JP5469457B2 - 胎盤幹細胞を使用する腫瘍抑制 - Google Patents
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Description
本発明は、腫瘍細胞の増殖、及び腫瘍の成長を抑制するために、胎盤幹細胞を使用する方法を提供するものである。本発明は、腫瘍細胞増殖及び腫瘍成長の抑制において使用するための胎盤幹細胞を含有する化合物、胎盤幹細胞の腫瘍-抑制性集団の単離された集団、及びそのような集団の製造方法も提供する。
ヒト幹細胞は、多様な成熟したヒト細胞系統を生成することのできる、全能性又は多能性前駆細胞である。幹細胞を、全部ではないが、数多くの組織を再増殖し、生理学的かつ解剖学的な機能性を回復するために採用することができることを示す証拠が存在している。
本発明は、胎盤幹細胞、胎盤幹細胞の集団、及び胎盤幹細胞を含有する組成物を使用する、腫瘍細胞増殖の抑制、及び腫瘍成長の抑制の方法を提供する。また、本発明は、腫瘍細胞増殖抑制特性を有する胎盤幹細胞を含有する組成物を含む、組成物を提供する。本発明は、腫瘍細胞増殖を抑制するそれらの能力を基に選択された胎盤細胞の集団、及びそのような特性を有する組成物を更に提供する。
本明細書において使用する用語「約」とは、例えば言及された値から±10%の偏差を意味する。
(5.1 胎盤幹細胞を使用する腫瘍細胞抑制)
本発明は、胎盤幹細胞を使用する、腫瘍細胞の増殖の抑制、及び腫瘍の成長の抑制を提供する。一実施態様において、本発明は、腫瘍細胞又は細胞又は腫瘍を、該胎盤幹細胞が腫瘍細胞もしくは細胞の増殖又は腫瘍の成長を検出可能に抑制するのに十分な時間、複数の胎盤幹細胞と接触することを含む、腫瘍細胞もしくは複数の腫瘍細胞の増殖、又は腫瘍の成長、又は非固形腫瘍細胞もしくは複数の非固形腫瘍細胞の増殖を抑制する方法を提供する。
本発明の腫瘍細胞増殖の抑制の方法は、胎盤幹細胞、すなわち胎盤又はその一部から得られる幹細胞であり、これは、(1)組織培養基材に付着し;(2)非胎盤細胞型に分化する能力を有し;並びに、(3)十分な数で、腫瘍細胞もしくは複数の腫瘍細胞の増殖を検出可能に抑制するか、又は腫瘍の成長を検出可能に抑制する能力を有する。胎盤幹細胞は、血液、例えば胎盤の血液又は臍帯血に由来しない。本発明の方法及び組成物において使用される胎盤幹細胞は、インビトロ又はインビボにおいて癌細胞もしくは複数の癌細胞の増殖を抑制するか、又はインビボにおいて腫瘍の成長を抑制する能力を有し、及びそれらのその能力について選択される。
本発明において使用される胎盤幹細胞は、初代培養中に又は細胞培養中に培養されるとき、組織培養基材、例えば、組織培養容器の表面(例えば、組織培養プラスチック)に付着する。培養において胎盤幹細胞は、一般に、中心細胞本体から伸びる数多くの細胞質の突起とともに、星型のような外観の、線維芽細胞型と推定される。しかし、胎盤幹細胞は線維芽細胞よりも非常に多い数のそのような突起を示すので、胎盤幹細胞は、同一の条件下において培養される線維芽細胞から形態学的に区別することができる。形態学的に、胎盤幹細胞は、更に造血幹細胞から区別することができ、この際、一般に、培養状態で、より丸いか又は敷石形態と推定される。
本発明の方法及び組成物において有用な胎盤幹細胞及び胎盤幹細胞の集団は、幹細胞又は幹細胞を含む細胞の集団を同定及び/又は単離するために使用することができる、多くのマーカーを発現する。本発明の胎盤幹細胞及び幹細胞集団(すなわち、2つ以上の胎盤幹細胞)は、胎盤又はその任意の部位(すなわち、羊膜、絨毛膜、羊膜-絨毛膜板、胎盤子葉、臍帯など)から直接得られる、幹細胞及び幹細胞を含む細胞集団を含む。また、胎盤幹細胞の集団は、培養状態の胎盤幹細胞の集団(すなわち2つ以上の)と、例えばバッグのような容器内の集団を含む。しかし、胎盤幹細胞は、栄養膜ではない。
を含む
前述の胎盤幹細胞の具体的な実施態様において、胎盤幹細胞は、IL-6、IL-8及び単球化学誘引タンパク質(MCP-1)を構成的に分泌する。
前述の複数の胎盤幹細胞の各々は、哺乳類の胎盤から得られた及び直接単離された胎盤幹細胞、又は培養され及び少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30回以上継代された胎盤幹細胞、又はそれらの組み合わせを含むことができる。
別の実施態様において、また、本発明は、前記細胞の少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は少なくとも95%がCD200+、HLA-G+胎盤幹細胞である胎盤細胞の集団を選択することを含み、ここで該胎盤幹細胞は、癌細胞増殖又は腫瘍成長を検出可能に抑制する、複数の胎盤細胞から複数の胎盤幹細胞を選択する方法も提供する。具体的な実施態様において、前記選択は、またCD73+及びCD105+である幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施態様において、前記選択は、またCD34-、CD38-、又はCD45-である幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施態様において、前記選択は、またCD34-、CD38-、CD45-、CD73+及びCD105+である胎盤幹細胞を選択することを含む。別の具体的な実施態様において、前記選択はまた、胚様体様組織体の形成が可能となる条件下において培養される場合に、1個以上の胚様体様組織体を形成する複数の胎盤幹細胞を選択することを含む。
本明細書に記述された胎盤幹細胞の成長は、部分的に、任意の哺乳類細胞に関する限り、成長のために選択された特定の培地に依存している。最適の条件下において、胎盤幹細胞は、典型的には、3〜5日で数値的には2倍となる。培養の間に、本発明の胎盤幹細胞は、培養基内の基材、例えば、組織培養容器の表面(例えば、組織培養皿プラスチック、フィブロネクチンがコーティングされたプラスチックなど)に付着して、単分子層を形成する。
(5.3.1幹細胞回収した組成物)
本発明は、更に、胎盤幹細胞を回収して、単離する方法を提供する。一般的に、幹細胞は、生理的に許容し得る溶液、例えば、幹細胞回収した組成物を使用して、哺乳類の胎盤から得られる。幹細胞回収した組成物は、2005年12月29日付で出願された、「胎盤幹細胞を回収し保存するための改善された組成物及び組成物の使用法(Improved Composition for Collecting and Preserving Placental Stem Cells and Methods of Using the Composition)」と題された米国仮出願第60/754,969号に詳しく説明されている。
一般に、ヒトの胎盤は、出産後の胎盤の放出後に直ぐ回収される。好ましい実施態様において、胎盤と関連した患者の全病歴を記録した後、そして患者からのインフォームドコンセントを得た後に、胎盤は、患者から回収される。好ましくは、この病歴は分娩後にも続く。そのような病歴は、胎盤やそれから収集された幹細胞の後続的使用を調整することに用いることができる。例えば、ヒト胎盤幹細胞は、その病歴を踏まえて、該胎盤と関連した幼児のための、親や兄弟姉妹、又は幼児の他の血縁者のための個人用薬として使用することができる。
一実施態様において、幹細胞は、臓器の物理的な崩壊、例えば酵素消化により、哺乳類の胎盤から回収される。例えば、胎盤又はその一部は、例えば、圧搾されたり、せん断されたり、細かく切り刻まれたり、さいの目状に切られたり、刻んだり、液体に浸して柔らかくなるようにしたりすることができる一方で、本発明の幹細胞回収した組成物と接触し、その組織は引き続き1種以上の酵素により消化される。また、胎盤又はその一部は、物理的に崩壊され及び1種以上の酵素により消化され、その後得られた材料が、本発明の幹細胞回収した組成物中に含浸又はそれと混合される。任意の物理的崩壊の方法は、その崩壊法は、例えばトリパンブルー排除試験により決定されるように、多数の、より好ましくは大半の、より好ましくは少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、98%、もしくは99%の該臓器中の細胞を生存可能とするという条件で、この崩壊法を使用することができる。
更に、胎盤幹細胞は、哺乳類の胎盤の潅流によって得ることができる。幹細胞を得るために哺乳類の胎盤を潅流させる方法は、例えば、2005年12月29日付で出願された「胎盤幹細胞を回収し保存するための改善された組成物及び組成物の使用法(Improved Composition for Collecting and Preserving Placental Stem Cells and Methods of Using the Composition)」と題された、Haririの米国特許第7,045,148号及び関連した米国特許仮出願第60/754,969号に開示されている。
潅流や酵素的消化によって得られた、哺乳類の胎盤から採取した幹細胞は最初に、Ficoll勾配遠心分離により、他の細胞から精製(すなわち、単離)することができる。そのような遠心分離は、遠心分離速度等に対する任意の標準的なプロトコールに従うことができる。一実施態様において、例えば、胎盤から回収された細胞は、15分間、室温、5000×gでの遠心分離により潅流液から回収され、この遠心分離は、細胞を例えば、夾雑しているデブリ及び血小板から分離する。別の実施態様において、胎盤潅流液は、約200mlに濃縮され、Ficoll上で穏やかに層を形成し、そして、22℃で、20分間、1100×gで遠心分離をし、該細胞の低密度の界面層は、更に処理に供するために回収される。
(5.4.1 培養培地)
単離された胎盤幹細胞、又は胎盤幹細胞の集団、又は胎盤幹細胞が成長した細胞もしくは胎盤組織は、細胞培養を開始するか、播種するために使用することができる。細胞は、一般的に、ラミニン、コラーゲン(例えば、自己由来又は変性された)、ゼラチン、フィブロネクチン、オルニチン、ビトロネクチン及び細胞外膜タンパク質(例えば、MATRIGEL(BD Discovery Labware社、ベッドフォード、マサチューセッツ州))などの細胞外マトリックス又はリガンドでコーティングされているか或いはコーティングされていない無菌の組織培養容器に移される。
一度単離された胎盤幹細胞、又は幹細胞の単離された集団(例えば、幹細胞又は幹細胞の集団が、インビボで正常に関連する胎盤細胞の少なくとも50%から分離された幹細胞の集団又は幹細胞)が得られる場合、該幹細胞又は幹細胞の集団は、インビトロで増殖され、拡大することができる。例えば、胎盤幹細胞の集団は、例えば、皿、フラスコ、マルチウェルプレートなどの組織培養容器の中で、該幹細胞が70〜90%集密度に増殖するのに十分な時間、すなわち該幹細胞及びそれらの子孫が、組織培養容器の培養表面エリアの70〜90%を占有するまで、培養されることができる。
本発明は、胎盤幹細胞の集団を提供する。胎盤幹細胞の集団は、1個以上の胎盤から直接単離することができ;すなわち、胎盤幹細胞の集団は、潅流液から得られるか、潅流液中に含まれた、又は消化物から得られるか、消化物中に含まれた胎盤幹細胞(すなわち、胎盤やその一部の酵素による消化によって得られる細胞の回収)を含む胎盤細胞の集団であってもよい。本発明の単離された胎盤幹細胞は、更に、培養され、増殖し、胎盤幹細胞集団を作成することができる。胎盤幹細胞を含む胎盤細胞の集団は、また、培養され、増殖し、胎盤幹細胞集団を作成することができる。
胎盤幹細胞は、保存することが、すなわち、長期間の貯蔵が可能となる条件、又は、例えばアポトーシスもしくは壊死などの細胞死を抑制する条件下に置くことができる。
(5.6.1 胎盤幹細胞を含む組成物)
本発明の腫瘍細胞抑制方法は、胎盤幹細胞、又はそれからの生体分子を含む組成物を使用することができる。同様に、複数の及び集団の本発明の胎盤幹細胞は、
任意の生理学的に許容し得る或いは医学的に許容し得る化合物、組成物又は研究や治療において使用するための装置と組み合わせることができる。
本発明の腫瘍細胞抑制性胎盤幹細胞集団は、保存すること、例えば、後続の使用のために凍結保存することができる。幹細胞などの細胞の凍結保存方法は、当該技術分野において周知である。胎盤幹細胞の集団は、個体に容易に投与可能な形態で調製することができる。例えば、本発明は、医療用として適切な容器内に収容されている胎盤幹細胞集団を提供する。そのような容器は、例えば、胎盤幹細胞の集団が容易に分注されることのできる無菌のプラスチック製バッグ、フラスコ、瓶又はその他の容器であってもよい。例えば、該容器は、血液バッグ又は他のプラスチック製のレシピエントへの液体の静脈投与に適した、医療用に許容し得るバッグであってもよい。容器は、好ましくは、組み合わせられた幹細胞集団の凍結保存を可能とするものである。
胎盤幹細胞の腫瘍細胞抑制性集団、又は胎盤幹細胞を含む細胞の集団は、インビボでの使用のための医薬組成物に製剤することができる。そのような医薬組成物は、インビボ投与のために、医薬として許容し得る担体、例えば食塩水又は他の許可された生理的に許容し得る溶液中に胎盤幹細胞の集団又は胎盤幹細胞を含む細胞の集団を含む。本発明の医薬組成物は、本明細書に記述された胎盤幹細胞の集団又は胎盤幹細胞類型のいずれかを含むことができる。この医薬組成物は、胎児、母親、又は胎児と母親の両方である胎盤幹細胞を含むことができる。本発明の医薬組成物は、更に、単一個体もしくは単一胎盤から得た胎盤幹細胞、又は複数の個体もしくは胎盤から得た胎盤幹細胞を含むことができる。
本発明の胎盤幹細胞は、腫瘍細胞抑制性である馴化倍地、すなわち複数の1種以上の腫瘍細胞型に対し検出可能な腫瘍細胞抑制作用を有する幹細胞によって分泌されるか排泄された1種以上の生体分子を含む培地を生成するのに使用することができる。多様な実施態様において、馴化倍地は、胎盤幹細胞が少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14日以上の間成長した培地を含むことができる。他の実施態様において、馴化倍地は、胎盤幹細胞がある少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%の集密度、又は最大100%の集密度まで成長した培地を含む。そのような馴化倍地は、胎盤幹細胞又は他の種類の幹細胞の分離された集団の培養を維持するために使用することができる。別の実施態様において、馴化倍地は、胎盤幹細胞が成体細胞型に分化されてきた培地を含む。別の実施態様において、本発明の馴化倍地は、胎盤幹細胞と非胎盤幹細胞が培養されてきた培地を含む。
本発明は更に、胎盤幹細胞の腫瘍細胞抑制性集団、又は腫瘍抑制量の胎盤幹細胞-馴化培地を含有する、例えばヒドロゲル、足場等のマトリックスを含む。
本明細書において記述された胎盤幹細胞、及び胎盤幹細胞組成物は、1種以上の他の抗癌剤を含む、癌治療投薬計画の一部であることができる。そのような抗癌剤は、当該技術分野において周知である。癌を有する個体へ投与することができる具体的な抗癌剤は、以下を含むが、これらに限定されるものではない:アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;セレコキシブ(COX-2阻害剤);クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクォン;ドセタキセル;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロミチン;エルサミツルシン;エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロキシウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;イプロプラチン;イリノテカン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;マイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲステロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;タキソテレ;テガフル;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;及び、塩酸ゾルビシン。
本発明の胎盤幹細胞は、胎盤幹細胞の腫瘍細胞増殖を抑制する能力を増強する化合物又は組成物を同定するためのアッセイにおいて使用することができる。好ましくは、本アッセイは、その増殖がそのような化合物又は組成物の非存在下で腫瘍細胞により抑制され得る癌型について使用される。
(6.1 実施例1:胎盤幹細胞の培養)
胎盤幹細胞は、潅流によるか又は物理的崩壊、例えば、酵素による消化によって、分娩後の哺乳類の胎盤から得られる。これらの細胞は、以下を含む培養培地内で培養する:60%DMEM-LG(Gibco社)、40%MCDB-201(Sigma社)、2%ウシ胎仔血清(FCS)(Hyclone Laboratories)、1×インスリン-トランスフェリン-セレニウム(ITS)、1×リノール酸-ウシ血清-アルブミン(LA-BSA)、10-9Mデキサメタゾン(Sigma社)、10-4Mアスコルビン酸2-リン酸塩(Sigma社)、上皮成長因子(EGF)10ng/ml(R&D Systems社)、血小板由来の成長因子(PDGF-BB)10ng/ml(R&D Systems社)、及び100Uペニシリン/1000Uストレプトマイシン。
胎盤潅流液からの胎盤幹細胞の培養は、次のようにして確立する。Ficoll勾配遠心分離で得た細胞は、FNがコーティングしたT75フラスコ中に播種し、上記の通り、15mlの培養培地において50〜100×106個細胞/フラスコで調製する。典型的には、5〜10フラスコに播種する。フラスコは、37℃で12〜18時間培養し、付着細胞の付着を可能にする。10mlの温PBSを、それぞれのフラスコに添加し懸濁状態の細胞を除去し、穏やかに混合する。その後15mLの培地を除去し、15mLの新しい培養培地に取り替える。すべての培地は、培養開始後3〜4日おきに変える。後続の培養培地の交換は、培地の50%又は7.5mlが除去される間に達成する。
胎盤幹細胞の培養物は、以下のように消化された胎盤組織から確立する。潅流された胎盤は、無菌のペーパシート上に母体側が上方に向かうように置く。胎盤の母体側の約0.5cmの表面層をブレードで擦り落とし、このブレードを用い、約1×2×1cmの胎盤組織ブロックを除去する。この胎盤組織は、その後、約1mm3小片に細かく切る。このような小片は、50mlファルコンチューブ内に回収し、コラゲナーゼIA(2mg/ml、Sigma社)で30分間消化し、続いて、トリプシン-EDTA(0.25%、GIBCOBRL社)によって10分間、37℃の水浴中で処理する。得られる溶液は、室温で10分間、400gで遠心分離し、消化液を除去する。ペレットは、PBSにより約10倍体積に再懸濁し(例えば、5mlペレットは45ml PBSにより再懸濁する)、更に、チューブを、室温で、10分間400gが遠心分離する。組織/細胞ペレットは、130mL培養培地の中で再懸濁し、細胞は、フィブロネクチンがコーティングされたT-75フラスコ当たり13mlで播種する。細胞は、5%CO2を含む湿気のある環境において37℃で培養する。胎盤幹細胞は、この段階において任意に凍結保存する。
凍結保存した細胞は、直ちに37℃の水浴内で解凍する。胎盤幹細胞は、直ちに冷凍容器から10mlの温培地とともに除去し、15mlの無菌チューブに移す。細胞は、400gで10分間室温で遠心分離を行う。細胞は、ピペッティングすることにより、10mlの温培養培地内に穏やかに再懸濁し、生存可能な細胞の総数を、トリパンブルー排除試験によって測定する。細胞は、その後、1cm2当たり6000〜7000個細胞で、上記の通りに調製された、FNコーティングフラスコ内に播種する(T-75フラスコ1個当たり約5×105個細胞)。細胞は、37℃、5%CO2及び90%湿度で培養する。細胞が75〜85%の集密度に到逹したとき、すべての使用済みの培地は、フラスコから無菌状態で除去し、廃棄する。3mlの0.25%トリプシン/EDTA(w/v)溶液を添加し、細胞層を覆い、これらの細胞は、37℃、5%CO2及び90%湿度で5分間培養する。フラスコは、1、2回軽く叩いて、細胞剥離を促進する。95%より多い細胞が丸くなって剥離されると、7mlの温培養培地がそれぞれのT-75フラスコに添加し、溶液を、数回、細胞層表面にピペッティングで分散する。
(6.2.1 材料及び方法)
(6.2.1.1 対象の表現型の単離)
胎盤細胞の5種の個別の集団は、正常な満期妊娠の胎盤から採取した。すべてのドナーは、研究目的のための彼女らの胎盤の使用に対して、完全な書面による同意書を提供した。以下の5種の胎盤細胞の集団を試験した:(1)胎盤潅流液(胎盤血管系の潅流から);並びに、(2)羊膜、(3)絨毛膜、(4)羊膜-絨毛膜板;及び、(5)臍帯の酵素による消化。多様な胎盤組織は、無菌のPBS(Gibco-Invitrogen社、カールズバッド、カリフォルニア州)において洗浄し、個別の無菌のペトリ皿上に置いた。多様な組織は、無菌の外科用メスを使用して細かく切り刻み、50mLのファルコンコニカルチューブ内に置いた。細かく切り刻んだ組織は、1×コラゲナーゼ(Sigma-Aldrich社、セントルイス、ミズーリ州)で20分間、37℃の水浴中で消化し、遠心分離し、その後、0.25%トリプシン-EDTA(Gibco-Invitrogen社)で10分間、37℃の水浴中で消化した。多様な組織は、消化後に遠心分離し、無菌のPBS(Gibco-Invitrogen社)で一回洗浄した。次に再構成された細胞は、2回ろ過するが、一回は、100μm細胞ろ過器で、もう一回は30μmの分離フィルタでろ過し、残存する細胞外マトリックス又は細胞片を除去した。
手作業のトリパンブルー排除法を、消化後に使用し、細胞数を計算し、細胞の生存能力を評価した。細胞は、トリパンブルー染料(Sigma-Aldrich社)と1:1の比率で混合され、細胞の生存能力は、血球計を用いて決定した。
HLA ABC-/CD45-/CD34-/CD133+である細胞を、特徴付けのために選択した。このような表現型を有する細胞は、2種のBecton-Dickinsonフローサイトメトリー、FACS Calibur及びFACS Aria(Becton-Dickinson社、サンノゼ、カリフォルニア州、米国)によって同定し、定量し、特徴付けした。多様な胎盤細胞を、100万個の細胞当たり抗体約10μLの比で、振盪機上で、室温で30分間染色した。以下の抗ヒト抗体を使用した:フルオレセインイソチオシアネート(FITC)が結合された、HLA-Gに対するモノクローナル抗体(Serotec社、ローリー、ノースカロライナ州)、CD10に対するモノクローナル抗体(BD Immunocytometry systems社、サンノゼ、カリフォルニア州)、CD44に対するモノクローナル抗体(BD Biosciences Pharmingen社、サンノゼ、カリフォルニア州)、及びCD105に対するモノクローナル抗体(R&D Systems社、ミネアポリス、ミネソタ州);フィコエリトリン(PE)が結合されたCD44、CD200、CD117、及びCD13に対するモノクローナル抗体(BD Biosciences Pharmingen社);フィコエリトリン-Cy5(PECy5)が結合されたストレプトアビジンとCD117に対するモノクローナル抗体(BD Biosciences Pharmingen社);フィコエリトリン-Cy7(PECy7)が結合されたCD33及びCD10に対するモノクローナル抗体(BD Biosciences社);アロフィコシアニン(APC)が結合されたストレプトアビジンとCD38に対するモノクローナル抗体(BD Biosciences Pharmingen社);及び、ビオチン化CD90(BD Biosciences Pharmingen社)。培養後に、細胞を一回洗浄し、結合されていない抗体を除去し、4%パラホルムアルデヒド(USB社、クリーブランド、オハイオ州)により、4℃で一晩固定した。翌日、細胞を2回洗浄し、30μm分離フィルタを通じてろ過し、フローサイトメトリー上で評価した。
(潅流液、羊膜、又は絨毛膜から採取した)胎盤細胞の1つのセットを、7-アミノ-アクチノマイシンD(7AAD;BD Biosciences Pharmingen社)及び対象とする表現型に対して特異的なモノクローナル抗体で染色した。これらの細胞は、細胞100万個当たり抗体10μLの比で染色し、振盪機上室温で30分間培養した。次いで、これらの細胞は、BD FACS Aria上で対象とする表現型を発現する生きている細胞に対して陽性に選別され、培養基中で平板培養した。選別された(対象とする集団)及び「全」(選別されない)胎盤細胞集団を、比較のために平板培養した。これらの細胞を、フィブロネクチン(Sigma-Aldrich社)がコーティングされた96ウェルプレート上で、表1に示された細胞密度(細胞/cm2)で平板培養した。細胞密度、並びに細胞が2回反復で或いは3回反復で平板培養されたかどうかが判定され、対象とする表現型を発現した細胞の数を決定した。
FACS Caliburデータは、FlowJo(Tree star社)で標準的なゲーティング技術を用い解析した。BD FACS Ariaデータは、FACSDivaソフトウェア(Becton-Dickinson社)を用いて解析した。FACS Ariaデータは、標準的なゲーティング技術だけではなく、ダブレット(doublet)を最小化する、ダブレット識別ゲーティング技術を用いて解析した。すべての結果は、マイクロソフトエクセルに集計されており、ここで、すべての値は、平均±標準偏差(数、平均標準誤差)で示されている。
(6.2.2.1 細胞生存能力)
消化後の生存能力は、手検査トリパンブルー排除法を用いて評価した(図1)。大多数の(羊膜、絨毛膜又は羊膜-絨毛膜板からの)消化された組織から得た細胞の平均生存能力は、約70%であった。羊膜は、74.35%±10.31%(n=6、SEM=4.21)の平均生存能力を有し、絨毛膜は、78.18%±12.65%(n=4、SEM=6.32)の平均生存能力を有し、羊膜-絨毛膜板は、69.05%±10.80%(n=4、SEM=5.40)の平均生存能力を有し、臍帯は、63.30%±20.13%(n=4、SEM=10.06)の平均生存能力を有した。消化過程を経ていない潅流からの細胞は、最高の平均生存能力、89.98±6.39%(n=5、SEM=2.86)を維持した。
胎盤由来の細胞の5種の個別の集団を、HLA ABC-/CD45-/CD34-/CD133+細胞の数を測定するために解析した。BD FACS Caliburデータの解析から、羊膜、潅流液及び絨毛膜は、最大合計数のこのような細胞、それぞれ30.72±21.80細胞(n=4、SEM=10.90)、26.92±22.56細胞(n=3、SEM=13.02)、及び18.39±6.44細胞(n=2、SEM=4.55)を含むものと観察された。羊膜-絨毛膜板及び臍帯は、対象とする表現型を発現する、最も少ない合計数の細胞、それぞれ、4.72±4.16細胞(n=3、SEM=2.40)と3.94±2.58細胞(n=3、SEM=1.49)とを含んでいた。
潅流液由来の細胞は、一貫して、HLA-G、CD33、CD117、CD10、CD44、CD200、CD90、CD38、CD105、及びCD13に対して陽性であった(図4)。潅流液由来の細胞に対するそれぞれのマーカーの平均発現は、以下のとおりである:細胞の37.15%±38.55%(n=4、SEM=19.28)は、HLA-Gを発現し;細胞の36.37%±21.98%(n=7、SEM=8.31)は、CD33を発現し;細胞の39.39%±39.91%(n=4、SEM=19.96)は、CD117を発現し;細胞の54.97%±33.08%(n=4、SEM=16.54)は、CD10を発現し;細胞の36.79%±11.42%(n=4、SEM=5.71)は、CD44を発現し;細胞の41.83%±19.42%(n=3、SEM=11.21)は、CD200を発現し;細胞の74.25%±26.74%(n=3、SEM=15.44)は、CD90を発現し;細胞の35.10%±23.10%(n=3、SEM=13.34)は、CD38を発現し;細胞の22.87%±6.87%(n=3、SEM=3.97)は、CD105を発現し;そして、細胞の25.49%±9.84%(n=3、SEM=5.68)は、CD13を発現した。
羊膜由来の細胞は、一貫して、HLA-G、CD33、CD117、CD10、CD44、CD200、CD90、CD38、CD105、及びCD13に対して陽性であった(図5)。羊膜由来の細胞に対するそれぞれのマーカーの平均発現は、以下のとおりである:細胞の57.27%±41.11%(n=3、SEM=23.73)は、HLA-Gを発現し;細胞の16.23%±15.81%(n=6、SEM=6.46)は、CD33を発現し;細胞の62.32%±37.89%(n=3、SEM=21.87)は、CD117を発現し;細胞の9.71%±13.73%(n=3、SEM=7.92)は、CD10を発現し;細胞の27.03%±22.65%(n=3、SEM=13.08)は、CD44を発現し;細胞の6.42%±0.88%(n=2、SEM=0.62)は、CD200を発現し;細胞の57.61%±22.10%(n=2、SEM=15.63)は、CD90を発現し;細胞の63.76%±4.40%(n=2、SEM=3.11)は、CD38を発現し;細胞の20.27%±5.88%(n=2、SEM=4.16)は、CD105を発現し;そして、細胞の54.37%±13.29%(n=2、SEM=9.40)は、CD13を発現した。
絨毛膜由来の細胞は、一貫して、HLA-G、CD117、CD10、CD44、CD200、CD90、CD38、及びCD13に対して陽性であったが、一方、CD33及びCD105に対する発現は、様々であった(図6)。絨毛膜細胞に対するそれぞれのマーカーの平均発現は、以下のとおりである:細胞の53.25%±32.87%(n=3、SEM=18.98)は、HLA-Gを発現し;細胞の15.44%±11.17%(n=6、SEM=4.56)は、CD33を発現し;細胞の70.76%±11.87%(n=3、SEM=6.86)は、CD117を発現し;細胞の35.84%±25.96%(n=3、SEM=14.99)は、CD10を発現し;細胞の28.76%±6.09%(n=3、SEM=3.52)は、CD44を発現し;細胞の29.20%±9.47%(n=2、SEM=6.70)は、CD200を発現し;細胞の54.88%±0.17%(n=2、SEM=0.12)は、CD90を発現し;細胞の68.63%±44.37%(n=2、SEM=31.37)は、CD38を発現し;細胞の23.81%±33.67%(n=2、SEM=23.81)は、CD105を発現し;そして、細胞の53.16%±62.70%(n=2、SEM=44.34)は、CD13を発現した。
羊膜-絨毛膜板由来の細胞は、一貫して、HLA-G、CD33、CD117、CD10、CD44、CD200、CD90、CD38、CD105、及びCD13に対して陽性であった(図7)。羊膜-絨毛膜板由来の細胞に対するそれぞれのマーカーの平均発現は、以下のとおりである:細胞の78.52%±13.13%(n=2、SEM=9.29)は、HLA-Gを発現し;細胞の38.33%±15.74%(n=5、SEM=7.04)は、CD33を発現し;細胞の69.56%±26.41%(n=2、SEM=18.67)は、CD117を発現し;細胞の42.44%±53.12%(n=2、SEM=37.56)は、CD10を発現し;細胞の32.47%±31.78%(n=2、SEM=22.47)は、CD44を発現し;細胞の5.56%(n=1)は、CD200を発現し;細胞の83.33%(n=1)は、CD90を発現し;細胞の83.52%(n=1)は、CD38を発現し;細胞の7.25%(n=1)は、CD105を発現し;そして、細胞の81.16%(n=1)は、CD13を発現した。
臍帯由来の細胞は、一貫して、HLA-G、CD33、CD90、CD38、CD105、及びCDl3に対して陽性であったが、一方、CD117、CD10、CD44、及びCD200の発現は、様々であった(図8)。臍帯由来の細胞に対するそれぞれのマーカーの平均発現は、以下のとおりである:細胞の62.50%±53.03%(n=2、SEM=37.50)は、HLA-Gを発現し;細胞の25.67%±11.28%(n=5、SEM=5.04)は、CD33を発現し;細胞の44.45%±62.85%(n=2、SEM=44.45)は、CD117を発現し;細胞の8.33%±11.79%(n=2、SEM=8.33)は、CD10を発現し;細胞の21.43%±30.30%(n=2、SEM=21.43)は、CD44を発現し;細胞の0.0%(n=1)は、CD200を発現し;細胞の81.25%(n=1)は、CD90を発現し;細胞の64.29%(n=1)は、CD38を発現し;細胞の6.25%(n=1)は、CD105を発現し;そして、細胞の50.0%(n=1)は、CDl3を発現した。
HLA ABC、CD45、CD34、及びCD133のもっとも高い百分率を発現した胎盤細胞の3つの異なる集団(潅流液、羊膜及び絨毛膜由来の細胞)を、このようなマーカーに対する抗体及び7AADで染色した。これら3つの集団は、対象とする表現型を発現する生存細胞に対して陽性に選別された。BD FACS Aria選別の結果は、表2に示している。
付着胎盤幹細胞は、いくつかの異なる細胞系統へ分化された。付着胎盤幹細胞は、羊膜、絨毛膜、胎盤子葉、又はそれらの任意の組み合わせを含む胎盤内の解剖学的部位からの組織の物理的崩壊により、胎盤から単離し、臍帯幹細胞は、臍帯組織の物理的崩壊により得た。
本明細書に説明された胎盤幹細胞は、腫瘍細胞成長及び増殖を抑制する能力を有する。
使用した腫瘍細胞株は、臨床検査ドナー由来のリンパ芽球細胞株(LCL)、及びATCCから購入したヒト細胞株(CML-CRL-2099;乳管癌-CRL-2343;急性リンパ芽球性白血病-CCL-119;結腸癌CRL-5942)を含んだ。使用した細胞株は、ヒト網膜芽細胞腫、組織球性リンパ腫、肺癌、急性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸腺癌、及び乳癌の細胞株を含んだ。LCLは、末梢血単核細胞の、B95.8溶解感染(lytic)EBV株由来のEBV及びシクロスポリンAの存在下での培養により得た。R20培地(RPMI 1640及びウシ胎仔血清(Celgro社))中で2週間培養後、この癌細胞を、R10培地において維持した。腫瘍細胞株は、R10培地において維持した。
(6.4.2.1 様々な腫瘍細胞株の抑制)
胎盤幹細胞の腫瘍抑制能を調べるために、EBVで形質転換された腫瘍細胞を、単独で又は異なる胎盤部位に由来した胎盤幹細胞と共にのいずれかで培養した。LCL細胞は単独で、17日間にわたる培養で約40,000個細胞に成長した。しかしLCL細胞が羊膜-絨毛膜(AC)又は羊膜(AM)又は臍帯幹細胞(UC)由来の胎盤幹細胞の存在下で比1:2で培養された場合、その成長は、約10,000個細胞に抑制され、約75%の抑制であった(図10)。
胎盤幹細胞腫瘍抑制の分泌プロファイルを調べるために、上清を、胎盤幹細胞の培養物から回収し、この上清を、25種のサイトカインアレイを用い、LUMINEX(登録商標)分析装置上で分析した。ふたつの実験を行い、ひとつはLCLのみを使用し、ふたつめはLCL細胞を含む8種の腫瘍細胞株のパネルを使用した。第一の実験において、胎盤幹細胞のLCL細胞との6日間培養後、抑制状態の腫瘍細胞を回収し、生存7-AAD-細胞をカウントした。図14Aに認められるように、胎盤幹細胞は、オープンウェル共培養においてLCL増殖を抑制したが、トランスウェル共培養は抑制しなかったので、胎盤幹細胞によるLCL増殖の抑制は、強力に接触依存性であった。しかしサイトカイン分泌プロファイルは、オープンウェルとトランスウェル条件の間で、ごくわずか変化した(図14B)。LCLは単独で、MIP-1α及びMIP-1βをナノグラム/ml範囲で分泌したのに対し、共培養は、胎盤幹細胞単独について認められるものに対応する量でIL-6、IL-8及びMCP-1を含んだ。MIP-1α及びMIP-1βの値は、有意には変化しなかった。
本実施例において示されたデータから、胎盤幹細胞は、組織球性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、結腸腺癌、網膜芽細胞腫、及び肺癌を含む、広範な腫瘍細胞株に対し、腫瘍細胞成長抑制作用を示すと結論づけることができる。これらの腫瘍細胞株は、例えば上皮性、腺性及び造血性のように、様々な起源の細胞型に由来し、このことは、胎盤幹細胞は臨床状況において広範な腫瘍型に対し有効であり得ることを示している。これらの作用は、一部接触依存性であり、その接触依存性は、腫瘍成長の速度と相関することがある。試験した8種の腫瘍株のうち、乳癌及びALL細胞は、胎盤幹細胞との共培養により活性化されるように見える。
本発明の胎盤幹細胞は、接触依存様式で巨核芽球性白血病細胞の成長を抑制する能力を明らかにした。
これらの研究において使用された腫瘍細胞株は、慢性骨髄性白血病細胞株MEG-01(巨核芽球性白血病細胞;ATCC # CRL-2021)、組織球性リンパ腫、及び網膜芽細胞腫細胞株を含んだ。
追加の腫瘍細胞株におけるBM-MSC細胞に対する胎盤幹細胞による腫瘍細胞成長の増強された抑制を裏付けるために、胎盤幹細胞による成長抑制を、慢性骨髄性白血病(CML)細胞について決定した。MEG-01(巨核芽球性白血病)細胞は、単独で培養するか、又はBM-MSC、臍帯幹細胞(UC)又は羊膜-絨毛膜幹細胞(AC)と共に6日間、比1:1で共培養した。式:100-([共培養中のアナキシン-V-, 7-AAD-細胞の数/単独培養中のアナキシン-V-, 7-AAD-細胞の数]×100)に従い、抑制率を決定した。MEG-01細胞のBM-MSCとの共培養は、6日間の共培養後約25%の成長抑制を生じた。しかし、MEG-01細胞の臍帯又はAC胎盤幹細胞のいずれかとの共培養は、6日後に75%よりも大きい抑制を生じ;羊膜-絨毛膜細胞との共培養は、90%よりも大きい抑制を生じた(図16A)。組織球性リンパ腫細胞及び網膜芽細胞腫細胞も、臍帯幹細胞との共培養により抑制されたが;しかし、これらの細胞株の抑制(HL:〜20%;Rb:〜50%)は、MEG-01細胞において認められた抑制と比べて中等度であった。
胎盤幹細胞によるMEG-01成長抑制の接触依存性を調べるために、抑制されたMEG-01/胎盤幹細胞共培養物由来の馴化培地を利用する、成長抑制アッセイを行った(図17)。MEG-01細胞を、RPMI-基剤とする培地で増殖し、培地をMEG-01/臍帯幹細胞共培養、MEG-01/BM-MSC共培養、又はMEG-01/HUVEC共培養由来の馴化培地と、1:2又は1:10(馴化培地対非馴化培地)で交換した。陰性対照細胞(MEG単独)は、出発培地を、馴化培地と交換せずに成長させた。MEG-01細胞は、陽性対照(MEG/UC)として臍帯幹細胞と直接共培養した。MEG-01/臍帯幹細胞共培養馴化培地(1:2)で処理したMEG-01細胞は、臍帯幹細胞と直接共培養されたMEG-01細胞(MEG/UC)と、同程度抑制され、このことは臍帯幹細胞により生成された可溶性成長因子は、MEG-01細胞の成長抑制に寄与することを示唆している。
共培養培地に存在する可溶性因子は、MEG-01細胞の抑制に関与するかどうかを調べるために、単独培養したMEG-01、UC幹細胞、BM-MSC、及びHUVEC細胞、又はUC幹細胞、BM-MSC及びHUVECと共培養したMEG-01細胞の上清を、各々、6日間培養後回収し、以下のサイトカインの存在について分析した:FGF-2、TNF-α、GM-CSF、PDGF、EGF、GRO-α、sIL-2、VEGF、及びLIF。PDAC細胞がMEG-01細胞と共培養された場合に、PDGF-AA及びGM-CSFは、いずれかの細胞株が単独で培養される場合に認められるレベルを超えるレベルで、高度に分泌されることがわかった(図18)。GRO-αは、PDAC/MEG-01共培養において高度に分泌され、同様のレベルのGRO-αが、PDAC細胞単独培養において認められた。
巨核芽球性白血病細胞株MEG-01の成長抑制試験の結果は、胎盤幹細胞との共培養は、骨髄間葉系幹細胞との共培養と比べて増強された腫瘍細胞成長抑制を生じたことを示唆している。特定の操作理論に結びつけることを意図するものではないが、抑制は、成長阻害の結果であり、アポトーシスの誘導、細胞周期の停止又は巨核球系列に沿ったMEG-01細胞の成熟の結果ではないと考えられる。胎盤幹細胞による抑制は、可溶性成長因子の作用に関連することがある。候補因子は、PDGF-AA、GM-CSF、GRO-α、及びLIFを含む。いずれかの理論に縛られることを意図するものではないが、これらの因子の分泌は、生来の及び養子免疫機構の誘起(attraction)を通じた胎盤幹細胞の成長抑制作用を増強することにより、有益なインビボ作用に役立つことが考えられる。
(6.6.1 材料及び方法)
前述のMEG-01慢性骨髄性リンパ腫株において得られた結果の更なる確認及び拡大のために、追加の白血病及びリンパ腫細胞株を、臍帯幹細胞及び羊膜絨毛膜幹細胞による接触非依存型抑制について試験した。本試験において使用した細胞株は、以下のATCCから入手可能な数多くの白血病細胞株を含んだ:巨核芽球性リンパ腫株MEG-01 (ATCC# CRL-2021);急性リンパ芽球性白血病株CCRF-CEM (ATCC# CCL-119);急性T細胞白血病株J.RT3-T3.5 (ATCC# TIB-153);組織球性リンパ腫U937 (ATCC# CRL-1593.2);骨髄急性骨髄性白血病株KG-1 (ATCC# CRL-8031);及び、慢性骨髄性白血病株KU812 (ATCC# CRL-2099)。
まとめると、これらの結果は、臍帯幹細胞及び羊膜-絨毛膜幹細胞による白血病及びリンパ腫細胞株の成長抑制は、強固でありかつ接触非依存様式で生じ得ることを明らかにしている。同じ腫瘍細胞型における抑制の程度においては実験毎に変動性が認められるが、これらの結果は、概して胎盤幹細胞、例えば臍帯幹細胞及び羊膜-絨毛膜幹細胞の、様々な血液腫瘍細胞型の成長を直接又は接触非依存様式で抑制する能力を反映している。臍帯幹細胞及び羊膜-絨毛膜幹細胞の両方とも、幹細胞対腫瘍細胞の比5:1で直接共培養した場合、試験した各腫瘍株における50%より大きい抑制作用を一貫して明らかにした(AC1幹細胞株処理したKG1細胞の場合を除く;38%抑制が観察された)。従って、これらのデータは更に、様々な腫瘍の治療に関する治療的状況における胎盤幹細胞の利用を裏付け、特に巨核芽球性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性T細胞白血病、組織球性リンパ腫、骨髄急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病を含む、様々な細胞型の血液腫瘍の治療に関する胎盤幹細胞の使用を裏付けている。
本発明の胎盤幹細胞は、化学誘引物質SDF-1の存在に反応して遊走する能力を示している。
(6.7.1 材料及び方法)
化学誘引物質に反応した胎盤幹細胞の遊走能を試験するために、胎盤幹細胞遊走を、ストロマ細胞由来因子-1(SDF-1)の存在下で、Cell Biolabs CYTOSELECT(商標)細胞遊走アッセイキットを使用し測定した。このアッセイは、24-ウェルプレート内にポリカーボネート膜インサート(細孔サイズ8μm)を備える。この膜は、遊走細胞を非遊走細胞から隔離するための障壁として働く。遊走細胞は、化学誘引物質へと突起を伸ばすことができ(アクチン細胞骨格再組織化を介して)、最終的には、ポリカーボネート膜の細孔を通過する。その後これらの遊走細胞は、膜から解離し、引き続き細胞核酸への結合時に蛍光を発する色素(CYQUANT(登録商標)GR色素;Invitrogen社, カールズバッド, CA)を用い、剥離される。簡単に述べると、臍帯胎盤幹細胞は、血清非含有培地内の細胞懸濁液中に調製した。SDF-1は、単独で、又はSDF-1受容体CXCR4遮断薬(AMD3100)と組み合わせて、細胞懸濁液へ直接添加した。細胞は、細胞培養器内で24時間培養後にアッセイした。
図19は、臍帯胎盤幹細胞は、ウシ胎仔血清及びSDF-1へ遊走したことを示している。血清又はSDF-1を添加せずに培養した胎盤幹細胞は、24時間培養後に、6.0蛍光単位と同等の細胞の遊走を示した。10%FBSをこの細胞懸濁液へ添加すると、24時間後に、12.7蛍光単位と同等の細胞の遊走を生じた。1μg/ml SDF-1の添加は、24時間後に、15.0蛍光単位と同等の細胞の遊走を生じた。しかしSDF-1受容体CXCR4の阻害剤であるAMD3100の添加は、SDF-1に反応した胎盤幹細胞の遊走を有意に抑制した。SDF-1及びAMD3100の両方の存在下での胎盤幹細胞の遊走は、24時間後に、7.0蛍光単位に達し、これはSDF-1又は血清を添加しない遊走のレベルに近い。
これらの結果は、胎盤幹細胞は、特異的化学誘引物質に反応する遊走能を有することを明らかにしている。SDF-1受容体CXCR4は、数多くの腫瘍細胞において発現されている。従ってこれらの結果は、SDF-1及び胎盤幹細胞の腫瘍部位への同時投与は、胎盤幹細胞の標的化された腫瘍部位への局在化を延長し、胎盤幹細胞-腫瘍細胞の相互作用を促進し、これにより胎盤幹細胞の腫瘍細胞成長抑制作用を増強することができることを示している。
本発明は、本明細書に開示された具体的な実施態様により範囲が限定されるものではない。実際開示されたものに加え、本発明の様々な修飾が、前述の説明及び添付図面から、当業者には明らかになるであろう。このような修飾は、添付された「特許請求の範囲」内であることが意図されている。
Claims (35)
- 腫瘍細胞を有する個体の治療のための医薬の製造における、複数の組織培養プラスチック接着CD200+、CD10+、CD34-、及びCD105+胎盤幹細胞の使用であって、前記胎盤幹細胞が、前記胎盤幹細胞と接触していない複数の前記腫瘍細胞と比べて複数の前記腫瘍細胞の増殖を検出可能に抑制するのに十分な量で存在する、前記使用。
- 前記医薬が、前記個体へ、前記腫瘍細胞の部位に又は腫瘍細胞の部位近傍に投与されるように製剤化されている、請求項1記載の使用。
- 前記医薬が、静脈内投与されるように製剤化されている、請求項1記載の使用。
- 前記腫瘍細胞が、固形腫瘍の一部である、請求項1記載の使用。
- 前記腫瘍細胞が、血液癌の細胞である、請求項1記載の使用。
- 前記腫瘍細胞が、組織球性リンパ腫細胞、慢性骨髄性白血病細胞、急性T細胞白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞、結腸腺癌細胞、網膜芽細胞腫細胞又は肺癌細胞である、請求項1記載の使用。
- 複数の前記胎盤幹細胞の少なくとも1が、サイトカインを発現するように操作されている、請求項1記載の使用。
- 前記サイトカインが、IFN-β又はIL-2である、請求項7記載の使用。
- 前記医薬が、骨髄由来の間葉系幹細胞を追加的に含む、請求項1記載の使用。
- 前記医薬が、少なくとも1×108個の前記胎盤幹細胞を含む、請求項1記載の使用。
- 前記胎盤幹細胞が、10回以下の集団倍加のためにインビトロで増殖されている、請求項1記載の使用。
- インビトロ又は非ヒト哺乳類において腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であって、前記腫瘍細胞を複数のCD200+、CD10+、CD34-、及びCD105+胎盤幹細胞と、胎盤幹細胞と接触していない複数の前記腫瘍細胞と比べて前記胎盤幹細胞が複数の前記腫瘍細胞の増殖を検出可能に抑制するのに十分な時間、接触させることを含む、前記方法。
- 前記接触が、前記腫瘍細胞を含む非ヒト哺乳類において実施される、請求項12記載の方法。
- 前記接触が、前記胎盤細胞を前記非ヒト哺乳類に静脈内投与することを含む、請求項13記載の方法。
- 前記接触が、前記胎盤細胞を前記非ヒト哺乳類の腫瘍部位に又は腫瘍部位近傍に投与することを含む、請求項13記載の方法。
- 複数の前記胎盤幹細胞の少なくとも1が、サイトカインを発現するように操作されている、請求項12記載の方法。
- 前記サイトカインが、IFN-β又はIL-2である、請求項16記載の方法。
- 前記腫瘍細胞を、複数の骨髄由来の間葉系幹細胞と接触させることを追加的に含む、請求項12記載の方法。
- 前記胎盤幹細胞の数が、少なくとも1×108個である、請求項12記載の方法。
- 前記胎盤幹細胞が、10回以下の集団倍加のためにインビトロで増殖されている、請求項12記載の方法。
- 前記胎盤幹細胞が、前記胎盤幹細胞の非存在下での同等数の腫瘍細胞の増殖と比べて少なくとも50%、前記腫瘍細胞の増殖を抑制する、請求項12記載の方法。
- 前記胎盤幹細胞が、前記胎盤幹細胞の非存在下での同等数の腫瘍細胞の増殖と比べて少なくとも75%、前記腫瘍細胞の増殖を抑制する、請求項12記載の方法。
- 前記胎盤幹細胞が、前記接触前に、試料腫瘍細胞の増殖を検出可能に抑制することを決定することを含む、請求項12記載の方法。
- 前記試料腫瘍細胞が、前記胎盤幹細胞と接触された前記腫瘍細胞と同じ組織起源の腫瘍細胞である、請求項23記載の方法。
- 前記試料腫瘍細胞が、個体の腫瘍細胞である、請求項24記載の方法。
- 前記決定が、前記試料腫瘍細胞が、前記胎盤幹細胞との直接接触により検出可能に抑制されることを決定することを含む、請求項23記載の方法。
- 前記決定が、前記試料腫瘍細胞が、前記胎盤幹細胞と該試料腫瘍細胞との間の直接接触を伴わずに、前記胎盤幹細胞により検出可能に抑制されることを決定することを含む、請求項23記載の方法。
- 複数の胎盤幹細胞を含む医薬組成物であって、前記胎盤幹細胞が外因性IFN-β又はIL-2を発現するように操作されており;前記胎盤幹細胞が、
(a)基材に接着し、
(b) CD200+、CD10+、CD34-、及びCD105+であり;かつ
(c)腫瘍細胞もしくは腫瘍細胞の集団の増殖、又は腫瘍の成長を検出可能に抑制することが同定されている;前記医薬組成物。 - 前記医薬が、少なくとも約1×105個の前記胎盤幹細胞を含む、請求項1記載の使用。
- 前記医薬が、少なくとも約1×106個の前記胎盤幹細胞を含む、請求項1記載の使用。
- 前記医薬が、少なくとも約1×107個の前記胎盤幹細胞を含む、請求項1記載の使用。
- 少なくとも約1×105個の前記胎盤幹細胞を含む、請求項28記載の組成物。
- 少なくとも約1×106個の前記胎盤幹細胞を含む、請求項28記載の組成物。
- 少なくとも約1×107個の前記胎盤幹細胞を含む、請求項28記載の組成物。
- 少なくとも約1×108個の前記胎盤幹細胞を含む、請求項28記載の組成物。
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