KR20180019613A - 태반-유래 줄기 세포 및 그의 재생 엔진 복구, 프로테옴 결함 수정 및 노화 객체의 수명 연장 용도 - Google Patents

태반-유래 줄기 세포 및 그의 재생 엔진 복구, 프로테옴 결함 수정 및 노화 객체의 수명 연장 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 부분적으로 재생 엔진을 복구하고 노화된 대상의 수명을 연장시킴으로써 노화의 영향을 감소시키기 위해 태반 유래 줄기 세포 (PDSC)와 같은 줄기 세포의 사용에 관한 것이다. 본 명세서에서, 예를 들어, 줄기 세포의 수의 비율을 시간 경과에 따라 대상의 조직 내 분화된 세포의 수를 유지 또는 증가시키는 방법이 제공되며, 이는 줄기 세포의 집단 (예를 들어, 예를 들어, PDSC)를 사용하고, 여기서 상기 비율은 시간 경과에 따라 대조 대상의 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수의 비율과 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가된다. 유효 용량의 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 시간 경과에 따라 대상 조직 내 줄기 세포의 수를 유지 또는 증가시키는 방법이 더욱 제공되며, 여기서 상기 대상의 조직 내 줄기 세포의 수는 시간 경과에 따라 대조 대상의 동일한 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수와 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가된다. 본 발명은 또한 유효 용량의 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상 조직 내 노화 줄기 세포의 표현형 또는 프로테옴을 변화시키는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 여기서 상기 용량은 노화 줄기 세포의 환경적 틈새를 변경하여 줄기 세포의 표현형 또는 프로테옴이 대조군의 조직에 상주하는 줄기 세포의 표현형과 비교하여 변경하기에 유효하다.

Description

태반-유래 줄기 세포 및 그의 재생 엔진 복구, 프로테옴 결함 수정 및 노화 객체의 수명 연장 용도
본 발명은, 부분적으로, 태반 유래 줄기 세포 (placental-derived stem cells, PDSC)와 같은 줄기 세포를 사용하여, 예를 들면, 재생 엔진―손상되고 질병이 있는 조직과 기관을 재형성하고 갱신하고 줄기 세포와 조직에 존재하는 합성 레파토리를 복구하는 줄기 및 선조 세포의 집단에 의해 구동되는 복잡한 생리학적 시스템―을 복구하는 것에 의해 노화의 영향을 감소시키고 그에 의해 노화 대상의 수명과 삶의 질을 연장시키는 것과 관련된다.
노화의 과정은 상해 및/또는 질환에 이은 회복 및 수리 능력의 감소를 특징으로 하는 대상에서의 생체-해부학적 품질 및 수행능력의 복잡한 감소를 나타낸다. 이것은 노화된 대상에서 보이는 거시적인 표현형 변화와 융합하는 것으로 생각될 수 있는 분자 및 현미경 결함의 축적을 가져온다. 이러한 변화는 감소된 탄력성, 저하된 피부긴장도, 불규칙한 조직 및 색상을 가지고 저하된 손상 후 수리 능력을 가지는 노화된 대상의 피부에서 예를 들어 볼 수 있으며, 이에 반해 신생 대상의 그것은 탄력성이 높고, 정상적인 조직 피부긴장도가 있고, 색상 및 질감이 일관되고 상처에 대해 신속하고 기능적으로 정상적으로 수리한다. 베라니 등(Varani et al) (Am J Pathol 2006, 168 (6): 1861-1868)은 순차적으로 노화된 피부에서 콜라겐 생성이 젊은 피부와 극적으로 다르다고 보고하였다.
이러한 변화는 나이가 들어감에 따라 변하며 더 젊은 대상에 비해 노화되면 다른 범위의 단백질을 생성하는 연골 조직 조직 내도 볼 수 있다. 이 프로테옴의 차이는 노화된 연골 조직 내 나타나는 생체 역학 변화의 주된 원인 인자라고 제안된다.
마나발란 등 (Manavalan et al) (Exp Mol Med, 2013, 45: e39)은 노화 뇌의 프로테옴에서의 변화를 보고하고 950 개의 단백질을 가정한 결과, 31 개가 유의적으로 변경되었다. 상이하게 조절되는 단백질의 대부분은 분자 전달, 신경계 발달, 시냅스 가소성 및 세포자멸에 관여한다. 특히, 겔솔린 (GSN), 테나스신-R (TNR) 및 AHNAK와 같은 단백질은 잠재적으로 노화-관련 신경 변성의 새로운 바이오마커로 작용할 수 있으며, 더욱이 프로테아제 시스템에 의존하는 단백질 전환은 노화-관련 치매에서 보이는 변화에 책임이 있다.
피에스 등 (Piec et al) (FASEB J 2005, 19: 1143-1145)은 상이한 단백질 발현이 나이듬에 따라 발생한다고 보고하고, 젊은 급원에서 유래된 세포를 도입함으로써 노화 중에 발생하는 골격근 중량 및 기능의 점진적인 감소가 역전되거나 완화될 수 있다고 제안하였다.
이러한 변화는 모든 조직 내 일어나며, 조직의 "재생 엔진"의 연료인 조직에 상주하는 손상되지 않은 줄기 및 선조 세포의 집단의 양적 변화를 반영한다. 완전한 전사 가능한 게놈의 무손상의 완전한 합성 레퍼토리를 유지하고, 증식 및 분화하여 수리하고, 노화된 대상의 조직을 개조하고 젊은 수행능력과 일치하는 기능의 상태로 복구할 수 있는 것은 손상되지 않은 줄기 및 선조 세포이다. 차베스 등 (Chaves et al) (J Proteome Res 2013, 12 (10): 4532-4546)은 비교 프로테옴 분석을 통해 노화된 근육이 젊은 근육보다 매우 다른 프로테옴을 발현하고 이는 조직의 특정 성능 특성의 감소와 관련이 있음을 보여 주었다.
줄기 세포는 성숙한 표현형의 다양한 고도로 특화된 세포 유형으로 분화되거나 성숙될 수 있음으로 인해 그들의 독특한 재생 능력을 보유한다. 다재다능한 방식으로 차별화하는 이 과정을 "다능성"(pluripotency)이라고 부르는데, 줄기 세포가 출처와 표현형상 다른 자손을 나누어 생산하는 능력을 가리킨다. 이 분할은 비대칭 또는 대칭으로 발생할 수 있다. 비대칭 분할은 서로 다른 딸 세포를 생산한다. 분화 또는 특화 과정은 매우 특이적인 분자 시그널링 사건의 결과이며 이러한 차별화된 세포가 특정 유전자 산물과 변형된 프로테옴의 발현을 가져 오는 DNA의 영역을 읽고 전사하는 방식으로 변화시킨다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "프로테옴"(proteome)은 특정 시간에 게놈, 세포 조직 또는 유기체에 의해 발현되는 전체 단백질의 세트이다. 보다 구체적으로, 프로테옴은 주어진 시간에 정해진 조건 하에서 주어진 유형의 세포 또는 유기체에서 발현되는 단백질의 세트이다.
따라서, 시간 경과에 따라 분화 세포는 특화되고 덜 분화된 줄기 세포의 프로테옴 레퍼토리를 생산하는 능력을 잃어 버린다. 성숙한 특화된 세포의 전사 가능한 게놈 전체를 생산하는 능력 감소로 인해 젊은 대상과 비교하여 노화된 대상에서 프로테옴 결핍을 가져온다. 노화의 과정은 노화, 상해 또는 질환 (또는 이들의 조합)에 반응하여 유기체의 조직을 갱신 및 개조할 수 있는 줄기 세포 및 선조 세포의 수의 결핍, 특화된 조직에 상주하는 성숙하고 분화된 세포에 의한 프로테옴 결핍 초래하고 완전히 전사된 인간 게놈에서 이용할 수 있는 전체 프로테옴 레퍼토리를 생산하는 능력을 잃어버리는 것에 의해 특징지어질 수 있다.
재생 엔진의 통합성을 복구하고 고령으로 발생하는 프로테옴 결핍을 교정하는 능력은 치료 방식에서 생존 가능하고 증식성이고 합성적으로 활성인 줄기 세포 및 선조 세포를 전달하는 능력에 놓여진다.
본 발명은, 부분적으로, 태반 유래 줄기 세포 (placental-derived stem cells, PDSC)와 같은 줄기 세포를 사용하여, 예를 들면, 재생 엔진―손상되고 질병이 있는 조직과 기관을 재형성하고 갱신하고 줄기 세포와 조직에 존재하는 합성 레파토리를 복구하는 줄기 및 선조 세포의 집단에 의해 구동되는 복잡한 생리학적 시스템―을 복구하는 것에 의해 노화의 영향을 감소시키고 그에 의해 노화 대상의 수명과 삶의 질을 연장시키는 것과 관련된다. 예를 들면 유효 용량의 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 시간 경과에 따라 대상의 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수의 비율을 유지 또는 증가시키는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 여기서 상기 비율은 시간 경과에 따라 대조 대상의 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수의 비율과 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가된다. 유효 용량의 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 시간 경과에 따라 대상의 조직 내 줄기 세포의 수를 유지 또는 증가시키는 방법이 본 명세서에서 더욱 제공되고, 여기서 상기 대상의 조직 내 줄기 세포의 수는 시간 경과에 따라 대조 대상의 동일한 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수와 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가된다. 또한 유효 용량의 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 조직에 상주하는 노화 줄기 세포의 표현형 또는 프로테옴을 변경시키는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 여기서 상기 용량은 노화 줄기 세포의 환경적 틈새를 변경하여 줄기 세포의 표현형 또는 프로테옴이 대조군의 조직에 상주하는 줄기 세포의 표현형과 비교하여 변경하기에 유효하다.
본 출원은 2015 년 5 월 28 일자로 출원된 미국 가출원 제 62/167,786 호의 우선권의 이익을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다.
따라서, 본 발명은, 부분적으로, 매우 증식적이고 프로테옴적으로 무손상 줄기 세포 및 선조 세포 (예를 들어, 태반 유래)의 집단을 회수하고 생산하는 방법 및 메카니즘을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 동결보존 조건 하에서 저장되는데 필요한 양 및 품질로 이들 세포를 가공 및/또는 제조하는 단계를 더욱 포함한다. 특정 실시양태에서, 동결보존된 세포는 수용자의 재생 엔진을 복구시키고 노화와 함께 존재하는 프로테옴 결손을 수정하기 위해 임상적으로 규정된 간격으로 연속적으로 투여될 수 있다.
일 측면에서, 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 시간 경과에 따라 이를 필요로 하는 대상의 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포 수의 비율을 유지 또는 증가시키는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 여기서 상기 비율은 시간 경과에 따라 대조군의 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포 수의 비율과 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 태반-유래 줄기 세포 (PDSC)의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
두 번째 측면에서, 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 것으로 포함하는, 시간 경과에 따라 이를 필요로 하는 대상의 조직 내 줄기 세포 수를 유지 또는 증가시키는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 여기서 상기 대상의 조직 내 줄기 세포의 수는 시간 경과에 따라 대조 대상의 동일한 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수와 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
세 번째 측면에서, 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 조직에 상주하는 노화 줄기 세포의 표현형을 변경시키는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 여기서 상기 용량은 노화 줄기 세포의 환경적 틈새를 변경시켜 줄기 세포의 표현형이 대조 대상의 조직에 상주하는 줄기 세포의 표현형과 비교하여 변경하기에 유효하다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
본 발명의 일 실시양태에서, 노화 줄기 세포를 그것이 존재하는 환경적 틈새를 변형함으로써 변경시키는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 환경적 틈새는 노화 줄기 세포의 표현형을 보다 긴 수명을 갖는 것으로 재조정할 목적으로 변형된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 노화 줄기 세포와 젊은 급원 (예를 들어, PDSC)에서의 선조 세포를 생체내 또는 시험관내 공동-배양하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 공동-배양은 노화된 세포를 원기회복하는 순 효과를 가질 수 있는 분자 및/또는 유전적 사건을 수행한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법을 사용하여 젊은 표현형과 일치하는 형질을 표현하기 위해 노화 생물체를 표현형 적으로 변형시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 노화 세포를 젊은 전구체에 노출시켜 젊은 표현형으로 전달 또는 전이시키는 생체내 및 시험관내 방법의 범위를 아우를 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법은 시험관내에서의 공동-배양을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법은 생체내 틈새 조건화를 포함한다. 특정 실시양태에서, 틈새 조건화는 젊은 전구체(예를 들어, PDSC)를 생리해부학적 틈새 (예를 들어, 골수 또는 장기 시스템)에 전달함으로써 달성된다. 다른 실시양태에서, 노화 틈새의 조건화는 ??은 전구체로부터 단리된 파라크린 인자 (paracrine factors)와 같은 생체 활성 인자의 전달을 통해 달성된다.
구체적 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법은, 예를 들어 태반 세포 및/또는 이의 분비된 인자에 대한 노출에 의해 젊은 표현형 상태를 특징으로 하는 유전형적으로 발현되는 인자의 레퍼토리를 유도함으로써 노화 세포의 표현형을 변조를 가져올 것이다.
구체적 실시양태에서, 노화 줄기 세포는 이를 필요로 하는 대상의 조직 내에 존재한다. 다른 실시양태에서, 노화 줄기 세포는 이를 필요로 하는 대상으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 태반 세포 (예를 들어, 정위치(in situ) 또는 시험관내)와의 제어된 공동-배양을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 태반 세포 (예를 들어, PDSC)의 치료학적 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 대상에게 한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 대상은 이를 필요로 하는 대상이다. 그러한 세포는 수용자의 노화 세포에서 일시적으로 또는 영구적으로 존재하는 줄기 세포의 분비물질들(secretome)을 이용하는데 사용될 수 있다. 태반은 고도 증식성 줄기 세포와 선조 세포의 급원이며, 여기에 다른 곳에서 제시된 성장 및 조절 인자의 왕성한 분비물질들을 발현한다. 그러한 태반 세포는 면역학적 내성을 유도할 수 있다. 그러한 태반 세포는 또한 내인성 줄기 세포 재생을 촉진할 수 있다. 태반 세포는 또한 자가 면역 질환, 뇌졸중 및 암을 비롯한 다양한 임상 징후를 위해 성공적으로 사람에게 이식되었다.
Conboy 등의 최근 연구 (Carlson et al., EMBO Mol Med 2009, 1 (8-9): 381-391)는 노화 세포의 분자적 특징이 젊은 세포의 존재 하에서 변경될 수 있음을 보여 주었다. 또한 하리리 등 (Hariri et al) 등은 거의 30 년 전에 숙주의 나이가 이식된 세포의 행동에 영향을 미치는 것을 보여 주었다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법은, 예를 들면, 젊은 시간생물학적 연령의 세포 (예를 들어, PDSC)에 노출시킴으로써 세포 (예를 들어, 노화 세포)의 표현형을 제어하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 태반 생물반응기를 사용하여 PDSC에 노출된다. 다른 실시양태에서, 노화 세포는 공동-배양 시스템을 사용하여 PDSC에 노출된다. 여전히 구체적 실시양태에서, 노화 세포는 대상에게 태반 세포를 투여한 후, 예를 들면 정맥내 주입, 직접 주사, 또는 다른 형태의 비경구 투여를 통해 PDSC에 노출된다. 구체적 실시양태에서, 노화 세포는 이를 필요로 하는 대상와 같은 대상의 것이다. 비록 PDSC가 본 명세서에 예시되어 있지만, 다른 유형의 줄기 세포가 사용될 수 있는 것이 이해된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 신생 태반 (예를 들어, PDSC)으로부터 유래된 줄기 세포와 같은 줄기 세포는 공동-배양 환경에서 고령 공여자로부터의 세포가 배양되는 "피더" 층("feeder" layer) 으로 사용된다. 특정 실시양태에서, 고령 공여자로부터의 세포는 줄기 세포, 선조 세포, 또는 숙주로 복귀 될 때 증식하는 능력을 보유하는 다른 세포이다. 일부 실시양태에서, 신생 태반으로부터 유래된 줄기 세포는 배양물 내 시험관내에서 확장된다. 다른 실시양태에서, 신생 태반으로부터 유래된 줄기 세포는 비확장이다. 특정 실시양태에서, 공동-배양 기간 후, 공여 세포는 피더 층으로부터 단리될 것이다. 구체적 실시양태에서, 공여 세포는 공여자 내로 재도입될 것이다. 구체적 실시양태에서, 숙주 또는 공여자는 이를 필요로 하는 대상이다.
또 다른 실시양태에서, 신생 세포 (예를 들어, PDSC)는 체외 장치에서 배양된다. 일부 실시양태에서, 체외 장치는 신생 세포의 분비된 인자가 대상에게 전달되도록 수용자의 순환 회로에 배치된다. 구체적 실시양태에서, 대상은 이를 필요로 하는 대상이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 여전히 다른 실시양태에서, 신생 세포 (예를 들어, PDSC)는 치료학적으로 (예를 들어, 전신 또는 국소로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 신생 세포는 주사를 통해 투여된다. 다른 실시양태에서, 신생 세포는 주입을 통해 투여된다. 그러한 방법에서, 세포는 수용 대상을 통과하여 수용자의 노화 세포 근처에서 단기 또는 장기 거주할 수 있다. 세포는 이어서, 특정 실시양태에서, 수용 세포의 노화 표현형을 보다 젊은 표현형으로 효과적으로 변경할 수 있다. 일부 실시양태에서, 변경은 노화 세포와 파라크린 인자, 내분비 인자 및/또는 직접 세포-세포 상호 작용, 예를 들어 신생 세포와의 직접적 또는 간접적인 접촉의 결과이다.
또 다른 측면에서, 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 조직 내 노화 세포의 프로테옴(proteome)을 변경시키는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 여기서 상기 용량은 노화 세포의 프로테옴을 변경하는데 유효하고, 상기 변경된 프로테옴은 대조 대상의 조직 내 젊은 세포에서 발견되는 하나 이상의 바이오마커를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
일부 실시양태에서, 노화 세포는 체세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 골격근 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 뇌 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 뇌에서 유래한다. 다른 실시양태에서, 노화 세포는 심장 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 심장에서 유래한다. 일부 경우에서, 노화 세포는 신장 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 신장에서 유래한다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 간세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 간에서 유래한다. 다른 실시양태에서, 노화 세포는 과립구, 비만 세포 또는 대식세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 골수에서 유래한다. 일부 경우에서, 노화 세포는 피부 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 피부에서 유래한다.
또 다른 측면에서, 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 조직 내 노화 세포의 전사물질들(transcriptome)을 변경시키는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 여기서 상기 용량은 노화 세포의 전사물질들을 변경하는데 유효하고, 상기 변경된 전사물질들은 대조 대상의 조직 내 더 젊은 세포에서 발견되는 하나 이상의 전사체를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 전사체 배열 분석을 사용하여 식별된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 7900HT 실시간 PCR 시스템에서 태크맨® 저밀도 어레이 (TaqMan® Low Density Arrays, TLDA)를 사용하여 식별된다. 특정 실시양태에서, 전사체는 본 명세서에서 제공되는 바이오마커의 전사체이다.
일부 실시양태에서, 노화 세포는 체세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 골격근 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 뇌 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 뇌에서 유래한다. 다른 실시양태에서, 노화 세포는 심장 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 심장에서 유래한다. 일부 경우에서, 노화 세포는 신장 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 신장에서 유래한다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 간세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 간에서 유래한다. 다른 실시양태에서, 노화 세포는 과립구, 비만 세포 또는 대식세포다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 골수에서 유래한다. 일부 경우에서, 노화 세포는 피부 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 피부에서 유래한다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 대조 대상은 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단 투여 전과 동일한 대상이다. 다른 실시양태에서, 대조 대상은 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 받지 않은 대상이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 (i) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전에 조직 내 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 수를 측정하는 단계, 및 (ii) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 조직 내 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 수를 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단 투여 전과 비교하여 투여 후 조직 내 줄기 세포의 수를 증가시킨다. 일 실시양태에서, 대상은 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단 투여를 받지 않은 대상과 비교하여 증가된 수의 줄기 세포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 수의 증가는 시간 경과에 따라 지속된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 수의 증가는 조직에 상주하는 줄기 세포의 확장의 결과이다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수의 증가는 조직 내 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 확장의 결과이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 줄기 세포 콜로니 형성 단위에 의해 평가된다.
일부 실시양태에서, 줄기 세포의 수의 증가는 대상의 조직의 재형성, 갱신, 개조, 원기회복, 수리 및/또는 복구를 가져온다.
일부 실시양태에서, 조직은 근육이다. 일 실시양태에서, 조직은 뇌이다. 또 다른 실시양태에서, 조직은 피부이다. 일부 실시양태에서, 조직은 골수이다. 일 실시양태에서, 조직은 심장이다. 특정 실시양태에서, 조직은 간이다. 또 다른 실시양태에서, 조직은 신장이다. 일부 실시양태에서, 조직은 췌장이다. 다른 실시양태에서, 조직은 지방 조직이다. 특정 실시양태에서, 상기 조직은 고환이다. 특정 실시양태에서, 조직은 전립선이다. 일부 실시양태에서, 조직은 자궁내막이다. 또 다른 실시양태에서, 조직은 난소이다. 다른 실시양태에서, 조직은 림프 조직이다. 특정 실시양태에서, 상기 조직은 고환이다. 특정 실시양태에서, 조직은 폐이다. 일부 실시양태에서, 조직은 부신이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 조직은 갑상선이다. 다른 실시양태에서, 조직은 비장이다. 특정 실시양태에서, 조직은 위장관 (GI tract)이다. 특정 실시양태에서, 조직은 눈이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 전신적으로 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 조직에 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 비경구 투여에 의해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 연속 점적 또는 일시주사로 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 주사 가능한 액체 현탁액 또는 다른 생체적합한 배지 중에 투여되도록 제조된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 카테터를 사용하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 제어-방출 시스템을 사용하여 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 이식가능한 기질 또는 매트릭스를 사용하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 근육내 투여된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 피하 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 서브더말(subdermally) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 구획내(intracompartmentallly) 투여된다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포의 집단을 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포와 접촉시키는 단계를 더욱 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구더욱 포함체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
일 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포로부터 단리된 하나 이상의 추가 인자와 접촉시키는 단계를 더욱 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 인자는 줄기 세포의 분비물질들로부터 단리된 생체 활성 인자이다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 인자는 PDSC의 분비물로부터 단리된 생체 활성 인자이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 인자는 사이토킨, 호르몬, 프로모터, 리프레서, 단백질, 핵산, 바이러스, 면역원, 혈관신생 인자, 성장 인자, 항-세포자멸 인자 및 항-산화 인자, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 대상에게 투여하기 전에 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 배양 및/또는 확장시키는 단계를 더욱 포함한다. 일 실시양태에서, 배양 및/또는 확장은 시험관내에서 일어난다. 특정 실시양태에서, 배양 및/또는 확장은 원위치 (in situ)이다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포의 존재하에 배양 및/또는 확대된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포로부터 단리된 추가 인자의 존재하에 배양 및/또는 확대된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 인자는 줄기 세포의 분비물로부터 단리된 생체 활성 인자이다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 인자는 PDAC의 분비물질들로부터 단리된 생체 활성 인자이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가 인자는 사이토킨, 호르몬, 프로모터, 리프레서, 단백질, 핵산, 바이러스, 면역원, 혈관신생 인자, 성장 인자, 항-세포자멸 인자 및 항-산화 인자, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 체외 장치에서 배양 및/또는 확장된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 적어도 3 회 계대되었다. 일 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 10 회 이상 계대되지 않았다.
일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 이전에 동결보존되어왔다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 태반 줄기 세포 은행으로부터의 세포이다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 제대혈로부터 배수된 태반으로부터 수득된 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 잔류 혈액을 제거하기 위해 관류된 태반으로부터 수득된 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 필수적으로 PDSC로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC이다.
다른 실시양태에서, PDSC는 배아-유사 줄기 세포이다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 만능성 또는 다능성 줄기 세포이다. 일 실시양태에서, PDSC는 만능성 또는 다능성 줄기 세포이다. 특정 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD10+, SH2+, CD90+ 태반 다능성 세포인 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, CD10+, CD29+, CD44+, CD54+, CD90+, SH2+, SH3+, SH4+ 및 OCT-4+ 를 포함하는 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD10+, CD105+, 및 CD200+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+ 및 CD105+인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD200+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, OCT-4+ 및 CD200+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, CD73+, OCT-4+ 및 CD200+인 세포를 포함한다. 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 OCT-4+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+ 및 OCT4+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+, 및 CD200+인 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+ 및 CD105+인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD200+ 및 OCT-4+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+, 및 HLA-G+인 세포를 포함한다.
특정 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+, HLA-G+인 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+, CD200+ 및 HLA-G+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-; CD38-; CD45-; CD34- 및 CD38-; CD34- 및 CD45-; CD38- 및 CD45-; 또는 CD34-, CD38- 및 CD45-이다. 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45- 및 HLA-G+인 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD10+, CD38-, CD29+, CD34-, CD44+, CD45-, CD54+, CD90+, SH2+, SH3+, SH4+, SSEA3-, SSEA4-, OCT-4+, 및 ABC-p+ 인 세포를 포함한다. 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD10+, SH2+, CD90+ 인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, CD10+, CD29+, CD44+, CD54+, CD90+, SH2+, SH3+, SH4+ 및 OCT-4+ 인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD29+, CD45-, CD90+, SH2+, SH3+, SH4+, 또는 MHC 클래스 II- 인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, SH2+, SH3+ 및 SH4+ 인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34- 및 MHC 클래스 II- 인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD29+, CD34-, CD45-, CD90+, SH2+, SH3+, SH4+, 및 MHC 클래스 II- 인 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포의 게놈을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 일 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일부 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 필수적으로 PDSC로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포의 프로테옴을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 다른 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 필수적으로 PDSC로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC이다.
특정 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 대상에 대해 자가(autologous)이다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 대상에 대해 동종(allogeneic)이다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 대상에 대해 동계(syngeneic)이다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 균질한 세포 집단이다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 혼합된 세포 집단이다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 농축된 줄기 세포 집단이다. 특정 실시양태에서, PDSC의 집단은 대상에 대해 자가이다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은, 선택적으로 HLA 타이핑없이, 다수 공여자로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 대상에 대해 동종이다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 대상에 대해 동계이다. 또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 균질한 세포 집단이다. 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 혼합된 세포 집단이다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 농축된 PDSC의 집단이다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 PSC-100 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 PSC-100 세포의 농축된 집단을 포함한다.
일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 1x105 개 세포 내지 1x109 개 세포의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 1x105 개 세포 내지 1x107 개 세포의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 1x106 개 세포 내지 1x107 개 세포의 용량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다. 다른 고려되는 용량이 본 명세서의 다른 곳에서 제공된다.
일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 단일 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 다중 용량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 대상이 10-15 세, 15-20 세, 20-25 세, 25-30 세, 30-35 세, 35-40 세, 40-45 세, 45-50 세, 50-55 세, 55-60 세, 60-65 세, 65-70 세, 70 세-75 세, 75-80 세, 80-85 세, 85-90 세, 90-95 세, 95-100 세 또는 100 세 이상일 때 투여된다. 일부 실시양태에서, 이는 줄기 세포의 집단의 최초 투여이다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 대상의 수명 동안 연속적으로 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 조직 내 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 게놈을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 일 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일부 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 조직 내의 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 프로테옴을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 일 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 다른 구체적 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하기 전 및 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다.
또 다른 측면에서, 젊은 조직의 다능성, 분화, 및 프로테옴 합성 다양성을 보유하는 출산 잔류물 (예를 들어, 태반)으로부터 유래된 세포(예를 들어, PDSC)를 회수, 단리, 특성화 및/또는 확장시키는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 세포를 회수하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 세포를 단리하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 세포를 특성화하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 세포를 확장시키는 단계를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 세포를 동결보존하기 위한 목적으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 세포는 장래에, 예를 들면, 대상에게 투여될 때 적합할 수 있는 형태로 동결보존된다. 일부 실시양태에서, 세포는 대상에 대해 자가이다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은, 선택적으로 HLA 타이핑 없이, 다중 공여자로부터 수득된다. 다른 실시양태에서, 세포는 대상에 대해 동종이다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 줄기 세포 및 전구 세포 (예를 들어, 조직에 상주하는 세포)의 풀을 복구, 재충전 및/또는 보충한다. 일부 실시양태에서, 세포는 복구된다. 다른 실시양태에서, 세포 (예를 들어, 조직에 상주하는 세포)가 재충전된다. 여전히 다른 실시양태에서, 세포 (예를 들어, 조직에 상주하는 세포)가 보충된다. 세포 (예를 들어, 조직에 상주하는 세포)가 복구, 재충전 및/또는 보충될 때, 특정 실시양태에서 수용자의 일반적인 생리-해부학적 수행능력의 품질의 향상이 발생할 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포 (예를 들어, 조직에 상주하는 세포)는 노화된 또는 손상된 세포이다.
특정 실시양태에서, 추가 방법은 이러한 목적을 위한 세포의 특성화, 확장, 검정 및 임상적 배치를 위해 사용될 수 있으며, 본 명세서의 다른 곳에서 기술된다.
일부 실시양태에서, 확장 및 비조작된 세포의 특성화 및 검정을 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다. 이 특성화 및 검정은 장기간의 동결보존 및 후속 임상적 이용을 목적으로 유용할 수 있다. 임상적 이용은 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법 중 임의의 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 수용자의 세포 재생 잠재력의 복구 및/또는 노화의 효과를 퇴치, 역전, 개선시키기 위한 수용자의 합성 능력; 또는 이들의 임의의 조합의 결과를 가져온다.
예를 들어, 노화와 관련된 프로테옴적 및 다른 결함을 수정하기 위한 세포의 투여 및 전달은 정맥내 주입, 직접 근육내, 피하, 구획내, 복강내 및 서브더말 투여를 포함하는 임의의 비경구 투여 방법을 포함할 수 있다. 상기 세포의 용량 및 제형은 또한 본 명세서의 다른 곳에 제공되는 것들을 포함하여 상기 생성물을 현탁 및 주입하는 임의의 통상적인 수단을 포함할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 세포는 이를 필요로 하는 대상에게 투여된다.
예를 들면 유효 용량의 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 시간 경과에 따라 대상의 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수의 비율을 유지 또는 증가시키는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 여기서 상기 비율은 시간 경과에 따라 대조 대상의 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수의 비율과 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가된다. 유효 용량의 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 시간 경과에 따라 대상의 조직 내 줄기 세포의 수를 유지 또는 증가시키는 방법이 본 명세서에서 더욱 제공되고, 여기서 상기 대상의 조직 내 줄기 세포의 수는 시간 경과에 따라 대조 대상의 동일한 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수와 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가된다. 또한 유효 용량의 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 조직에 상주하는 노화 줄기 세포의 표현형 또는 프로테옴을 변경시키는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 여기서 상기 용량은 노화 줄기 세포의 환경적 틈새를 변경하여 줄기 세포의 표현형 또는 프로테옴이 대조군의 조직에 상주하는 줄기 세포의 표현형과 비교하여 변경하기에 유효하다.
도 1은 PDSC의 단리 및 확장을 위한 예시적인 방법을 도시한다.
도 2A-2C는 래트의 수명 (3-24 개월) 동안의 일반 특성, 예를 들어 체중 (도 2A), 상지 근육의 생 중량 (삼두근, 도 2B), 및 하지 근육의 생 중량 (비복근, 도 2C)을 도시한다.
도 3A-3D는 래트 수명 (3-24 개월) 동안의 NCAM (CD56)-양성 골격근 위성 세포 (도 3A)의 수 및 상대적 삼두근 중량 (도 3B), 위성 세포 수와 상대적 삼두근 중량의 연관 (도 3C), 및 대표적인 유동 세포 계측 데이터 (도 3D)를 도시한다.
도 4A 및 도 4B는 래트 수명 (3-24 개월) 동안의 Pax7-양성 골격근 위성 세포의 수(도 4A) 및 근육 위성 세포의 대표적인 Pax7 면역형광 이미지(도 4B), 3 개월령 (상단, 좌측 패널), 9 개월령 (상단, 우측 패널), 18 개월령 (하단, 좌측 패널) 및 24 개월령(하단, 우측 패널)을 도시한다.
도 5A-5B는 래트 수명 (3-24 개월) 동안의 삼두근 콜라겐 함량(도 5A) 및 삼두근의 대표적인 트리콤TM 염색 이미지 (도 5B), 3 개월령 (상단, 좌측 패널), 9 개월령 (상단, 우측 패널), 18 개월령 (하단, 좌측 패널) 및 24 개월령(하단, 우측 패널)을 도시한다.
도 6은 래트 수명 (3-24 개월) 동안의 근육 수행능력 항목, 근육 지구력 (로타로드 시간)을 도시한다.
도 7A-7B는 래트 수명 (3-24 개월) 동안의 심장 내 c-키트-양성 세포의 수 (도 7A) 및 대표적인 유동 세포 계측 데이터 (도 7B)를 도시한다.
도 8A-8C는 래트 수명 (3-24 개월) 동안의, 박축율(도 8A), 분획 단축 (도 8B) 및 수축 동안 후방 심실벽 비후 (도 8C)를 포함하는 심장 기능을 도시한다.
도 9A-9B는 래트 수명 (3-24 개월) 동안의 좌심실 콜라겜 함량(도 9A) 및 좌심실의 대표적인 트리콤TM 염색 이미지 (도 9B), 3 개월령 (상단, 좌측 패널), 9 개월령 (상단, 우측 패널), 18 개월령 (하단, 좌측 패널) 및 24 개월령(하단, 우측 패널)을 도시한다.
도 10A-10D는 래트 수명 (3-24 개월) 동안의 골수 내 CD44-양성 세포의 수 (도 10A) 및 상대적 대퇴골 중량 (도 10B), 대표적인 유동 세포 계측 데이터 (도 10C), 및 골 줄기 세포 수와 상대적 대퇴부 중량 사이의 연관 (도 10D) 을 도시한다.
도 11A-11B는 래트 수명 (3-24 개월) 동안의 해마 내 NCAM (CD56)-양성 세포의 수 (도 11A) 및 대표적인 유동 세포 계측 데이터 (도 11B)를 도시한다.
도 12A-12C는 래트 수명 (3-24 개월) 동안의 순환 CD31-양성 세포의 수 (도 12A), 간 내 Tbx3-양성 세포의 수 (도 12B) 및 신장 내 CD90-양성 세포의 수 (도 12C)를 도시한다.
도 13A-13B는 11 개월, 17 개월 또는 21 개월령 래트에 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후 체중을 도시한다. 도 13A는 절대 체중을 그람 단위로 도시한 반면, 도 13B는 각 연령 그룹에서 샴 (위약)에 표준화된 상대 체중을 보여준다.
도 14A-14C는 11 개월, 17 개월 또는 21 개월령 래트에 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후, 회전 (도 14A), 시간 (도 14B) 및 거리 (도 14C)와 같은 절대적인 근육 수행능력 항목을 도시한다.
도 15A-15C는 11 개월, 17 개월 또는 21 개월령 래트에 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후, 회전 (도 15A), 시간 (도 15B) 및 거리 (도 15C) 와 같은 상대적인 근육 수행능력 항목을 도시한다. 상대적인 근육 지구력 파라미터는 각 연령 그룹에서 샴 (위약)에 표준화된다.
도 16A-16B는 11 개월, 17 개월 또는 21 개월령 래트에 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후 절대 오른쪽 비복근 중량 (도 16A) 및 절대 왼쪽 비복근 중량 (도 16B) 을 도시한다.
도 17A-17B는 11 개월, 17 개월 또는 21 개월령 래트에 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후 상대 오른쪽 비복근 중량 (도 17A) 및 상대 왼쪽 비복근 중량 (도 17B)을 도시한다. 상대 비복근 중량은 각 연령 그룹에서 샴 (위약)에 표준화된다.
도 18A-18B는 11 개월, 17 개월 또는 21 개월령 래트에 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후 체중 1 g 당 왼쪽 비복근 중량 (도 18A)과 체중 1 g 당 오른쪽 비복근 중량 (도 18B) 의 비율을 도시한다.
도 19는 11 개월, 17 개월 또는 21 개월령 래트에 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후 CD45-CD44+CD73+CD90+CD105+CD271+ 세포에 대한 유동 세포 계측 데이터를 도시한다.
도 20A-20F는 11 개월, 17 개월 또는 21 개월령 래트에 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후, CD45-CD44+ 세포 (도 20A), CD45-CD73+ 세포 (도 20B), CD45-CD90+ 세포 (도 20C), CD45-CD105+ 세포 (도 20D), CD45- CD271+ 세포 (도 20E), 및 CD45- 세포 (도 20F)에 대한 유동 세포 계측 데이터를 도시한다.
도 21은 11 개월, 17 개월 또는 21 개월령 래트에 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후, CD11+ CD34+ CD45+ CD47+ 세포에 대한 유동 세포 계측 데이터를 도시한다.
도 21A-21D는 11 개월, 17 개월 또는 21 개월령 래트에 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후, CD11+ 세포 (도 21A), CD34+ 세포 (도 21B), CD45+ 세포 (도 21C) 및 CD47+ 세포 (도 21D) 에 대한 유동 세포 계측 데이터를 도시한다.
도 23A-23C는 골격근 세포의 Pax7 (도 23A), Dapi (도 23B) 및 Pax7/Dapi (도 23C) 염색의 대표적인 면역형광 이미지이다.
도 24A-24B는 11 개월, 17 개월 또는 21 개월령 래트에 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후 시야에서 Pax7+ Dapi+ 핵을 측정함으로써 가자미근 (도 24A) 및 족척근 (도 24B) 내 내인성 줄기 세포의 정량화를 도시한다.
도 25A-25C는 래트의 피질의 뇌실 영역의 Ki-67 (도 25A), Dapi (도 25B) 및 Ki-67/Dapi (도 25C) 염색의 대표적인 면역형광 이미지를 도시한다.
도 26은 11 개월, 17 개월 또는 21 개월령 래트에 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후 시야에서 Ki-67+ Dapi+ 핵을 측정함으로써 래트 피질의 뇌실 영역에서 내인성 줄기 세포를 정량화한 것이다. 을 도시한다.
도 27A-27B는 라미닌의 대표적인 면역형광 이미지(도 27A) 및 골격근 세포의 섬유 단면적 의 이미지 분석(도 27B)이다.
도 28A-28B는 11 개월, 17 개월 또는 21 개월령 래트에 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후, 가자미근 (도 28A) 및 족척근 (도 28B)의 평균 근육 섬유 단면적 (CSA, cross-sectional area)의 정령화를 도시한다.
도 29A-29B는 11 개월령 래트에게 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후, 가자미근 (도 29A) 또는 족척근 (도 29B)에서의 CSA 빈도 분포를 도시한다.
도 30A-30B는 17 개월령 래트에게 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후, 가자미근 (도 30A) 또는 족척근 (도 30B)에서의 CSA 빈도 분포를 도시한다.
도 31A-31B는 21 개월령 래트에게 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후 가자미근 (도 31A) 또는 족척근 (도 31B)에서의 CSA 빈도 분포를 도시한다.
도 32는 11, 17 또는 21 개월령 래트에게 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후 골수 CFU 분석을 도시한다.
도 33A-33K는 11 개월령 래트에게 PDSC의 피하 또는 정맥내 투여 후, 과립구 (도 33A), RBC (도 33B), 과립구 % (도 33C), HGB (도 33D), HCT% (도 33E), MCV (도 33F), MCH (도 33G), MCHC (도 33H), PLT (도 33I), PCT% (도 33J), 및 MVP (도 33K) 에 대한 혈액 측정을 도시한다.
도 34A-34M은 17 개월령 래트에게 PDSC의 피하 또는 정맥 투여한 후, WBC (도 34A), 림프구 (도 34B), 단핵구 (도 34C), 과립구 (도 34D), 림프구 % (도 34E), 단핵구 % (도 34F), 과립구 % (도 34G), RBC (도 34H), HGB (도 34I), HCT (도 34J), MCV (도 34K), MCH (도 34L) 및 MCHC (도 34M)에 대한 혈액 측정을 도시한다.
도 35A-35M은 21 개월령 래트에게 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여한 후 WBC(도 35A), 림프구 (도 35B), 과립구 (도 35C), 단핵구 (도 35D), 림프구 % (도 35E), 단핵구 % (도 35F), 과립구 % (도 35G), RBC (도 35H), HGB (도 35I), HCT (도 35J), MCV (도 35K), MCH (도 35L) 및 MCHC (도 35M) 에 대한 혈액 측정을 도시한다.
도 36은 PDSC-처리된 래트에서 유전자 발현을 변화시키는 예시적인 경로를 도시한다.
모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참고 문헌으로 인용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 간행물은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서의 용어에 대한 정의가 여러 개인 경우 별도로 명시하지 않는 한 이 섹션의 조항이 우선한다.
용어 "약"또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 10% 이내, 5% 이내, 1% 이내 또는 그 미만을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "투여하다" 또는 "투여"는 신체 외부에 존재하는 물질 (예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 PDSC 또는 다른 줄기 세포)을 환자에게 주사하거나 다른 방식으로 물리적으로 전달하는 행위를 지칭한다. 전달은, 예를 들면, 진피내, 정맥내, 근육내, 피하 전달 및/또는 본 명세서에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 다른 물리적 전달 방법을 포함하는 임의의 방법에 의해 발생할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "자가"(autologous)는 그들이 기원한 동일한 대상에 재이식되는 장기, 조직, 세포, 유체, 또는 다른 생체 활성 분자를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정된 성분 (예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 PDSC 또는 다른 줄기 세포)이, 선택적으로 특정 용량으로, 포함되는 생성물뿐만 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로, 특정 성분의, 선택적으로 특정 용량으로의, 배합으로부터 초래되는 생성물도 아우르는 것으로 의도된다.
용어 "배양"은 본 명세서에 사용된 바와 같이 세포 증식 또는 생존성을 지원하기에 충분한 조건 및 시간의 기간하 환경에서의 배양함에 의한, 세포, 세포의 집단, 조직 또는 기관의 증식 또는 배양을 지칭한다. 배양은, 예컨대 PDSC와 같은 세포 또는 세포의 집단의 확장 또는 증식을 포함할 수 있다.
용어 "유효 용량"은 본 명세서에 사용된 바와 같이 원하는 결과 또는 특정 결과를 얻기에 충분한 치료제(예를 들어, PDSC와 같은 줄기 세포 또는 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 PDSC와 같은 줄기 세포의 집단)의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 유효 용량은 주어진 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 노화) 및/또는 그것에 관련된 증상의 중증도 및/또는 지속 기간을 감소 및/또는 경감시키기에 충분한 양이다. 이 용어는 또한 주어진 질환, 장애 또는 상태(예를 들어, 노화)의 진전 또는 진행의 감소 또는 경감, 주어진 질환, 장애 또는 상태(예를 들어, 노화)의 재발, 발달 또는 발병의 감소 또는 경감에 필요한 양을 아우른다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 PDSC의 집단의 유효 용량은 약 1x105 내지 약 1x1011, 예를 들어 약 3x105, 5x105, 1x106, 3x106, 5x106, 1x107, 3x107, 5x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 8x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 1x1010, 5x1010, 또는 1x1011 (또는 그의 임의의 범위)이다. 일부 실시양태에서, "유효 용량"은 본 명세서에 사용된 바와 같이 또한 특정 결과를 달성하기 위한 본 명세서에서 제공되는 PDSC의 집단의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 세포 집단은 그것이 시험관내 또는 생체내에서 증식되고 다른 세포로 세포 분할에 의해 상승할 때 "확장"된다. 세포의 증식은, 예를 들어 배양에서 세포가 증식함에 따라 자발적으로 일어날 수 있거나, 또는 예컨대 세포 배양 플레이트 표면에서의 밀집도(confluence), 최소 세포 밀도, 또는 예컨대 성장, 분화 또는 시그널링 인자와 같은 작용제의 추가와 같은 특정 성장 조건을 필요로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 줄기 세포이다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 필수적으로 PDSC로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC로 구성된다. 특정 실시양태에서, 세포는 PDSC이다.
태반은 그 내부에서 발달하는 태아의 유전형을 가지지만 재태 기간 동안 모체 조직과 밀접한 물리적 접촉을 한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "태아 유전자형"은 태아의 유전자형, 예를 들어 본 명세서에 기술된 바와 같은 특정 단리된 태반 세포가 얻어지는 태반과 연관된 태아의 유전자형을 의미하고, 태아를 운반하는 모체의 유전자형과는 대조적이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "모체 유전자형"은 태아, 예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같이 특정의 단리된 태반 세포가 수득되는 태반과 관련된 태아를 운반하는 모체의 유전자형을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "생성하다", "생성" 및 "생성하는"은 본 명세서에 사용된 바와 같이 대상에서 새로운 세포의 생성 및 선택적으로 성숙한 기능성 세포로의 추가 분화를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 세포 (예를 들어, PDSC)를 "단리하는"은 조직 샘플 (예를 들어, 태반 조직)으로부터 세포를 해리 또는 제거하고, 세포를 조직 내 다른 세포 또는 비-세포와 분리하는 과정을 지칭한다. 단리된 세포는 일반적으로 다른 세포 유형에 의한 오염이 없으며 일반적으로 증식되고 확장될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "단리된 세포", 예컨대 "단리된 줄기 세포"는 줄기 세포가 유래된 조직, 예를 들어 태반의 다른 상이한 세포로부터 실질적으로 분리된 세포를 의미한다. 줄기 세포는, 그 세포 집단 또는 세포 집단이 유래된 세포와 자연적으로 연관되는, 즉 다른 마커 프로파일을 나타내는 줄기 세포의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 적어도 99% 가, 예를 들어 줄기세포의 수집 및/또는 배양 동안, 줄기 세포에서 제거된 경우 "단리"된다. 일부 실시양태에서, 단리된 세포는 세포의 분석, 생성 또는 확장을 위해 세포의 이용을 간섭하지 않는 다른 세포 유형의 작은 분획의 존재하에 존재한다. 단리된 세포의 집단은 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 순도, 또는 이의 임의의 간격일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 단리된 세포 집단은 적어도 98% 또는 적어도 99% 순도이다. 본 명세서에 사용된 용어 "단리된 세포 집단"은 세포 집단이 유래된 조직, 예를 들어 태반의 다른 세포로부터 실질적으로 분리된 세포의 집단을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "다능성"(multipotent)은 세포를 지칭할 때, 세포가 신체의 일부, 그러나 반드시 전부는 아닌, 유형의 세포로 분화하는 능력, 또는 반드시 전부는 아닌 일부의 특성을 갖는 세포로 분화하는 능력을 갖는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 신경발생, 연골발생, 및/또는 골 형성성 세포의 특징을 갖는 세포로 분화하는 능력을 갖는 단리된 태반 세포는 다능성 세포이다.
용어 "선택적"또는 "선택적으로"는 본 명세서에 사용된 바와 같이 후속 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 이 기술은 제한없이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 사건이 발생하는 경우 하지 않는다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 본 명세서에 사용된 바와 같이 연방 정부 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전, 유럽 약전 또는 기타 일반적으로 동물, 특히 인간에에의 사용에 인정되는 약전에 목록화되어 있는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "태반-유래 줄기 세포"는, 형태학, 세포 표면 마커, 또는 1차 배양 이후의 계대 수에 상관없이, 포유류 태반 또는 그의 일부 (예를 들어, 양막 또는 융모막)로부터 유래된 줄기 세포 또는 선조 세포를 지칭한다. 그러나, 용어 "태반 유래 줄기 세포"는 본 명세서에 사용된 바와 같이, 태반 줄기 세포가 영양모세포(trophoblast), 안지오블라스트(angioblast), 헤만지오블라스트(hemangioblast), 배아 배세포(embryonic germ cell), 배아 줄기 세포(embryonic stem cell), 배반포(blastocyst)의 속세포덩이로부터 수득된 세포, 또는 후기 배아의 생식선 융기로부터 수득된 세포, 예를 들어 배아 생식 세포가 아닌 것을 지칭하지는 않는다. 세포가 줄기 세포의 속성, 예를 들어 줄기 세포의 하나 이상의 유형과 관련된 마커 또는 유전자 발현 프로파일; 배양에서 적어도 10-40회 복제되는 능력, 및 세 가지 배엽층의 세포로 분화되는 능력; 성인(즉, 분화된) 세포 특성의 결여 등등 중 적어도 하나 이상의 특성을 보유하는 경우 세포는 "줄기 세포"로 간주된다. "태반 줄기 세포", "태반-유래 줄기 세포" 및 "PDSC"는 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, "태반"이라는 용어는 제대를 포함한다. 본 명세서에 개시된 단리된 태반 세포는, 특정 실시양태에서, 분화 조건 하에 시험관 내에서 분화되거나, 생체 내에서 분화되거나, 또는 양쪽 모두이다. "PDSC" 또는 "PDSC의 집단"(즉, 2 개 이상의 PDSC)에 대한 언급은 간결함을 위해 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 예를 들면 "PDSC"의 투여에 대한 논의는 "PDSC의 집단"의 투여를 의미할 수도 있고 그 반대일 수도 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 태반 세포는 특정 마커가 배경 위에서 검출될 때 특정 마커에 대해 "양성"(positive)이다. 예를 들면, 태반 세포는, 예를 들어, CD73에 대해 양성이고, 이는 CD73이 배경보다 (예를 들어, 동형(isotype) 대조군과 비교하여) 검출 가능하게 큰 양으로 태반 세포상에서 검출 가능하기 때문이다. 마커가 세포를 적어도 하나의 다른 세포 유형으로부터 구별하는데 사용될 수 있거나, 또는 세포에 의해 발현되거나 존재하는 경우 세포를 선택 또는 단리하는데 사용될 수 있는 경우, 세포는 이러한 마커에 대해 또한 양성이다. 예를 들어, 항체-매개 검출의 문맥에서, 특정 세포 표면 마커의 존재를 표시하는 것으로서의 "양성"은 마커가 그 마커에 특이적인 항체, 예를 들어, 형광-표지된 항체를 사용하여 검출 가능함을 의미하고; "양성"은 또한, 예를 들어, 세포측정기에서 배경을 검출 가능하게 초과하는 신호를 생성하는 양으로 마커를 보이는 세포를 지칭한다. 예를 들면, 세포가 CD200에 대해 특이적인 항체로 검출 가능하게 표지되고, 항체로부터의 신호가 대조군 (예를 들어, 배경 또는 동형 대조군)의 신호보다 검출 가능하게 높은 경우 세포는 "CD200+"이다. 반대로, 동일한 문맥에서의 "음성"(negative)은 세포 표면 마커가 대조군 (예를 들어, 배경 또는 동형 대조군)과 비교하여 이러한 마커에 대해 특이적인 항체를 사용하여 검출 가능하지 않음을 의미한다. 예를 들면, 세포가 대조군 (예를 들어, 배경 또는 동형 대조군)보다 더 큰 정도로 CD34에 대해 특이적인 항체로 재현 가능하게 검출 가능하게 표지되지 않을 경우, 세포는 "CD34-"이다. 항체를 사용하여 검출되지 않거나 검출 가능하지 않은 마커는 적합한 대조군을 사용하여 유사한 방식으로 양성 또는 음성인 것으로 측정된다. 예를 들면, RT-PCR, 슬롯 블롯(slot-blot) 등과 같은 RNA 검출 방법에 의해 측정시, 세포 또는 세포의 집단으로부터의 RNA에서 검출된 OCT-4 RNA의 양이 배경보다 검출 가능하게 크면 세포 또는 세포의 집단이 OCT-4+인 것으로 측정될 수 있다. 본 명세서에서 달리 표시되지 않는 한, 분화 집단 ("CD", cluster of differentiation) 마커는 항체를 사용하여 검출된다. 특정 실시양태에서, OCT-4가 RT-PCR을 사용하여 검출가능할 경우에, OCT-4가 존재하는 것으로 측정되고, 세포는 "OCT-4+"이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 예를 들어 노화 또는 손상된 세포 또는 조직의 문맥 내에서 용어 "보존", "보존" 및 "보존"은 세포 또는 조직, 또는 그의 기능의 보호 및/또는 유지를 지칭하며, 이에 세포 또는 조직이 더욱 노화, 손상되거나 또는 다른 방식으로 위태롭게 되지 않고, 또는 부가적인 노화, 손상 또는 위태로움의 속도가 문제되고 있는 이슈의 부존재시의 속도에 비하여 느려진다. 특정 실시양태에서, 세포 또는 조직 보존은 노화의 예방 또는 감소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 세포 또는 조직을 보존하는 것은 세포 손상의 예방 또는 감소를 포함한다.
용어 "재생하다", "재생"및 "재생하는"은 노화 또는 손상된 조직의 맥락 문맥 내에서 본 명세서에 사용된 바와 같이, 노화되거나 또는 예를 들면, 질환으로 인한 손상과 같이 손상된 것에서 새로운 조직을 성장 및/또는 개발하는 과정을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 조직 재생은 상주 줄기 세포 증식을 포함하는 상주 세포 증식의 활성화 및/또는 강화를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "SH2"는 마커 CD105상의 에피토프에 결합하는 항체를 지칭한다. 따라서, SH2+로 지칭되는 세포는 CD105+이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "SH3" 및 "SH4"는 마커 CD73 상에 존재하는 에피토프를 결합시키는 항체를 지칭한다. 따라서, SH3+ 및/또는 SH4+로 지칭되는 세포는 CD73+이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "줄기 세포"는 자가-갱신 및 분화된 자손을 생성하는 능력을 갖는 세포를 지칭한다. 용어 "만능성 줄기 세포"는 완전한 분화 다능성, 즉 임의의 태아 또는 성인 포유 동물의 약 260 개의 세포 유형으로 성장할 수 있는 능력을 갖는 줄기 세포를 지칭한다. 예를 들면, 만능성 줄기 세포는 내배엽 (예를 들어, 혈관), 중배엽 (예를 들어, 근육, 뼈 및 혈액) 및 외배엽 (예를 들어, 표피 조직 및 신경 시스템)의 세 가지 배엽층으로 분화할 수 있는 잠재력을 가지고 있고, 따라서, 태아 또는 성인 세포 유형을 유발한다. 용어 "유도된 만능성 줄기 세포"는 본 명세서에 사용된 바와 같이 만능성의 적어도 하나 이상의 특징을 나타내도록 재프로그램화된 분화된 포유류 체세포 (예를 들어, 피부와 같은 성체 세포)를 의미한다. 용어 "다능성 줄기 세포"는 본 명세서에 사용된 바와 같이 태아 또는 성인 포유 동물의 약 260 개의 세포 유형의 임의의 부분 집합으로 성장할 수 있는 능력을 갖는 줄기 세포를 지칭한다. 예를 들어, 특정 다능성 줄기 세포는 외배엽, 중배엽 및 내배엽층 중 적어도 하나의 세포 유형으로 분화될 수 있다. 용어 "배아 줄기 세포"는 본 명세서에 사용된 바와 같이 시험관내에서 미분화 상태로 증식할 수 있고 다능성인 초기 단계 배아, 예를 들어 인간의 속세포덩이로부터 유래된 줄기 세포를 지칭한다. 용어 "골수 줄기 세포"는 본 명세서에 사용된 바와 같이 골수로부터 수득 또는 유래된 줄기 세포를 지칭한다. 용어 "양막 줄기 세포"는 본 명세서에 사용된 바와 같이 양수 또는 양막으로부터 채취된 줄기 세포를 지칭한다. 용어 "배아 배세포"는 본 명세서에 사용된 바와 같이 원시 배세포로부터 유래된 세포를 지칭하고, 이는 배아의 다능성 세포 표현형을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "대상"및 "환자"라는 용어는 상호교환적으로 사용된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 대상은 비 영장류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 등) 또는 영장류 (예를 들어, 원숭이 및 인간)와 같은 포유 동물일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 대상은 인간이다. 일 실시양태에서, 대상은 질환, 장애 또는 병태를 가지거나 발병할 위험이 있는 포유류 (예를 들어, 인간)이다. 일부 실시양태에서, 대상은 이를 필요로 하는 대상이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 질환, 장애 또는 병태, 또는 그의 임의의 매개 변수 또는 증상의 치료, 교정, 개선, 중증도의 완화, 또는 시간 경과의 감소를 아우른다.
4.2 줄기 세포(예를 들어, PDSC)를 사용하는 방법
특정 측면에서, 본 발명은, 부분적으로, 고도로 증식성이고 프로테옴적으로 무손상의 줄기 세포 및 선조 세포 (예를 들어, 태반에서 유래)의 집단을 회수하고 생산하는 방법 및 메카니즘을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 동결보존 조건 하에서 저장되는데 필요한 양 및 품질로 상기 세포를 가공 및/또는 제조하는 단계를 더욱 포함한다. 특정 실시양태에서, 동결보존된 세포는 수용자의 재생 엔진을 복구하고 고령으로 존재하는 프로테옴 결손을 수정하기 위해 임상적으로 규정된 간격으로 연속적으로 투여될 수 있다.
PDSC가 본 명세서에 예시되어 있지만, 다른 줄기 세포의 사용도 고려된다.
예를 들면, 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 배아 줄기 세포를 포함한다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 성체 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 중간엽 줄기 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 조직-특이적 줄기 세포를 포함한다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 혈액 줄기 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 피부 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 제대혈 줄기 세포를 포함한다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 윤부 줄기 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 유도된 만능성 줄기 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 조혈 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 신경 줄기 세포를 포함한다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 심장-유래 줄기 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 장 줄기 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 내피 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 상피 줄기 세포를 포함한다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 후각 성체 줄기 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 신경 능선 줄기 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 고환 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 태반 유래 줄기 세포를 포함한다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 양수-유래 줄기 세포를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 태반-유래 줄기 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 배아 줄기 세포로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 성체 줄기 세포로 이루어진다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 중간엽 줄기 세포로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 조직-특이적 줄기 세포로 구성된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 혈액 줄기 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 피부 줄기 세포로 구성된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 제대혈 줄기 세포로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 윤부 줄기 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 유도된 만능성 줄기 세포로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 조혈 줄기 세포로 구성된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 신경 줄기 세포로 이루어진다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 심장-유래 줄기 세포로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 장 줄기 세포로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 내피 줄기 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 상피 줄기 세포로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 후각 성체 줄기 세포로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 신경 능선 줄기 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 고환 줄기 세포로 구성된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 태반 유래 줄기 세포로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 양수-유래 줄기 세포로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 태반-유래 줄기 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 배아 줄기 세포로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 성체 줄기 세포로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 중간엽 줄기 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 조직-특이적 줄기 세포로 구성된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 혈액 줄기 세포로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 피부 줄기 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 제대혈 줄기 세포로 구성된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 윤부 줄기 세포로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 유도된 만능성 줄기 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 조혈 줄기 세포로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 신경줄기 세포로 구성된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 심장-유래 줄기 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 장 줄기 세포로 구성된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 내피 줄기 세포로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 상피 줄기 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 후각 성체 줄기 세포로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 신경 능선 줄기 세포로 구성된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 고환 줄기 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 태반 유래 줄기 세포로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 양수-유래 줄기 세포로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 태반-유래 줄기 세포로 구성된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 골수 중간엽 줄기 세포를 포함한다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 양막-유래 중간엽 줄기 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 지방 조직-유래 중간엽 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 인간 박리된 탈락 치아로부터의 줄기 세포를 포함한다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 골격근-유래 줄기 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 골수 중간엽 줄기 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 양막-유래 중간엽 줄기 세포를 포함하지 않는다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 지방 조직-유래 중간엽 줄기 세포를 포함하지 않는다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 인간 박리된 탈락 치아로부터의 줄기 세포를 포함하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 골격근-유래 줄기 세포를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 골수 중간엽 줄기 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 양막-유래 중간엽 줄기 세포로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 지방 조직-유래 중간엽 줄기 세포로 구성된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 인간 박리된 탈락 치아로부터의 줄기 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 골격근-유래 줄기 세포로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 골수 중간엽 줄기 세포로 구성되지 않는다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 양막-유래 중간엽 줄기 세포로 구성되지 않는다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 지방 조직-유래 중간엽 줄기 세포로 구성되지 않는다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 인간 박리된 탈락 치아로부터의 줄기 세포로 이루어지지 않는다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 골격근-유래 줄기 세포로 구성되지 않는다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 골수 중간엽 줄기 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 양막-유래 중간엽 줄기 세포로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 지방 조직-유래 중간엽 줄기 세포로 구성된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 인간 박리된 탈락 치아로부터의 줄기 세포로 구성된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 골격근-유래 줄기 세포로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 골수 중간엽 줄기 세포로 구성되지 않는다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 양막-유래 중간엽 줄기 세포로 구성되지 않는다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 지방 조직-유래 중간엽 줄기 세포로 구성되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 인간 박리된 탈락 치아로부터의 줄기 세포로 구성되지 않는다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 골격근-유래 줄기 세포로 구성되지 않는다.
일 측면에서, 이를 필요로 하는 대상의 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포 수의 비율을 시간 경과에 따라 유지 또는 증가시키기 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 비율은 시간 경과에 따라 대조 대상의 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수의 비율과 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가된다. 일 실시양태에서, 본 방법은 유효 용량의 PDSC의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 비율은 시간 경과에 따라 대조 대상의 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수의 비율과 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가된다.
두 번째 측면에서, 시간 경과에 따라 이를 필요로 하는 대상의 조직 내 줄기 세포의 수를 유지 또는 증가시키는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 대상의 조직 내 줄기 세포의 수는 시간 경과에 따라 대조 대상의 동일한 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수와 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 유효 용량의 PDSC의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 대상의 조직 내 줄기 세포의 수는 시간 경과에 따라 대조 대상의 동일한 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수와 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
특정 실시양태에서, 대조 대상은 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단 투여 전과 동일한 대상이다. 다른 실시양태에서, 대조 대상은 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 받지 않은 대상이다.
세 번째 측면에서, 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 조직에 상주하는 노화 줄기 세포의 표현형을 변경시키는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 여기서 상기 용량은 노화 줄기 세포의 환경적 틈새를 변경시켜 줄기 세포의 표현형이 대조 대상의 조직에 상주하는 줄기 세포의 표현형과 비교하여 변경하기에 유효하다. 또한, 유효 용량의 PDSC의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 조직에 존재하는 노화 줄기 세포의 표현형을 변경시키는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 여기서 상기 용량은 노화 줄기 세포의 환경적 틈새를 변경시켜 줄기 세포의 표현형이 대조 대상의 조직에 상주하는 줄기 세포의 표현형과 비교하여 변경하기에 유효하다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 노화 줄기 세포의 보존을 가져온다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 이러한 방법은 분화된 세포의 보존을, 예를 들어 대상의 조직 내에서 가져온다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 여전히 다른 실시양태에서, 이러한 방법은 조직 그 자체의 보존을 가져온다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 이러한 방법은, 예컨대 이를 필요로 하는 대상과 같은 대상에서 노화의 영향의 감소를 가져온다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 이러한 방법은, 예컨대 이를 필요로 하는 대상과 같은 대상의 수명의 증가를 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이전에 정지된 세포의 증식을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 심혈관 시스템의 세포 재생 잠재력을 복구를 가져온다. 예를 들어, 일부 경우에서, 상기 방법은 혈관 내피의 세포 재생 잠재력의 복구를 가져온다. 다른 경우에서, 상기 방법은 혈관 벽의 세포 재생 잠재력의 복구를 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 혈관 내피의 구조의 유지 또는 개선을 가져온다. 일부 경우에서, 상기 방법은 혈관 내피의 기능의 유지 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 혈관 벽의 구조의 유지 또는 개선을 가져온다. 일부 경우에서, 상기 방법은 혈관 벽의 기능의 유지 또는 개선을 가져온다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 골격근의 세포 재생 잠재력의 복구를 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 섬유증 정도의 감소를 가져온다. 일부 경우에서, 상기 방법은 골격근 구조의 유지 또는 개선을 가져온다. 다른 경우에서, 상기 방법은 골격근 기능의 유지 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 칼슘 침착 물을 감소를 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 피부 세포의 증식의 증가를 가져온다. 예를 들어, 몇몇 경우, 상기 방법은 각질세포, 멜라닌세포, 메르켈 세포, 랑게르한스 세포, 또는 이들의 조합의 증가된 증식을 가져온다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 표피 세포 대체율의 유지 또는 증가를 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 피부 세포에서 하나 이상의 단백질의 생산의 유지 또는 개선을 가져온다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기 방법은 콜라겐 생성의 보존 또는 개선을 가져온다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 엘라스틴 생성의 보존 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 개선된 피부 외관을 가져온다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기 방법은 더 부드러운 피부 외관을 가져온다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 피부 두께의 유지 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 타박상 또는 다른 유형의 손상에 대한 피부의 감수성의 유지 또는 감소를 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 피부 아래의 지방 세포, 뼈, 및/또는 연골의 양의유지 또는 증가를 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 피부 아래의 지방 세포, 뼈 및/또는 연골의 손실의 보존을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 간의 세포 재생 잠재력의 복구 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 간 기능적 해부학의 유지 또는 개선을 가져온다. 예를 들어, 일부 경우에서, 상기 방법은 담즙 해부학, 간 부피, 간세포 형태, 혈액 공급, 또는 이들의 임의 조합의 유지 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 간 기능의 유지 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 신장의 세포 재생 잠재력의 복구 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 신장의 기능 해부학의 유지 또는 개선을 가져온다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기 방법은 실질 부피, 사구체 단일 밀도(glomerular unity density), 신장 관류 또는 이들의 임의의 조합의 유지 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 신장 실질의 보존 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 신장 기능의 유지 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 뇌의 세포 재생 잠재력의 복구 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 뇌 부피, 뇌 관류, 신경 전달 물질 합성, 신경 전달 물질 대사 또는 이들의 조합의 유지 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 뇌 세포 내 단백질 합성 또는 분해의 변형을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상의 인지 기능의 보존 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상의 운동 기능의 보존 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상의 인지 및 운동 기능의 보존 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상의 인지 운동 기능의 저하 속도의 감소를 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상의 운동 기능의 저하 속도의 감소를 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상의 인지 기능 및 운동 기능의 저하 속도의 감소를 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 골수의 세포 재생 잠재력의 복구 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 골수의 콜로니 형성 단위 잠재력의 보존 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 골수의 세포충실성의 보전 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 증가된 조혈을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 간질 세포 기능의 유지 또는 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 면역 반응의 보존 또는 개선을 가져온다. 구체적 실시양태에서, 유지 또는 개선은 대상에 있다. 구체적 실시양태에서, 유지 또는 개선은 이를 필요로 하는 대상에 있다.
일부 실시양태에서, 대상은 질환 또는 장애를 갖는다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 근감소증이다. 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 혈액 암이다. 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 퇴행성 장애이다. 일부 경우에서, 퇴행성 장애는 조직 또는 기관의 나이 관련 퇴행성 장애이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 대사 장애이다. 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 심혈관 질환이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 신경퇴행성 장애이다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 골다공증이다. 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 피부의 정상 노화이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 간, 신장, 또는 면역 질환이다.
일 실시양태에서, 노화 줄기 세포를 그것이 상주하는 환경적 틈새를 변형시킴으로써 변화시키는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 환경적 틈새는 노화 줄기 세포의 표현형을 보다 긴 수명을 갖는 것으로 재조정할 목적으로 변형된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 노화 줄기 세포를 젊은 공급원으로부터의 선조 세포(예를 들어, PDSC)와 생체내 또는 시험관내 공동-배양하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 공동-배양은 노화된 세포를 원기회복시키는 순 효과를 가질 수 있는 분자 및/또는 유전적 사건을 수행한다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법은 노화 생물체를 표현형적으로 변형시켜 보다 젊은 표현형과 일치하는 형질을 발현시키는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 노화 세포를 보다 젊은 선조체에 노출시켜 보다 젊은 표현형으로 이동 또는 전이시키는 생체내 및 시험관내 방법의 범위를 아우를 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법은 시험관내에서의 공동-배양을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법은 생체내 틈새 조건화를 포함한다. 특정 실시양태에서, 틈새 재조건화는 젊은 전구체 (예를 들어, PDSC)를 생체 해부학적 틈새 (예를 들어, 골수 또는 장기 시스템)에 전달함으로써 달성된다. 다른 실시양태에서, 노화 틈새의 조건화는 ??은 전구체로부터 단리된 파라크린 인자와 같은 생체 활성 인자의 전달을 통해 달성된다.
구체적 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법은, 예를 들어 태반 세포 및/또는 이의 분비된 인자에 대한 노출에 의해 젊은 표현형 상태를 특징으로 하는 유전형적으로 발현되는 인자의 레퍼토리를 유도함으로써 노화 세포의 표현형의 변조를 가져올 것이다.
구체적 실시양태에서, 노화 줄기 세포는 이를 필요로 하는 대상의 조직 내에 존재한다. 다른 실시양태에서, 노화 줄기 세포는 이를 필요로 하는 대상으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 줄기 세포 (예를 들어, 정위치 또는 시험관내)와의 제어된 공동-배양을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 줄기 세포의 치료학적 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 태반 세포 (예를 들어, 정위치 또는 시험관내)를 이용한 제어된 공동-배양을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 태반 세포 (예를 들어, PDSC)의 치료학적 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 대상, 예를 들어 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것이다. 이러한 세포는 수용자의 노화 세포에서 일시적으로 또는 영구적으로 상주하는 줄기 세포의 분비물질들을 이용하는데 사용될 수 있다. 태반은 고도로 증식하는 줄기 세포와 선조 세포의 공급원이며, 이는 본 명세서 다른 곳에서 제시된 대로 성장 및 조절 인자의 왕성한 분비물질들을 발현한다. 이러한 태반 세포는 면역학적 내성을 유도할 수 있다. 이러한 태반 세포는 또한 내인성 줄기 세포 재생을 자극할 수 있다. 태반 세포는 또한 자가 면역 질환, 뇌졸중 및 암을 비롯한 다양한 임상 징후를 위해 성공적으로 이식되었다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법은, 세포를 예를 들어, 젊은 시간생물학적 연령의 세포(예를 들어, PDSC)에 노출시킴으로써 세포 (예를 들어, 노화 세포)의 표현형을 제어하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 태반 생물반응기를 사용하여 PDSC에 노출된다. 다른 실시양태에서, 노화 세포는 공동-배양 시스템을 사용하여 PDSC에 노출된다. 여전히 다른 실시양태에서, 노화 세포는 대상에게 태반 세포를 투여한 후, 예를 들어 정맥내 주입, 직접 주사 또는 다른 형태의 비경구 투여를 통해 PDSC에 노출된다. 구체적 실시양태에서, 노화 세포는 대상, 예컨대 이를 필요로 하는 대상의 것이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 신생 태반으로부터 유래된 줄기 세포(예를 들어, PDSC)와 같은 줄기 세포는 공동-배양 환경에서 공여자로부터의 세포가 재배되는 "피더"층으로 사용된다. 특정 실시양태에서, 고령 공여자로부터의 세포는 줄기 세포, 선조 세포, 또는 숙주에게 복귀시 증식하는 능력을 보유하는 다른 세포이다. 일부 실시양태에서, 신생 태반으로부터 유래된 줄기 세포는 시험관내 배양물에서 확장된다. 다른 실시양태에서, 신생 태반으로부터 유래된 줄기 세포는 확장되지 않는다. 특정 실시양태에서, 공동-배양 기간 후, 공여 세포는 피더 층으로부터 단리될 것이다. 구체적 실시양태에서, 공여자 세포는 이후 공여자 내로 재도입될 것이다. 구체적 실시양태에서, 숙주 또는 공여자는 이를 필요로 하는 대상이다.
또 다른 실시양태에서, 신생 세포 (예를 들어, PDSC)는 체외 장치에서 배양된다. 일부 실시양태에서, 체외 장치는 신생 세포의 분비 인자가 대상에게 전달되도록 수용자 대상의 순환 회로에 배치된다. 구체적 실시양태에서, 대상는 이를 필요로 하는 대상이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 여전히 다른 실시양태에서, 신생 세포 (예를 들어, PDSC)는 치료학적으로 (예를 들어, 전신 또는 국소로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 신생 세포는 주사를 통해 투여된다. 다른 실시양태에서, 신생 세포는 주입을 통해 투여된다. 그러한 방법에서, 세포는 수용 대상을 통과하여 수용자의 노화 세포 근처에서 단기 또는 장기 거주할 수 있다. 세포는 이어서, 특정 실시양태에서, 수용 세포의 노화 표현형을 보다 젊은 표현형으로 효과적으로 변경할 수 있다. 일부 실시양태에서, 변경은 노화 세포와 파라크린 인자, 내분비 인자 및/또는 직접 세포-세포 상호 작용, 예를 들어 신생 세포와의 직접적 또는 간접적인 접촉의 결과이다.
또 다른 측면에서, 이를 필요로 하는 대상의 조직 내 노화 세포의 프로테옴을 변경시키는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 조직 내 노화 세포의 프로테옴을 변경시키는 방법은 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 용량은 노화 세포의 프로테옴을 변경하는데 유효하고, 상기 변경된 프로테옴은 대조 대상의 조직 내 젊은 세포에서 발견되는 하나 이상의 바이오마커를 포함한다. 또한, 이를 필요로 하는 대상의 조직 내 노화 세포의 프로테옴을 변경시키는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 조직 내의 노화 세포의 프로테옴을 변경시키는 방법은 유효 용량의 PDSC의 집단을 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 용량은 노화 세포의 프로테옴을 변경하는데 유효하고, 상기 변경된 프로테옴은 대조 대상의 조직 내 젊은 세포에서 발견되는 하나 이상의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 젊은 세포에서 발견되는 동일한 바이오마커에 비해 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커는 젊은 세포에서 발견되는 동일한 바이오마커에 비해 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 미오신 경쇄 3 (MLCF3), 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), 미오신 경쇄 1 (MLC1F), 미오신 결합 단백질 C (MYBPC1), 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미트콘드리나), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), 열 충격 20 kDa 단백질 (Hsp20), 열 충격 27 kDa 단백질 (Hsp27), 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), 포스포히스티딘 포스파타아제, mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, RIKEN cDNA 1700012G19, 미오신 중쇄 2 (MYH2), 트로포닌 T 유형 1 (TNNT1), 리아노딘 수용체 1 (골격) (RYR1), 칼세퀘스트린 1 (급속-단수축, 골격근) (CASQ1), 준크토필린 1 (JPH1), 아데노신 모노포스페이트 디아미나아제 (AMPD1), 포스포릴라아제 글루카곤 근육 (PYGM), 및 에놀라아제 3 (베타, 근육) (ENO3)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, MYBPC1, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), Hsp20, Hsp20, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), 포스포히스티딘 포스파타아제, mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, RIKEN cDNA 1700012G19, MYH2, TNNT1, RYR1, CASQ1, JPH1, AMPD1, PYGM, 및 ENO3 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 MLCF3이다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, MYBPC1, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), 열 충격 20 kDa 단백질 (Hsp20), Hsp20, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), 포스포히스티딘 포스파타아제, mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, RIKEN cDNA 1700012G19, MYH2, TNNT1, RYR1, CASQ1, JPH1, AMPD1, PYGM, 및 ENO3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 MLCF3이다. 일부 실시양태에서, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 또는 4다섯 개 이상의 바이오마커는MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, MYBPC1, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), 열 충격 20 kDa 단백질 (Hsp20), Hsp20, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), 포스포히스티딘 포스파타아제, mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, RIKEN cDNA 1700012G19, MYH2, TNNT1, RYR1, CASQ1, JPH1, AMPD1, PYGM, 및 ENO3 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 MLCF3이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 MLC1F이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미오신 결합 단백질 C (MYBPC1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미오신 결합 단백질 H이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알파 액틴 (단편)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 액틴 (골격근)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 액틴 알파 (심장)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트로포닌 T 베타/알파이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 capZ 베타이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 데스민이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 겔솔린 (세포질)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 베타-튜불린이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 p23이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트리오세포스페이트 이소머라아제 1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글리코실라아제 I이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글리옥실라아제 I이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 에놀라아제 3 (베타 근육)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글리세롤 3-P 데히드로게나아제이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 크레아틴 키나아제 (근육 유형)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 페리틴 중쇄 (H-페리틴)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 열 충격 20 kDa 단백질 (Hsp20)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 Hsp20이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 14-3-3 단백질이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 구아닌 디아미나아제 (구아나아제)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 Rho-GDI (알파)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 포스포히스티딘 포스파타아제이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 mRNA 캡핑 효소이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 유사 아포벡2 단백질이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 갈렉틴 1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알부민이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 RIKEN cDNA 1700012G19이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 MYH2이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 TNNT1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 RYR1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 CASQ1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 JPH1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 AMPD1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 PYGM이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ENO3이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, 미오신 결합 단백질 C, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 포스포히스티딘 포스파타아제, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, 및 RIKEN cDNA 1700012G19로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, 미오신 결합 단백질 C, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 포스포히스티딘 포스파타아제, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, 및 RIKEN cDNA 1700012G19로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 두 개 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, 미오신 결합 단백질 C, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 포스포히스티딘 포스파타아제, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, 및 RIKEN cDNA 1700012G19로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 세 개 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 개 이상의 바이오마커는 MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, 미오신 결합 단백질 C, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 포스포히스티딘 포스파타아제, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, 및 RIKEN cDNA 1700012G19로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, MLCF3의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, MLC1F의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 미오신 결합 단백질 C의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 미오신 결합 단백질 H의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 알파 액틴 (단편)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 액틴 (골격근)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 액틴 알파 (심장)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 트로포닌 T 베타/알파의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, capZ 베타의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 글리코실라아제 I의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 글리옥실라아제 I의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 에놀라아제 3 (베타 근육)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 글리세롤 3-P 데히드로게나아제의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 크레아틴 키나아제 (근육 유형)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 포스포히스티딘 포스파타아제의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, RIKEN cDNA 1700012G19의 발현 감소는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), 열 충격 20 kDa 단백질 (Hsp20), Hsp20, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), 열 충격 20 kDa 단백질 (Hsp20), Hsp20, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 두 개 이상의 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), 열 충격 20 kDa 단백질 (Hsp20), Hsp20, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 세 개 이상의 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 개 이상의 바이오마커는 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), 열 충격 20 kDa 단백질 (Hsp20), Hsp20, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 데스민 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 겔솔린 (세포질)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 베타-튜불린의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, p23의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 페리틴 중쇄 (H-페리틴)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 열 충격 20 kDa 단백질 (Hsp20)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, Hsp20의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 14-3-3 단백질의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, Rho-GDI (알파)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, mRNA 캡핑 효소의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 유사 아포벡2 단백질 (수탁 번호 XP217334)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴 1의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 알부민의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드의 발현 증가는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 미리스토일화된 알라닌-풍부 C-키나아제 기질, 알파-인터넥신, 메틸-CpG-결합 단백질 2의 아형 B, 히스톤 H1.4, 혈청 알부민의 아형 1, 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 (G(1)/G(S)/G(T) 서브유닛 베타-1, 아데닐레이트 키나아제 1, 프럭토스-비스포스페이트 알돌라아제 A, 테나스신-R, 클러스테린의 아형 2, 시냅스 전달, 양이온 운반, 마이엘린 단백질지질 단백질 아형 1, 뉴로모듈린, 디하이드로피리미디나아제-연관 단백질 2, 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제, 마트린-3, 알파-에놀라아제, 겔솔린의 아형 1, 아밀로이드 베타 A4 단백질의 APP714의 아형 APP (단편), 아넥신 A6, 미세소관-연관 단백질 tau의 아형 tau-E, MAP1A 331 kDa 단백질, 신경모세포 분화-연관 단백질 AH NAK, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 단백질 1, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제, HIST1H1D, 글루타미나아제 신장 아형의 아형 KGA, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (망간) (SOD2), 마이엘린 베이직 단백질의 아형 1 (MBP), 및 비멘틴 (VIM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 미리스토일화된 알라닌-풍부 C-키나아제 기질, 알파-인터넥신, 메틸-CpG-결합 단백질 2의 아형 B, 히스톤 H1.4, 혈청 알부민의 아형 1, 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 (G(1)/G(S)/G(T) 서브유닛 베타-1, 아데닐레이트 키나아제 1, 프럭토스-비스포스페이트 알돌라아제 A, 테나스신-R, 클러스테린의 아형 2, 시냅스 전달, 양이온 운반, 마이엘린 단백질지질 단백질 아형 1, 뉴로모듈린, 디하이드로피리미디나아제-연관 단백질 2, 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제, 마트린-3, 알파-에놀라아제, 겔솔린의 아형 1, 아밀로이드 베타 A4 단백질의 APP714의 아형 APP (단편), 아넥신 A6, 미세소관-연관 단백질 tau의 아형 tau-E, MAP1A 331 kDa 단백질, 신경모세포 분화-연관 단백질 AH NAK, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 단백질 1, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제, HIST1H1D, 글루타미나아제 신장 아형의 아형 KGA, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (망간) (SOD2), MBP의 아형 1, 및 VIM로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 미리스토일화된 알라닌-풍부 C-키나아제 기질, 알파-인터넥신, 메틸-CpG-결합 단백질 2의 아형 B, 히스톤 H1.4, 혈청 알부민의 아형 1, 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 (G(1)/G(S)/G(T) 서브유닛 베타-1, 아데닐레이트 키나아제 1, 프럭토스-비스포스페이트 알돌라아제 A, 테나스신-R, 클러스테린의 아형 2, 시냅스 전달, 양이온 운반, 마이엘린 단백질지질 단백질 아형 1, 뉴로모듈린, 디하이드로피리미디나아제-연관 단백질 2, 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제, 마트린-3, 알파-에놀라아제, 겔솔린의 아형 1, 아밀로이드 베타 A4 단백질의 APP714의 아형 APP (단편), 아넥신 A6, 미세소관-연관 단백질 tau의 아형 tau-E, MAP1A 331 kDa 단백질, 신경모세포 분화-연관 단백질 AH NAK, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 단백질 1, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제, HIST1H1D, 글루타미나아제 신장 아형의 아형 KGA, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (망간) (SOD2), MBP의 아형 1, 및 VIM으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 개 이상의 바이오마커는 미리스토일화된 알라닌-풍부 C-키나아제 기질, 알파-인터넥신, 메틸-CpG-결합 단백질 2의 아형 B, 히스톤 H1.4, 혈청 알부민의 아형 1, 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 (G(1)/G(S)/G(T) 서브유닛 베타-1, 아데닐레이트 키나아제 1, 프럭토스-비스포스페이트 알돌라아제 A, 테나스신-R, 클러스테린의 아형 2, 시냅스 전달, 양이온 운반, 마이엘린 단백질지질 단백질 아형 1, 뉴로모듈린, 디하이드로피리미디나아제-연관 단백질 2, 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제, 마트린-3, 알파-에놀라아제, 겔솔린의 아형 1, 아밀로이드 베타 A4 단백질의 APP714의 아형 APP (단편), 아넥신 A6, 미세소관-연관 단백질 tau의 아형 tau-E, MAP1A 331 kDa 단백질, 신경모세포 분화-연관 단백질 AH NAK, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 단백질 1, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제, HIST1H1D, 글루타미나아제 신장 아형의 아형 KGA, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (망간) (SOD2), MBP의 아형 1, 및 VIM으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미리스토일화된 알라닌-풍부 C-키나아제 기질이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알파-인터넥신이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 메틸-CpG-결합 단백질 2의 아형 B이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 히스톤 H1.4이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 혈청 알부민의 아형 1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 (G(1)/G(S)/G(T) 서브유닛 베타-1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아데닐레이트 키나아제 1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 프럭토스-비스포스페이트 알돌라아제 A 이다 일부 실시양태에서, 바이오마커는 테나스신-R이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 클러스테린의 아형 2이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 시냅스 전달이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 양이온 운반이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 마이엘린 단백질지질 단백질의 아형 1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 뉴로모듈린이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 디하이드로피리미디나아제-연관 단백질 2이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알파-에놀라아제 이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 겔솔린의 아형 1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아밀로이드 베타 A4 단백질의 APP714의 아형 APP (단편)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아넥신 A6이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미세소관-연관 단백질 tau의 아형 tau-E 이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 MAP1A 331 kDa 단백질이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 신경모세포 분화-연관 단백질 AH NAK이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 세포 주기 탈출 및 신경 분화 단백질 1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 HIST1H1D이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글루타미나아제 신장 아형의 아형 KGA이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (망간) (SOD2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 MBP의 아형 1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 VIM이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), 미리스토일화된 알라닌-풍부 단백질 키나아제 C 기질 (MARCKS), 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR), 클러스테린 (CLU), 시냅신 1 (SYN1), ATP 합성효소, H+ 운반, 미토콘드리아 F1 복합체, 알파 서브유닛 1, 심장 근육 (ATP5A1), 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 겔솔린 (GSN), 아넥신 A6 (ANXA6), 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1), 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH), 히스톤 클러스터 1, H1d (HIST1H1D), 글루타미나아제 (GLS), 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (SOD2), MBP, VIM, ELAV-유사 단백질 3 (ELAVL3), 뉴로그라닌 (NRGN), 수용체 발현 증진 단백질 2 (REEP2), 글루타메이트 디카르복실라아제 1 (GAD1), 프로토카드헤린 알파-1 (PCDHA1), 아교세포 섬유 산성 단백질 (GFAP), S100 칼슘 결합 단백질 (S100B), 서열 유사성 19 (케모킨 C-C- 모티브)-유사)를 갖는 패밀리, 멤버 A1 (FAM19A1), 아쿠아포린 4 (AQP4), c-유형 렉틴 도메인 패밀리 2, 멤버 L (CLEC2L), 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR), 클러스테린 (CLU), 시냅신 1 (SYN1), ATP 합성효소, H+ 운반, 미토콘드리아 F1 복합체, 알파 서브유닛 1, 심장 근육 (ATP5A1), 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 겔솔린 (GSN), 아넥신 A6 (ANXA6), 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1), 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH), 히스톤 클러스터 1, H1d (HIST1H1D), 글루타미나아제 (GLS), 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (SOD2), MBP, VIM, ELAV-유사 단백질 3 (ELAVL3), 뉴로그라닌 (NRGN), 수용체 발현 증진 단백질 2 (REEP2), 글루타메이트 디카르복실라아제 1 (GAD1), 프로토카드헤린 알파-1 (PCDHA1), 아교세포 섬유 산성 단백질 (GFAP), S100 칼슘 결합 단백질 (S100B), 서열 유사성 19 (케모킨 C-C- 모티브)-유사)를 갖는 패밀리, 멤버 A1 (FAM19A1), 아쿠아포린 4 (AQP4), c-유형 렉틴 도메인 패밀리 2, 멤버 L (CLEC2L), 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR), 클러스테린 (CLU), 시냅신 1 (SYN1), ATP 합성효소, H+ 운반, 미토콘드리아 F1 복합체, 알파 서브유닛 1, 심장 근육 (ATP5A1), 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 겔솔린 (GSN), 아넥신 A6 (ANXA6), 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1), 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH), 히스톤 클러스터 1, H1d (HIST1H1D), 글루타미나아제 (GLS), 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (SOD2), MBP, VIM, ELAV-유사 단백질 3 (ELAVL3), 뉴로그라닌 (NRGN), 수용체 발현 증진 단백질 2 (REEP2), 글루타메이트 디카르복실라아제 1 (GAD1), 프로토카드헤린 알파-1 (PCDHA1), 아교세포 섬유 산성 단백질 (GFAP), S100 칼슘 결합 단백질 (S100B), 서열 유사성 19 (케모킨 C-C- 모티브)-유사)를 갖는 패밀리, 멤버 A1 (FAM19A1), 아쿠아포린 4 (AQP4), c-유형 렉틴 도메인 패밀리 2, 멤버 L (CLEC2L), 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 개 이상의 바이오마커는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR), 클러스테린 (CLU), 시냅신 1 (SYN1), ATP 합성효소, H+ 운반, 미토콘드리아 F1 복합체, 알파 서브유닛 1, 심장 근육 (ATP5A1), 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 겔솔린 (GSN), 아넥신 A6 (ANXA6), 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1), 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH), 히스톤 클러스터 1, H1d (HIST1H1D), 글루타미나아제 (GLS), 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (SOD2), MBP, VIM, ELAV-유사 단백질 3 (ELAVL3), 뉴로그라닌 (NRGN), 수용체 발현 증진 단백질 2 (REEP2), 글루타메이트 디카르복실라아제 1 (GAD1), 프로토카드헤린 알파-1 (PCDHA1), 아교세포 섬유 산성 단백질 (GFAP), S100 칼슘 결합 단백질 (S100B), 서열 유사성 19 (케모킨 C-C- 모티브)-유사)를 갖는 패밀리, 멤버 A1 (FAM19A1), 아쿠아포린 4 (AQP4), c-유형 렉틴 도메인 패밀리 2, 멤버 L (CLEC2L), 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 marck이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 히스톤 클러스터 1H1e (HIST1H1E)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알부민 (ALB)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 테나스신 R (TNR)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 클러스테린 (CLU)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 시냅신 1 (SYN1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP 합성효소이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 H+ 운반이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미토콘드리아 F1 복합체이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알파 서브유닛 1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 심장 근육 (ATP5A1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 단백질지질 단백질 1 (PLP1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 성장 연관 단백질 43 (GAP43)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 마트린 3 (MATR3)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 에놀라아제 1 (알파) (ENO1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 겔솔린 (GSN)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아넥신 A6 (ANXA6)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 AHNAK 핵 단백질이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 히스톤 클러스터 1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 H1d (HIST1H1D)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글루타미나아제 (GLS)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (SOD2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 MBP이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 VIM이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ELAV-유사 단백질 3 (ELAVL3)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 뉴로그라닌 (NRGN)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 수용체 발현 증진 단백질 2 (REEP2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글루타메이트 디카르복실라아제 1 (GAD1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 프로토카드헤린 알파-1 (PCDHA1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아교세포 섬유 산성 단백질 (GFAP)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 S100 칼슘 결합 단백질 (S100B)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 서열 유사성 19 (케모킨 C-C- 모티브)-유사)를 갖는 패밀리 이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 멤버 A1 (FAM19A1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아쿠아포린 4 (AQP4)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 c-유형 렉틴 도메인 패밀리 2이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 멤버 L (CLEC2L)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 신경미세섬유 트리플렛L 단백질 (NF-L)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 T-복합체 단백질 1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR) 및 클러스테린 (CLU)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR) 및 클러스테린 (CLU)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR) 및 클러스테린 (CLU)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개 이상의 바이오마커는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR) 및 클러스테린 (CLU)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 marcks이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 히스톤 클러스터 1H1e (HIST1H1E)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알부민 (ALB)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 테나스신 R (TNR) 및 클러스테린 (CLU)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 및 겔솔린 (GSN)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 및 겔솔린 (GSN)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 및 겔솔린 (GSN)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 네 개 이상의 바이오마커는 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 및 겔솔린 (GSN)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다섯 개 이상의 바이오마커는 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 및 겔솔린 (GSN)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 단백질지질 단백질 1 (PLP1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 성장 연관 단백질 43 (GAP43)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 마트린 3 (MATR3)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 에놀라아제 1 (알파) (ENO1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 겔솔린 (GSN)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1) 및 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1) 및 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1) 및 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 네 개 이상의 바이오마커는 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1) 및 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 AHNAK 핵산단백질이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1) 및 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다섯 개 이상의 바이오마커는 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 신경미세섬유 트리플렛L 단백질 (NF-L)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는에 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 T-복합체 단백질 1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 미오신, 중쇄 6, 심장 근육, 알파 (MYH6), 액틴, 알파, 심장 근육 1 (ACTC1), 트로포닌 I 유형 3 (심장) (TNNI3), 나트륨뇨배설 펩티드 A (NPPA), A 키나아제 (PRKA) 고정 단백질 6 (AKAP6), 네스틴 (NES), ATPase, Na+,K+ 운반, 알파 3 폴리펩티드(ATP1A3), 카드헤린 2, 유형 1, N-카드헤린 (신경) (CDH2), 플라코필린 2 (PKP2), ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 미오신, 중쇄 6, 심장 근육, 알파 (MYH6), 액틴, 알파, 심장 근육 1 (ACTC1), 트로포닌 I 유형 3 (심장) (TNNI3), 나트륨뇨배설 펩티드 A (NPPA), A 키나아제 (PRKA) 고정 단백질 6 (AKAP6), 네스틴 (NES), ATPase, Na+,K+ 운반, 알파 3 폴리펩티드(ATP1A3), 카드헤린 2, 유형 1, N-카드헤린 (신경) (CDH2), 플라코필린 2 (PKP2), ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 of 미오신, 중쇄 6, 심장 근육, 알파 (MYH6), 액틴, 알파, 심장 근육 1 (ACTC1), 트로포닌 I 유형 3 (심장) (TNNI3), 나트륨뇨배설 펩티드 A (NPPA), A 키나아제 (PRKA) 고정 단백질 6 (AKAP6), 네스틴 (NES), ATPase, Na+,K+ 운반, 알파 3 폴리펩티드(ATP1A3), 카드헤린 2, 유형 1, N-카드헤린 (신경) (CDH2), 플라코필린 2 (PKP2), ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 개 이상의 바이오마커는 미오신, 중쇄 6, 심장 근육, 알파 (MYH6), 액틴, 알파, 심장 근육 1 (ACTC1), 트로포닌 I 유형 3 (심장) (TNNI3), 나트륨뇨배설 펩티드 A (NPPA), A 키나아제 (PRKA) 고정 단백질 6 (AKAP6), 네스틴 (NES), ATPase, Na+,K+ 운반, 알파 3 폴리펩티드(ATP1A3), 카드헤린 2, 유형 1, N-카드헤린 (신경) (CDH2), 플라코필린 2 (PKP2), ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미오신, 중쇄 6, 심장 근육, 알파 (MYH6)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 액틴, 알파, 심장 근육 1 (ACTC1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트로포닌 I 유형 3 (심장) (TNNI3)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 나트륨뇨배설 펩티드A (NPPA)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 A 키나아제 (PRKA) 고정 단백질 6 (AKAP6)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 네스틴 (NES)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATPase, Na+,K+ 운반, 알파 3 폴리펩티드(ATP1A3)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 카드헤린 2, 유형 1, N-카드헤린 (신경) (CDH2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 플라코필린 2 (PKP2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 (Atp5o)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 시토크롬 c (Cycs)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 열 충격 단백질 70 (Hspa9)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 데스민 (Desmin)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트로포닌 T2 (Tnnt2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트로포미오신 알파 1 (Tpm1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 연장 인자 2 (Eef2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h)이다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h)이다. 일부 실시양태에서, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 개 이상의 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 (Atp5o)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 시토크롬 c (Cycs)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 열 충격 단백질 70 (Hspa9)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 데스민 (Desmin)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트로포닌 T2 (Tnnt2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트로포미오신 알파 1 (Tpm1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 연장 인자 2 (Eef2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개 이상의 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 시토크롬 c (Cycs)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 열 충격 단백질 70 (Hspa9)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 데스민 (Desm)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1)의 발현 감소는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 바이오마커는 연장 인자 2 (Eef2)이다. 일부 실시양태에서, Eef2의 발현 증가는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 포도신 (NPHS2), 네프린 (NPHS1), IRRE 유사체의 친족 (NEPH1 또는 KIRREL), 유사-포도칼릭신 (PODXL), 섬유모세포 성장 인자 1 (FGF1), 크럼브스 패밀리 멤버 2 (CRB2), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 8 (SLC22A8), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 13 (SLC22A13), 아미노카르복시뮤코네이트 세미알데하이드 디카르복실라아제 (ACMSD), 아그마틴 유로하이드롤라아제 (아그마티나아제) (AGMAT), 베타인-호모시스테인 S-메틸트랜스퍼라아제 (BHMT), 염색체 11 오픈 리딩 프레임 54 (C11orf54), 카드헤린 6, 유형 2, K-카드헤린 (태아 신장) (CDH6), 디하이크로피리미디나아제 (DPYS), 감마-글루타밀트랜스퍼라아제 1 (GGT1), 4-하이드록시페닐피루베이트 디옥시게나아제 (HPD), 열-반응성 단백질 12 (HRSP12), 저밀도 지단백질 수용체-관련 단백질 2 (LRP2), 피루베이트 키나아제, 간 및 RBC (PKLR), X-프롤일 아미노펩티다아제 (아미노펩티다아제 P)2, 막-결합성 (XPNPEP2), 유로모둘린 (UMOD), 칼빈딘 (CALB1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/칼륨/염소 운반체), 멤버 1 (SLC12A1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/염소 운반체), 멤버 3 (SLC12A3), 칼슘-감지 수용체 (CASR), 아쿠아포린 (AQP2),ATPase, H+ 운반, 리소솜 38kDa, V0 서브유닛 d2 (ATP6V0D2), 파르브알부민 (PVALB), 막횡단 단백질 213 (TMEM213), 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제, 아페노핀, 열 충격 단백질 (HSP) 9A, ATP 합성효소, 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제, 글루타메이트 데히드로게나아제, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 카탈라아제, 및 글루타치온 (GSH)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 포도신 (NPHS2), 네프린 (NPHS1), IRRE 유사체의 친족 (NEPH1 또는 KIRREL), 유사-포도칼릭신 (PODXL), 섬유모세포 성장 인자 1 (FGF1), 크럼브스 패밀리 멤버 2 (CRB2), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 8 (SLC22A8), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 13 (SLC22A13), 아미노카르복시뮤코네이트 세미알데하이드 디카르복실라아제 (ACMSD), 아그마틴 유로하이드롤라아제 (아그마티나아제) (AGMAT), 베타인-호모시스테인 S-메틸트랜스퍼라아제 (BHMT), 염색체 11 오픈 리딩 프레임 54 (C11orf54), 카드헤린 6, 유형 2, K-카드헤린 (태아 신장) (CDH6), 디하이크로피리미디나아제 (DPYS), 감마-글루타밀트랜스퍼라아제 1 (GGT1), 4-하이드록시페닐피루베이트 디옥시게나아제 (HPD), 열-반응성 단백질 12 (HRSP12), 저밀도 지단백질 수용체-관련 단백질 2 (LRP2), 피루베이트 키나아제, 간 및 RBC (PKLR), X-프롤일 아미노펩티다아제 (아미노펩티다아제 P)2, 막-결합성 (XPNPEP2), 유로모둘린 (UMOD), 칼빈딘 (CALB1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/칼륨/염소 운반체), 멤버 1 (SLC12A1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/염소 운반체), 멤버 3 (SLC12A3), 칼슘-감지 수용체 (CASR), 아쿠아포린 (AQP2),ATPase, H+ 운반, 리소솜 38kDa, V0 서브유닛 d2 (ATP6V0D2), 파르브알부민 (PVALB), 막횡단 단백질 213 (TMEM213), 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제, 아페노핀, 열 충격 단백질 (HSP) 9A, ATP 합성효소, 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제, 글루타메이트 데히드로게나아제, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 카탈라아제, 및 글루타치온 (GSH)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 포도신 (NPHS2), 네프린 (NPHS1), IRRE 유사체의 친족 (NEPH1 또는 KIRREL), 유사-포도칼릭신 (PODXL), 섬유모세포 성장 인자 1 (FGF1), 크럼브스 패밀리 멤버 2 (CRB2), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 8 (SLC22A8), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 13 (SLC22A13), 아미노카르복시뮤코네이트 세미알데하이드 디카르복실라아제 (ACMSD), 아그마틴 유로하이드롤라아제 (아그마티나아제) (AGMAT), 베타인-호모시스테인 S-메틸트랜스퍼라아제 (BHMT), 염색체 11 오픈 리딩 프레임 54 (C11orf54), 카드헤린 6, 유형 2, K-카드헤린 (태아 신장) (CDH6), 디하이크로피리미디나아제 (DPYS), 감마-글루타밀트랜스퍼라아제 1 (GGT1), 4-하이드록시페닐피루베이트 디옥시게나아제 (HPD), 열-반응성 단백질 12 (HRSP12), 저밀도 지단백질 수용체-관련 단백질 2 (LRP2), 피루베이트 키나아제, 간 및 RBC (PKLR), X-프롤일 아미노펩티다아제 (아미노펩티다아제 P)2, 막-결합성 (XPNPEP2), 유로모둘린 (UMOD), 칼빈딘 (CALB1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/칼륨/염소 운반체), 멤버 1 (SLC12A1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/염소 운반체), 멤버 3 (SLC12A3), 칼슘-감지 수용체 (CASR), 아쿠아포린 (AQP2),ATPase, H+ 운반, 리소솜 38kDa, V0 서브유닛 d2 (ATP6V0D2), 파르브알부민 (PVALB), 막횡단 단백질 213 (TMEM213), 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제, 아페노핀, 열 충격 단백질 (HSP) 9A, ATP 합성효소, 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제, 글루타메이트 데히드로게나아제, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 카탈라아제, 및 글루타치온 (GSH)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 또는 40 개 이상의 바이오마커는 포도신 (NPHS2), 네프린 (NPHS1), IRRE 유사체의 친족 (NEPH1 또는 KIRREL), 유사-포도칼릭신 (PODXL), 섬유모세포 성장 인자 1 (FGF1), 크럼브스 패밀리 멤버 2 (CRB2), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 8 (SLC22A8), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 13 (SLC22A13), 아미노카르복시뮤코네이트 세미알데하이드 디카르복실라아제 (ACMSD), 아그마틴 유로하이드롤라아제 (아그마티나아제) (AGMAT), 베타인-호모시스테인 S-메틸트랜스퍼라아제 (BHMT), 염색체 11 오픈 리딩 프레임 54 (C11orf54), 카드헤린 6, 유형 2, K-카드헤린 (태아 신장) (CDH6), 디하이크로피리미디나아제 (DPYS), 감마-글루타밀트랜스퍼라아제 1 (GGT1), 4-하이드록시페닐피루베이트 디옥시게나아제 (HPD), 열-반응성 단백질 12 (HRSP12), 저밀도 지단백질 수용체-관련 단백질 2 (LRP2), 피루베이트 키나아제, 간 및 RBC (PKLR), X-프롤일 아미노펩티다아제 (아미노펩티다아제 P)2, 막-결합성 (XPNPEP2), 유로모둘린 (UMOD), 칼빈딘 (CALB1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/칼륨/염소 운반체), 멤버 1 (SLC12A1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/염소 운반체), 멤버 3 (SLC12A3), 칼슘-감지 수용체 (CASR), 아쿠아포린 (AQP2),ATPase, H+ 운반, 리소솜 38kDa, V0 서브유닛 d2 (ATP6V0D2), 파르브알부민 (PVALB), 막횡단 단백질 213 (TMEM213), 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제, 아페노핀, 열 충격 단백질 (HSP) 9A, ATP 합성효소, 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제, 글루타메이트 데히드로게나아제, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 카탈라아제, 및 글루타치온 (GSH)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 포도신 (NPHS2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 네프린 (NPHS1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 IRRE 유사체의 친족 (NEPH1 또는 KIRREL)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 유사-포도칼릭신 (PODXL)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 섬유모세포 성장 인자 1 (FGF1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 크럼브스 패밀리 멤버 2 (CRB2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 8 (SLC22A8)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 13 (SLC22A13)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아미노카르복시뮤코네이트 세미알데하이드 디카르복실라아제 (ACMSD)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아그마틴 유로하이드롤라아제 (아그마티나아제) (AGMAT)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 베타인-호모시스테인 S-메틸트랜스퍼라아제 (BHMT)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 염색체 11 오픈 리딩 프레임 54 (C11orf54)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 카드헤린 6, 유형 2, K-카드헤린 (태아 신장) (CDH6)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 디하이크로피리미디나아제 (DPYS)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 감마-글루타밀트랜스퍼라아제 1 (GGT1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 4-하이드록시페닐피루베이트 디옥시게나아제 (HPD)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 열-반응성 단백질 12 (HRSP12)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 저밀도 지단백질 수용체-관련 단백질 2 (LRP2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 피루베이트 키나아제, 간 및 RBC (PKLR)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 X-프롤일 아미노펩티다아제 (아미노펩티다아제 P)2, 막-결합성 (XPNPEP2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 유로모둘린 (UMOD)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 칼빈딘 (CALB1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/칼륨/염소 운반체), 멤버 1 (SLC12A1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/염소 운반체), 멤버 3 (SLC12A3), 칼슘-감지 수용체 (CASR)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아쿠아포린 (AQP2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATPase, H+ 운반, 리소솜 38kDa, V0 서브유닛 d2 (ATP6V0D2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 파르브알부민 (PVALB)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 막횡단 단백질 213 (TMEM213)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아페노핀이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 열 충격 단백질 (HSP) 9A이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP 합성효소이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글루타메이트 데히드로게나아제이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 포스포글리세레이트 뮤타아제이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 카탈라아제이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글루타치온 (GSH)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 및 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 및 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 및 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 트랜스페린의 증가된 발현은 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH)의 증가된 발현은 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제의 증가된 발현은 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 아페노핀, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 및 글루타치온 (GSH)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 아페노핀, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 및 글루타치온 (GSH)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 아페노핀, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 및 글루타치온 (GSH)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 아페노핀의 감소된 발현은 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 포스포글리세레이트 뮤타아제의 감소된 발현은 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 글루타치온 (GSH) 바이오마커의 감소된 발현은 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 성별 특이적이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 바이오마커는 ATP 합성효소이고 ATP 합성효소의 발현은 노화 남성에서 상향-조절된다. 일부 경우에서, 바이오마커는 카탈라아제이고, 카탈라아제의 발현은 노화 남성에서 하향-조절된다. 다른 경우에서, 바이오마커는 ATP 합성효소이고, ATP 합성효소의 발현은 노화 여성에서 하향-조절된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제이고, 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제의 발현은 노화 여성에서 상향-조절된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글루타메이트 데히드로게나아제이고, 글루타메이트 데히드로게나아제의 발현은 노화 여성에서 하향-조절된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 아포지단백질 B (APOB), 아포지단백질 A-I (APOA1), 피브리노겐 감마쇄 (FGG), 보체 성분 2 (C2), 키니노겐 1 (KNG1), 피브리노겐 알파쇄 (FGA), 하이드록시산 옥시다아제 (글리콜레이트 옥시다아제) 1 (HAO1), 레티놀 데히드로게나아제 16 (올-트랜스) (RDH16), 알돌라아제 B, 프럭토스-비스포스페이트 (ALDOB), 담즙산 CoA: 아미노산 N-아실트랜스퍼라아제 (글리신 N-콜로일트랜스퍼라아제) (BAAT), 알도-케토 리덕타아제 패밀리 1, 멤버 C4 (AKR1C4), 용질 담체 패밀리 27 (지방산 운반체), 멤버 5 (SLC27A5), 에폭시드 하이드롤라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아포지단백질 B (APOB)이다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 아포지단백질 B (APOB), 아포지단백질 A-I (APOA1), 피브리노겐 감마쇄 (FGG), 보체 성분 2 (C2), 키니노겐 1 (KNG1), 피브리노겐 알파쇄 (FGA), 하이드록시산 옥시다아제 (글리콜레이트 옥시다아제) 1 (HAO1), 레티놀 데히드로게나아제 16 (올-트랜스) (RDH16), 알돌라아제 B, 프럭토스-비스포스페이트 (ALDOB), 담즙산 CoA: 아미노산 N-아실트랜스퍼라아제 (글리신 N-콜로일트랜스퍼라아제) (BAAT), 알도-케토 리덕타아제 패밀리 1, 멤버 C4 (AKR1C4), 용질 담체 패밀리 27 (지방산 운반체), 멤버 5 (SLC27A5), 에폭시드 하이드롤라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 아포지단백질 B (APOB), 아포지단백질 A-I (APOA1), 피브리노겐 감마쇄 (FGG), 보체 성분 2 (C2), 키니노겐 1 (KNG1), 피브리노겐 알파쇄 (FGA), 하이드록시산 옥시다아제 (글리콜레이트 옥시다아제) 1 (HAO1), 레티놀 데히드로게나아제 16 (올-트랜스) (RDH16), 알돌라아제 B, 프럭토스-비스포스페이트 (ALDOB), 담즙산 CoA: 아미노산 N-아실트랜스퍼라아제 (글리신 N-콜로일트랜스퍼라아제) (BAAT), 알도-케토 리덕타아제 패밀리 1, 멤버 C4 (AKR1C4), 용질 담체 패밀리 27 (지방산 운반체), 멤버 5 (SLC27A5), 에폭시드 하이드롤라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13 개 이상의 바이오마커는 아포지단백질 B (APOB), 아포지단백질 A-I (APOA1), 피브리노겐 감마쇄 (FGG), 보체 성분 2 (C2), 키니노겐 1 (KNG1), 피브리노겐 알파쇄 (FGA), 하이드록시산 옥시다아제 (글리콜레이트 옥시다아제) 1 (HAO1), 레티놀 데히드로게나아제 16 (올-트랜스) (RDH16), 알돌라아제 B, 프럭토스-비스포스페이트 (ALDOB), 담즙산 CoA: 아미노산 N-아실트랜스퍼라아제 (글리신 N-콜로일트랜스퍼라아제) (BAAT), 알도-케토 리덕타아제 패밀리 1, 멤버 C4 (AKR1C4), 용질 담체 패밀리 27 (지방산 운반체), 멤버 5 (SLC27A5), 에폭시드 하이드롤라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아포지단백질 B (APOB)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아포지단백질 A-1 (APOA1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 피브리노겐 감마쇄 (FGG)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 보체 성분 2 (C2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 키니노겐 1 (KNG1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 피브리노겐 알파쇄 (FGA)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 하이드록시산 옥시다아제 (글리콜레이트 옥시다아제) 1 (HAO1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 레티놀 데히드로게나아제 16 (올-트랜스) (RDH16)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알돌라아제 B이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 프럭토스-비스포스페이트 (ALDOB)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 담즙산 CoA: 아미노산 N-아실트랜스퍼라아제 (글리신 N-콜로일트랜스퍼라아제) (BAAT)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알도-케토 리덕타아제 패밀리 1, 멤버 C4 (AKR1C4)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 용질 담체 패밀리 27 (지방산 운반체), 멤버 5 (SLC27A5)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 에폭시드 하이드롤라아제이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 3-케토아실-CoA 티올라아제 A이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 사르코신 옥시다아제이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 2,4-디에노일 리덕타아제이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 에폭시드 하이드록실라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 상기 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 에폭시드 하이드록실라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 에폭시드 하이드록실라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 네 개 이상의 바이오마커는 에폭시드 하이드록실라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 에폭시드 하이드록실라아제의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 사르코신 옥시다아제의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 2,4-디에노일 리덕타아제의 발현 증가는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 데펜신, 알파 1 (DEFA1), 데펜신, 알파 1B (DEFA1B), 데펜신, 알파 3 (DEFA3), 데펜신, 알파 4 (DEFA4), 카텝신 G (CTSG), 마이엘로퍼록시다아제 (MPO), 헤모글로빈, 베타 (HBB), 헤모글로빈, 알파 1 (HBA1), 헤모글로빈, 알파 2 (HBA2), S100 칼슘 결합 단백질 12 (S100A12), 염색체 19 오픈 리딩 프레임 59 (C19orf59), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타, 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 이질 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린, 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 이질 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 데펜신, 알파 1 (DEFA1), 데펜신, 알파 1B (DEFA1B), 데펜신, 알파 3 (DEFA3), 데펜신, 알파 4 (DEFA4), 카텝신 G (CTSG), 마이엘로퍼록시다아제 (MPO), 헤모글로빈, 베타 (HBB), 헤모글로빈, 알파 1 (HBA1), 헤모글로빈, 알파 2 (HBA2), S100 칼슘 결합 단백질 12 (S100A12), 염색체 19 오픈 리딩 프레임 59 (C19orf59), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타, 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 이질 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린, 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 이질 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 데펜신, 알파 1 (DEFA1), 데펜신, 알파 1B (DEFA1B), 데펜신, 알파 3 (DEFA3), 데펜신, 알파 4 (DEFA4), 카텝신 G (CTSG), 마이엘로퍼록시다아제 (MPO), 헤모글로빈, 베타 (HBB), 헤모글로빈, 알파 1 (HBA1), 헤모글로빈, 알파 2 (HBA2), S100 칼슘 결합 단백질 12 (S100A12), 염색체 19 오픈 리딩 프레임 59 (C19orf59), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타, 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 이질 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린, 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 이질 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, , 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 또는 40 개 이상의 바이오마커는 데펜신, 알파 1 (DEFA1), 데펜신, 알파 1B (DEFA1B), 데펜신, 알파 3 (DEFA3), 데펜신, 알파 4 (DEFA4), 카텝신 G (CTSG), 마이엘로퍼록시다아제 (MPO), 헤모글로빈, 베타 (HBB), 헤모글로빈, 알파 1 (HBA1), 헤모글로빈, 알파 2 (HBA2), S100 칼슘 결합 단백질 12 (S100A12), 염색체 19 오픈 리딩 프레임 59 (C19orf59), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타, 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 이질 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린, 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 이질 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 데펜신, 알파 1 (DEFA1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 데펜신, 알파 1B (DEFA1B)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 데펜신, 알파 3 (DEFA3)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 데펜신, 알파 4 (DEFA4)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 카텝신 G (CTSG)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 마이엘로퍼록시다아제 (MPO)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 헤모글로빈, 베타 (HBB)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 헤모글로빈, 알파 1 (HBA1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 헤모글로빈, 알파 2 (HBA2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 S100 칼슘 결합 단백질 12 (S100A12)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 염색체 19 오픈 리딩 프레임 59 (C19orf59)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 지방산-결합-단백질 5이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 갈렉틴-3이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 c-사이뉴클레인이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 이질 핵 리보핵산단백질 A1이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트랜스겔린이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 이질 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 베타-액틴 FE-3 (Actg1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 E-FABP (C-FABP) (Fabp5)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 빈큘린 (VCL)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 VIM이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 베타-트로포미오신 (TPM2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트랜스겔린 2 (Tagln2)이다. 실시양태에서, 바이오마커는 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 칼포닌 3, 산성 (CNN3)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알파-글루불린 (Hba1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 티오레독신 2 (Txn1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 퍼록시레독신 2 (Prdx2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 이질 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B, 퍼록시레독신 5 전구체, 및 트랜스겔린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 갈렉틴-3 (LGALS3), 감마 사이뉴클레인 (Sncg), 이질 핵 리보핵산단백질 A1 아형 a (HNRPA1), 이질 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 퍼록시레독신 5 전구체 (Prdx5), 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타 (PDHB), 및 트랜스겔린 (Tagln)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 트랜스겔린 (Tagln), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 칼데스몬 1 (Cald1), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1(calphonin-1) (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, acidid (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 트랜스겔린 (Tagln), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 칼데스몬 1 (Cald1), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, acidid (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 트랜스겔린 (Tagln), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 칼데스몬 1 (Cald1), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 개 이상의 바이오마커는 트랜스겔린 (Tagln), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 칼데스몬 1 (Cald1), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트랜스겔린 (Tagln)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 겔솔린-유사 (CAPG)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 칼데스몬 1 (Cald1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 베타-액틴 FE-3 (Actg1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 빈큘린 (VCL), VIM이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 베타-트로포미오신 (TPM2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트랜스겔린 2 (Tagln2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 칼포닌 3, 산성 (CNN3)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오 F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알파-글루불린 (Hba1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 티오레독신 2 (Txn1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 퍼록시레독신 2 (Prdx2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 콜라겐, 유형 XVII, 알파 1 (COL17A1), 종양 단백질 p73 (TP73), 케라틴 10 (KRT10), 카스파아제 14, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다아제 (CASP14), 필라그린 (FLG), 각질세포 프롤린-풍부 단백질 (KPRP), 코르네오데스몬신 (CDSN), 칼릴리크레인-관련 펩티다아제 5 (KLK5), 멜란-A (MLANA), 도파크롬 타우토머라아제 (DCT), 타이로시나아제 (TYR), CD1a 분자 (CD1A), CD207 분자, 랑게린, (CD207), 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛 1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 콜라겐, 유형 XVII, 알파 1 (COL17A1), 종양 단백질 p73 (TP73), 케라틴 10 (KRT10), 카스파아제 14, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다아제 (CASP14), 필라그린 (FLG), 각질세포 프롤린-풍부 단백질 (KPRP), 코르네오데스몬신 (CDSN), 칼릴리크레인-관련 펩티다아제 5 (KLK5), 멜란-A (MLANA), 도파크롬 타우토머라아제 (DCT), 타이로시나아제 (TYR), CD1a 분자 (CD1A), CD207 분자, 랑게린, (CD207), 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛 1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 콜라겐, 유형 XVII, 알파 1 (COL17A1), 종양 단백질 p73 (TP73), 케라틴 10 (KRT10), 카스파아제 14, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다아제 (CASP14), 필라그린 (FLG), 각질세포 프롤린-풍부 단백질 (KPRP), 코르네오데스몬신 (CDSN), 칼릴리크레인-관련 펩티다아제 5 (KLK5), 멜란-A (MLANA), 도파크롬 타우토머라아제 (DCT), 타이로시나아제 (TYR), CD1a 분자 (CD1A), CD207 분자, 랑게린, (CD207), 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛 1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 개 이상의 바이오마커는 콜라겐, 유형 XVII, 알파 1 (COL17A1), 종양 단백질 p73 (TP73), 케라틴 10 (KRT10), 카스파아제 14, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다아제 (CASP14), 필라그린 (FLG), 각질세포 프롤린-풍부 단백질 (KPRP), 코르네오데스몬신 (CDSN), 칼릴리크레인-관련 펩티다아제 5 (KLK5), 멜란-A (MLANA), 도파크롬 타우토머라아제 (DCT), 타이로시나아제 (TYR), CD1a 분자 (CD1A), CD207 분자, 랑게린, (CD207), 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛 1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 콜라겐, 유형 XVII, 알파 1 (COL17A1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 종양 단백질 p73 (TP73)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 케라틴 10 (KRT10)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 카스파아제 14, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다아제 (CASP14)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 필라그린 (FLG)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 각질세포 프롤린-풍부 단백질 (KPRP)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 코르네오데스몬신 (CDSN)이다.
일부 실시양태에서, 바이오마커는 칼릴리크레인-관련 펩티다아제 5 (KLK5)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 멜란-A (MLANA)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 도파크롬 타우토머라아제 (DCT)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 타이로시나아제 (TYR)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 CD1a 분자 (CD1A)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 CD207 분자, 랑게린, (CD207)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아넥신 A6 (ANXA6)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트윈필린-2 (TWF2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 시냅토포딘-2 (SYNPO2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아넥신 5 (ANXA5)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 is UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 열 충격 70 kDa 단백질 1A/1B (HSPA1A)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 칼모듈린 (CALM1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아넥신 A4 (ANXA4)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 칼파인 스몰 서브유닛 1 (CAPNS1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 단백질 S100-A16 (S100A16)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 클라트린 경쇄 B (CLTB)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 DnaJ 상 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 40S 리보솜 단백질 (RPS6)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글리실-tRNA 합성효소 (GARS)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 올리고리보뉴클레아제이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미토콘드리아 (REXO2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트롬보스폰딘-1 (THBS1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 미토콘드리아로 코딩된 시토크롬 C 옥시다아제 II (MTCO2), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 5 (NDUFA5), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 9 (NDUFA9), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 10 (NDUFA10) 및 NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) Fe-S 단백질 6, 13kDa (NADH-코엔자임 Q 리덕타아제) (NDUFS6)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 미토콘드리아로 코딩된 시토크롬 C 옥시다아제 II (MTCO2), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 5 (NDUFA5), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 9 (NDUFA9), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 10 (NDUFA10) 및 NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) Fe-S 단백질 6, 13kDa (NADH-코엔자임 Q 리덕타아제) (NDUFS6)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 미토콘드리아로 코딩된 시토크롬 C 옥시다아제 II (MTCO2), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 5 (NDUFA5), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 9 (NDUFA9), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 10 (NDUFA10) 및 NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) Fe-S 단백질 6, 13kDa (NADH-코엔자임 Q 리덕타아제) (NDUFS6)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 네 개 이상의 바이오마커는 미토콘드리아로 코딩된 시토크롬 C 옥시다아제 II (MTCO2), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 5 (NDUFA5), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 9 (NDUFA9), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 10 (NDUFA10) 및 NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) Fe-S 단백질 6, 13kDa (NADH-코엔자임 Q 리덕타아제) (NDUFS6)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 다섯 개의 바이오마커는 미토콘드리아로 코딩된 시토크롬 C 옥시다아제 II (MTCO2), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 5 (NDUFA5), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 9 (NDUFA9), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 10 (NDUFA10) 및 NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) Fe-S 단백질 6, 13kDa (NADH-코엔자임 Q 리덕타아제) (NDUFS6)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 시토크롬 C 옥시다아제 II (MTCO2)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 5 (NDUFA5)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 9 (NDUFA9)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, of NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 10 (NDUFA10)의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) Fe-S 단백질 6, 13kDa (NADH-코엔자임 Q 리덕타아제) (NDUFS6)의 발현 감소는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 또는 40 개 이상의 바이오마커는 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아넥신 A6 (ANXA6)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트윈필린-2 (TWF2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 시냅토포딘-2 (SYNPO2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아넥신 5 (ANXA5)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 세린 하이드록시 메틸트랜스퍼라제, 미토콘드리아 (SHMT2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 열 충격 70 kDa 단백질 1A/1B (HSPA1A)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 칼모듈린l (CALM1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아넥신 A4 (ANXA4)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 단백질 S100-A16 (S100A16)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 클라트린 경쇄 B (CLTB)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 40S 리보솜 단백질 (RPS6)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글리실-tRNA 합성효소 (GARS)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트롬보스폰딘-1 (THBS1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), 아넥신 5 (ANXA5), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), 칼모듈린 (CALM1), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), 아넥신 5 (ANXA5), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), 칼모듈린 (CALM1), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), 아넥신 5 (ANXA5), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), 칼모듈린 (CALM1), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 개 이상의 바이오마커는 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), 아넥신 5 (ANXA5), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), 칼모듈린 (CALM1), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 아넥신 A6 (ANXA6)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 시냅토포딘-2 (SYNPO2)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 아넥신 5 (ANXA5)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 열 충격 70 kDa 단백질 1A/1B (HSPA1A)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 칼모듈린 (CALM1)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 아넥신 A4 (ANXA4)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 클라트린 경쇄 B (CLTB)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 40S 리보솜 단백질 (RPS6)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 트롬보스폰딘-1 (THBS1)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2)의 발현 증가는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), 단백질 S100-A16 (S100A16), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 두 개 이상의 바이오마커는 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), 단백질 S100-A16 (S100A16), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 세 개 이상의 바이오마커는 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), 단백질 S100-A16 (S100A16), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 개 이상의 바이오마커는 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), 단백질 S100-A16 (S100A16), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 트윈필린-2 (TWF2)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라제의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아 (SHMT2)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 단백질 S100-A16 (S100A16)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 글리실-tRNA 합성효소 (GARS)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 올리고리보뉴클레아제의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아 (REXO2)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA)의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)의 발현 증가는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 노화 세포는 체세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 골격근 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 뇌 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 뇌에서 유래한다. 다른 실시양태에서, 노화 세포는 심장 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 심장에서 유래한다. 일부 경우에서, 노화 세포는 신장 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 신장에서 유래한다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 간세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 간에서 유래한다. 다른 실시양태에서, 노화 세포는 과립구, 비만 세포 또는 대식세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 골수에서 유래한다. 일부 경우에서, 노화 세포는 피부 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 피부에서 유래한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 골격근에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 골격근은 횡문근 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 횡문근 세포에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 골격근에서 발현되는 단백질은 MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, MYBPC1, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), 열 충격 20 kDa 단백질 (Hsp20), 열 충격 27 kDa 단백질 (Hsp27), 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), 포스포히스티딘 포스파타아제, mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, RIKEN cDNA 1700012G19, MYH2, TNNT1, RYR1, CASQ1, JPH1, AMPD1, PYGM, 및 ENO3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 골격근에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 골격근의 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 골격근의 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 골격근에서 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 골격근의 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 골격근의 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 골격근에서 발현되는 단백질의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 감소된 발현을 갖는 MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, 미오신 결합 단백질 C, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 포스포히스티딘 포스파타아제, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, 및 RIKEN cDNA 1700012G19 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 골격근에서 발현되는 단백질의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 증가된 발현을 갖는 단백질은 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), Hsp20, Hsp20, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 뇌에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 뇌는 뉴런을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 뉴런에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 뇌는 아교세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 아교세포에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 뇌는 해마를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 해마에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 뇌는 피질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 두정 피질에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 뇌는 소뇌를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 소뇌에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 뇌에서 발현되는 단백질은 미리스토일화된 알라닌-풍부 C-키나아제 기질, 알파-인터넥신, 메틸-CpG-결합 단백질 2의 아형 B, 히스톤 H1.4, 혈청 알부민의 아형 1, 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 (G(1)/G(S)/G(T) 서브유닛 베타-1, 아데닐레이트 키나아제 1, 프럭토스-비스포스페이트 알돌라아제 A, 테나신-R, 클러스테린의 아형 2, 시냅스 전달, 양이온 운반, 마이엘린 단백질지질 단백질의 아형 1, 뉴로모듈린, 디하이드로피리미디나아제-연관 단백질 2, 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제, 마트린-3, 알파-에놀라아제, 겔솔린의 아형 1, 아밀로이드 베타 A4 단백질의 APP714의 아형 APP (단편), 아넥신 A6, 미세소관-연관 단백질 tau의 아형 tau-E, MAP1A 331 kDa 단백질, 신경모세포 분화-연관 단백질 AH NAK, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 단백질 1, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제, HIST1H1D, 글루타미나아제 신장 아형의 아형 KGA, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (망간) (SOD2), MBP의 아형 1, 및 VIM로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 뇌에서 발현되는 단백질은 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR), 클러스테린 (CLU), 시냅신 1 (SYN1), ATP 합성효소, H+ 운반, 미토콘드리아 F1 복합체, 알파 서브유닛 1, 심장 근육 (ATP5A1), 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 겔솔린 (GSN), 아넥신 A6 (ANXA6), 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1), 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH), 히스톤 클러스터 1, H1d (HIST1H1D), 글루타미나아제 (GLS), 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (SOD2), MBP, VIM, ELAV-유사 단백질 3 (ELAVL3), 뉴로그라닌 (NRGN), 수용체 발현 증진 단백질 2 (REEP2), 글루타메이트 디카르복실라아제 1 (GAD1), 프로토카드헤린 알파-1 (PCDHA1), 아교세포 섬유 산성 단백질 (GFAP), S100 칼슘 결합 단백질 (S100B), 서열 유사성 19 (케모킨 C-C- 모티브)-유사)를 갖는 패밀리, 멤버 A1 (FAM19A1), 아쿠아포린 4 (AQP4), c-유형 렉틴 도메인 패밀리 2, 멤버 L (CLEC2L), 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 뇌에서 발현되는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR) 및 클러스테린 (CLU)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 뇌에서 발현되는 단백질은 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 및 겔솔린 (GSN) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 뇌에서 발현되는 단백질은 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1) 및 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 뇌에서 발현되는 단백질은 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 뇌에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 뇌의 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 뇌의 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 뇌에서 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 뇌의 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 뇌의 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 심장에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 심장은 심근 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 심근 세포에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 심장은 내피 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 내피 세포에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 심장에서 발현되는 단백질은 미오신, 중쇄 6, 심장 근육, 알파 (MYH6), 액틴, 알파, 심장 근육 1 (ACTC1), 트로포닌 I 유형 3 (심장) (TNNI3), 나트륨뇨배설 펩티드 A (NPPA), A 키나아제 (PRKA) 고정 단백질 6 (AKAP6), 네스틴 (NES), ATPase, Na+,K+ 운반, 알파 3 폴리펩티드(ATP1A3), 카드헤린 2, 유형 1, N-카드헤린 (신경) (CDH2), 플라코필린 2 (PKP2), ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 심장에서 발현되는 단백질은 ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 심장에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 심장 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 심장의 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 심장에서 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 심장 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 심장의 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 심장에서 발현되는 단백질의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 감소된 발현을 갖는 단백질은 ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 심장에서 발현되는 단백질의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 증가된 발현을 갖는 단백질은 연장 인자 2 (Eef2)이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 신장에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 신장은 사구체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 사구체에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 신장은 근위 튜브(proximal tube)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 근위 튜브에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 신장은 원위 튜브(distal tube)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 원위 튜브에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 신장은 수집관(collecting duct)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 수집관에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 신장은 사이 세포(intercalated cell)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 사이 세포에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 신장은 발세포(podocyte)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 발세포에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 신장에서 발현되는 단백질은 포도신 (NPHS2), 네프린 (NPHS1), IRRE 유사체의 친족 (NEPH1 또는 KIRREL), 유사-포도칼릭신 (PODXL), 섬유모세포 성장 인자 1 (FGF1), 크럼브스 패밀리 멤버 2 (CRB2), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 8 (SLC22A8), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 13 (SLC22A13), 아미노카르복시뮤코네이트 세미알데하이드 디카르복실라아제 (ACMSD), 아그마틴 유로하이드롤라아제 (아그마티나아제) (AGMAT), 베타인-호모시스테인 S-메틸트랜스퍼라아제 (BHMT), 염색체 11 오픈 리딩 프레임 54 (C11orf54), 카드헤린 6, 유형 2, K-카드헤린 (태아 신장) (CDH6), 디하이크로피리미디나아제 (DPYS), 감마-글루타밀트랜스퍼라아제 1 (GGT1), 4-하이드록시페닐피루베이트 디옥시게나아제 (HPD), 열-반응성 단백질 12 (HRSP12), 저밀도 지단백질 수용체-관련 단백질 2 (LRP2), 피루베이트 키나아제, 간 및 RBC (PKLR) 및 X-프롤일 아미노펩티다아제 (아미노펩티다아제 P)2, 막-결합성 (XPNPEP2), 유로모둘린 (UMOD), 칼빈딘 (CALB1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/칼륨/염소 운반체), 멤버 1 (SLC12A1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/염소 운반체), 멤버 3 (SLC12A3), 칼슘-감지 수용체 (CASR), 아쿠아포린 (AQP2),ATPase, H+ 운반, 리소솜 38kDa, V0 서브유닛 d2 (ATP6V0D2), 파르브알부민 (PVALB), 막횡단 단백질 213 (TMEM213), 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제, 아페노핀, 열 충격 단백질 (HSP) 9A, ATP 합성효소, 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제, 글루타메이트 데히드로게나아제, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 카탈라아제, 및 글루타치온 (GSH) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 신장에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 신장의 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 신장의 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 신장에서 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 신장의 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 신장의 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 골격근에서 발현되는 단백질의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 증가된 발현을 갖는 단백질은 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 및 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신장에서 발현되는 단백질의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 감소된 발현을 갖는 단백질은 아페노핀, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 및 글루타치온 (GSH)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신장에서 발현되는 단백질의 발현 증가는 성별 특이적이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 단백질이 ATP 합성효소이고 ATP 합성효소의 발현은 노화 남성의 신장에서 상향-조절된다. 일부 경우에서, 단백질은 카탈라아제이고 카탈라아제의 발현은 노화 남성의 신장에서 하향-조절된다. 다른 경우에서, 단백질은 ATP 합성효소이고 ATP 합성효소의 발현은 노화 여성의 신장에서 하향-조절된다. 일부 실시양태에서, 단백질은 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제이고 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제의 발현은 노화 여성의 신장에서 상향-조절된다. 일부 실시양태에서, 단백질은 글루타메이트 데히드로게나아제이고 글루타메이트 데히드로게나아제의 발현은 노화 여성의 신장에서 하향-조절된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 간에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 간에서 발현되는 단백질은 혈장 단백질이다. 일부 실시양태에서, 간에서 발현되는 단백질은 대사 효소이다. 일부 실시양태에서, 간에서 발현되는 단백질은 담즙산 합성에 관여하는 단백질이다. 일부 실시양태에서 간에서 발현되는 단백질은 아포지단백질 B (APOB), 아포지단백질 A-I (APOA1), 피브리노겐 감마쇄 (FGG), 보체 성분 2 (C2), 키니노겐 1 (KNG1), 피브리노겐 알파쇄 (FGA), 하이드록시산 옥시다아제 (글리콜레이트 옥시다아제) 1 (HAO1), 레티놀 데히드로게나아제 16 (올-트랜스) (RDH16), 알돌라아제 B, 프럭토스-비스포스페이트 (ALDOB), 담즙산 CoA: 아미노산 N-아실트랜스퍼라아제 (글리신 N-콜로일트랜스퍼라아제) (BAAT), 알도-케토 리덕타아제 패밀리 1, 멤버 C4 (AKR1C4), 용질 담체 패밀리 27 (지방산 운반체), 멤버 5 (SLC27A5), 에폭시드 하이드롤라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 간에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 간의 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 간의 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 간에서 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 간의 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 간의 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 간에서 발현되는 단백질의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 증가된 발현을 갖는 단백질은 에폭시드 하이드록실라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 골수에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 골수는 적색 골수(red marrow)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 적색 골수에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 골수는 조혈 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 조혈 세포에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서 골수에서 발현되는 단백질은 데펜신, 알파 1 (DEFA1), 데펜신, 알파 1B (DEFA1B), 데펜신, 알파 3 (DEFA3), 데펜신, 알파 4 (DEFA4), 카텝신 G (CTSG), 마이엘로퍼록시다아제 (MPO), 헤모글로빈, 베타 (HBB), 헤모글로빈, 알파 1 (HBA1), 헤모글로빈, 알파 2 (HBA2), S100 칼슘 결합 단백질 12 (S100A12), 염색체 19 오픈 리딩 프레임 59 (C19orf59), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타, 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 이질 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린, 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 이질 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 골수에서 발현되는 단백질은 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 이질 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B, 퍼록시레독신 5 전구체, 및 트랜스겔린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 골수에서 발현되는 단백질은 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 갈렉틴-3 (LGALS3), 감마 사이뉴클레인 (Sncg), 이질 핵 리보핵산단백질 A1 아형 a (HNRPA1), 이질 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 퍼록시레독신 5 전구체 (Prdx5), 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타 (PDHB), 및 트랜스겔린 (Tagln) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 골수에서 발현되는 단백질은 트랜스겔린 (Tagln), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 칼데스몬 1 (Cald1), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 골수에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 골수의 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 골수의 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 골수에서 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 골수의 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 골수의 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 피부에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 피부는 표피를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 표피에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 피부는 각질세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 각질세포에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 피부는 멜라닌세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 멜라닌세포에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 피부는 모낭을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 모낭에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 피부는 진피 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 진피 세포에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 피부에서 발현되는 단백질은 콜라겐, 유형 XVII, 알파 1 (COL17A1), 종양 단백질 p73 (TP73), 케라틴 10 (KRT10), 카스파아제 14, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다아제 (CASP14), 필라그린 (FLG), 각질세포 프롤린-풍부 단백질 (KPRP), 코르네오데스몬신 (CDSN), 칼릴리크레인-관련 펩티다아제 5 (KLK5), 멜란-A (MLANA), 도파크롬 타우토머라아제 (DCT), 타이로시나아제 (TYR), CD1a 분자 (CD1A), CD207 분자, 랑게린, (CD207), 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 피부에서 발현되는 단백질은 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 감소된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 세포에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 발현의 변경은 성별 특이적이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 남성에서 감소된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 증가된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 노화 여성에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 피부에서 발현되는 단백질의 발현 증가는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 증가된 발현을 갖는 단백질은 미토콘드리아로 코딩된 시토크롬 C 옥시다아제 II (MTCO2), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 5 (NDUFA5), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 9 (NDUFA9), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 10 (NDUFA10) 및 NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) Fe-S 단백질 6, 13kDa (NADH-코엔자임 Q 리덕타아제) (NDUFS6). In some embodiments, the protein with increased expression is selected from the group consisting of 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), 아넥신 5 (ANXA5), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), 칼모듈린 (CALM1), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 피부에서 발현되는 단백질의 발현 감소는 노화의 지표이다. 일부 실시양태에서, 감소된 발현을 갖는 단백질은 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), 단백질 S100-A16 (S100A16), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 바이오마커는 Abcg1, Abra, Actn3, Alas2, Alox15, Angptl4, Apod, Apold1, Arc, Arhgap24, Arl4c, Arntl, Arrdc2, Asb5, Atf3, Bag2, Bcl11a, Bcl6, Bdh1, Bdnf, Best3, Bhlhe40, Calhm1, Calml3, Car12, Ccl5, Cd74, Cdc42se1, Chac1, Chst5, Ciart, Cidec, Cish, Cited4, Ckap4, Cldn2, Clic6, Cpt1a, Csrnp1, Cxcl13, Dbp, Dnajb5, Dynll1, Dyrk2, Edn1, Egr1, Egr3, Elfn1, Emb, Enah, Fam107b, Fam110a, Fam134b, Fam167a, Fam46a, Fasn, Fgfr3, Fhl2, Fos, Fosb, Frk, Fst, Gdf15, Gem, Gngt1, Gnl3, Hba1, Hba2, Hbb, Hbb-b1, Hbegf, Hmox1, Hpdl, Hspa1b, Id4, Il2rb, Irs1, Irs2, Junb, Jund, Kbtbd8, Kcnk5, Kctd7, Kirrel2, Ky, Lamc2, Lipg, LOC689064, Lonrf3, Lrrc38, Lrrc52, Lrrn2, Lsr, Maff, Mchr1, Mfrp, Mllt11, Mns1, Mogat1, Mphosph6, Mpz, Muc20, Mybpc2, Myf6, Myh1, Myh2, Myh4, Myocd, Nedd9, Nfil3, Nkg7, Nr1d1, Nr4a2, Nr4a3, Ntf4, Nuak1, Parp16, Pdc, Pde7a, Pfkfb2, Pfkfb3, Pgam1, Phlda1, Pik3ip1, Plk3, Postn, Ppargc1a, Ppp1r14c, Pragmin, Prf1, Ptpn14, Pvalb, Rab23, Rab30, Rbm20, Rcan1, Rell1, Rfx1, RGD1307461, RGD1309676, RGD1359290, RGD1564428, Rhpn2, Rn45s, Rnd1, Rp1, Rrad, RT1-Ba, RT1-Bb, RT1-Da, RT1-Db1, Rtn4rl1, Scd1, Sdc4, Sec14l5, Siglec5, Sik1, Slc18a2, Slc2a5, Slc30a4, Slc4a1, Slc4a5, Slpi, Smad7, Snhg4, Spag8, Stc1, Sv2c, Terf2ip, Thrsp, Tmc8, Tmem171, Tmx4, Tnfrsf12a, Tnni2, Ttc30b, Txnip, Ucp3, Unc5b, Zfp112, Zfp13, Zfp385b, Zfp474, Zfyve28, Zic1 또는 Zmynd10로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 바이오마커다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75또는 그 이상의 바이오마커, 또는 그의 임의의 범위 또는 간격이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Abcg1이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Abra이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Actn3이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Alas2이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Alox15이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Angptl4이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Apod이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Apold1이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Arc 이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Arhgap24이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Ar14c이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Arnt1이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Arrdc2이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Asb5이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Atf3이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Bag2이다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Bcl11a이다. 일 실시양태에서, 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바이오마커는 Fosb이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Frk이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Fst이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Gdf15이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Gem이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Gngt1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Gn13이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Hba1이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Hba2이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Hbb이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Hbb-b1이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Hbegf이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Hmox1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Hpd1이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Hspa1b이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Id4이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Il2rb이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Irs1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Irs2이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Junb이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Jund이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Kbtbd8이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Kcnk5이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Kctd7이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Kirrel2이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Ky이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Lamc2이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Lipg이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 LOC689064이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Lonrf3이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Lrrc38이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Lrrc52이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Lrrn2이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Lsr이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Maff이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Mchr1이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Mfrp이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Mllt11이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Mns1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Mogat1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Mphosph6이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Mpz이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Muc20이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Mybpc2이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Myf6이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Myh1이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Myh2이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Myh4이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Myocd이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Nedd9이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Nfil3이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Nkg7이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Nr1d1이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Nr4a2이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Nr4a2이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Nr4a3이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Ntf4이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Nuak1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Parp16이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Pdc이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Pde7a이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Pfkfb2이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Pfkfb3이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Pgam1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Phlda1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Pik3ip1이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Plk3이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Postn이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Pparg1a이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Ppp1r14c이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Pragmin이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Prf1이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Ptpn14이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Pvalb이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Pvalb이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Rab23이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Rab30이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Rbm20이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Rcan1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Rell1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Rfx1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 RGD1307461이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 RGD1309676이고 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 RGD1359290이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 RGD1564428이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Rhpn2이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Rn45s이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Rnd1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Rp1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Rrad이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 RT1-Ba이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 RT1-Bb이고, 상기 바이오마커의 수준은 대조 대상 (예를 들어, 줄기 세포(예를 들어, PDAC)의 집단이 투여되지 않은 대상)과 비교하여 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 RT1-Da이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 RT1-Db1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Rtn4rl1이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Scd1이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Scd1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Sdc4이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Sec1415이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Siglec5이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Sik1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Slc18a2이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Slc2a5이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Slc30a4이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Slc4a1이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Slc4a1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Slc4a5이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Slpi이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Smad7이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Snhg4이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Spag8이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Stc1이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Sv2c이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Terf2ip이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Thrsp이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Tmc8이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Tmem171이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Tmx4이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Tnfrsf12a이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Tnni2이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Ttc30b이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Txnip이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Ucp3이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Unc5b이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Zfp112이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Zfp13이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Zfp385b이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Zfp474이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Zfyve28이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Zic이고, 상기 바이오마커의 수준은 증가된다. 일 실시양태에서, 바이오마커는 Zmynd10이고, 상기 바이오마커의 수준은 감소된다. 특정 실시양태에서, 증가된 수준의 바이오마커는 대조 대상에 비교된다. 특정 실시양태에서, 바이오마커의 감소된 수준은 대조 대상에 비교된다. 구체적 실시양태에서, 대조 대상은 줄기 세포 (예를 들어, PDAC)의 집단이 투여되지 않은 대상이다.
또 다른 측면에서, 유효 용량의 PDSC의 집단을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 조직 내 노화 세포의 전사물질들을 변경시키는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 여기서 상기 용량은 노화 세포의 전사물질들을 변경하는데 유효하고, 여기서 상기 변경된 전사물질들은 대조 대상의 조직 내 더 젊은 세포에서 발견되는 하나 이상의 전사체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 전사체 배열 분석을 사용하여 식별된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 7900HT 실시간 PCR 시스템에서 TaqMan® 저밀도 어레이 (TLDA)를 사용하여 식별된다. 구체적 실시양태에서, 전사체는 본 명세서에서 제공되는 바이오마커의 전사체다. 일부 실시양태에서, 전사체는 더 젊은 세포에서 발견되는 동일한 전사체에 비해 증가된다. 다른 실시양태에서, 전사체는 더 젊은 세포에서 발견되는 동일한 전사체에 비해 감소된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, MYBPC1, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), Hsp20, Hsp20, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), 포스포히스티딘 포스파타아제, mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, RIKEN cDNA 1700012G19, MYH2, TNNT1, RYR1, CASQ1, JPH1, AMPD1, PYGM, 및 ENO3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, 미오신 결합 단백질 C, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 포스포히스티딘 포스파타아제, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, 및 RIKEN cDNA 1700012G19로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 전사체의 발현 감소는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), Hsp20, Hsp20, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 전사체의 발현 증가는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 미리스토일화된 알라닌-풍부 C-키나아제 기질, 알파-인터넥신, 메틸-CpG-결합 단백질 2의 아형 B, 히스톤 H1.4, 혈청 알부민의 아형 1, 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 (G(1)/G(S)/G(T) 서브유닛 베타-1, 아데닐레이트 키나아제 1, 프럭토스-비스포스페이트 알돌라아제 A, 테나신-R, 클러스테린의 아형 2, 시냅스 전달, 양이온 운반, 마이엘린 단백질지질 단백질의 아형 1, 뉴로모듈린, 디하이드로피리미디나아제-연관 단백질 2, 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제, 마트린-3, 알파-에놀라아제, 겔솔린의 아형 1, 아밀로이드 베타 A4 단백질의 APP714의 아형 APP (단편), 아넥신 A6, 미세소관-연관 단백질 tau의 아형 tau-E, MAP1A 331 kDa 단백질, 신경모세포 분화-연관 단백질 AH NAK, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 단백질 1, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제, HIST1H1D, 글루타미나아제 신장 아형의 아형 KGA, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (망간) (SOD2), MBP의 아형 1, 및 VIM으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR), 클러스테린 (CLU), 시냅신 1 (SYN1), ATP 합성효소, H+ 운반, 미토콘드리아 F1 복합체, 알파 서브유닛 1, 심장 근육 (ATP5A1), 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 겔솔린 (GSN), 아넥신 A6 (ANXA6), 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1), 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH), 히스톤 클러스터 1, H1d (HIST1H1D), 글루타미나아제 (GLS), 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (SOD2), MBP, VIM, ELAV-유사 단백질 3 (ELAVL3), 뉴로그라닌 (NRGN), 수용체 발현 증진 단백질 2 (REEP2), 글루타메이트 디카르복실라아제 1 (GAD1), 프로토카드헤린 알파-1 (PCDHA1), 아교세포 섬유 산성 단백질 (GFAP), S100 칼슘 결합 단백질 (S100B), 서열 유사성 19 (케모킨 C-C- 모티브)-유사)를 갖는 패밀리, 멤버 A1 (FAM19A1), 아쿠아포린 4 (AQP4), c-유형 렉틴 도메인 패밀리 2, 멤버 L (CLEC2L), 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR) 및 클러스테린 (CLU)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 및 겔솔린 (GSN)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1) 및 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 미오신, 중쇄 6, 심장 근육, 알파 (MYH6), 액틴, 알파, 심장 근육 1 (ACTC1), 트로포닌 I 유형 3 (심장) (TNNI3), 나트륨뇨배설 펩티드 A (NPPA), A 키나아제 (PRKA) 고정 단백질 6 (AKAP6), 네스틴 (NES), ATPase, Na+,K+ 운반, 알파 3 폴리펩티드(ATP1A3), 카드헤린 2, 유형 1, N-카드헤린 (신경) (CDH2), 플라코필린 2 (PKP2), ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 전사체의 발현 감소는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 전사체는 연장 인자 2 (Eef2)이고 Eef2의 발현 증가는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 포도신 (NPHS2), 네프린 (NPHS1), IRRE 유사체의 친족 (NEPH1 또는 KIRREL), 유사-포도칼릭신 (PODXL), 섬유모세포 성장 인자 1 (FGF1), 크럼브스 패밀리 멤버 2 (CRB2), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 8 (SLC22A8), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 13 (SLC22A13), 아미노카르복시뮤코네이트 세미알데하이드 디카르복실라아제 (ACMSD), 아그마틴 유로하이드롤라아제 (아그마티나아제) (AGMAT), 베타인-호모시스테인 S-메틸트랜스퍼라아제 (BHMT), 염색체 11 오픈 리딩 프레임 54 (C11orf54), 카드헤린 6, 유형 2, K-카드헤린 (태아 신장) (CDH6), 디하이크로피리미디나아제 (DPYS), 감마-글루타밀트랜스퍼라아제 1 (GGT1), 4-하이드록시페닐피루베이트 디옥시게나아제 (HPD), 열-반응성 단백질 12 (HRSP12), 저밀도 지단백질 수용체-관련 단백질 2 (LRP2), 피루베이트 키나아제, 간 및 RBC (PKLR), X-프롤일 아미노펩티다아제 (아미노펩티다아제 P)2, 막-결합성 (XPNPEP2), 유로모둘린 (UMOD), 칼빈딘 (CALB1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/칼륨/염소 운반체), 멤버 1 (SLC12A1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/염소 운반체), 멤버 3 (SLC12A3), 칼슘-감지 수용체 (CASR), 아쿠아포린 (AQP2),ATPase, H+ 운반, 리소솜 38kDa, V0 서브유닛 d2 (ATP6V0D2), 파르브알부민 (PVALB), 막횡단 단백질 213 (TMEM213), 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제, 아페노핀, 열 충격 단백질 (HSP) 9A, ATP 합성효소, 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제, 글루타메이트 데히드로게나아제, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 카탈라아제, 및 글루타치온 (GSH)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 전사체는 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 및 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 전사체의 발현 증가는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 아페노핀, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 및 글루타치온 (GSH)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 전사체의 발현 감소는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체의 발현 증가는 성별 특이적이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 전사체는 ATP 합성효소이고 ATP 합성효소의 발현은 노화 남성에서 상향-조절된다. 일부 경우에서, 전사체는 카탈라아제이고 카탈라아제의 발현은 노화 남성에서 하향-조절된다. 다른 경우에서, 전사체는 ATP 합성효소이고 ATP 합성효소의 발현은 노화 여성에서 하향-조절된다. 일부 실시양태에서, 전사체는 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제이고, 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제의 발현은 노화 여성에서 상향-조절된다. 일부 실시양태에서, 전사체는 글루타메이트 데히드로게나아제이고 글루타메이트 데히드로게나아제의 발현은 노화 여성에서 하향-조절된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 아포지단백질 B (APOB), 아포지단백질 A-I (APOA1), 피브리노겐 감마쇄 (FGG), 보체 성분 2 (C2), 키니노겐 1 (KNG1), 피브리노겐 알파쇄 (FGA), 하이드록시산 옥시다아제 (글리콜레이트 옥시다아제) 1 (HAO1), 레티놀 데히드로게나아제 16 (올-트랜스) (RDH16), 알돌라아제 B, 프럭토스-비스포스페이트 (ALDOB), 담즙산 CoA: 아미노산 N-아실트랜스퍼라아제 (글리신 N-콜로일트랜스퍼라아제) (BAAT), 알도-케토 리덕타아제 패밀리 1, 멤버 C4 (AKR1C4), 용질 담체 패밀리 27 (지방산 운반체), 멤버 5 (SLC27A5), 에폭시드 하이드롤라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 에폭시드 하이드록실라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 전사체의 발현 증가는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 데펜신, 알파 1 (DEFA1), 데펜신, 알파 1B (DEFA1B), 데펜신, 알파 3 (DEFA3), 데펜신, 알파 4 (DEFA4), 카텝신 G (CTSG), 마이엘로퍼록시다아제 (MPO), 헤모글로빈, 베타 (HBB), 헤모글로빈, 알파 1 (HBA1), 헤모글로빈, 알파 2 (HBA2), S100 칼슘 결합 단백질 12 (S100A12), 염색체 19 오픈 리딩 프레임 59 (C19orf59), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타, 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 이질 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린, 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 이질 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 이질 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B, 퍼록시레독신 5 전구체, 및 트랜스겔린로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 갈렉틴-3 (LGALS3), 감마 사이뉴클레인 (Sncg), 이질 핵 리보핵산단백질 A1 아형 a (HNRPA1), 이질 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 퍼록시레독신 5 전구체 (Prdx5), 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타 (PDHB), 및 트랜스겔린 (Tagln)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 트랜스겔린 (Tagln), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 칼데스몬 1 (Cald1), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 콜라겐, 유형 XVII, 알파 1 (COL17A1), 종양 단백질 p73 (TP73), 케라틴 10 (KRT10), 카스파아제 14, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다아제 (CASP14), 필라그린 (FLG), 각질세포 프롤린-풍부 단백질 (KPRP), 코르네오데스몬신 (CDSN), 칼릴리크레인-관련 펩티다아제 5 (KLK5), 멜란-A (MLANA), 도파크롬 타우토머라아제 (DCT), 타이로시나아제 (TYR), CD1a 분자 (CD1A), CD207 분자, 랑게린, (CD207), 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 미토콘드리아로 코딩된 시토크롬 C 옥시다아제 II (MTCO2), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 5 (NDUFA5), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 9 (NDUFA9), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 10 (NDUFA10) 및 NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) Fe-S 단백질 6, 13kDa (NADH-코엔자임 Q 리덕타아제) (NDUFS6)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), 아넥신 5 (ANXA5), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), 칼모듈린 (CALM1), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), 단백질 S100-A16 (S100A16), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다.
일 실시양태에서, 전사체는 Abcg1, Abra, Actn3, Alas2, Alox15, Angptl4, Apod, Apold1, Arc, Arhgap24, Arl4c, Arntl, Arrdc2, Asb5, Atf3, Bag2, Bcl11a, Bcl6, Bdh1, Bdnf, Best3, Bhlhe40, Calhm1, Calml3, Car12, Ccl5, Cd74, Cdc42se1, Chac1, Chst5, Ciart, Cidec, Cish, Cited4, Ckap4, Cldn2, Clic6, Cpt1a, Csrnp1, Cxcl13, Dbp, Dnajb5, Dynll1, Dyrk2, Edn1, Egr1, Egr3, Elfn1, Emb, Enah, Fam107b, Fam110a, Fam134b, Fam167a, Fam46a, Fasn, Fgfr3, Fhl2, Fos, Fosb, Frk, Fst, Gdf15, Gem, Gngt1, Gnl3, Hba1, Hba2, Hbb, Hbb-b1, Hbegf, Hmox1, Hpdl, Hspa1b, Id4, Il2rb, Irs1, Irs2, Junb, Jund, Kbtbd8, Kcnk5, Kctd7, Kirrel2, Ky, Lamc2, Lipg, LOC689064, Lonrf3, Lrrc38, Lrrc52, Lrrn2, Lsr, Maff, Mchr1, Mfrp, Mllt11, Mns1, Mogat1, Mphosph6, Mpz, Muc20, Mybpc2, Myf6, Myh1, Myh2, Myh4, Myocd, Nedd9, Nfil3, Nkg7, Nr1d1, Nr4a2, Nr4a3, Ntf4, Nuak1, Parp16, Pdc, Pde7a, Pfkfb2, Pfkfb3, Pgam1, Phlda1, Pik3ip1, Plk3, Postn, Ppargc1a, Ppp1r14c, Pragmin, Prf1, Ptpn14, Pvalb, Rab23, Rab30, Rbm20, Rcan1, Rell1, Rfx1, RGD1307461, RGD1309676, RGD1359290, RGD1564428, Rhpn2, Rn45s, Rnd1, Rp1, Rrad, RT1-Ba, RT1-Bb, RT1-Da, RT1-Db1, Rtn4rl1, Scd1, Sdc4, Sec14l5, Siglec5, Sik1, Slc18a2, Slc2a5, Slc30a4, Slc4a1, Slc4a5, Slpi, Smad7, Snhg4, Spag8, Stc1, Sv2c, Terf2ip, Thrsp, Tmc8, Tmem171, Tmx4, Tnfrsf12a, Tnni2, Ttc30b, Txnip, Ucp3, Unc5b, Zfp112, Zfp13, Zfp385b 및 Zfp474, Zfyve28, Zic1 또는 Zmynd10 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 전사체이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 그 이상의 전사체, 또는 그의 임의의 범위 또는 간격이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Abcg1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Abra이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Actn3이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Alas2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Alox15이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Angptl4이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Apod이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Apold1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Arc이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Arhgap24이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ar14c이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Arnt1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Arrdc2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Asb5이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Atf3이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Bag2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Bcl11a이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Bcl6이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Bdh1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Bdnf이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Best3이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Bhlhe40이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Calhm1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Calml3이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Car12이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ccl5이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cd74이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cdc42se1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Chac1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Chst5이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ciart이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cidec이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cish이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cited4이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ckap4이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cldn2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Clic6이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cpt1a이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Csrnp1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cxcl13이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Dbp이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Dnajb5이다. 일 실시양태에서, 전사체는 DynIII이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Dyrk2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Edn1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Egr1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Egr3이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Elfn1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Emb이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Enah이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fam107b이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fam110a이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fam134b이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fam167a이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fam46a이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fasn이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fgfr3이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fh12이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fos이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fosb이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Frk이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fst이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Gdf15이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Gem이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Gngt1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Gn13이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hba1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hba2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hbb이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hbb-b1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hbegf이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hmox1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hpd1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hspa1b이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Id4이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Il2rb이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Irs1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Irs2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Junb이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Jund이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Kbtbd8이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Kcnk5이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Kctd7이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Kirrel2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ky이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Lamc2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Lipg이다. 일 실시양태에서, 전사체는 LOC689064이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Lonrf3이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Lrrc38이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Lrrc52이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Lrrn2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Lsr이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Maff이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mchr1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mfrp이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mllt11이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mns1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mogat1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mphosph6이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mpz이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Muc20이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mybpc2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Myf6이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Myh1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Myh2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Myh4이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Myocd이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Nedd9이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Nfil3이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Nkg7이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Nr1d1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Nr4a2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Nr4a3이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ntf4이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Nuak1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Parp16이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pdc이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pde7a이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pfkfb2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pfkfb3이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pgam1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Phlda1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pik3ip1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Plk3이다. 일 실시양태에서, 전표는 Postn이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pparg1a이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ppp1r14c이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pragmin이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Prf1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ptpn14이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pvalb이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rab23이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rab30이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rbm20이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rcan1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rell1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rfx1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 RGD1307461이다. 일 실시양태에서, 전사체는 RGD1309676이다. 일 실시양태에서, 전사체는 RGD1359290이다. 일 실시양태에서, 전사체는 RGD1564428이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rhpn2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rn45s이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rnd1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rp1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rrad이다. 일 실시양태에서, 전사체는 RT1-Ba이다. 일 실시양태에서, 전사체는 RT1-Bb이다. 일 실시양태에서, 전사체는 RT1-Da이다. 일 실시양태에서, 전사체는 RT1-Db1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rtn4rl1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Scd1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Sdc4이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Sec1415이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Siglec5이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Sik1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Slc18a2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Slc2a5이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Slc30a4이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Slc4a1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Slc4a5이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Slpi이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Smad7이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Snhg4이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Spag8이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Stc1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Sv2c이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Terf2ip이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Thrsp이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Tmc8이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Tmem171이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Tmx4이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Tnfrsf12a이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Tnni2이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ttc30b이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Txnip이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ucp3이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Unc5b이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Zfp112이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Zfp13이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Zfp385b이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Zfp474이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Zfyve28이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Zic1이다. 일 실시양태에서, 전사체는 Zmynd10이다.
일 실시양태에서, 전사체는 Abcg1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Abra이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Actn3이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Actn3이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Alas2이고, 상기 이 투여되지 않은발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Alox15이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Alox15이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Angptl4이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Apod이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Apold1이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Arc이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Arhgap24이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ar14c이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Arnt1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Arrdc2이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Asb5이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Atf3이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Bag2이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Bcl11a이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Bcl6이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Bdh1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Bdnf이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Best3이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Bhlhe40이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Calhm1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Calml3이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Car12이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ccl5이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cd74이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cdc42se1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Chac1이고, 상기 전사체 발현은 대조 대상 (예를 들어, 줄기 세포(예를 들어, PDAC)의 집단아 투여되지 않은 대상)과 비교하여 감소되고, 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Chst5이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ciart이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cidec이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cish이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cited4이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ckap4이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cldn2이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Clic6이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cpt1a이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Csrnp1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cxcl13이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Cxcl13이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Dbp이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Dnajb5이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 DynIII이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Dyrk2이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Edn1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Egr1이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Egr3이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Elfn1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Emb이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Enah이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fam107b이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fam110a이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fam134b이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fam167a이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fam46a이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fasn이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fgfr3이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fh12이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fos이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fosb이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fosb이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Frk이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Fst이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Gdf15이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Gem이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Gngt1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Gn13이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hba1이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hba2이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hbb이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hbb-b1이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hbegf이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hmox1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hpd1이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Hspa1b이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Id4이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Il2rb이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Irs1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Irs2이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Junb이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Jund이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Kbtbd8이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Kcnk5이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Kctd7이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Kirrel2이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ky이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Lamc2이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Lipg이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 LOC689064이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Lonrf3이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Lrrc38이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Lrrc52이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Lrrn2이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Lsr이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Maff이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mchr1이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mfrp이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mllt11이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mns1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mogat1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mphosph6이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mpz이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Muc20이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Mybpc2이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Myf6이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Myh1이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Myh2이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Myh4이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Myocd이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Nedd9이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Nfil3이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Nkg7이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Nr1d1이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Nr4a2이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Nr4a2이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Nr4a3이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ntf4이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Nuak1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Parp16이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pdc이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pde7a이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pfkfb2이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pfkfb3이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pgam1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Phlda1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pik3ip1이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Plk3이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Postn이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pparg1a이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ppp1r14c이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pragmin이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Prf1이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ptpn14이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pvalb이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Pvalb이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rab23이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rab30이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rbm20이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rcan1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rell1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rfx1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 RGD1307461이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 RGD1309676이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 RGD1359290이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 RGD1564428이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rhpn2이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rn45s이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rnd1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rp1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rrad이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 RT1-Ba이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 RT1-Bb이고, 상기 전사체 발현은 대조 대상 (예를 들어, 줄기 세포(예를 들어, PDAC)의 집단이 투여되지 않은 대상)과 비교하여 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 RT1-Da이고, 전사 발현이 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 RT1-Db1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Rtn4rl1이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Scd1이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Scd1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Sdc4이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Sec1415이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Siglec5이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Sik1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Slc18a2이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Slc2a5이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Slc30a4이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Slc4a1이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Slc4a1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Slc4a5이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Slpi이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Smad7이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Snhg4이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Spag8이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Stc1이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Sv2c이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Terf2ip이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Thrsp이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Tmc8이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Tmem171이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Tmx4이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Tnfrsf12a이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Tnni2이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ttc30b이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Txnip이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Ucp3이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Unc5b이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Zfp112이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Zfp13이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Zfp385b이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Zfp474이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Zfyve28이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Zic이고, 상기 전사체 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 전사체는 Zmynd10이고, 상기 전사체 발현은 감소된다. 특정 실시양태에서, 증가된 전사 발현은 대조 대상과 비교해서이다. 특정 실시양태에서, 감소된 전사 발현은 대조 대상과 비교해서이다. 구체적 실시양태에서, 대조 대상은 줄기 세포 (예를 들어, PDAC)의 집단을 투여하지 않은 대상이다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현은 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 투여 후에 대상에서 변조된다. 일 실시양태에서, 상기 유전자는 표 5-9 중 어느 하나에서 제공되는 유전자이다. 일 실시양태에서, 유전자는 표 5에서 제공되는 유전자로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 유전자는 표 6에서 제공되는 유전자로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 유전자는 표 7에서 제공되는 유전자로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 상기 유전자는 표 9에서 제공되는 유전자로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 상기 유전자는 Abcg1, Abra, Actn3, Alas2, Alox15, Angptl4, Apod, Apold1, Arc, Arhgap24, Arl4c, Arntl, Arrdc2, Asb5, Atf3, Bag2, Bcl11a, Bcl6, Bdh1, Bdnf, Best3, Bhlhe40, Calhm1, Calml3, Car12, Ccl5, Cd74, Cdc42se1, Chac1, Chst5, Ciart, Cidec, Cish, Cited4, Ckap4, Cldn2, Clic6, Cpt1a, Csrnp1, Cxcl13, Dbp, Dnajb5, Dynll1, Dyrk2, Edn1, Egr1, Egr3, Elfn1, Emb, Enah, Fam107b, Fam110a, Fam134b, Fam167a, Fam46a, Fasn, Fgfr3, Fhl2, Fos, Fosb, Frk, Fst, Gdf15, Gem, Gngt1, Gnl3, Hba1, Hba2, Hbb, Hbb-b1, Hbegf, Hmox1, Hpdl, Hspa1b, Id4, Il2rb, Irs1, Irs2, Junb, Jund, Kbtbd8, Kcnk5, Kctd7, Kirrel2, Ky, Lamc2, Lipg, LOC689064, Lonrf3, Lrrc38, Lrrc52, Lrrn2, Lsr, Maff, Mchr1, Mfrp, Mllt11, Mns1, Mogat1, Mphosph6, Mpz, Muc20, Mybpc2, Myf6, Myh1, Myh2, Myh4, Myocd, Nedd9, Nfil3, Nkg7, Nr1d1, Nr4a2, Nr4a3, Ntf4, Nuak1, Parp16, Pdc, Pde7a, Pfkfb2, Pfkfb3, Pgam1, Phlda1, Pik3ip1, Plk3, Postn, Ppargc1a, Ppp1r14c, Pragmin, Prf1, Ptpn14, Pvalb, Rab23, Rab30, Rbm20, Rcan1, Rell1, Rfx1, RGD1307461, RGD1309676, RGD1359290, RGD1564428, Rhpn2, Rn45s, Rnd1, Rp1, Rrad, RT1-Ba, RT1-Bb, RT1-Da, RT1-Db1, Rtn4rl1, Scd1, Sdc4, Sec14l5, Siglec5, Sik1, Slc18a2, Slc2a5, Slc30a4, Slc4a1, Slc4a5, Slpi, Smad7, Snhg4, Spag8, Stc1, Sv2c, Terf2ip, Thrsp, Tmc8, Tmem171, Tmx4, Tnfrsf12a, Tnni2, Ttc30b, Txnip, Ucp3, Unc5b, Zfp112, Zfp13, Zfp385b 및 Zfp474, Zfyve28, Zic1 또는 Zmynd10로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 유전자이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 유전자는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 개 또는 그 이상의 유전자, 또는 그의 임의의 범위 또는 간격이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Abcg1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Abra이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Actn3이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Alas2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Alox15이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Angptl4이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Apod이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Apold1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Arc이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Arhgap24이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ar14c이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Arnt1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Arrdc2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Asb5이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Atf3이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Bag2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Bcl11a이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Bcl6이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Bdh1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Bdnf이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Best3이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Bhlhe40이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Calhm1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Calml3이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Car12이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ccl5이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cd74이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cdc42se1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Chac1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Chst5이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ciart이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cidec이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cish이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cited4이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ckap4이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cldn2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Clic6이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cpt1a이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Csrnp1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cxcl13이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Dbp이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Dnajb5이다. 일 실시양태에서, 유전자는 DynIII이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Dyrk2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Edn1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Egr1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Egr3이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Elfn1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Emb. 일 실시양태에서, 유전자는 Enah이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fam107b이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fam110a이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fam134b이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fam167a이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fam46a이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fasn이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fgfr3이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fh12이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fos이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fosb이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Frk이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fst이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Gdf15이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Gem이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Gngt1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Gn13이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hba1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hba2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hbb이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hbb-b1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hbegf이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hmox1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hpd1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hspa1b이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Id4이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Il2rb이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Irs1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Irs2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Junb이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Jund이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Kbtbd8이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Kcnk5이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Kctd7이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Kirrel2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ky이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Lamc2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Lipg이다. 일 실시양태에서, 유전자는 LOC689064이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Lonrf3이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Lrrc38이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Lrrc52이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Lrrn2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Lsr이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Maff이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mchr1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mfrp이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mllt11이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mns1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mogat1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mphosph6이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mpz이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Muc20이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mybpc2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Myf6이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Myh1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Myh2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Myh4이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Myocd이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Nedd9이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Nfil3이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Nkg7이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Nr1d1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Nr4a2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Nr4a3이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ntf4이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Nuak1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Parp16이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pdc이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pde7a이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pfkfb2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pfkfb3이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pgam1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Phlda1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pik3ip1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Plk3이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Postn이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pparg1a이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ppp1r14c이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pragmin이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Prf1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ptpn14이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pvalb이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rab23이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rab30이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rbm20이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rcan1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rell1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rfx1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 RGD1307461이다. 일 실시양태에서, 유전자는 RGD1309676이다. 일 실시양태에서, 유전자는 RGD1359290이다. 일 실시양태에서, 유전자는 RGD1564428이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rhpn2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rn45s이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rnd1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rp1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rrad이다. 일 실시양태에서, 유전자는 RT1-Ba이다. 일 실시양태에서, 유전자는 RT1-Bb이다. 일 실시양태에서, 유전자는 RT1-Da이다. 일 실시양태에서, 유전자는 RT1-Db1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rtn4rl1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Scd1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Sdc4이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Sec1415이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Siglec5이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Sik1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Slc18a2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Slc2a5이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Slc30a4이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Slc4a1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Slc4a5이다. 일 실시양태에서, 상기 유전자는 Slpi이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Smad7이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Snhg4이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Spag8이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Stc1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Sv2c이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Terf2ip이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Thrsp이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Tmc8이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Tmem171이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Tmx4이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Tnfrsf12a이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Tnni2이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ttc30b이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Txnip이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ucp3이다. 일 실시양태에서, 상기 유전자는 Unc5b이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Zfp112이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Zfp13이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Zfp385b이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Zfp474이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Zfyve28이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Zic1이다. 일 실시양태에서, 유전자는 Zmynd10이다. 일부 실시양태에서, 변조되는 유전자는 상향-조절된다. 다른 실시양태에서, 변조되는 유전자는 하향-조절된다. 특정 실시양태에서, 유전자의 변조는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단의 투여 전에 동일한 대상과 비교된다. 특정 실시양태에서, 유전자의 변조는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단이 투여되지 않은 대조 대상과 비교된다. 특정 실시양태에서, 유전자의 변조는 더 젊은 대상과 비교된다. 특정 실시양태에서, 유전자의 조절은 더 늙은 대상과 비교된다.
일 실시양태에서, 유전자는 Abcg1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Abra이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Actn3이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Actn3이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Alas2이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Alox15이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Alox15이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Angptl4이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Apod이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Apold1이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Arc이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Arhgap24이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ar14c이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Arnt1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Arrdc2이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Asb5이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Atf3이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Bag2이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Bcl11a이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Bcl6이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Bdh1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Bdnf이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Best3이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Bhlhe40이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Calhm1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Calml3이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Car12이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ccl5이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cd74이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cdc42se1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Chac1이고, 상기 유전자 발현은 대조 대상 (예를 들어, 줄기 세포 (예를 들어, PDAC)의 집단이 투여되지 않은 대상)과 비교하여 감소되고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Chst5이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ciart이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cidec이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cish이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cited4이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ckap4이고, 상기 유전자 발현이 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cldn2이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Clic6이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cpt1a이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Csrnp1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cxcl13이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Cxcl13이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Dbp이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Dnajb5이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 DynIII이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Dyrk2이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Edn1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Egr1이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Egr3이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Elfn1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Emb이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Enah이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fam107b이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fam110a이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fam134b이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fam167a이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fam46a이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fasn이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fgfr3이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fh12이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fos이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fosb이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fosb이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Frk이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Fst이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Gdf15이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Gem이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Gngt1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Gn13이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hba1이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hba2이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hbb이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hbb-b1이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hbegf이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hmox1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hpd1이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Hspa1b이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Id4이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Il2rb이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Irs1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Irs2이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Junb이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Jund이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Kbtbd8이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Kcnk5이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Kctd7이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Kirrel2이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ky이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Lamc2이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Lipg이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 LOC689064이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Lonrf3이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Lrrc38이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Lrrc52이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Lrrn2이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Lsr이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Maff이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mchr1이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mfrp이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mllt11이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mns1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mogat1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mphosph6이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mpz이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Muc20이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Mybpc2이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Myf6이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Myh1이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Myh2이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Myh4이고, 상기 유전자 발현이 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Myocd이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Nedd9이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Nfil3이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Nkg7이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Nr1d1이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Nr4a2이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Nr4a2이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Nr4a3이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ntf4이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Nuak1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Parp16이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pdc이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pde7a이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pfkfb2이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pfkfb3이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pgam1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Phlda1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pik3ip1이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Plk3이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Postn이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pparg1a이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ppp1r14c이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pragmin이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Prf1이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ptpn14이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pvalb이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Pvalb이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rab23이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rab30이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rbm20이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rcan1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rell1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rfx1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 RGD1307461이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 RGD1309676이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 RGD1359290이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 RGD1564428이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rhpn2이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rn45s이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rnd1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rp1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rrad이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 RT1-Ba이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 RT1-Bb이고, 상기 유전자 발현은 대조 대상 (예를 들어, 줄기 세포 (예를 들어, PDAC)의 집단이 투여되지 않은 대상)과 비교하여 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자 RT1-Da이고, 상기 유전자 발현이 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 RT1-Db1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Rtn4rl1이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Scd1이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Scd1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Sdc4이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Sec1415이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Siglec5이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Sik1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Slc18a2이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Slc2a5이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Slc30a4이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Slc4a1이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Slc4a1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Slc4a5이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Slpi이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Smad7이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Snhg4이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Spag8이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Stc1이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Sv2c이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Terf2ip이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Thrsp이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Tmc8이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Tmem171이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Tmx4이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Tnfrsf12a이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Tnni2이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ttc30b이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Txnip이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Ucp3이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Unc5b이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Zfp112이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Zfp13이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Zfp385b이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Zfp474이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Zfyve28이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Zic이고, 상기 유전자 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 유전자는 Zmynd10이고, 상기 유전자 발현은 감소된다. 특정 실시양태에서, 증가된 유전자 발현은 대조 대상과 비교된다. 특정 실시양태에서, 감소된 유전자 발현은 대조 대상과 비교된다. 구체적 실시양태에서, 대조 대상은 줄기 세포 (예를 들어, PDAC)의 집단이 투여되지 않은 대상이다.
일부 실시양태에서, 단백질 발현은 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 투여 후에 대상에서 변조된다. 일 실시양태에서, 단백질은 표 5-9 중 어느 하나에 제공되는 유전자에 의해 코딩된다. 일 실시양태에서, 단백질은 표 5에 제공되는 유전자에 의해 코딩된다. 일 실시양태에서, 단백질은 표 6에 제공되는 유전자에 의해 코딩된다. 일 실시양태에서, 단백질은 표 7에 제공되는 유전자에 의해 코딩된다. 일 실시양태에서, 단백질은 표 8에 제공되는 유전자에 의해 코딩된다. 일 실시양태에서, 단백질은 표 9에 제공되는 유전자에 의해 코딩된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Abcg1, Abra, Actn3, Alas2, Alox15, Angptl4, Apod, Apold1, Arc, Arhgap24, Arl4c, Arntl, Arrdc2, Asb5, Atf3, Bag2, Bcl11a, Bcl6, Bdh1, Bdnf, Best3, Bhlhe40, Calhm1, Calml3, Car12, Ccl5, Cd74, Cdc42se1, Chac1, Chst5, Ciart, Cidec, Cish, Cited4, Ckap4, Cldn2, Clic6, Cpt1a, Csrnp1, Cxcl13, Dbp, Dnajb5, Dynll1, Dyrk2, Edn1, Egr1, Egr3, Elfn1, Emb, Enah, Fam107b, Fam110a, Fam134b, Fam167a, Fam46a, Fasn, Fgfr3, Fhl2, Fos, Fosb, Frk, Fst, Gdf15, Gem, Gngt1, Gnl3, Hba1, Hba2, Hbb, Hbb-b1, Hbegf, Hmox1, Hpdl, Hspa1b, Id4, Il2rb, Irs1, Irs2, Junb, Jund, Kbtbd8, Kcnk5, Kctd7, Kirrel2, Ky, Lamc2, Lipg, LOC689064, Lonrf3, Lrrc38, Lrrc52, Lrrn2, Lsr, Maff, Mchr1, Mfrp, Mllt11, Mns1, Mogat1, Mphosph6, Mpz, Muc20, Mybpc2, Myf6, Myh1, Myh2, Myh4, Myocd, Nedd9, Nfil3, Nkg7, Nr1d1, Nr4a2, Nr4a3, Ntf4, Nuak1, Parp16, Pdc, Pde7a, Pfkfb2, Pfkfb3, Pgam1, Phlda1, Pik3ip1, Plk3, Postn, Ppargc1a, Ppp1r14c, Pragmin, Prf1, Ptpn14, Pvalb, Rab23, Rab30, Rbm20, Rcan1, Rell1, Rfx1, RGD1307461, RGD1309676, RGD1359290, RGD1564428, Rhpn2, Rn45s, Rnd1, Rp1, Rrad, RT1-Ba, RT1-Bb, RT1-Da, RT1-Db1, Rtn4rl1, Scd1, Sdc4, Sec14l5, Siglec5, Sik1, Slc18a2, Slc2a5, Slc30a4, Slc4a1, Slc4a5, Slpi, Smad7, Snhg4, Spag8, Stc1, Sv2c, Terf2ip, Thrsp, Tmc8, Tmem171, Tmx4, Tnfrsf12a, Tnni2, Ttc30b, Txnip, Ucp3, Unc5b, Zfp112, Zfp13, Zfp385b 및 Zfp474, Zfyve28, Zic1 또는 Zmynd10로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 단백질이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 단백질은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 그 이상의 단백질, 또는 그의 임의의 범위 또는 간격이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Abcg1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Abra이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Actn3이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Alas2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Alox15이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Angptl4이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Apod이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Apold1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Arc이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Arhgap24이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ar14c이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Arnt1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Arrdc2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Asb5이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Atf3이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Bag2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Bcl11a이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Bcl6이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Bdh1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Bdnf이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Best3이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Bhlhe40이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Calhm1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Calml3이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Car12이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ccl5이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cd74이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cdc42se1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Chac1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Chst5이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ciart이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cidec이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cish이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cited4이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ckap4이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cldn2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Clic6이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cpt1a이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Csrnp1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cxcl13이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Dbp이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Dnajb5이다. 일 실시양태에서, 단백질은 DynIII이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Dyrk2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Edn1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Egr1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Egr3이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Elfn1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Emb. 일 실시양태에서, 단백질은 Enah이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fam107b이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fam110a이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fam134b이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fam167a이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fam46a이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fasn이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fgfr3이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fh12이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fos이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fosb이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Frk이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fst이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Gdf15이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Gem이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Gngt1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Gn13이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hba1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hba2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hbb이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hbb-b1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hbegf이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hmox1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hpd1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hspa1b이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Id4이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Il2rb이다. 일 실시양태에서, 단백질은 1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Irs2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Junb이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Jund이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Kbtbd8이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Kcnk5이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Kctd7이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Kirrel2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ky이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Lamc2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Lipg이다. 일 실시양태에서, 단백질은 LOC689064이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Lonrf3이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Lrrc38이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Lrrc52이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Lrrn2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Lsr이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Maff이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mchr1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mfrp이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mllt11이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mns1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mogat1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mphosph6이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mpz이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Muc20이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mybpc2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Myf6이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Myh1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Myh2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Myh4이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Myocd이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Nedd9이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Nfil3이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Nkg7이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Nr1d1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Nr4a2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Nr4a3이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ntf4이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Nuak1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Parp16이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pdc이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pde7a이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pfkfb2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pfkfb3이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pgam1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Phlda1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pik3ip1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Plk3이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Postn이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pparg1a이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ppp1r14c이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pragmin이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Prf1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ptpn14이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pvalb이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rab23이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rab30이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rbm20이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rcan1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rell1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rfx1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 RGD1307461이다. 일 실시양태에서, 단백질은 RGD1309676이다. 일 실시양태에서, 단백질은 RGD1359290이다. 일 실시양태에서, 단백질은 RGD1564428이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rhpn2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rn45s이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rnd1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rp1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rrad이다. 일 실시양태에서, 단백질은 RT1-Ba이다. 일 실시양태에서, 단백질은 RT1-Bb이다. 일 실시양태에서, 단백질은 RT1-Da이다. 일 실시양태에서, 단백질은 RT1-Db1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rtn4rl1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Scd1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Sdc4이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Sec1415이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Siglec5이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Sik1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Slc18a2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Slc2a5이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Slc30a4이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Slc4a1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Slc4a5이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Slpi이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Smad7이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Snhg4이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Spag8이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Stc1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Sv2c이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Terf2ip이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Thrsp이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Tmc8이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Tmem171이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Tmx4이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Tnfrsf12a이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Tnni2이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ttc30b이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Txnip이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ucp3이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Unc5b이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Zfp112이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Zfp13이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Zfp385b이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Zfp474이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Zfyve28이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Zic1이다. 일 실시양태에서, 단백질은 Zmynd10이다. 일부 실시양태에서, 변조되는 단백질은 상향-조절된다. 다른 실시양태에서, 변조되는 단백질은 하향-조절된다. 특정 실시양태에서, 단백질의 변조는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단의 투여 전에 동일한 대상과 비교된다. 특정 실시양태에서, 단백질의 변조는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단이 투여되지 않은 대조 대상과 비교된다. 특정 실시양태에서, 단백질의 변조는 더 젊은 대상과 비교된다. 특정 실시양태에서, 단백질의 변조는 더 늙은 대상과 비교된다.
일 실시양태에서, 단백질은 Abcg1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Abra이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Actn3이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Actn3이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Alas2이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Alox15이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Alox15이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Angptl4이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Apod이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Apold1이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Arc이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Arhgap24이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ar14c이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Arnt1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Arrdc2이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Asb5이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Atf3이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Bag2이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Bcl11a이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Bcl6이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Bdh1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Bdnf이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Best3이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Bhlhe40이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Calhm1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Calml3이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Car12이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ccl5이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cd74이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cdc42se1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Chac1이고, 상기 단백질 발현은 대조 대상 (예를 들어, 줄기 세포 (예를 들어, PDAC)의 집단이 투여되지 않은 대상)과 비교하여 감소되고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Chst5이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ciart이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cidec이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cish이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cited4이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ckap4이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cldn2이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Clic6이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cpt1a이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Csrnp1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cxcl13이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Cxcl13이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Dbp이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Dnajb5이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 DynIII이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Dyrk2이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Edn1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Egr1이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Egr3이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Elfn1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Emb이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Enah이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fam107b이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fam110a이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fam134b이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fam167a이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fam46a이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fasn이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fgfr3이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fh12이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fos이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fosb이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fosb이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Frk이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Fst이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Gdf15이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Gem이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Gngt1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Gn13이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hba1이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hba2이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hbb이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hbb-b1이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hbegf이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hmox1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hpd1이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Hspa1b이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Id4이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Il2rb이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Irs1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Irs2이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Junb이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Jund이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Kbtbd8이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Kcnk5이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Kctd7이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Kirrel2이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ky이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Lamc2이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Lipg이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 LOC689064이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Lonrf3이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Lrrc38이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Lrrc52이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Lrrn2이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Lsr이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Maff이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mchr1이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mfrp이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mllt11이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mns1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mogat1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mphosph6이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mpz이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Muc20이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Mybpc2이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Myf6이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Myh1이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Myh2이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Myh4이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Myocd이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Nedd9이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Nfil3이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Nkg7이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Nr1d1이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Nr4a2이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Nr4a2이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Nr4a3이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ntf4이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Nuak1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Parp16이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pdc이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pde7a이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pfkfb2이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pfkfb3이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pgam1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Phlda1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pik3ip1이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Plk3이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 포스트 (Postn)이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pparg1a이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일면으로, 단백질은 Ppp1r14c이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pragmin이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Prf1이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ptpn14이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pvalb이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Pvalb이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rab23이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rab30이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rbm20이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rcan1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rell1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rfx1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 RGD1307461이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 RGD1309676이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 RGD1359290이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 RGD1564428이고 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rhpn2이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rn45s이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rnd1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rp1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Rrad이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 RT1-Ba이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 RT1-Bb이고, 상기 단백질 발현은 대조 대상 (예를 들어, 줄기 세포 (예를 들어, PDAC)의 집단이 투여되지 않은 대상)과 비교하여 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질 RT1-Da이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 RT1-Db1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일면으로, 단백질은 Rtn4rl1이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Scd1이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Scd1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Sdc4이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Sec1415이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Siglec5이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Sik1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Slc18a2이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Slc2a5이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Slc30a4이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Slc4a1이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Slc4a1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Slc4a5이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Slpi이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Smad7이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Snhg4이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Spag8이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Stc1이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Sv2c이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Terf2ip이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Thrsp이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Tmc8이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Tmem171이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Tmx4이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Tnfrsf12a이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Tnni2이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ttc30b이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Txnip이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Ucp3이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Unc5b이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Zfp112이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Zfp13이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Zfp385b이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Zfp474이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Zfyve28이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Zic이고, 상기 단백질 발현은 증가된다. 일 실시양태에서, 단백질은 Zmynd10이고, 상기 단백질 발현은 감소된다. 특정 실시양태에서, 증가된 단백질 발현은 대조 대상과 비교된다. 특정 실시양태에서, 감소된 단백질 발현은 대조 대상과 비교된다. 구체적 실시양태에서, 대조 대상은 줄기 세포 (예를 들어, PDAC)의 집단이 투여되지 않은 대상이다.
다른 구체적 실시양태에서, 노화 세포는 체세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 골격근 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 뇌 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 뇌에서 유래한다. 다른 실시양태에서, 노화 세포는 심장 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 심장에서 유래한다. 일부 경우에서, 노화 세포는 신장 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 신장에서 유래한다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 간세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 간에서 유래한다. 다른 실시양태에서, 노화 세포는 과립구, 비만 세포 또는 대식세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 골수 유래 세포이다. 일부 경우에서, 노화 세포는 피부 세포이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포는 피부에서 유래한다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 대상을 언급한다. 일부 실시양태에서, 대상은 10-15 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 15-20 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 20-25 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 25-30 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 30-35 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 35-40 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 40-45 세이다. 일부 실시양태에서, 대상자는 45-50 세이다. 일부 실시양태에서, 대상자는 50-55 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 55-60 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 60-65 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 65-70 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 70-75 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 75-80 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 80-85 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 85-90 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 90-95 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 95-100 세이다. 일부 실시양태에서, 대상은 100 세 이상이다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 대조 대상을 언급한다. 일부 실시양태에서, 대조 대상은 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단 투여 전과 동일한 대상이다. 다른 실시양태에서, 대조 대상은 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 받지 않은 대상이다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법 중, 상기 방법은 (i) 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하기 전에 조직 내 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 수를 측정하는 단계, 및 (ii) 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여한 후에 조직 내 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 수를 측정하는 단계를 더욱 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단 투여 전과 비교하여 투여 후 조직 내 줄기 세포의 수를 증가시킨다. 일 실시양태에서, 대상은 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단 투여를 받지 않은 대상과 비교하여 증가된 수의 줄기 세포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 수의 증가는 시간 경과에 따라 지속된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 수의 증가는 조직에 상주하는 줄기 세포의 확장의 결과이다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수의 증가는 조직 내 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 확장의 결과이다.
또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 줄기 세포 콜로니 형성 단위에 의해 평가된다.
일부 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 10% 내지 약 100% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 10% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 15% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 20% 증가 된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 25% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 30% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 35% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 40% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 45% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 50% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 55% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 60% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 65% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 70% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 75% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 80% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 85% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 90% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 95% 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 100% 증가된다. 그의 임의의 범위 또는 간격도 또한 고려된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 10% 내지 약 10 배 증가된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 2 배 내지 약 10 배 증가된다. 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 줄기 세포의 약 2 배, 약 3 배, 약 4 배, 약 5 배, 약 6 배, 약 7 배, 약 8 배, 약 9 배 또는 약 10 배 또는 그의 임의의 범위이다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 2 배 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 3 배 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 4 배 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 5 배 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 6 배 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 7 배 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 8 배 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 9 배 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 10 배 증가된다. 그의 임의의 범위 또는 간격도 또한 고려된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 약 10% 내지 약 10 배 또는 그의 임의의 범위로 증가된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 대조군(예를 들어, 줄기의 투여를 받기 전에 대상자, 줄기 세포의 투여를 받지 않은 대상, 또는 평균 또는 중앙값에 의해 측정되는 것과 같은 일반 집단)에 존재하는 줄기 세포의 수의 약 20%, 약 10% 또는 약 5% 세포 이내의 양으로 증가된다.
본 명세서에서 제공되는 특정 방법은 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율의 증가를 언급한다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 10% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35% 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100% 증가된다.
일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 10% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 15% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 20% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 25% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 30% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 35% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 40% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 45% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 50% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 55% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 60% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 65% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 70% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 75% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 80% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 85% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 90% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 95% 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 100% 증가된다. 그의 임의의 범위 또는 간격도 또한 고려된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 10% 내지 약 10 배 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 2 배 내지 약 10 배 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 2 배 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 3 배 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 4 배 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 5 배 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 6 배 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 7 배 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 8 배 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 9 배 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 10 배 증가된다. 그의 임의의 범위 또는 간격도 또한 고려된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 약 10% 내지 약 10 배 또는 그의 임의의 범위로 증가된다. 일부 실시양태에서, 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율은 대조군(예를 들어, 줄기의 투여를 받기 전에 대상자, 줄기 세포의 투여를 받지 않은 대상, 또는 평균 또는 중앙값에 의해 측정되는 것과 같은 일반 집단) 에 존재하는 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율의 약 20%, 약 10% 또는 약 5% 세포 이내의 수로 증가된다.
일부 실시양태에서, 줄기 세포의 수 (또는 분화된 세포에 대한 줄기 세포의 비율)의 증가는 대상의 조직의 재형성, 갱신, 개조, 원기회복, 수리 및/또는 복구를 가져온다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 수의 증가는 대상의 조직의 재형성을 가져온다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 수가 증가하면 대상의 조직의 갱신을 가져온다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 수가 증가하면 대상의 조직의 개조를 가져온다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 수가 증가하면 대상의 조직의 원기회복을 가져온다. 여전히 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 수가 증가하면 대상의 조직의 수리를 가져온다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 수의 증가는 대상의 조직의 복구를 가져온다.
일 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포로부터 단리된 하나 이상의 추가 인자와 접촉시키는 단계를 더욱 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 인자는 줄기 세포의 분비물질들로부터 단리된 생체 활성 인자이다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 인자는 PDSC의 분비물로부터 단리된 생체 활성 인자이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 인자는 사이토킨, 호르몬, 프로모터, 리프레서, 단백질, 핵산, 바이러스, 면역원, 혈관신생 인자, 성장 인자, 항-세포자멸 인자 및 항-산화 인자, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 대상에게 투여하기 전에 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 배양 및/또는 확장시키는 단계를 더욱 포함한다. 일 실시양태에서, 배양 및/또는 확장은 시험관내에서 일어난다. 특정 실시양태에서, 배양 및/또는 확장은 정위치 (in situ)에서 일어난다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포의 존재하에 배양 및/또는 확대된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포로부터 단리된 추가 인자의 존재하에 배양 및/또는 확대된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 인자는 줄기 세포의 분비물로부터 단리된 생체 활성 인자이다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 인자는 PDAC의 분비물질들로부터 단리된 생체 활성 인자이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가 인자는 사이토킨, 호르몬, 프로모터, 리프레서, 단백질, 핵산, 바이러스, 면역원, 혈관신생 인자, 성장 인자, 항-세포자멸 인자, 및 항-산화 인자, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 체외 장치에서 배양 및/또는 확장된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 적어도 삼 회 계대되었다. 일 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 십 회 이하로 계대되었다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포의 게놈을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 일 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일부 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 PDSC의 게놈을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 일 실시양태에서, 게놈 특성화는 PDSC의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 게놈 특성화는 PDSC의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일부 실시양태에서, 게놈 특성화는 PDSC의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 PDSC의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 다수 공여자로부터 유래된 줄기 세포가 투여되는 상황에서, 게놈 특성화는 조성물을 투여하기 위해 사용되는 상이한 줄기 세포의 선택을 촉진할 수 있다. 이것은 혼합물에 사용되는 줄기 세포의 각각의 제제가 특정의 바람직한 유전자형을 갖는 경우에 줄기 세포 제제의 혼합물을 조성물에 포함시키는 단계를 허용한다. 일부 실시양태에서, 상이한 공여자로부터의 줄기 세포의 제제는 수용자와의 적합성을 측정하기 위해 HLA 타이핑을 사용하지 않고 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포의 프로테옴을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 다른 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 PDSC의 프로테옴을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 다른 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 PDSC의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 PDSC의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 PDSC의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 PDSC의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 조직 내 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 게놈을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 일 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일부 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 조직 내의 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 프로테옴을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 일 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 다른 구체적 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다.
본 명세서에서 제공되는 바이오마커 (예를 들어, 핵산 또는 단백질)의 발현의 수준은 본 명세서에서 제공되는 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 단리된 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단의 정체성을 확인하고, 적어도 다수의 단리된 줄기 세포 (예를 들어, PDSC), 또는 유사체를 포함하는 것과 같은 세포의 집단을 규명하는데 사용될 수 있다. 그의 정체가 확인된 단리된 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 클로성일 수 있고, 예를 들어 단일의 단리된 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)에서 확장된 단리된 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단, 또는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 혼합된 집단, 예를 들어, 복수의 단리된 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)로부터 확장된 단리된 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)를 포함하는 세포의 집단, 또는 본 명세서에 기술된, 단리된 줄기 세포 (예를 들어, PDSC) 및 적어도 하나의 다른 유형의 세포를 포함하는 세포의 집단일 수 있다.
이들 유전자의 발현 수준은 또한 단리된 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단을 선택하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 제공되는 하나 이상의 유전자의 발현이 골수-유래 중간엽 줄기 세포의 동등한 집단에서 보다 세포 집단으로부터의 샘플에서 유의적으로 더 높으면, 클론적으로-확장된 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)와 같은 세포의 집단이 선택될 수 있다. 이러한 선택은, 그 대상의 정체는 알려지지 않은, 복수의 단리된 태반 줄기 세포 집단으로부터, 복수의 세포 집단으로부터의 집단일 수 있다.
단리된 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 하나 이상의 이러한 유전자의 발현 수준에 기초하여 대조 세포 (예를 들어, 줄기 세포, 예를 들어 관련없는 줄기 세포)에서 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준과 비교하여 선택될 수 있다.
예를 들면, 단리된 PDSC는 하나 이상의 이러한 유전자의 발현 수준에 기초하여, 예를 들어, 골수-유래 중간엽 줄기 세포 대조군에서 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준과 비교하여 선택될 수 있다. 일 실시양태에서, 동등한 수의 골수-유래 중간엽 줄기 세포를 포함하는 샘플에서 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준이 대조군으로 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 특정 조건 하에서 시험된 단리된 PDSC에 대한 대조군은 상기 조건 하에서 골수-유래 중간엽 줄기 세포에서 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 나타내는 수치이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 하나 이상의 유전자의 유전자 발현에 기초하여 단리된 PDSC 또는 단리된 PDSC의 집단을 선택하는 방법은 골수-유래 중간엽 줄기 세포 보다 검출가능하게 높은 수준에서 하나 이상의 유전자를 발현하는 세포를 선택하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 하나 이상의 유전자는 ACTG2, ADARB1, AMIGO2, ARTS-1, B4GALT6, BCHE, C11orf9, CD200, COL4A1, COL4A2, CPA4, DMD, DSC3, DSG2, ELOVL2, F2RL1, FLJ10781, GATA6, GPR126, GPRC5B, HLA-G, ICAM1, IER3, IGFBP7, IL1A, IL6, IL18, KRT18, KRT8, LIPG, LRAP, MATN2, MEST, NFE2L3, NUAK1, PCDH7, PDLIM3, PKP2, RTN1, SERPINB9, ST3GAL6, ST6GALNAC5, SLC12A8, TCF21, TGFB2, VTN, 및 ZC3H12A로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 골수 유래 줄기 세포는 상기 PDSC가 거친 계대 수와 동등한 수의 계대 수를 거친다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 선택은 ACTG2, ADARB1, AMIGO2, ARTS-1, B4GALT6, BCHE, C11orf9, CD200, COL4A1, COL4A2, CPA4, DMD, DSC3, DSG2, ELOVL2, F2RL1, FLJ10781, GATA6, GPR126, GPRC5B, HLA-G, ICAM1, IER3, IGFBP7, IL1A, IL6, IL18, KRT18, KRT8, LIPG, LRAP, MATN2, MEST, NFE2L3, NUAK1, PCDH7, PDLIM3, PKP2, RTN1, SERPINB9, ST3GAL6, ST6GALNAC5, SLC12A8, TCF21, TGFB2, VTN 및 ZC3H12A를 골수-유래 중간엽 줄기 세포 보다 검출가능하게 높은 수준에서 발현하는 세포를 선택하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조직은 근육이다. 일 실시양태에서, 조직은 뇌이다. 또 다른 실시양태에서, 조직은 피부이다. 일부 실시양태에서, 조직은 골수이다. 일 실시양태에서, 조직은 심장이다. 특정 실시양태에서, 조직은 간이다. 또 다른 실시양태에서, 조직은 신장이다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 줄기 세포의 집단의 대상에게 투여를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 줄기 세포의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 줄기 세포의 집단으로 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 줄기 세포의 집단으로 구성된다.
특정 실시양태에서, 수용자 킬로그램 당 약 1x105 내지 약 1x108 개 줄기 세포, 예컨대 수용자 킬로그램 당 약 1x106 내지 약 1x107 개 줄기 세포이다. 다양한 실시양태에서, 개체 또는 대상에게 투여되는 줄기 세포는 적어도 1x105, 3x105, 5x105, 1x106, 3x106, 5x106, 1x107, 3x107, 5x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 8x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 1x1010, 5x1010, 또는 1x1011 개 이상의 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 1x105, 3x105, 5x105, 1x106, 3x106, 5x106, 1x107, 3x107, 5x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 8x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 1x1010, 5x1010, 또는 1x1011 개 이상의 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 1x105 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 3x105 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 5x105 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 1x106 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 3x106 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 5x106 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 1x107 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 3x107 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 5x107 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 1x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 2x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 3x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 4x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 5x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 6x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 7x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 8x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 8x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 1x109 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 2x109 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 3x109 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 4x109 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 5x109 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 1x1010 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 5x1010 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 적어도 또는 1x1011 개 줄기 세포를 포함한다.
일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 1x105 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 3x105 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 5x105세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 1x106 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 3x106개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 5x106 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 1x107 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 3x107 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 5x107 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 1x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 2x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 3x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 4x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 5x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 6x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 7x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 8x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 8x108 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 1x109 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 2x109 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 3x109 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 4x109 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 5x109 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 1x1010 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 5x1010 개 줄기 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 줄기 세포의 집단은 또는 1x1011 개 줄기 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 PDSC의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
특정 실시양태에서, 수용자 킬로그램 당 약 1x105 내지 약 1x108 개 PDSC, 예컨대 수용자 킬로그램 당 약 1x106 내지 약 1x107 개 PDSC이다. 다양한 실시양태에서, 개체 또는 대상에게 투여되는 PDSC는 적어도 1x105, 3x105, 5x105, 1x106, 3x106, 5x106, 1x107, 3x107, 5x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 8x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 1x1010, 5x1010, 또는 1x1011 개 또는 그 이상의 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 1x105, 3x105, 5x105, 1x106, 3x106, 5x106, 1x107, 3x107, 5x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 8x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 1x1010, 5x1010, 또는 1x1011 개 또는 그 이상의 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 1x105 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 3x105 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 5x105 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 1x106 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 3x106 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 5x106 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 1x107 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 3x107 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 5x107 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 1x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 2x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 3x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 4x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 5x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 6x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 7x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 8x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 8x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 1x109 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 2x109 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 3x109 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 4x109 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 5x109 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 1x1010 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 5x1010 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 적어도 1x1011 개 PDSC를 포함한다.
일 실시양태에서, 대상에게 투여된 PDSC의 집단은 1x105 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여된 PDSC의 집단은 3x105 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여된 PDSC의 집단은 5x105 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 1x106 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 3x106 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여된 PDSC의 집단은 5x106 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여된 PDSC의 집단은 1x107 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 3x107 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 5x107 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 1x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 2x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 3x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 4x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 5x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여된 PDSC의 집단은 6x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여된 PDSC의 집단은 7x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 8x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 8x108 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 1x109 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 2x109 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 3x109 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 4x109 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 5x109 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 1x1010 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 5x1010 개 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 대상에게 투여되는 PDSC의 집단은 또는 1x1011 개 PDSC를 포함한다.
PDSC는 또한 하나 이상의 두 번째 유형의 줄기 세포, 예를 들어 골수 로부터의 중간엽 줄기 세포, 뇌 또는 척수로부터의 신경 줄기 세포 또는 지방 조직으로부터의 줄기 세포와 투여될 수 있다. 이러한 두 번째 줄기 세포는 개체에게 상기 PDSC와 함께 예를 들어 약 1:10 내지 약 10: 1의 비율로 투여될 수 있다.
생체내 PDSC 및 면역 세포의 접촉 또는 근접을 촉진하기 위해, PDSC 및 면역 세포를 서로 접촉시키거나 근접시키기에 충분한 임의의 경로로 PDSC는 개체에 투여될 수 있다. 예를 들어, PDSC는 개체에, 예를 들어, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 안구내로, 비경구로, 경막내로, 동맥내로, 피하로, 또는 기관내로 직접 투여될 수 있다. PDSC는 본 명세서의 다른 부분에서 기술된 바와 같이 약학 조성물로 제조될 수 있다. 구체적 실시양태에서, PDSC는 피하 투여된다.
일부 실시양태에서, 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단은 전신적으로 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단은 조직에 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단은 비경구 투여에 의해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단은 연속 점적 또는 일시주사로 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단은 주사 가능한 액체 현탁액 또는 다른 생체 적합성 매질 중에 투여되도록 제조된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단은 카테터를 사용하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단은 제어된-방출 시스템을 사용하여 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단은 이식 가능한 기질 또는 매트릭스를 사용하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단은 근육내 투여된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단은 피하 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단은 서브더말 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단은 구획내 투여된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단은 복강내 투여된다 다른 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포(예를 들어, PDSC)의 집단을 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포와 접촉시키는 단계를 더욱 포함한다.
특정 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 생체 적합성 매질 내 투여되거나, 또는 정위치에서 반-고체 또는 고체 매트릭스로 된다. 일부 실시양태에서, 매트릭스는 콜라겐 및 그 유도체, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산과 같은 반고체 겔로 중합하는 주사가능한 액체이다. 다른 실시양태에서, 매트릭스는 함침된 섬유질 매트릭스와 같은 최종 형태로 이식되는 가요성, 고체 매트릭스의 하나 이상의 층이다. 매트릭스는, 예를 들면, 겔폼(Gelfoam®) (업존, 칼라마주, 미시건) 또는 생물학적 매트릭스일 수 있다. 특정 실시양태에서, 매트릭스는 영구적이다. 다른 실시양태에서, 매트릭스는 분해성 또는 생분해성이다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포는 예를 들어 콜라겐 매트릭스를 함유하는 조직-강화 패치(tissue-engineered patch)에 내장된다. 이러한 패치는 그 후 예를 들면 실란트 (예를 들어, 피브린)로 조직에 부착되거나 그렇지 않으면 전달될 수 있다.
특정 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는, 예를 들면, 전신 투여 또는 대상의 조직 내 직접적으로 국소 투여를 위한, 약학적으로 허용가능한 액체 배지 (예를 들어, 식염수 또는 완충액) 내 세포 현탁액으로 투여된다.
본 명세서에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 줄기 세포의 유효 용량 또는 용량은 사용된 줄기 세포 유형 및/또는 전달 부위 (예를 들어, 정맥내 또는 국소)에 따라 달라질 것이고, 그러한 용량은 의사에 의해 용이하게 결정된다.
일 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 단일 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 다중 용량으로 투여된다.
일 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC) (또는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단)는 1x105 세포 내지 1x1011의 용량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 1x105 세포 내지 1x109 세포의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 1x105 세포와 1x107 세포 사이의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 1x106 세포와 1x107 세포 사이의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 1x108 세포와 1x109 세포 사이의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 약 1x106 세포의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 약 1x107 세포의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 약 1x108 세포의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 약 1x109 세포의 용량으로 투여된다.
예를 들면, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 약 1x106 내지 1x108, 예컨대 1x107 내지 5x107의 용량으로 투여될 수 있다. 노화 또는 부상의 양에 따라 더 많거나 적은 셀을 사용할 수 있다. 더 많은 손상은 세포의 더 큰 용량 (예를 들어, 더 늙은 대상에서)을 필요로 할 수 있고, 적은 손상은 세포의 더 작은 용량 (예를 들어, 더 젊은 대상에서)을 필요로 할 수 있다. 수용자의 체중을 기준으로, 유효 용량은 체중 kg 당 1x106 내지 5x106 세포와 같이 체중 kg 당 1x105 내지 1x107일 수 있다. 환자 나이, 일반 상태 및 면역 상태는 용량을 결정할 때 요인으로 사용될 수 있고, 의사에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
일 실시양태에서, 대상이 10-15 세, 15-20 세, 20-25 세, 25-30 세, 30-35 세, 35-40 세, 40-45 세, 45-50 세, 50-55 세, 55-60 세, 60-65 세, 65 세 70 세 이상, 70-75 세, 75-80 세, 80-85 세, 85-90 세, 90-95 세, 95-100 세, 또는 100 세 이상인 경우 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 첫 번째 투여이다. 일 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 10 내지 15 세 사이에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 15 내지 20 세 사이에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 20 내지 25 세 사이에 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 25 내지 30 세 사이에 투여된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 30 내지 35 세 사이에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 35 내지 40 세 사이에 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 40 내지 45 세 사이에 투여된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 45 내지 50 세 사이에 투여된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 50 내지 55 세 사이에 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 60 내지 65 세 사이에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 65 내지 70 세 사이에 투여된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 70 내지 75 세 사이에 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 75 내지 80 세 사이에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 80 내지 85 세 사이에 투여된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 85 내지 90 세 사이에 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 90 내지 95 세 사이에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 95 내지 100 세 사이에 투여된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 100 세 이후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단은 대상의 수명 기간 동안 연속적으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 대상에게 한번 투여된다. 다른 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 대상에게 한 번 초과 투여된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 대상의 수명의 주기 동안 연속적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단이 투여된다.
일 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 매월 한 번, 격월마다, 매 삼개월마다, 매 사개월마다, 일년에 두 번, 일년에 한 번 투여된다. 일부 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 격년마다 한번, 매 삼년마다 한번, 매 사년마다 한번, 매 5 년마다 한번, 매 십 년마다 한번, 매 15 년마다 한번, 매 20 년마다 한번, 또는 매 25 년마다 한번 투여된다.
특정 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 년 또는 그 이상 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 완료된 것으로서 투여된다. 특정 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 두 번 이상의 용량으로, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 용량, 또는 이의 임의의 간격으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 이 년 이상 동안, 예컨대 약 2 년, 약 3 년, 약 4 년, 약 5 년, 약 6 년, 약 7 년, 약 8 년, 약 9 년, 약 10 년, 약 15 년, 약 20 년, 약 25 년 또는 그 이상, 약 30 년, 약 35 년, 약 40 년, 약 45 년, 약 50 년, 약 55 년, 약 60 년, 약 65 년, 약 70 년, 약 75 년, 약 80 년, 약 85 년, 약 90 년, 약 95 년, 약 100 년, 또는 이의 임의의 간격으로, 또는 대상의 수명 동안 투여된다.
다른 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 매 이 년 마다 사 년 이상 동안, 예컨대 약 4 년, 약 6 년, 약 8 년, 약 10 년, 약 20 년, 약 30 년 약 40 년, 약 50 년, 약 60 년, 약 70 년, 약 80 년, 약 90 년, 약 100 년 또는 이의 임의의 간격으로, 또는 대상의 수명 동안 투여된다.
다른 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 매 오 년마다 십 년 이상 동안, 예컨대 약 10 년, 약 15 년, 약 20 년, 약 25 년 또는 그 이상, 약 30 년, 약 35 년, 약 40 년, 약 45 년, 약 50 년, 약 55 년, 약 60 년, 약 65 년, 약 70 년, 약 75 년, 약 80 년, 약 85 년, 약 90 년, 약 95 년 년, 약 100 년, 또는 이의 임의의 간격으로, 또는 대상자의 수명 동안 투여된다.
다른 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 매 십 년마다 이십 년 이상 동안, 예컨대 약 20 년, 약 30 년, 약 40 년, 약 50 년, 약 60 년, 약 70 년 약 80 년, 약 90 년, 약 100 년, 또는 이의 임의의 간격으로, 또는 대상자의 수명 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상은 투여되는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)를 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉, 열, 열하나, 열두번, 열셋, 열넷, 열다섯, 열여섯, 열일곱, 열여덟, 열아홉, 스물, 스물-하나, 스물-둘, 스물-셋, 스물-넷, 스물-다섯, 또는 그 이상 횟수로 그들의 수명의 주기 동안 다양한 간격으로 투여된다. 상이한 간격으로 대상에게 연속적으로 투여되는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 용량은 이전 용량과 동일하거나 동일하지 않을 수 있다.
특정 실시양태에서, 대상에 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 용량에 대한 투여의 경로는 정맥내, 근육내, 구획내, 또는 이들의 조합이지만, 본 명세서에 기술된 다른 경로도 또한 허용가능하다. 각 용량은 동일한 투여 경로에 의해 투여될 수도 있고 투여되지 않을 수도있다. 일부 실시양태에서, 항체는 본 명세서에서 제공되는 동일한 또는 상이한 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)의 집단의 다른 용량과 동시에 또는 순차적으로 다수의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 연령, 투약 및 투여 빈도의 다양한 조합도 또한 고려된다.
본 명세서에서 제공되는 하나 이상의 전달 방법 또는 조성물은 본 명세서에서 제공되는 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)를 투여하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 첫 번째 전달 방법 및/또는 첫 번째 제형 (예를 들어, 액체 제형의 직접 바늘 주사)에 의해 투여될 수 있고, 그리고 줄기 세포 (예를 들어, PDSC)는 두 번째 전달 방법 및/또는 두 번째 제형 (예를 들어, 매트릭스)를 사용하여 대상에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 젊은 조직의 다능성, 분화, 및 프로테옴 합성 다양성을 보유하는 출산 잔류물 (예를 들어, 태반)으로부터 유래된 세포(예를 들어, PDSC)를 회수, 단리, 특성화 및/또는 확장시키는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 세포를 회수하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 세포를 단리하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 세포를 특성화하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 세포를 확장시키는 단계를 포함한다. 예컨대 PDSC와 같은 세포를 회수, 단리, 특성화 및 확대하는 예시적인 방법은 본 명세서의 다른 곳에서 제공된다.
본 명세서에서 제공되는 방법은 세포를 동결보존하기 위한 목적으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 세포는 장래에, 예를 들면, 대상에게 투여될 때 적합할 수 있는 형태로 동결보존된다. 일부 실시양태에서, 세포는 대상에 대해 자가이다. 일부 실시양태에서, 세포는 대상에게 동종이다. 동결보존 및 태반 줄기 세포 베이킹의 예시적인 방법은 본 명세서의 다른 곳에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 줄기 세포 및 전구 세포 (예를 들어, 조직에 상주하는 세포)의 풀을 복구, 재충전 및/또는 보충한다. 일부 실시양태에서, 세포는 복구된다. 다른 실시양태에서, 세포 (예를 들어, 조직에 상주하는 세포)가 재충전된다. 여전히 다른 실시양태에서, 세포 (예를 들어, 조직에 상주하는 세포)가 보충된다. 세포 (예를 들어, 조직에 상주하는 세포)가 복구, 재충전 및/또는 보충될 때, 특정 실시양태에서 수용자의 일반적인 생리-해부학적 수행능력의 품질의 향상이 발생할 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포 (예를 들어, 조직에 상주하는 세포)는 노화된 또는 손상된 세포이다.
특정 실시양태에서, 추가 방법은 이러한 목적을 위한 세포의 특성화, 확장, 검정 및 임상적 배치를 위해 사용될 수 있으며, 본 명세서의 다른 곳에서 기술된다.
일부 실시양태에서, 확장 및 비조작된 세포의 특성화 및 검정을 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다. 이 특성화 및 검정은 장기간의 동결보존 및 후속 임상적 이용을 목적으로 유용할 수 있다. 임상적 이용은 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법 중 임의의 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 수용자의 세포 재생 잠재력의 복구 및/또는 노화의 효과를 퇴치, 역전, 개선시키기 위한 수용자의 합성 능력; 또는 이들의 임의의 조합의 결과를 가져온다.
예를 들어, 노화와 관련된 프로테옴적 및 다른 결함을 수정하기 위한 세포의 투여 및 전달은 정맥내 주입, 직접 근육내, 피하, 구획내, 복강내 및 서브더말 투여를 포함하는 임의의 비경구 투여 방법을 포함할 수 있다. 상기 세포의 용량 및 제형은 또한 본 명세서의 다른 곳에 제공되는 것들을 포함하여 상기 생성물을 현탁 및 주입하는 임의의 통상적인 수단을 포함할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 세포는 이를 필요로 하는 대상에게 투여된다.
4.3 태반-유래 줄기 세포 (PDSC)
태반-유래 줄기 세포는, 태반 또는 그 일부로부터 수득될 수 있는, 비-태반 세포 유형으로 분화할 수 있는 능력을 갖는 줄기 세포이다. 구체적 실시양태에서, PDSC는 조직 배양 기재에 부착한다. PDSC는 태아 또는 모체 기원 (태아 또는 모체 각각의 유전자형을 가질 수 있음) 일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 PDSC의 집단은 태아 기원이다. PDSC의 집단, 또는 PDSC를 포함하는 세포의 집단은 기원이 전적으로 태아 또는 모체인 PDSC를 포함할 수 있거나, 태아 및 모체 기원의 PDSC의 혼합된 집단을 포함할 수 있다. PDSC 및 PDSC를 포함하는 세포의 집단은 하기 논의되는 형태학, 표지, 및 배양 특성에 의해 식별되고 선택될 수 있다.
일 실시양태에서, PDSC의 집단은 이전에 동결보존되어 왔다. 또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 태반 줄기 세포 은행으로부터의 세포이다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 제대혈로부터 배수된 태반으로부터 수득된 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 잔류 혈액을 제거하기 위해 관류된 태반으로부터 수득된 세포를 포함한다.
4.3.1 PDSC 세포 표면, 분자 및 유전 마커
본 명세서에 개시된 태반 유래 줄기 세포, 및 태반-유래 줄기 세포의 집단은 줄기 세포, 또는 줄기 세포를 포함하는 세포 집단을 식별 및/또는 단리하는데 사용될 수 있는 다수의 마커를 발현한다. 본 명세서에서 제공되는 PDSC, 및 PDSC의 집단 (즉, 두 개 이상의 PDSC)은 태반 또는 그 일부 (예를 들어, 양막, 융모막, 태반 자엽 등)로부터 직접 얻은 줄기 세포 및 줄기 세포-함유 세포 집단을 포함한다. 태반 줄기 세포 집단은 또한 배양 중 PDSC의 집단(즉, 두 개 이상) 및 용기, 예를 들면 백(bag) 내 집단을 포함한다. PDSC는, 그러나, 영양막은 아니다.
다른 실시양태에서, PDSC는 배아-유사 줄기 세포이다. 일 실시양태에서, PDSC는 만능성 또는 다능성 줄기 세포이다. 특정 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD10+, SH2+, CD90+ 태반 다능성 세포인 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, CD10+, CD29+, CD44+, CD54+, CD90+, SH2+, SH3+, SH4+ 및 OCT-4+를 포함하는 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD10+, CD105+, 및 CD200+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+ 및 CD105+인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD200+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, OCT-4+ 및 CD200+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, CD73+, OCT-4+ 및 CD200+인 세포를 포함한다. 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 OCT-4+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+, 및 OCT4+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+, 및 CD200+인 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+ 및 CD105+인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD200+ 및OCT-4+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+, 및 HLA-G+인 세포를 포함한다.
특정 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+, HLA-G+인 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+, CD200+ 및 HLA-G+인 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-; CD38-: CD45-; CD34- 및 CD38-; CD34- 및 CD45-; CD38- 및 CD45-; 또는 CD34-, CD38- 및 CD45-인 세포를 포함한다. 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45- 및 HLA-G+인 세포를 포함한다.
특정 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73, CD105, CD200, HLA-G 및/또는 OCT-4인 세포를 포함하고 CD34, CD38, 또는 CD45를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 또한 HLA-ABC (MHC-1) 및 HLA-DR을 발현하는 세포를 포함한다. 이들 마커는 PDSC를 식별하고 PDSC와 다른 줄기 세포 유형을 구별하는데 사용될 수 있다. PDSC는 CD73 및 CD105를 발현할 수 있기 때문에 중간엽 줄기 세포-유사 특성을 가질 수 있다. 그러나, PDSC는 태아-특이적 마커인 CD200 및 HLA-G를 발현할 수 있기 때문에, CD200 및 HLA-G를 발현하지 않는 골수-유래 중간엽 줄기 세포와 같은 중간엽 줄기 세포와 구별될 수 있다. 같은 방식으로, CD34, CD38 및/또는 CD45의 발현의 결핍은 PDSC를 비-조혈 줄기 세포로 확인한다.
특정 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD200+ 또는 HLA-G+인 세포를 포함한다. 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD200+ 및 HLA-G+인 세포를 포함한다. 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+ 및 CD105+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38- 또는 CD45-인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38- 및 CD45-인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, CD73+ 및 CD105+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 CD200+ 또는 HLA-G+ 줄기 세포는 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 줄기 세포를 포함하는 태반 세포의 집단에서 배아-유사체의 형성을 촉진한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 PDSC는 줄기 세포가 아닌 태반 세포 (예를 들어, 상기 PDSC)로부터 단리된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 PDSC는 이들 마커를 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다.
일부 실시양태에서, PDSC는 CD200+ 또는 HLA-G+ 태반 세포를 선택하는 단계를 포함하는 방법에 의해 복수의 태반 세포로부터 선택되고, 이에 상기 세포는 PDSC이다. 구체적 실시양태에서, 상기 집단은 태반 세포 집단이다. 다양한 실시양태에서, 상기 세포의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%는 CD200+, HLA-G+ 줄기 세포이다. 일부 실시양태에서, 상기 세포의 적어도 약 70%는 CD200+, HLA-G+ 줄기 세포이다. 다른 실시양태에서, 상기 세포의 적어도 약 90%, 95% 또는 99%는 CD200+, HLA-G+ 줄기 세포이다. 단리된 집단의 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포는 또한 CD73+ 및 CD105+이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포는 또한 CD34-, CD38- 또는 CD45-이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 줄기 세포는 또한 CD34-, CD38-, CD45-, CD73+ 및 CD105+이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 단리된 집단은 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 배양되는 경우 하나 이상의 배아-유사체를 생성한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 집단은 줄기 세포가 아닌 태반 세포로부터 단리된다. 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 집단은 이들 마커를 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다.
일부 실시양태에서, PDSC는 태반 세포의 집단을 선택하는 단계를 포함하는 방법에 의해 복수의 태반 세포로부터 선택되고 여기서 상기 세포의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 는 CD200+, HLA-G+ 줄기 세포이다. 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 또한 CD73+ 및 CD105+인 줄기 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 또한 CD34-, CD38- 또는 CD45-인 줄기 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 또한 CD34-, CD38-, CD45-, CD73+ 및 CD105+인 줄기 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 또한 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 배양되는 경우 하나 이상의 배아-유사체를 형성하는 PDSC의 집단을 선택하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+ 및 CD200+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 HLA-G+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38- 또는 CD45-인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38- 및 CD45-인 세포를 포함한다. 보다 특정한 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45- 및 HLA-G+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단리된 CD73+, CD105+ 및 CD200+ 줄기 세포는 상기 집단이 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 배양되는 경우 줄기 세포를 포함하는 태반 세포의 집단에서 하나 이상의 배아-유사체의 형성을 촉진한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 PDSC는 줄기 세포가 아닌 태반 세포로부터 단리된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 PDSC는 이들 마커를 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다.
일부 실시양태에서, PDSC는 CD73+, CD105+ 및 CD200+ 태반 세포를 선택하는 단계를 포함하는 방법에 의해 복수의 태반 세포로부터 선택되고, 이에 상기 태반 세포는 PDSC이다. 다양한 실시양태에서, 상기 세포의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%는 CD73+, CD105+, CD200+ 줄기 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 세포 집단 내 상기 세포의 적어도 약 70%는 CD73+, CD105+, CD200+ 줄기 세포이다. 또 다른 실시양태에서, PDSC의 상기 집단 내 상기 세포의 적어도 약 90%, 95% 또는 99%는 CD73+, CD105+, CD200+ 줄기 세포이다. 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 HLA-G+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38- 또는 CD45-인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38- 및 CD45-인 세포를 포함한다. 보다 특정한 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45- 및 HLA-G+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 세포 집단은 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 배양되는 경우 하나 이상의 배아-유사체를 생성한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 집단은 줄기 세포가 아닌 태반 세포로부터 단리된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 집단은 이러한 특성을 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다.
또 다른 실시양태에서, PDSC 집단은 태반 세포의 집단을 선택하는 단계를 포함하는 방법에 의해 복수의 태반 세포로부터 선택되고 여기서 상기 세포의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 는 CD73+, CD105+, CD200+ 줄기 세포이다. 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 또한 HLA-G+인 줄기 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 또한 CD34-, CD38- 또는 CD45-인 줄기 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 또한 CD34-, CD38- 및 CD45-인 줄기 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 CD34-, CD38-, CD45- 및 HLA-G+인 줄기 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 집단이 배양되는 경우 하나 이상의 배아-유사체를 생성하는 태반 세포 집단을 선택하는 단계를 더욱 포함한다.
일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD200+ 및 OCT-4+인 세포를 포함한다. 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+ 및 CD105+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 HLA-G+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38- 또는 CD45-인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38- 및 CD45-인 세포를 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, CD73+, CD105+ 및 HLA-G+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC는 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 집단이 배양되는 경우 줄기 세포를 포함하는 태반 세포의 집단에 의해 하나 이상의 배아-유사체의 생산을 촉진한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 PDSC는 줄기 세포가 아닌 태반 세포로부터 단리된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 PDSC는 이들 마커를 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다.
또 다른 실시양태에서, PDSC는 CD200+ 및 OCT-4+ 태반 세포를 선택하는 단계를 포함하는 방법에 의해 복수의 태반 세포로부터 선택되고, 이에 상기 세포는 PDSC이다. 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 또한 HLA-G+인 태반 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 또한 CD34-, CD38- 또는 CD45-인 태반 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 또한 CD34-, CD38- 및 CD45-인 태반 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 또한 CD34-, CD38-, CD45-, CD73+, CD105+ 및 HLA-G+인 태반 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 집단이 배양되는 경우 줄기 세포를 포함하는 태반 세포의 집단에 의한 하나 이상의 배아-유사체의 생산을 또한 촉진하는 PDSC를 선택하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD200+, OCT-4+ 줄기 세포를, 예를 들어 풍부하게, 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 세포의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%는 CD200+, OCT-4+ 줄기 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 세포의 적어도 약 70%는 상기 CD200+, OCT-4+ 줄기 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 세포의 적어도 약 90%, 95% 또는 99%는 상기 CD200+, OCT-4+ 줄기 세포이다. 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+ 및 CD105+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 HLA-G+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38- 및 CD45-인 세포를 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, CD73+, CD105+ 및 HLA-G+인 세포를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 배양되는 경우 집단은 하나 이상의 배아-유사체를 생성한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 집단은 줄기 세포가 아닌 태반 세포로부터 단리된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 집단은 이러한 특성을 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다.
또 다른 실시양태에서, PDSC 집단은 상기 세포의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%은 CD200+, OCT-4+ 줄기 세포이다. 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 또한 CD73+ 및 CD105+인 줄기 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 또한 HLA-G+인 줄기 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 선택은 또한 CD34-, CD38- 및 CD45-인 줄기 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포는 또한 CD34-, CD38-, CD45-, CD73+, CD105+ 및 HLA-G+이다.
일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+ 및 HLA-G+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38- 또는 CD45-인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38- 및 CD45-인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 OCT-4+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD200+인 세포를 포함한다. 보다 특정한 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, OCT-4+ 및 CD200+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 PDSC는 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 집단이 배양되는 경우 상기 줄기 세포를 포함하는 태반 세포의 집단에서 배아-유사체의 형성을 촉진한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 PDSC는 줄기 세포가 아닌 태반 세포로부터 단리된다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 PDSC는 이러한 특성을 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다.
또 다른 실시양태에서, PDSC는 CD73+, CD105+ 및 HLA-G+ 태반 세포를 선택하는 단계를 포함하여 복수의 태반 세포 중에서 선택되고, 이에 상기 세포는 PDSC이다. 다양한 실시양태에서, 상기 세포의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%는 CD73+, CD105+ 및 HLA-G+ 줄기 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 세포의 적어도 약 70%는 CD73+, CD105+ 및 HLA-G+이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 세포의 적어도 약 90%, 95% 또는 99%는 CD73+, CD105+ 및 HLA-G+ 줄기 세포이다. 상기 집단의 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포는 CD34-, CD38- 또는 CD45-이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포는 CD34-, CD38- 및 CD45-이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포는 OCT-4+이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포는 CD200+이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 줄기 세포는 CD34-, CD38-, CD45-, OCT-4+ 및 CD200+이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 집단은 줄기 세포가 아닌 태반 세포로부터 단리된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 집단은 이러한 특성을 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다.
또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 상기 대부분의 세포는 CD73+, CD105+ 및 HLA-G+인 태반 세포의 집단을 선택하는 단계를 포함하는 방법에 의해 다수의 태반 세포로부터 선택된다. 구체적 실시양태에서, 상기 대부분의 세포는 또한 CD34-, CD38- 및/또는 CD45-이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 대부분의 세포는 또한 CD200+이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 대부분의 세포는 또한 CD34-, CD38-, CD45-, OCT-4+ 및 CD200+이다.
또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+ 및 CD105+인 세포를 포함하고, 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 상기 집단이 배양되는 경우 상기 줄기 세포를 포함하는 단리된 태반 세포의 집단에서 하나 이상의 배아-유사체의 형성을 촉진한다. 다양한 실시양태에서, 상기 단리된 태반 세포의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%는 CD73+, CD105+ 줄기 세포이다. 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38- 또는 CD45-인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38- 및 CD45-인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 OCT-4+인 세포를 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, PDSC의 집단은 OCT-4+, CD34-, CD38- 및 CD45-인 세포를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 집단은 확장되었고, 예를 들면, 적어도 일 회, 적어도 삼 회, 적어도 다섯 회, 적어도 십 회, 적어도 15 회 또는 적어도 20 회 계대배양되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 집단은 줄기 세포가 아닌 태반 세포로부터 단리된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 집단은 이러한 특성을 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다.
일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 OCT-4+인 세포를 포함하고, 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 배양되는 경우 상기 줄기 세포를 포함하는 단리된 태반 세포의 집단에서 하나 이상의 배아-유사체의 형성을 촉진한다. 다양한 실시양태에서, 상기 단리된 태반 세포의 적어도 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%는 OCT4+ 줄기 세포이다. 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73- 및 CD105+인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38- 또는 CD45-인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD200+인 세포를 포함한다. 보다 특정한 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+, CD200+, CD34-, CD38- 및 CD45-인 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 집단은 확장되었고, 예를 들면, 적어도 일 회, 적어도 삼 회, 적어도 다섯 회, 적어도 십 회, 적어도 15 회 또는 적어도 20 회 계대배양되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 집단은 줄기 세포가 아닌 태반 세포로부터 단리된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 집단은 이러한 특성을 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다.
또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD10+, CD34-, CD105+ 및 CD200+인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단 내 상기 PDSC의 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99%는 CD10+, CD34-, CD105+, CD200+ 이다. 구체적 실시양태에서, PDSC의 집단은 추가적으로 CD90+ 및 CD45-인 세포를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포 또는 PDSC의 집단은 줄기 세포가 아닌 태반 세포로부터 단리된다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포 또는 PDSC의 집단은 이러한 특성을 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 단리된 PDSC는 비-모체 기원이다. 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 단리된 집단 내 상기 세포의 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%는 비-모체 기원이다.
또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 HLA-A,B,C-, CD45-, CD133- 및 CD34-인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단 내 상기 PDSC의 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99%는 HLA-A,B,C-, CD45-, CD133- 및 CD34-이다. 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포 또는 PDSC의 집단은 줄기 세포가 아닌 태반 세포로부터 단리된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 집단은 이러한 특성을 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 단리된 PDSC는 비-모체 기원이다. 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 단리된 집단에서 상기 세포의 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%은 비-모체 기원이다. 또 다른 실시양태에서, HLA-A,B,C-, CD45-, CD133- 및 CD34-인 PDSC를 수득하는 방법은 상기 세포를 태반 관류액으로부터 단리하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD10+, CD13+, CD33+, CD45-, CD117- 및 CD133-인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단 내 상기 PDSC의 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99%는 CD10+, CD13+, CD33+, CD45-, CD117- 및 CD133- 이다. 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포 또는 PDSC의 집단은 줄기 세포가 아닌 태반 세포로부터 단리된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 단리된 PDSC는 비-모체 기원이다. 다른 구체적 실시양태에서, PDSC의 상기 단리된 집단 내 상기 세포의 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%는 비-모체 기원이다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포 또는 PDSC의 집단은 이러한 특성을 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다. 또 다른 실시양태에서, CD10+, CD13+, CD33+, CD45-, CD117- 및 CD133-인 PDSC를 수득하는 방법은 상기 세포를 태반 관류액으로부터 단리하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, CD10-, CD33-, CD44+, CD45- 및 CD117-인 단리된 PDSC가 본 명세서에서 제공된다. 또한, PDSC의 단리된 집단이 본 명세서에서 제공되며, 여기서 상기 PDSC의 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99%는 CD10-, CD33-, CD44+, CD45- 및 CD117- 이다. 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포 또는 PDSC의 집단은 줄기 세포가 아닌 태반 세포로부터 단리된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 단리된 PDSC는 비-모체 기원이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 PDSC의 단리된 집단 내 상기 세포의 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 99%는 비-모체 기원이다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포 또는 PDSC의 집단은 이러한 특성을 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다. 또 다른 실시양태에서, 태반 관류액으로부터 상기 세포를 단리하는 단계를 포함하는 CD10-, CD33-, CD44+, CD45-, CD117-인 PDSC를 수득하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD10-, CD13-, CD33-, CD45- 및 CD117-인 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단의 상기 PDSC의 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99%는 CD10-, CD13-, CD33-, CD45- 및 CD117- 이다. 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포 또는 PDSC의 집단은 줄기 세포가 아닌 태반 세포로부터 단리된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 단리된 PDSC는 비-모체 기원이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 PDSC의 단리된 집단 내 상기 세포의 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 99%는 비-모체 기원이다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포 또는 PDSC의 집단은 이러한 특성을 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다. 또 다른 실시양태에서, CD10-, CD13-, CD33-, CD45- 및 CD117+인 PDSC를 수득하는 방법은 상기 세포를 태반 관류액으로부터 단리하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 HLA A,B,C-, CD45-, CD34-, CD133- 이고, CD10, CD13, CD38, CD44, CD90, CD105, CD200 및/또는 HLA-G 에 대해 양성이고, 및/또는 CD117에 대해 음성이다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 HLA-A,B,C-, CD45-, CD34-, CD133- 인 세포를 포함하고, 집단 내 줄기 세포의 적어도 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 약 99%는 CD10, CD13, CD38, CD44, CD90, CD105, CD200 및/또는 HLA-G 에 대해 양성이고, 및/또는 CD117에 대해 음성이다. 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포 또는 PDSC의 집단은 줄기 세포가 아닌 태반 세포로부터 단리된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 단리된 PDSC는 비-모체 기원이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 PDSC의 단리된 집단 내 상기 세포의 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%는 비-모체 기원이다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포 또는 PDSC의 집단은 이러한 특성을 나타내지 않는 PDSC로부터 단리된다. 또 다른 실시양태에서, HLA-A,B,C-, CD45-, CD34-, CD133- 이고, CD10, CD13, CD38, CD44, CD90, CD105, CD200 및/또는 HLA-G 에 대해 양성이고, 및/또는 CD117에 대해 음성인 PDSC를 수득하는 방법은 상기 세포를 태반 관류액으로부터 단리하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 항체 결합에 의해 측정된 CD200+ 및 CD10+ 및 항체 결합 및 RT-PCR 둘 다에 의해 측정된 CD117-인 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD10+, CD29-, CD54+, CD200+, HLA-G+, HLA 클래스 I- 및 β-2-마이크로글로불린인 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 중간엽 줄기 세포 (예를 들어, 골수 유래-중간엽 줄기 세포) 보다 적어도 두-배 더 높은 적어도 하나 이상의 마커를 발현하는 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 단리된 PDSC는 비-모체 기원이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 단리된 PDSC의 집단 내 상기 세포의 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 99%는 비-모체 기원이다.
또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 PDSC의 단리된 집단이고, 여기서 상기 PDSC의 복수는 알데하이드 데히드로게나아제 활성 분석에 의해 평가시 알데하이드 데히드로게나아제 (ALDH)에 대해 양성이다. 이러한 분석은 당업계에 공지되어있다 (예컨대, Bostian and Betts, Biochem. J. 1978, 173:787-798 참조). 구체적 실시양태에서, 상기 ALDH 분석은 알데하이드 데히드로게나아제 활성의 마커로서 알데플루오르(ALDEFLUOR)TM (알다겐, 인크., 애쉬랜드, 오레곤)을 사용한다. 구체적 실시양태에서, 상기 복수는 세포의 상기 집단 내 세포의 약 3% 내지 약 25% 사이이다. 또 다른 실시양태에서는, 제대 줄기 세포의 집단이 제공되고, 여기서 알데하이드 데히드로게나아제 활성의 지표로서 알데플루오르를 사용하는 알데하이드 데히드로게나아제 활성 분석에 의해 평가시 상기 제대 줄기 세포의 복수는 알데하이드 데히드로게나아제에 대해 양성이다. 구체적 실시양태에서, 상기 복수는 세포의 상기 집단 내 세포의 약 3% 내지 약 25% 사이이다. 또 다른 실시양태에서, PDSC 또는 제대 줄기 세포의 상기 집단은 동일한 수의 세포를 갖고 동일한 조건 하에서 배양된 골수 유래-중간엽 줄기 세포의 집단보다 적어도 세-배 또는 적어도 다섯-배의 ALDH 활성을 나타낸다.
특정 실시양태에서, PDSC 또는 PDSC의 집단은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 또는 20 회, 또는 그 초과 계대배양 되었거나, 또는 적어도, 약 또는 최대1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38 또는 40 집단 배가로 증식되었다.
단리된 PDSC 또는 단리된 PDSC를 포함하는 세포의 집단의 구체적 실시양태에서, 상기 세포 또는 집단은 적어도, 약, 또는 최대 3 회, 4 회, 5 회, 또는 6 회 계대배양되었다. 단리된 PDSC 또는 단리된 PDSC를 포함하는 세포의 집단의 구체적 실시양태에서, 상기 세포 또는 집단은 적어도, 약, 또는 최대 3- 10 회, 4-8 회, 또는 5-7 회 계대배양되었다. 단리된 PDSC 또는 단리된 PDSC를 포함하는 세포의 집단의 구체적 실시양태에서, 상기 세포 또는 집단은 적어도, 약, 또는 최대, 2, 3, 4, 5, 또는 6 집단 배가로 증식되었다. 단리된 PDSC 또는 단리된 PDSC를 포함하는 세포의 집단의 구체적 실시양태에서, 상기 세포 또는 집단은 적어도, 약, 또는 최대, 3-10, 4-8 또는 5-7 집단 배가로 증식되었다. 단리된 PDSC 또는 단리된 PDSC를 포함하는 세포의 집단의 구체적 실시양태에서, 상기 세포 또는 집단은 적어도, 약, 또는 최대, 6-10, 11-14, 15-30, 30-45, 또는 18-26, 또는 24-38 집단 배가로 증식되었다. 단리된 PDSC 또는 단리된 PDSC를 포함하는 세포의 집단의 구체적 실시양태에서, 상기 세포 또는 집단은 일차 단리물이다. 본 명세서에 개시된, 단리된 PDSC 또는 단리된 PDSC를 포함하는 세포의 집단의 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 단리된 PDSC는 태아 기원이다(즉, 태아 유전자형을 갖는다).
특정 실시양태에서, 상기 단리된 PDSC는 배양 중에 성장 배지, 예를 들어, 성장 배지에서의 증식 동안 증식을 촉진하도록 제형화된 배지에서 분화하지 않는다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 단리된 PDSC는 증식하기 위해 피더 층을 필요로 하지 않는다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 단리된 PDSC는 순전히 피더 세포층의 결여 때문에 피더 층의 부존재 배양에서 분화하지 않는다.
본 명세서에 기술된 단리된 PDSC를 포함하는 임의의 세포의 집단의 특정 실시양태에서, 상기 세포의 집단 내 PDSC는 모체 유전자형을 갖는 세포가 실질적으로 없다; 예를 들어 상기 집단 내 PDSC의 적어도 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%는 태아 유전형을 가진다. 본 명세서에 기술된 단리된 PDSC를 포함하는 임의의 세포의 집단의 특정 다른 실시양태에서, 상기 PDSC를 포함하는 세포의 집단은 모체 유전자형을 갖는 세포가 실질적으로 없다; 예를 들어, 상기 세포 내 세포의 적어도 40, 45, 50, 55, 60, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%는 태아 유전형을 가진다.
임의의 상기 PDSC 또는 세포 집단의 구체적 실시양태에서, 세포, 또는 상기 집단 내 세포의 적어도 약 95% 또는 약 99%의 핵형은 정상이다. 임의의 상기 PDSC 또는 세포 집단의 또 다른 구체적 실시양태에서, 세포 또는 세포의 집단 내 세포는 비-모체 기원이다.
본 명세서에 개시된 임의의 PDSC의 실시양태의 구체적 실시양태에서, PDSC는 유전적으로 안정하고, 정상적인 이배체 염색체 수 및 정상 핵형을 나타낸다.
상기 마커의 조합 중 어느 하나를 갖는, 단리된 PDSC, 또는 PDSC의 단리된 집단은 임의의 비율로 조합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 PDSC의 집단의 임의의 두 개 이상이 PDSC 집단을 형성하도록 단리되거나 농축될 수 있다고 생각된다. 예를 들면, 상기 기술된 마커 조합 중 하나에 의해 정의된 PDSC의 첫 번째 집단 및 상기 한 다른 마커 조합에 의해 정의된 PDSC의 두 번째 집단을 포함하는 PDSC의 단리된 집단이 본 명세서에서 제공되고, 여기서 상기 첫 번째 집단과 두 번째 집단은 약 1:99, 2:98, 3:97, 4:96, 5:95, 10:90, 20:80, 30:70, 40:60, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 또는 약 99:1의 비율로 조합된다. 유사한 방식으로, 상기 기술된 PDSC 또는 PDSC 집단의 임의의 세 개, 네 개, 다섯 개 또는 그 이상이 조합될 수 있다.
다른 구체적 실시양태에서, 본 명세서 다른 곳에서 제공되는 바와 같이, 효소 소화와 함께 또는 없이, 태반 조직의 파괴, 이어서 배양 또는 관류에 의해 수득되는 PDSC가 본 명세서에서 제공된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 제대혈이 배수되고 잔류 혈액을 제거하기 위해 관류된 포유류 태반을 관류하는 단계; 상기 태반을 관류 용액으로 관류하는 단계; 및 상기 관류 용액을 수집하는 단계를 포함하고, 여기서 관류 후 상기 관류 용액은 PDSC를 포함하는 태반 세포 집단을 포함하고; 및 상기 세포 집단으로부터 복수의 상기 PDSC를 단리하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조된 PDSC의 단리된 집단이 제공된다. 구체적 실시양태에서, 관류 용액은 배꼽 정맥 및 배꼽 동맥을 통과하여 태반으로부터 스며나온 후에 수집된다. 이 방법으로 생성된 PDSC의 집단은 전형적으로 태아 및 모체 세포의 혼합물을 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 관류 용액은 배꼽 정맥을 통과하여 배꼽 동맥으로부터 수집되거나, 또는 배꼽 동맥을 통과하여 배꼽 정맥으로부터 수집된다. 이 방법으로 생산된 PDSC의 집단은 전형적으로 실질적으로 태아 기원이다; 즉, 예를 들어, 집단 내 PDSC의 90%, 95%, 99% 또는 99.5% 초과는 태아 기원이다.
다양한 실시양태에서, 태반의 관류로부터 수득된 세포 집단 내에 함유된, PDSC는 태반 세포의 상기 집단의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 적어도 99.5% 이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 관류에 의해 수집된 PDSC는 태아 및 모체 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 관류에 의해 수집된 PDSC는 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 적어도 99.5% 태아 세포이다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 관류에 의해 수집 (단리)된, 단리된 PDSC의 집단을 포함하는 조성물이 본 명세서에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 PDSC를 단리하는데 사용된 관류 용액의 적어도 일부를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기술된 PDSC의 단리된 집단은, PDSC를 포함하는 태반 세포 집단을 수득하기 위해 태반 조직을 조직 파괴 효소로 분해하는 단계, 및 상기 태반 세포의 나머지로부터 복수의 PDSC를 단리하는 단계를 포함하는 방법에 따라 생산된다. 태반의 전체 또는 임의의 일부는 PDSC를 수득하기 위해 소화될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 예를 들어, 상기 태반 조직은 전체 태반, 양막, 융모막, 양막과 융모막의 조합, 또는 이들의 임의의 조합이다. 다른 구체적 실시양태에서, 조직-파괴 효소는 트립신 또는 콜라게나아제이다. 다양한 실시양태에서, 태반을 소화시킴으로써 수득된 세포의 집단 내에 함유된 PDSC는 상기 태반 세포의 집단의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 99.5%이다.
유전자 프로파일링은 단리된 PDSC 및 단리된 PDSC의 집단이 다른 세포, 예를 들어, 중간엽 줄기 세포 또는 골수-유래 줄기 세포와 구별될 수 있음을 확인한다. 본 명세서에 기술된 PDSC는 골수-유래 중간엽 줄기 세포와 비교하여 PDSC 또는 제대 줄기 세포에 특이적인 하나 이상의 유전자의 발현에 기초하여 중간엽 줄기 세포와 구별될 수 있다. 특히, 본 명세서의 다른 부분에서 보다 상세하게 제시되는 바와 같이, 중간엽 줄기 세포에서 보다 PDSC에서 유의적으로 더 높게 (즉, 적어도 2 배 이상) 발현되는 하나 이상의 유전자는 ACTG2, ADARB1, AMIGO2, ARTS-1, B4GALT6, BCHE, C11orf9, CD200, COL4A1, COL4A2, CPA4, DMD, DSC3, DSG2, ELOVL2, F2RL1, FLJ10781, GATA6, GPR126, GPRC5B, HLA-G, ICAM1, IER3, IGFBP7, IL1A, IL6, IL18, KRT18, KRT8, LIPG, LRAP, MATN2, MEST, NFE2L3, NUAK1, PCDH7, PDLIM3, PKP2, RTN1, SERPINB9, ST3GAL6, ST6GALNAC5, SLC12A8, TCF21, TGFB2, VTN, ZC3H12A, 또는 이들의 임의의 조합이고, 여기서 이들 유전자의 발현은 줄기 세포가 동등한 조건 하에서 배양되는 경우, 골수-유래 줄기 세포에서 보다 PDSC 또는 제대 줄기 세포에서 더 높다는 기초에서 PDSC는 중간엽 줄기 세포와 구별될 수 있다. 구체적 실시양태에서, PDSC-특이적 또는 제대 줄기 세포-특이적 유전자는 CD200이다.
이들 유전자의 발현 수준은 태반 세포의 집단의 정체를 확인하고, 적어도 복수의 PDSC, 또는 그 유사체를 포함하는 세포의 집단을 식별하는데 사용될 수 있다. 정체가 확인된 PDSC의 집단은 클론성일 수 있고, 예를 들어 단일의 PDSC에서 확장된 PDSC의 집단, 또는 예를 들어 혼합된 PDSC에서 확장된 PDSC만을 포함하는 세포의 집단, 또는 PDSC 및 적어도 하나의 다른 유형의 세포를 포함하는 세포의 집단이다.
이들 유전자의 발현 수준은 PDSC의 집단을 선택하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 이들 유전자 중 하나 이상의 발현이 중간엽 줄기 세포의 동등한 집단에서보다 세포 집단으로부터의 샘플에서 유의적으로 더 높으면, 세포, 예를 들어, 클론적으로-확장된 세포의 집단이 선택된다. 이러한 선택은, 그 대상의 정체는 알려지지 않은, 복수의 PDSC 집단으로부터, 복수의 세포 집단으로부터의 집단일 수 있다.
PDSC는 하나 이상의 그러한 유전자의 발현 수준에 기초하여 중간엽 줄기 세포 대조군에서 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준과 비교하여 선택될 수 있다. 일 실시양태에서, 동등한 수의 중간엽 줄기 세포를 포함하는 샘플에서 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준이 대조군으로 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 특정 조건 하에서 시험된 PDSC에 대한 대조군은 상기 조건 하에서 중간엽 줄기 세포에서 상기 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 나타내는 수치이다.
PDSC의 집단의 PDSC는 초기 배양에서, 또는 60% DMEM-LG (깁코 (Gibco)), 40% MCDB-201 (시그마), 2% 우태아 혈청 (FCS) (하이클론 래브라토리즈), 1X 인슐린-트랜스페린-셀레니움 (ITS) (1X) 레놀레익산-소 혈청 알부민 (LA-BSA), 10-9 M 덱사메타손 (시그마), 10-4M 아스코르브산 2- 포스페이트 (시그마), 표피 성장 인자 (EGF) 10 ng/ml (알앤디 시스템즈), 혈소판 유래-성장 인자 (PDGF-BB) 10 ng/ml (알앤디 시스템즈), 및 100 U 페니실린/1000 U 스트렙토마이신을 포함하는 배지에서 증식하는 동안 상술한 특성(예를 들어, 세포 표면 마커 및/또는 유전자 발현 프로파일의 조합)을 나타낸다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 관류에 의해 수집 (단리)된 단리된 PDSC의 집단을 포함하는 조성물이 본 명세서에서 제공되고, 여기서 PDSC를 단리하는데 사용된 관류 용액의 적어도 일부를 포함한다.
본 명세서에 기술된 단리된 PDSC의 집단은 태반 조직을 조직-파괴 효소로 소화시켜 PDSC를 포함하는 태반 세포의 집단을 수득하고, 상기 태반 세포의 나머지로부터 복수의 PDSC를 단리, 또는 실질적으로 단리함에 의해 생성될 수 있다. 태반의 전부 또는 임의의 일부는 본 명세서에 기술된 단리된 PDSC를 수득하기 위해 소화될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 예를 들어, 상기 태반 조직은 전체 태반 (예컨대, 제대를 포함), 양막, 융모막, 양막과 융모막의 조합, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 다른 구체적 실시양태에서, 조직-파괴 효소는 트립신 또는 콜라게나아제이다. 다양한 실시양태에서, 태반을 소화시켜 수득되는 세포의 집단 내에 함유된 단리된 PDSC는 상기 태반 세포의 집단의적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 적어도 99.5%이다.
상기 기술된 단리된 PDSC의 집단, 및 단리된 PDSC의 집단은 일반적으로 약, 적어도, 또는 최대, 1x105, 5x105, 1x106, 5x106, 1x107, 5x107, 1x108, 5x108, 1x109, 5x109, 1x1010, 5x1010, 1x1011 또는 그 이상의 단리된 PDSC를 포함한다. 본 명세서에 기술된 방법에 유용한 단리된 PDSC의 집단은 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 생존가능한 단리된 PDSC, 예를 들어, 트립판블루 배제에 의해 측정된 것을 포함한다.
임의의 상기 PDSC 또는 PDSC의 집단을 위해, PDSC의 세포 또는 집단은 적어도1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 또는20 회, 또는 초과로 계대배양되었거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 또는40 집단 배가, 또는 그 초과로 확장되었다.
임의의 상기 PDSC의 집단의 구체적 실시양태에서, 세포, 또는 상기 집단 내 세포의 적어도 약 95% 또는 약 99%의 핵형은 정상이다. 임의의 상기 PDSC 또는 세포 집단의 또 다른 구체적 실시양태에서, 세포 또는 세포의 집단 내 세포는 비-모체 기원이다.
상기 마커의 조합 중 어느 하나를 갖는, 단리된 PDSC, 또는 단리된 PDSC의 집단은 임의의 비율로 조합될 수 있다. 상기 PDSC의 집단의 임의의 두 개 이상이 PDSC 집단을 형성하도록 단리되거나 농축될 수 있다. 예를 들면, 상기 기술된 마커 조합 중 하나에 의해 정의된 PDSC의 첫 번째 집단은 상기 한 다른 마커 조합에 의해 정의된 PDSC의 두 번째 집단을 포함하는 단리된 PDSC의 집단과 조합될 수 있고, 여기서 상기 첫 번째 집단과 두 번째 집단은 약 1:99, 2:98, 3:97, 4:96, 5:95, 10:90, 20:80, 30:70, 40:60, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 또는 약 99:1의 비율로 조합된다. 같은 방식으로, 상기-기술된 PDSC 또는 PDSC 집단의 임의의 세 개, 네 개, 다섯 개 또는 그 이상이 조합될 수 있다.
상기 PDSC의 구체적 실시양태에서, PDSC는 IL-6, IL-8 및 단핵구 화학주성 단백질 (MCP-1)을 구성적으로 분비한다.
상기 기술된 PDSC의 단리된 집단 및 PDSC의 집단은 일반적으로, 약, 적어도, 또는 최대1x105, 5x105, 1x106, 5x106, 1x107, 5x107, 1x108, 5x108, 1x109, 5x109, 1x1010, 5x1010, 1x1011 또는 그 초과의 PDSC를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 유용한 PDSC는 1 내지 100 ng/mL VEGF에 4 내지 21 일 동안 노출시킨 후에 면역 조직화에 의해 검출시 CD34를 발현하지 않는다. 구체적 실시양태에서, 상기 PDSC는 조직 배양 플라스틱에 부착성이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 PDSC는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 상피 성장 인자 (EGF), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 또는 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF)와 같은 혈관신생 인자의 존재 하에서, 예를 들어 마트리겔(MATRIGEL)TM 같은 기질 위에서 배양되는 경우, 스프라우트(sprout) 또는 튜브-유사 구조를 형성하는 내피 세포를 유도한다.
또 다른 측면에서, 본 명세서에서 제공되는 PDSC, 또는 세포의 집단, 예를 들어 PDSC의 집단, 또는 상기 세포의 집단 내 세포의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 98%는 PDSC인 세포의 집단은 VEGF, HGF, IL-8, MCP-3, FGF2, 폴리스타틴, G-CSF, EGF, ENA-78, GRO, IL-6, MCP-1, PDGF-BB, TIMP-2, uPAR, 또는 갈렉틴-1중 하나 이상 또는 모두를 상기 세포, 또는 세포들이 성장하는 배양 배지내로 분비한다. 또 다른 실시양태에서, PDSC는 정상 산소 조건 (예를 들어, 약 20% 또는 약 21% O2)과 비교하여 저산소 조건 (예를 들어, 약 5% 미만의 O2) 하에서 CD202b, IL-8 및/또는 VEGF의 증가된 수준을 발현한다.
또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 기술된 임의의 PDSC 또는 PDSC를 포함하는 세포 집단은 상기 PDSC와 접촉하거나 인접한 내피 세포 집단에서 스프라우트 또는 튜브-유사 구조의 형성을 유발할 수 있다. 구체적 실시양태에서, PDSC는 스프라우트 또는 튜브-유사 구조를 형성하거나, 또는 예를 들어 콜라겐 타입 I및IV 과 같은 세포외 기질 단백질의 존재하에 배양되는 경우 내피 세포 스프라우트의 형성을 지지하는 인간 내피 세포, 및/또는 VEGF, EGF, PDGF, 또는 bFGF와 같은 혈관신생 인자와, 예를 들어 태반 콜라겐 또는 마트리겔TM과 같은 기질 내 또는 그 위에서 적어도 4 일 동안 공동-배양된다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 기술된 PDSC를 포함하는 임의의 세포 집단은 VEGF, 간세포 성장 인자 (HGF), PDGF, bFGF 또는 인터루킨-8 (IL-8)과 같은 혈관신생 인자를 분비하여 콜라겐 타입 I및IV 과 같은 세포외 기질 단백질의 존재하에, 예를 들어 태반 콜라겐 또는 마트리겔TM과 같은 기질 내 또는 그 위에서 배양되는 경우 인간 내피 세포가 스프라우트 또는 튜브와 같은 구조물을 형성하도록 유도할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, PDSC를 포함하는 임의의 상기 세포의 집단은 혈관신생 인자를 분비한다. 구체적 실시양태에서, 세포의 집단은 VEGF, HGF, PDGF, bFGF, 또는 IL-8을 분비한다. 다른 구체적 실시양태에서, PDSC를 포함하는 세포의 집단은 하나 이상의 혈관신생 인자를 분비하여 인간 내피 세포가 시험관내 상처 치유 분석에서 이동하도록 유도한다. 다른 구체적 실시양태에서, PDSC를 포함하는 세포 집단은 인간 내피 세포, 내피 선조체, 근세포 또는 근모세포의 성숙, 분화 또는 증식을 유도한다.
4.3.2 배지에서의 성장
본 명세서에 기술된 PDSC의 성장은, 임의의 포유 동물 세포와 마찬가지로, 성장을 위해 선택된 특정 배지에 부분적으로 의존한다. 최적의 조건에서, PDSC는 전형적으로 3-5 일 후에 두 배로 증가된다. 배양 중에, 본 명세서에서 제공되는 PDSC는 배양 내 기재, 예를 들어 조직 배양 용기 (예를 들어, 조직 배양 접시 플라스틱, 피브로넥틴-코팅된 플라스틱 등)의 표면에 부착하여 단층을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, PDSC를 포함하는 단리된 태반 세포의 집단은, 적절한 조건 하에서 배양되는 경우, 배아-유사체를 형성할 수 있고, 즉, 세포의 삼-차원 클러스터가 부착성 줄기 세포 층 위에서 성장한다. 배아-유사체 내의 세포는 예를 들어, OCT-4, Nanog, SSEA3 및 SSEA4와 같은 극초기 줄기 세포와 연관된 마커를 발현한다. 배아-유사체 내의 세포는, 본 명세서에 기술된 PDSC와 같이, 전형적으로 배양 기질에 부착되지 않지만 배양 중에 부착 세포에 붙은 채로 있다. 배아-유사체는 부착성 줄기 세포가 없는 상태에서 형성되지 않기 때문에 배아-유사체는 생존가능성을 위해 부착성 PDSC에 의존한다. 부착성 PDSC는 따라서 부착성 PDSC를 포함하는 태반 세포의 집단에서 하나 이상의 배아-유사체의 성장을 촉진시킨다. 이론에 구속되지 않기를 바라며, 배아 줄기 세포는 세포의 피더 층에서 성장하지만 배아-유사체의 세포는 부착성 PDSC에서 성장하는 것으로 생각된다. 중간엽 줄기 세포, 예를 들어 골수-유래 중간엽 줄기 세포는 배양 내 배아-유사체를 생성하지 않는다.
특정 실시양태에서, PDSC의 집단은 대상에게 자가이다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 대상자에게 동종이다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 대상과 동계이다.
줄기 세포는 균질한 조성물 또는 혼합된 세포 집단, 예를 들어 특정 유형의 줄기 세포로 농축된 것일 수 있다. 균질 세포 조성물은 예를 들어 특정 세포 표면 마커에 대한 단일클론 항체와 함께 줄기 세포 또는 특정 유형의 줄기 세포의 세포 표면 마커에 의해 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 균질한 세포 집단이다. 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 혼합된 세포 집단이다. 일 실시양태에서, PDSC의 집단은 농축된 PDSC 집단이다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 PSC-100 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 PSC-100 세포의 농축된 집단을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 PDA-001 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 PDA-001 세포의 농축된 집단을 포함한다.
4.3.3 분화
본 명세서에서 제공되는 방법에 유용한 태반 세포는 특정 실시양태에서 상이한 확립된 세포 계통으로 분화될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 태반 세포는 지방형성, 연골형성, 신경형성 또는 골형성 계통의 세포로 분화될 수 있다. 이러한 분화는, 예를 들어, 골수-유래 중간엽 줄기 세포를 유사한 세포 계통으로 분화시키는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 또는 본 명세서의 다른 곳에서 기술된 방법에 의해 달성될 수 있다. 태반 세포를 특정 세포 계통으로 분화시키는 구체적인 방법은, 예를 들어, 미국 특허 제7,311,905호 및 제8,057,788호에 개시되어 있으며, 이들의 개시 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다.
본 명세서에서 제공되는 PDSC는 시험관내, 생체내 또는 시험관내 및 생체내에서 특정 세포 계통으로 분화하는 능력을 나타낼 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 PDSC는 특정 세포 계통으로의 분화를 일으키거나 촉진하는 조건에 놓이면 시험관내 에서 분화될 수 있지만, 예를 들어 NOD-SCID 마우스 모델의 생체내에서 검출가능하게 분화되지는 않는다.
4.4 PDSC 획득 방법
4.4.1 줄기 세포 수집 조성물
일반적으로, 줄기 세포는 생리학적으로-허용가능한 용액, 예컨대 줄기 세포 수집 조성물을 사용하여 포유류 태반으로부터 수득된다. 줄기 세포 수집 조성물은 2005 년 12 월 29 일자로 출원된 미국 가출원 제 60/754,969 호 (발명의 명칭 " Improved Medium for Collecting Placental Cells and Preserving Organs ")에 상세히 기재되어있다.
줄기 세포 수집 조성물은 줄기 세포의 수집 및/또는 배양에 적합한 임의의 생리학적으로-허용가능한 용액, 예를 들어 식염수 (예를 들어, 인산-완충 식염수, 크렙스(Kreb's) 용액, 변형된 크렙스 용액, 이글스(Eagle's) 용액, 0.9% NaCl 등), 배양 배지 (예를 들어, DMEM, HDMEM 등) 등이 있다.
줄기 세포 수집 조성물은 PDSC를 보존하는 경향이 있는 하나 이상의 성분, 즉 PDSC가 죽는 것을 방지하거나, PDSC의 죽음을 지연 시키거나, 죽는 세포의 집단에서 PDSC의 수를 감소 시키는 것을 수집부터 배양할 때까지의 기간 동안 포함할 수 있다. 이러한 성분은 예를 들어 세포자멸 억제제 (예를 들어, 카스파아제 억제제 또는 JNK 억제제); 심방나트륨뇨배설 펩티드 (ANP), 아드레노코르티코트로핀, 코르티코트로핀-방출 호르몬, 소듐 니트로프루시드, 하이드라진, 아데노신 트리포스페이트, 아데노신, 인도메타신 또는 마그네슘 설페이트, 포스포디에스테라아제 억제제 등의 혈관확장제; 네크로시스 억제제(예를 들어, 2-(1H-인돌-3-일)-3- 펜틸아미노-말레이미드, 피롤리딘 디티오카바메이트 또는 클로나제팜); TNF-알파 억제제; 및/또는 산소-함유 퍼플루오르카본 (예를 들어, 퍼플루오로옥틸브로마이드, 퍼플루오로데실브로마이드 등) 일 수 있다.
줄기 세포 수집 조성물은 하나 이상의 조직-분해 효소, 예를 들어 메탈로프로테아제, 세린 프로테아제, 중성 프로테아제, RNase 또는 DNase 등을 포함할 수 있다. 이러한 효소는, 이에 제한되지 않지만, 콜라게나아제 (예를 들어, 콜라게나아제 I, II, III 또는 IV, 클로스트리디움 히스톨리티쿰에서 유래한 콜라게나아제 등); 디스파아제, 써모라이신, 엘라스타아제, 트립신, 리베라아제 (LIBERASE)™, 히알루로니다아제 (hyaluronidase) 등을 포함한다.
줄기 세포 수집 조성물은 항생제의 살균적 또는 제균적 유효 용량을 포함할 수 있다. 특정 비-제한적인 실시양태에서, 항생제는 매크롤라이드(macrolide) (예를 들어, 토브라마이신(tobramycin)), 세팔로스포린(cephalosporin) (예를 들어, 세팔렉신(cephalexin), 세프라딘(cephradine), 세푸록심(cefuroxime), 세프프로질(cefprozil), 세파클로르(cefaclor), 세픽심(cefixime) 또는 세파드록실(cefadroxil)), 클라리스로마이신(clarithromycin), 에리스로마이신(erythromycin), 페니실린 (예를 들어, 페니실린 V) 또는 퀴놀론 (예를 들어, 오플록사신(ofloxacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin) 또는 노르플록사신(norfloxacin)), 테트라 사이클린, 또는 스트렙토마이신 등이다. 항생제는 그람 (+) 및/또는 그람 (-) 박테리아, 예를 들어 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 황색 포도상 구균 (Staphylococcus aureus) 등에 대한 활성이 있다.
줄기 세포 수집 조성물은 또한 하기 화합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 아데노신 (약 1 mM 내지 약 50 mM); D-포도당 (약 20 mM 내지 약 100 mM); 마그네슘 이온 (약 1 mM 내지 약 50 mM); 일 실시양태에서, 내피 통합성 및 세포 생존성을 유지하게 충분한 양으로 존재하는 분자량 20,000 달톤 초과의 고분자 (예를 들면, 합성 또는 천연 발생 콜로이드, 덱스트란 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 다당류가 약 5g/L 내지 약 100g/L, 또는 약 40g/L 내지 약 60g/L 존재함); 항산화제 (예를 들어, 약 25 μM 내지 약 100 μM 존재하는 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 글루타치온, 비타민 C 또는 비타민 E); 환원제 (예를 들어, 약 0.1mM 내지 약 5mM 존재하는 N-아세틸시스테인); 세포 내 칼슘 유입을 방지하는 약제 (예를 들어, 약 2 μM 내지 약 25 μM로 존재하는 베라파밀); 니트로글리세린 (예를 들어, 약 0.05g/L 내지 약 0.2g/L); 일 실시양태에서, 잔류 혈액의 응고를 방지하는데 도움이 되는 충분한 양으로 존재하는 항응고제(예를 들어, 약 1000 유닛/L 내지 약 100,000 유닛/L의 농도로 존재하는 헤파린 또는 히루딘); 또는 아밀로리드 함유 화합물 (예를 들어, 약 1.0μM 내지 약 5μM존재하는 아밀로리드, 에틸 이소프로필 아밀로리드, 헥사메틸렌 아밀로리드, 디메틸 아밀로리드 또는 이소부틸 아밀로리드).
4.4.2 태반 수집 및 취급
일반적으로, 인간 태반은 출산 후 그의 만출 직후에 회수된다. 일 실시양태에서, 태반은 사전 동의 및 태반과 연관된 대상의 완전한 병력이 취해진 후 대상으로부터 회수된다. 일부 실시양태에서, 병력은 출산 후에도 계속된다. 이러한 병력은 태반 또는 그로부터 수확된 줄기 세포의 후속 사용을 조정하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 인간 PDSC는 병력의 관점에서, 태반과 연관된 유아, 또는 부모, 형제 또는 유아의 다른 친척을 위한 맞춤 의학에 사용될 수 있다.
PDSC의 회수 전에, 제대혈 및 태반 혈액이 제거된다. 특정 실시양태에서, 출산 후, 태반의 제대혈이 회수된다. 태반은 전통적인 제대혈 회수 과정을 거칠 수 있다. 전형적으로, 바늘 또는 캐뉼라는 중력의 도움을 받아 태반을 실혈하는데 사용된다 (예를 들어 앤더슨 (Anderson), 미국 특허 제 5,372,581 호, 헤셀 (Hessel), 미국 특허 제 5,415,665 호 참조). 바늘이나 캐뉼라는 대개 배꼽 정맥에 위치하며 태반은 태반에서 제대혈을 배출하는 데 도움이 되도록 부드럽게 마사지될 수 있다. 이러한 제대혈 회수는 예를 들어, 라이프뱅크 미국 (LifeBank USA), 세다 크놀즈, 뉴저지 (Cedar Knolls, N.J.), 비아코드 (ViaCord), 코드 블러드 레지스트리 (Cord Blood Registry) 및 크라이로셀 (Cryocell)과 같은 상업적으로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제대혈은 제대혈 회수 중에 조직 파괴를 최소화하도록 추가 조작없이 중력 배출된다.
전형적으로, 태반은, 예를 들어 관류 또는 조직 해리에 의한 제대혈의 회수 및 줄기 세포의 수집 및 전달을 위해 출산 또는 분만실에서 다른 장소, 예를 들어 실험실로 운반된다. 태반은, 예를 들면, 멸균된 지퍼-잠금 플라스틱 백에 클램핑된 근위 제대와 함께 태반을 놓는 것과 같은 멸균, 열 절연 운송 장치 (태반 온도를 20-28 ℃로 유지)에 운반될 수 있고, 이후 이는 절연 용기에 놓인다. 또 다른 실시양태에서, 태반은 실질적으로 미국 특허 제 5,002,301 호에 기술된 바와 같이 제대혈 수집 키트에 운반된다. 제 7,147,626 호. 태반은 출산 후 네 시간 내지 스물 네 시간 동안 실험실에 배달될 수 있다. 특정 실시양태에서, 근위 제대는 제대혈 회수 이전에, 예컨대 태반 디스크 내로의 삽입의 4 내지 5cm (센티미터) 이내와 같이 클램핑된다. 다른 실시양태에서, 근위 제대는 제대혈 회수 후, 그러나 태반의 추가 처리 전에 클램핑된다.
태반은, 줄기 세포 수집에 앞서, 멸균 조건 하에서 상온 또는 5 내지 25 ℃ (섭씨)의 온도에 저장될 수 있다. 태반은 태반을 관류하기 전에 임의의 잔류 제대혈을 제거하기 위해, 네 시간 내지 스물 네 시간, 최대 사십 팔 시간 또는 사십 팔 시간 초과 동안 저장될 수 있다. 일 실시양태에서, 태반은 만출 후 약 영 시간 내지 약 두 시간 사이에 수확된다. 태반은 5 내지 25 ℃(섭씨)의 온도에서 항응고제 용액에 저장될 수 있다. 적합한 항응고제 용액은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 헤파린 또는 와파린 나트륨 용액을 사용할 수 있다. 일 실시양태에서, 항응고제 용액은 헤파린 용액 (예를 들어, 1: 1000 용액 중 1% w/w)을 포함한다. 실혈된 태반은 PDSC가 수집되기 전에 최대 36 시간 동안 보관될 수 있다.
포유 동물 태반 또는 이의 일부는, 일단 상기한 바와 같이 수집되고 일반적으로 제조되면, 임의의 당업계에 공지된 방법으로 처리될 수 있고, 예를 들어, 관류되거나 파괴될 수 있으며, 예를 들어 하나 이상의 조직-파괴 효소로 소화되어 줄기 세포를 얻는다.
4.4.3 태반 조직의 물리적 파괴 및 효소적 소화
일 실시양태에서, 줄기 세포는 기관 전체의 일부를 물리적으로 파괴함으로써 포유류 태반으로부터 수집된다. 예를 들면, 태반 또는 그의 일부는 예를 들어, 분쇄, 전단, 다진, 다이스, 썰기, 침연 등일 수 있다. 그런 다음 조직은 줄기 세포의 집단을 수득하기 위해 배양될 수 있다. 전형적으로, 태반 조직은 예를 들어, 본 명세서의 다른 곳에서 제공되는 바와 같이, 줄기 세포 수집 조성물을 사용하여 파괴된다.
태반은 물리적 파괴 및/또는 효소 소화 및 줄기 세포 회수 전에 성분으로 박리될 수 있다. PDSC는 전체 태반을 비롯한 양막, 융모막, 제대, 태반 자엽 또는 이들의 조합의 전부 또는 일부로부터 수득될 수 있다. PDSC는 양막과 융모막을 포함하는 태반 조직으로부터 수득될 수 있다. 전형적으로, PDSC는 태반 조직의 작은 블록, 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 약 1000 입방 밀리미터 부피의 태반 조직의 블록의 파괴에 의해 수득될 수 있다. 물리적 파괴의 방법이 예를 들어, 트립판 블루 배제에 의해 측정시, 상기 기관 내 세포의 복수, 또는 심지어 대다수, 예컨대 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99%를 생존가능하도록 남긴다면 임의의 물리적 파괴의 방법이 사용될 수 있다.
줄기 세포는 일반적으로 만출 후 약 첫 삼일 이내의 임의의 시간에, 예를 들어 만출 후 약 8 시간 내지 약 18 시간 사이에서 태반, 또는 그의 일부로부터 수집될 수 있다
구체적 실시양태에서, 파괴된 조직은 예를 들어 본 명세서의 다른 곳에 기술된 바와 같이 PDSC의 증식에 적합한 조직 배양 배지에서 배양된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 줄기 세포는 태반 조직의 물리적 파괴에 의해 수집되며, 여기서 물리적 파괴는 효소 소화를 포함하고 이는 하나 이상의 조직-소화 효소의 사용에 의해 달성될 수 있다. 태반, 또는 그의 일부는 또한 물리적으로 파괴되고 하나 이상의 효소로 소화될 수 있고, 생성된 물질은 이후 줄기 세포 수집 조성물에 침지되거나 혼합될 수 있다.
예시적인 줄기 세포 수집 조성물은 하나 이상의 조직-파괴 효소 (들)을 포함한다. 효소 소화는 효소의 조합, 예를 들어, 매트릭스 메탈로프로테아제와 중성 프로테아제의 조합, 예를 들면, 콜라게나아제 및 디스파아제의 조합을 사용할 수 있다. 일 실시양태에서, 태반 조직의 효소 소화는 매트릭스 메탈로프로테아제, 중성 프로테아제, 및 히알루론산의 소화를 위한 뮤코라이틱 효소, 예컨대 콜라게나아제, 디스파아제 및 히알루로니다이제의 조합 또는 리베라아제 (LIBERASE) ™ (베링거 맨헤임 코프 (Boehringer Mannheim Corp), 인디아나폴리스, 인디아나) 및 히알루로니다아제의 조합을 사용한다. 태반 조직을 파괴하는데 사용될 수 있는 다른 효소는 파파인, 디옥시리보뉴클레아제, 세린 프로테아제, 예컨대 트립신, 키모트립신, 또는 엘라스타아제를 포함한다. 세린 프로테아제는 혈청에서 알파 2 마이크로글로불린에 의해 저해될 수 있으며 따라서 소화에 사용되는 배지는 일반적으로 무-혈청이다. EDTA와 DNase는 세포 회수의 효율성을 높이기 위해 효소 소화 과정에서 통상적으로 사용된다. 소화물은 희석되어 점액성 소화액 내에 줄기 세포가 포획되는 것을 피할 수 있다.
조직 소화 효소의 임의의 조합이 사용될 수 있다. 조직 소화 효소의 전형적인 농도는 예를 들어, 콜라게나아제 I 및 콜라게나아제 에 대해 50-200 U/mL, 디스파아제에 대해 1-10 U/mL, 및 엘라스타아제에 대해 10-100 U/mL를 포함한다. 프로테아제는 조합하여, 즉, 동일한 소화 반응에서 두 개 이상의 프로테아제를 사용하거나, 또는 PDSC를 유리시키기 위해 순차적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 일 실시양태에서, 태반 또는 그의 일부를 적절한 양의 콜라게나아제 I로 약 1 내지 약 2 mg/ml로 약 30 분 동안 먼저 분해한 후, 약 트립신으로0.25%의 농도에서, 예를 들어, 10 분, 37 ℃에서 소화시킨다. 세린 프로테아제는 다른 효소의 사용 후에 연속적으로 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 조직은 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌 글리콜 비스(2-아미노에틸 에테르)-N,N,N'N'-테트라아세트산 (EGTA) 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)를 줄기 세포를 포함하는 줄기 세포 수집 조성물에 또는 줄기 세포를 단리하기 전에 줄기 세포 수집 조성물로 조직이 파괴 및/또는 소화된 용액에 추가하는 것에 의해 더욱 파괴될 수 있다.
일 실시양태에서, 소화는 다음과 같이 진행될 수 있다. 대략 1g의 태반 조직을 수득하여 다진다. 조직을 37 ℃에서 콜라게나아제 1A 약 1 mg/mL 및 트립신 약 0.25%를 함유하는 용액 10 mL내 쉐이커에서 약 100 RPM으로 소화시킨다. 소화물을 배양 배지로 세 번 세척하고, 세척된 세포를 2 개의 T-75 플라스크에 시딩한다. 이어서, 세포는 차등 부착에 의해 단리되고, 예를 들어 생존력, 세포 표면 마커, 분화 등으로 특징화된다.
전체 태반 또는 태반의 부분 (예를 들어, 여기서 태반의 부분은 융모막 또는 자엽을 포함함)이 태반 및 모체 세포 모두를 포함하는 경우, 수집된 PDSC는 PDSC 태아 및 모계 기원으로부터 유도된 것이라는 것이 이해될 것이다. 태반의 일부에 모체 세포 (예를 들어, 양수)가 없거나 무시할 수 있는 경우, 수집된 PDSC는 거의 독점적으로 태아 PDSC 만 포함할 것이다.
줄기 세포는 차별적 트립신화에 의해 파괴된 조직으로부터 단리될 수 있고, 이후 상이한 배양 배지에서 하나 이상의 새로운 배양 용기에서 배양하고, 이후 선택적으로 두 번째 차별적 트립신화 단계를 거칠 수 있다.
4.4.4. 태반 관류
PDSC는 또한 포유류 태반의 관류에 의해 수득될 수 있다. 줄기 세포를 얻기 위해 포유류 태반을 관류하는 방법은 예를 들어 2005 년 12 월 29 일에 제출된 Hariri의 미국 특허 출원 공개 제 2002/0123141 호 및 관련 미국 가출원 제 60/754,969 호 (발명의 명칭: " Improved Medium for Collecting PDSC and Preserving Organs,")에 개시되어 있다.
PDSC는 예를 들어, 줄기 세포 수집 조성물을 관류 용액으로 사용하여, 예를 들어 태반 혈관계를 통한 관류에 의해 수집될 수 있다. 일 실시양태에서, 포유류 태반은 배꼽 동맥 및 배꼽 정맥 중 하나 또는 둘 모두를 통해 관류 용액이 통과함으로써 관류된다. 태반을 통한 관류 용액의 흐름은 예를 들어, 태반 내로의 중력 흐름을 사용하여 달성될 수 있다. 관류 용액은 펌프, 예를 들어 연동 펌프 (peristaltic pump)를 사용하여 태반을 통과하도록 강제될 수 있다. 배꼽 정맥은 예컨대 멸균 튜빙과 같은 멸균 연결 장치에 연결된 테플론 (TEFLON)TM 또는 플라스틱 캐뉼라와 같은 캐뉼라로 삽관될 수 있다. 멸균 연결 장치는 관류 다양체에 연결된다.
관류에 대비하여, 태반은 배꼽 동맥 및 배꼽 정맥이 태반의 가장 높은 지점에 위치하는 방식으로 지향(예를 들어, 현탁)될 수 있다. 태반은 태반 혈관계와 주변 조직을 관류 용액이 통과하여 관류될 수 있다. 태반은 배꼽 정맥으로 관류 용액이 통과하고 배꼽 동맥에서 수집되거나 관류 용액이 배꼽 동맥으로 통과하고 배꼽 정맥에서 수집되어 관류될 수 있다.
일 실시양태에서, 예를 들어, 배꼽 동맥 및 배꼽 정맥은 가요성 커넥터를 통해 관류 용액의 저장조에 연결된 피펫에 동시에 연결된다. 관류 용액은 배꼽 정맥과 동맥으로 통과된다. 관류 용액은 혈관벽을 통해 스며나오거나 및/또는 통과하여 태반의 주변 조직으로 들어가고, 임신 기간 동안 자궁에 부착된 태반의 표면으로부터 적당한 개방 혈관에 수집된다. 관류 용액은 또한 제대 입구를 통해 도입되고 모체 자궁 벽과 접촉하는 태반 벽의 입구로부터 흘러 나오거나 삼출되도록 허용될 수 있다. "팬" 방법으로 일컬어지는 이 방법으로 수집된 태반 세포는 전형적으로 태아와 모체 세포가 혼합된 것이다.
또 다른 실시양태에서, 관류 용액은 배꼽 정맥을 통과하여 배꼽 동맥으로부터 수집되거나, 배꼽 동맥을 통과하여 배꼽 정맥으로부터 수집된다. 폐쇄 회로 (closed circuit) 방법으로 일컬어지는 이 방법으로 수집된 태반 세포는 있지만, 전형적으로 거의 독점적으로 태아이다.
팬 방법을 사용하는 관류는, 즉 관류액이 태반의 모체 측으로부터 스며나온 후에 수집되어, 태아 및 모체 세포가 혼합되는 결과를 가져옴을 알 수 있다. 결과적으로, 이 방법에 의해 수집된 세포는 태아 및 모체 기원의 PDSC의 혼합된 집단을 포함한다. 대조적으로, 폐쇄 회로 방법에서 태반 혈관계만을 통한 관류는, 관류 유체가 하나 또는 두 개의 태반 혈관을 통과하여 나머지 혈관만을 통해 수집되어, 거의 독점적으로 태아 기원의 PDSC의 집단을 수집하는 결과를 가져온다.
폐쇄 회로 관류 방법은, 일 실시양태에서, 다음과 같이 수행될 수 있다. 출산 후 약 48 시간 이내에 분만-후 태반을 얻는다. 제대는 클램핑되고 클램프 위에 절단된다. 제대는 폐기되거나, 예를 들어 제대 줄기 세포를 회수하기 위해 처리되거나, 및/또는 생체 물질 생산을 위해 제대 막을 처리할 수 있다. 양막은 관류 중에 유지되거나, 또는 예를 들어, 손가락으로 무딘 박리를 사용하여 융모막으로부터 분리될 수 있다. 양막이 관류 전에 융모막으로부터 분리되면, 이는 폐기되거나, 예를 들어, 효소 소화에 의해 줄기 세포를 얻거나 예를 들어 미국 출원 공개 제 2004/0048796 호에 기술된 생체 물질과 같은 양막 생체 물질을 생산하기 위해 처리될 수 있다. 예를 들어 멸균된 거즈를 사용하여 모든 가시적 혈병(blood clot) 및 잔류 혈액을 태반에서 세정한 후, 제대 막을 부분적으로 절단하여 줄(cord)의 단면을 노출시킴으로써 제대 혈관을 노출시킨다. 혈관은 식별되고, 예를 들어, 각각의 혈관의 절단 단부를 통해 폐쇄된 악어입 클램프를 전진시킴으로써 개방된다. 이후 예를 들어 관류 장치 또는 연동 펌프에 연결된 플라스틱 튜빙 같은 장치가 각각의 태반 동맥에 삽입된다. 펌프는 목적에 적합한 임의의 펌프, 예를 들면 연동 펌프일 수 있다. 무균 수집 저장소, 예를 들어 250 mL 수집 백과 같은 혈액 백에 연결된 플라스틱 튜빙이 태반 정맥에 삽입된다. 또는, 펌프에 연결된 튜빙이 태반 정맥에 삽입되고, 수집 저장소(들)에 대한 튜브가 태반 동맥 중 하나 또는 모두에 삽입된다. 이어서, 태반은 일정량의 관류 용액, 예컨대 약 750 mL의 관류 용액으로 관류된다. 이어서, 관류액 내 세포는 예를 들어 원심분리에 의해 수집된다.
일 실시양태에서, 근위 제대는 관류 중에, 예를 들어 태반 디스크 내로 4- 5 cm 이내의 줄의 삽입과 같이 클램핑된다.
실혈 과정 중에 포유류 태반으로부터 관류 유체의 첫 수집물은 제대혈 및/또는 태반 혈액의 잔류 적혈구로 일반적으로 착색된다. 관류가 진행되면서 관류 유체는 더 무색이 되고 잔류 제대혈 세포는 태반 밖으로 씻겨 나간다. 일반적으로 초기에 태반을 뽑아내는 데는 30 내지 100 mL (밀리리터)의 관류 유체가 적당하지만 관측 결과에 따라 다소의 관류 용액을 사용할 수 있다.
PDSC를 수집하는데 사용되는 관류 용액의 부피는 수집 될 줄기 세포의 수, 태반의 크기, 단일 태반으로부터 만들어지는 수집물의 수 등에 따라 달라질 수 있다. 다양한 실시양태에서, 관류 용액의 부피는 50 mL 내지 5000 mL, 50 mL 내지 4000 mL, 50 mL 내지 3000 mL, 100 mL 내지 2000 mL, 250 mL내지 2000 mL, 500 mL내지 2000 mL, 또는 750 mL내지 2000 mL일 수 있다. 전형적으로, 태반은 실혈 후 700-800 mL의 관류 용액으로 관류된다.
태반은 수 시간 또는 수일 동안에 거쳐 복수 회 관류될 수 있다. 태반이 복수 회 관류되는 경우, 용기 또는 다른 적합한 관에서 무균 조건 하에서 유지되거나 배양될 수 있고, 줄기 세포 수집 조성물, 또는 표준 관류 용액 (예를 들어, 인산 완충 식염수 ("PBS")와 같은 정상 식염수 용액)으로, 항응고제 (예를 들어, 헤파린, 와파린 나트륨, 쿠마린, 비시하이드록시쿠마린)를 포함하거나 포함하지 않고, 및/또는 항균제 (예를 들어, β-메르캅토에탄올 (0.1mM); 스트렙토마이신 (예를 들어, 40-100 μg/mL), 페니실린 (예를 들어, 40 U/mL), 암포테리신 B (예를 들어, 0.5 μg/mL) 같은 항생제 (항균제) 를 포함하거나 포함하지 않고 관류될 수 있다. 일 실시양태에서, 단리된 태반은 관류액을 수집하지 않고 일정 기간의 시간 동안 유지되거나 배양되고, 이에 태반은 관류 및 관류액 수집 전 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24 시간, 또는 2 또는 3 일 또는 그 초과 동안 유지되거나 배양된다. 관류된 태반은 하나 이상의 추가 시간, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 시간 또는 그 초과 동안 유지되고, 예를 들어, 700-800 mL의 관류 유체로 두 번째 관류될 수 있다. 태반은 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 회 또는 그 초과 회로, 예를 들면, 매 1, 2, 3, 4, 5 또는 6시간마다 관류될 수 있다. 일 실시양태에서, 태반의 관류 및 관류 용액의 수집, 예를 들어 줄기 세포 수집 조성물은 회수된 유핵 세포의 수가 100 세포/ml 아래로 떨어질 때까지 반복된다. 상이한 시점에서의 관류액은 세포, 예를 들어 줄기 세포의 시간-의존성 집단을 회수하기 위해 개별적으로 추가로 처리될 수 있다. 서로 다른 시점의 관류액은 또한 모집될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포는 만출-후 약 8 시간 내지 약 18 시간의 시점에 또는 그 사이 시간에 수집된다.
임의의 이론에 구속지 않기를 바라지 않고, 실혈 및 태반의 관류의 충분한 시간 후, PDSC는 실혈 및 관류된 태반의 미세 순환으로 이동하는 것으로 여겨지며, 본 명세서에서 제공되는 방법에 따르면 예를 들어 관류에 의해 수집 관 내로 세척함으로써 이들이 수집된다. 단리된 태반을 관류하는 것은 잔류 제대 혈액을 제거할 뿐 아니라 태반에 산소를 포함한 적절한 영양소를 제공한다. 태반은 예를 들어 항응고제를 첨가하지 않고 잔류 제대 혈액 세포를 제거하기 위해 사용된 것과 유사한 용액으로 배양 및 관류될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 관류는 상기 용액으로 관류되지 않고, 또한 달리 줄기 세포를 얻도록 처리(예를 들어, 조직 파괴, 효소 분해)되지 않고 포유류 태반으로부터 수득할 수 있는 수보다 유의적으로 많은 PDSC를 수집할 수 있다. 이러한 맥락에서 볼 때, "유의적으로 더 많은"은 적어도 10% 이상을 의미한다. 본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 관류는 예를 들어, 태반 또는 그 일부분이 배양된 배양 배지로부터 얻을 수 있는 PDSC의 수보다 유의적으로 더 많은 PDSC를 산출할 수 있다.
줄기 세포는 하나 이상의 프로테아제 또는 다른 조직-파괴 효소를 포함하는 용액으로 관류함으로써 태반으로부터 단리될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 태반 또는 그 일부분 (예를 들어, 양막, 양막 및 융모막, 태반 소엽 또는 자엽, 제대, 또는 이들의 임의의 조합)은 25-37 ℃로 가져와, 하나 이상의 조직-파괴 효소와 함께 30 분 동안 200 mL의 배양 배지에서 배양된다. 관류액으로부터의 세포가 수집되고, 4 ℃로 가져와, 5 mM EDTA, 2 mM 디티오트레이톨 및 2 mM 베타-메르캅토에탄올을 포함하는 저온 억제제 혼합물로 세척된다. 줄기 세포는 저온 (예를 들어, 4 ℃) 줄기 세포 수집 조성물로 수 분 후에 세척된다.
4.4.5 PDSC의 단리, 분류 및 특성화
관류 또는 효소 소화에 의해 수득된, 포유 동물 태반으로부터의 줄기 세포는 피콜(Ficoll)® 구배 원심분리에 의해 다른 세포로부터 초기 정제 (즉, 단리될 수 있다)될 수 있다. 이러한 원심분리는 원심분리 속도 등에 대한 임의의 표준 프로토콜을 따를 수 있다. 일 실시양태에서, 예를 들어, 태반으로부터 수집된 세포는 실온에서 5000 xg에서 15 분 동안 원심분리에 의해 관류액으로부터 회수되고, 이는 세포를 조직파편 및 혈소판으로 오염되는 것으로 분리한다. 또 다른 실시양태에서, 태반 관류액은 약 200 ml로 농축되고, 상에 부드럽게 층을 형성하고, 약 1100 x g에서 20 분 동안 22 ℃에서 원심분리되고, 세포의 저-밀도 계면 층이 추가 과정를 위해 수집된다.
세포 펠렛은 새로운 줄기 세포 수집 조성물 또는 줄기 세포 유지에 적합한 배지, 예를 들어 2 U/mL 헤파린 및 2 mM EDTA (깁코BRL, 뉴욕)를 함유하는 IMDM 무-혈청 배지에 재현탁될 수 있다. 총 단핵구 분획은 예를 들어 제조자의 권장 절차에 따라 림포프렙(Lymphoprep)™ (니코메드팜(Nycomed Pharma), 오슬로, 노르웨이)를 사용하여 단리될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, PDSC를 "단리하는"은 무손상 포유류 태반에서 줄기 세포가 정상적으로 연관되어 있는 세포의 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 를 제거하는 것을 의미한다. 기관의 줄기 세포는 무손상 장기에서 줄기 세포가 정상적으로 연관되어 있는 세포의 50% 미만을 포함하는 세포 집단에 존재할 때 "단리"된다.
관류 또는 소화에 의해 수득된 태반 세포는, 예를 들어, 0.05% 트립신과 0.2% EDTA (시그마, 세인트 루이스, 미주리)의 용액을 사용하는 차별적 트립신화에 의해 추가로 또는 초기에 단리될 수 있다. PDSC는 전형적으로 약 오 분 이내에 플라스틱 표면으로부터 탈착되는 반면에 다른 부착물 집단은 전형적으로 20-30 분 초과의 배양을 요구하기 때문에 차별적인 트립신화가 가능하다. 탈착된 PDSC는 예를 들어 트립신 중화 용액 (TNS, 캠브렉스(Cambrex))을 사용하여 트립신화 및 트립신 중화 후 수확될 수 있다. 부착성 세포의 단리의 일 실시양태에서, 예를 들면, 약 5-10x106 세포의 분취액은 몇 개의 T-75 플라스크, 예컨대 피브로넥틴-코팅된 T75 플라스크 각각에 놓인다. 이러한 실시양태에서, 세포는 상업적으로 이용 가능한 중간엽 줄기 세포 성장 배지 (Mesenchymal Stem Cell Growth Medium, MSCGM) (캠브렉스)와 배양될 수 있고, 조직 배양 배양기 (37 ℃, 5% CO2)에 놓일 수 있다. 10 내지 15 일 후, 비-부착성 세포는 PBS로 세척에 의해 플라스크로부터 제거된다. PBS는 MSCGM으로 대체된다. 플라스크는 다양한 부착성 세포 유형의 존재에 대해, 특히 섬유모세포 세포의 식별 및 확장을 위해 매일 검사될 수 있다.
포유류 태반으로부터 수집된 세포의 수 및 유형은, 예를 들면, 유동 세포 계측법, 세포 분류법, 면역세포화학법 (예를 들어, 조직 특이적 또는 세포-마커 특이적 항체로 염색) 형광 활성화된 세포 분류 (FACS, fluorescence activated cell sorting), 자기 활성화 세포 분류 (MACS, magnetic activated cell sorting) 같은 표준 세포 검출 기술을 사용하여 형태학 및 세포 표면 마커의 변화를 측정함에 의해, 빛 또는 공촛점 현미경을 사용하여 세포의 형태학의 검사에 의해, 및/또는 당업계에 잘 알려진 기술, 예컨대 PCR 및 유전자 발현 프로파일링을 사용하여 유전자 발현의 변화 측정에 의해 모니터될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 상기 기술은 유동 세포 계측법이다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 기술은 FACS이다. 이들 기술은 하나 이상의 특정 마커에 대해 양성인 세포를 식별하는 데에도 사용될 수 있다. 예를 들어, CD34에 대한 항체를 사용하여, 상기 기술을 사용하여 세포가 검출가능한 양의 CD34를 포함하는지를 측정할 수 있고; 그렇다면, 상기 세포는 CD34+이다. 마찬가지로, 세포가 RT-PCR 로 검출할 수 있는 충분한 OCT-4 RNA, 또는 성인 세포보다 현저히 많은 OCT-4 RNA를 생산하면 그 세포는 OCT-4+ 이다. 세포 표면 마커에 대한 항체 (예를 들어, CD34와 같은 CD 마커) 및 OCT-4와 같은 줄기 세포 특이적 유전자의 서열은 당업계에 잘 알려져 있다.
태반 세포, 특히 피콜® 분리, 차별적 부착, 또는 이 둘의 조합에 의해 단리된 세포는 형광 활성화된 세포 분류기 (FACS)를 사용하여 분류될 수 있다. 형광 활성화된 세포 분류 (FACS)는 입자에서 형광 특성에 기초하여 세포를 포함하여 입자를 분리하는 것으로 잘 알려진 방법이다 (Kamarch, Methods Enzymol 1987, 151:150-165). 개별 입자 내 형광 모이어티의 레이저 여기는 작은 전하를 발생시켜 혼합물에서 양극 및 음극 입자의 전자기 분리를 가능하게 한다. 일 실시양태에서, 세포 표면 마커-특이적 항체 또는 리간드는 별개의 형광 라벨로 표지된다. 세포는 세포 분류기를 통해 처리되어 사용된 항체에 결합하는 능력에 따른 세포의 분리를 가능하게 한다. FACS 분류된 입자는 단리 및 클로닝를 촉진하기 위해 96-웰 또는 384-웰 플레이트의 개별 웰에 직접 침전될 수 있다.
일 분류 방식에서, 태반으로부터의 줄기 세포는 마커 CD34, CD38, CD44, CD45, CD73, CD105, OCT-4 및/또는 HLA-G의 발현에 기초하여 분류된다. 이것은 배양 중 그들의 부착 성질에 기초하여 줄기 세포를 선택하는 절차에 연결하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 부착성 선택 줄기는 마커 발현에 기초하여 분류 전이나 후에 달성될 수 있다. 일 실시양태에서, 예를 들어, 세포는 그들의 CD34의 발현에 기초하여 먼저 분류되고; CD34- 세포는 유지되고, CD200+HLA-G+인 세포는 다른 모든 CD34- 세포로부터 분리된다. 또 다른 실시양태에서, 태반 으로부터의 세포는 그들의 마커 CD200 및/또는 HLA-G의 발현에 기초하고; 예를 들어, 이러한 마커 중 어느 하나를 표시하는 셀은 추가 사용을 위해 단리된다. 예를 들어, CD200 및/또는 HLA-G를 발현하는 세포는, 구체적 실시양태에서, 그들의CD73 및/또는 CD105의 발현, 또는 항체 SH2, SH3 또는 SH4에 의해 인식되는 에피토프, 또는 CD34, CD38 또는 CD45 발현의 결여에 기초하여 추가로 분류될 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 태반 세포는 CD200, HLA-G, CD73, CD105, CD34, CD38 및 CD45의 발현 또는 그의 결여에 의해 분류되고, CD200+, HLA-G+, CD73+, CD105+, CD34-, CD38- 및 CD45- 인 세포는 추가 사용을 위해 다른 태반 세포로부터 단리된다.
PDSC의 항체-매개 검출 및 분류와 관련하여, 특정 마커에 특이적인 임의의 항체가 임의의 형광단(fluorophore) 또는 세포의 검출 및 분류에 적합한 다른 표지 (예를 들어, 형광 활성화 세포 분류)와 조합하여 사용될 수 있다. 특정 마커에 대한 항체/형광단 조합은, 이에 제한되지 않지만, HLA-G (세로텍(Serotec), 롤리(Raleigh), 뉴욕주에서 입수 가능), CD10 (BD 이뮤노사이토메트리 시스템즈 (Immunocytometry Systems), 산 호세, 캘리포니아주에서 입수 가능), CD44 (BD 바이오사이언스 파미노겐(Biosciences Pharmingen), 산 호세, 캘리포니아주에서 입수 가능) 및 CD105 (알앤디 시스템즈, 인크, 미네아폴리스주, 미네소타에서 입수 가능)에 대한 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC, fluorescein isothiocyanate) 접합된 단일클론 항체; CD44, CD200, CD117 및 CD13 (BD 바이오사이언스 파미노겐)에 대한 파이코에리트린 (PE, phycoerythrin) 접합된 단일클론 항체; CD33 및 CD10에 대한 파이코에리트린-Cy7 (PE Cy7) 접합된 단일클론 항체 (BD 바이오사이언스 파미노겐); 알로파이코시아닌 (APC, allophycocyanin) 접합된 스트렙타비딘 및 CD38에 대한 단일클론 항체 (BD 바이오사이언스 파미노겐); 및 비오틴화된 CD90 (BD 바이오사이언스 파미노겐)를 포함한다. 사용 가능한 다른 항체는, 이에 제한되지 않지만, CD133-APC (밀테냐이(Miltenyi)), KDR-비오틴 (CD309, 아브캠(Abcam)), 사이토케라틴K-Fitc (시그마 또는 다코(Dako)), HLA-ABC-Fitc (BD), HLA DRDQDP-PE (BD), 베타-2-마이크로글로불린-PE (BD), CD80-PE (BD) 및 CD86-APC (BD)를 포함한다.
사용될 수 있는 다른 항체/표지 조합은, 이에 제한되지 않지만, CD45-PerCP (페리딘 클로로필 단백질); CD44-PE; CD19-PE; CD10-F (플루오레세인); HLA-G-F 및 7-아미노-액티노 마이신-D (7-AAD); HLA-ABC-F; 등을 포함한다.
PDSC는 예를 들어, 파이코에리트린-Cy5 (PE Cy5) 접합된 스트렙타비딘 및 CD117 또는 CD133에 대한 비오틴 접합된 단일클론 항체를 사용하여 CD117 또는 CD133에 대해 분석될 수 있다; 그러나 이 시스템을 사용하면 상대적으로 높은 배경 때문에 세포가 CD117 또는 CD133 양성인 것처럼 보일 수 있다.
PDSC는 단일 마커에 대한 항체로 표지되고 검출 및/또는 분류될 수 있다. PDSC는 또한 다른 마커에 대한 다중 항체로 동시에 표지될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 자성 비드는 세포를 분리하는데 사용될 수 있다. 세포는 자성 비드 (0.5-100 μm 직경)를 결합하는 그들의 능력에 기초하여 입자를 분리하는 방법인 자기 활성화 세포 분류 (MACS) 기술을 사용하여 분류될 수 있다. 특정 세포 표면 분자 또는 합텐을 특이적으로 인식하는 항체의 공유 결합을 포함하여, 다양한 자성 미소 구체에 대한 유용한 변형이 수행될 수 있다. 이후 구슬은 세포와 섞어 결합된다. 이후 세포는 자기장을 통과하여 특이적 세포 표면 마커가 있는 세포가 분리된다. 일 실시양태에서, 이들 세포는 이후 단리되고 추가의 세포 표면 마커에 대한 항체에 결합된 자성 비드와 재-혼합될 수 있다. 세포는 다시 자기장을 통과하여 양쪽 항체를 결합한 세포를 단리한다. 이러한 세포는 이후 클론 단리를 위해 마이크로타이터 접시와 같은 별도의 접시로 희석될 수 있다.
PDSC는 또한 세포 형태학 및 성장 특성에 기초하여 특성화 및/또는 분류될 수 있다. 예를 들어, PDSC는 예를 들어, 배양 중 섬유모세포 유사 외관 갖는 것에 기초하여 특성화되고, 및/또는 선택될 수 있다. PDSC는 또한 배아-유사체를 형성하는 능력을 갖는 것에 기초하여 특성화되고, 및/또는 선택될 수 있다. 일 실시양태에서, 예를 들어, 섬유모세포 형태이고, CD73 및 CD105를 발현하고, 배양 중 하나 이상의 배아-유사체를 생성하는 태반 세포가 다른 태반 세포로부터 단리된다. 또 다른 실시양태에서, 배양 중 하나 이상의 배아-유사체를 생성하는 OCT-4+ 태반 세포는 다른 태반 세포로부터 단리된다.
또 다른 실시양태에서, PDSC는 콜로니 형성 단위 검정에 의해 식별되고 특성화될 수 있다. 콜로니 형성 단위 분석은 예건대 메센 컬트(MESEN CULT)TM 배지 (스템 셀 테크놀로지스, 인크.(Stem Cell Technologies, Inc.), 뱅쿠버, 브리티시 콜롬비아) 가 당업계에 일반적으로 알려져 있다.
PDSC는 당업계에 공지된 표준 기술, 예컨대 트립판 블루 배제 분석, 플루오레세인 디아세테이트 흡수 분석, 프로피디움 아이오다이드 흡수 분석 (생존력 평가); 및 티미딘 흡수 분석, MTT 세포 증식 분석 (증식 평가)과 같은 것을 사용하여 생존력, 증식 잠재력 및 수명에 대해 평가될 수 있다. 수명은 당업계에 널리 공지된 방법, 예컨대 연장된 배양 중 최대 집단 배가 수를 측정하는 것에 의해 측정될 수 있다.
PDSC는 당업계에 공지된 다른 기술, 예를 들어 원하는 세포의 선택적 성장 (양성 선택), 원하지 않는 세포의 선택적 파괴 (음성 선택); 예를 들어 대두 아글루티닌과 혼합된 집단에서의 차별적 세포 응집성에 기초한 분리; 동결-해동 절차; 여과법; 종래 및 구역 원심분리; 원심분리 세정 (역-스트리밍 원심분리); 단위 중력 분리; 항류 분배; 전기 영동; 등을 사용하여 다른 태반 세포로부터 단리될 수 있다,
4.6 PDSC의 배양
4.6.1 배양 배지
단리된 PDSC, 또는 PDSC의 집단, 또는 PDSC가 성장하는 세포 또는 태반 조직은 세포 배양을 개시 또는 시드하는데 사용될 수 있다. 세포는 일반적으로 라미닌, 콜라겐 (예를 들어, 천연 또는 변성), 젤라틴, 피브로넥틴, 오르니틴, 비트로넥틴 및 세포외 막 단백질 (예를 들어, 매트리겔TM (BD 디스커버리 랩웨어(Discovery Labware), 베드포드, 마이애미))과 같은 세포외 매트릭스 또는 리간드로 코팅되거나 코팅되지 않은 멸균 조직 배양관으로 옮겨진다.
PDSC는 줄기 세포 배양에 적합한 것으로 당업계에서 인정되는 임의의 배지 및 임의의 배양 조건에서 배양될 수 있다. 배양 배지는 혈청을 포함할 수 있다. PDSC는 예를 들면, ITS (인슐린-트랜스페린-셀레늄), LA+ BSA (리놀레산-소 혈청 알부민), 덱스트로스, L-아스코르빈산, PDGF, EGF, IGF-1 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 DMEM-LG (둘베코 변형된 필수 배지(Dulbecco 's Modified Essential Medium), 저당)/MCDB 201 (병아리 섬유모세포 기본 배지)); 10% 우태아 혈청 (FBS)을 포함하는 DMEM-HG (고 포도당); 15% FBS를 포함하는 DMEM-HG; 10% FBS, 10% 말 혈청 및 하이드로코르티손을 포함하는 IMDM (이브코브 변형된 둘베코 배지(Iscove's modified Dulbecco's medium)); 10% FBS, EGF 및 헤파린을 포함하는 M199; 10% FBS, 글루타맥스(GLUTAMAX)TM 및 겐타마이신을 포함하는 알파-MEM (최소 필수 배지) 에서 배양될 수 있다. 예시적인 배지는 2% FBS, ITS, LA+ BSA, 덱스트로스, L- 아스코르빈산, PDGF, EGF 및 페니실린/스트렙토마이신을 포함하는 DMEM-LG/MCDB-201이다.
PDSC를 배양하는데 사용될 수 있는 다른 배지는 DMEM (고 또는 저 포도당), 이글 기초 배지, 햄 F10 배지 (F10), 햄 F-12 배지 (F12), 이스코브 변형된 둘베코 배지, 중간엽 줄기 세포 성자 배지 (MSCGM), 레이보비츠(Liebovitz) L-15 배지, MCDB, DMEM/F12, RPMI 1640, 개선된 DMEM (깁코), DMEM/MCDB201 (시그마) 및 셀 그로-프리(CELL-GRO FREE)를 포함한다.
배양 배지는, 예를 들어 혈청 (예를 들어, 우태아 혈청 (FBS), 예를 들어, 약 2 내지 15% (v/v), 말 혈청 (ES); 인간 혈청 (HS)); 베타-메르캅토에탄올 (BME), 약 0.001% (v/v); 하나 이상의 성장 인자, 예를 들면, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 표피 성장 인자 (EGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 인슐린 유사 성장 인자-1 (IGF-1), 백혈병 억제 인자 (LIF), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 에리트로포이에틴 (EPO); L-발린을 포함하는 아미노산; 예를 들어 페니실린 G, 스트렙토마이신 설페이트, 암포테리신 B, 겐타마이신 및 나이스타틴과 같은 미생물 오염을 제어하기 위한 하나 이상의 항생제 및/또는 항균제, 단독 또는 조합으로 포함하는 하나 이상의 성분으로 보충될 수 있다.
PDSC는 표준 조직 배양 조건, 예를 들어 조직 배양 접시 또는 멀티웰 플레이트에서 배양될 수 있다. PDSC는 현적(hanging drop)방법을 사용하여 배양 될 수도 있다. 이 방법에서, PDSC는 약 5 mL의 배지에서 mL 당 약 1x104 세포로 현탁되고, 배지의 하나 이상의 방울은 조직 배양 용기, 예를 들어 100 mL 페트리 접시의 뚜껑 안쪽에 놓인다. 방울은 예를 들어, 단일 방울 또는 다중채널 피펫터로부터의 다중 방울일 수 있다. 뚜껑은 조심스럽게 뒤집어 접시 대기의 수분 함량을 유지하기에 충분한 양의 액체, 예를 들어 멸균된 PBS를 함유하는 접시의 바닥의 위에 놓고 줄기 세포를 배양한다.
일 실시양태에서, PDSC는 PDSC에서 미분화된 표현형을 유지하도록 작용하는 화합물의 존재하에 배양된다. 구체적 실시양태에서, 화합물은 치환된 3,4-디하이드로피리디몰[4,5-d]피리미딘 (3,4-dihydropyridimol[4,5-d]pyrimidine)이다. 화합물은 예를 들어 약 1μM 내지 약 10μM의 농도로 PDSC 또는 PDSC의 집단과 접촉될 수 있다.
4.6.2 PDSC의 확장과 확산
단리된 PDSC, 또는 줄기 세포의 단리된 집단 (예를 들어, 생체 내에서 줄기 세포 또는 줄기 세포의 집단이 정상적으로 결합되어 있는 태반 세포의 적어도 50%로부터 분리된 줄기 세포 또는 줄기 세포의 집단)로 되면, 줄기 세포 또는 줄기 세포의 집단은 시험관내에서 증식되고 확대될 수 있다. 예를 들어, PDSC의 집단은 조직 배양 용기, 예를 들어 접시, 플라스크, 멀티웰 플레이트 등에서, 70-90% 밀집도로 증식하기에, 즉, 줄기 세포 및 그들의 자손이 조직 배양 용기의 배양 표면적의 70-90%를 차지하기에 충분한 시간 동안 배양할 수 있다.
PDSC는 세포 성장을 허용하는 밀도로 배양관에 시드될 수 있다. 예를 들어, 세포를 저밀도 (예를 들어, 약 1,000 내지 약 5,000 세포/cm2)에서 고밀도 (예를 들어, 약 50,000 또는 그 초과 세포/cm2)로 시드될 수 있다. 일 실시양태에서, 세포는 공기 중 약 0 내지 약 5 부피 퍼센트 CO2에서 배양된다. 일부 실시양태에서, 세포는 공기 중 약 2 내지 약 25 퍼센트 O2, 예를 들어 공기 중 약 5 내지 약 20 퍼센트 O2에서 배양된다. 세포는 약 25 ℃에서 약 40 ℃, 예를 들어 37 ℃에서 배양될 수 있다. 세포는 배양기에서 배양될 수 있다. 배양 배지는 정적이거나 또는 예를 들어 생물반응기를 사용하여 교반될 수 있다. PDSC는 낮은 산화 스트레스하에 (예를 들어, 글루타치온, 아스코르빈산, 카탈라아제, 토코페롤, N-아세틸시스테인 등을 첨가하여) 성장될 수 있다.
70%-90% 밀집도가 얻어지면, 세포는 계대 배양될 수 있다. 예를 들어, 조직 배양 표면으로부터 세포를 분리하기 위해 당업계에 잘 공지된 기술을 사용하여 효소적으로 세포를 트립신 처리할 수 있다. 피펫팅하여 세포를 제거하고 세포 수를 계측한 후, 약 20,000-100,000 개 줄기 세포, 예컨대 약 50,000 개 줄기 세포가 신선한 배양 배지를 함유하는 새로운 배양 용기로 계대배양된다. 일반적으로 새로운 배지는 줄기 세포가 제거된 것과 동일한 유형의 배지이다. 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 또는 20 회, 또는 그 초과 회로 계대 배양된 PDSC의 집단도 본 명세서에서 제공되는 방법에 사용될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 PDSC는 배양에서 적어도 1 회 계대 배양되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 PDSC는 태반에 상주할 때 PDSC의 표현형과 비교하여 상이한 표현형 (예를 들어, 하나 이상의 상이한 세포 표면 마커를 가짐)을 갖는다. 여전히 또 다른 구체적 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 PDSC는 계대 배양 전에 PDSC의 표현형과 비교하여 계대 배양 후에 상이한 표현형 (예를 들어, 하나 이상의 상이한 세포 표면 마커를 가짐)을 갖는다.
4.7 태반 줄기 세포 은행의 생산
산후 태반으로부터의 줄기 세포는 PDSC의 로트 세트, 예를 들어, 개별적으로-투여 가능한 용량의 셋트를 생산하기 위해 다수의 상이한 방식으로 배양될 수 있다. 이러한 로트는 예를 들어, 태반 관류액 또는 효소-소화된 태반 조직으로부터의 줄기 세포로부터 수득될 수 있다. 복수의 태반으로부터 수득된 PDSC 로트 세트는, 예를 들어 장기 저장을 위해 PDSC의 뱅크에 배열될 수 있다. 일반적으로, 부착성 줄기 세포는 시드 배양을 형성하는 태반 물질의 초기 배양으로부터 수득되며, 이는 제어 배양 조건 하에서 확장되어 대략 동등한 배수의 세포 배양액을 형성한다. 로트는 많은 양은 단일 태반의 조직으로부터 유래될 수 있지만, 복수의 태반의 조직으로부터 유래될 수 있다.
일 실시양태에서, 줄기 세포 로트는 다음과 같이 수득된다. 태반 조직은 먼저 본 명세서의 다른 곳에서 제시된 바와 같이, 예를 들어, 잘게 썰기, 적절한 효소, 예를 들어 콜라게나아제로 소화시켜 파괴된다. 태반 조직은 단일 태반으로부터 예를 들어 전체 양막, 전체 융모막, 또는 양쪽을 포함할 수 있지만, 양막 또는 융모막의 오직 일부만을 포함할 수 있다. 소화된 조직은 예를 들어 약 1- 3 주 동안, 예를 들어 약 2 주 동안 배양된다. 비-부착성 세포를 제거한 후, 형성되는 고밀도 콜로니가 예를 들어 트립신화에 의해 수집한다. 이들 세포는 수집되고 알맞은 부피의 배양 배지에 재현탁되고, 계대 0 세포로 정의된다.
이어서, 계대 배양을 하기 위해 계대 0 세포가 사용된다. 확장 배양은 별도의 세포 배양 장치, 예를 들어, NUNCTM에 의한 셀 팩토리 (Cell Factory)의 임의의 배열일 수 있다. 계대 0 배양 내 세포는, 예를 들어 1x103, 2x103, 3x103, 4x103, 5x103, 6x103, 7x103, 8x103, 9x103, 1x104, 1x104, 2x104, 3x104, 4x104, 5x104, 6x104, 7x104, 8x104, 9x104, 또는 10x104 줄기세포로 확장 배양을 시드하기 위해 임의의 정도로 세분될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 2x104 내지 약 3x104 계대 0 세포는 각각 확장 배양 시드에 사용된다. 확장 배양의 수는 계대 0 세포의 수에 의존할 수 있으며, 줄기 세포가 수득되는 특정 태반에 따라 수가 더 많거나 적을 수 있다.
확장 배양은 배양 중 세포 밀도가 특정 값, 예컨대 약 1x105 세포/cm2에 도달할 때까지 성장시킨다. 세포는 이 시점에서 수집 및 동결보존되거나 상기 기술된 대로 새로운 확장 배양으로 계대될 수 있다. 사용 전에 세포는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 회 계대될 수 있다. 집단 배가는 누적 횟수에 대한 기록은 확장 배양(들) 중에 유지될 수 있다. 계대 0 배양 세포는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38 또는 40 배가, 또는 최대 60 배가로 확장될 수 있다. 그러나, 특정 실시양태에서, 세포 집단을 개별 용량으로 나누기 전에, 집단 배가 수는 약 15 내지 약 30, 예컨대 약 20 배가 된다. 세포는 확장 과정 전체에 걸쳐 지속적으로 배양될 수 있거나 확장 동안 하나 이상의 지점에서 동결될 수 있다.
개별 용량을 위해 사용되는 세포는 동결, 예를 들어 추후 사용을 위해 동결보존될 수 있다. 개별 용량은 예를 들어 ml 당 약 1 백만 내지 약 1 억개 세포를 포함할 수 있으며, 총 약 106 내지 약 109 개 세포를 포함할 수 있다.
구체적 실시양태에서, 상기 방법의 계대 0 세포는 첫 번째 배가 수, 예를 들어 대략 4 배로 배양되고, 이후 첫 번째 세포 뱅크에서 동결된다. 첫 번째 세포 뱅크로부터의 세포는 동결되어 두 번째 세포 뱅크를 시딩하는데 사용되고, 이의 세포는 두 번째 배가 수, 예를 들어 약 또다시 여덟 배로 확장된다. 이 단계에서 세포를 수집하고 동결시키고 세 번째 배가 수, 예를 들어 약 추가적인 여덟 배가로 진행하는 것이 허용되는 새로운 확장 배양 시드에 사용되고, 약 20의 세포 배가의 누적 횟수를 가져온다. 계대 중간 지점의 세포는 mL당 약 100,000 내지 약 1천만 개, 또는 후속하는 확장 배양에서 사용하기 위해 mL당 약 1 백만개 세포의 단위로 동결될 수 있다. 약 20 배가된 세포는 줄기 세포-함유 조성물을 제조하거나 투여하기 위해 mL 당 약 1백만 내지 약 1 억개 세포의 개별 용량으로 동결될 수 있다.
따라서, 일 실시양태에서, 인간의 산후 태반으로부터의 일차 배양 PDSC를 첫 번째 복수의 집단 배가로 확장시키는 단계; 상기 PDSC를 동결보존하여 마스터 셀 뱅크(Master Cell Bank)을 형성하는 단계; 상기 마스터 셀 뱅크로부터 복수의 PDSC를 두 번째 복수의 집단 배가로 확장하는 단계; 상기 PDSC를 동결보존하여 워킹 셀 뱅크(Working Cell Bank)을 형성하는 단계; 상기 워킹 셀 뱅크로부터 복수의 PDSC를 세 번째 복수의 집단 배가로 확장하는 단계; 및 개별 용량으로 상기 PDSC를 동결보존하는 단계를 포함하는 방법을 포함하는 태반 줄기 세포 은행을 제조하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 개별 용량은 집합적으로 태반 줄기 세포 은행을 구성한다. 구체적 실시양태에서, 집단 배가의 총 수는 약 20이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 첫 번째 복수의 집단 배가는 약 사 집단 배가이고; 상기 두 번째 복수의 집단 배가는 약 팔 집단 배가이고; 상기 세 번째 복수의 집단 배가는 약 팔 집단 배가이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 일차 배양 PDSC는 태반 관류액으로부터의 PDSC를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 일차 배양 PDSC는 소화된 태반 조직으로부터의 PDSC를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 일차 배양 PDSC는 태반 관류액 및 소화된 태반 조직으로부터의 PDSC를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 태반 줄기 세포 일차 배양액 내 상기 PDSC는 모두 동일한 태반에서 유래한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 방법은 상기 복수의 PDSC로부터 CD200+ 또는 HLA-G+ PDSC를 선택하여 상기 워킹 셀 뱅크로부터 개별 용량을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 개별 용량은 약 104 내지 약 105 PDSC를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 개별 용량은 약 105 내지 약 106 PDSC를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 개별 용량은 약 106 내지 약 107 PDSC를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 개별 용량은 약 107 내지 약 108 PDSC를 포함한다.
일 실시양태에서, 태반이 수득되는 공여자 (예를 들어, 모체)는 적어도 하나 이상의 병원체에 대해 시험된다. 모체가 테스트된 병원체에 양성 반응을 보인 경우, 태반의 전체 롯트는 폐기된다. 이러한 테스트는 계대 0 세포의 형성 전후, 또는 확장 배양 중을 포함하여 태반 줄기 세포 생산 중에 언제든지 수행될 수 있다. 존재가 시험되는 병원체는 A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, D 형 간염, E 형 간염, 인간 면역결핍 바이러스 (I 형 및 II 형), 사이토메갈로 바이러스, 헤르페스 바이러스 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
4.8 PDSC 보존
PDSC는 보존될 수 있고, 즉, 장기 보존을 허용하는 조건하에, 또는 예를 들어 세포사멸 또는 네크로시스에 의한 세포 죽음을 억제하는 조건 하에서 보존될 수 있다.
PDSC는 예를 들어 세포자멸 억제제, 네크로시스 억제제 및/또는 산소-운반 퍼플루오르카본을 포함하는 조성물을 사용하여 보존될 수 있고, 이는 2005년 12월 25일에 출원된 관련된 미국 가출원 제 60/754,969 호, 발명의 명칭이 " Improved Medium for Collecting PDSC and Preserving Organs,"에 기술된 바와 같다. 일 실시양태에서, 상기 줄기 세포의 집단을 세포자멸 억제제 및 산소-운반 퍼플루오르카본을 포함하는 줄기 세포 수집 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 줄기 세포의 집단을 보존하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 세포자멸 억제제는 세포자멸 억제제와 접촉하지 않은 줄기 세포의 집단과 비교하여 줄기 세포의 집단에서 세포자멸을 감소시키거나 예방하기에 충분한 양 및 시간으로 존재한다. 구체적 실시양태에서, 상기 세포자멸 억제제는 카스파아제 억제제이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 세포자멸 억제제는 JNK 억제제이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 JNK 억제제는 상기 줄기 세포의 분화 또는 증식을 변조하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 줄기 세포 수집 조성물은 상기 세포자멸 억제제 및 상기 산소-운반 퍼플루오르카본을 별개의 상으로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 줄기 세포 수집 조성물은 상기 세포자멸 억제제 및 상기 산소-운반 퍼플루오르카본을 에멀젼 중에 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포 수집 조성물은 추가로 유화제, 예를 들어 레시틴을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 세포자멸 억제제 및 상기 퍼플루오르카본은 줄기 세포를 접촉시킬 때 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃ 사이에 있다. 또 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 세포자멸 억제제 및 상기 퍼플루오르카본은 줄기 세포를 접촉시킬 때 약 2 ℃ 내지 10 ℃, 또는 약 2 ℃ 내지 약 5 ℃ 사이에 있다. 또 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 접촉은 상기 줄기 세포의 집단의 운반 중에 수행된다. 또 다른 기관-보존 화합물보다 구체적인 실시양태에서, 상기 접촉은 상기 줄기 세포의 집단의 동결 및 해동 동안 수행된다.
또 다른 실시양태에서는, 상기 줄기 세포의 집단을 세포자멸 억제제 및 기관-보존 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 PDSC의 집단을 보존하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 세포자멸 억제제는 세포자멸 억제제와 접촉하지 않은 줄기 세포의 집단과 비교하여 줄기 세포의 집단에서 세포자멸을 감소 시키거나 예방하는데 충분한 양 및 시간으로 존재한다. 구체적 실시양태에서, 기관-보존 화합물은 UW 용액 (미국 특허 제 4,798,824 호에 기술되어 있고, 비아스판(ViaSpan)®으로도 공지, Southard et al, Transplantation 1990, 49 (2): 251-257 참조) 또는 Stern et al., 미국 특허 제 5,552,267 호에 기술된 용액이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기관-보존 화합물은 하이드록시에틸 전분, 락토바이오닉산, 라피노스, 또는 이들의 조합이다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포 수집 조성물은 추가로 산소-운반 퍼플루오르카본을 두 번째 상 또는 에멀젼으로 포함한다.
상기 방법의 또 다른 실시양태에서, PDSC는 관류 동안 세포자멸 억제제 및 산소-운반 퍼플루오르카본, 기관-보존 화합물, 또는 이들의 조합을 포함하는 줄기 세포 수집 조성물과 접촉된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 줄기 세포는 조직 파괴, 예를 들어, 효소 소화 과정 동안 접촉된다. 또 다른 실시양태에서, PDSC는 관류에 의한 수집 후 또는 조직 파괴에 의한 수집 후, 예를 들어 효소 소화 후 상기 줄기 세포 수집 화합물과 접촉된다.
전형적으로, 태반 세포 수집, 농축 및 단리 동안, 저산소 및 기계적 응력으로 인한 세포 스트레스는 최소화되거나 제거된다. 따라서, 상기 방법의 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포 또는 줄기 세포의 집단은 상기 보존 동안 여섯 시간 미만 동안 수집, 농축 또는 단리 동안 저산소 조건에 노출되며, 여기서 저산소 조건은 정상적인 혈액 산소 농도보다 적은 산소 농도이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 줄기 세포의 집단은 상기 보존 동안 두 시간 미만 동안 상기 저산소 상태에 노출된다. 또 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 줄기 세포의 집단은 수집, 농축 또는 단리 동안 저산소 상태에 한 시간 미만, 또는 삼십 분 미만 동안 노출되거나, 또는 저산소 상태에 노출되지 않는다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 줄기 세포의 집단은 수집, 농축 또는 단리 동안 전단 응력에 노출되지 않는다.
본 명세서에서 제공되는 PDSC는, 예를 들어, 앰플과 같은 소형 용기 내의 동결보존 배지에서 동결보존될 수 있다. 적합한 동결보존 배지는, 이제 제한되지 않지만, 예를 들어 성장 배지, 또는 세포 동결 배지, 예를 들면, C2695, C2639 또는 C6039 (시그마)와 같은 상업적으로 이용 가능한 세포 동결 배지를 포함하는 배양 배지를 포함한다. 동결보존 배지는 예를 들어 DMSO (디메틸술폭사이드)를 약 10% (v/v)의 농도로 포함할 수 있다. 동결보존 배지는 추가적 약제, 예를 들어 메틸셀룰로스 및/또는 글리세롤을 포함할 수 있다. PDSC는 동결보존 동안 약 1 ℃/분으로 냉각될 수 있다. 예시적인 동결보존 온도는 약 -80 ℃ 내지 약 -180 ℃, 예컨대 약 -125 ℃ 내지 약 -140 ℃ 이다. 동결보존된 세포는 사용을 위한 해동 전에 액체 질소로 옮겨질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 앰플이 약 90 ℃에 도달하면, 이들은 액체 질소 저장 영역으로 옮겨진다. 동결보존은 또한 조절된 속도의 냉동고를 사용하여 수행될 수 있다. 동결보존된 세포는 약 25 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도, 예컨대 약 37 ℃의 온도에서 해동될 수 있다.
4.9 약학 조성물
단리된 태반 세포의 집단 또는 단리된 태반 세포를 포함하는 세포의 집단은 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 방법에서 생체 내에서 사용하기 위한 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 이러한 약학 조성물은 단리된 태반 세포의 집단, 또는 단리된 태반 세포를 포함하는 세포의 집단을 약학상 허용가능한 담체, 예를 들어 생리 식염수 또는 생체내 투여를 위해 허용가능한 다른 생리학상 허용가능한 용액 내 포함한다. 본 명세서에 기술된 단리된 태반 세포를 포함하는 약학 조성물은 본 명세서의 다른 부분에서 기술된 임의의, 또는 임의의 조합의, 단리된 태반 세포 집단 또는 단리된 태반 세포를 포함할 수 있다. 약학 조성물은 태아, 모체 또는 태아 및 모체의 단리된 태반 세포를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 약학 조성물은 단일 개체 또는 태반, 또는 복수의 개체 또는 태반으로부터 수득된 단리된 태반 세포를 더욱 포함할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 약학 조성물은 임의의 수의 단리된 태반 세포를 포함할 수 있다. 예를 들어, 단리된 태반 세포의 단일 단위 용량은, 다양한 실시양태에서, 약, 적어도, 또는 최대 1 x 105, 5 x 105, 1 x 106, 5 x 106, 1 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 5 x 108, 1 x 109, 5 x 109, 1 x 1010, 5 x 1010, 1 x 1011 또는 그 초과의 단리된 태반 세포를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 약학 조성물은 50% 생존가능 또는 그 초과의 세포 (즉, 집단 내 세포의 적어도50%가 기능적 또는 생존하는)를 포함하는 세포의 집단을 포함한다. 특정 실시양태에서, 집단 내 세포의 적어도 60%는 생존가능하다. 구체적 실시양태에서, 약학 조성물의 집단 중 세포의 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%는 생존가능하다.
본 명세서에서 제공되는 약학 조성물은 예를 들어, 접목(engraftment)을 촉진하는 하나 이상의 화합물 (예를 들어, 항-T-세포 수용체 항체, 면역 억제제 등); 알부민, 덱스트란 40, 젤라틴, 하이드록시에틸 전분, 플라스마라이트 (plasmalyte) 등과 같은 안정화제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 용액으로 제형화되는 경우, 일 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1% 내지 1.5%의 HSA 및 약 2.5%의 덱스트란을 포함한다. 일 실시양태에서, 약학 조성물은 5% HSA 및 10% 덱스트란을 포함하는 용액 내 밀리리터 당 약 5 x 106 세포 내지 밀리리터 당 약 2 x 107 세포를 포함하고, 선택적으로 면역 억제제, 예를 들어 사이클로스포린 A 을 10mg/kg 포함한다.
다른 실시양태에서, 약학 조성물, 예를 들어, 용액은 복수의 세포, 예를 들어 단리된 태반 세포, 예를 들면, PDSC를 포함하고, 여기서 상기 약학 조성물은 밀리리터 당 약 1.0 ± 0.3 x 106 세포 내지 밀리리터 당 5.0 ± 1.5 x 106 세포를 포함한다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 밀리리터 당 약 1.5 x 106 세포 내지 밀리리터 당 약 3.75 x 106 세포를 포함한다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1 x 106 세포/mL 내지 약 50 x 106 세포/mL, 약 1 x 106 세포/mL 내지 약 40 x 106 세포/mL, 약 1 x 106 세포/mL 내지 약 30 x 106 세포/mL, 약 1 x 106 세포/mL 내지 약 20 x 106 세포/mL, 약 1 x 106 세포/mL 내지 약 15 x 106 세포/mL, 또는 약 1 x 106 세포/mL 내지 약 10 x 106 세포/mL을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 가시적 세포 덩어리를 포함하지 않거나(즉, 거대 세포 덩어리가 없음), 또는 실질적으로 그런 가시적 덩어리를 포함하지 않는다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "거대 세포 덩어리"는 확대하지 않고 볼 수 있는, 예를 들어 육안으로 볼 수 있는 세포 덩어리를 의미하며, 일반적으로 약 150 마이크론보다 큰 세포 덩어리를 지칭한다. 일부 실시양태에서 약학 조성물은 약 2.5% 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5% 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5% 또는 10% 덱스트란, 예를 들어 덱스트란-40을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 상기 조성물은 약 7.5% 내지 약 9% 덱스트란-40을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 상기 조성물은 약 5.5% 덱스트란-40을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1% 내지 약 15% 인간 혈청 알부민 (HSA)을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 65, 75, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% 또는 15% HAS를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 상기 세포는 동결보존되고 해동되었다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 세포는 70 μM 내지 100 μM 필터를 통해 여과되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 조성물은 가시적 세포 덩어리를 포함하지 않는다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 조성물은 106 세포 당 약 200 개 미만의 세포 덩어리를 포함하고, 여기서 상기 세포 덩어리는 현미경, 예를 들어 광학 현미경 하에서 만 볼 수 있다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 조성물은 106 세포 당 약 150 개 미만의 세포 덩어리를 포함하고, 여기서 상기 세포 덩어리는 현미경, 예를 들어 광학 현미경 하에서만 볼 수 있다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 조성물은 106 세포 당 약 100 개 미만의 세포 덩어리를 포함하고, 여기서 상기 세포 덩어리는 현미경, 예를 들어 광학 현미경 하에서만 볼 수 있다.
구체적 실시양태에서, 약제 조성물은 밀리리터 당 약 1.0 ± 0.3 x 106 세포, 약 5.5% 덱스트란-40 (w/v), 약 10% HSA (w/v), 및 약 5% DMSO (v/v)를 포함한다.
다른 실시양태에서, 약학 조성물은 10% 덱스트란-40을 포함하는 용액 내에 복수의 세포, 예를 들어, 복수의 단리된 태반 세포를 포함하고, 여기서 약학 조성물은 밀리리터 당 약 1.0 ± 0.3 x 106 세포 내지 밀리리터 당 약 5.0 ± 1.5 x 106 세포를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 육안으로 보이는 세포 덩어리를 포함하지 않는다 (즉, 거대 세포 덩어리를 포함하지 않음). 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 밀리리터 당 약 1.5 x 106 세포 내지 약 3.75 x 106 세포를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 상기 세포는 동결보존되고 해동되었다. 다른 구체적 실시양태에서, 상기 세포는 70 μM 내지 100 μM 필터를 통해 여과되었다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 조성물은 106 세포 당 약 200 개 미만의 세포 덩어리 (즉, 배양시에만 볼 수 있는 세포 덩어리)를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 약학 조성물은 106 세포 당 약 150 마이크로 미만의 세포 덩어리를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 약학 조성물은 106 세포 당 약 100 개 미만의 세포 덩어리를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 약학 조성물은 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% 또는 2% 미만의 DMSO, 또는 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1% 미만의 DMSO를 포함한다.
세포를 포함하는 조성물이 본 명세서에서 더욱 제공되며, 여기서 상기 조성물은 본 명세서에 개시된 방법 중 하나에 의해 생산된다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 약학 조성물은 세포를 포함하고, 여기서 약학 조성물은, PDSC를 포함하는 용액을 여과하여 여과된 세포-함유 용액을 형성하는 단계; 여과된 세포-함유 용액을 첫 번째 용액과 예를 들어, 동결보존 전 밀리리터 당 약 1 내지 50 x 106, 1 내지 40 x 106, 1 내지 30 x 106, 1 내지 20 x 106, 1 내지 15 x 106 내지 1 x 106 세포로 희석하는 단계; 생성된 여과된 세포-함유 용액을 덱스트란을 포함하나 인간 혈청 알부민 (HSA)을 포함하지 않는 두 번째 용액으로 희석하여 상기 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 특정 실시양태에서, 상기 희석은 최대 밀리리터 당 약 15 x 106 세포 이하이다. 특정 실시양태에서, 상기 희석은 최대 밀리리터 당 약 10 ± 3 x 106 세포 이하이다. 다른 특정 실시양태에서, 상기 희석은 최대 밀리리터 당 약 7.5 x 106 세포 이하이다. 다른 특정 실시양태에서, 여과 전에 여과된 세포-함유 용액이 희석되기 전에 밀리리터 당 약 15 x 106 세포 미만을 포함하면, 여과는 선택적이다. 다른 특정 실시양태에서, 여과 전에 여과된 세포-함유 용액이 희석되기 전에 밀리리터 당 약 10 ± 3 x 106 세포 미만을 포함하면, 여과는 선택적이다. 다른 특정 실시양태에서, 여과 전에 여과된 세포-함유 용액이 희석되기 전에 밀리리터 당 약 7.5 x 106 세포 미만을 포함하면, 여과는 선택적이다.
구체적 실시양태에서, 세포는 첫 번째 희석 용액과의 상기 희석 및 두 번째 희석 용액과의 상기 희석 사이에 동결보존된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 첫 번째 희석 용액은 덱스트란 및 HSA를 포함한다. 첫 번째 희석 용액 또는 두 번째 희석 용액 내 덱스트란은 임의의 분자량의 덱스트란, 예를 들어 약 10 kDa 내지 약 150 kDa의 분자량을 갖는 덱스트란 일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 첫 번째 희석 용액 또는 상기 두 번째 용액 내 상기 덱스트란은 약 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5% 8.5%, 9.0%, 9.5% 또는 10% 덱스트란이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 첫 번째 희석 용액 또는 상기 두 번째 희석 용액 내 덱스트란은 덱스트란-40이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 첫 번째 희석 용액 및 상기 두 번째 희석 용액 내 덱스트란은 덱스트란-40이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 첫 번째 희석 용액 내 상기 덱스트란-40은 5.0% 덱스트란-40이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 첫 번째 희석 용액 내 상기 덱스트란-40은 5.5% 덱스트란-40이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 두 번째 희석 용액 내 상기 덱스트란-40은 10% 덱스트란-40이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, HSA를 포함하는 상기 용액 내 상기 HSA는 1 내지 15% HSA이다. 다른 구체적 실시양태에서, HSA를 포함하는 상기 용액 내 상기 HSA는 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11% 13%, 14% 또는 15% HSA이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, HSA를 포함하는 상기 용액 내 상기 HSA는 10% HSA이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 첫 번째 희석 용액은 HSA를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 첫 번째 희석 용액 내 상기 HSA는 10% HSA이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 첫 번째 희석 용액은 동해방지제를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 동해방지제는 DMSO이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 두 번째 희석 용액 내 상기 덱스트란-40은 약 10% 덱스트란-40이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 세포를 포함하는 상기 조성물은 덱스트란 약 7.5% 내지 약 9%를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 약학 조성물은 밀리리터 당 약 1.0 ± 0.3 x 106 세포 내지 밀리리터 당 약 5.0 ± 1.5 x 106 세포를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 약학 조성물은 밀리리터 당 약 1.5 x 106 세포 내지 밀리리터 당 약 3.75 x 106 세포를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) 동결보존 전에 PDSC를 포함하는 세포-함유 용액을 여과하여 여과된 세포-함유 용액을 생산하는 단계; (b) 밀리리터 당 약 1 내지 50 x 106, 1 내지 40 x 106, 1 내지 30 x 106, 1 내지 20 x 106, 1 내지 15 x 106, 또는 1 내지 10 x 106 세포의 여과된 세포-함유 용액 내 세포를 동결보존하는 단계; (c) 세포를 해동하는 단계; 및 (d) 여과된 세포-함유 용액을 덱스트란-40 용액으로 약 1: 1 내지 약 1:11 (v/v)로 희석하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 특정 실시양태에서, 세포의 수가 단계 (a) 단계 전에 밀리리터 당 약 10 ± 3 x 106 세포 미만인 경우, 여과는 선택적이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)의 세포는 밀리리터 당 약 10 ± 3 x 106 세포에서 동결보존된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단계 (b)의 세포는 약 5% 내지 약 10%의 덱스트란-40 및 HSA를 포함하는 용액에서 동결보존된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에서 상기 희석은 밀리리터 당 약 15 x 106 세포 이하이다.
또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) 10% HSA를 포함하는 5.5% 덱스트란-40 용액에 PDSC를 현탁시켜 세포-함유 용액을 형성하는 단계; (b) 70 μM 필터를 통해 세포-함유 용액을 여과하는 단계; (c) 세포-함유 용액을 5.5% 덱스트란-40, 10% HSA 및 5% DMSO를 포함하는 용액으로 밀리리터 당 약 1 내지 50 x 106, 1 내지 40 x 106, 1 내지 30 x 106, 1 내지 20 x 106, 1 내지 15 x 106, 또는 1 내지 10 x 106 세포로 희석하는 단계; (d) 세포를 동결보존하는 단계; (e) 세포를 해동하는 단계; 및 (f) 세포-함유 용액을 10% 덱스트란-40으로 1: 1내지1:11 (v/v)로 희석하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에서 상기 희석은 밀리리터 당 약 15 x 106 세포 이하이다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에서 상기 희석은 약 10 ± 3 x 106 세포/mL 이하이다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에서 상기 희석은 약 7.5 x 106 세포/mL 이하이다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 세포를 포함하는 조성물은 (a) 복수의 세포를 원심분리하여 세포를 수집하는 단계; (b) 세포를 5.5% 덱스트란-40에 재현탁하는 단계; (c) 세포를 원심분리하여 세포를 수집하는 단계; (d) 10% HSA를 포함하는 5.5% 덱스트란-40 용액에 세포를 재현탁하는 단계; (e) 70 μM 필터를 통해 세포를 여과하는 단계; (f) 세포를 5.5% 덱스트란-40, 10% HSA 및 5% DMSO에 밀리리터 당 약 1 내지 50 x 106, 1 내지 40 x 106, 1 내지 30 x 106, 1 내지 20 x 106, 1 내지 15 x 106, 또는 1 내지 10 x 106 세포로 희석하는 단계; (g) 세포를 동결보존하는 단계; (h) 세포를 해동하는 단계; (i) 세포를 10% 덱스트란-40으로 1: 1 내지 1:11 (v/v)로 희석하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 특정 실시양태에서, 단계 (f)에서 상기 희석은 밀리리터 당 약 15 x 106 세포 이하이다. 특정 실시양태에서, 단계 (f)에서의 상기 희석은 밀리리터 당 약 10 ± 3 x 10 세포 이하이다. 특정 실시양태에서, 단계 (f)에서 상기 희석은 밀리리터 당 약 7.5 x 106 세포 이하이다. 다른 특정 실시양태에서, 세포 수가 밀리리터 당 약 10 ± 3 x 106 세포 미만인 경우, 여과는 선택적이다.
조성물, 예를 들어, 본 명세서에 기술된 단리된 태반 세포를 포함하는 약학 조성물은 본 명세서에 기술된 임의의 단리된 태반 세포를 포함할 수 있다.
세포 제품의 투여에 적합한 다른 주사 가능한 제형이 사용될 수 있다.
일 실시양태에서, 약학 조성물은 실질적으로 또는 완전히, 비-모체 기원, 즉 태아 유전자형을 갖는 단리된 태반 세포를 포함한다; 예를 들어, 적어도 약 90%, 95%, 98%, 99% 또는 약 100%는 비-모체 기원이다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 약학 조성물은 CD200+ 및 HLA-G-; CD73+, CD105+, 및 CD200+; CD200+ 및 OCT-4+; CD73+, CD105+ 및 HLA-G-; CD73+ 및 CD105+ 인 단리된 태반 세포의 집단을 포함하고 상기 태반 세포의 집단이 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 배양되는 경우 상기 단리된 태반 세포의 집단을 포함하는 태반의 세포 집단에서 하나 이상의 배아-유사체의 형성을 촉진하고; 또는 OCT-4+를 포함하고 상기 태반 세포의 집단이 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 배양되는 경우 상기 단리된 태반 세포의 집단을 포함하는 태반 세포의 집단에서 하나 이상의 배아-유사체의 형성을 촉진하고; 또는 상기의 조합을 포함하고, 여기서 상기 단리된 태반 세포의 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%는 비-모체 기원이다. 또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 CD10+, CD105+ 및 CD34-; CD10+, CD105+, CD200+ 및 CD34-; CD10+, CD105+, CD200+, CD34- 및 CD90+ 또는 CD45- 중 적어도 하나; CD10+, CD90+, CD105+, CD200+, CD34- 및 CD45-; CD10+, CD90+, CD105+, CD200+, CD34- 및 CD45-; CD200+ 및 HLA-G-; CD73+, CD105+ 및 CD200+; CD200+ 및 OCT-4+; CD73+, CD105+ 및 HLA-G-; CD73+ 및 CD105+ 인 단리된 태반 세포의 집단을 포함하고 상기 태반 세포의 집단이 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 배양되는 경우 상기 단리된 태반 세포를 포함하는 태반 세포의 집단에서 하나 이상의 배아-유사체의 형성을 촉진하는 단계; 상기 태반 세포의 집단이 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 배양되는 경우, 상기 단리된 태반 세포를 포함하는 태반 세포의 집단에서 하나 이상의 배아-유사체의 형성을 촉진하고; OCT-4+를 포함하고 상기 태반 세포의 집단이 배아-유사체의 형성을 허용하는 조건 하에서 배양되는 경우 상기 단리된 태반 세포의 집단을 포함하는 태반 세포의 집단에서 하나 이상의 배아-유사체의 형성을 촉진하고; CD117-, CD133-, KDR-, CD80-, CD86-, HLA-A,B,C+, HLA-DP, DQ, DR- , 및/또는 PDL1+ 중 하나 이상; 또는 상기의 조합을 포함하고, 여기서 상기 단리된 태반 세포의 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%는 비-모체 기원이다. 구체적 실시양태에서, 약학 조성물은 추가로 태반으로부터 수득되지 않는 줄기 세포를 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 조성물, 예를 들어, 약학 조성물 내 단리된 태반 세포는 단일 공여자 또는 복수의 공여자로부터 유래된 태반 세포를 포함할 수 있다. 단리된 태반 세포는 의도된 수용자에게 완전히 HLA-매치이거나, 부분적으로 또는 완전히 HLA-미스매치일 수 있다.
단리된 태반 세포를 포함하는 매트릭스
태반 세포 또는 단리된 태반 세포의 집단을 포함하는 매트릭스, 하이드로겔, 스캐폴드 등을 포함하는 조성물이 본 명세서에서 더욱 제공된다. 이러한 조성물은 액체 현탁액 내 세포 대신 또는 그에 추가로 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 단리된 태반 세포는 천연 매트릭스, 예를 들어 양막 물질과 같은 태반 생체재료 상에 시딩될 수 있다. 이러한 양막 물질은 예를 들어 포유류 태반으로부터 직접 해부된 양막; 고정 또는 열-처리된 양막, 실질적으로 건조한 (즉, 20% 미만의 H2O) 양막, 융모막, 실질적으로 건조한 융모막, 실질적으로 건조한 양막 및 융모막 등일 수 있다. 단리된 태반 세포가 시딩될 수 있는 예시적인 태반 생체재료는 하리리 (Hariri)의 미국 출원 공개 제 2004/0048796 호에 기술되어 있으며, 그 개시 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 기술된 단리된 태반 세포는 예를 들어 주사에 적합한 하이드로겔 용액에 현탁될 수 있다. 상기 조성물에 적합한 하이드로겔은 RAD16과 같은 자기-조립 펩타이드를 포함한다. 일 실시양태에서, 세포를 포함하는 하이드로겔 용액은 예를 들어 주형 내에서 이식을 위해 세포가 분산된 매트릭스를 형성하도록 경화하는 것이 허용될 수 있다. 이와 같은 기질 내 단리된 태반 세포는 또한 이식 전에 세포가 유사분열 확장되도록 배양될 수 있다. 하이드로겔은 예를 들어 공유 결합, 이온 결합 또는 수소 결합을 통해 가교 결합되어 물 분자를 포획하여 겔을 형성하는 삼-차원 개방-격자 구조를 생성하는 유기 중합체 (천연 또는 합성)이다. 하이드로겔-형성 물질은 이온 성으로 가교 결합된 알지네이트 및 그의 염, 펩티드, 폴리포스파진 및 폴리아크릴레이트와 같은 폴리사카라이드, 또는 온도 또는 pH에 의해 가교 결합된 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌글리콜 블록 공중합체와 같은 블록 중합체를 각각 포함한다. 일부 실시양태에서, 하이드로겔 또는 매트릭스는 생분해성이다.
일부 실시양태에서, 제제는 정위치 중합성 겔(in situ polymerizable gel)을 포함한다 (예를 들어, 미국 공개 특허 공보 제 2002/0022676 호, 그의 개시 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용됨, Anseth et al, J. Control Release 2002, 78 (1-3): 199-209, Wang et al., Biomaterials 2003, 24 (22): 3969-3980 참조.
일부 실시양태에서, 중합체는 예를 들어, 하전된 측기(side group), 또는 이의 일가 이온성 염과 갖는 물, 완충된 염 용액, 또는 수성 알코올 용액과 같은 수용액에 적어도 부분적으로 용해성이다. 양이온과 반응할 수 있는 산성 측기를 갖는 중합체의 예는 폴리(포스파젠), 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 아크릴산과 메타크릴산의 공중합체, 폴리(비닐 아세테이트) 및 술폰화 폴리스티렌 같은 술폰화 중합체이다. 아크릴산 또는 메타크릴산과 비닐 에테르 단량체 또는 중합체의 반응에 의해 형성된 산성 측기를 갖는 공중합체도 사용될 수 있다. 산성 기의 예는 카르복실산 기, 술폰산 기, 할로겐화 (예를 들어, 플루오르화) 알콜 기, 페놀성 OH 기 및 산성 OH기 이다.
구체적 실시양태에서, 매트릭스는 생흡수성 물질, 예를 들어, PGA, PLA, PCL 공중합체 또는 블렌드 또는 히알루론산으로 제조된 멀티필라멘트 실(yarn)로 구성될 수 있는 펠트이다. 실은 크림핑 (crimping), 커팅 (cutting), 카딩 (carding) 및 니들링 (needleing)으로 구성된 표준 섬유 가공 기술을 사용하여 펠트로 제조된다. 다른 구체적 실시양태에서, 세포는 복합 구조물일 수 있는 발포 스캐폴드 상에 시딩된다. 또한, 삼-차원 틀(framework)은 수리, 교체 또는 보강되는 신체의 특정 구조와 같은 유용한 형상으로 성형될 수 있다. 사용될 수 있는 스캐폴드의 다른 예는 부직포 매트, 다공성 발포체 또는 자기-조립 펩티드를 포함한다. 부직포 매트는 글리콜산 및 젖산의 합성 흡수성 공중합체 (예를 들어, PGA/PLA) (VICRYL®, 에티콘, 인크. (Ethicon, Inc.), 소머빌, 뉴저지)로 이루어진 섬유를 사용하여 형성될 수 있다. 동결-건조 또는 냉동진공건조(lyophilization)와 같은 공정에 의해 형성된 폴리(ε-카프로락톤)/폴리(글리콜산) (PCL/PGA) 공중합체로 구성된 발포체 (예를 들어, 미국 특허 제 6,355,699 호 참조)는 또한 스캐폴드로 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 단리된 태반 세포 또는 이의 공동-배양물을 삼 차원 틀 또는 스캐폴드 상에 시딩되고 생체내에 이식될 수 있다. 이러한 틀은 예를 들어 조직 형성을 자극하는 임의의 하나 이상의 성장 인자, 세포, 약물 또는 다른 성분과 조합하여 이식될 수 있다.
사용될 수 있는 스캐폴드의 예는 부직포 매트, 다공성 발포체 또는 자기-조립 펩티드를 포함한다. 부직포 매트는 글리콜산 및 젖산의 합성 흡수성 공중합체 (예를 들어, PGA/PLA) (VICRYL®, 에티콘, 인크., 소머빌, 뉴저지)로 이루어진 섬유를 사용하여 형성될 수 있다. 동결 건조 또는 냉동진공건조와 같은 공정에 의해 형성된 폴리(ε-카프로락톤)/폴리(글리콜산) (PCL/PGA) 공중합체로 구성된 발포체 (예를 들어, 미국 특허 제 6,355,699 호 참조)는 또한 스캐폴드로 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 단리된 태반 세포는 예를 들어 PGA, PLA, PCL 공중합체 또는 블렌드, 또는 히알루론산 같은 생흡수성 물질로 제조된 멀티필라멘트 실로 이루어질 수 있는 펠트 상에 접종되거나 이와 접촉될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 단리된 태반 세포는 다른 구체적 실시양태에서, 복합 구조물일 수 있는 발포 스캐폴드 상에 시딩될 수 있다. 이러한 발포 스캐폴드는 수리, 교체 또는 보강되는 신체의 특정 구조물의 일부와 같은 유용한 형상으로 성형될 수 있다. 일부 실시양태에서, 틀은 예를 들어 0.1 M 아세트산으로 처리한 후 폴리라이신, PBS 및/또는 콜라겐 중에서 배양하여 세포 부착을 향상시키기 위해 세포를 접종하기 전에 처리한다. 매트릭스의 외부 표면은, 예컨대 매트릭스의 플라스마 코팅, 또는 하나 이상의 단백질 (예를 들어, 콜라겐, 탄력 섬유, 망상 섬유), 당단백질, 글라이코사미노글리칸 (예를 들어, 헤파린 설페이트, 콘드로이친-4-설페이트, 콘드로이친-6-설페이트, 더마탄 설페이트, 케라틴 설페이트 등), 세포 기질 및/또는 예컨데, 이에 제한되지 않지만, 젤라틴, 알기네이트, 한천, 아가로오스 및 식물 검 등의 다른 물질을 첨가 같은 것에 의해 세포의 부착 또는 성장 및 조직의 분화를 개선하도록 변형될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스캐폴드는 비-혈전형성 물질을 포함하거나 이를 비-혈전형성으로 만드는 물질로 처리된다. 이러한 처리 및 물질은 또한 내피 성장, 이동 및 세포외 기질 침착을 촉진하고 유지할 수 있다. 이러한 물질 및 처리의 예는 라미닌 및 타입 IV 콜라겐과 같은 기저막 단백질 같은 천연 물질, EPTFE, 및 PURSPAN ® (더 폴리머 테크놀로지 그룹, 인크(The Polymer Technology Group, Inc.), 버클리, 캘리포니아)과 같은 분절 폴리우레탄우레아 실리콘과 같은 합성 물질을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 스캐폴드는 또한 헤파린과 같은 항-혈전제를 포함할 수 있다; 스캐폴드는 또한 단리된 태반 세포를 시딩하기 전에 표면 전하를 변경하도록 처리 (예를 들어, 플라스마로 코팅)될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 태반 세포 (예를 들어, PDSC)는 또한 생리학적으로 허용가능한 세라믹 물질, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 모노-, 디-, 트리-, 알파-트리-, 베타-트리, 및 테트라-칼슘 포스페이트, 하이드록시아파타이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 플루오라이드, 칼슘 옥사이드, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 칼슘 포스페이트, 생물학적 활성 유리, 예컨대 바이오글라스(BIOGLASS)®, 및 이들의 혼합물을 포함하는 상에 시딩되거나, 또는 이로 처리될 수 있다. 현재 상업적으로 이용 가능한 다공성 생체 적합 세라믹 물질은 서지본(SURGIBONE)® (칸데니카 코프(CanMedica Corp.), 캐나다), 엔도본(ENDOBON)® (머크 바이오매터리얼 프랑스(Merck Biomaterial France), 프랑스), 세로스(CEROS)® (매티스 아게(Mathys AG), 베틀라츠, 스위스), 및 힐로스(HEALOS)™ (데퓨이, 인크.(DePuy, Inc.), 레인함, 메사추세츠) 및 비토스(VITOSS)® 같은 광물질의 콜라겐 뼈 이식 제품, 라코스(RHAKOSS) ™, 및 코르토스(CORTOSS)® (오르토비타(Orthovita), 팔벰, 펜실베니아)를 포함한다. 상기 틀은 천연 및/또는 합성 물질의 혼합물, 블렌드 또는 복합물일 수 있다.
일 실시양태에서, 단리된 태반 세포를 약 0.5 x 106 내지 약 8 x 106 세포/mL로 적합한 인공 스캐폴드 상에 접종하거나 접촉시킨다.
4.11 무한증식 태반 세포주
PDSC는 성장-촉진 유전자, 즉 적절한 조건 하에서 형질감염된 세포의 성장을 촉진하는 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 임의의 적합한 벡터로 형질감염시킴으로써 조건적으로 무한증식될 수 있고, 형질감염된 세포의 생산 및/또는 활성의 성장 촉진 단백질은 외부 인자에 의해 조절될 수 있다. 일 실시양태에서, 성장 촉진 유전자는 예컨대, 이에 제한되지 않지만, v-myc, N-myc, c-myc, p53, SV40 라아지 T 항원, 폴리오마라아지 T 항원, E1a 아데노바이러스 또는 인간의 파필로마바이러스의 E7 단백질이다.
성장-촉진 단백질의 외부 조절은 성장 촉진 유전자를 외부 조절 가능한 프로모터, 예를 들어 활성을 조절할 수 있는 프로모터, 예를 들어 상기 형질감염된 세포의 온도 또는 세포와 접촉하는 배지의 조성를 변형하는 것에 의해 프로모터의 활성이 제어될 수 있는 프로모터의 조절하에 놓음으로써 달성될 수 있다. 일 실시양태에서, 테트라사이클린(tet)-제어 유전자 발현 시스템이 사용될 수 있다 (Gossen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89:5547-5551; Hoshimaru et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93:1518-1523 참조). tet가 없는 경우, tet-제어 전사촉진제(tTA)는 이 벡터 내에서 인간 사이토메갈로바이러스로부터의 최소 프로모터인 phCMV*-1로부터의 전사를 강력하게 활성화시킨다. tTA는 대장균의 트랜스포존-10-유래 tet 저항성 오페론의 리프레서 (tetR) 및 단순 헤르페스 바이러스의 VP16의 산성 도메인의 융합 단백질이다. 낮은 비-독성 농도의 tet (예를 들어, 0.01-1.0 μg/mL)는 tTA에 의한 전사촉진을 거의 완전히 폐지한다.
한 실시양태에서, 벡터는 선택가능한 마커, 예를 들어 약물 내성을 부여하는 단백질을 코딩하는 유전자를 추가로 함유한다. 세균성 네오마이신 내성 유전자 (네오(neo)R)는 본 방법에서 사용될 수 있는 하나의 마커이다. 네오R을 운반하는 세포는 예를 들어, 100-200 μg/mL의 G418을 성장 배지에 첨가하는 것과 같은 당업자에게 공지된 수단에 의해 선택될 수 있다.
형질감염은 레트로바이러스 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업자에게 공지된 임의의 다양한 수단에 의해 달성될 수 있다. 일반적으로, 세포 배양물은 벡터에 대한 생산자 세포주로부터 수집된 적응용 배지(conditioned medium) 및 N2 보충제를 함유하는 DMEM/F12의 혼합물과 함께 인큐베이션함으로써 형질감염시킬 수 있다. 예를 들어, 상기한 바와 같이 제조된 태반 세포 배양 물은 부유 배양액의 일 부피 및 N2 보충제를 함유하는 DMEM/F12의 이 부피 내에서 약 20 시간 동안 항온 배양하여 시험관내에서 5 일 후에 감염시킬 수 있다. 선택 마커를 운반하는 형질감염 세포는 이후 위에서 기술된 대로 선택될 수 있다.
형질감염 후, 배양물을 증식을 허용하는 표면 상에 계대시키며, 예를 들어, 세포의 적어도 30%를 24 시간 내에 두 번 배양시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 기질은 폴리오르니틴 (10 μg/mL) 및/또는 라미닌 (10 μg /mL), 폴리 라이신/라미닌 기질 또는 피브로넥틴으로 처리된 표면으로 코팅된 조직 배양 플라스틱으로 이루어진 폴리오르니틴/라미닌 기질이다. 그런 다음 배양액에 3-4 일마다 성장 배지를 공급하고, 이 배지에는 하나 이상의 증식-강화 인자는 보충될 수도 있고 보완되지 않을 수도 있다. 증식-강화 인자는 배양물이 50% 미만 밀집(confluent)일 때 성장 배지에 첨가될 수 있다.
조건적-무한증식 태반 세포주는 80-95% 밀집일 때, 트립신화 같은 표준 기술을 사용하여 계대할 수 있다. 약 20 회까지는, 일부 실시양태에서, 선택 (예를 들어, 네오마이신 내성 유전자를 함유하는 세포에 대한 G418의 첨가)을 유지하는 것이 유익하다. 세포는 또한 장기 저장을 위해 액체 질소에서 동결될 수 있다.
클론 세포주는 상기한 바와 같이 제조된 조건적-무한증식된 인간 태반 세포주로부터 단리될 수 있다. 일반적으로, 그러한 클론 세포주는 한계 희석과 같은 표준 기술을 사용하거나 또는 클로닝 링을 사용하여 단리되고, 확장될 수 있다. 클론 세포주는 일반적으로 전술한 바와 같이 공급되고 계대될 수 있다.
조건적-무한증식된 인간 태반 세포주는, 그럴 필요는 없지만, 클론일 수 있고, 일반적으로 분화를 촉진하는 배양 조건 하에서 성장 촉진 단백질의 생산 및/또는 활성을 억제함으로써 분화하도록 유도될 수 있다. 예를 들어, 성장 촉진 단백질을 코딩하는 유전자가 외부적으로 조절 가능한 프로모터의 제어하에 있다면, 조건, 예를 들어 배지의 온도 또는 조성을 변형시켜 성장 촉진 유전자의 전사를 억제할 수 있다. 상기 논의된 테트라사이클린-제어 유전자 발현 시스템에 있어서, 분화는 성장-촉진 유전자의 전사를 억제하는 테트라사이클린의 첨가에 의해 달성될 수 있다. 일반적으로 4-5 일 동안의 1 μg/mL 테트라사이클린은 분화를 시작하기에 충분한다. 추가 분화를 촉진시키기 위해, 성장 인자 중에 추가의 약제가 포함될 수 있다.
4.12 PDSC 적응용 배지
본 명세서에서 제공되는 PDSC는 적응용 배지, 즉 줄기 세포에 의해 분비되거나 배설되는 하나 이상의 생체분자를 포함하는 배지를 생성하는데 사용될 수 있다. 이러한 적응용 배지는 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법에서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 적응용 배지는 PDSC가 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 일 이상 동안 성장한 배지를 포함한다. 다른 실시양태에서, 적응용 배지는 PDSC가 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 밀집도 또는 100% 밀집도까지 성장한 배지를 포함한다. 그러한 적응용 배지는 PDSC의 단리된 집단 또는 다른 종류의 줄기 세포의 배양을 지지하는데 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 적응용 배지는 PDSC가 성숙 세포 유형으로 분화된 배지를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 적응용 배지는 PDSC 및 비-PDSC가 배양된 배지를 포함한다.
4.13 분석
본 명세서에서 제공되는 PDSC (또는 다른 세포)는 배양 조건, 환경 인자, 분자 (예를 들어, 생체분자, 작은 무기성 분자 등) 등의 줄기 세포 증식, 확장에 대한 영향을 이러한 조건에 노출되지 않은 PDSC에 비교하여 측정하기 위한 분석에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 PDSC (또는 다른 세포)는 분자와의 접촉시 증식, 확장 또는 분화의 변화에 대해 분석된다. 일 실시양태에서, 예를 들면, 증식을 허용하는 조건 하에서 상기 복수의 PDSC를 상기 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 복수의 PDSC의 증식을 변조하는 화합물을 식별하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 화합물과 접촉하지 않은 복수의PDSC에 비교하여 상기 화합물이 상기 복수의 PDSC에서 검출가능한 증식의 변화를 가져오면 상기 화합물은 PDSC의 증식을 변조하는 화합물로서 식별된다. 구체적 실시양태에서, 상기 화합물은 증식 억제제로서 식별된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 화합물은 증식 증진제로서 식별된다.
또 다른 실시양태에서, 확장을 허용하는 조건 하에서 상기 PDSC를 상기 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 복수의 PDSC의 확장을 변조하는 화합물을 식별하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 화합물과 접촉하지 않은 PDSC에 비교하여 상기 화합물이 상기 PDSC에서 검출가능한 확장의 변화를 가져오면 상기 화합물은 PDSC의 확장을 변조하는 화합물로서 식별된다. 구체적 실시양태에서, 상기 화합물은 확장 억제제로서 식별된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 화합물은 확장 증진제로서 식별된다.
또 다른 실시양태에서는, 분화를 허용하는 조건 하에서 상기 줄기 세포를 상기 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, PDSC의 분화를 변조하는 화합물을 식별하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 화합물과 접촉하지 않은 PDSC에 비교하여 상기 화합물이 상기 PDSC에서 검출가능한 분화의 변화를 가져오면 상기 화합물은 PDSC의 분화를 변조하는 화합물로서 식별된다. 구체적 실시양태에서, 상기 화합물은 분화 억제제로서 식별된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 상기 화합물은 분화 증진제로서 식별된다.
4.14 키트
또 다른 측면에서, 잔여 키트 내용물과 별도의 용기 내의 PDSC 및 사용 지침을 포함하는, 본 명세서에서 제공되는 방법에 적합한 키트가 본 명세서에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 태반 세포는 약학적으로 허용가능한 용액, 예를 들어 정맥내 투여와 같은 투여에 적합한 용액 내에 제공된다. 특정 실시양태에서, PDSC는 본 명세서에 기술된 임의의 CD10+, CD34-, CD105+ 태반 세포, 예를 들어 CD10+, CD34-, CD105+, CD200+ 태반 세포 또는 CD10+, CD34-, CD45-, CD90+, CD105+, CD200+ 태반 세포이다.
특정 실시양태에서, 키트는 대상에 태반 세포의 전달을 촉진하는 하나 이상의 성분을 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 키트는 개체에게 태반 세포의 정맥내 또는 기타 비경구 전달을 촉진시키는 성분을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 키트는 예를 들어, 개체에게 세포를 전달하기에 적합한 주사기 및 바늘 등을 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 태반 세포는 키트 내 백 내, 또는 하나 이상의 바이알 내에 함유될 수 있다. 특정 다른 실시양태에서, 키트는 개체에게 태반 세포의 정맥내 또는 동맥-내 전달을 촉진하는 성분을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 태반 세포는, 예를 들어 병 또는 백 (예를 들어, 세포를 포함하는 약 1.5 L 용액을 함유할 수 있는 혈액 백 또는 유사한 백) 내에 함유될 수 있고, 키트는 추가로 개체에게 세포를 전달하기에 적합한 튜빙 및 바늘을 포함한다.
추가로, 키트는 개체에서 통증 또는 염증을 감소시키는 하나 이상의 화합물 (예를 들어, 진통제, 스테로이드성 또는 비-스테로이드성 소염성 화합물 등)을 포함할 수 있다. 키트는 또한 항균 또는 항바이러스 성분 (예를 들어, 하나 이상의 항생제), 개체에서 불안을 감소시키는 화합물 (예를 들어, 알라프라졸람(alaprazolam)), 개체에서 면역 반응을 감소시키는 화합물 (예를 들어, 사이클로스포린(cyclosporine) A), 항히스타민제 (디페하이드라민(diphenhydramine), 로라티딘(loratadine), 데슬로라티딘(desloratadine), 퀘티아핀(quetiapine), 펙소페나딘(fexofenadine), 세트리진(cetirizine), 프로메타진(promethazine), 클로레페니라민(chlorepheniramine), 레보세티리진(levocetirizine), 시메티딘(cimetidine), 페모티딘(famotidine), 라디티딘(ranitidine), 니자티딘(nizatidine), 로사티딘(roxatidine), 라푸티딘(lafutidine), 등)을 포함한다.
추가적으로, 키트는 전달을 위한 개체의 준비를 촉진하거나, 태반 세포의 투여로 인한 개체 내 감염의 가능성을 감소시키는 일회용품, 예를 들어 멸균 물티슈, 일회용 종이 용품, 장갑 등을 포함할 수 있다.
4.15 추가 실시양태
본 명세서에서 기술된 다양한 방법의 다른 실시양태는 하기에 제공된다:
일 측면에서 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 시간의 경과에 따라 대상의 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수의 비율을 유지 또는 증가시키는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 여기서 상기 비율은 시간 경과에 따라 대조 대상의 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수의 비율과 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
또 다른 측면에서, 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 시간 경과에 따라 대상의 조직 내 줄기 세포의 수를 유지 또는 증가시키는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 여기서 상기 대상의 조직 내 줄기 세포의 수는 시간 경과에 따라 대조 대상의 동일한 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수와 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
또 다른 측면에서, 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 조직에 상주하는 노화 줄기 세포의 표현형을 변경시키는 방법이 제공되며, 여기서 상기 용량은 노화 줄기 세포의 환경적 틈새를 변경시켜 줄기 세포의 표현형이 대조 대상의 조직에 상주하는 줄기 세포의 표현형과 비교하여 변경하기에 유효하다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
또 다른 측면에서, 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 조직 내 노화 세포의 프로테옴을 변경시키는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 여기서 상기 용량은 노화 세포의 프로테옴을 변경하는데 유효하고, 상기 변경된 프로테옴은 대조 대상의 조직 내 젊은 세포에서 발견되는 하나 이상의 바이오마커를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 골격근, 뇌, 심장, 간, 신장, 골수 또는 피부에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 골격근에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 뇌에서 발현되는 단백질이다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 심장에서 발현되는 단백질이다. 다른 실시양태에서 하나 이상의 바이오마커는 간에서 발현되는 단백질이다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 신장에서 발현되는 단백질이다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 골수에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 피부에서 발현되는 단백질이다.
또 다른 측면에서, 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 조직 내 노화 세포의 전사물질들을 변경시키는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 여기서 상기 용량은 노화 세포의 전사물질들을 변경하는데 유효하고, 상기 변경된 전사물질들은 대조 대상의 조직 내 더 젊은 세포에서 발견되는 하나 이상의 전사체를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 전사체 배열 분석을 사용하여 식별된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 노화 세포는 체세포이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 대조 대상은 줄기 세포의 집단의 투여 전과 동일한 대상이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 대조 대상은 줄기 세포의 집단의 투여 전과 동일한 대상이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 대조 대상은 줄기 세포의 집단을 받지 않은 대상이다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 상기 방법은 (i) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전에 조직 내 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 수를 측정하는 단계, 및 (ii) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 조직 내 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 수를 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 대조 대상은 줄기 세포의 집단을 받지 않은 대상이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포의 집단의 투여 전과 비교하여 투여 후 조직 내 줄기 세포의 수를 증가시킨다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 대상은 줄기 세포의 집단의 투여를 받지 않은 대상과 비교하여 증가된 수의 줄기 세포를 갖는다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 수의 증가는 시간 경과에 따라 지속된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 수는 조직에 상주하는 줄기 세포의 확장의 결과이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 수의 증가는 조직 내에서 줄기 세포의 확장의 결과이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 수의 증가는 조직 내에서 줄기 세포 (예를 들어, 줄기 세포의 집단, PDSC의 집단)의 확장의 결과이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서 줄기 세포의 수는 줄기 세포 콜로니 형성 단위에 의해 평가된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 수의 증가는 대상의 조직의 재형성, 갱신, 개조, 원기회복, 수리 및/또는 복구를 가져온다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 조직은 근육이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 조직은 뇌이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 조직은 피부이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 조직은 골수이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 조직은 심장이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 조직은 간이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 조직은 신장이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 전신적으로 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 조직에 국소적으로 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 비경구 투여에 의해 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 정맥내 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 연속 점적 또는 일시주사로 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 주사 가능한 액체 현탁액 또는 다른 생체적합한 배지 중에 투여되도록 제조된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 카테터를 사용하여 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 제어-방출 시스템을 사용하여 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 이식가능한 기질 또는 매트릭스를 사용하여 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 근육내 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 서브더말 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 구획내 투여된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포의 집단을 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포와 접촉시키는 단계를 더욱 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포의 집단을 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포로부터 단리된 하나 이상의 추가 인자와 접촉시키는 단계를 더욱 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 인자는 사이토킨, 호르몬, 프로모터, 리프레서, 단백질, 핵산, 바이러스, 면역원, 혈관신생 인자, 성장 인자, 항-세포자멸 인자 및 항-산화 인자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 본 방법은 대상에게 투여하기 전에 줄기 세포의 집단을 배양 및/또는 확장시키는 단계를 더욱 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 배양 및/또는 확장은 시험관내에서 일어난다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 배양 및/또는 확장은 정위치에서 일어난다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포의 존재하에 배양 및/또는 확대된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포로부터 단리된 추가 인자의 존재하에 배양 및/또는 확대된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 인자는 사이토킨, 호르몬, 프로모터, 리프레서, 단백질, 핵산, 바이러스, 면역원, 혈관신생 인자, 성장 인자, 항-세포자멸 인자 및 항-산화 인자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 체외 장치에서 배양 및/또는 확장된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 이전에 동결보존되었다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 적어도 삼 회 계대되었다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 십 회 이하로 계대되었다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 태반 줄기 세포 은행으로부터의 세포이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포는 배아-유사 줄기 세포이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 줄기 세포는 만능성 또는 다능성 줄기 세포이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 제대혈로 배출된 태반으로부터 수득된 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 잔류 혈액을 제거하기 위해 관류된 태반으로부터 수득된 세포를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 필수적으로 PDSC로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC이다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 이전에 동결보존되어왔다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 적어도 삼 회 계대되었다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, PDSC의 집단은 십 회 이하로 계대되었다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 태반 줄기 세포 은행으로부터의 세포이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC는 배아-유사 줄기 세포이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC는 만능성 또는 다능성 줄기 세포이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 제대혈로 배출된 태반으로부터 수득된 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, PDSC의 집단은 잔류 혈액을 제거하기 위해 관류된 태반으로부터 수득된 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 잔류 혈액을 제거하기 위해 관류된 태반으로부터 수득된 세포로 구성된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 실질적으로 잔류 물을 제거하기 위해 관류된 태반으로부터 수득된 세포로 이루어진다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD10+, SH2+, CD90+ 태반 다능성 세포인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, CD10+, CD29+, CD44+, CD54+, CD90+, SH2+, SH3+, SH4+ 및 OCT-4+를 포함하는 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD10+, CD105+ 및 CD200+인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+ 및 CD105+인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD200+인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, OCT-4+ 및 CD200+인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, CD73+, OCT-4+ 및 CD200+인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 OCT-4+인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+ 및 OCT4+인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+ 및 CD200+인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+ 및 CD105+인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD200+ OCT-4+인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+ 및 HLA-G+인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+, HLA-G+인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD73+, CD105+, CD200+ 및 HLA-G+인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-, CD38-, CD45- 및 HLA-G+인 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 CD34-; CD38-; CD45-; CD34- 및 CD38-; CD34- 및 CD45-; CD38- 및 CD45-; 또는 CD34-, CD38- 및 CD45-인 세포를 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포의 게놈을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 필수적으로 PDSC로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 PDSC의 게놈을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 게놈 특성화는 PDSC의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 게놈 특성화는 대상에게 PDSC의 집단을 투여한 후에 수행된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 게놈 특성화는 PDSC의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 PDSC의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포의 프로테옴을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 필수적으로 PDSC로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 PDSC의 프로테옴을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 PDSC의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 PDSC의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 프로테옴 특성화는PDSC의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 PDSC의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 대상에게 자가이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 대상에 동종이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 대상과 동계이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 균질한 세포 집단이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 혼합된 세포 집단이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 농축된 줄기 세포 집단이다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC를 포함한다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 필수적으로 PDSC로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC로 구성된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포는 PDSC이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 대상에게 자가 항원이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 대상자에게 동종이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, PDSC의 집단은 대상과 동계이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 균질한 세포 집단이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 혼합된 세포 집단이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 농축된 PDSC의 집단이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PSC-100 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, PDSC의 집단은 PSC-100 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PDSC의 집단은 PSC-100 세포의 농축된 집단이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 1x105 세포 내지 1x109 세포의 용량으로 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 1x105 세포 내지 1x107 세포의 용량으로 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 1x106 세포 내지 1x107 세포의 용량으로 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 단일 용량으로 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 다중 용량으로 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 대상에 대한 첫 번째 투여이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 대상이 10-15 세, 15-20 세, 20-25 세, 25-30 세, 30-30 세, 30-40 세, 40-45 세, 45-50 세, 50-55 세, 55-60 세, 60-65 세, 65-70세, 70-75 세, 75-80 세, 80-85 세, 85-90 세, 90-95 세, 95-100 세, 또는 100 세 초과일 때 투여된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 대상의 수명 기간 동안 연속적으로 투여된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 조직 내의 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 게놈을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 게놈 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 조직 내의 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 프로테옴을 특성화하는 단계를 더욱 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전에 수행된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 프로테옴 특성화는 대상에 줄기 세포의 집단을 투여하기 전, 및 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행된다. 일 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 필수적으로 PDSC의 집단으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 줄기 세포의 집단은 PDSC의 집단으로 구성된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 골격근 세포 및/또는 횡문근 세포에서 발현되는 단백질이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 미오신 경쇄 3 (MLCF3), 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), 미오신 경쇄 1 (MLC1F), 미오신 결합 단백질 C (MYBPC1), 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), 열 충격 20 kDa 단백질 (Hsp20), 열 충격 27 kDa 단백질 (Hsp27), 디설파이드 이오테르라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), 포스포히스티딘 포스파타아제, mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, RIKEN cDNA 1700012G19, 미오신 중쇄 2 (MYH2), 트로포닌 T 유형 1 (TNNT1), 리아노딘 수용체 1 (골격) (RYR1), 칼세퀘스트린 1 (급속-단수축, 골격근) (CASQ1), 준크토필린 1 (JPH1), 아데노신 모노포스페이트 디아미나아제 (AMPD1), 포스포릴라아제 글루카곤 근육 (PYGM), 및 에놀라아제 3 (베타, 근육) (ENO3)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, 미오신 결합 단백질 C, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 포스포히스티딘 포스파타아제, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, 및 RIKEN cDNA 1700012G19 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), Hsp20, Hsp20, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 뇌에서 발현되는 단백질이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 미리스토일화된 알라닌-풍부 C-키나아제 기질, 알파-인터넥신, 메틸-CpG-결합 단백질 2의 아형 B, 히스톤 H1.4, 혈청 알부민의 아형 1, 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 (G(1)/G(S)/G(T) 서브유닛 베타-1, 아데닐레이트 키나아제 1, 프럭토스-비스포스페이트 알돌라아제 A, 테나신-R, 클러스테린의 아형 2, 시냅스 전달, 양이온 운반, 마이엘린 단백질지질 단백질의 아형 1, 뉴로모듈린, 디하이드로피리미디나아제-연관 단백질 2, 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제, 마트린-3, 알파-에놀라아제, 겔솔린의 아형 1, 아밀로이드 베타 A4 단백질의 APP714의 아형 APP (단편), 아넥신 A6, 미세소관-연관 단백질 tau의 아형 tau-E, MAP1A 331 kDa 단백질, 신경모세포 분화-연관 단백질 AH NAK, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 단백질 1, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제, HIST1H1D, 글루타미나아제 신장 아형의 아형 KGA, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (망간) (SOD2), 마이엘린 베이직 단백질의 아형 1 (MBP), 및 비멘틴 (VIM)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), 미리스토일화된 알라닌-풍부 단백질 키나아제 C 기질 (MARCKS), 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR), 클러스테린 (CLU), 시냅신 1 (SYN1), ATP 합성효소, H+ 운반, 미토콘드리아 F1 복합체, 알파 서브유닛 1, 심장 근육 (ATP5A1), 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 겔솔린 (GSN), 아넥신 A6 (ANXA6), 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1), 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH), 히스톤 클러스터 1, H1d (HIST1H1D), 글루타미나아제 (GLS), 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (SOD2), MBP, VIM, ELAV-유사 단백질 3 (ELAVL3), 뉴로그라닌 (NRGN), 수용체 발현 증진 단백질 2 (REEP2), 글루타메이트 디카르복실라아제 1 (GAD1), 프로토카드헤린 알파-1 (PCDHA1), 아교세포 섬유 산성 단백질 (GFAP), S100 칼슘 결합 단백질 (S100B), 서열 유사성 19 (케모킨 C-C- 모티브)-유사)를 갖는 패밀리, 멤버 A1 (FAM19A1), 아쿠아포린 4 (AQP4), c-유형 렉틴 도메인 패밀리 2, 멤버 L (CLEC2L), 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR) 및 클러스테린 (CLU)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 및 겔솔린 (GSN) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1) 및 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커가 심장에서 발현되는 단백질이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 미오신, 중쇄 6, 심장 근육, 알파 (MYH6), 액틴, 알파, 심장 근육 1 (ACTC1), 트로포닌 I 유형 3 (심장) (TNNI3), 나트륨뇨배설 펩티드 A (NPPA), A 키나아제 (PRKA) 고정 단백질 6 (AKAP6), 네스틴 (NES), ATPase, Na+,K+ 운반, 알파 3 폴리펩티드(ATP1A3), 카드헤린 2, 유형 1, N-카드헤린 (신경) (CDH2), 플라코필린 2 (PKP2), ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 바이오마커는 연장 인자 2 (Eef2)이고 Eef2의 발현 증가는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 신장에서 발현되는 단백질이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 포도신 (NPHS2), 네프린 (NPHS1), IRRE 유사체의 친족 (NEPH1 또는 KIRREL), 유사-포도칼릭신 (PODXL), 섬유모세포 성장 인자 1 (FGF1), 크럼브스 패밀리 멤버 2 (CRB2), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 8 (SLC22A8), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 13 (SLC22A13), 아미노카르복시뮤코네이트 세미알데하이드 디카르복실라아제 (ACMSD), 아그마틴 유로하이드롤라아제 (아그마티나아제) (AGMAT), 베타인-호모시스테인 S-메틸트랜스퍼라아제 (BHMT), 크로모넥타인 11 오픈 리딩 프레임 54 (C11orf54), 카드헤린 6, 유형 2, K-카드헤린 (태아 신장) (CDH6), 디하이크로피리미디나아제 (DPYS), 감마-글루타밀트랜스퍼라아제 1 (GGT1), 4-하이드록시페닐피루베이트 디옥시게나아제 (HPD), 열-반응성 단백질 12 (HRSP12), 저밀도 지단백질 수용체-관련 단백질 2 (LRP2), 피루베이트 키나아제, 간 및 RBC (PKLR), X-프롤일 아미노펩티다아제 (아미노펩티다아제 P)2, 막-결합성 (XPNPEP2), 유로모둘린 (UMOD), 칼빈딘 (CALB1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/칼륨/염소 운반체), 멤버 1 (SLC12A1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/염소 운반체), 멤버 3 (SLC12A3), 칼슘-감지 수용체 (CASR), 아쿠아포린 (AQP2),ATPase, H+ 운반, 리소솜 38kDa, V0 서브유닛 d2 (ATP6V0D2), 파르브알부민 (PVALB), 막횡단 단백질 213 (TMEM213), 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제, 아페노핀, 열 충격 단백질 (HSP) 9A, ATP 합성효소, 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제, 글루타메이트 데히드로게나아제, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 카탈라아제, 및 글루타치온 (GSH)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 바이오마커는 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 및 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 아페노핀, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 및 글루타치온 (GSH)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 성별 특이적이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 특정 실시양태에서, 바이오마커는 ATP 합성효소이고, ATP 합성효소의 발현은 노화 남성에서 상향-조절된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 바이오마커는 카탈라아제이고, 카탈라아제의 발현은 노화 남성에서 하향-조절된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 바이오마커는 ATP 합성효소이고, ATP 합성효소의 발현은 노화 여성에서 하향-조절된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 바이오마커는 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제이고, 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제의 발현은 노화 여성에서 상향-조절된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 바이오마커는 글루타메이트 데히드로게나아제이고, 글루타메이트 데히드로게나아제의 발현은 노화 여성에서 하향-조절된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 간에서 발현되는 단백질이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 아포지단백질 B (APOB), 아포지단백질 A-I (APOA1), 피브리노겐 감마쇄 (FGG), 보체 성분 2 (C2), 키니노겐 1 (KNG1), 피브리노겐 알파쇄 (FGA), 하이드록시산 옥시다아제 (글리콜레이트 옥시다아제) 1 (HAO1), 레티놀 데히드로게나아제 16 (올-트랜스) (RDH16), 알돌라아제 B, 프럭토스-비스포스페이트 (ALDOB), 담즙산 CoA: 아미노산 N-아실트랜스퍼라아제 (글리신 N-콜로일트랜스퍼라아제) (BAAT), 알도-케토 리덕타아제 패밀리 1, 멤버 C4 (AKR1C4), 용질 담체 패밀리 27 (지방산 운반체), 멤버 5 (SLC27A5), 에폭시드 하이드롤라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 에폭시드 하이드록실라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 골수에서 발현되는 단백질이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 데펜신, 알파 1 (DEFA1), 데펜신, 알파 1B (DEFA1B), 데펜신, 알파 3 (DEFA3), 데펜신, 알파 4 (DEFA4), 카텝신 G (CTSG), 마이엘로퍼록시다아제 (MPO), 헤모글로빈, 베타 (HBB), 헤모글로빈, 알파 1 (HBA1), 헤모글로빈, 알파 2 (HBA2), S100 칼슘 결합 단백질 12 (S100A12), chromoother 19 오픈 리딩 프레임 59 (C19orf59), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타, 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 헤테로바이오마커성 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린, 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 헤테로바이오마커성 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 헤테로바이오마커성 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B, 퍼록시레독신 5 전구체, 및 트랜스겔린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 갈렉틴-3 (LGALS3), 감마 사이뉴클레인 (Sncg), 헤테로바이오마커성 핵 리보핵산단백질 A1 아형 a (HNRPA1), 헤테로바이오마커성 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 퍼록시레독신 5 전구체 (Prdx5), 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타 (PDHB), 및 트랜스겔린 (Tagln)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 of 트랜스겔린 (Tagln), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 칼데스몬 1 (Cald1), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 피부에서 발현되는 단백질이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 콜라겐, 유형 XVII, 알파 1 (COL17A1), 종양 단백질 p73 (TP73), 케라틴 10 (KRT10), 카스파아제 14, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다아제 (CASP14), 필라그린 (FLG), 각질세포 프롤린-풍부 단백질 (KPRP), 코르네오데스몬신 (CDSN), 칼릴리크레인-관련 펩티다아제 5 (KLK5), 멜란-A (MLANA), 도파크롬 타우토머라아제 (DCT), 타이로시나아제 (TYR), CD1a 분자 (CD1A), CD207 분자, 랑게린, (CD207), 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로데타오테르 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 미토콘드리아로 코딩된 시토크롬 C 옥시다아제 II (MTCO2), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 5 (NDUFA5), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 9 (NDUFA9), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 10 (NDUFA10) 및 NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) Fe-S 단백질 6, 13kDa (NADH-코엔자임 Q 리덕타아제) (NDUFS6) 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), 아넥신 5 (ANXA5), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), 칼모듈린 (CALM1), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로데타오테르 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), 단백질 S100-A16 (S100A16), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 골격근에서 발현되는 전사체다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 특정 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, MYBPC1, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 트리오세포스페이트 이오테르라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), Hsp20, Hsp20, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), 포스포히스티딘 포스파타아제, mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, RIKEN cDNA 1700012G19, MYH2, TNNT1, RYR1, CASQ1, JPH1, AMPD1, PYGM, 및 ENO3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, 미오신 결합 단백질 C, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 트리오세포스페이트 이오테르라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 포스포히스티딘 포스파타아제, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, 및 RIKEN cDNA 1700012G19 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 전사체의 발현 감소는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), Hsp20, Hsp20, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 전사체의 발현 증가는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 뇌에서 발현되는 전사체다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 미리스토일화된 알라닌-풍부 C-키나아제 기질, 알파-인터넥신, 메틸-CpG-결합 단백질 2의 아형 B, 히스톤 H1.4, 혈청 알부민의 아형 1, 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 (G(1)/G(S)/G(T) 서브유닛 베타-1, 아데닐레이트 키나아제 1, 프럭토스-비스포스페이트 알돌라아제 A, 테나신-R, 클러스테린의 아형 2, 시냅스 전달, 양이온 운반, 마이엘린 단백질지질 단백질의 아형 1, 뉴로모듈린, 디하이드로피리미디나아제-연관 단백질 2, 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제, 마트린-3, 알파-에놀라아제, 겔솔린의 아형 1, 아밀로이드 베타 A4 단백질의 APP714의 아형 APP (단편), 아넥신 A6, 미세소관-연관 단백질 tau의 아형 tau-E, MAP1A 331 kDa 단백질, 신경모세포 분화-연관 단백질 AH NAK, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 단백질 1, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제, HIST1H1D, 글루타미나아제 신장 아형의 아형 KGA, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (망간) (SOD2), MBP의 아형 1, 및 VIM로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR), 클러스테린 (CLU), 시냅신 1 (SYN1), ATP 합성효소, H+ 운반, 미토콘드리아 F1 복합체, 알파 서브유닛 1, 심장 근육 (ATP5A1), 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 겔솔린 (GSN), 아넥신 A6 (ANXA6), 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1), 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH), 히스톤 클러스터 1, H1d (HIST1H1D), 글루타미나아제 (GLS), 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (SOD2), MBP, VIM, ELAV-유사 단백질 3 (ELAVL3), 뉴로그라닌 (NRGN), 수용체 발현 증진 단백질 2 (REEP2), 글루타메이트 디카르복실라아제 1 (GAD1), 프로토카드헤린 알파-1 (PCDHA1), 아교세포 섬유 산성 단백질 (GFAP), S100 칼슘 결합 단백질 (S100B), 서열 유사성 19 (케모킨 C-C- 모티브)-유사)를 갖는 패밀리, 멤버 A1 (FAM19A1), 아쿠아포린 4 (AQP4), c-유형 렉틴 도메인 패밀리 2, 멤버 L (CLEC2L), 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR) 및 클러스테린 (CLU) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 및 겔솔린 (GSN) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1) 및 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 심장에서 발현되는 전사체이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 미오신, 중쇄 6, 심장 근육, 알파 (MYH6), 액틴, 알파, 심장 근육 1 (ACTC1), 트로포닌 I 유형 3 (심장) (TNNI3), 나트륨뇨배설 펩티드 A (NPPA), A 키나아제 (PRKA) 고정 단백질 6 (AKAP6), 네스틴 (NES), ATPase, Na+,K+ 운반, 알파 3 폴리펩티드(ATP1A3), 카드헤린 2, 유형 1, N-카드헤린 (신경) (CDH2), 플라코필린 2 (PKP2), ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 전사체의 발현 감소는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 전사체는 연장 인자 2 (Eef2)이고 Eef2의 발현 증가는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 신장에서 발현되는 전사체다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 포도신 (NPHS2), 네프린 (NPHS1), IRRE 유사체의 친족 (NEPH1 또는 KIRREL), 유사-포도칼릭신 (PODXL), 섬유모세포 성장 인자 1 (FGF1), 크럼브스 패밀리 멤버 2 (CRB2), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 8 (SLC22A8), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 13 (SLC22A13), 아미노카르복시뮤코네이트 세미알데하이드 디카르복실라아제 (ACMSD), 아그마틴 유로하이드롤라아제 (아그마티나아제) (AGMAT), 베타인-호모시스테인 S-메틸트랜스퍼라아제 (BHMT), 염색체 11 오픈 리딩 프레임 54 (C11orf54), 카드헤린 6, 유형 2, K-카드헤린 (태아 신장) (CDH6), 디하이크로피리미디나아제 (DPYS), 감마-글루타밀트랜스퍼라아제 1 (GGT1), 4-하이드록시페닐피루베이트 디옥시게나아제 (HPD), 열-반응성 단백질 12 (HRSP12), 저밀도 지단백질 수용체-관련 단백질 2 (LRP2), 피루베이트 키나아제, 간 및 RBC (PKLR), X-프롤일 아미노펩티다아제 (아미노펩티다아제 P)2, 막-결합성 (XPNPEP2), 유로모둘린 (UMOD), 칼빈딘 (CALB1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/칼륨/염소 운반체), 멤버 1 (SLC12A1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/염소 운반체), 멤버 3 (SLC12A3), 칼슘-감지 수용체 (CASR), 아쿠아포린 (AQP2),ATPase, H+ 운반, 리소솜 38kDa, V0 서브유닛 d2 (ATP6V0D2), 파르브알부민 (PVALB), 막횡단 단백질 213 (TMEM213), 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제, 아페노핀, 열 충격 단백질 (HSP) 9A, ATP 합성효소, 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제, 글루타메이트 데히드로게나아제, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 카탈라아제, 및 글루타치온 (GSH) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 전사체는 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 및 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 전사체의 발현 증가는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 아페노핀, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 및 글루타치온 (GSH)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 전사체의 발현 감소는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체의 발현 증가는 성별 특이적이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 전사체는 ATP 합성효소이고, ATP 합성효소의 발현은 노화 남성에서 상향-조절된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 전사체는 카탈라아제이고, 카탈라아제의 발현은 노화 남성에서 하향-조절된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 전사체는 ATP 합성효소이고, ATP 합성효소의 발현은 노화 여성에서 하향-조절된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 전사체는 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제이고, 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제의 발현은 노화 여성에서 상향-조절된다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 전사체는 글루타메이트 데히드로게나아제이고, 글루타메이트 데히드로게나아제의 발현은 노화 여성에서 하향-조절된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 간에서 발현되는 전사체다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 아포지단백질 B (APOB), 아포지단백질 A-I (APOA1), 피브리노겐 감마쇄 (FGG), 보체 성분 2 (C2), 키니노겐 1 (KNG1), 피브리노겐 알파쇄 (FGA), 하이드록시산 옥시다아제 (글리콜레이트 옥시다아제) 1 (HAO1), 레티놀 데히드로게나아제 16 (올-트랜스) (RDH16), 알돌라아제 B, 프럭토스-비스포스페이트 (ALDOB), 담즙산 CoA: 아미노산 N-아실트랜스퍼라아제 (글리신 N-콜로일트랜스퍼라아제) (BAAT), 알도-케토 리덕타아제 패밀리 1, 멤버 C4 (AKR1C4), 용질 담체 패밀리 27 (지방산 운반체), 멤버 5 (SLC27A5), 에폭시드 하이드롤라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 에폭시드 하이드록실라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 전사체의 발현 증가는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 골수에서 발현되는 전사체다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 데펜신, 알파 1 (DEFA1), 데펜신, 알파 1B (DEFA1B), 데펜신, 알파 3 (DEFA3), 데펜신, 알파 4 (DEFA4), 카텝신 G (CTSG), 마이엘로퍼록시다아제 (MPO), 헤모글로빈, 베타 (HBB), 헤모글로빈, 알파 1 (HBA1), 헤모글로빈, 알파 2 (HBA2), S100 칼슘 결합 단백질 12 (S100A12), 염색체 19 오픈 리딩 프레임 59 (C19orf59), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타, 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 이질 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린, 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 이질 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 이질 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B, 퍼록시레독신 5 전구체, 및 트랜스겔린으 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 갈렉틴-3 (LGALS3), 감마 사이뉴클레인 (Sncg), 이질 핵 리보핵산단백질 A1 아형 a (HNRPA1), 이질 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 퍼록시레독신 5 전구체 (Prdx5), 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타 (PDHB), 및 트랜스겔린 (Tagln) 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 트랜스겔린 (Tagln), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 칼데스몬 1 (Cald1), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 피부에서 발현되는 전사체다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 콜라겐, 유형 XVII, 알파 1 (COL17A1), 종양 단백질 p73 (TP73), 케라틴 10 (KRT10), 카스파아제 14, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다아제 (CASP14), 필라그린 (FLG), 각질세포 프롤린-풍부 단백질 (KPRP), 코르네오데스몬신 (CDSN), 칼릴리크레인-관련 펩티다아제 5 (KLK5), 멜란-A (MLANA), 도파크롬 타우토머라아제 (DCT), 타이로시나아제 (TYR), CD1a 분자 (CD1A), CD207 분자, 랑게린, (CD207), 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아서타인 비-ATPase 조절서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 미토콘드리아로 코딩된 시토크롬 C 옥시다아제 II (MTCO2), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 5 (NDUFA5), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 9 (NDUFA9), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 10 (NDUFA10) 및 NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) Fe-S 단백질 6, 13kDa (NADH-코엔자임 Q 리덕타아제) (NDUFS6) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 전사체의 발현 감소는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아서타인 비-ATPase 조절서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로데타오테르 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), 아넥신 5 (ANXA5), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), 칼모듈린 (CALM1), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 전사체의 발현 증가는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사체는 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 26S 프로데타오테르 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아서타인 비-ATPase 조절서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), 단백질 S100-A16 (S100A16), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 전사체의 발현 감소는 노화의 지표이다.
본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 노화 세포는 근육에서 유래한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 노화 세포는 근육 세포이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 근육 세포는 골격근 세포이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 근육 세포는 횡문근 세포이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 노화 세포는 뇌에서 유래한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 노화 세포는 뇌 세포이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 노화 세포는 심장에서 유래한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 노화 세포는 심장 세포이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 노화 세포는 신장에서 유래한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 노화 세포는 신장 세포이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 노화 세포는 간에서 유래한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 노화 세포는 간 세포이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 노화 세포는 골수에서 유래한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 노화 세포는 골수 세포이다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 일부 실시양태에서, 노화 세포는 피부에서 유래한다. 본 명세서에서 제공되는 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 노화 세포는 피부 세포이다.
실시예
5.1 실시예 1-줄기 세포 틈새의 검출 및 정량: 노화 1단계 프로젝트
1 단계 실험의 목적은 다음과 같다:
골격근, 간, 피부, 신장, 뇌, 심장 조직 및 골수의 줄기 세포의 노화-관련 변화를 측정함, 및
골격근 및 심장 근육 줄기 세포의 노화-관련 감소를 기능적 결과 ("에코"를 통한 심실 기능)와 골격근 강도 (로타로드(Rotarod)를 사용한 지구력)에 상관시킴.
재료 및 방법:
피셔 (Fisher) 344 마리의 래트를 시판 연구소 (할란 래브라토리즈(Harlan Laboratories), 인디아나폴리스, 인디아나)로부터 구입하여, 실험 전 적어도 일주일 동안 동물 주거 시설에서 적응 시키도록 하였다. 적응하는 동안, 동물은 유지된 주변 온도와 일정한 12 시간 빛: 12 시간의 어둠 주기에서 표준 설치류 사료 (24% 단백질, 58% CHO, 18% 지방, 테클라드 글로발(Teklad Global) # 2018 다이어트, 할란 래브라토리즈)가 제공되었다.
실험날 아침, 동물을 분자 및 응용 과학 연구소(Molecular and Applied Sciences Laboratory)로 이송하고 로타로드(메드 어소시에이츠 인크. (Med Associates Inc.), 성 알반스, 버몬트)를 사용하여 근육 지구력 시험을 수행하였다. 래트를 로타로드 위에 놓고 점진적 속도 요법 (4-40 rpm)을 가하였다. 래트는 로타로드 에서 한 번만 돌릴 수 있었고 떨어지기 전에 장치에서 보낸 시간을 기록하였다.
근육 지구력 시험 후, 동물을 약 2 시간 동안 적응시켰다. 그 후 동물을 이소플루란으로 마취시키고, 흉강 내로 면도를 하고, 고해상도 초음파 (Logiq ™ S7 R2 Expert; 제너럴 일렉트릭(General Electric), 페어필드, 코넥티컷)와 접속된 래트-특이적 프로브를 흉강 위로 위치시켜 10 초 동안 비트 단위로 심장 박동 심장 기능 데이터를 기록하여 심초음파 판정을 하였다. 그 후, 래트를 집에 넣고 이소플루란스 마취에서 회복되도록 하였다.
마취로부터 회복한 약 30 분 후에, 동물을 CO2 기체하 2L 유도 챔버 (베트이큅, 인크.(VetEquip, Inc.), 플레산톤, 캘리포니아)에서 안락사시켰다. 안락사 이후, 심장 천공을 통해 23 게이지 바늘과 다수3 ml 주사기를 사용하여 전혈을 제거하였다. 혈액 분취액은 후술하는 말초 혈액 단핵구 (PMBC) 단리 및 후속하는 순환 내피 선조 세포 (EPC) 정량을 위한 유동 세포 계측법을 위해 K-EDTA 튜브에 넣었다. 두 번째 분취액은 혈청 분리 튜브에 넣고 실온에서 5 분 동안 3,000 x g에서 회전시키고, 혈청은 메타볼로믹스를 위해 분취하였다.
혈액 수집 후, 상이한 조직 (즉, 우측 삼두근, 좌심실, 해마, 우측 신장, 간, 우측 대퇴골)을 박리하고, 무게를 재고, 후술하는 줄기 세포 단리를 위해 처리하였다. 또한 추가 오른쪽 삼두근과 좌심실 조직을 OCT 배지에 넣고 액체 질소-냉각 이소펜탄으로 천천히 얼려서 후술하는 저온절개할 때까지 -80 ℃에서 보관하였다.
7 마리의 연령-일치된 (3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 및 24 개월) 래트의 여덞 그룹을 줄기 세포 정량화를 위해 안락사시켰다. 각 그룹은 9-10 마리의 동물로 구성되었다.
일반적인 노화 특성 측정:
체중 측정
도 2a는 3-6 개월 사이의 급격한 성장 및 15 개월에서의 최대 피크 중량을 보여준다.
생 삼두근 근육 중량 측정
2B는 생애 최대 삼두근 중량이 9 개월에 실현되었고, 노화-관련 감소는 12 개월에 시작되었음을 보여준다. 이것은 래트에서 많이 사용되지 않는 상지 (즉, 섭식 및 음수가 하지 동작으로 발생함)로 인해, 상지 근육에서 훨씬 더 큰 속도로 노화-관련 위축이 발생하기 때문일 수 있다.
생 비복근 근육 중량 측정
도 2C는 생애 최대 비복근 중량이 6 개월에 실현되었고, 노화-관련 감소가 18 개월에 시작되었음을 보여준다. 다시 말하면, 이것은 래트가 일상적으로 먹고 마시기 위해 이 근육을 사용하기 때문에, 신경근 활성화가 이 근육을 노화-관련 위축으로부터 보호할 가능성이 높기 때문이다.
골격근 줄기 세포 측정:
NCAM (CD56)-양성 골격근 위성 세포 유동 세포 계측법
노화-관련 위축이 하지 근육보다 전지 근육에 영향을 주었기 때문에 (상기 참조), 유동 세포 계측법을 이용한 삼두근의 줄기 세포 정량이 평가되도록 선택되었다. NCAM (CD56)은 근육 위성 세포 발현되는 세포 표면 마커이기 때문에(Trapecar et al., J Muscle Res Cell Motil. 2014, 35(5-6):249-257) 마커로 선택되었다.
우측 삼두근 추출 후, 근육을 칭량하고, 긴 머리 부분으로부터 부분 (약 200mg)을 제거하여, 얼음 냉각된 PBS로 헹구고, 소화 용액 (인산염 완충 식염수 (PBS) 내1% 콜라게나아제 II) 20 부피에 넣었다. 조직을 다듬은 후 37 ℃에서 30 분 동안 흔들 플랫폼 (150 rpm)에서 배양하였다. 생성된 슬러리를 100 μm 셀 여과기에 통과시키고 유출물을 50 mL 원추형 튜브에 수집하였다. 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고, 상층액을 사이펀으로 제거하고 생성된 펠렛을 5 ml의 PBS로 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 xg에서 원심분리하고, 생성된 펠렛을 200 μL의 유동 세포 계측법 (FC) 완충액 (이바이오사이언스(eBiosciences))에 재현탁하고, 재현탁된 세포 슬러리 50 μL를 새로운 1.7 mL 미세원심분리 튜브에 넣고, 샘플을 일차 항체 용액 (2 μL 마우스 항-래트 NCAM IgG1 (아브캠) + 48 μL의 FC 완충액)에 넣고 실온에서 60 분간 재현탁하였다. 세포 수율을 크게 감소시키는 고정 때문에 파일럿 실험 동안 분석 끝까지 일차 항체 배양 이전에 파라포름알데하이드에서 세포를 고정하지 않았다.
일차 항체 배양 후, 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 재현탁하고 500μL의 FC 완충액에서 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 이차 항체 용액 (FITC-접합된 항-마우스 IgG1 항체 (이바이오사이언스) 2 μL + FC 완충액 98 μL)에서 실온에서 60 분 동안 어두운 곳에서 재현탁하였다. 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 재현탁하고 500μL의 FC 완충액에서 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 펠렛을 100 μL의 FC 완충 용액에 재현탁하고, 유동 세포 계측기 (BD 아큐리 (Accuri) C6)를 사용하여 FITC-표지된 세포를 검출하였다. 구체적으로, 사전 정의된 게이트(gate)를 사용하여 10,000 개의 이벤트를 정량화하고 배경 형광보다 형광 강도가 높은 세포 (비염색 표본에서 검출됨)의 부분을 FITC-표지된 NCAM 양성 근육 위성 세포로 간주하였다.
NCAM (CD56)-양성 골격근 위성 세포 수 (도 3A)는, 19-25 개월령 마우스가 3-4 세의 마우스의 위성 세포의 절반을 가지고 있다고 보고하였던 Day et al과 일치하였다 (Dev Biol. 2010, 340 (2): 330-343). 도 3B는 생애 최대 상대적 삼두근 중량 (mg 근육/g 체중)가 9 개월에 실현되었고, 노화-관련 쇠퇴가 12 개월에 시작되었음을 보여준다. 도 3C는 위성 세포 함량과 상대적 삼두근 중량 사이의 예측 관계가 있음을 입증한다. 도 3D는 게이트, 음성 대조군, 3 개월령 래트 및 24 개월령 래트를 포함한 대표적인 유동 세포 계측 데이터를 보여준다.
골격근 위성 세포의 Pax7 면역형광 측정
또한, Pax7 면역형광을 수행하였다. OCT 보존 샘플의 삼두근 절편은 크라이오톰(cryotome) (HM 525 크라이오스탓(Cryostat); 더모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 왈탐, 메사추세츠)을 사용하여 10 μm의 두께로 자르고 양성-하전된 조직 슬라이드에 부착하였다. 일단 모든 샘플을 절편화하면 Pax7 면역형광법에 대한 배치 처리가 발생하였다. 간단히, 절편을 실온에서 30 분 동안 건조시키고 투과성 용액 (PBS 중 0.5% 트리톤 X-100)에서 배양하였다. 절편을 PBS로 세척하고, 5% 블로킹 용액 (수퍼 블로커(Super Blocker); 더모 피셔 사이언티픽, 왈탐, 메사추세츠)를 함유하는 PBS 내 토끼 항-디스트로핀 IgG (1: 100; 아브캠) 및 마우스 항-Pax7 IgG (1: 100; 디벨롭멘탈 스터디즈 하이브리도마 뱅크(Developmental Studies Hybridoma Bank), 아이오와 대학, 아이오와 시티)의 칵테일로 60 분 동안 실온에서 면역 염색시켰다. 그 후, 슬라이드를 PBS로 세척하고 60 분 동안 산양 항-토끼 IgG (텍사스-레드 접합) (1: 100, 벡터 래브라토리즈(Vector Laboratories), 벌링게임, 캘리포니아) 및 항-마우스 IgG (FITC-접합; 산타 크루즈 바이오테크(Santa Cruz Biotech), 달라스, 텍사스)를 함유하는 칵테일에서 배양하였다. 그 후, 슬라이드를 PBS로 세척하고, 유리 커버 슬립 및 DAPI 배지 (벡터 래브라토리즈, 벌링게임, 캘리포니아)로 장착하고, 영상화 될 때까지 암흑에서 보관하였다.
형광 현미경 (니콘 에클립스(Nikon Eclipse) Ti-U, 니콘 인스트루먼츠(Nikon Instruments), 멜빌, 뉴욕)을 사용하여 각각의 형광 필터 (세포 막, 텍사스 레드; 위성 세포, FITC; 핵, DAPI)의 40 배 이미지를 얻었다. NIS 엘리먼크 소프트웨어 (Nikon)를 사용하여 이미지를 병합하고 40x 이미지 당 핵을 가진 Pax-7 양성 세포의 수를 정량화하였다.
도 4A는 래트 수명에 걸친(3 내지 24 개월) Pax7-양성 골격근 위성 세포 수를 나타내며, 도 4B는 3, 9, 18, 또는 24 개월령 래트의 근육 위성 세포의 예시적인 Pax7 염색 이미지이다. Pax7 면역형광 데이터는 일반적으로 NCAM (CD56) 유동 세포 계측 데이터와 일치하지만 유동 세포 계측법의 세포 표면 마커로 사용되는 NCAM 및 면역형광에 사용되는 Pax7로 인해 다를 수 있다.
삼두근 섬유증 측정
또한, 삼두근 섬유증을 트리콤(Trichrome) ™ 염색을 사용하여 연구하였다. OCT 보존 샘플의 삼두근 절편은 크라이오톰 (HM 525 크라이오스탓; 더모 피셔 사이언티픽, 왈탐, 메사추세츠)을 사용하여 10 μm의 두께로 자르고 양성-하전된 조직 슬라이드에 부착하였다. 일단 모든 샘플을 절편화하면, 제조사의 지시 (아브캠)에 따라 상업적으로 이용 가능한 키트를 사용하여 트리콤 염색을 위해 배치 처리가 발생하였다. 염색 후 슬라이드를 장착하고 밝은 필드 이미징 (니콘 에클립스 Ti-U, 니콘 인스트루먼츠, 멜빌, 뉴욕)을 사용하여 이미지화하였다.
염색된 삼두근 조직의 20 배 이미지를 얻었다. 그 다음 이미지를 이미지J(ImageJ) (국립 보건원(National Institutes of Health), 베데스다, 메릴랜드)를 통해 분석하여 섬유화된 각 이미지의 백분율을 정량화하였다.
삼두근 섬유증의 증가가 12 개월에서 시작하여 연속적으로 15 내지 24 개월에서 안정화되는 것이 관찰되었다. 도 5A는 래트 c-키트수명 (3-24 개월)에 걸친 트리콤 ™ 염색에 의한 삼두근 콜라겐 함량을 나타내며, 도 5B는 3, 9, 18 또는 24 개월령 래트의 삼두근의 트리콤 ™ 염색의 예시적 이미지이다.
근육 수행능력 측정
근육 품질 (노화에 따른 중량 감소는 물론 위성 세포 함량 감소)과 마찬가지로, 근육 수행능력도 노화에 따라 감소된다. 다음으로 근력 수행능력 변수인 근육 지구력 (로토로드 시간)을 평가하였다 (도 6). 특히, 근육 지구력은 3 개월 후와 12 개월 후에 다시 감소하였다.
심장 근육 줄기 세포 측정:
C-키트-양성 심장 근육 줄기 세포 유동 세포 계측법
심장 줄기 세포를 유동 세포 계측법을 사용하여 정량화하였다. c-키트는 심장 줄기 세포에서 발현되는 세포 표면 마커이기 때문에 심장 줄기 세포의 마커로 선택되었다 (Magenta et al., Circ Res. 2013, 112: 1202-1204).
심장 추출 후, 전체 심장 무게를 측정하고, 좌심실을 나머지 심장으로부터 해부하였다. 조직을 얼음처럼 차가운 PBS에서 씻어 내고 소화 용액 (포스페리트 완충 식염수(PBS) 내 0.13% 콜라게나아제 II) 20 부피에 넣었다. 조직을 다듬은 후 37 ℃에서 30 분 동안 흔들 플랫폼 (150 rpm)에서 배양하였다. 생성된 슬러리를 40 μm 셀 여과기에 통과시키고 유출물을 50 mL 원추형 튜브에 수집하였다. 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고, 상층액을 사이펀으로 제거하고 생성된 펠렛을 5 mL의 PBS로 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 상층액을 사이펀으로 제거하고 생성된 펠렛을 37 ℃에서 10 분간 고정 용액 (PBS 중 4% 파라포름알데하이드) 1 mL에 재현탁하고 얼음에서 1 분간 배양하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 200 μL의 유동 세포 계측 (FC) 완충액 (이바이오사이언스)에 재현탁하고, 재현탁된 세포 슬러리 50 μL를 새로운 1.7 mL 미세원심분리 튜브에 넣고 샘플을 일차 항체 용액 (2 μl 비오틴-표지된 마우스 항-래트 c-키트 IgG1 (아브캠) + 48μL의 FC 완충액)에 실온에서 60 분간 재현탁하였다.
일차 항체 배양 후, 튜브를 5 분 동안 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 재현탁하고 500μL의 FC 완충액에서 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 이차 용액 (2 μL FITC-접합된 스트렙트아비딘 (아브캠) + 98 μL의 FC 완충액)에 암실에서 실온에서 60 분 동안 재현탁하였다. 튜브를 5 분 동안 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 재현탁하고 500μL의 FC 완충액에서 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 펠렛을 100 μL의 FC 완충 용액에 재현탁하고, FITC-표지된 세포를 유동 세포 계측기 (BD 아큐리C6)를 사용하여 검출하였다. 구체적으로, 사전 정의된 게이트를 사용하여 10,000 개의 이벤트를 정량화하고 배경 형광보다 형광 강도가 높은 세포 (비염색 샘플에서 검출됨)의 비율을 FITC 표식된 c-키트-양성 심실 줄기 세포로 간주하였다.
C-키트-양성 심장 줄기 세포는, 20-22 개월령의 마우스가 4 개월령의 마우스 보다 c-키트-양성의 심장 줄기 세포가 더 많았다고 보고하였던 Torella et al와 일치하였다 (Circ Res. 2004, 94 (4): 514-524, 예를 들어, 도 8E). 그러나, Torella 등은 줄기 세포 노화가 나이가 많은 마우스에서 또한 가속화되어 이들 줄기 세포는 생리적으로 관련성이 낮다고 제시하였다 (즉, 심실 수리에 기여할 수 없음). 도 7B는 게이트, 음성 대조군, 3 개월령 래트 및 21 개월령 래트를 포함하는 대표적인 유동 세포 계측 데이터를 도시한다.
심장 기능 측정
심혈관 조영술을 위한 작은 동물 탐침을 사용하여 방출 분획 (도 8A), 분획 단축 (분획 단축, 도 8B) 및 수축 동안 후방 심실벽 비후 (도 8C)를 포함하는 심장 기능을 평가하였다. 데이터가 표시된 것처럼, 이러한 모든 심장 기능은 노화와 함께 감소하였다. 우리의 결과는 노화에 따라 부분적 단축 및 이완 율이 감소된다고 보고하였던Hacker et al. 의 결과와 일치한다 (AJP-Heart 2006, 290 (1): H304-H311). 또한, 분획 단축 및 심장 줄기 세포 함량 간에는 음의 상관 관계가 관찰되었다 (r =-0.39, 데이터 미제공). 이는 골격근 줄기 세포 발견 (즉, 핵 줄기 세포 함량과 근육 수행능력 사이의 양의 상관 관계)의 반대인 심장 줄기 세포 함량과 심장 기능 간의 부정적인 연관성을 기술할 수 있다. 가상 모델은 다음과 같을 수 있다: 1. 기능적 심실 중량의 감소는 섬유증으로 인한 노화로 발생하고, 이로 인해 FS% 및 분출 분율이 감소한다; 또는 2. 줄기 세포가 이 노화-관련 결핍을 구제하기 위해 증식한다 ("줄기 세포의 질/노쇠"로 인해 성공하지 못한 것 같다).
심근 섬유증 측정
트리크롬TM을 통한 섬유증 염색을 수행하였다. OCT로 보존된 샘플의 좌심실 절편을 크라이오톰 (HM 525 크라이오스탓; 더모 피셔 사이언티픽, 왈탐, 메사추세츠)을 사용하여 10 μm 두께로 절단하고 양성-하전된 슬라이드에 부착하였다. 일단 모든 샘플을 절편화하면, 제조사의 지시 (아브캠)에 따라 상업적으로 이용 가능한 키트를 사용하여 트리콤 염색을 위해 배치 처리가 발생하였다. 염색 후 슬라이드를 장착하고 밝은 필드 이미징 (니콘 에클립스 Ti-U, 니콘 인스트루먼츠, 멜빌, 뉴욕)을 사용하여 이미지화하였다.
염색된 심실 조직의 10 배 이미지를 얻었다. 그 다음 이미지를 이미지J (국립 보건원, 베데스다, 메릴랜드)를 통해 분석하여 섬유화된 각 이미지의 백분율을 정량화하였다.
6 개월 째부터 시작하여 노화에 따라 꾸준히 증가하는 좌심실 섬유증의 지속적인 증가가 관찰되었다. 도 9A는 래트 수명 (3 내지 24 개월)에 대한 뇌실 콜라겐 함량을 나타내며, 도 9B는 3, 9, 18 또는 24 개월령 래트의 좌심실의 트리콤 ™ 염색 이미지의 예이다.
골 줄기 세포 측정:
골 줄기 세포를 유동 세포 계측법을 사용하여 정량화하였다. CD44는 골수 유래 중간엽 줄기 세포 에서 발현되는 세포 표면 마커이기 때문에(Kern et al., Stem Cells 2006, 24 (5): 1294-1301) 골 줄기 세포의 마커로 선택되었다.
우측 대퇴골 추출 후, 뼈의 무게를 측정하고, 두개의 구멍을 각각 대퇴골 융기사이오목(intercondylar fossa) 및 고관절(femur head)로 뚫고, 1% 헤파린 염을 함유한 PBS 1 ml를 뼈를 통해 흘려 보냈다. 유출물을 50 mL 원추형 튜브에 수집된 70 μm 셀 여과기를 통과시켰다. 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 상층액을 사이펀으로 제거하고 생성된 펠렛을 5 mL의 PBS로 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 상층액을 사이펀으로 제거하고 생성된 펠렛을 37 ℃에서 10 분간 고정 용액 (PBS 중 4% 파라포름알데하이드) 1 mL에 재현탁하였고 얼음에서 1 분간 배양하였다. 튜브를 다시 5 분 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 500μL의 투과성 용액 (PBS 내 0.1% 트윈20)에 15 분 동안 실온에서 재현탁하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고, 생성된 펠렛을 200 μL의 유동 세포 계측 (FC) 완충액 (이바이오사이언스)에 재현탁하고, 재현탁된 세포 슬러리 50 μL를 새로운 1.7 mL 미세원심분리 튜브에 넣고 샘플을 일차 항체 용액 (2 μL 마우스 항-래트 CD44 IgG2b (아브캠, 캠브리지, 마이애미) + 48 μL의 FC 완충액)에 실온에서 60 분간 재현탁하였다.
일차 항체 배양 후, 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 재현탁하고 500μL의 FC 완충액에서 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 이차 항체 용액 (2 μL PE 결합 항-마우스 IgG2b 항체 (이바이오사이언스) + 98 μL FC 완충액)에 실온에서 60 분 동안 어두운 곳에서 재현탁하였다. 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 재현탁하고 500μL의 FC 완충액에서 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고, 펠렛을 100 μL의 FC 완충 용액에 재현탁하고 PE 표지 세포를 유동 세포 계측기 (BD 아큐리 C6)를 사용하여 검출하였다. 구체적으로, 사전 정의된 게이트를 사용하여 10,000 개의 이벤트를 정량화하고 배경 형광 (비염색 샘플에서 검출됨)보다 높은 형광 강도를 방출하는 세포의 비율을 PE 표지 CD44 양성 뼈 줄기 세포로 간주하였다.
골수에서의 CD44-양성 세포의 수 (도 10A)는 골수-유래 줄기 세포가 연령의 함수로서 선형적으로 감소한 것으로 보고하였던 스톨징 등(Stolzing et al)과 일치한다 (Mech Aging and Dev 2008, 129: 163-173). 도 10C는 게이트, 음성 대조군, 3 개월령 래트 및 24 개월령 래트를 포함하는 대표적인 유동 세포 계측 데이터를 도시한다. 반면에, 상대적 대퇴골 중량은 연령이 증가함에 따라 증가하였다 (도 10B). 상대적 우측 대퇴골와 골 줄기 세포 사이의 음성 상관 관계가 관찰되었다 (도 10D). 대퇴골에서의 섬유주질 및 피질골 형태 계측 및 기능적 결과 (동물 말초 CT 기술 사용)는 특정 관계를 측정하기 위해 측정된다.
뇌 줄기 세포 측정:
해마 (뇌) 줄기 세포를 유동 세포 계측법을 사용하여 정량화하였다. NCAM (CD56)은 해마의 신경 전구 세포에서 발현되는 세포 표면 마커이기 때문에 해마 줄기 세포의 마커로 선택되었다 (Schwartz et al., J Neuroscience Res. 2003, 74 (6): 838-851).
뇌 추출 후, 뇌는 얼음으로 차가운 PBS에서 세척하고 래트-특이적 뇌 주형에 위치시켰다. 두 반구의 해마는 Paxinos (Paxinos, The rat brain in stereotaxic coordinates, 샌디에고 아카데믹 (1998))에 의해 제공되는 랜드 마크를 사용하여 제거되었다. 추출된 뇌 조직을 소화 용액 (인산 완충 식염수 (PBS)에 2% 파파인) 20 부피에 넣었다. 조직을 다듬은 후 37 ℃에서 30 분 동안 흔들 플랫폼 (150 rpm)에서 배양하였다. 생성된 슬러리를 40 μm 셀 여과기에 통과시키고 유출물을 50 mL 원추형 튜브에 수집하였다. 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 상층액을 사이펀으로 제거하고 생성된 펠렛을 5 ml의 PBS로 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 상층액을 사이펀으로 제거하고 생성된 펠렛을 37 ℃에서 10 분간 고정 용액 (PBS 중 4% 파라포름알데하이드) 1 ml에 재현탁하고 얼음에서 1 분간 배양하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고, 생성된 펠렛을 200 μL의 유동 세포 계측 (FC) 완충액 (이바이오사이언스)에 재현탁하고, 재현탁된 세포 슬러리 50 μL를 새로운 1.7 mL 미세원심분리 튜브에 넣고 샘플을 일차 항체 용액 (2 μL 마우스 항-래트 NCAM IgG1 (아브캠) + 48 μL의 FC 완충액)에 실온에서 60 분간 재현탁하였다.
일차 항체 배양 후, 튜브를 5 분 동안 생성된 펠렛을 재현탁하고 500μL의 FC 완충액에서 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 이차 항체 용액 (FITC-접합된 항 마우스 IgG1 항체 (이바이오사이언스) 2 μL + FC 완충액 98 μL)에 실온에서 60 분 동안 어두운 곳에서 재현탁하였다. 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 재현탁하고 500μL의 FC 완충액에서 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 펠렛을 100 μL의 FC 완충 용액에 재현탁하고, FITC-표지된 세포를 유동 세포 계측기 (BD 아큐리 C6)를 사용하여 검출하였다. 구체적으로, 사전 정의된 게이트를 사용하여 10,000 개의 이벤트를 정량화하고 배경 형광 (비염색 샘플에서 검출됨)보다 높은 형광 강도를 방출하는 세포의 비율을 FITC-표지된 NCAM-양성 뉴런으로 간주하였다.
해마에서의 NCAM-양성 세포의 수(도 11A)는 해마 줄기 세포가 연령의 함수로서 선형적으로 감소함을 보고하였던Encinas et al.과 일치하였다 (Cell Stem Cell 2011, 8 (5): 566-579). 도 11B는 게이트, 음성 대조군, 3 개월령 래트 및 24 개월령 래트를 포함하는 대표적인 유동 세포 계측 데이터를 도시한다.
기타 줄기 세포 측정:
순환 내피 줄기 세포, 간 줄기 세포 및 신장 줄기 세포를 추가로 분석하였다. CD31은 순환 내피 줄기 세포를 위한 마커로 선택되었다 (도 12a); Tbx3은 간 줄기 세포에 대한 마커로 선택되었다 (도 12b); CD90은 신장 줄기 세포의 마커로 선택되었다 (도 12C).
CD31-양성 순환 내피 줄기 세포 측정
3 ml의 K-EDTA 튜브 (전술)에서 수집한 전혈을 먼저 3 ml의 전혈 및 3 ml의 인산염 완충 식염수 (PBS)를 15 mL의 팔콘 튜브에 넣음으로써 피콜(Ficoll)® 농도 구배를 측정하였다. 피콜®-플라크 플러스(Ficoll®-Paque PLUS) (지이 헬스케어(GE Healthcare), 아틀란다, 조지아) 삼 밀리리터를 25 mL 주사기를 사용하여 전체 혈액/PBS 혼합물을 방해하지 않고 기저로 놓았다. 그 후, 튜브를 그라데이션 중단을 방지하기 위해 느린 가속 및 감속과 함께 실내 온도에서400 x g에서 20 분 동안 원심분리하였다. 생성된 PMBC 층 약 1 mL를 새로운 15 mL 팔콘 튜브에 넣고, 5 mL의 PBS로 세척하고, 400 x g에서 5 분 동안 실온에서 원심분리하였다. 생성된 상층액을 제거하고, PMBC 펠렛을 200 μL의 FC 완충액으로 재현탁하고, 재현탁된 세포 슬러리 50 μL를 새로운 1.7 mL 미세원심분리 튜브에 넣고 샘플을 일차 항체 용액 (2 μL 마우스 항-래트 CD31 IgG2a (아브캠) + 48 μL의 FC 완충액)에 실온에서 60 분간 재현탁하였다. CD31은 순환 내피 줄기 세포 마커로 사용되었으며, 요다 및 인그람의 보고서에 따르면 순환하는 내피 줄기 세포는 CD31-양성인 것으로 나타났다 (Yoder and Ingram, Biochim Biophys Acta 2009, 1796: 50-54).
일차 항체 배양 후, 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 재현탁하고 500μL의 FC 완충액에서 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 이차 항체 용액 (FITC-접합 항-마우스 IgG2a 항체 (이바이오사이언스) 2 μL + FC 완충액 98 μL)에 실온에서 60 분 동안 어두운 곳에서 재현탁하였다. 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 재현탁하고 500μL의 FC 완충액에서 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고, 펠렛을 100 μL의 FC 완충 용액에 재현탁하고, FITC-표지된 세포를 유동 세포 계측기 (BD 아큐리 C6)를 사용하여 검출하였다. 구체적으로, 10,000 개의 이벤트를 사전 정의된 게이트를 사용하여 정량화하고 배경 형광 (비염색 샘플에서 검출됨)보다 높은 형광 강도를 방출하는 세포의 비율을 FITC 표식된 CD31-양성 순환 내피 세포로 간주하였다.
또한, 도 12A는 순환하는 CD31-양성 세포의 수가 9 개월에서 증가하고, 15 개월에서 최고점에 이르고, 이후 감소하는 것을 보여준다.
Tbx3-양성 간 줄기 세포 측정
간 추출 후, 간 전체를 칭량하고, 중앙 정맥에 근접한 간 (약 200 내지 300 mg)의 일부를 제거하고, 얼음처럼 찬 PBS로 헹구고, 소화 용액 (인산 완충 식염수 (PBS)에 2% 파파인) 20 부피에 넣었다. 조직을 다듬은 후 37 ℃에서 30 분 동안 흔들 플랫폼 (150 rpm)에서 배양하였다. 생성된 슬러리를 70 μm 셀 여과기에 통과시키고 유출물을 50 mL 원추형 튜브에 수집하였다. 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 상층액을 사이펀으로 제거하고 생성된 펠렛을 5 mL의 PBS로 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 상층액을 사이펀으로 제거하고 생성된 펠렛을 37 ℃에서 10 분간 고정 용액 (PBS 중 4% 파라포름알데하이드) 1ml에 재현탁하고 얼음에서 1 분간 배양하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 500μL의 투과성 용액 (PBS 내 0.1% 트윈20)에 15 분 동안 실온에서 재현탁하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 200 μL의 유동 세포 계측 (FC) 완충액 (이바이오사이언스, 샌 디애고, 캘리포니아)에 재현탁하고, 재현탁된 세포 슬러리 50 μL를 새로운 1.7 mL 미세원심분리 튜브에 넣고 샘플을 일차 항체 용액 (2 μL 마우스 anti-rat Tbx3 IgG1 (아브캠, 캠브리지, 마이애미, 미국) + 48 μL FC 완충액)으로 실온에서 60 분간 재현탁하였다. Tbx3은 왕 등(Wang et al)의 발견에 따라 간세포 마커로 사용되었다. 간 줄기 세포가 Tbx3-양성임을 제안한다 (Wang et al., Nature 2015, 524: 180-185).
일차 항체 배양 후, 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 재현탁하고 500μL의 FC 완충액에서 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 이차 항체 용액 (FITC-접합 항 마우스 IgG1 항체 (이바이오사이언스) 2 μL + FC 완충액 98 μL)에 실온에서 60 분 동안 어두운 곳에서 재현탁하였다. 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 재현탁하고 500μL의 FC 완충액에서 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 2,500 x g에서 펠렛을 100 μL의 FC 완충액에 재현탁하고 FITC 표식 세포를 유동 세포 계측기 (BD 아큐리 C6, 산 조세, 캘리포니아)를 사용하여 검출하였다. 구체적으로, 10,000 개의 이벤트가 사전 정의된 게이트를 사용하여 정량화되었으며 배경 형광보다 형광 강도가 높은 세포 (비염색 샘플에서 검출됨)의 비율은 FITC-표지된 Tbx3-양성 간세포로 간주하였다.
도 12b는 간에서의 Tbx3-양성 세포의 수가 9 개월에서 증가하고, 15 개월 후에 감소한 것을 보여준다.
CD90-양성 신장 줄기 세포 측정
우측 신장 추출 후, 전체 신장의 무게를 재고, 신장 (~ 200-300 mg)의 일부를 제거하고, 얼음 냉각된 PBS로 헹구고, 소화 용액 (인산 완충 식염수 (PBS)에 2% 파파인) 20 부피에 넣었다. 조직을 다듬은 후 37 ℃에서 30 분 동안 흔들 플랫폼 (150 rpm)에서 배양하였다. 생성된 슬러리를 40 μm 셀 여과기에 통과시키고 유출물을 50 mL 원추형 튜브에 수집하였다. 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 상층액을 사이펀으로 제거하고 생성된 펠렛을 5 mL의 PBS로 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 상층액을 사이펀으로 제거하고 생성된 펠렛을 37 ℃에서 10 분간 고정 용액 (PBS 중 4% 파라포름알데하이드) 1ml에 재현탁하고 얼음에서 1 분간 배양하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 500μL의 투과성 용액 (PBS 내 0.1% 트윈20)에 15 분 동안 실온에서 재현탁하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 200 μL의 유동 세포 계측 (FC) 완충액 (이바이오사이언스, 샌 디애고, 캘리포니아)에 재현탁하고, 재현탁된 세포 슬러리 50 μL를 새로운 1.7 mL 미세원심분리 튜브에 넣고 샘플을 일차 항체 용액 (2 μL 마우스 항-래트 FITC-접합된CD90 (아브캠, 캠브리지, 마이애미) + 48 μL FC 완충액)을 실온에서 60 분 동안 재현탁하였다. 신장 줄기 세포가 CD90 양성임을 제안하는 굽타 (Gupta) 등의 보고서에 따라 CD90이 신장 줄기 세포 마커로 사용되었다 (Gupta et al., J Am Soc Nephrol 2006, 17: 3028-3040).
일차 항체 배양 후, 튜브를 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 생성된 펠렛을 재현탁하고 500μL의 FC 완충액에서 세척하였다. 튜브를 다시 5 분 동안 2,500 x g에서 원심분리하고 펠렛을 100 μL의 FC 완충 용액에 재현탁하고, FITC-표지된 세포를 유동 세포 계측기 (BD 아큐리 C6)를 사용하여 검출하였다. 구체적으로, 사전 정의된 게이트를 사용하여 10,000 개의 이벤트를 정량화하고 배경 형광 (비염색 샘플에서 검출됨)보다 높은 형광 강도를 방출하는 세포의 비율을 FITC-표지된 CD90-양성 신장 줄기 세포로 간주하였다.
도 12C는 신장에서 CD90-양성 세포의 수가 15 개월에서 증가하고 24 개월까지 수준을 유지함을 보여준다.
24 개월령 래트 대 모든 연령 그룹의 통계적 비교:
통계 분석은 각 연령 그룹의 데이터를 24 개월령 집단의 데이터와 비교함으로써 수행되었다. 표준 오류 및 T-검정 값은 다음 표에 요약되어 있다.
표 1. 노화의 체중, 기관 중량, 및 수행능력에 대한 영향
Figure pct00001
표 2. 노화의 조직-특이적 줄기 세포 마커에 대한 영향
Figure pct00002
표 3. 노화의 근육 및 심장 섬유화 및 근육 Pax-7 양성 세포에 대한 영향
연령 그룹 %섬유화
(심실)		 %섬유화
(삼두근)		 40배 이미지당
# Pax-7-양성 세포
3 개월령 평균 8.90 9.12 9.61
표준 오차 0.43 0.59 0.51
24 개월령에 대한 T-test 0.00001492 0.00063030 0.00000027
6 개월령 평균 9.30 12.36 11.00
표준 오차 0.60 1.24 1.00
24 개월령에 대한 T-test 0.00003374 0.05884418 0.00191279
9 개월령 평균 7.67 14.27 12.78
표준 오차 0.76 0.89 1.60
24 개월령에 대한 T-test 0.00987616 0.25527109 0.18403839
12 개월령 평균 7.78 13.16 12.41
표준 오차 0.57 1.77 0.50
24 개월령에 대한 T-test 0.00218998 0.17778908 0.00117922
15 개월령 평균 8.90 13.94 15.61
표준 오차 0.43 1.61 1.15
24 개월령에 대한 T-test 0.00001492 0.26812054 0.60839549
18 개월령 평균 6.30 16.40 15.57
표준 오차 0.26 1.44 0.91
24 개월령에 대한 T-test 0.041861106 0.918810946 0.558724895
21 개월령 평균 6.11 16.14 17.37
표준 오차 0.63 0.98 1.59
24 개월령에 대한 T-test 0.215723553 0.811682841 0.144838643
24 개월령 평균 5.10 16.63 14.97
표준 오차 0.48 1.72 0.44
표 4. 노화의 기능적 심초음파 측정에 대한 영향
연령 그룹 박출율
(% 펌프된 혈액)		 분획 단축
(FS%)
3 개월령 평균 81.38 45.01
표준 오차 0.62 0.62
24 개월령에 대한 T-test 0.00160 0.00210
6 개월령 평균 80.80 44.58
표준 오차 0.91 0.92
24 개월령에 대한 T-test 0.00370 0.00510
9 개월령 평균 78.15 42.09
표준 오차 2.05 1.82
24 개월령에 대한 T-test 0.09510 0.12500
12 개월령 평균 77.83 42.07
표준 오차 2.15 2.00
24 개월령에 대한 T-test 0.12300 0.14000
15 개월령 평균 76.17 40.30
표준 오차 1.83 1.59
24 개월령에 대한 T-test 0.26100 0.32730
18 개월령 평균 74.13 38.79
표준 오차 2.34 1.93
24 개월령에 대한 T-test 0.69330 0.71770
21 개월령 평균 73.70 38.04
표준 오차 1.22 1.04
24 개월령에 대한 T-test 0.73730 0.9101
24 개월령 평균 72.84 37.79
표준 오차 2.21 1.92
분자 분석:
동일한 조직 (예를 들어, 피부, 신장, 간, 뇌, 심장, 근육 등)이 또한 분자 분석을 위해 수집된다.
mRNA에 대한 샘플의 보존:
RNA 안정화 - 수확된 동물 조직 내의 RNA는 조직이 충분한 양의 RNAlater® RNA 안정화 시약 (퀴아젠(Qiagen))에 완전히 잠길 때까지 보호되지 않는다. 수확 후, 조직을 시약 (즉, 1 mg 조직 당 약 10 μL 시약)의 10 배 이상에 즉시 놓는다. 필요하거나 원할 경우 더 큰 부피를 사용할 수 있다. 더 작은 부피는 보관 중에 RNA 분해를 일으킬 수 있다. 사용된 저장 용기는 시약이 전체 조직을 덮을 만큼 충분히 넓다. 조직 수확 및 RNA 안정화를 위한 절차는 가능한 빨리 수행된다.
조직 크기는 성공적인 RNA 안정화를 보장하도록 제조사의 지시에 따라 RNAlater® RNA 안정화로 최적화 되어야 한다.
접촉 즉시, 시약은 고형 조직의 표면층 및 외부 부분으로 확산된다. RNA의 신속하고 확실한 안정화 (예를 들어, 고형 조직의 내부 부분에서)를 보장하기 위해, 샘플을 0.5cm 미만 두께의 얇은 절편으로 절단한다. 샘플의 한 차원이 <0.5 cm인 경우 슬라이스는 편리한 크기가 될 수 있다. 조각이 0.5 cm보다 두꺼운 경우 시약이 너무 천천히 시료 내부로 확산되어 RNA 분해가 발생할 수 있다. 래트 신장과 비장 또는 대부분의 마우스 기관 (간을 제외하고)과 같은 작은 기관은 슬라이싱을 필요로 하지 않으며 전체 장기는 RNAlater® RNA 안정화 시약(Stabilization Reagent)에 넣을 수 있다.
다음의 가이드는 RNA 안정화에 필요한 RNAlater ®RNA 안정화 시약의 양을 결정하는데 사용될 수 있다:
5 mm 모서리 길이 ((5 mm)3 = 125 mm3 = 125 μL)의 래트 신장의 입방체는 150-175 mg의 중량을 가지며 적어도 1.5-1.75 mL의 시약이 필요하다. 대부분의 동물 조직의 3 mm 입방체 ((3 mm)3 = 27 mm3 = 27 μL)는 30-35 mg의 무게를 가지고 시약을 최소 300-350 μL 필요한다.
조직 칭량은 일반적으로 더 정확하지만, 불안정한 조직의 RNA는 칭량 중에 분해될 수 있다. 그러나 일부 경우에서, 조직 조각의 무게를 신속하게 추정하는 것이 더 편리할 수 있다. 다양한 전체 성체 마우스 기관의 평균 중량 및 사용되는RNAlater® RNA 안정화 시약의 상응하는 양은 아래 표에 나와 있다. 최대 150mg의 조직 내 RNA는 1.5mL RNAlater® 티슈프로텍트(TissueProtect) ™ 튜브에서 안정화될 수 있다. 무게가 150mg 초과 500mg 미만인 티슈 조각의 경우 5mL RNAlater® 티슈프로텍트 튜브를 사용할 수 있다.
Figure pct00003
보존되는 조직 - 뇌, 심장 및 주요 혈관, 폐, 간, 신장, 골수, 골격근 및 피부가 보존된다. 보존할 수 있는 다른 조직으로는 척수, 폐, 눈, 지방 조직, 췌장, 림프절, 고환, 전립선, 난소, 자궁 내막, 갑상선, 비장, 위장관 및 혈청 단백질을 포함한다.
바이오마커 발견:
뇌, 심장 및 주요 혈관, 폐, 간, 신장, 골수, 골격근, 피부를 바이오마커로 분석한다.
유전자 발현 분석-유전자 발현 분석은 7900HT 실시간 PCR 시스템상에서 태크맨® 저밀도 어레이에 의해 수행된다. 일반적인 프로토콜은 다음과 같이 요약된다.
먼저, 하이 캐퍼시티TM cDNA 아카이브 키트 (High Capacity™ cDNA Archive Kit) (PN 4322171)를 사용하여 전체 RNA 샘플로부터 DNA를 합성한다. 무작위 프라이머를 사용하여 전체 RNA 샘플에서 cDNA를 생성한다. cDNA 샘플은 -15 내지 -25 ℃에서 보관할 수 있다.
다음으로, cDNA를 증폭시키고, 샘플-특이적 PCR 믹스를 제조한다. 각 cDNA 샘플에 대해 1.5 mL 미세원심분리 튜브를 표시한다. cDNA 샘플을 -15 내지 -25 ℃에 보관하고, 이후 시료를 해동한다. 샘플을 볼텍싱하고, 튜브를 원심분리한다. 각 샘플에 대해, 다음과 같은 구성 요소가 1.5 mL 미세원심분리 튜브에 추가된다.
Figure pct00004
미세원심분리 튜브에 뚜껑을 덮고, 용액을 부드럽게 볼텍싱하여 완전히 혼합한다. 튜브를 원심분리하여 혼합물로부터 기포를 제거한다. 그런 다음 태크맨® 어레이를 아래에 기술된 대로 로드한다.
샘플-특이적 PCR 반응 믹스는 그 다음 저장소를 채우도록 적재한다. 원래 포장 (플라스틱 통)이 실온에 도달하면 태크맨® 어레이를 포장에서 제거한다. 태크맨® 어레이는 호일면을 아래로 하여 실험실 벤치에 놓는다.
일백 마이크로리터의 원하는 샘플-특이적 PCR 반응 믹스를 100μL 마이크로 피펫에 로딩한다. 마이크로피펫은 기울어진 위치에 유지되고 채움 포트에 팁을 놓는다. 샘플-특이적 PCR 반응 믹스는 분배하여 배출 포트쪽으로 필 저장소 안팎으로 스윕되도록 분배된다.
다음으로, 태크맨 어레이를 원심분리한다. 태크맨® 어레이는 버킷에 놓는다. 빈 소르발/헤레우스 커스튬 버킷(Sorvall/Heraeus Custom Bucket) 및 어레이 홀더가 수득된다. 버킷은 실험대에 놓는다. 그런 다음 태크맨® 어레이를 어레이 홀더에 넣고 필 저장소가 어레이 홀더에서 위쪽으로 돌출하고 반응 웰이 "이 면이 밖으로" 레이블과 동일한 방향을 향하게 한다. 빈 균형 어레이는 어레이 홀더의 나머지 위치를 채우는 데 사용된다. 채워진 어레이 홀더가 버킷에 채워져 " 이 면이 밖으로 " 라벨이 소르발® 엠블럼이 있는 버킷 앞을 향할 수 있다.
원심분리기 설정은 다음 조작 파라미터를 사용하여 설정된다:
Figure pct00005
버킷을 원심분리기에 넣고 원심분리기를 시작한다.
태크맨® 어레이를 밀봉한다. 실러는 견고한 실험대에 설치하고 태크맨 어레이®를 실러에 삽입한다. 태크맨 어레이®는 실러 삽입판 위에 올바른 방향으로 배향되어 있다. 태크맨 어레이의 필 저장소 끝은 실러 바닥에 에칭된 화살표에 가장 가까운 끝이다. 어레이의 후면 핀 그로브 (포일이 위로 향함)가 실러의 스타일러스 핀에 일직선 상으로 배열된다. 어레이는 인서트 플레이트 위에 부드럽게 올려져 있으며 어레이의 프런트 엔드가 스프링 클립에 의해 제자리에 단단히 고정되도록 한다. 태크맨® 어레이는 인서트 플레이트에 단단히 장착될 때까지 부드럽게 잡아 당긴다. 실러의 바닥을 가로 지르는 캐리지가 화살표 방향으로 밀려난다. 밀봉된 태크맨® 어레이는 그의 가장자리를 잡고 실러 삽입판에서 들어올려 제거한다. 태크맨® 어레이의 밀봉 상태를 검사한다. 스타일러스 어셈블리의 함입은 태크맨® 어레이의 메인 채널과 일치한다.
다음으로, 필 저장소가 트리밍된다. 가위를 사용하여 필 저장소를 태크맨® 어레이에서 트리밍한다. 태크맨® 어레이 캐리어의 모서리가 가이드로 사용된다.
마지막으로, 실시간 데이터 분석이 수행된다. SDS 플레이트 문서는 샘플 이름과 탐지기를 포함하여 실행된 데이터를 저장한다. 컴퓨터에서 SDS 소프트웨어가 시작되고, 설정 파일을 새 플레이트 문서로 가져와서 플레이트 문서를 저장한다. 실행을 수행하려면, SDS 소프트웨어의 플레이트 문서가 열리고 플레이트 문서의 인스트루먼트 탭이 선택된 다음 실시간 탭이 선택된다. "플레이트 이름에 연결됨"이 상태 표시줄에 표시되도록 확인된다. 그런 다음 태크맨® 어레이 열 순환 블록이 인스트루먼트 트레이에 설치되었는지 확인한다. 준비된 어레이는 트레이 왼쪽 상단 모서리에 웰 A1, 오른쪽 상단에 노치가 있는 코너, 장비 전면에 바코드가 있는 인스트루먼트 트레이에 놓인다. 실행이 완료되고 실행 완료 대화 상자가 나타나면 대화 상자가 닫힌다.
단백질 발현 정량화 - 단백질 발현 정량화는 2-차원 차별적 전기 영동 (2D-DIGE, Two-Dimensional Differential Gel Electrophoresis) (아베르딘 프로테오믹스 (Aberdeen Proteomics), www.abdn.ac.uk/ims/proteomics)에 의해 수행된다. 분석 워크플로는 다음과 같이 요약된다.
먼저, 2D-DIGE에 의한 단백질 분석을 위한 표준 프로토콜을 사용하여 샘플을 제조하고 단백질 농도를 측정하였다. 단백질을 침전시키고 약 6 μg/μL의 농도로 라벨링을 위한 호환 완충액에 재현탁한다.
다음으로, 개별 단백질 샘플을 최소 라벨링 프로토콜로 Cy3 또는 Cy5 염료를 사용하여 표지한다; 50 μg의 단백질은 제조자의 프로토콜에 따라 분류한다. 실험에서 모든 샘플에 대해 동량의 단백질을 혼합하여 제조한 풀 샘플을 Cy2 염료로 라벨링한다.
표지에 이어서, 샘플을 고정된 pH 구배 (IPG) 겔 스트립에 로딩하였다. 구체적으로, Cy2-라벨 풀 샘플의 분취액과 함께 Cy3 및 Cy5-라벨 샘플은 각 IPG 젤에 로드된다.
표준 평형 완충액을 사용하여 이차원 전기 영동 단계를 위한 크리테리온 프리캐스트 슬랩 겔 (Criterion precast slab gel) (바이오-라드 엘티디(Bio-Rad Ltd))에 옮기기 전에 IPG 겔 스트립을 IPGPhor® 기기 (지이 헬스케어)에 집중시킨다. (Cash 등, Methods Mol Bio 2009, 519: 131-144).
마지막으로, 겔을 에탄TM DIGE 이미저(Ettan™ DIGE Imager) (지이 헬스케어)를 사용하여 스캔하여 각 겔을 이미지화하여 Cy2-, Cy3- 및 Cy5-표지된 단백질을 검출한다. 이미지 파일은 젤 정렬, 반점 탐지 및 통계 분석을 위해 프로제네시스 세임스팟, 버전4.2 (Progenesis SameSpots, Version 4.2) (넌리니어 다이나믹스)로 옮긴다. 데이터 처리는 프로제네시스 세임스팟 소프트웨어에서 사용할 수 있는 내장 루틴을 사용한다.
단백질 식별 - 단백질 식별은 중량 분광법에 의해 수행된다.
5.2 실시예 2 - 장수 연구
본 연구는 실험 동물의 수명에 외인성 줄기 세포를 투여하는 효과를 평가하고, 이들 세포가 각종 장기 및 조직의 줄기 세포 저장소의 품질 및 양에 어떻게 영향을 미치는지를 측정하기 위해 수행되었다.
재료 및 방법
동물
11, 17 및 21 개월령의 F344 피셔 래트 (Fisher Rats)는 12-시간 빛/12-시간 밤 주기하에 보관하였으며, 표준 래트 채취 및 물을 자유롭게 제공하였다. 동물의 체중을 측정하고 ID 번호를 할당하였다. 동물을 난수 발생기를 사용하여 무작위로 그룹으로 나누었다. 모든 절차는 기관 동물 관리 및 사용위원회 (Institutional Animal Care and Use Committee)를 통해 승인되었다.
11, 17 또는 21 개월령의 래트에 PDSC를 피하 또는 정맥내 투여하였다. 여기에 제시된 모든 데이터에서 래트의 나이는 래트가 처리된 나이를 의미하며 희생된 나이를 의미하지는 않는다.
혈액 샘플 준비 및 분석
정맥혈 샘플을 복재 정맥으로부터 채취하여 에틸렌-디아민-테트라 아세트산 (EDTA) (전혈 수) 및 리튬 헤파린 (혈장) 튜브로 수집하였다. 실험 기간 전후에 각 동물로부터 약 400 μL가 채취되었다. 베스트스캔(VestScan)II 혈액 패널을 사용하여 전혈 수 (WBC)를 측정하였다. 리튬 헤파린 튜브를 1200 x g에서 10 분간 원심분리하였다. 혈장을 신선한 마이크로튜브로 옮기고 나중에 분석을 위해 -80 ℃에서 즉시 동결시켰다.
PSC-100의 제조 및 이식
소량의 동결 물이 잔류할 때까지 PSC-100 세포를 37 ℃의 수 욕조에서 신속하게 해동시켰다. 세포를 인산 완충 식염수 (PBS) 내 2.5% 소 혈청 알부민 (BSA)에 약 10 배 재현탁하고, 수득된 총 세포를 측정하기 위해 세포 카운트 분취 액을 취하였다. 세포를 500 x g에서 5 분 동안 원심분리하였다. PBS에서 2.5% BSA의 적절한 부피를 사용하여 동물 당 0.5 mL 용량을 생산하는 농도로 세포 펠렛을 재현탁하였다. 수정 인자 (18.74%)는 26 게이지 바늘로 주입하는 동안 세포 용해가 일어나는 것을 기술하기 위해 사용되었으며, 26 게이지 바늘을 통과하기 전후의 샘플 세포 준비 세포 수를 시험하여 실험적으로 측정되었다. F344 래트를 0.5 mL의 위약 (음성 대조군), 1 백만개의 PSC-100 (저용량) 또는 1 천만개의 PSC-100 (고용량)을 피하 또는 정맥내 (꼬리 정맥을 통해) 투여하였다.
로타로드 평가
직경 9.5 ㎝의 드럼이 장착된 IITC 로타로드 (IITC Life Science Inc., Woodlands Hills, CA)를 사용하였다. 모든 동물은 1 회의 훈련 기간을 마쳤으며, 2 회의 연속 10 초간의 성공적인 시도가 수행될 때까지 로타로드의 반복된 관찰이 수행되었다. 이 훈련 후 약 2 시간 후에 실제 RPM을 2로하고 100 초 동안 30RPM으로 특정 가속도로 실제 테스트를 수행하였다. 총 테스트 시간은 100 초이다. 동물은 데이터 수집을 위해 3 회 연속 시도하였다.
RNAseq 분석
조직 샘플의 RNA 추출은 트리졸(Trizol) (더모 피셔 사이언티픽 인크., 산 조세, 캘리포니아) 추출 후 RNeasy 미니 컬럼 (퀴아젠 인크., 발렌시아, 캘리포니아)을 사용하여 컬럼 정제하여 수행하였다. 3 분 동안 50 Hz에서 티수라이저(TissuLyser)® II 세트를 사용하여 5 mm 스테인레스 비드를 사용하여 트리졸에서 샘플을 균질화하였다. 수성 추출물을 RNeasy 미니 컬럼에 적용하고 제조자의 지시에 따라 정제하였다. 샘플 농도는 나노드랍(Nanodrop) 분광 광도계를 사용하여 측정하였고 RNA 품질은 바이오아날라이저(Bioanalyzer)를 사용하여 평가하였다.
폴리(A) RNA는 뉴 잉글랜드 바이오 랩 (New England Biolabs) (입스위치, 마이애미)으로부터의 키트, NEBNext® 폴리(A) mRNA 마그네틱 아이솔레이센 모듈 (Magnetic Isolation Module)을 사용하여 단리하고, 일루미나를 위한 NEBNext® 울트라™ 디렉셔널 RNA 라이브러리 프렙 키트 (NEBNext® Ultra™ Directional RNA Library Prep Kit for Illumina®) (NEB, 입 스위치, 마이애미)를 사용하여 바코드 라이브러리가 만들어졌다. 일루미나® 넥스트세크 500에서 라이브러리 당 하나의 시퀀싱 (1X75)을 수행하고 샘플 당 약 3 천만 판독을 생성하는 하이아웃 풋 (High output) V2 키트 (일루미나 인크., 샌 디애고, 캘리포니아)를 사용하였다. 읽기 데이터는 베이스스페이스 (basespace.illumina.com)에서 처리되었다. 표준 설정으로 STAR 얼라이너 (https://code.google.com/p/rna-star/)를 사용하여 라투스 노르베이쿠스 게놈(Rattus norvegicus genome) (rn5)에 읽기가 정렬되었다. 차동 전사 발현은 커프링스 커프디프(Cufflinks Cuffdiff) 패키지 (http://cufflinks.cbcb.umd.edu/)를 사용하여 측정하였고, 결과 목록은 0.05 미만의 거짓 발견율을 갖는 2 배 차이 컷오프를 사용하여 생성하였다. 차별적으로 발현되는 유전자 목록을 IPA (Ingenuity Pathway Analysis)에 입력하여 네트워크를 확인하고 추정 상류 조절자를 측정하였다.
골격근 준비
왼쪽 다리에서 나온 족척근 및 가자미근 근육을 신속하게 해부하고 액체 질소 (N2)에서 급속 냉동시키고 RNA 및 단백질 분석을 위해 -80 ℃에서 저장하였다. 오른쪽 다리 족척근 및 가자미근은 해부하고, 크라이오몰드에 포함시키고 액체 질소 냉각 이소펜탄에서 냉동 및 -80 ℃에서 저장하였다. 총 비복근을 제거하고 무게를 달고 액체 질소에서 플래시 동결시켰다.
피질 준비
희생된 래트로부터 뇌를 신속하게 제거하고 반구를 단리하였다. 오른쪽 반구는 액체 질소에서 급속 냉동된 해마를 추출하는데 사용되었다. 왼쪽 반구는 22mm의 크라이오몰드에, OCT를 포함시켜, 액체 N2-냉각된 이소펜탄으로 동결시켰다.
골수 준비, CFU 분석 및 유동 세포 계측법
대퇴골의 단부를 제거하고 10% FBS를 갖는 5 mL 알파-MEM을 갖는 21 게이지 바늘로 총 3 회 플러싱함으로써 래트 골수로부터 세포를 단리하였다. 조 골수 현탁액을 70 μm 필터에 통과시켜 세포 현탁액을 수득하였다. 그런 다음 세포 현탁액을 4 ℃에서 5 분 동안 300 x g에서 회전시켰다. 상등액을 흡인하고 펠렛을 5 mL 1x RBC 용해 완충액 (바이오레전드(BioLegend) Cat # 420301)에 재현탁하였다. 적혈 용해 완충액 내 세포를 얼음에 유지시키고 분당 1 회 5 분 동안 교반하였다. 5 분 후, 25 mL PBS를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 콜로니-형성 단위 (CFU) 분석을 위해, 세포를 300 x g에서 5 분 동안 펠렛화하였다. 상등액을 버리고 펠렛을 20 mL PBS에 재현탁하고 5 분 동안 300 x g에서 회전시켰다. 상등액을 버리고 펠렛을 5-10 mL 알파-MEM+ 10% FBS 배지에 재현탁하였다. 카운데스(Countess) 기계 (Cat# C10277)를 사용하여 트립판 블루 배제를 통해 세포를 계수하고 적절한 양의 배지를 첨가하여 1-2 백만 세포/mL의 최종 농도를 만들었다. CFU 분석을 위해, T75 플라스크에 1 백만개의 세포 및 T75 플라스크에 250,000 개의 세포의 두 희석액이 놓여졌다.
천만개의 세포를 준비된 골수로부터 제거하고 10 분 동안 교반하면서 실온에서 2% PFA로 고정시켰다. 이어서, 세포를 원심분리에 의해 펠렛화하여 PFA를 제거하고 PBS로 두 번 세척하였다. 사전-접합된 항체를 세포 유형의 식별 및 정량화를 위해 유세포 분석에 사용하였다.
내인성 줄기 세포의 면역형광 검출
디벨롭멘탈 스터디즈 하이브리도마 뱅크 (아이오와 시티, 아이오와)의 항-Pax7 항체를 사용하여 위성 세포를 검출하였다. 신선한 냉동 근육 샘플을 -20 ℃에서 10 마이크론으로 절편화하고 2% PFA에서 10 분간 고정시켰다. 고정 후, 항원 검색은 히스토VTTM 원(HistoVT ™ One) (70 ℃에서 20 분)을 사용하여 수행하였다. 이어서 슬라이드를 PBS로 세척하고 0.3% 트리톤-X 100을 함유한 5% 정상 당나귀 혈청에서 20 분간 차단(블럭)시켰다. 항-Pax7 항체를 1:20 희석하여 하룻밤 배양하였다. 이어서, 슬라이드를 PBS로 각각 10 분 3 회 세척한 다음 당나귀 항-마우스 항체 # 555 (아브캠 Inc., 캠브리지 영국)와 1 내지 2 시간 동안 배양하였다. 슬라이드를 1 회 세척하고 DAPI로 5 분 동안 배양한 후 PBS로 3 회 세척하였다. 슬라이드는 플루오르세이브(Fluorsave)™ (EMD 밀리포어(Millipore), 담스타드트, 독일)로 장착하고 # 1-1/2 커버 슬립으로 덮었다. 이미징은 자이츠 악시오비전 (Zeiss Axiovision) 수직 형광 현미경을 사용하여 수행되었으며 이미지는 자이츠 소프트웨어 패키지를 사용하여 수득되었다. 분석을 위해 이미지를 NIH 이미지J로 가져왔다.
아브캠 사 (캠브리지 영국)의 항-Ki67 항체를 사용하여 뇌실 하부 영역 줄기 세포를 검출하였다. 신선한 냉동 피질 샘플을 -20 ℃에서 10 마이크론으로 절편화하고 얼음 냉 아세톤에서 5 분 동안 고정시켰다. 고정 후, 슬라이드를 PBS로 세척하고 20 분 동안 0.3% 트리톤-X 100을 갖는 5% 정상 당나귀 혈청에서 차단시켰다. 항-Ki67 항체를 1: 200으로 희석하여 하룻밤 배양하였다. 이어서, 슬라이드를 PBS로 각각 10 분 3 회 세척한 다음 당나귀 항-토끼 항체 # 555 (아브캠으로부터)와 1 내지 2 시간 동안 배양하였다. 슬라이드를 1 회 세척하고 DAPI로 5 분 동안 배양한 후 PBS로 3 회 세척하였다. 슬라이드를 플루오르세이브로 장착하고 # 1-1/2 커버 슬립으로 덮었다. 이미징은 자이츠 악시오비전 수직 형광 현미경을 사용하여 수행되었으며 이미지는 자이츠 소프트웨어 패키지를 사용하여 획득되었다. 분석을 위해 이미지를 NIH 이미지J로 가져 왔다.
디벨롭멘탈 스터디즈 하이브리도마 뱅크 (아이오와 시티, 아이오와)의 항-라미닌 항체를 사용하여 근육 섬유 경계를 검출하였다. 신선한 냉동 근육 샘플을-20 ℃에서 10 마이크론으로 절편화하고 2% PFA에서 10 분간 고정시켰다. 이어서 슬라이드를 PBS로 세척하고 0.3% 트리톤-X 100을 함유한 5% 정상 당나귀 혈청에서 20 분간 차단시켰다. 항-라미닌 항체를 1: 200으로 희석하여 하룻밤 배양하였다. 이어서, 슬라이드를 PBS로 각각 10 분 3 회 세척한 다음 당나귀 항 마우스 항체 # 555 (아브캠으로부터)와 1 내지 2 시간 동안 배양하였다. 슬라이드를 1 회 세척하고 DAPI로 5 분 동안 배양한 후 PBS로 3 회 세척하였다. 슬라이드를 플루오르세이브로 장착하고 # 1-1/2 커버 슬립으로 덮었다. 이미징은 자이츠 악시오비전 수직 형광 현미경을 사용하여 수행되었으며 이미지는 자이츠 소프트웨어 패키지를 사용하여 획득되었다. 분석을 위해 이미지를 NIH 이미지J로 가져 왔다.
이미지 분석 및 정량화
근육 내 Pax7 또는 해마 내 Ki67에 의해 식별된 줄기 세포 집단을 적절한 임계처리 후 이미지J 소프트웨어의 입자 계수 기능을 통해 정량화하였다. 파라미터는 독립적인 수동 계수 측정과 일치하도록 조정되었다.
근육 섬유 단면적 (CSA, cross-sectional area)의 측정
항-라미닌 근육 절편 이미지를 NIH 이미지J로 분석하고 임계값을 조정하여 섬유 단위(fiber entity)를 선택하였다. 픽셀 크기 제한은 400 내지 60,000 사이로 설정되었으며, 입자 계수는 섬유의 수와 각각 계수된 단위의 개별적 CSA로 산출되었다.
CSA 빈도 분포 분석
CSA 데이터를 GraphPadTM Prism 프로그램으로 임포트하고 빈 설정이 0.05인 빈도 분석을 사용하였다. 출력 파일은 각 빈의 섬유 수를 제공한다.
통계 분석
다중 비교를 갖는 일원 분산 분석 (ANOVA)이 평균들간의 유의적인 차이를 측정하기 위해 사용되고, 터키 사후 검증(Tukey's post-hoc test)이 상당히 상이한 그룹을 식별하기 위해 사용되었다.
결과
래트의 총 체중은 노화를 통해 유지되었다 (도 13A-13B). 그러나 체성분의 변화가 관찰되었으며 (데이터는 표시되지 않음), 섬유화에 의한 조직 교체가 있었으며 이로 인해 줄기 세포 저장소의 감소와 유사한 조직 기능이 저하되었다.
골격 수행능력 시험
로타로드 테스트는 골격근 지구력을 측정한다. 검사의 기능 중 일부는 균형, 그립 강도 및 신경근 조율을 포함한다. 이것은 고령자의 생존과 관련이 있는, 인간의 2-6 분 도보 테스트, 보행 속도 및 균형을 모방하는 데 사용된다.
또한, 도 14A-14C (절대 데이터) 및 15A-15C (동일한 연령 그룹의 샴으로 표준화된 데이터)는 연구의 종결을 보여준다. 동물은 데이터 수집을 위해 3 회 연속 시도하였다. 측정은 동물이 바닥으로 떨어지고 측정이 끝났을 때 시작되었다. PSC-100 주사를 맞은 17 개월 및 21 개월령 동물은 연령 일치 대조군에 비해 향상된 수행능력을 보였다. 이것은 특히 60% 더 많은 회전 (도 14A 및 15A), 250% 더 긴 시간 (도 14B 및 15B) 및 120% 더 큰 거리 동안 머물렀던 17 개월령 꼬리 정맥 주입된 동물에서 명백하다 (도 14C 및 15C).
간엽 줄기 세포 (MSC) 유동 세포 계측법
유동 세포 계측법에 의해 확인된 중간엽 줄기 세포 (MSC)-유사 세포는 CD45의 발현에 대해서는 음성이지만 CD44, CD73, CD90, CD105 및 CD271에 대해서는 양성이다. 4 주 동안 PSC-100의 주사를 받은 래트는 MSC-유사 줄기 세포의 백분율을 증가시켰다 (도 19 및 20A-20F). 이것은 꼬리 정맥 또는 피하 주사에 의해 PSC-100을 받는 17 개월령 래트에서 가장 분명하였다. 더 늙은 21 개월 래트에서 MSC-유사 세포의 증가는 꼬리 정맥 주사된 래트에서 가장 분명하였다.
근육 내재 Pax7 + 줄기 세포의 정량화
Pax7은 근육 줄기 세포 (위성 세포로도 알려짐)의 표면 상에 발현되는 마커이다. 또한, 도 23A-23C 및 24bB 노화 래트에서의 PSC-100 주사는 피하 및 꼬리 정맥 주사 모두에 의해 17 개월령 래트의 족척근 근육 내 Pax7+ 근육 줄기 세포의 백분율을 증가 시켰다는 것을 보여준다.
뇌 내재 Ki67 + 줄기 세포의 정량화
줄기 세포는 뇌의 뇌실하대 영역에 존재하는 것으로 알려져있다. 이 세포들은 증식하고 이동하여 뇌 세포를 재생시킨다. 항-Ki67 항체는 뇌를 포함한 모든 조에서 증식하는 세포에만 결합한다. 또한, 도 25A-25C 및 26은 PSC-100의 주사가 11 개월령 래트 및 21 개월령 래트의 뇌실하대 영역에서 Ki67-양성 뇌 줄기 세포의 수를 증가 시켰다는 것을 보여준다.
근육 섬유 크기 측정
근육 강도는 근육 섬유 크기와 관련되며, 이는 노화에 따라 감소하여, 따라서 노화 인간에서 강도, 균형 및 보행 시간의 감소를 유발한다. PSC-100으로 처리된 노화 래트에서 근육 섬유 크기를 조사하기 위해, 디벨롭멘탈 스터디즈 하이브리도마 뱅크의 항-라미닌 항체를 사용하여 근육 섬유 경계를 검출하였다 (도 27A-27B).
또한, 도 30B (17 개월령 래트의 족척근 근육)와 31B (21 개월령 래트의 족척근 근육)는 PSC-100 주사된 래트가 개선된 섬유 크기 분포를 가지고, 꼬리 정맥 주사는 피하 주사보다 더 많은 개선을 보였다. 근육 섬유 크기의 이러한 개선은 PSC-100 처리로 증가된 강도로 전환될 수 있으며, 적어도 부분적으로는, 도 14A-14C 및 15A-15C에서 보여준 개선된 로타로드 수행능력과 관련이 있다.
콜로니 형성 단위 (CFU) 검정
CFU-F 분석은 조직으로부터 단리된 세포 집단에 존재하는 MSC-유사 세포의 수를 측정하는데 사용된다. 줄기 세포는 번식하여 콜로니를 형성할 수 있으며, 각 콜로니는 시작 집단에 존재하는 줄기 세포를 대표한다. 상기 방법에서 기술된 바와 같이, 대퇴골 골수 CFU 분석을 수행하였다. 도 32는 PSC-100 주사가 11 개월 피하 투여된 래트, 17 개월 피하 투여된 래트, 17 개월 정맥내 투여된 래트 및 21 개월 피하 투여된 래트에서 형성되는 콜로니의 수를 증가시켰지만 11 또는 21 개월 정맥내 투여된 래트는 증가시키지 않았음을 보여준다. 분석에서 형성된 더 많은 콜로니는 대퇴골 골수에서 더 많은 줄기 세포를 나타낸다. 따라서, 요약하면, 6 가지 처리 그룹 중 4 그룹이 중요한 줄기 세포 집단의 증가를 보여주었다.
RNAseq 분석 결과
노화 F344 래트에서 PSC-100을 투여한 후 RNA 발현을 분석한 결과, 여러 경로에 관여하는 유전자의 유의적인 변화를 보였다. 이러한 유전자는 개별적으로 또는 조합으로 다양한 질환을 치료할 수 있는 잠재적인 새로운 치료 표적을 제공한다.
RNA 발현의 전반적인 분석은 PSC-100으로 정맥내 투여된 21 개월 래트의 유전자 발현 프로파일이 21 개월령 샴 대조 동물의 유전자 발현 프로파일에 비해 17 개월령 샴 대조 동물의 유전자 발현 프로파일에 더 가깝다는 것을 보여주었다 (데이터는 표시되지 않음). 이것은 PSC-100의 처리가 PSC-100 수용 동물을 그들의 더 젊은 대응물과 유사하게 만든다는 것을 의미한다.
유전자 발현 변화를, 2배를 컷오프로 하여, 하기 표 5-9에 요약하였다. 첫 번째 열의 값은 처리 및 샴 래트 간의 발현 비율의 log2 값이다. 따라서 log2 값-1.0은 2 배 감소를 의미하는 반면, log2 값 1.0은 2 배 증가를 의미한다.
표 5. 17 개월령 대조군과 비교하여 PDSC로 피하 투여한 17 개월령 래트의 해마에서의 유전자 발현 변화
실험 로그2 비율
(Exp Log Ratio) 		실험 허수 발견율
Exp False Discovery Rate (q-value) 		ID 엔트레츠(Entrez) 유전자명
-1.500 1.06E-02 Alas2 5'-아미노레불리네이트 합성효소 2
-3.140 1.06E-02 Alox15 아라키도네이트 15-리폭시게네이즈
1.630 1.06E-02 Cd74 CD74 분자
2.520 1.06E-02 Clic6 염소 세포내 채널6
11.210 1.06E-02 Gngt1 구아닌 뉴클레오티드결합-단백질 (G 단백질), 감마 형질도입 활성 폴리펩티드 1
-1.200 1.06E-02 Hba1 헤모글로빈, 알파 1
-1.100 1.06E-02 Hba2 헤모글로빈, 알파 1
-1.530 1.06E-02 Hbb 헤모글로빈 서브유닛 베타
-1.310 1.06E-02 LOC689064 헤모글로빈 서브유닛 베타
1.820 1.06E-02 RT1-Ba 주조직 적합 복합체, 클래스 II, DQ 알파 1
1.930 1.06E-02 RT1-Bb 주조직 적합 복합체, 클래스 II, DQ 베타 1
1.860 1.06E-02 RT1-Da 주조직 적합 복합체, 클래스 II, DR 알파
1.760 1.06E-02 RT1-Db1 주조직 적합 복합체, 클래스 II, DR 베타 5
2.270 1.06E-02 Mfrp 멤브레인 프리즐드-관련 단백질
9.920 1.06E-02 Pdc 포스두신
1.260 4.94E-02 Ptpn14 단백질 타이로신 포스파아타아제, 비-수용체 유형 14
1.120 1.06E-02 RGD1359290 리보솜_L22 도메인 함유 단백질 RGD1359290
-1.100 1.06E-02 Rn45s 45S 프리-리보솜 RNA
1.570 2.69E-02 Slc18a2 용질 담체 패밀리 18 (베지큘라 모노아민운반체), 멤버 2
-2.700 2.05E-02 Slc4a1 용질 담체 패밀리 4 (음이온 교환제), 멤버 1 (디에고 혈액 그룹)
2.650 1.06E-02 Slc4a5 용질 담체 패밀리 4 (소디움 바이카보네이트 보조운반체), 멤버 5
-1.650 1.06E-02 Snhg4 스몰 핵소체 RNA 호스트 유전자4 (비-단백질 코딩)
1.050 2.69E-02 Sv2c 시냅스 소포 글라이코단백질 2C
1.630 1.06E-02 Zic1 Zic 패밀리 멤버 1
표 6. 17 개월령 대조군과 비교하여 PDSC로 피하 투여한 17 개월령 래트의 발바닥에서의 유전자 발현 변화
실험 로그2 비율
(Exp Log Ratio) 		실험 허수 발견율
Exp False Discovery Rate (q-value) 		ID 엔트레츠(Entrez) 유전자명
-1.470 9.34E-03 Alas2 5'-아미노레불리네이트 합성효소 2
-4.300 9.34E-03 Alox15 아라키도네이트 15-리폭시게네이즈
-1.100 9.34E-03 Angptl4 안지오포이에틴 유사4
-1.030 9.34E-03 Apod 아포지단백질 D
1.180 9.34E-03 Atf3 활성 전사 인자 3
-1.760 9.34E-03 Chac1 ChaC 글루타치온-특이적 감마-글루타밀사이클로트랜스퍼라아제 1
-1.140 9.34E-03 Fasn 지방산 합성효소
1.110 9.34E-03 Fst 폴리스타틴
-1.000 9.34E-03 Hba1 헤모글로빈, 알파 1
-1.050 9.34E-03 LOC689064 헤모글로빈 서브유닛 베타
-1.020 9.34E-03 Mpz 마이엘린 단백질 제로
1.260 9.34E-03 Myocd 마이오카딘
1.450 9.34E-03 Nr4a3 핵 수용체 서브패밀리 4 그룹A 멤버 3
-1.350 9.34E-03 Scd1 스테아로일-CoA 디세추라아제(델타-9-디세추라아제)
-1.440 3.63E-02 Spag8 정자 연관 항원 8
-1.000 4.22E-02 Thrsp 갑상선 호르몬 반응성
-1.390 9.34E-03 Zfyve28 아연 핑거, FYVE 도메인 함유 28
표 7. 17 개월령 대조군과 비교하여 PDSC를 정맥내 투여한 17 개월령 래트의 발바닥의 유전자 발현 변화
실험 로그2 비율
(Exp Log Ratio) 		실험 허수 발견율
Exp False Discovery Rate (q-value) 		ID 엔트레츠(Entrez) 유전자명
1.140 2.57E-02 Actn3 알파3 내 액틴
-4.840 2.57E-02 Alox15 아라키도네이트 15-리폭시게네이즈
1.610 2.57E-02 Cxcl13 케모킨 (C-X-C 모티브) 리간드 13
1.110 2.57E-02 Fos FBJ 설치류 오스테오사르코마 바이러스 온코진 동종
1.500 2.57E-02 Fosb FBJ 설치류 오스테오사르코마 바이러스 온코진 동종 B
3.530 2.57E-02 Myh4 미오신, 중쇄 4, 골격근
3.040 2.57E-02 Nr4a2 핵 수용체 서브패밀리 4 그룹A 멤버 2
1.130 2.57E-02 Nr4a3 핵 수용체 서브패밀리 4 그룹A 멤버 3
1.770 2.57E-02 Pvalb 파르브알부민
-1.320 2.57E-02 Scd1 스테아로일-CoA 디세추라아제(델타-9-디세추라아제)
표 8. 21 개월령 대조군과 비교하여 PDSC로 피하 투여한 21 개월령 래트의 발바닥의 유전자 발현 변화
실험 로그2 비율
(Exp Log Ratio) 		실험 허수 발견율
Exp False Discovery Rate (q-value) 		ID 엔트레츠(Entrez) 유전자명
-1.580 3.41E-03 Actn3 알파3 내 액틴
-1.520 3.41E-03 Alas2 5'-아미노레불리네이트 합성효소 2
-4.270 3.41E-03 Alox15 아라키도네이트 15-리폭시게네이즈
-2.810 3.41E-03 Angptl4 안지오포이에틴 유사4
-1.890 3.41E-03 Apold1 아포지단백질 L 도메인 함유 1
-1.270 3.41E-03 Arc 활성-조절된 사이토스켈레톤-연관 단백질
1.560 3.41E-03 Arntl 아릴 하이드로카본 수용체 핵 전위자 유사
1.050 3.41E-03 Asb5 안키린 반복 및 SOCS 박스 함유 5
1.020 3.41E-03 Bcl6 B-세포 CLL/림포마 6
1.570 3.41E-03 Bdnf 뇌-유래 신경영양 인자
-2.460 3.41E-03 Ccl5 케모킨 (C-C 모티브) 리간드 5
-1.550 3.41E-03 Chac1 ChaC 글루타치온-특이적 감마-글루타밀사이클로트랜스퍼라아제 1
-1.080 3.41E-03 Ciart 일주기성 연관 전사 리프레서
-1.740 3.41E-03 Cish 사이토킨 유도성 SH2-함유 단백질
-1.080 3.41E-03 Dbp 알부민 프로모터의 D사이트 (알부민 D-박스) 결합 단백질
1.380 3.41E-03 Dyrk2 이중 특이성 타이로신-(Y)-포스포릴화 조절 키나아제 2
-2.350 3.41E-03 Egr1 조기 성장 반응 1
-2.380 4.09E-02 Egr3 조기 성장 반응 3
1.500 3.41E-03 Fam46a 서열 유사성 46 멤버 A의 패밀리
-1.550 3.41E-03 Fosb FBJ 설치류 오스테오사르코마 바이러스 온코진 동종 B
-1.080 3.41E-03 Hba1 헤모글로빈, 알파 1
-1.250 3.41E-03 Hba2 헤모글로빈, 알파 1
-1.010 3.41E-03 Hbb 헤모글로빈 서브유닛 베타
-1.370 3.41E-03 Hbb-b1 헤모글로빈 서브유닛 베타
-1.690 3.41E-03 LOC689064 헤모글로빈 서브유닛 베타
1.370 3.41E-03 Hbegf 헤파린-결합 EGF-유사 성장 인자
-1.640 6.08E-03 Il2rb 인터루킨 2 수용체서브유닛 베타
1.200 3.41E-03 Irs1 인슐린 수용체 기질 1
1.340 3.41E-03 Irs2 인슐린 수용체 기질 2
-1.060 3.41E-03 Junb jun B 프로토-온코진
1.110 3.41E-03 Kcnk5 포타슘 채널, 투 포어 도메인 서브패밀리 K, 멤버 5
1.010 3.93E-02 Kirrel2 IPPE 유사2의 킨 (드로소필리아)
1.340 3.41E-03 RGD1564428 아연 핑거 단백질 474-유사
1.460 3.41E-03 Lonrf3 LON 펩티다아제 N-터미날 도메인 및 링 핑거
1.070 3.41E-03 Lrrc38 류신 풍부 반복 함유 38
1.010 3.41E-03 Lrrc52 류신 풍부 반복 함유 52
-2.730 3.41E-03 Mybpc2 미오신 결합 단백질 C, 급속 유형
-2.120 3.41E-03 Myh1 미오신, 중쇄 1, 골격근, 성인
1.490 3.41E-03 Myocd 마이오카딘
1.080 3.41E-03 Nedd9 발현된 신경 전구 세포, 발생상 하향-조절된 9
2.160 3.41E-03 Nfil3 핵 인자, 인터루킨 3 조절된
-2.640 3.41E-03 Nr4a2 핵 수용체 서브패밀리 4 그룹A 멤버 2
1.860 3.41E-03 Nr4a3 핵 수용체 서브패밀리 4 그룹A 멤버 3
-1.110 3.41E-03 Parp16 폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제 패밀리 멤버 16
-1.580 3.41E-03 Plk3 폴로-유사 키나아제 3
-2.890 3.41E-03 Prf1 퍼포린 1 (포어 형성 단백질)
-3.260 3.41E-03 Pvalb 파르브알부민
1.240 3.41E-03 Rcan1 칼시네우린1의 조절자
1.430 3.41E-03 Rp1 색소성 망막염 1 (상염색체 우성)
1.190 3.41E-03 Rrad 당뇨 연관된 Ras-관련
-1.140 6.08E-03 Siglec5 시알산 결합 Ig-유사 렉틴 8
-1.090 3.41E-03 Slc2a5 용질 담체 패밀리 2 (촉진된 포도당/프럭토스 운반체), 멤버 5
1.180 3.41E-03 Slc30a4 용질 담체 패밀리 30 (아연 운반체), 멤버 4
-1.650 3.41E-03 Slpi 분비 백혈구 펩티다아제 억제자
2.230 3.41E-03 Tnfrsf12a 종양 네크로시스 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 12A
-1.170 3.41E-03 Txnip 티오레독신 상호작용 단백질
1.770 3.41E-03 Zfp474 아연 핑거 단백질 474
표 9. 21 개월령 대조군과 비교하여 PDSC를 정맥내 투여한 21 개월령 래트의 발바닥의 유전자 발현 변화
실험 로그2 비율
(Exp Log Ratio) 		실험 허수 발견율
Exp False Discovery Rate (q-value) 		ID 엔트레츠(Entrez) 유전자명
1.080 1.35E-03 Abcg1 ATP 결합 카세트 서브패밀리G 멤버 1
1.010 1.35E-03 Abra 액틴 결합 Rho 활성 단백질
1.360 1.35E-03 Alox15 아라키도네이트 15-리폭시게네이즈
-2.930 1.35E-03 Angptl4 안지오포이에틴 유사4
-1.110 1.35E-03 Apod 아포지단백질 D
1.020 1.35E-03 Arhgap24 Rho GTPase 활성 단백질24
1.290 1.35E-03 Arl4c ADP-리보실화 인자 유사 GTPase 4C
2.120 1.35E-03 Arntl 아릴 하이드로카본 수용체 핵 전위자 유사
-1.380 1.35E-03 Arrdc2 아레스틴 도메인 함유 2
1.900 1.35E-03 Asb5 안키린 반복 및 SOCS 박스 함유 5
1.510 1.35E-03 Atf3 활성 전사 인자 3
1.050 1.35E-03 Bag2 BCL2 연관 아타노진 2
1.760 1.35E-03 Bcl11a B-세포 CLL/림포마 11A
1.060 1.35E-03 Bdh1 3-하이드록시부티레이트 데히드로게나아제, 유형 2
1.500 1.35E-03 Bdnf 뇌-유래 신경영양 인자
1.030 1.35E-03 Best3 베스트로핀 3
-1.180 1.35E-03 Bhlhe40 염기성 헬릭스-루프-헬릭스 패밀리 멤버 e40
-1.430 1.35E-03 RGD1307461 염색체 3 오픈 리딩 프레임 18
1.420 1.35E-03 Car12 카르보닉 안하이드라타아제 XII
1.040 1.91E-02 Calhm1 칼슘 항상성 모듈레이터 1
2.330 1.35E-03 Calml3 칼모듈린 유사 3
-2.770 1.35E-03 Ccl5 케모킨 (C-C 모티브) 리간드 5
1.420 1.26E-02 Cdc42se1 CDC42 스몰 이펙터 1
-2.010 1.35E-03 Chac1 ChaC 글루타치온-특이적 감마-글루타밀사이클로트랜스퍼라아제 1
1.300 1.03E-02 Chst5 카보하이드레이트 (N-아세틸글루코사민 6-O) 설포트랜스퍼라아제 6
1.130 1.35E-03 Cidec 세포 죽음-유도성 DFFA-유사 이펙터 c
-1.430 1.35E-03 Cish 사이토킨 유도성 SH2-함유 단백질
-1.070 1.35E-03 Cited4 Cbp/p300-상호작용 전사활성자, Glu/Asp 풍부 카르복시-터미널 도메인과 함께, 4
1.150 1.35E-03 Ckap4 사이토스켈레톤-연관 단백질4
1.390 8.87E-03 Cldn2 클라우딘2
-1.100 1.35E-03 Cpt1a 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라아제 1A (간)
1.330 1.35E-03 Csrnp1 시스테인-세린-풍부 핵 단백질 1
-1.570 8.87E-03 Cxcl13 케모킨 (C-X-C 모티브) 리간드 13
-1.470 1.35E-03 Dbp 알부민 프로모터의 D사이트 (알부민 D-박스) 결합 단백질
1.120 1.35E-03 Dnajb5 DnaJ 열 충격 단백질 패밀리 (Hsp40) 멤버 B5
1.050 1.35E-03 Dynll1 다이네인, 경쇄, LC8-유형 2
1.940 1.35E-03 Dyrk2 이중 특이성 타이로신-(Y)-포스포릴화 조절 키나아제 2
1.090 3.82E-02 Edn1 엔도텔린 1
-1.100 1.35E-03 Egr1 조기 성장 반응 1
1.020 9.61E-03 Elfn1 세포외 류신-풍부 반복 및 피브로넥틴 유형 III 도메인 함유 1
1.050 4.59E-03 Emb 엠비긴
1.440 1.35E-03 Enah 불능화 동종 (드로소필라)
1.160 1.35E-03 Fam107b 서열 유사성 107 멤버 B의 패밀리
1.760 1.35E-03 Fam110a 서열 유사성 110 멤버 A의 패밀리
1.540 1.35E-03 Fam134b 서열 유사성 134 멤버 B의 패밀리
1.490 9.61E-03 Fam167a 서열 유사성 167 멤버 A의 패밀리
1.170 1.35E-03 RGD1309676 서열 유사성 213 멤버 A의 패밀리
1.730 1.35E-03 Fam46a 서열 유사성 46 멤버 A의 패밀리
1.170 1.35E-03 Fgfr3 섬유모세포 성장 인자 수용체3
1.090 1.35E-03 Fhl2 포앤하프 LIM 도메인 2
1.370 1.35E-03 Fosb FBJ 설치류 오스테오사르코마 바이러스 온코진 동종 B
1.010 1.35E-03 Frk fyn-관련 Src 패밀리 타이로신 키나아제
1.300 1.35E-03 Fst 폴리스타틴
1.270 1.57E-02 Gdf15 성장 분화 인자15
1.360 1.35E-03 Gem 골격근 내 과발현된 GTP 결합-단백질
1.080 1.35E-03 Gnl3 구아닌 뉴클레오티드결합 단백질-유사 3 (nucleolar)
2.400 1.35E-03 Hbegf 헤파린-결합 EGF-유사 성장 인자
1.010 1.35E-03 Hmox1 헴 옥시게나아제 1
-1.030 1.26E-02 Hpdl 4-하이드록시페닐피루베이트 디옥시게나아제-유사
2.240 3.73E-02 Hspa1b 열 충격 단백질 패밀리 A (Hsp70) 멤버 1A
1.200 1.35E-03 Id4 DNA 결합 4의 억제자, 우성 음성 헬릭스-루프-헬릭스 단백질
-1.720 6.41E-03 Il2rb 인터루킨 2 수용체서브유닛 베타
1.400 1.35E-03 Irs1 인슐린 수용체 기질 1
1.590 1.35E-03 Irs2 인슐린 수용체 기질 2
1.000 1.35E-03 Jund jun D 프로토-온코진
1.040 1.35E-03 Kbtbd8 kelch 반복 및 BTB (POZ) 도메인 함유 8
1.190 1.35E-03 Kcnk5 포타슘 채널, 투 포어 도메인 서브패밀리 K, 멤버 5
-1.280 1.70E-02 Kctd7 포타슐 채널 테트라머라이제이션 도메인 함유 7
1.040 3.17E-02 Kirrel2 IPPE 유사2의 킨 (드로소필리아)
-1.290 1.35E-03 Ky 척추측후만증 펩티다아제
1.520 1.35E-03 Lamc2 라미닌 서브유닛 감마 2
1.300 1.35E-03 Lipg 리파아제, 내피
2.130 1.35E-03 RGD1564428 아연 핑거 단백질 474-유사
2.570 1.35E-03 Lonrf3 LON 펩티다아제 N-터미날 도메인 및 링 핑거
1.230 1.35E-03 Lrrc38 류신 풍부 반복 함유 38
1.730 1.35E-03 Lrrc52 류신 풍부 반복 함유 52
-1.800 3.58E-03 Lrrn2 류신 풍부 반복 신경 2
1.210 1.48E-02 Lsr 지질분해 촉진된 지단백질 수용체
1.300 1.35E-03 Maff v-maf 사기질모세포 섬유육종 온코진 동종 F
-1.140 4.07E-02 Mchr1 멜라닌 콘센트레이팅 호르몬 수용체 1
1.920 2.52E-03 Mllt11 골수성/림프성 또는 혼합 직계성 백혈벽; 전위, 11
1.400 1.35E-03 Mns1 감수분열 특이적 핵 스트럭처랄 1
1.140 3.41E-02 Mogat1 노오아싱글리세롤 O-아실트랜스퍼라아제 1
1.140 1.35E-03 Mphosph6 M-페이즈 포스포단백질 6
1.540 1.48E-02 Muc20 뮤신 20, 세포 표면 연관
-2.240 1.35E-03 Mybpc2 미오신 결합 단백질 C, 급속 유형
1.010 1.35E-03 Myf6 근성 인자 6
-1.290 1.35E-03 Myh1 미오신, 중쇄 1, 골격근, 성인
-1.060 1.35E-03 Myh2 미오신, 중쇄2, 골격근, 성인
1.130 1.35E-03 Myocd 마이오카딘
1.270 1.35E-03 Nedd9 발현된 신경 전구 세포, 발생상 하향-조절된 9
2.490 1.35E-03 Nfil3 핵 인자, 인터루킨 3 조절된
-2.740 2.88E-02 Nkg7 자연 살해 세포 과립 단백질 7
-1.720 2.52E-03 Nr1d1 핵 수용체서브패밀리 1 그룹 D 멤버 1
4.000 1.35E-03 Nr4a3 핵 수용체 서브패밀리 4 그룹A 멤버 3
-1.020 4.53E-02 Ntf4 뉴트로핀 4
1.100 1.35E-03 Nuak1 NUAK 패밀리, SNF1-유사 키나아제, 1
-1.030 1.35E-03 Parp16 폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제 패밀리 멤버 16
1.140 1.35E-03 Pde7a 포스포 디에스터라아제 7A
1.000 1.35E-03 Pfkfb2 6-포스포프럭토-2-키나아제/프럭토스-2,6-비스포스페이트 2
-1.390 1.35E-03 Pfkfb3 6-포스포프럭토o-2-키나아제/프럭토스-2,6-비스포스파타아제3
1.320 1.35E-03 Pgam1 포스포글리세레이트 뮤타아제 1
1.000 1.35E-03 Phlda1 플렉스트린 동종-유사 도메인, 패밀리 A, 멤버 1
-1.460 1.35E-03 Pik3ip1 포스포이노시티드-3-키나아제 상호작용 단백질 1
1.090 1.35E-03 Postn 페리오스틴, 골모세포 특이적 인자
1.010 1.35E-03 Ppargc1a 퍼록시좀 증식자-활성된 수용된 감마, 보조활성자 1 알파
1.210 2.47E-02 Ppp1r14c 단백질 포스파타아제 1 조절 억제자 서브유닛 14C
-2.460 1.35E-03 Prf1 퍼포린 1 (포어 형성 단백질)
1.120 1.35E-03 Rab23 RAB23, 멤버 RAS 온코진 패밀리
1.000 1.35E-03 Rab30 RAB30, 멤버 RAS 온코진 패밀리
1.100 1.35E-03 Rbm20 RNA 결합 모티브 단백질 20
2.020 1.35E-03 Rcan1 칼시네우린1의 조절자
1.210 1.35E-03 Rell1 RELT-like 1
1.230 1.35E-03 Rfx1 조절 인자X1
2.120 1.35E-03 Rhpn2 르호필린, Rho GTPase 결합-단백질 2
1.450 1.35E-03 Rnd1 Rho 패밀리 GTPase 1
1.890 1.35E-03 Rp1 색소성 망막염 1 (상염색체 우성)
1.870 1.35E-03 Rrad 당뇨 연관된 Ras-관련
-1.000 6.41E-03 Rtn4rl1 레티쿨론4 수용체-유사 1
1.390 1.35E-03 Scd1 스테아로일-CoA 디세추라아제(델타-9-디세추라아제)
1.130 1.35E-03 Sdc4 신데칸 4
-1.060 1.35E-03 Sec14l5 SEC14-유사 지질 결합5
1.030 1.35E-03 Pragmin 래트 프라그마 Rnd2의 동종
1.050 1.35E-03 Sik1 염 유도성 키나아제1
-1.780 1.35E-03 Slc2a5 용질 담체 패밀리 2 (촉진된 포도당/프럭토스 운반체), 멤버 5
1.740 1.35E-03 Slc30a4 용질 담체 패밀리 30 (아연 운반체), 멤버 4
1.230 4.59E-03 Slc4a1 용질 담체 패밀리 4 (음이온 교환제), 멤버 1 (디에고 혈액 그룹)
1.000 1.35E-03 Smad7 SMAD 패밀리 멤버 7
-1.120 2.73E-02 Spag8 정자 연관 항원 8
1.160 2.73E-02 Stc1 스탄니오칼린 1
1.020 1.35E-03 Terf2ip 텔로머릭 반복 결합 인자 2, 상호작용 단백질
-1.420 1.77E-02 Tmc8 막횡단 채널 유사 8
1.990 1.35E-03 Tmem171 막횡단 단백질 171
1.060 1.35E-03 Tmx4 티오레독신-관련 막횡단 단백질 4
3.280 1.35E-03 Tnfrsf12a 종양 네크로시스 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 12A
-1.010 1.35E-03 Tnni2 트로포닌 I type 2 (골격, 급속)
-1.150 1.35E-03 Ttc30b 테트라트리코펩티드 반복 도메인30B
-1.200 1.35E-03 Txnip 티오레독신 상호작용 단백질
-1.370 1.35E-03 Ucp3 언커플링 단백질3 (미토콘드리아, 프로톤 캐리어)
1.230 1.35E-03 Unc5b unc-5 네트린 수용체 B
-1.360 1.35E-03 Zfyve28 아연 핑거, 28 함유 FYVE 도메인
-1.060 2.52E-03 Zmynd10 아연 핑거, MYND-유형 함유 10
-1.010 2.52E-03 Zfp112 아연 핑거 단백질 112
-1.260 1.35E-03 Zfp13 아연 핑거 단백질 205
1.010 1.35E-03 Zfp385b 아연 핑거 단백질 385B
2.590 1.35E-03 Zfp474 아연 핑거 단백질 474
대조 래트과 비교하여 처리된 래트의 유전자 발현의 변화는 다양한 질환을 치료하기 위한 새로운 치료적 개선을 유도할 수 있다. 예를 들어, 표 7에 나타낸 바와 같이, 17 개월 대조군에 비해 Alox15 유전자는 유의하게 하향조절되는 반면,PSC-100을 정맥내 투여한 17 개월 래트에서는 Myh4 유전자 및 Nr4a2 유전자가 현저히 상향조절된다.
Alox15는 동맥 질환, 백혈구 백질 및 윤활 세포의 세포자멸사와 관련된 단백질인 아라키도네이트 15-리폭시게나아제를 코딩한다.
Myh4는 미오신 중쇄를 코딩하였다. 샴 대조군에 비해 정맥내 투여 동물에서 Myh4의 증가된 발현은 PSC-100 처리에 의한 개선된 근육 유지의 지표이고, 로타로드 검사에서 처리된 동물의 증가된 수행능력을 설명할 수 있다.
Nr4a2는 스테로이드-갑상선 호르몬-레티노이드 수용체 수퍼패밀리의 맴버를 코딩한다. 이 단백질은 다른 유전자의 증가된 발현을 위한 전사 인자로서 작용할 수 있다. Nr4a2의 돌연변이는 파킨슨 병, 정신분열병 및 조울증(manic depression)을 비롯한 도파민성 기능장애와 관련된 장애와 관련이 있다. 이 유전자의 잘못된 조절은 류마티스성 관절염과 관련있을 수 있다. 선택적으로 스플라이스된 전사 변이체가 기술되었지만, 그들의 생물학적 타당성은 측정되지 않았다.
변화된 유전자 발현이 영향을 미칠 수 있는 경로의 예가 도 36에 예시되어있다.
* * * * * *
본 발명의 구체적 실시양태는 본 발명을 수행하기 위해 본 발명자에게 공지된 최선의 양태를 포함하여 본 명세서에 기술된다. 전술한 설명을 읽으면, 개시된 실시양태의 변형이 당업자에게 명백해질 수 있고, 당업자는 이러한 변형을 적절하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명은 여기에 구체적으로 기술된 것과 다르게 실시되고, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 본 명세서에 첨부된 청구항에 열거된 주제의 모든 변형물 및 균등물을 포함하는 것으로 의도된다. 게다가, 본 명세서에서 달리 지시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형에서 상기-기술된 요소의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 출원, 어세션 번호(accession number) 및 기타 참고 문헌은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되도록 지시된 것처럼 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에서 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 전 개시에 대해서만 제공된다. 본 명세서의 어떠한 것도 선행 발명 때문에 이러한 간행물을 앞서지 못하는 것을 인정으로 해석되어서는 안된다. 또한 제공되는 간행물의 날짜는 실제 공개 날짜와 다를 수 있으며 이는 독자적으로 확인될 필요가 있다.

Claims (18)

  1. 방법에 있어서,
    (i) 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 시간 경과에 따라 대상의 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수의 비율을 유지 또는 증가시키는 방법으로, 여기서 상기 비율은 시간 경과에 따라 대조 대상의 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수의 비율과 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가되는 방법;
    (ii) 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 시간 경과에 따라 대상의 조직 내 줄기 세포의 수를 유지 또는 증가시키는 방법으로, 여기서 상기 대상의 조직 내 줄기 세포의 수는 시간 경과에 따라 대조 대상의 동일한 조직 내 분화된 세포의 수에 대한 줄기 세포의 수와 비교하여 시간 경과에 따라 유지되거나 증가되는 방법;
    (iii) 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 조직에 상주하는 노화 줄기 세포의 표현형을 변경시키는 방법으로, 여기서 상기 용량은 노화 줄기 세포의 환경적 틈새를 변경시켜 줄기 세포의 표현형이 대조 대상의 조직에 상주하는 노화 줄기 세포의 표현형과 비교하여 변경하기에 유효한 방법;
    (iv) 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 조직에 상주하는 노화 줄기 세포의 프로테옴(proteome)을 변경시키는 방법으로, 여기서 상기 용량은 노화 세포의 프로테옴을 변경하는데 유효하고, 상기 변경된 프로테옴은 대조 대상의 조직 내 젊은 세포에서 발견되는 하나 이상의 바이오마커를 포함하는 방법; 또는
    (v) 유효 용량의 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 조직 내 노화 세포의 전사물질들(transcriptome)을 변경시키는 방법으로, 상기 용량은 노화 세포의 전사물질들을 변경하는데 유효하고, 상기 변경된 전사물질들은 대조 대상의 조직 내 더 젊은 세포에서 발견되는 하나 이상의 전사체를 포함하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 조직은 근육, 뇌, 심장, 신장, 간, 골수, 및 피부로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
    (ii) 노화 세포가 체세포인 경우;
    여기서 선택적으로 노화 세포가 근육 세포, 뇌 세포, 심장 세포, 간 세포, 신장 세포, 골수 세포 및 피부 세포로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    여기서 선택적으로 근육 세포는 골격근 세포 또는 횡문근 세포인 방법.
  3. 제 1 항 내지 제 2 항에 있어서, 대조 대상이 줄기 세포의 집단을 투여 받기 전 동일한 대상이거나 또는 줄기 세포의 집단을 받지 않은 대상인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 줄기 세포의 집단은 전신적으로, 조직에 국소적으로, 비경구로, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 서브더말로, 구획내로, 연속 점적, 또는 일시주사로 투여되는;
    (ii) 줄기 세포의 집단은 주사 가능한 액체 현탁액 또는 다른 생체 적합성 매질로 투여되도록 준비되는;
    (iii) 줄기 세포의 집단은 카테터, 제어 방출 시스템, 또는 이식 가능한 기질 또는 매트릭스를 사용하여 투여되는;
    (iv) 줄기 세포의 집단은 1x105 세포 내지1x109 세포, 1x105 세포 내지 1x107 세포, 또는 1x106 세포 내지 1x107 세포의 용량으로 투여되는;
    (v) 줄기 세포의 집단은 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는,
    (vi) 줄기 세포의 집단이 대상에 대한 첫 번째 투여인;
    (vii) 줄기 세포의 집단은 대상이 10-15 세, 15-20 세, 20-25 세, 25-30 세, 30-35 세, 35-40 세, 40-45 세, 45-50 세, 50-55 세, 55-60 세, 60-65 세, 65-70 세, 70-75 세, 75-80 세, 80-85 세, 85-90 세, 90-95 세, 95-100 세, 또는 100 세 초과일 때 투여되는; 또는
    (viii) 줄기 세포의 집단은 대상의 평생 동안 연속적으로 투여되는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 줄기 세포의 집단은
    (i) 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포 및 유도된 만능성 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 줄기 세포의 집단을 포함하는;
    (ii) 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포 및 유도된 만능성 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 줄기 세포의 집단으로 필수적으로 구성되는, 또는
    (iii) 배아 줄기 세포, 성체 줄기 세포 및 유도된 만능성 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 줄기 세포의 집단으로 구성되는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 줄기 세포의 집단은
    (i) 골수 중간엽 줄기 세포, 양막-유래 중간엽 줄기 세포, 지방 조직-유래 중간엽 줄기 세포, 인간 박리된 탈락 치아로부터의 줄기 세포, 골격근-유래 줄기 세포, 혈액 줄기 세포, 피부 줄기 세포, 제대혈 줄기 세포, 윤부 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 심장-유래 줄기 세포, 장 줄기 세포, 내피 줄기 세포, 상피 줄기 세포, 후각 성체 줄기 세포, 신경 능선 줄기 세포, 고환 줄기 세포, 태반 유래 줄기 세포 및 양수-유래 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 줄기 세포의 집단을 포함하는;
    (ii) 골수 중간엽 줄기 세포, 양막-유래 중간엽 줄기 세포, 지방 조직-유래 중간엽 줄기 세포, 인간 박리된 탈락 치아로부터의 줄기 세포, 골격근-유래 줄기 세포, 혈액 줄기 세포, 피부 줄기 세포, 제대혈 줄기 세포, 윤부 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 심장-유래 줄기 세포, 장 줄기 세포, 내피 줄기 세포, 상피 줄기 세포, 후각 성체 줄기 세포, 신경 능선 줄기 세포, 고환 줄기 세포, 태반 유래 줄기 세포 및 양수-유래 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 줄기 세포의 집단으로 필수적으로 구성되는; 또는
    (iii) 골수 중간엽 줄기 세포, 양막-유래 중간엽 줄기 세포, 지방 조직-유래 중간엽 줄기 세포, 인간 박리된 탈락 치아로부터의 줄기 세포, 골격근-유래 줄기 세포, 혈액 줄기 세포, 피부 줄기 세포, 제대혈 줄기 세포, 윤부 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 심장-유래 줄기 세포, 장 줄기 세포, 내피 줄기 세포, 상피 줄기 세포, 후각 성체 줄기 세포, 신경 능선 줄기 세포, 고환 줄기 세포, 태반 유래 줄기 세포 및 양수-유래 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 줄기 세포의 집단으로 구성되는 방법으로;
    여기서 선택적으로 상기 줄기 세포의 집단은 골수 중간엽 줄기 세포, 양막-유래 중간엽 줄기 세포, 지방 조직-유래 중간엽 줄기 세포, 인간 박리된 탈락 치아로부터의 줄기 세포, 골격근-유래 줄기 세포, 혈액 줄기 세포, 피부 줄기 세포, 제대혈 줄기 세포, 윤부 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 심장-유래 줄기 세포, 장 줄기 세포, 내피 줄기 세포, 상피 줄기 세포, 후각 성체 줄기 세포, 신경 능선 줄기 세포, 고환 줄기 세포, 태반 유래 줄기 세포 및 양수-유래 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 줄기 세포를 포함하지 않는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 줄기 세포의 집단은 (i) 태반-유래 줄기 세포 (PDSC)를 포함하거나, (ii) 필수적으로 PDSC로 구성되거나, 또는 (iii) PDSC로 구성되는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 줄기 세포의 집단은 이전에 동결보존되었던;
    (ii) 줄기 세포의 집단이 적어도 세 번 계대되었던;
    (iii) 줄기 세포의 집단이 열 번 이상 계대되지 않았던;
    (iv) 줄기 세포의 집단은 태반 줄기 세포 은행에서 유래한;
    (v) 줄기 세포는 배아 유사 줄기 세포인;
    (vi) 줄기 세포가 만능성 줄기 세포 또는 다능성 줄기 세포인;
    (vii) 줄기 세포의 집단은 제대혈에서 배출된 태반으로부터 수득한 세포를 포함하는; 또는
    (viii) 줄기 세포의 집단은 잔류 혈액을 제거하기 위해 관류된 태반으로부터 수득한 세포를 포함하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 줄기 세포의 집단은 그 대상에 대해 자가(autologous)인;
    (ii) 줄기 세포의 집단은 대상에 대해 동종(allogeneic)인;
    (iii) 줄기 세포의 집단은 대상과 동계(syngeneic)인;
    여기서 선택적으로 줄기 세포의 집단이 균질한 세포 집단 또는 혼합된 세포 집단이고;
    (iv) 줄기 세포의 집단은 농축된 줄기 세포의 집단인;
    (v) 줄기 세포의 집단은 PSC-100 세포를 포함하는;
    여기서 선택적으로 줄기 세포의 집단은 PSC-100 세포의 농축된 집단이고; 또는
    (vi) 줄기 세포의 집단은 다중 공여자로부터 얻어지는;
    여기서 선택적으로 줄기 세포의 집단은 HLA 유형화를 사용하지 않고 다수의 공여자로부터 얻어지는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 줄기 세포의 집단은 CD34-, CD10+, SH2+ 및 CD90+ 태반 다능성 세포인 세포를 포함하는;
    (ii) 줄기 세포의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, CD10+, CD29+, CD44+, CD54+, CD90+, SH2+, SH3+, SH4+ 및 OCT-4+인 세포를 포함하는;
    (iii) 줄기 세포의 집단은 CD34-, CD10+, CD105+ 및 CD200+인 세포를 포함하는;
    (iv) 줄기 세포의 집단은 CD73+인 세포를 포함하는;
    (v) 줄기 세포의 집단은 CD73+ 및 CD105+인 세포를 포함하는;
    (vi) 줄기 세포의 집단은 CD200+인 세포를 포함하는;
    (vii) 줄기 세포의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, OCT-4+ 및 CD200+인 세포를 포함하는;
    (viii) 줄기 세포의 집단은 CD34-, CD38-, CD45-, CD73+, OCT-4+ 및 CD200+인 세포를 포함하는;
    (ix) 줄기 세포의 집단은 OCT-4+인 세포를 포함하는;
    (x) 줄기 세포의 집단은 CD73+, CD105+ 및 OCT-4+인 세포를 포함하는;
    (xi) 줄기 세포의 집단은 CD73+, CD105+ 및 CD200+인 세포를 포함하는;
    (xii) 줄기 세포의 집단은 CD200+ 및 OCT-4+인 세포를 포함하는;
    (xiii) 줄기 세포의 집단은 CD73+, CD105+ 및 HLA-G+인 세포를 포함하는;
    (xiv) 줄기 세포의 집단은 CD73+, CD105+, CD200+ 및 HLA-G+인 세포를 포함하는;
    (xv) 줄기 세포의 집단은 CD34-, CD38-, CD45- 및 HLA-G+인 세포를 포함하는; 또는
    (xvi) 줄기 세포의 집단은 CD34-; CD38-; CD45-; CD34- 및 CD38-; CD34- 및 CD45-; CD38- 및 CD45-; 또는 CD34-, CD38- 및 CD45- 인 세포를 포함하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전에 조직 내의 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 수를 측정하는 단계, 및
    (ii) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 조직 내 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 수를 측정하는 단계를 포함하고;
    여기서 선택적으로
    (A) 상기 방법은 줄기 세포의 집단의 투여 전과 비교하여 투여 후 조직 내 줄기 세포의 수를 증가시키거나; 또는
    (B) 상기 대상은 줄기 세포의 집단 투여를 받지 않은 대상에 비해 증가된 줄기 세포 수를 가지고;
    여기서 선택적으로
    (1) 시간 경과에 따라 줄기 세포의 수가 증가가 계속되거나;
    (2) 줄기 세포의 수의 증가는 조직 내 상주 줄기 세포의 확장의 결과 또는 조직 내 줄기 세포의 확장의 결과이거나; 또는
    (3) 줄기 세포 수의 증가가 대상의 조직의 재형성, 갱신, 개조, 원기회복, 수리 및/또는 복구를 가져오고;
    및 여기서 줄기 세포의 수는 줄기 세포 콜로니 형성 단위에 의해 평가되는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 줄기 세포의 집단을
    (i) 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포; 또는
    (ii) 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포로부터 단리된 하나 이상의 추가 인자와 접촉시키는 방법으로;
    여기서 선택적으로 하나 이상의 추가 인자는 시토카인, 호르몬, 프로모터, 리프레서, 단백질, 핵산, 바이러스, 면역원, 혈관신생 인자, 성장 인자, 항-세포자멸 인자 및 항-산화 인자로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상에게 투여하기 전에 줄기 세포의 집단을 배양 및/또는 확장시키는 단계를 더욱 포함하고,
    (i) 배양 및/또는 확장이 시험관내 또는 원위치에서 이루어지거나;
    (ii) 줄기 세포의 집단은 체외 장치에서 배양되고 및/또는 확장되거나; 또는
    (iii) 줄기 세포의 집단이 다음의 존재 하에서 배양 및/또는 확대되는 방법;
    (A) 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포; 또는
    (B) 젊은 줄기 세포, 젊은 선조 세포, 또는 젊은 전구 세포로부터 단리된 추가 요인;
    여기서 하나 이상의 추가 인자는 시토카인, 호르몬, 프로모터, 리프레서, 단백질, 핵산, 바이러스, 면역원, 혈관신생 인자, 성장 인자, 항- 세포자멸 인자 및 항-산화 인자로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 하기 단계를 더욱 포함하는 방법;
    (i) 줄기 세포의 게놈을 특성화하는 단계, 여기서 게놈 특성화는
    (A) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전에;
    (B) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후; 또는
    (C) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행되는;
    (ii) 줄기 세포의 프로테옴을 특성화하는 단계, 여기서 프로테옴 특성화는
    (A) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전에;
    (B) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후; 또는
    (C) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행되는;
    (iii) 조직 내 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 게놈을 특성화하는 단계, 여기서 게놈 특성화는
    (A) 줄기 세포의 집단을 투여하기 전에;
    (B) 줄기 세포의 집단 투여 후; 또는
    (C) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후에 수행되는; 또는
    (iv) 조직 내에서 줄기 세포 및/또는 분화된 세포의 프로테옴을 특성화하는 단계로서, 여기서 프로테옴 특성화는
    (A) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전에;
    (B) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후; 또는
    (C) 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여하기 전, 및 줄기 세포의 집단을 대상에게 투여한 후 수행되는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 골격근 세포, 횡문근 세포, 뇌 세포, 심장 세포, 신장 세포, 간세포, 골수 세포 또는 피부 세포에서 발현되는 단백질인 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 방법;
    (i) 미오신 경쇄 3 (MLCF3), 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), 미오신 경쇄 1 (MLC1F), 미오신 결합 단백질 C (MYBPC1), 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), 열 충격 20 kDa 단백질 (Hsp20), 열 충격 27 kDa 단백질 (Hsp27), 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), 포스포히스티딘 포스파타아제, mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, RIKEN cDNA 1700012G19, 미오신 중쇄 2 (MYH2), 트로포닌 T 유형 1 (TNNT1), 리아노딘 수용체 1 (골격) (RYR1), 칼세퀘스트린 1 (급속-단수축, 골격근) (CASQ1), 준크토필린 1 (JPH1), 아데노신 모노포스페이트 디아미나아제 (AMPD1), 포스포릴라아제 글루카곤 근육 (PYGM), 및 에놀라아제 3 (베타, 근육) (ENO3);
    (ii) MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, 미오신 결합 단백질 C, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 포스포히스티딘 포스파타아제, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, 및 RIKEN cDNA 1700012G19, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표임;
    (iii) 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), Hsp20, Hsp20, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표임;
    (iv) 미리스토일화된 알라닌-풍부 C-키나아제 기질, 알파-인터넥신, 메틸-CpG-결합 단백질 2의 아형 B, 히스톤 H1.4, 혈청 알부민의 아형 1, 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 (G(1)/G(S)/G(T) 서브유닛 베타-1, 아데닐레이트 키나아제 1, 프럭토스-비스포스페이트 알돌라아제 A, 테나신-R, 클러스테린의 아형 2, 시냅스 전달, 양이온 운반, 마이엘린 단백질지질 단백질의 아형 1, 뉴로모듈린, 디하이드로피리미디나아제-연관 단백질 2, 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제, 마트린-3, 알파-에놀라아제, 겔솔린의 아형 1, 아밀로이드 베타 A4 단백질의 APP714의 아형 APP (단편), 아넥신 A6, 미세소관-연관 단백질 tau의 아형 tau-E, MAP1A 331 kDa 단백질, 신경모세포 분화-연관 단백질 AH NAK, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 단백질 1, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제, HIST1H1D, 글루타미나아제 신장 아형의 아형 KGA, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (망간) (SOD2), 마이엘린 베이직 단백질의 아형 1 (MBP), 및 비멘틴 (VIM);
    (v) 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), 미리스토일화된 알라닌-풍부 단백질 키나아제 C 기질 (MARCKS), 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR), 클러스테린 (CLU), 시냅신 1 (SYN1), ATP 합성효소, H+ 운반, 미토콘드리아 F1 복합체, 알파 서브유닛 1, 심장 근육 (ATP5A1), 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 겔솔린 (GSN), 아넥신 A6 (ANXA6), 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1), 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH), 히스톤 클러스터 1, H1d (HIST1H1D), 글루타미나아제 (GLS), 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (SOD2), MBP, VIM, ELAV-유사 단백질 3 (ELAVL3), 뉴로그라닌 (NRGN), 수용체 발현 증진 단백질 2 (REEP2), 글루타메이트 디카르복실라아제 1 (GAD1), 프로토카드헤린 알파-1 (PCDHA1), 아교세포 섬유 산성 단백질 (GFAP), S100 칼슘 결합 단백질 (S100B), 서열 유사성 19 (케모킨 C-C- 모티브)-유사)를 갖는 패밀리, 멤버 A1 (FAM19A1), 아쿠아포린 4 (AQP4), c-유형 렉틴 도메인 패밀리 2, 멤버 L (CLEC2L), 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1;
    (vi) 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR) 및 클러스테린 (CLU);
    (vii) 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 및 겔솔린 (GSN);
    (viii) 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1) 및 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH);
    (ix) 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1;
    (x) 미오신, 중쇄 6, 심장 근육, 알파 (MYH6), 액틴, 알파, 심장 근육 1 (ACTC1), 트로포닌 I 유형 3 (심장) (TNNI3), 나트륨뇨배설 펩티드 A (NPPA), A 키나아제 (PRKA) 고정 단백질 6 (AKAP6), 네스틴 (NES), ATPase, Na+,K+ 운반, 알파 3 폴리펩티드(ATP1A3), 카드헤린 2, 유형 1, N-카드헤린 (신경) (CDH2), 플라코필린 2 (PKP2), ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2);
    (xi) ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2);
    여기서 선택적으로 바이오마커는 연장 인자 2 (Eef2)이고 Eef2 의 발현 증가는 노화의 지표임;
    (xii) ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표임;
    (xiii) 포도신 (NPHS2), 네프린 (NPHS1), IRRE 유사체의 친족 (NEPH1 또는 KIRREL), 유사-포도칼릭신 (PODXL), 섬유모세포 성장 인자 1 (FGF1), 크럼브스 패밀리 멤버 2 (CRB2), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 8 (SLC22A8), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 13 (SLC22A13), 아미노카르복시뮤코네이트 세미알데히드 디카르복실라아제 (ACMSD), 아그마틴 유로하이드롤라아제 (아그마티나아제) (AGMAT), 베타인-호모시스테인 S-메틸트랜스퍼라아제 (BHMT), 염색체 11 오픈 리딩 프레임 54 (C11orf54), 카드헤린 6, 유형 2, K-카드헤린 (태아 신장) (CDH6), 디하이크로피리미디나아제 (DPYS), 감마-글루타밀트랜스퍼라아제 1 (GGT1), 4-하이드록시페닐피루베이트 디옥시게나아제 (HPD), 열-반응성 단백질 12 (HRSP12), 저밀도 지단백질 수용체-관련 단백질 2 (LRP2), 피루베이트 키나아제, 간 및 RBC (PKLR), X-프롤일 아미노펩티다아제 (아미노펩티다아제 P)2, 막-결합성 (XPNPEP2), 유로모둘린 (UMOD), 칼빈딘 (CALB1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/칼륨/염소 운반체), 멤버 1 (SLC12A1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/염소 운반체), 멤버 3 (SLC12A3), 칼슘-감지 수용체 (CASR), 아쿠아포린 (AQP2), ATPase, H+ 운반, 리소솜 38kDa, V0 서브유닛 d2 (ATP6V0D2), 파르브알부민 (PVALB), 막횡단 단백질 213 (TMEM213), 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제, 아페노핀, 열 충격 단백질 (HSP) 9A, ATP 합성효소, 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제, 글루타메이트 데히드로게나아제, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 카탈라아제, 및 글루타치온 (GSH);
    (xiv) 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 및 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표임;
    (xv) 아페노핀, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 및 글루타치온 (GSH), 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표임;
    (xvi) 아포지단백질 B (APOB), 아포지단백질 A-I (APOA1), 피브리노겐 감마쇄 (FGG), 보체 성분 2 (C2), 키니노겐 1 (KNG1), 피브리노겐 알파쇄 (FGA), 하이드록시산 옥시다아제 (글리콜레이트 옥시다아제) 1 (HAO1), 레티놀 데히드로게나아제 16 (올-트랜스) (RDH16), 알돌라아제 B, 프럭토스-비스포스페이트 (ALDOB), 담즙산 CoA: 아미노산 N-아실트랜스퍼라아제 (글리신 N-콜로일트랜스퍼라아제) (BAAT), 알도-케토 리덕타아제 패밀리 1, 멤버 C4 (AKR1C4), 용질 담체 패밀리 27 (지방산 운반체), 멤버 5 (SLC27A5), 에폭시드 하이드롤라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제;
    (xvii) 에폭시드 하이드록실라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제, 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표임;
    (xviii) 데펜신, 알파 1 (DEFA1), 데펜신, 알파 1B (DEFA1B), 데펜신, 알파 3 (DEFA3), 데펜신, 알파 4 (DEFA4), 카텝신 G (CTSG), 마이엘로퍼록시다아제 (MPO), 헤모글로빈, 베타 (HBB), 헤모글로빈, 알파 1 (HBA1), 헤모글로빈, 알파 2 (HBA2), S100 칼슘 결합 단백질 12 (S100A12), 염색체 19 오픈 리딩 프레임 59 (C19orf59), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타, 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 헤테로바이오마커성 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린, 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 헤테로바이오마커성 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5);
    (xix) 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 헤테로바이오마커성 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B, 퍼록시레독신 5 전구체, 및 트랜스겔린;
    (xx) 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 갈렉틴-3 (LGALS3), 감마 사이뉴클레인 (Sncg), 헤테로바이오마커성 핵 리보핵산단백질 A1 아형 a (HNRPA1), 헤테로바이오마커성 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 퍼록시레독신 5 전구체 (Prdx5), 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타 (PDHB), 및 트랜스겔린 (Tagln);
    (xxi) 트랜스겔린 (Tagln), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 칼데스몬 1 (Cald1), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5);
    (xxii) 콜라겐, 유형 XVII, 알파 1 (COL17A1), 종양 단백질 p73 (TP73), 케라틴 10 (KRT10), 카스파아제 14, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다아제 (CASP14), 필라그린 (FLG), 각질세포 프롤린-풍부 단백질 (KPRP), 코르네오데스몬신 (CDSN), 칼릴리크레인-관련 펩티다아제 5 (KLK5), 멜란-A (MLANA), 도파크롬 타우토머라아제 (DCT), 타이로시나아제 (TYR), CD1a 분자 (CD1A), CD207 분자, 랑게린, (CD207), 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1);
    (xxiii) 미토콘드리아로 코딩된 시토크롬 C 옥시다아제 II (MTCO2), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 5 (NDUFA5), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 9 (NDUFA9), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 10 (NDUFA10) 및 NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) Fe-S 단백질 6, 13kDa (NADH-코엔자임 Q 리덕타아제) (NDUFS6), 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표임;
    (xxiv) 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1);
    (xxv) 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), 아넥신 5 (ANXA5), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), 칼모듈린 (CALM1), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 노화의 지표임;
    (xxvi) 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), 단백질 S100-A16 (S100A16), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1), 여기서 하나 이상의 바이오마커의 발현 감소는 노화의 지표임; 또는
    (xxv) Abcg1, Abra, Actn3, Alas2, Alox15, Angptl4, Apod, Apold1, Arc, Arhgap24, Arl4c, Arntl, Arrdc2, Asb5, Atf3, Bag2, Bcl11a, Bcl6, Bdh1, Bdnf, Best3, Bhlhe40, Calhm1, Calml3, Car12, Ccl5, Cd74, Cdc42se1, Chac1, Chst5, Ciart, Cidec, Cish, Cited4, Ckap4, Cldn2, Clic6, Cpt1a, Csrnp1, Cxcl13, Dbp, Dnajb5, Dynll1, Dyrk2, Edn1, Egr1, Egr3, Elfn1, Emb, Enah, Fam107b, Fam110a, Fam134b, Fam167a, Fam46a, Fasn, Fgfr3, Fhl2, Fos, Fosb, Frk, Fst, Gdf15, Gem, Gngt1, Gnl3, Hba1, Hba2, Hbb, Hbb-b1, Hbegf, Hmox1, Hpdl, Hspa1b, Id4, Il2rb, Irs1, Irs2, Junb, Jund, Kbtbd8, Kcnk5, Kctd7, Kirrel2, Ky, Lamc2, Lipg, LOC689064, Lonrf3, Lrrc38, Lrrc52, Lrrn2, Lsr, Maff, Mchr1, Mfrp, Mllt11, Mns1, Mogat1, Mphosph6, Mpz, Muc20, Mybpc2, Myf6, Myh1, Myh2, Myh4, Myocd, Nedd9, Nfil3, Nkg7, Nr1d1, Nr4a2, Nr4a3, Ntf4, Nuak1, Parp16, Pdc, Pde7a, Pfkfb2, Pfkfb3, Pgam1, Phlda1, Pik3ip1, Plk3, Postn, Ppargc1a, Ppp1r14c, Pragmin, Prf1, Ptpn14, Pvalb, Rab23, Rab30, Rbm20, Rcan1, Rell1, Rfx1, RGD1307461, RGD1309676, RGD1359290, RGD1564428, Rhpn2, Rn45s, Rnd1, Rp1, Rrad, RT1-Ba, RT1-Bb, RT1-Da, RT1-Db1, Rtn4rl1, Scd1, Sdc4, Sec14l5, Siglec5, Sik1, Slc18a2, Slc2a5, Slc30a4, Slc4a1, Slc4a5, Slpi, Smad7, Snhg4, Spag8, Stc1, Sv2c, Terf2ip, Thrsp, Tmc8, Tmem171, Tmx4, Tnfrsf12a, Tnni2, Ttc30b, Txnip, Txnip, Ucp3, Unc5b, Zfp112, Zfp13, Zfp385b, Zfp474, Zfyve28, Zic1 및 Zmynd10.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 하나 이상의 바이오마커의 발현 증가는 성별 특이적이거나;
    (ii) 바이오마커가 ATP 합성효소이고, ATP 합성효소의 발현 노화 남성에서 상향-조절되거나;
    (iii) 바이오마커는 카탈라아제이고, 카탈라아제의 발현은 노화 남성에서 하향-조절되거나;
    (iv) 바이오마커가 ATP 합성효소이고, ATP 합성효소의 발현이 노화 여성에서 하향-조절되거나;
    (v) 바이오마커가 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제이고, 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제의 발현이 노화 여성에서 상향-조절되거나; 또는
    (vi) 바이오마커는 글루타메이트 데히드로게나아제이고, 글루타메이트 데히드로게나아제의 발현은 노화 여성에서 하향-조절되는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 전사체는
    (i) 전사체 배열 분석을 사용하여 식별되거나;
    (ii) 골격근, 뇌, 심장, 신장, 간, 골수 또는 피부에서 발현되거나; 또는
    (iii) 다음으로 이루어지는 그룹에서 선택됨;
    (A) 미오신 경쇄 3 (MLCF3), 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), 미오신 경쇄 1 (MLC1F), 미오신 결합 단백질 C (MYBPC1), 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), 열 충격 20 kDa 단백질 (Hsp20), 열 충격 27 kDa 단백질 (Hsp27), 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), 포스포히스티딘 포스파타아제, mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, RIKEN cDNA 1700012G19, 미오신 중쇄 2 (MYH2), 트로포닌 T 유형 1 (TNNT1), 리아노딘 수용체 1 (골격) (RYR1), 칼세퀘스트린 1 (급속-단수축, 골격근) (CASQ1), 준크토필린 1 (JPH1), 아데노신 모노포스페이트 디아미나아제 (AMPD1), 포스포릴라아제 글루카곤 근육 (PYGM), 및 에놀라아제 3 (베타, 근육) (ENO3);
    (B) MLCF3, 미오신 경질 폴리펩티드 2 (저), MLC1F, 미오신 결합 단백질 C, 미오신 결합 단백질 H, 알파 액틴 (단편), 액틴 (골격근), 액틴 알파 (심장), 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 트로포닌 T 베타/알파, capZ 베타, 트리오세포스페이트 이소머라아제 1, 글리코실라아제 I, 글리옥살라아제 I, 에놀라아제 3 (베타 근육), 글리세롤 3-P 데히드로게나아제, 이소시트레이트 데히드로게나아제 3 (NAD+), 시토크롬 C 옥시다아제 (폴리펩티드 Va), 크레아틴 키나아제 (근육 유형), 구리/아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 포스포히스티딘 포스파타아제, 단백질 키나아제 C 상호작용 단백질-1, 및 RIKEN cDNA 1700012G19, 여기서 하나 이상의 전사체 발현의 감소는 노화의 지표임;
    (C) 트로포닌 T 클래스 Ia 알파-1, 트로포닌 T 클래스 IIa 베타-1, 데스민, 겔솔린 (세포질), 베타-튜불린, p23, 페리틴 중쇄 (H-페리틴), 알데하이드 데히드로게나아제 (미토콘드리아), 글루타치온 트랜스퍼라아제 (오메가 1), Hsp20, Hsp20, 다이설파이드 이소머라아제 ER60 (ERp57), 14-3-3 단백질, 구아닌 디아미나아제 (구아나아제), Rho-GDI (알파), mRNA 캡핑 효소, 유사 아포벡2 단백질, 갈렉틴 1, 알부민, 비타민 D 결합 단백질 프레펩티드, 여기서 하나 이상의 전사체 발현의 증가는 노화의 지표임;
    (D) 미리스토일화된 알라닌-풍부 C-키나아제 기질, 알파-인터넥신, 메틸-CpG-결합 단백질 2의 아형 B, 히스톤 H1.4, 혈청 알부민의 아형 1, 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 (G(1)/G(S)/G(T) 서브유닛 베타-1, 아데닐레이트 키나아제 1, 프럭토스-비스포스페이트 알돌라아제 A, 테나신-R, 클러스테린의 아형 2, 시냅스 전달, 양이온 운반, 마이엘린 단백질지질 단백질의 아형 1, 뉴로모듈린, 디하이드로피리미디나아제-연관 단백질 2, 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제, 마트린-3, 알파-에놀라아제, 겔솔린의 아형 1, 아밀로이드 베타 A4 단백질의 APP714의 아형 APP (단편), 아넥신 A6, 미세소관-연관 단백질 tau의 아형 tau-E, MAP1A 331 kDa 단백질, 신경모세포 분화-연관 단백질 AH NAK, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 단백질 1, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제, HIST1H1D, 글루타미나아제 신장 아형의 아형 KGA, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (망간) (SOD2), 마이엘린 베이직 단백질의 아형 1 (MBP), 및 비멘틴 (VIM);
    (E) 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), 미리스토일화된 알라닌-풍부 단백질 키나아제 C 기질 (MARCKS), 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR), 클러스테린 (CLU), 시냅신 1 (SYN1), ATP 합성효소, H+ 운반, 미토콘드리아 F1 복합체, 알파 서브유닛 1, 심장 근육 (ATP5A1), 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 겔솔린 (GSN), 아넥신 A6 (ANXA6), 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1), 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH), 히스톤 클러스터 1, H1d (HIST1H1D), 글루타미나아제 (GLS), 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (SOD2), MBP, VIM, ELAV-유사 단백질 3 (ELAVL3), 뉴로그라닌 (NRGN), 수용체 발현 증진 단백질 2 (REEP2), 글루타메이트 디카르복실라아제 1 (GAD1), 프로토카드헤린 알파-1 (PCDHA1), 아교세포 섬유 산성 단백질 (GFAP), S100 칼슘 결합 단백질 (S100B), 서열 유사성 19 (케모킨 C-C- 모티브)-유사)를 갖는 패밀리, 멤버 A1 (FAM19A1), 아쿠아포린 4 (AQP4), c-유형 렉틴 도메인 패밀리 2, 멤버 L (CLEC2L), 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1;
    (F) 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), marcks, 인터넥신 신경 중간 필라멘트 단백질 알파 (INA), 메틸 CpG 결합 단백질 (MECP), 히스톤 클러스터 1 H1e (HIST1H1E), 알부민 (ALB), 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질 (G 단백질) 베타 폴리펩티드 (GNB1), 아데닐레이트 키나아제 1 (AK1), 알도스 A 프럭토스-비스포스페이트(ALDOA), 테나스신 R (TNR) 및 클러스테린 (CLU);
    (G) 단백질지질 단백질 1 (PLP1), 성장 연관 단백질 43 (GAP43), 디하이드로피리미디나아제-유사 2 (DPYSL2), 퀴노이드 디하이드로피리미디나아제 리덕타아제 (QDPR), 마트린 3 (MATR3), 에놀라아제 1 (알파) (ENO1), 및 겔솔린 (GSN);
    (H) 미세소관 연관 단백질 tau (MAPT), 미세소관-연관 단백질 1A (MAP1A), AHNAK 핵산단백질, 세포 주기 탈출 및 신경 분화 1 (CEND1) 및 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데히드로게나아제 (GAPDH);
    (I) 신경미세섬유 트리플렛 L 단백질 (NF-L), 퍼록시레독신 (EC 1.11.1.), 아코니테이트 하이드라타아제 (EC 4.2.1.3), 에놀라아제 2 (EC 4.2.1.11), 및 T-복합체 단백질 1;
    (J) 미오신, 중쇄 6, 심장 근육, 알파 (MYH6), 액틴, 알파, 심장 근육 1 (ACTC1), 트로포닌 I 유형 3 (심장) (TNNI3), 나트륨뇨배설 펩티드 A (NPPA), A 키나아제 (PRKA) 고정 단백질 6 (AKAP6), 네스틴 (NES), ATPase, Na+,K+ 운반, 알파 3 폴리펩티드(ATP1A3), 카드헤린 2, 유형 1, N-카드헤린 (신경) (CDH2), 플라코필린 2 (PKP2), ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2);
    (K) ATP 합성효소 서브유닛 d (Atp5h), ATP 합성효소 서브유닛 o (Atp5o), ATP 합성효소 서브유닛 델타 (Atp5d), ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 60 kDa 열 충격 단백질 (Hspd1), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 및 연장 인자 2 (Eef2);
    여기서 선택적으로 전사체는 연장 인자 2 (Eef2)이고 Eef2의 발현 증가는 노화의 지표임;
    (L) ATP 합성효소 서브유닛 알파 (Atp5a1), ATP 합성효소 서브유닛 베타 (Atp5b), 시토크롬 c (Cycs), 미토, 피루베이트 디히드라게나아게 E1 성분 서브유닛 베타 (Pdhb), 포스포글리세레이트 키나아제 1 (Pgk1), 열 충격 단백질 70 (Hspa9), 데스민 (Desm), 트로포닌 T2 (Tnnt2), 트로포미오신 알파 1 (Tpm1), 전압 의존성 음이온 채널-1 (Vdac1), 여기서 하나 이상의 전사체 발현의 감소는 노화의 지표임;
    (M) 포도신 (NPHS2), 네프린 (NPHS1), IRRE 유사체의 친족 (NEPH1 또는 KIRREL), 유사-포도칼릭신 (PODXL), 섬유모세포 성장 인자 1 (FGF1), 크럼브스 패밀리 멤버 2 (CRB2), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 8 (SLC22A8), 용질 담체 패밀리 22 (유기 음이온 운반체), 멤버 13 (SLC22A13), 아미노카르복시뮤코네이트 세미알데히드 디카르복실라아제 (ACMSD), 아그마틴 유로하이드롤라아제 (아그마티나아제) (AGMAT), 베타인-호모시스테인 S-메틸트랜스퍼라아제 (BHMT), 염색체 11 오픈 리딩 프레임 54 (C11orf54), 카드헤린 6, 유형 2, K-카드헤린 (태아 신장) (CDH6), 디하이크로피리미디나아제 (DPYS), 감마-글루타밀트랜스퍼라아제 1 (GGT1), 4-하이드록시페닐피루베이트 디옥시게나아제 (HPD), 열-반응성 단백질 12 (HRSP12), 저밀도 지단백질 수용체-관련 단백질 2 (LRP2), 피루베이트 키나아제, 간 및 RBC (PKLR), X-프롤일 아미노펩티다아제 (아미노펩티다아제 P)2, 막-결합성 (XPNPEP2), 유로모둘린 (UMOD), 칼빈딘 (CALB1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/칼륨/염소 운반체), 멤버 1 (SLC12A1), 용질 담체 패밀리 12 (나트륨/염소 운반체), 멤버 3 (SLC12A3), 칼슘-감지 수용체 (CASR), 아쿠아포린 (AQP2),ATPase, H+ 운반, 리소솜 38kDa, V0 서브유닛 d2 (ATP6V0D2), 파르브알부민 (PVALB), 막횡단 단백질 213 (TMEM213), 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제, 아페노핀, 열 충격 단백질 (HSP) 9A, ATP 합성효소, 오르니틴 아미노트랜스퍼라아제, 글루타메이트 데히드로게나아제, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 카탈라아제, 및 글루타치온 (GSH);
    (N) 트랜스페린, 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (IDH), 및 3-하이드록시이소부티레이트 데히드로게나아제, 여기서 하나 이상의 전사체 발현의 증가는 노화의 지표임;
    (O) 아페노핀, 포스포글리세레이트 뮤타아제, 및 글루타치온 (GSH), 여기서 하나 이상의 전사체 발현의 감소는 노화의 지표임;
    (P) 아포지단백질 B (APOB), 아포지단백질 A-I (APOA1), 피브리노겐 감마쇄 (FGG), 보체 성분 2 (C2), 키니노겐 1 (KNG1), 피브리노겐 알파쇄 (FGA), 하이드록시산 옥시다아제 (글리콜레이트 옥시다아제) 1 (HAO1), 레티놀 데히드로게나아제 16 (올-트랜스) (RDH16), 알돌라아제 B, 프럭토스-비스포스페이트 (ALDOB), 담즙산 CoA: 아미노산 N-아실트랜스퍼라아제 (글리신 N-콜로일트랜스퍼라아제) (BAAT), 알도-케토 리덕타아제 패밀리 1, 멤버 C4 (AKR1C4), 용질 담체 패밀리 27 (지방산 운반체), 멤버 5 (SLC27A5), 에폭시드 하이드롤라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제;
    (Q) 에폭시드 하이드록실라아제, 3-케토아실-CoA 티올라아제 A, 사르코신 옥시다아제, 및 2,4-디에노일 리덕타아제, 여기서 하나 이상의 전사체 발현의 증가는 노화의 지표임;
    (R) 데펜신, 알파 1 (DEFA1), 데펜신, 알파 1B (DEFA1B), 데펜신, 알파 3 (DEFA3), 데펜신, 알파 4 (DEFA4), 카텝신 G (CTSG), 마이엘로퍼록시다아제 (MPO), 헤모글로빈, 베타 (HBB), 헤모글로빈, 알파 1 (HBA1), 헤모글로빈, 알파 2 (HBA2), S100 칼슘 결합 단백질 12 (S100A12), 염색체 19 오픈 리딩 프레임 59 (C19orf59), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타, 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 헤테로바이오마커성 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린, 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 헤테로바이오마커성 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5);
    (S) 지방산-결합-단백질 5, 갈렉틴-3, c-사이뉴클레인, 헤테로바이오마커성 핵 리보핵산단백질 A1, 미오신 경쇄, 조절 B, 퍼록시레독신 5 전구체, 및 트랜스겔린;
    (T) 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 칼데스몬 1 (Cald1, 칼포닌-1 (Cnn1), E-FABP (C-FABP) (Fabp5), 갈렉틴-3 (LGALS3), 감마 사이뉴클레인 (Sncg), 헤테로바이오마커성 핵 리보핵산단백질 A1 아형 a (HNRPA1), 헤테로바이오마커성 핵 리보핵산단백질 A2/B1 아형 A2 (Hnrpa2b1), 헌팅틴 상호작용 단백질 K (HYPK), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 퍼록시레독신 5 전구체 (Prdx5), 유사 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 (punA), 피루베이트 데히드로게나아제 (지질아마이드) 베타 (PDHB), 및 트랜스겔린 (Tagln);
    (U) 트랜스겔린 (Tagln), 캡핑 단백질 (액틴 필라멘트), 겔솔린-유사 (CAPG), 칼데스몬 1 (Cald1), 베타-액틴 FE-3 (Actg1), 유사 코액토신-유사 1 (Cotl1), 칼포닌-1 (칼포닌 H1, 평활근; 염기성 칼포닌) (Cnn1), 빈큘린 (VCL), VIM, 베타-트로포미오신 (TPM2), 미오신 경쇄, 조절 B (Mrlcb), 트랜스겔린 2 (Tagln2), 트로포미오신 1, 알파 아형 c (TPM1), 칼포닌 3, 산성 (CNN3), 칼포닌 2 아형 a (칼포닌 2), F-액틴 캡핑 단백질 베타 서브유닛 (Capzb), 알파-글루불린 (Hba1), 알파-액틴 (aa 40-375) (Acta2), 평활근 단백질 SM22 상동-우혈청 (단편) (Tagln2), 티오레독신 2 (Txn1), 퍼록시레독신 2 (Prdx2), 퍼록시데로독신 5 전구체 (Prdx5), 및 구리-아연 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 A5 (GSTA5);
    (V) 콜라겐, 유형 XVII, 알파 1 (COL17A1), 종양 단백질 p73 (TP73), 케라틴 10 (KRT10), 카스파아제 14, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다아제 (CASP14), 필라그린 (FLG), 각질세포 프롤린-풍부 단백질 (KPRP), 코르네오데스몬신 (CDSN), 칼릴리크레인-관련 펩티다아제 5 (KLK5), 멜란-A (MLANA), 도파크롬 타우토머라아제 (DCT), 타이로시나아제 (TYR), CD1a 분자 (CD1A), CD207 분자, 랑게린, (CD207), 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1);
    (W) 미토콘드리아로 코딩된 시토크롬 C 옥시다아제 II (MTCO2), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 5 (NDUFA5), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 9 (NDUFA9), NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) 1 알파 서브복합체, 10 (NDUFA10) 및 NADH 데히드로게나아제 (유비퀴논) Fe-S 단백질 6, 13kDa (NADH-코엔자임 Q 리덕타아제) (NDUFS6), 여기서 하나 이상의 전사체 발현의 감소는 노화의 지표임;
    (X) 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), 아넥신 5 (ANXA5), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), 칼모듈린 (CALM1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 단백질 S100-A16 (S100A16), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1);
    (Y) 아넥신 A6 (ANXA6), 글루타미닐-tRNA 합성효소 (QARS), 양이온-비의존성 만노스-6-포스페이트 (IGF2R), 추정 전구-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DHX15 (DHX15), 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29), 시냅토포딘-2 (SYNPO2), 아넥신 5 (ANXA5), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 9 (SRSF9), 미오신 경질 폴리펩티드 6 (MYL6), 열 충격 70 kDa 단백질1A/1B (HSPA1A), 칼모듈린 (CALM1), 아넥신 A4 (ANXA4), 적혈구 밴드 7 내재성 막 단백질 (STOM), NAD(P)H 데히드로게나아제 [퀴논] 1 (NQO1), 클라트린 경쇄 B (CLTB), 뇌 산 용해성 단백질 1 (BASP1), 40S 리보솜 단백질 (RPS6), EH 도메인-함유 단백질 2 (EHD2), 트롬보스폰딘-1 (THBS1), 열 충격-관련 70 kDa 단백질 2 (HSPA2), 여기서 하나 이상의 전사체 발현의 증가는 노화의 지표임;
    (Z) 트윈필린-2 (TWF2), 40S 리보솜 단백질 S5 (RPS5), 26S 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 1 (PSMD1), T-복합체 단백질 1 서브유닛 제타 (CCT6A), tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 상동체 (C22orf28), 단백질 포스파타아제 1 조절 서브유닛 7 (PPP1R7), UPF0568 단백질 C14orf166 (C14orf166), 26 프로테아솜 비-ATPase 조절 서브유닛 14 (PSMD14), 세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 (SHMT2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX1 (DDX1), AP-2 복합체 서브유닛 알파-2 (AP2A2), Rho 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 2 (ARHGEF2), ATP-의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X (DDX3X), 칼파인 스몰 서브유닛1 (CAPNS1), 단백질 S100-A16 (S100A16), DnaJ 상동체 서브패밀리 C 멤버 3 (DNAJC3), AP-2 복합체 서브유닛 알파-1 (AP2A1), 글리실-tRNA 합성효소 (GARS), 올리고리보뉴클레아제, 미토콘드리아 (REXO2), 글리실펩티드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 1 (NMT1), 아데닐일 사이클라아제-연관 단백질 1 (CAP1), 히스톤 H2A 유형 1-A (HIST1H2AA), 및 T-복합체 단백질 1 서브유닛 알파 (TCP1), 여기서 하나 이상의 전사체 발현의 감소는 노화의 지표임; 또는
    (AA) Abcg1, Abra, Actn3, Alas2, Alox15, Angptl4, Apod, Apold1, Arc, Arhgap24, Arl4c, Arntl, Arrdc2, Asb5, Atf3, Bag2, Bcl11a, Bcl6, Bdh1, Bdnf, Best3, Bhlhe40, Calhm1, Calml3, Car12, Ccl5, Cd74, Cdc42se1, Chac1, Chst5, Ciart, Cidec, Cish, Cited4, Ckap4, Cldn2, Clic6, Cpt1a, Csrnp1, Cxcl13, Dbp, Dnajb5, Dynll1, Dyrk2, Edn1, Egr1, Egr3, Elfn1, Emb, Enah, Fam107b, Fam110a, Fam134b, Fam167a, Fam46a, Fasn, Fgfr3, Fhl2, Fos, Fosb, Frk, Fst, Gdf15, Gem, Gngt1, Gnl3, Hba1, Hba2, Hbb, Hbb-b1, Hbegf, Hmox1, Hpdl, Hspa1b, Id4, Il2rb, Irs1, Irs2, Junb, Jund, Kbtbd8, Kcnk5, Kctd7, Kirrel2, Ky, Lamc2, Lipg, LOC689064, Lonrf3, Lrrc38, Lrrc52, Lrrn2, Lsr, Maff, Mchr1, Mfrp, Mllt11, Mns1, Mogat1, Mphosph6, Mpz, Muc20, Mybpc2, Myf6, Myh1, Myh2, Myh4, Myocd, Nedd9, Nfil3, Nkg7, Nr1d1, Nr4a2, Nr4a3, Ntf4, Nuak1, Parp16, Pdc, Pde7a, Pfkfb2, Pfkfb3, Pgam1, Phlda1, Pik3ip1, Plk3, Postn, Ppargc1a, Ppp1r14c, Pragmin, Prf1, Ptpn14, Pvalb, Rab23, Rab30, Rbm20, Rcan1, Rell1, Rfx1, RGD1307461, RGD1309676, RGD1359290, RGD1564428, Rhpn2, Rn45s, Rnd1, Rp1, Rrad, RT1-Ba, RT1-Bb, RT1-Da, RT1-Db1, Rtn4rl1, Scd1, Sdc4, Sec14l5, Siglec5, Sik1, Slc18a2, Slc2a5, Slc30a4, Slc4a1, Slc4a5, Slpi, Smad7, Snhg4, Spag8, Stc1, Sv2c, Terf2ip, Thrsp, Tmc8, Tmem171, Tmx4, Tnfrsf12a, Tnni2, Ttc30b, Txnip, Txnip, Ucp3, Unc5b, Zfp112, Zfp13, Zfp385b, Zfp474, Zfyve28, Zic1 및 Zmynd10.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200055979A (ko) 2018-11-14 2020-05-22 (주)아모레퍼시픽 피부 노화 모델의 제조방법, 그 방법에 의해 제조된 피부 노화 모델 및 그 피부 노화 모델을 이용한 항노화 물질의 스크리닝 방법
KR20230074019A (ko) * 2021-11-18 2023-05-26 의료법인 성광의료재단 세포 노화 바이오 마커 ac008012.1, cldn11, hmgn2, chaf1b 또는 klhl13, 및 이를 이용한 세포 노화를 검출하기 위한 조성물

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018236134A2 (en) * 2017-06-21 2018-12-27 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology METHOD AND KIT FOR THE DIAGNOSIS OF MUSCLE WEAK RELATED DISEASES USING A BLOOD BIOMARKER
US20190369119A1 (en) * 2018-06-04 2019-12-05 Avon Products, Inc. Protein Biomarkers for Identifying and Treating Aging Skin and Skin Conditions
CN109355393A (zh) * 2018-12-12 2019-02-19 武汉凯德维斯生物技术有限公司 宫颈小细胞癌相关的hpv整合基因位点及其应用
CN109908323A (zh) * 2019-04-01 2019-06-21 李胜 一种促成人体骨髓干细胞再生和激活休眠干细胞的复方制品制作方法
CN110179827A (zh) * 2019-06-27 2019-08-30 北京三有利和泽生物科技有限公司 牙源性间充质干细胞的应用
TWI761837B (zh) * 2020-05-20 2022-04-21 國立中央大學 通用人類誘導多能性幹細胞及其生成方法
CN112129877B (zh) * 2020-09-24 2021-07-20 南京医科大学 精浆甘露糖-6-磷酸和新蝶呤检测作为特发性男性不育诊断标志物及其应用
CN115975944A (zh) * 2021-10-14 2023-04-18 北京干细胞与再生医学研究院 年轻化非多能性细胞及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7611500A (en) * 1999-09-24 2001-04-24 Abt Holding Company Pluripotent embryonic-like stem cells, compositions, methods and uses thereof
US20080032401A1 (en) * 2005-12-29 2008-02-07 James Edinger Placental stem cell populations
ZA200902233B (en) * 2006-10-23 2010-07-28 Anthrogenesis Corp Methods and compositions for treatment of bone defects with placental cell populations
CN101688177A (zh) * 2007-02-12 2010-03-31 人类起源公司 来自贴壁胎盘干细胞的肝细胞和软骨细胞；以及cd34+、cd45-胎盘干细胞富集的细胞群
CN103356710A (zh) * 2007-02-12 2013-10-23 人类起源公司 利用胎盘干细胞治疗炎性疾病
US9962409B2 (en) * 2007-10-01 2018-05-08 Vestion, Inc. Therapy using cardiac stem cells and mesenchymal stem cells
CN101748096B (zh) * 2008-12-17 2013-03-13 北京汉氏联合生物技术有限公司 亚全能干细胞、其制备方法及其用途
ES2358146B1 (es) * 2009-10-22 2012-03-23 Fundacion Publica Andaluza Para La Gestion De La Investigacion En Salud En Sevilla Uso de células mesenquimales nestina positivas para el mantenimiento de la hematopoyesis.

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200055979A (ko) 2018-11-14 2020-05-22 (주)아모레퍼시픽 피부 노화 모델의 제조방법, 그 방법에 의해 제조된 피부 노화 모델 및 그 피부 노화 모델을 이용한 항노화 물질의 스크리닝 방법
KR20230074019A (ko) * 2021-11-18 2023-05-26 의료법인 성광의료재단 세포 노화 바이오 마커 ac008012.1, cldn11, hmgn2, chaf1b 또는 klhl13, 및 이를 이용한 세포 노화를 검출하기 위한 조성물
KR20230074024A (ko) * 2021-11-18 2023-05-26 의료법인 성광의료재단 세포 노화 바이오 마커 RRM2B, DUSP6, GSAP, AKAP6 또는 C2orf92, 및 이를 이용한 세놀리틱 약물을 스크리닝 하는 방법
KR20230074022A (ko) * 2021-11-18 2023-05-26 의료법인 성광의료재단 세포 노화 바이오 마커 ac008012.1, cldn11, hmgn2, chaf1b 또는 klhl13, 및 이를 이용한 세포 노화를 검출하는 방법
KR20230074023A (ko) * 2021-11-18 2023-05-26 의료법인 성광의료재단 세포 노화 바이오 마커 mxd3, auts2, nav2, ncapd2 또는 pxmp2, 및 이를 이용한 세포 노화를 검출하는 방법
KR20230074020A (ko) * 2021-11-18 2023-05-26 의료법인 성광의료재단 세포 노화 바이오 마커 mxd3, auts2, nav2, ncapd2 또는 pxmp2, 및 이를 이용한 세포 노화를 검출하기 위한 조성물
KR20230074021A (ko) * 2021-11-18 2023-05-26 의료법인 성광의료재단 세포 노화 바이오 마커 RRM2B, DUSP6, GSAP, AKAP6 또는 C2orf92, 및 이를 이용한 세포 노화를 검출하는 방법
KR20230074018A (ko) * 2021-11-18 2023-05-26 의료법인 성광의료재단 세포 노화 바이오 마커 RRM2B, DUSP6, GSAP, AKAP6 또는 C2orf92, 및 이를 이용한 세포 노화를 검출하기 위한 조성물

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