)、キャッピングタンパク質(アクチンフィラメント)、ゲルソリン様(CAPG)、カルデスモン1(Cald1)、ベータ−アクチンFE−3(Actg1)、コアクトシン様1(Cotl1)に類似、カルポニン−1(カルポニンH1、平滑筋;塩基性カルポニン)(Cnn1)、ビンキュリン(VCL)、VIM、ベータ−トロポミオシン(TPM2)、ミオシン軽鎖、調節性B(Mrlcb)、トランスゲリン2(Tagln2)、トロポミオシン1、アルファアイソフォームc(TPM1)、カルポニン3、酸性(CNN3)、カルポニン2アイソフォームa(カルポニン2)、F−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット(Capzb)、アルファ−グロブリン(Hba1)、アルファ−アクチン(aa40〜375)(Acta2)、平滑筋タンパク質SM22ホモログウシ(断片)(Tagln2)、チオレドキシン2(Txn1)、ペルオキシレドキシン2(Prdx2)、ペルオキシレドキシン5先駆体(Prdx5)、およびCu−ZnスーパーオキシドジスムターゼA5(GSTA5)からなる群から選択されるか;
(xxii)XVII型コラーゲン、アルファ1(COL17A1)、腫瘍タンパク質p73(TP73)、ケラチン10(KRT10)、カスパーゼ14、アポトーシス関連システインペプチダーゼ(CASP14)、フィラグリン(FLG)、ケラチノサイトプロリンリッチタンパク質(KPRP)、コルネオデスモシン(CDSN)、カリクレイン関連ペプチダーゼ5(KLK5)、メラン−A(MLANA)、ドーパクロムトートメラーゼ(DCT)、チロシナーゼ(TYR)、CD1a分子(CD1A)、CD207分子、ランゲリン(CD207)、アネキシンA6(ANXA6)、グルタミニル−tRNAシンセターゼ(QARS)、カチオン非依存性マンノース−6−リン酸(IGF2R)、ツインフィリン−2(TWF2)、40Sリボソームタンパク質S5(RPS5)、推定上のプレmRNA−スプライシング因子ATP依存性RNAヘリカーゼDHX15(DHX15)、26Sプロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット1(PSMD1)、40Sリボソームタンパク質S29(RPS29)、シナプトポジン−2(SYNPO2)、T複合体タンパク質1サブユニットゼータ(CCT6A)、アネキシン5(ANXA5)、tRNA−スプライシングリガーゼRtcBホモログ(C22orf28)、セリン/アルギニンリッチスプライシング因子9(SRSF9)、ミオシン軽鎖ポリペプチド6(
MYL6)、タンパク質ホスファターゼ1調節サブユニット7(PPP1R7)、UPF0568タンパク質C14orf166(C14orf166)、26プロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット14(PSMD14)、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア(SHMT2)、熱ショック70kDaタンパク質1A/1B(HSPA1A)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX1(DDX1)、カルモジュリン(CALM1)、AP−2複合体サブユニットアルファ−2(AP2A2)、Rhoグアニンヌクレオチド交換因子2(ARHGEF2)、アネキシンA4(ANXA4)、赤血球バンド7内在性膜タンパク質(STOM)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X(DDX3X)、カルパイン小サブユニット1(CAPNS1)、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ[キノン]1(NQO1)、タンパク質S100〜A16(S100A16)、クラスリン軽鎖B(CLTB)、脳酸可溶性タンパク質1(BASP1)、DnaJホモログサブファミリーCメンバー3(DNAJC3)、AP−2複合体サブユニットアルファ−1(AP2A1)、40Sリボソームタンパク質(RPS6)、グリシル−tRNAシンセターゼ(GARS)、EHドメイン含有タンパク質2(EHD2)、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア(REXO2)、トロンボスポンジン−1(THBS1)、グリシルペプチドN−テトラデカノイルトランスフェラーゼ1(NMT1)、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質1(CAP1)、熱ショック関連70kDaタンパク質2(HSPA2)、ヒストンH2Aタイプ1−A(HIST1H2AA)、およびT複合体タンパク質1サブユニットアルファ(TCP1)からなる群から選択されるか;
(xxiii)ミトコンドリアにコードされたシトクロムcオキシダーゼII(MTCO2)、NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1アルファ部分複合体、5(NDUFA5)、NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1アルファ部分複合体、9(NDUFA9)、NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1アルファ部分複合体、10(NDUFA10)およびNADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)Fe−Sタンパク質6、13kDa(NADH−補酵素Qレダクターゼ)(NDUFS6)からなる群から選択され、1つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少が老化を示すか;
(xxiv)アネキシンA6(ANXA6)、グルタミニル−tRNAシンセターゼ(QARS)、カチオン非依存性マンノース−6−リン酸(IGF2R)、ツインフィリン−2(TWF2)、40Sリボソームタンパク質S5(RPS5)、推定上のプレmRNA−スプライシング因子ATP依存性RNAヘリカーゼDHX15(DHX15)、26Sプロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット1(PSMD1)、40Sリボソームタンパク質S29(RPS29)、シナプトポジン−2(SYNPO2)、T複合体タンパク質1サブユニットゼータ(CCT6A)、アネキシン5(ANXA5)、tRNA−スプライシングリガーゼRtcBホモログ(C22orf28)、セリン/アルギニンリッチスプライシング因子9(SRSF9)、ミオシン軽鎖ポリペプチド6(MYL6)、タンパク質ホスファターゼ1調節サブユニット7(PPP1R7)、UPF0568タンパク質C14orf166(C14orf166)、26プロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット14(PSMD14)、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア(SHMT2)、熱ショック70kDaタンパク質1A/1B(HSPA1A)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX1(DDX1)、カルモジュリン(CALM1)、AP−2複合体サブユニットアルファ−2(AP2A2)、Rhoグアニンヌクレオチド交換因子2(ARHGEF2)、アネキシンA4(ANXA4)、赤血球バンド7内在性膜タンパク質(STOM)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X(DDX3X)、カルパイン小サブユニット1(CAPNS1)、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ[キノン]1(NQO1)、タンパク質S100〜A16(S100A16)、クラスリン軽鎖B(CLTB)、脳酸可溶性タンパク質1(BASP1)、DnaJホモログサブファミリーCメンバー3(DNAJC3)、AP−2複合体サブユニットアルファ−1(AP2A1)、40Sリボソームタンパク質(RPS6)、グリシル−tRNAシンセターゼ(GARS)、EHドメイン含有タンパク質2(EHD2)、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア(REXO2)、トロンボスポンジン−1(THBS1)、グリシル
ペプチドN−テトラデカノイルトランスフェラーゼ1(NMT1)、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質1(CAP1)、熱ショック関連70kDaタンパク質2(HSPA2)、ヒストンH2Aタイプ1−A(HIST1H2AA)、およびT複合体タンパク質1サブユニットアルファ(TCP1)からなる群から選択されるか;
(xxv)アネキシンA6(ANXA6)、グルタミニル−tRNAシンセターゼ(QARS)、カチオン非依存性マンノース−6−リン酸(IGF2R)、推定上のプレmRNA−スプライシング因子ATP依存性RNAヘリカーゼDHX15(DHX15)、40Sリボソームタンパク質S29(RPS29)、シナプトポジン−2(SYNPO2)、アネキシン5(ANXA5)、セリン/アルギニンリッチスプライシング因子9(SRSF9)、ミオシン軽鎖ポリペプチド6(MYL6)、熱ショック70kDaタンパク質1A/1B(HSPA1A)、カルモジュリン(CALM1)、アネキシンA4(ANXA4)、赤血球バンド7内在性膜タンパク質(STOM)、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ[キノン]1(NQO1)、クラスリン軽鎖B(CLTB)、脳酸可溶性タンパク質1(BASP1)、40Sリボソームタンパク質(RPS6)、EHドメイン含有タンパク質2(EHD2)、トロンボスポンジン−1(THBS1)、熱ショック関連70kDaタンパク質2(HSPA2)からなる群から選択され、1つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加が老化を示すか;
(xxvi)ツインフィリン−2(TWF2)、40Sリボソームタンパク質S5(RPS5)、26Sプロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット1(PSMD1)、T複合体タンパク質1サブユニットゼータ(CCT6A)、tRNA−スプライシングリガーゼRtcBホモログ(C22orf28)、タンパク質ホスファターゼ1調節サブユニット7(PPP1R7)、UPF0568タンパク質C14orf166(C14orf166)、26プロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット14(PSMD14)、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア(SHMT2)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX1(DDX1)、AP−2複合体サブユニットアルファ−2(AP2A2)、Rhoグアニンヌクレオチド交換因子2(ARHGEF2)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X(DDX3X)、カルパイン小サブユニット1(CAPNS1)、タンパク質S100〜A16(S100A16)、DnaJホモログサブファミリーCメンバー3(DNAJC3)、AP−2複合体サブユニットアルファ−1(AP2A1)、グリシル−tRNAシンセターゼ(GARS)、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア(REXO2)、グリシルペプチドN−テトラデカノイルトランスフェラーゼ1(NMT1)、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質1(CAP1)、ヒストンH2Aタイプ1−A(HIST1H2AA)、およびT複合体タンパク質1サブユニットアルファ(TCP1)からなる群から選択され、1つまたは複数のバイオマーカーの発現の減少が老化を示すか;または
(xxv)Abcg1、Abra、Actn3、Alas2、Alox15、Angptl4、Apod、Apold1、Arc、Arhgap24、Arl4c、Arntl、Arrdc2、Asb5、Atf3、Bag2、Bcl11a、Bcl6、Bdh1、Bdnf、Best3、Bhlhe40、Calhm1、Calml3、Car12、Ccl5、Cd74、Cdc42se1、Chac1、Chst5、Ciart、Cidec、Cish、Cited4、Ckap4、Cldn2、Clic6、Cpt1a、Csrnp1、Cxcl13、Dbp、Dnajb5、Dynll1、Dyrk2、Edn1、Egr1、Egr3、Elfn1、Emb、Enah、Fam107b、Fam110a、Fam134b、Fam167a、Fam46a、Fasn、Fgfr3、Fhl2、Fos、Fosb、Frk、Fst、Gdf15、Gem、Gngt1、Gnl3、Hba1、Hba2、Hbb、Hbb−b1、Hbegf、Hmox1、Hpdl、Hspa1b、Id4、Il2rb、Irs1、Irs2、Junb、Jund、Kbtbd8、Kcnk5、Kctd7、Kirrel2、Ky、Lamc2、Lipg、LOC689064、Lonrf3、Lrrc38、Lrrc52、Lrrn2、Lsr、Maff、Mchr1、Mfrp、Mllt11、Mns1、Mogat1、Mphosph6、M
pz、Muc20、Mybpc2、Myf6、Myh1、Myh2、Myh4、Myocd、Nedd9、Nfil3、Nkg7、Nr1d1、Nr4a2、Nr4a3、Ntf4、Nuak1、Parp16、Pdc、Pde7a、Pfkfb2、Pfkfb3、Pgam1、Phlda1、Pik3ip1、Plk3、Postn、Ppargc1a、Ppp1r14c、プラグミン、Prf1、Ptpn14、Pvalb、Rab23、Rab30、Rbm20、Rcan1、Rell1、Rfx1、RGD1307461、RGD1309676、RGD1359290、RGD1564428、Rhpn2、Rn45s、Rnd1、Rp1、Rrad、RT1−Ba、RT1−Bb、RT1−Da、RT1−Db1、Rtn4rl1、Scd1、Sdc4、Sec14l5、Siglec5、Sik1、Slc18a2、Slc2a5、Slc30a4、Slc4a1、Slc4a5、Slpi、Smad7、Snhg4、Spag8、Stc1、Sv2c、Terf2ip、Thrsp、Tmc8、Tmem171、Tmx4、Tnfrsf12a、Tnni2、Ttc30b、Txnip、Txnip、Ucp3、Unc5b、Zfp112、Zfp13、Zfp385b、Zfp474、Zfyve28、Zic1およびZmynd10からなる群から選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。 - (i)1つまたは複数のバイオマーカーの発現の増加が、性特異的であるか;
(ii)バイオマーカーが、ATPシンターゼであり、ATPシンターゼの発現は、老化した雄において上方調節されるか;
(iii)バイオマーカーが、カタラーゼであり、カタラーゼの発現は、老化した雄において下方調節されるか;
(iv)バイオマーカーが、ATPシンターゼであり、ATPシンターゼの発現は、老化した雌において下方調節されるか;
(v)バイオマーカーが、オルニチンアミノトランスフェラーゼであり、オルニチンアミノトランスフェラーゼの発現は、老化した雌において上方調節されるか;または
(vi)バイオマーカーが、グルタミン酸デヒドロゲナーゼであり、グルタミン酸デヒドロゲナーゼの発現は、老化した雌において下方調節される、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。 - 1つまたは複数の転写物が、
(i)転写アレイ分析を使用して同定されるか;
(ii)骨格筋、脳、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、または皮膚で発現されるか;または
(iii)
(A)ミオシン軽鎖3(MLCF3)、ミオシン軽鎖ポリペプチド2(遅筋)、ミオシン軽鎖1(MLC1F)、ミオシン結合タンパク質C(MYBPC1)、ミオシン結合タンパク質H、アルファアクチン(断片)、アクチン(骨格筋)、アクチンアルファ(心臓)、トロポニンTクラスIaアルファ−1、トロポニンTクラスIIaベータ−1、トロポニンTベータ/アルファ、capZベータ、デスミン、ゲルソリン(サイトゾル)、ベータ−チューブリン、p23、トリオースリン酸イソメラーゼ1、グリコシラーゼI、グリオキサラーゼI、エノラーゼ3(ベータ、筋肉)、グリセロール3−Pデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ3(NAD+)、シトクロムcオキシダーゼ(ポリペプチドVa)、クレアチンキナーゼ(筋肉型)、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ、フェリチン重鎖(H−フェリチン)、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ミトコンドリア)、グルタチオントランスフェラーゼ(オメガ1)、熱ショック20kDaタンパク質(Hsp20)、熱ショック27kDaタンパク質(Hsp27)、ジスルフィドイソメラーゼER60(ERp57)、14−3−3タンパク質、グアニンデアミナーゼ(グアナーゼ)、Rho−GDI(アルファ)、ホスホヒスチジンホスファターゼ、mRNAキャッピング酵素、apobec2タンパク質に類似、ガレクチン1、アルブミン、ビタミンD結合タンパク質プレペプチド、プロテインキナーゼC相互作用タンパク質−1、RIKEN cDNA 1700012G19、ミオシン重鎖2(MYH2)、トロポニンT1型
(TNNT1)、リアノジン受容体1(骨格)(RYR1)、カルセケストリン1(速筋、骨格筋)(CASQ1)、ジャンクトフィリン1(JPH1)、アデノシン一リン酸デアミナーゼ(AMPD1)、筋ホスホリラーゼグリコーゲン(PYGM)、およびエノラーゼ3(ベータ、筋肉)(ENO3)からなる群から選択されるか;
(B)MLCF3、ミオシン軽鎖ポリペプチド2(遅筋)、MLC1F、ミオシン結合タンパク質C、ミオシン結合タンパク質H、アルファアクチン(断片)、アクチン(骨格筋)、アクチンアルファ(心臓)、トロポニンTクラスIIaベータ−1、トロポニンTベータ/アルファ、capZベータ、トリオースリン酸イソメラーゼ1、グリコシラーゼI、グリオキサラーゼI、エノラーゼ3(ベータ、筋肉)、グリセロール3−Pデヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ3(NAD+)、シトクロムcオキシダーゼ(ポリペプチドVa)、クレアチンキナーゼ(筋肉型)、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ、ホスホヒスチジンホスファターゼ、プロテインキナーゼC相互作用タンパク質−1、およびRIKEN cDNA 1700012G19からなる群から選択され、1つまたは複数の転写物の発現の減少が老化を示すか;
(C)トロポニンTクラスIaアルファ−1、トロポニンTクラスIIaベータ−1、デスミン、ゲルソリン(サイトゾル)、ベータ−チューブリン、p23、フェリチン重鎖(H−フェリチン)、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ミトコンドリア)、グルタチオントランスフェラーゼ(オメガ1)、Hsp20、Hsp20、ジスルフィドイソメラーゼER60(ERp57)、14−3−3タンパク質、グアニンデアミナーゼ(グアナーゼ)、Rho−GDI(アルファ)、mRNAキャッピング酵素、apobec2タンパク質に類似、ガレクチン1、アルブミン、ビタミンD結合タンパク質プレペプチドからなる群から選択され、1つまたは複数の転写物の発現の増加が老化を示すか;
(D)ミリストイル化アラニンリッチC−キナーゼ基質、アルファインターネキシン、メチル−CpG結合タンパク質2のアイソフォームB、ヒストンH1.4、血清アルブミンのアイソフォーム1、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(G(1)/G(S)/G(T)サブユニットベータ−1、アデニレートキナーゼ1、フルクトースビスリン酸アルドラーゼA、テネイシン−R、クラスタリンのアイソフォーム2、シナプス伝達、カチオン輸送、ミエリンプロテオリピドタンパク質のアイソフォーム1、ニューロモジュリン、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質2、ジヒドロプテリジンレダクターゼ、マトリン−3、アルファ−エノラーゼ、ゲルソリンのアイソフォーム1、アミロイドベータA4タンパク質のAPP714のAPPアイソフォーム(断片)、アネキシンA6、微小管関連タンパク質タウのアイソフォームタウ−E、MAP1Aの331kDaタンパク質、神経芽細胞分化関連タンパク質AH NAK、細胞周期離脱およびニューロン分化タンパク質1、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、HIST1H1D、グルタミナーゼ腎臓アイソフォームのアイソフォームKGA、スーパーオキシドジスムターゼ(Mn)(SOD2)、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)のアイソフォーム1、およびビメンチン(VIM)からなる群から選択されるか;
(E)アミロイドベータ(A4)先駆タンパク質(APP)、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼC基質(MARCKS)、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ(INA)、メチルCpG結合タンパク質(MECP)、ヒストンクラスター1H1e(HIST1H1E)、アルブミン(ALB)、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)ベータポリペプチド(GNB1)、アデニレートキナーゼ1(AK1)、アルドースAフルクトースビスリン酸(ALDOA)、テネイシンR(TNR)、クラスタリン(CLU)、シナプシン1(SYN1)、ATPシンターゼ、H+輸送、ミトコンドリアF1複合体、アルファサブユニット1、心筋(ATP5A1)、プロテオリピドタンパク質1(PLP1)、増殖関連タンパク質43(GAP43)、ジヒドロピリミジナーゼ様2(DPYSL2)、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ(QDPR)、マトリン3(MATR3)、エノラーゼ1(アルファ)(ENO1)、ゲルソリン(GSN)、アネキシンA6(ANXA6)、微小管関連タンパク質タウ(MAPT)、微小管関連タンパク質1A(MAP1A)、AHNAK核タンパク質、
細胞周期離脱およびニューロン分化1(CEND1)、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)、ヒストンクラスター1、H1d(HIST1H1D)、グルタミナーゼ(GLS)、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD2)、MBP、VIM、ELAV様タンパク質3(ELAVL3)、ニューログラニン(NRGN)、受容体発現増強タンパク質2(REEP2)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ1(GAD1)、プロトカドヘリンアルファ−1(PCDHA1)、グリア細胞繊維性酸性タンパク質(GFAP)、S100カルシウム結合タンパク質(S100B)、配列類似性を有するファミリー19(ケモカイン(C−C−モチーフ)様)、メンバーA1(FAM19A1)、アクアポリン4(AQP4)、C型レクチンドメインファミリー2、メンバーL(CLEC2L)、ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)、およびT複合体タンパク質1からなる群から選択されるか;
(F)アミロイドベータ(A4)先駆タンパク質(APP)、marcks、インターネキシンニューロン中間フィラメントタンパク質アルファ(INA)、メチルCpG結合タンパク質(MECP)、ヒストンクラスター1H1e(HIST1H1E)、アルブミン(ALB)、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)ベータポリペプチド(GNB1)、アデニレートキナーゼ1(AK1)、アルドースAフルクトースビスリン酸(ALDOA)、テネイシンR(TNR)およびクラスタリン(CLU)からなる群から選択されるか;
(G)プロテオリピドタンパク質1(PLP1)、増殖関連タンパク質43(GAP43)、ジヒドロピリミジナーゼ様2(DPYSL2)、キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ(QDPR)、マトリン3(MATR3)、エノラーゼ1(アルファ)(ENO1)、およびゲルソリン(GSN)からなる群から選択されるか;
(H)微小管関連タンパク質タウ(MAPT)、微小管関連タンパク質1A(MAP1A)、AHNAK核タンパク質、細胞周期離脱およびニューロン分化1(CEND1)ならびにグリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)からなる群から選択されるか;
(I)ニューロフィラメントトリプレットLタンパク質(NF−L)、ペルオキシレドキシン(EC1.11.1.)、アコニット酸ヒドラターゼ(EC4.2.1.3)、エノラーゼ2(EC4.2.1.11)、およびT複合体タンパク質1からなる群から選択されるか;
(J)ミオシン、重鎖6、心筋、アルファ(MYH6)、アクチン、アルファ、心筋1(ACTC1)、トロポニンI型3(心臓)(TNNI3)、ナトリウム利尿ペプチドA(NPPA)、Aキナーゼ(PRKA)アンカータンパク質6(AKAP6)、ネスチン(NES)、ATPアーゼ、Na+、K+輸送、アルファ3ポリペプチド(ATP1A3)、カドヘリン2、1型、N−カドヘリン(ニューロン)(CDH2)、プラコフィリン2(PKP2)、ATPシンターゼサブユニットd(Atp5h)、ATPシンターゼサブユニットo(Atp5o)、ATPシンターゼサブユニットデルタ(Atp5d)、ATPシンターゼサブユニットアルファ(Atp5a1)、ATPシンターゼサブユニットベータ(Atp5b)、シトクロムc(Cyc)、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼE1成分のサブユニットベータ(Pdhb)、ホスホグリセリン酸キナーゼ1(Pgk1)、熱ショックタンパク質70(Hspa9)、60kDa熱ショックタンパク質(Hspd1)、デスミン(Desm)、トロポニンT2(Tnnt2)、トロポミオシンアルファ1(Tpm1)、電圧依存性アニオンチャネル−1(Vdac1)、および伸長因子2(Eef2)からなる群から選択されるか;
(K)ATPシンターゼサブユニットd(Atp5h)、ATPシンターゼサブユニットo(Atp5o)、ATPシンターゼサブユニットデルタ(Atp5d)、ATPシンターゼサブユニットアルファ(Atp5a1)、ATPシンターゼサブユニットベータ(Atp5b)、シトクロムc(Cyc)、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼE
1成分のサブユニットベータ(Pdhb)、ホスホグリセリン酸キナーゼ1(Pgk1)、熱ショックタンパク質70(Hspa9)、60kDa熱ショックタンパク質(Hspd1)、デスミン(Desm)、トロポニンT2(Tnnt2)、トロポミオシンアルファ1(Tpm1)、電圧依存性アニオンチャネル−1(Vdac1)、および伸長因子2(Eef2)からなる群から選択され、
任意選択でバイオマーカーは、伸長因子2(Eef2)であり、Eef2の発現の増加が老化を示すか;
(L)ATPシンターゼサブユニットアルファ(Atp5a1)、ATPシンターゼサブユニットベータ(Atp5b)、シトクロムc(Cyc)、ミトコンドリア、ピルビン酸デヒドロゲナーゼE1成分のサブユニットベータ(Pdhb)、ホスホグリセリン酸キナーゼ1(Pgk1)、熱ショックタンパク質70(Hspa9)、デスミン(Desm)、トロポニンT2(Tnnt2)、トロポミオシンアルファ1(Tpm1)、電圧依存性アニオンチャネル−1(Vdac1)からなる群から選択され、1つまたは複数の転写物の発現の減少が老化を示すか;
(M)ポドシン(NPHS2)、ネフリン(NPHS1)、IRRE様の同類(NEPH1またはKIRREL)、ポドカリキシン様(PODXL)、線維芽細胞増殖因子1(FGF1)、crumbファミリーメンバー2(CRB2)、溶質担体ファミリー22(有機アニオン輸送体)、メンバー8(SLC22A8)、溶質担体ファミリー22(有機アニオン輸送体)、メンバー13(SLC22A13)、アミノカルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼ(ACMSD)、アグマチンウレオヒドロラーゼ(アグマチナーゼ)(AGMAT)、ベタイン−ホモシステインS−メチルトランスフェラーゼ(BHMT)、第11染色体オープンリーディングフレーム54(C11orf54)、カドヘリン6、タイプ2、K−カドヘリン(胎児腎臓)(CDH6)、ジヒドロピリミジナーゼ(DPYS)、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ1(GGT1)、4−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ(HPD)、熱応答性タンパク質12(HRSP12)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質2(LRP2)、ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびRBC(PKLR)、X−プロリルアミノペプチダーゼ(アミノペプチダーゼP)2、膜結合(XPNPEP2)、ウロモジュリン(UMOD)、カルビンジン(CALB1)、溶質担体ファミリー12(ナトリウム/カリウム/塩化物輸送体)、メンバー1(SLC12A1)、溶質担体ファミリー12(ナトリウム/塩化物輸送体)、メンバー3(SLC12A3)、カルシウム感知受容体(CASR)、アクアポリン(AQP2)、ATPアーゼ、H+輸送、リソソームの38kDa、V0サブユニットd2(ATP6V0D2)、パルブアルブミン(PVALB)、膜貫通タンパク質213(TMEM213)、トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH)、3−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ、アフェノピン、熱ショックタンパク質(HSP)9A、ATPシンターゼ、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオン(GSH)からなる群から選択されるか;
(N)トランスフェリン、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH)、および3−ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼからなる群から選択され、1つまたは複数の転写物の発現の増加が老化を示すか;
(O)アフェノピン、ホスホグリセリン酸ムターゼ、およびグルタチオン(GSH)からなる群から選択され、1つまたは複数の転写物の発現の減少が老化を示すか;
(P)アポリポタンパク質B(APOB)、アポリポタンパク質A−I(APOA1)、フィブリノーゲンガンマ鎖(FGG)、補体成分2(C2)、キニノーゲン1(KNG1)、フィブリノーゲンアルファ鎖(FGA)、ヒドロキシ酸オキシダーゼ(グリコール酸オキシダーゼ)1(HAO1)、レチノールデヒドロゲナーゼ16(オールトランス)(RDH16)、アルドラーゼB、フルクトースビスリン酸(ALDOB)、胆汁酸CoA:アミノ酸N−アシルトランスフェラーゼ(グリシンN−コロイルトランスフェラーゼ)(BAAT)、アルド−ケトレダクターゼファミリー1、メンバーC4(AKR1C4)
、溶質担体ファミリー27(脂肪酸輸送体)、メンバー5(SLC27A5)、エポキシドヒドロラーゼ、3−ケトアシル−CoAチオラーゼA、サルコシンオキシダーゼ、および2,4−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択されるか;
(Q)エポキシドヒドロキシラーゼ、3−ケトアシル−CoAチオラーゼA、サルコシンオキシダーゼ、および2,4−ジエノイルレダクターゼからなる群から選択され、1つまたは複数の転写物の発現の増加が老化を示すか;
(R)デフェンシン、アルファ1(DEFA1)、デフェンシン、アルファ1B(DEFA1B)、デフェンシン、アルファ3(DEFA3)、デフェンシン、アルファ4(DEFA4)、カテプシンG(CTSG)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、ヘモグロビン、ベータ(HBB)、ヘモグロビン、アルファ1(HBA1)、ヘモグロビン、アルファ2(HBA2)、S100カルシウム結合タンパク質12(S100A12)、第19染色体オープンリーディングフレーム59(C19orf59)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(リポアミド)ベータ、脂肪酸結合タンパク質5、ガレクチン−3、c−シヌクレイン、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質A1、ミオシン軽鎖、調節性B(Mrlcb)、トランスゲリン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(punA)に類似、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質A2/B1アイソフォームA2(Hnrpa2b1)、ハンチンチン相互作用タンパク質K(HYPK)、ベータ−アクチンFE−3(Actg1)、カルデスモン1(Cald1)、カルポニン−1(Cnn1)、E−FABP(C−FABP)(Fabp5)、キャッピングタンパク質(アクチンフィラメント)、ゲルソリン様(CAPG)、コアクトシン様1(Cotl1)に類似、カルポニン−1(カルポニンH1、平滑筋;塩基性カルポニン)(Cnn1)、ビンキュリン(VCL)、VIM、ベータ−トロポミオシン(TPM2)、トランスゲリン2(Tagln2)、トロポミオシン1、アルファアイソフォームc(TPM1)、カルポニン3、酸性(CNN3)、カルポニン2アイソフォームa(カルポニン2)、F−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット(Capzb)、アルファ−グロブリン(Hba1)、アルファ−アクチン(aa40〜375)(Acta2)、平滑筋タンパク質SM22ホモログウシ(断片)(Tagln2)、チオレドキシン2(Txn1)、ペルオキシレドキシン2(Prdx2)、ペルオキシレドキシン5先駆体(Prdx5)、およびCu−ZnスーパーオキシドジスムターゼA5(GSTA5)からなる群から選択されるか;(S)脂肪酸結合タンパク質5、ガレクチン−3、c−シヌクレイン、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質A1、ミオシン軽鎖、調節性B、ペルオキシレドキシン5先駆体、およびトランスゲリンからなる群から選択されるか;
(T)ベータ−アクチンFE−3(Actg1)、カルデスモン1(Cald1)、カルポニン−1(Cnn1)、E−FABP(C−FABP)(Fabp5)、ガレクチン−3(LGALS3)、ガンマシヌクレイン(Sncg)、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質A1アイソフォームa(HNRPA1)、ヘテロバイオマーカー様の核リボ核タンパク質A2/B1アイソフォームA2(Hnrpa2b1)、ハンチンチン相互作用タンパク質K(HYPK)、ミオシン軽鎖、調節性B(Mrlcb)、ペルオキシレドキシン5先駆体(Prdx5)、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(punA)に類似、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(リポアミド)ベータ(PDHB)、およびトランスゲリン(Tagln)からなる群から選択されるか;
(U)トランスゲリン(Tagln)、キャッピングタンパク質(アクチンフィラメント)、ゲルソリン様(CAPG)、カルデスモン1(Cald1)、ベータ−アクチンFE−3(Actg1)、コアクトシン様1(Cotl1)に類似、カルポニン−1(カルポニンH1、平滑筋;塩基性カルポニン)(Cnn1)、ビンキュリン(VCL)、VIM、ベータ−トロポミオシン(TPM2)、ミオシン軽鎖、調節性B(Mrlcb)、トランスゲリン2(Tagln2)、トロポミオシン1、アルファアイソフォームc(TPM1)、カルポニン3、酸性(CNN3)、カルポニン2アイソフォームa(カルポニン2)、F−アクチンキャッピングタンパク質ベータサブユニット(Capzb)、アルファ−グロブリン(Hba1)、アルファ−アクチン(aa40〜375)(Acta2)、
平滑筋タンパク質SM22ホモログウシ(断片)(Tagln2)、チオレドキシン2(Txn1)、ペルオキシレドキシン2(Prdx2)、ペルオキシレドキシン5先駆体(Prdx5)、およびCu−ZnスーパーオキシドジスムターゼA5(GSTA5)からなる群から選択されるか;
(V)XVII型コラーゲン、アルファ1(COL17A1)、腫瘍タンパク質p73(TP73)、ケラチン10(KRT10)、カスパーゼ14、アポトーシス関連システインペプチダーゼ(CASP14)、フィラグリン(FLG)、ケラチノサイトプロリンリッチタンパク質(KPRP)、コルネオデスモシン(CDSN)、カリクレイン関連ペプチダーゼ5(KLK5)、メラン−A(MLANA)、ドーパクロムトートメラーゼ(DCT)、チロシナーゼ(TYR)、CD1a分子(CD1A)、CD207分子、ランゲリン(CD207)、アネキシンA6(ANXA6)、グルタミニル−tRNAシンセターゼ(QARS)、カチオン非依存性マンノース−6−リン酸(IGF2R)、ツインフィリン−2(TWF2)、40Sリボソームタンパク質S5(RPS5)、推定上のプレmRNA−スプライシング因子ATP依存性RNAヘリカーゼDHX15(DHX15)、26Sプロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット1(PSMD1)、40Sリボソームタンパク質S29(RPS29)、シナプトポジン−2(SYNPO2)、T複合体タンパク質1サブユニットゼータ(CCT6A)、アネキシン5(ANXA5)、tRNA−スプライシングリガーゼRtcBホモログ(C22orf28)、セリン/アルギニンリッチスプライシング因子9(SRSF9)、ミオシン軽鎖ポリペプチド6(MYL6)、タンパク質ホスファターゼ1調節サブユニット7(PPP1R7)、UPF0568タンパク質C14orf166(C14orf166)、26プロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット14(PSMD14)、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア(SHMT2)、熱ショック70kDaタンパク質1A/1B(HSPA1A)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX1(DDX1)、カルモジュリン(CALM1)、AP−2複合体サブユニットアルファ−2(AP2A2)、Rhoグアニンヌクレオチド交換因子2(ARHGEF2)、アネキシンA4(ANXA4)、赤血球バンド7内在性膜タンパク質(STOM)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X(DDX3X)、カルパイン小サブユニット1(CAPNS1)、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ[キノン]1(NQO1)、タンパク質S100〜A16(S100A16)、クラスリン軽鎖B(CLTB)、脳酸可溶性タンパク質1(BASP1)、DnaJホモログサブファミリーCメンバー3(DNAJC3)、AP−2複合体サブユニットアルファ−1(AP2A1)、40Sリボソームタンパク質(RPS6)、グリシル−tRNAシンセターゼ(GARS)、EHドメイン含有タンパク質2(EHD2)、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア(REXO2)、トロンボスポンジン−1(THBS1)、グリシルペプチドN−テトラデカノイルトランスフェラーゼ1(NMT1)、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質1(CAP1)、熱ショック関連70kDaタンパク質2(HSPA2)、ヒストンH2Aタイプ1−A(HIST1H2AA)、およびT複合体タンパク質1サブユニットアルファ(TCP1)からなる群から選択されるか;
(W)ミトコンドリアにコードされたシトクロムcオキシダーゼII(MTCO2)、NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1アルファ部分複合体、5(NDUFA5)、NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1アルファ部分複合体、9(NDUFA9)、NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1アルファ部分複合体、10(NDUFA10)およびNADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)Fe−Sタンパク質6、13kDa(NADH−補酵素Qレダクターゼ)(NDUFS6)からなる群から選択され、1つまたは複数の転写物の発現の減少が老化を示すか;
(X)アネキシンA6(ANXA6)、グルタミニル−tRNAシンセターゼ(QARS)、カチオン非依存性マンノース−6−リン酸(IGF2R)、ツインフィリン−2(TWF2)、40Sリボソームタンパク質S5(RPS5)、推定上のプレmRNA−スプライシング因子ATP依存性RNAヘリカーゼDHX15(DHX15)、26Sプロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット1(PSMD1)、40Sリボソームタンパク
質S29(RPS29)、シナプトポジン−2(SYNPO2)、T複合体タンパク質1サブユニットゼータ(CCT6A)、アネキシン5(ANXA5)、tRNA−スプライシングリガーゼRtcBホモログ(C22orf28)、セリン/アルギニンリッチスプライシング因子9(SRSF9)、ミオシン軽鎖ポリペプチド6(MYL6)、タンパク質ホスファターゼ1調節サブユニット7(PPP1R7)、UPF0568タンパク質C14orf166(C14orf166)、26プロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット14(PSMD14)、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア(SHMT2)、熱ショック70kDaタンパク質1A/1B(HSPA1A)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX1(DDX1)、カルモジュリン(CALM1)、AP−2複合体サブユニットアルファ−2(AP2A2)、Rhoグアニンヌクレオチド交換因子2(ARHGEF2)、アネキシンA4(ANXA4)、赤血球バンド7内在性膜タンパク質(STOM)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X(DDX3X)、カルパイン小サブユニット1(CAPNS1)、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ[キノン]1(NQO1)、タンパク質S100〜A16(S100A16)、クラスリン軽鎖B(CLTB)、脳酸可溶性タンパク質1(BASP1)、DnaJホモログサブファミリーCメンバー3(DNAJC3)、AP−2複合体サブユニットアルファ−1(AP2A1)、40Sリボソームタンパク質(RPS6)、グリシル−tRNAシンセターゼ(GARS)、EHドメイン含有タンパク質2(EHD2)、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア(REXO2)、トロンボスポンジン−1(THBS1)、グリシルペプチドN−テトラデカノイルトランスフェラーゼ1(NMT1)、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質1(CAP1)、熱ショック関連70kDaタンパク質2(HSPA2)、ヒストンH2Aタイプ1−A(HIST1H2AA)、およびT複合体タンパク質1サブユニットアルファ(TCP1)からなる群から選択されるか;
(Y)アネキシンA6(ANXA6)、グルタミニル−tRNAシンセターゼ(QARS)、カチオン非依存性マンノース−6−リン酸(IGF2R)、推定上のプレmRNA−スプライシング因子ATP依存性RNAヘリカーゼDHX15(DHX15)、40Sリボソームタンパク質S29(RPS29)、シナプトポジン−2(SYNPO2)、アネキシン5(ANXA5)、セリン/アルギニンリッチスプライシング因子9(SRSF9)、ミオシン軽鎖ポリペプチド6(MYL6)、熱ショック70kDaタンパク質1A/1B(HSPA1A)、カルモジュリン(CALM1)、アネキシンA4(ANXA4)、赤血球バンド7内在性膜タンパク質(STOM)、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ[キノン]1(NQO1)、クラスリン軽鎖B(CLTB)、脳酸可溶性タンパク質1(BASP1)、40Sリボソームタンパク質(RPS6)、EHドメイン含有タンパク質2(EHD2)、トロンボスポンジン−1(THBS1)、熱ショック関連70kDaタンパク質2(HSPA2)からなる群から選択され、1つまたは複数の転写物の発現の増加が老化を示すか;
(Z)ツインフィリン−2(TWF2)、40Sリボソームタンパク質S5(RPS5)、26Sプロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット1(PSMD1)、T複合体タンパク質1サブユニットゼータ(CCT6A)、tRNA−スプライシングリガーゼRtcBホモログ(C22orf28)、タンパク質ホスファターゼ1調節サブユニット7(PPP1R7)、UPF0568タンパク質C14orf166(C14orf166)、26プロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット14(PSMD14)、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア(SHMT2)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX1(DDX1)、AP−2複合体サブユニットアルファ−2(AP2A2)、Rhoグアニンヌクレオチド交換因子2(ARHGEF2)、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X(DDX3X)、カルパイン小サブユニット1(CAPNS1)、タンパク質S100〜A16(S100A16)、DnaJホモログサブファミリーCメンバー3(DNAJC3)、AP−2複合体サブユニットアルファ−1(AP2A1)、グリシル−tRNAシンセターゼ(GARS)、オリゴリボヌクレアーゼ、ミトコンドリア(REXO2)、グリシルペプチドN−テトラデカノイルトランスフェラーゼ1(N
MT1)、アデニリルシクラーゼ関連タンパク質1(CAP1)、ヒストンH2Aタイプ1−A(HIST1H2AA)、およびT複合体タンパク質1サブユニットアルファ(TCP1)からなる群から選択され、1つまたは複数の転写物の発現の減少が老化を示すか;または
(AA)Abcg1、Abra、Actn3、Alas2、Alox15、Angptl4、Apod、Apold1、Arc、Arhgap24、Arl4c、Arntl、Arrdc2、Asb5、Atf3、Bag2、Bcl11a、Bcl6、Bdh1、Bdnf、Best3、Bhlhe40、Calhm1、Calml3、Car12、Ccl5、Cd74、Cdc42se1、Chac1、Chst5、Ciart、Cidec、Cish、Cited4、Ckap4、Cldn2、Clic6、Cpt1a、Csrnp1、Cxcl13、Dbp、Dnajb5、Dynll1、Dyrk2、Edn1、Egr1、Egr3、Elfn1、Emb、Enah、Fam107b、Fam110a、Fam134b、Fam167a、Fam46a、Fasn、Fgfr3、Fhl2、Fos、Fosb、Frk、Fst、Gdf15、Gem、Gngt1、Gnl3、Hba1、Hba2、Hbb、Hbb−b1、Hbegf、Hmox1、Hpdl、Hspa1b、Id4、Il2rb、Irs1、Irs2、Junb、Jund、Kbtbd8、Kcnk5、Kctd7、Kirrel2、Ky、Lamc2、Lipg、LOC689064、Lonrf3、Lrrc38、Lrrc52、Lrrn2、Lsr、Maff、Mchr1、Mfrp、Mllt11、Mns1、Mogat1、Mphosph6、Mpz、Muc20、Mybpc2、Myf6、Myh1、Myh2、Myh4、Myocd、Nedd9、Nfil3、Nkg7、Nr1d1、Nr4a2、Nr4a3、Ntf4、Nuak1、Parp16、Pdc、Pde7a、Pfkfb2、Pfkfb3、Pgam1、Phlda1、Pik3ip1、Plk3、Postn、Ppargc1a、Ppp1r14c、プラグミン、Prf1、Ptpn14、Pvalb、Rab23、Rab30、Rbm20、Rcan1、Rell1、Rfx1、RGD1307461、RGD1309676、RGD1359290、RGD1564428、Rhpn2、Rn45s、Rnd1、Rp1、Rrad、RT1−Ba、RT1−Bb、RT1−Da、RT1−Db1、Rtn4rl1、Scd1、Sdc4、Sec14l5、Siglec5、Sik1、Slc18a2、Slc2a5、Slc30a4、Slc4a1、Slc4a5、Slpi、Smad7、Snhg4、Spag8、Stc1、Sv2c、Terf2ip、Thrsp、Tmc8、Tmem171、Tmx4、Tnfrsf12a、Tnni2、Ttc30b、Txnip、Txnip、Ucp3、Unc5b、Zfp112、Zfp13、Zfp385b、Zfp474、Zfyve28、Zic1およびZmynd10からなる群から選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
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