JP2021143191A - 眼の症状の治療のための硝子体内薬物送達システム - Google Patents
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Abstract
【課題】眼の症状を治療するための医薬組成物を提供する。【解決手段】眼の症状を治療するための医薬組成物であって、A)生分解性ポリマーマトリックスと、B)前記ポリマーマトリックス内に均質に分散された少なくとも1つの治療薬と、を含み、前記医薬組成物は、対象の眼に硝子体内投与するために処方され、前記医薬組成物は、前記治療薬を少なくとも約4ヶ月間放出するように処方されている、医薬組成物である。【選択図】図1A
Description
(関連出願の相互参照)
本願は、2015年7月23日に出願された米国仮特許出願第62/196,269号明細書、2016年1月11日に出願された米国仮特許出願第62/277,281号明細書、2016年4月29日に出願された米国仮特許出願第62/329,763号明細書、および2016年7月5日に出願された米国仮特許出願第62/358,372号明細書に対する優先権を主張し、これらの各々の内容全体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、2015年7月23日に出願された米国仮特許出願第62/196,269号明細書、2016年1月11日に出願された米国仮特許出願第62/277,281号明細書、2016年4月29日に出願された米国仮特許出願第62/329,763号明細書、および2016年7月5日に出願された米国仮特許出願第62/358,372号明細書に対する優先権を主張し、これらの各々の内容全体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(技術分野)
本開示は、医薬組成物の分野、医薬組成物から形成されたインプラント、インプラントを形成する方法、および眼の状態を治療する方法に関する。
本開示は、医薬組成物の分野、医薬組成物から形成されたインプラント、インプラントを形成する方法、および眼の状態を治療する方法に関する。
黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、およびブドウ膜炎などの眼炎症性疾患は、ぼやけた視力、二重視力、浮腫、眼の痛み、視力の喪失を引き起こし、失明の原因となり得る。
治療のために、デキサメタゾンやトリアムシノロンアセトニド(TRIESENCE(登録商標))などのコルチコステロイドは、硝子体内注射(IVT)によって注射され得る。TRIESENCEなどのコルチコステロイドの反復ボーラス注射は、白内障形成、眼圧上昇、硝子体浮腫、眼内炎、視力低下および網膜傷害に関連する。患者は、治療の過程にわたって多数の注射を投与される。このレジメンは、患者および医療提供者にとって負担である。
一定期間にわたり持続的な薬物濃度を提供する硝子体内インプラントが開発された。これらのインプラントは、目の後部への薬物の持続放出のために、眼の硝子体内に注入または外科的にインプラントされる。例えば、OZURDEX(登録商標)は、様々な眼の症状を治療するためのデキサメタゾンの延長された放出に使用される硝子体内注射である。しかし、約30〜60日で十分な濃度の薬物が放出され、患者の目の中に新しいインプラントが注入されなければならない。反復注射は、痛み、頭痛、結膜血点、眼内感染、球状穿孔、外眼筋の線維化、硝子体剥離、送達ビヒクルへの反応、眼内圧の上昇、および白内障発症をもたらし得る。代替的に、またフルオシノロンアセトニドを含む硝子体内注射剤、ILUVIEN(登録商標)、が開発され、これはフルオシロンアセトニドを約3年間にわたって放出する。このコルチコステロイド曝露期間は、多くの患者にとって長過ぎることが多く、白内障形成および眼圧上昇を含むコルチコステロイド関連副作用のリスクを増加させる可能性がある。
したがって、改善された安全性および有効性プロファイルを有する持続放出送達システムを使用した代替治療のための医療分野における大きなニーズがある。眼の後部に直接投与される改善された持続放出医薬製剤は、現在の硝子体内インプラントのコンプライアンスおよび有害事象プロファイルの両方を改善する可能性が高い。さらに、任意の延長された放出インプラントは、その薬物放出および分解特性を提供するためのポリマー、コポリマー、薬物−ポリマー相互作用、負荷均一性、多孔性、サイズ、表面積対体積比などの選択に大きく依存し、従来技術のインプラントで使用されている製造技術は、これらのパラメータのそれぞれに固有の欠点を引き起こす可能性がある。
本開示は、眼の後部に直接投与することができ、かつ、現在の技術の欠点に悩まされない持続放出医薬製剤を提供することによって、当該技術分野における重大な必要性に取り組んでいる。
さらに、本開示は、所望の適応症を治療するのに適した所望の延長された薬物放出プロファイルを有するインプラントを提供する、非常に均一で、調整可能かつ再現可能なサイズ、形状、充填、組成および充填分布を有するインプラントを提供する。特定の実施形態では、インプラントは、炎症の眼の適応症を治療するために利用される。
特定の実施形態では、本開示は、精密に設計された生分解性薬物送達システム、ならびにそのようなシステムを作製および利用する方法に関する。
本明細書で教示される生分解性薬物送達システムは、いくつかの実施形態では、非濡れ性テンプレート(PRINT(登録商標))技術における粒子複製を使用して設計される。いくつかの実施形態において利用されるPRINT(登録商標)技術は、開示された薬物送達システムにおいて均一なサイズ、形状および投与濃度を可能にする。
さらに、本開示は、とりわけ目の症状を治療するために教示された精密に設計された生分解性薬物送達システムを利用する方法を提供する。
本開示による治療可能な症状には、浮腫、網膜静脈閉塞、およびブドウ膜炎が含まれる。
特定の実施形態では、本開示は、生分解性ポリマーマトリックスおよび少なくとも1つの治療薬を含む、眼の症状を治療するための医薬組成物に関する。
具体的な実施形態では、本開示は、眼のインプラントまたは粒子懸濁液を含む、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供する。態様では、眼のインプラントまたは粒子懸濁液は、そこに均質に分散された治療薬を含む生分解性ポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施形態では、眼のインプラントは、例えば、成形されたインプラントなどの「押出されていない」眼のインプラントである。いくつかの実施形態では、眼のインプラントは、硝子体内インプラントである。
特定の実施形態では、治療薬はコルチコステロイドである。実施形態では、コルチコステロイドが、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。
実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、エステル末端キャップ生分解性(D,L−ラクチド)ホモポリマー、酸末端キャップ生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、エステル末端キャップ生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー、および酸末端キャップ生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーからなる群から選択されるポリマーの混合物を含む。
実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、医薬組成物(例えば、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液)の重量として:約1μg〜約1,000μg、約1μg〜約500μg、または約1μg〜約400μg、または約1μg〜約300μg、または約1μg〜約250μg、または約1μg〜約200μg、または約1μg〜約150μg、または約1μg〜約100μg、または約1μg〜約50μg、または約1μg〜約40μg、または約1μg〜約30μg、または約1μg〜約20μg、または約1μg〜約10μg、または約1〜約5μg、その間のすべての値および部分範囲を構成する。特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、医薬組成物の重量として、約50μg〜約1,000μg、約50μg〜約500μg、または約50μg〜約400μg、または約50μg〜約300μg、または約50μg〜約250μg、約50μg〜約200μg、または約50μg〜約175μg、または約50μg〜約160μg〜約、または約60μg〜約75μg〜約、または約120μg〜約160μg〜約、または約165mg〜約205μg〜約、または約180μg〜約220μgを含む。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、医薬組成物(例えば、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液)の%w/wとして:約1%〜約99%、w/w、約10%〜約90%、または約10%〜約80%、または約10%〜約70%、または約10%〜約65%、または約10%〜約60%、または約10%〜約55%、または約10%〜約50%、または約20%〜約90%、または約20%〜約80%、または約20%〜約70%、または約20%〜約65%、または約20%〜約60%、または約20%〜約55%、または約20%〜約50%、または約30%〜約90%、または約30%〜約80%、または約30%〜約70%、または約30%〜約65%、または約30%〜約60%、または約30%〜約55%、または約40%〜約90%、または約40%〜約80%、または約40%〜約70%、または約40%〜約65%、または約40%〜約60%、または約40%〜約55%、または約50%〜約90%、または約50%〜約80%、または約50%〜約70%、または約50%〜約65%、または約50%〜約60%、または約60%〜約90%、または約60%〜約80%、または約60%〜約75%、または約60%〜約70%、または約55%〜約65%、または約70%〜約90%、または約75%〜約85%、または約80%〜約85%、その間のすべての値および部分範囲を構成する。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、硝子体内インプラントの%w/wとして:約1%〜約99%、w/w、約10%〜約90%、または約10%〜約80%、または約10%〜約70%、または約10%〜約65%、または約10%〜約60%、または約10%〜約55%、または約10%〜約50%、または約20%〜約90%、または約20%〜約80%、または約20%〜約70%、または約20%〜約65%、または約20%〜約60%、または約20%〜約55%、または約20%〜約50%、または約30%〜約90%、または約30%〜約80%、または約30%〜約70%、または約30%〜約65%、または約30%〜約60%、または約30%〜約55%、または約40%〜約90%、または約40%〜約80%、または約40%〜約70%、または約40%〜約65%、または約40%〜約60%、または約40%〜約55%、または約50%〜約90%、または約50%〜約80%、または約50%〜約70%、または約50%〜約65%、または約50%〜約60%、または約60%〜約90%、または約60%〜約80%、または約60%〜約75%、または約60%〜約70%、または約55%〜約65%、その間のすべての値および部分範囲を構成する。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第1ポリマーを含む。態様では、第1ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの%w/wとして:約1%〜約100%、または約1%〜約90%w/w、または約1%〜約80%、または約1%〜約70%、または約1%〜約60%、または約1%〜約50%、または約1%〜約40%、または約1%〜約30%、または約1%〜約20%、または約1%〜約10%;あるいは10%〜約100%、または約10%〜約90%w/w、または約10%〜約80%、または約10%〜約70%、または約10%〜約60%、または約10%〜約50%、または約10%〜約40%、または約10%〜約30%、または約10%〜約20%;あるいは約15%〜約100%、または約15%〜約95%、または約15%〜約90%、または約15%〜約85%、または約15%〜約80%、または約15%〜約70%、または約15%〜約60%、または約15%〜約50%、または約15%〜約40%、または約15%〜約30%、または約15%〜約20%、または20%〜約100%、または約20%〜約90%w/w、または約20%〜約80%、または約20%〜約70%、または約20%〜約60%、または約20%〜約50%、または約20%〜約40%、または約20%〜約30%;あるいは30%〜約100%、または約30%〜約90%w/w、または約30%〜約80%、または約30%〜約70%、または約30%〜約60%、または約30%〜約50%、または約30%〜約40%;あるいは40%〜約100%、または約40%〜約90%w/w、または約40%〜約80%、または約40%〜約70%、または約40%〜約60%、または約40%〜約50%;あるいは50%〜約100%、または約50%〜約90%w/w、または約50%〜約80%、または約50%〜約70%、または約50%〜約60%;あるいは60%〜約100%、または約60%〜約90%w/w、または約60%〜約80%、または約60%〜約70%;あるいは70%〜約100%、または約70%〜約90%、または約70%〜約80%;あるいは80%〜約100%、または約80%〜約90%;あるいは90%〜約100%w/w;あるいは約15%;あるいは約30%;あるいは約50%;あるいは約60%;あるいは約70%;あるいは約85%;あるいは約95%、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第1ポリマーはPLAまたはPLGAポリマーである。態様では、PLAポリマーは、R 203 SまたはR 205 Sである。態様では、PLGAポリマーは、RG 502 S、RG 503 H、RG 504 H、RG 653 H、RG 752 S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A、またはDLG 4Aである。態様では、PLAポリマーまたはPLGAポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中に唯一のポリマーとして存在し得る。態様では、PLAポリマーまたはPLGAポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第1ポリマーを含む。態様では、第1ポリマーは、医薬組成物(例えば、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液)の%w/wとして:約1%〜約99%、または約1%〜約90%w/w、または約1%〜約80%、または約1%〜約70%、または約1%〜約60%、または約1%〜約50%、または約1%〜約40%、または約1%〜約30%、または約1%〜約20%、または約1%〜約10%;あるいは10%〜約100%、または約10%〜約90%w/w、または約10%〜約80%、または約10%〜約70%、または約10%〜約60%、または約10%〜約50%、または約10%〜約40%、または約10%〜約30%、または約10%〜約20%;あるいは約15%〜約100%、または約15%〜約95%、または約15%〜約90%、または約15%〜約85%、または約15%〜約80%、または約15%〜約70%、または約15%〜約60%、または約15%〜約50%、または約15%〜約40%、または約15%〜約30%、または約15%〜約20%、または20%〜約100%、または約20%〜約90%w/w、または約20%〜約80%、または約20%〜約70%、または約20%〜約60%、または約20%〜約50%、または約20%〜約40%、または約20%〜約30%;あるいは30%〜約100%、または約30%〜約90%w/w、または約30%〜約80%、または約30%〜約70%、または約30%〜約60%、または約30%〜約50%、または約30%〜約40%;あるいは40%〜約100%、または約40%〜約90%w/w、または約40%〜約80%、または約40%〜約70%、または約40%〜約60%、または約40%〜約50%;あるいは50%〜約100%、または約50%〜約90%w/w、または約50%〜約80%、または約50%〜約70%、または約50%〜約60%;あるいは60%〜約100%、または約60%〜約90%w/w、または約60%〜約80%、または約60%〜約70%;あるいは約7%〜約10%;あるいは約48%〜約58%、または約32%〜約39%;あるいは約30%〜約34%;あるいは約36%〜約46%;あるいは約31%〜約36%;あるいは約53%〜約63%、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第1ポリマーはPLAまたはPLGAポリマーである。態様では、PLAポリマーは、R 203 SまたはR 205 Sである。態様では、PLGAポリマーは、RG 502 S、RG 503 H、RG 504 H、RG 653 H、RG 752 S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A、またはDLG 4Aである。態様では、PLAポリマーまたはPLGAポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中に唯一のポリマーとして存在し得る。態様では、PLAポリマーまたはPLGAポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第1ポリマーを含む。態様では、第1ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの重量として約1μg〜約1,000μg、約1μg〜約500μg、または約1μg〜約400μg、または約1μg〜約300μg、または約1μg〜約250μg、または約1μg〜約200μg、または約1μg〜約150μg、または約1μg〜約100μg、または約1μg〜約90μg、または約1μg〜約80μg、または約1μg〜約70μg、または約1μg〜約60μg、または約1μg〜約50μg、または約1μg〜約40μg、または約1μg〜約30μg、または約1μg〜約20μg、または約1μg〜約10μg、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第1ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの重量として5μg〜約1,000μg、約5μg〜約500μg、または約5μg〜約400μg、または約5μg〜約300μg、または約5μg〜約250μg、または約5μg〜約200μg、約5μg〜約150μg、約9μg〜約141μg、または約40μg〜約141μg、または約74μg〜約141μg、または約118μg〜約131μg、または約81μg〜約87μg、または約74μg〜約76μg、または約40μg〜約41μg、または約76μg〜約80μg、または約129μg〜約141μg、または約8〜約12μg、または約9μg〜約11μg、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第1ポリマーはPLAポリマーである。態様では、第1ポリマーはPLAまたはPLGAポリマーである。態様では、PLAポリマーは、R 203 SまたはR 205 Sである。態様では、PLGAポリマーは、RG 502 S、RG 503 H、RG 504 H、RG 653 H、RG 752 S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A、またはDLG 4Aである。態様では、PLAポリマーまたはPLGAポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中に唯一のポリマーとして存在し得る。態様では、PLAポリマーまたはPLGAポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第2ポリマーを含む。態様では、第2ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの%w/wとして約1%〜約99%、または約1%〜約90%w/w、または約1%〜約80%、または約1%〜約70%、または約1%〜約60%、または約1%〜約50%、または約1%〜約40%、または約1%〜約30%、または約1%〜約20%、または約1%〜約10%;あるいは10%〜約100%、または約10%〜約90%w/w、または約10%〜約80%、または約10%〜約70%、または約10%〜約60%、または約10%〜約50%、または約10%〜約40%、または約10%〜約30%、または約10%〜約20%;あるいは20%〜約100%、または約20%〜約90%w/w、または約20%〜約80%、または約20%〜約70%、または約20%〜約60%、または約20%〜約50%、または約20%〜約40%、または約20%〜約30%;あるいは30%〜約100%、または約30%〜約90%w/w、または約30%〜約80%、または約30%〜約70%、または約30%〜約60%、または約30%〜約50%、または約30%〜約40%;あるいは40%〜約100%、または約40%〜約90%w/w、または約40%〜約80%、または約40%〜約70%、または約40%〜約60%、または約40%〜約50%;あるいは50%〜約100%、または約50%〜約90%w/w、または約50%〜約80%、または約50%〜約70%、または約50%〜約60%;あるいは60%〜約100%、または約60%〜約90%w/w、または約60%〜約80%、または約60%〜約70%;あるいは70%〜約100%、または約70%〜約90%w/w、または約70%〜約80%;あるいは80%〜約100%、または約80%〜約90%w/w;あるいは90%〜約100%;あるいは約5%;あるいは約15%;あるいは約40%;あるいは約50%;あるいは約60%;あるいは約70%;あるいは約85%;あるいは約90%;あるいは約95%、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第2ポリマーはPLAまたはPLGAポリマーである。態様では、PLAポリマーは、R 203 SまたはR 205 Sである。態様では、PLGAポリマーは、RG 502 S、RG 503 H、RG 504 H、RG 653 H、RG 752 S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A、またはDLG 4Aである。態様では、PLAポリマーまたはPLGAポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第2ポリマーを含む。態様では、第2ポリマーは、医薬組成物(例えば、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液)の%w/wとして、約1%〜約99%、または約1%〜約90%w/w、または約1%〜約80%、または約1%〜約70%、または約1%〜約60%、または約1%〜約50%、または約1%〜約40%、または約1%〜約30%、または約1%〜約20%、または約1%〜約10%;あるいは10%〜約100%、または約10%〜約90%w/w、または約10%〜約80%、または約10%〜約70%、または約10%〜約60%、または約10%〜約50%、または約10%〜約40%、または約10%〜約30%、または約10%〜約20%;あるいは約15%〜約100%、または約15%〜約95%、または約15%〜約90%、または約15%〜約85%、または約15%〜約80%、または約15%〜約70%、または約15%〜約60%、または約15%〜約50%、または約15%〜約40%、または約15%〜約30%、または約15%〜約20%、または20%〜約100%、または約20%〜約90%w/w、または約20%〜約80%、または約20%〜約70%、または約20%〜約60%、または約20%〜約50%、または約20%〜約40%、または約20%〜約30%;あるいは30%〜約100%、または約30%〜約90%w/w、または約30%〜約80%、または約30%〜約70%、または約30%〜約60%、または約30%〜約50%、または約30%〜約40%;あるいは40%〜約100%、または約40%〜約90%w/w、または約40%〜約80%、または約40%〜約70%、または約40%〜約60%、または約40%〜約50%;あるいは50%〜約100%、または約50%〜約90%w/w、または約50%〜約80%、または約50%〜約70%、または約50%〜約60%;あるいは60%〜約100%、または約60%〜約90%w/w、または約60%〜約80%、または約60%〜約70%;あるいは約8%〜約10%;あるいは約22%〜約26%;あるいは約30%〜約34%;あるいは約38%〜約42%;あるいは約31%〜約36%;あるいは約27%〜約33%;あるいは約39%〜約55%;その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第2ポリマーはPLAまたはPLGAポリマーである。態様では、PLAポリマーは、R 203 SまたはR 205 Sである。態様では、PLGAポリマーは、RG 502 S、RG 503 H、RG 504 H、RG 653 H、RG 752 S、DLG 1A、またはDLG 2Aである。態様では、PLAポリマーまたはPLGAポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第2ポリマーを含む。態様では、第2ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの重量として約1μg〜約1,000μg、約1μg〜約500μg、または約1μg〜約400μg、または約1μg〜約300μg、または約1μg〜約250μg、または約1μg〜約200μg、または約1μg〜約150μg、または約1μg〜約100μg、または約1μg〜約50μg、または約1μg〜約40μg、または約1μg〜約30μg、または約1μg〜約20μg、または約1μg〜約10μg、または約1〜約5μg、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第2ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの重量として約15μg〜約1,000μg、約15μg〜約500μg、または約15μg〜約400μg、または約15μg〜約300μg、または約15μg〜約250μg、または約15μg〜約200μg、または約15μg〜約150μg、約15μg〜約100μg、または約20μg〜約95μg、または約20μg〜約23μg、または約54μg〜約58μg、または約74μg〜約76μg、または約93μg〜約95μg、または約76μg〜約80μg、または約68μg〜約74μg、または約51μg〜約61μg、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第2ポリマーはPLAまたはPLGAポリマーである。態様では、PLAポリマーは、R 203 SまたはR 205 Sである。態様では、PLGAポリマーは、RG 502 S、RG 503 H、RG 504 H、RG 653 H、RG 752 S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A、またはDLG 4Aである。態様では、PLAポリマーまたはPLGAポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第3ポリマーを含む。態様では、第3ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの%w/wとして約1%〜約99%、または約1%〜約90%w/w、または約1%〜約80%、または約1%〜約70%、または約1%〜約60%、または約1%〜約50%、または約1%〜約40%、または約1%〜約30%、または約1%〜約20%、または約1%〜約10%;あるいは10%〜約100%、または約10%〜約90%w/w、または約10%〜約80%、または約10%〜約70%、または約10%〜約60%、または約10%〜約50%、または約10%〜約40%、または約10%〜約30%、または約10%〜約20%;あるいは20%〜約100%、または約20%〜約90%w/w、または約20%〜約80%、または約20%〜約70%、または約20%〜約60%、または約20%〜約50%、または約20%〜約40%、または約20%〜約30%;あるいは30%〜約100%、または約30%〜約90%w/w、または約30%〜約80%、または約30%〜約70%、または約30%〜約60%、または約30%〜約50%、または約30%〜約40%;あるいは40%〜約100%、または約40%〜約90%w/w、または約40%〜約80%、または約40%〜約70%、または約40%〜約60%、または約40%〜約50%;あるいは50%〜約100%、または約50%〜約90%w/w、または約50%〜約80%、または約50%〜約70%、または約50%〜約60%;あるいは60%〜約100%、または約60%〜約90%w/w、または約60%〜約80%、または約60%〜約70%;あるいは70%〜約100%、または約70%〜約90%w/w、または約70%〜約80%;あるいは80%〜約100%、または約80%〜約90%w/w;あるいは90%〜約100%;あるいは約5%;あるいは約15%;あるいは約40%;あるいは約50%;あるいは約60%;あるいは約70%;あるいは約85%;あるいは約90%;あるいは約95%、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第3ポリマーはPLAまたはPLGAポリマーである。態様では、PLAポリマーは、R 203 SまたはR 205 Sである。態様では、PLGAポリマーは、RG 502 S、RG 503 H、RG 504 H、RG 653 H、RG 752 S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A、またはDLG 4Aである。態様では、PLAポリマーまたはPLGAポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第3ポリマーを含む。態様では、第3ポリマーは、医薬組成物(例えば、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液)の%w/wとして、約1%〜約99%、または約1%〜約90%w/w、または約1%〜約80%、または約1%〜約70%、または約1%〜約60%、または約1%〜約50%、または約1%〜約40%、または約1%〜約30%、または約1%〜約20%、または約1%〜約10%;あるいは10%〜約100%、または約10%〜約90%w/w、または約10%〜約80%、または約10%〜約70%、または約10%〜約60%、または約10%〜約50%、または約10%〜約40%、または約10%〜約30%、または約10%〜約20%;あるいは約15%〜約100%、または約15%〜約95%、または約15%〜約90%、または約15%〜約85%、または約15%〜約80%、または約15%〜約70%、または約15%〜約60%、または約15%〜約50%、または約15%〜約40%、または約15%〜約30%、または約15%〜約20%、または20%〜約100%、または約20%〜約90%w/w、または約20%〜約80%、または約20%〜約70%、または約20%〜約60%、または約20%〜約50%、または約20%〜約40%、または約20%〜約30%;あるいは30%〜約100%、または約30%〜約90%w/w、または約30%〜約80%、または約30%〜約70%、または約30%〜約60%、または約30%〜約50%、または約30%〜約40%;あるいは40%〜約100%、または約40%〜約90%w/w、または約40%〜約80%、または約40%〜約70%、または約40%〜約60%、または約40%〜約50%;あるいは50%〜約100%、または約50%〜約90%w/w、または約50%〜約80%、または約50%〜約70%、または約50%〜約60%;あるいは60%〜約100%、または約60%〜約90%w/w、または約60%〜約80%、または約60%〜約70%;あるいは約8%〜約10%;あるいは約22%〜約26%;あるいは約30%〜約34%;あるいは約38%〜約42%;あるいは約31%〜約36%;あるいは約27%〜約33%;あるいは約39%〜約55%、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第3ポリマーは、PLAまたはPLGAポリマーである。態様では、PLAポリマーは、R 203 SまたはR 205 Sである。態様では、PLGAポリマーは、RG 502 S、RG 503 H、RG 504 H、RG 653 H、RG 752 S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A、またはDLG 4Aである。態様では、PLAポリマーまたはPLGAポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第3ポリマーを含む。態様では、第3ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの重量として約1μg〜約1,000μg、約1μg〜約500μg、または約1μg〜約400μg、または約1μg〜約300μg、または約1μg〜約250μg、または約1μg〜約200μg、または約1μg〜約150μg、または約1μg〜約100μg、または約1μg〜約50μg、または約1μg〜約40μg、または約1μg〜約30μg、または約1μg〜約20μg、または約1μg〜約10μg、または約1〜約5μg、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第3ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの重量として約15μg〜約1,000μg、約15μg〜約500μg、または約15μg〜約400μg、または約15μg〜約300μg、または約15μg〜約250μg、または約15μg〜約200μg、または約15μg〜約150μg、約15μg〜約100μg、または約20μg〜約95μg、または約20μg〜約23μg、または約54μg〜約58μg、または約74μg〜約76μg、または約93μg〜約95μg、または約76μg〜約80μg、または約68μg〜約74μg、または約51μg〜約61μg、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第3のポリマーは、PLAまたはPLGAポリマーである。態様では、PLAポリマーは、R 203 SまたはR 205 Sである。態様では、PLGAポリマーは、RG 502 S、RG 503 H、RG 504 H、RG 653 H、RG 752 S、DLG 1A、DLG 2A、DLG 3A、またはDLG 4Aである。態様では、PLAポリマーまたはPLGAポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第1ポリマーおよび第2ポリマーを含む。態様では、第1ポリマーおよび第2ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの%w/w比として約1%/99%〜約99%/1%、または約5%/95%〜約95%/5%、または約10%/90%〜約90%/10%、または約15%/85%〜約85%/15%、または約20%/80%〜約80%/20%、または約25%/75%〜約75%/25%、または約30%/70%〜約70%/30%、または約35%/65%〜約65%/35%、または約40%/60%〜約60%/40%、または約45%/55%〜約55%/45%、または約50%/50%を構成する。態様では、第1ポリマーおよび第2ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの%w/w比として約95%/5%、または約85%/15%、または約75%/25%、または約70%/30%、または約60%/40%、または約50%/50%、または約30%/70%、または約25%/75%、または約10%/90%を構成する。態様では、第1ポリマーおよび第2ポリマーは、PLAポリマー、PLGAポリマー、またはそれらの組み合わせである。態様では、PLAポリマーは、R 203 SまたはR 205 Sである。態様では、PLGAポリマーは、RG 502 S、RG 503 H、RG 504 S、RG 504 H、RG 653 H、RG 752 S、DLG 1AまたはDLG 2Aである。態様では、PLAポリマーまたはPLGAポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中に唯一のポリマーとして存在し得る。態様では、第1ポリマーおよび第2ポリマーは、PLAポリマーの混合物であり得る。態様では、第1ポリマーおよび第2ポリマーは、PLGAポリマーの混合物であり得る。態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、PLAポリマーおよびPLGAポリマーの混合物を含み得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第1ポリマーと第2ポリマーを含む。態様では、第1ポリマーおよび第2ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの重量として約1μg〜約1000μg;および約1μg〜約500μg;または約1μg〜約400μg;または約1μg〜約300μg;または約1μg〜約300μg;または約1μg〜約200μg;または約50μg〜約400μg;または約50μg〜約300μg;または約50μg〜約200μg;または約50μg〜約190μg;または約50μg〜約180μg;または約50μg〜約170μg;または約50μg〜約160μg;または約100μg〜約200μg;または約100μg〜約190μg;または約100μg〜約180μg;または約100μg〜約170μg;または約100μg〜約180μg;または約100μg〜約170μg;または約100μg〜約160μg;または約130μg〜約160μg;または約139μg〜約153μg;または約135μg〜約145μg;または約149μg〜約151μg;または約133μg〜約136μg;または約152μg〜約160μg;または約136μg〜約148μg;または約60μg〜約72μgを構成する。態様では、第1ポリマーおよび第2ポリマーは、PLAポリマー、PLGAポリマー、またはそれらの組み合わせである。態様では、PLAポリマーは、R 203 SまたはR 205 Sである。態様では、PLGAポリマーは、RG 502 S、RG 503 H、RG 504 S、RG 504 H、RG 653 H、RG 752 S、DLG 1AまたはDLG 2Aである。態様では、PLAポリマーまたはPLGAポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中に唯一のポリマーとして存在し得る。態様では、第1ポリマーおよび第2ポリマーは、PLAポリマーの混合物であり得る。態様では、第1ポリマーおよび第2ポリマーは、PLGAポリマーの混合物であり得る。態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、PLAポリマーおよびPLGAポリマーの混合物を含み得る。
特定の実施形態では、硝子体内インプラントは、生分解性ポリマーマトリックス含有量として、約1μg〜約1000μg、または約1μg〜約900μg、または約1μg〜約800μg、または約1μg〜約700μg、または約1μg〜約600μg、または約1μg〜約500μg、または約1μg〜約450μg、または約1μg〜約400μg、または約1μg〜約350μg、または約1μg〜約300μg、または約1μg〜約250μg、または約1μg〜約200μg、または約1μg〜約150μg、または約1μg〜約100μg、または約1μg〜約90μg、または約1μg〜約80μg、または約1μg〜約70μg、または約1μg〜約60μg、または約1μg〜約50μg、または約1μg〜約40μg。または約1μg〜約30μg、または約1μg〜約20μgを含む。特定の実施形態では、硝子体内インプラントは、生分解性ポリマーマトリックス含有量として、または約50μg〜約400μg;または約50μg〜約300μg;または約50μg〜約200μg;または約50μg〜約190μg;または約50μg〜約180μg;または約50μg〜約170μg;または約50μg〜約160μg;または約100μg〜約200μg;または約100μg〜約190μg;または約100μg〜約180μg;または約100μg〜約170μg;または約100μg〜約180μg;または約100μg〜約170μg;または約100μg〜約160μg;または約130μg〜約160μg;または約139μg〜約153μg;または約135μg〜約145μg;または約149μg〜約151μg;または約133μg〜約136μg;または約152μg〜約160μg;または約136μg〜約148μg;または約60μg〜約72μgを含む。態様では、第1ポリマーおよび第2ポリマーは、PLAポリマー、PLGAポリマー、またはそれらの組み合わせである。態様では、PLAポリマーは、R 203 SまたはR 205 Sである。態様では、PLGAポリマーは、RG 502 S、RG 503 H、RG 504 S、RG 504 H、RG 653 H、RG 752 S、DLG 1AまたはDLG 2Aである。態様では、PLAポリマーまたはPLGAポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中に唯一のポリマーとして存在し得る。態様では、第1ポリマーおよび第2ポリマーは、PLAポリマーの混合物であり得る。態様では、第1ポリマーおよび第2ポリマーは、PLGAポリマーの混合物であり得る。態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、PLAポリマーおよびPLGAポリマーの混合物であり得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、1つ以上のポリマーを含み、1つ以上のポリマーは、生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー、またはそれらの組み合わせであり、生分解性ポリマーマトリックスは、医薬組成物の約80〜90重量%を構成し、少なくとも1つの治療薬は、医薬組成物の約10〜20重量%の医薬組成物を構成する。実施形態では、生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーはPLAポリマーである。実施形態では、PLAポリマーは、R203SまたはR207Sである。実施形態では、生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーはPLGAポリマーである。実施形態では、PLGAポリマーは、RG503H、RG504H、RG504S、または858Sである。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、2つ以上のポリマーの混合物を含み、ポリマーの1つが生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーであり、ポリマーの1つが生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーであり、生分解性ポリマーマトリックスが医薬組成物の約55〜65重量%を構成し、少なくとも1つの治療薬が医薬組成物の約35〜45重量%を構成する。実施形態では、生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーはPLAポリマーである。実施形態では、PLAポリマーはR203SまたはR205Sである。実施形態では、PLAポリマーはR203SまたはR205Sである。実施形態では、生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーは、PLGAポリマーである。実施形態では、PLGAポリマーは、RG 502 S、RG 503 H、RG 504 H、RG 653 H、RG 752 S、DLG 1AまたはDLG 2Aである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する85±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する15±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 752 Sポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する60±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する40±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 653 Hポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 502 Sポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する15±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する85±5wt%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 503 Hポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する30±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する70±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 504 Hポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.55〜0.75dL/gの固有粘度を有する50±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 205 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 653 Hポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する95±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.15dL/gの固有粘度を有する5±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 205 Sポリマーであり、ポリマーii)はDLG 1Aポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLGAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はRG 502 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 502 Hポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーを含む唯一のポリマーとして含む。態様では、唯一のポリマーはPLGAポリマーである。態様では、唯一のポリマーはRG 502 Sポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する85±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLGAポリマーであり、ポリマーii)はPLAポリマーである。態様では、ポリマーi)はRG 502 Sポリマーであり、ポリマーii)はR 203 Sポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する85±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.15〜0.25dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はDLG 2Aポリマーである。
態様では、医薬組成物(例えば、硝子体内インプラント)は、医薬組成物のwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する53±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する9±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 752 Sポリマーである。
態様では、医薬組成物(例えば、硝子体内インプラント)は、医薬組成物のwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する35±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する24±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 653 Hポリマーである。
態様では、医薬組成物(例えば、硝子体内インプラント)は、医薬組成物のwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する32±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する32±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 502 Sポリマーである。
態様では、医薬組成物(例えば、硝子体内インプラント)は、医薬組成物のwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する41±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する40±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 504 Hポリマーである。
態様では、医薬組成物(例えば、硝子体内インプラント)は、医薬組成物のwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.55〜0.75dL/gの固有粘度を有する33±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する33±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 205 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 653 Hポリマーである。
態様では、医薬組成物(例えば、硝子体内インプラント)は、医薬組成物のwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する58±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.15dL/gの固有粘度を有する30±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 205 Sポリマーであり、ポリマーii)はDLG 1Aポリマーである。
態様では、医薬組成物(例えば、硝子体内インプラント)は、医薬組成物のwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する8±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する48±10wt%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 503 Hポリマーである。
態様では、医薬組成物(例えば、粒子懸濁液)は、生分解性ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 504 Sポリマーである。
態様では、医薬組成物(例えば、粒子懸濁液)は、生分解性ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 503 Hポリマーである。
態様では、医薬組成物(例えば、粒子懸濁液)は、生分解性ポリマーマトリックスのwt%として、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する約85±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーを含む。態様では、生分解性ポリマーはRG 504 HポリマーまたはRG 504 Sポリマーである。
態様では、医薬組成物(例えば、粒子懸濁液)は、生分解性ポリマーマトリックスのwt%として、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された1.3〜1.7dL/gの固有粘度を有する約85±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーを含む。態様では、生分解性ポリマーはRG 858 Sポリマーである。
態様では、医薬組成物(例えば、粒子懸濁液)は、生分解性ポリマーマトリックスのwt%として、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する約85±5%の生分解性生分解性ポリ(D,L−−コ−ラクチド)ホモポリマーを含む。態様では、生分解性ポリマーはR 203 Sである。
態様では、医薬組成物(例えば、粒子懸濁液)は、生分解性ポリマーマトリックスの重量%として、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された1.3〜1.7dL/gの固有粘度を有する約85±5%の生分解性生分解性ポリ(D,L−−コ−ラクチド)ホモポリマーを含む。態様では、生分解性ポリマーはR 207 Sである。
態様では、医薬組成物(例えば、粒子懸濁液)は、医薬組成物のwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する50±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーi)はR 203 Sである。実施形態では、ポリマーii)はR 504 Sである。
特定の態様では、医薬組成物は、治療薬含有量として約1%〜約99%、または約1%〜約90%w/w、または約1%〜約80%、または約1%〜約70%、または約1%〜約60%、または約1%〜約50%、または約1%〜約40%、または約1%〜約30%、または約1%〜約20%、または約1%〜約10%;あるいは10%〜約100%、または約10%〜約90%w/w、または約10%〜約80%、または約10%〜約70%、または約10%〜約60%、または約10%〜約50%、または約10%〜約40%、または約10%〜約30%、または約10%〜約20%;あるいは20%〜約100%、または約20%〜約90%w/w、または約20%〜約80%、または約20%〜約70%、または約20%〜約60%、または約20%〜約50%、または約20%〜約40%、または約20%〜約30%;あるいは30%〜約100%、または約30%〜約90%w/w、または約30%〜約80%、または約30%〜約70%、または約30%〜約60%、または約30%〜約50%、または約30%〜約40%;あるいは40%〜約100%、または約40%〜約90%w/w、または約40%〜約80%、または約40%〜約70%、または約40%〜約60%、または約40%〜約50%、または約20%〜約35%w/w、または約25%〜約35%w/w、または約25%、または約26%、または約27%、または約28%、または約29%、または約30%、または約31%、または約32%、または約33%、または約34%、または約35%、または約または約36%、または約37%、または約38%、または約39%、または約40%、の医薬組成物を含む。
特定の態様では、硝子体内インプラントは、治療薬含有量として約1%〜約100%、または約1%〜約90%w/w、または約1%〜約80%、または約1%〜約70%、または約1%〜約60%、または約1%〜約50%、または約1%〜約40%、または約1%〜約30%、または約1%〜約20%、または約1%〜約10%;あるいは10%〜約100%、または約10%〜約90%w/w、または約10%〜約80%、または約10%〜約70%、または約10%〜約60%、または約10%〜約50%、または約10%〜約40%、または約10%〜約30%、または約10%〜約20%;あるいは20%〜約100%、または約20%〜約90%w/w、または約20%〜約80%、または約20%〜約70%、または約20%〜約60%、または約20%〜約50%、または約20%〜約40%、または約20%〜約30%;あるいは30%〜約100%、または約30%〜約90%w/w、または約30%〜約80%、または約30%〜約70%、または約30%〜約60%、または約30%〜約50%、または約30%〜約40%;あるいは40%〜約100%、または約40%〜約90%w/w、または約40%〜約80%、または約40%〜約70%、または約40%〜約60%、または約40%〜約50%、または約20%〜約35%w/w、または約25%〜約35%w/w、または約25%、または約26%、または約27%、または約28%、または約29%、または約30%、または約31%、または約32%、または約33%、または約34%、または約35%、または約または約36%、または約37%、または約38%、または約39%、または約40%、の医薬組成物を含む。
特定の実施形態では、治療薬は、組成物のw/w%として約1%〜約90%、または約1%〜約80%、または約1%〜約70%、または約1%〜約60%、または約1%〜約55%、または約1%〜約50%、または約1%〜約45%、または約1%〜約40%、または約1%〜約35%、または約1%〜約30%、または約1%〜約25%、または約1%〜約20%、または約1%〜約15%、または約1%〜約10%、または約1%〜約5%、または約5%〜約90%、または約5%〜約80%、または約5%〜約70%、または約5%〜約60%、または約5%〜約55%、または約5%〜約50%、または約5%〜約45%、または約5%〜約40%、または約5%〜約35%、または約5%〜約30%、または約5%〜約25%、または約5%〜約20%、または約5%〜約15%、または約5%〜約10%、または約10%〜約90%、または約10%〜約80%、または約10%〜約70%、または約10%〜約60%、または約10%〜約55%、または約10%〜約50%、または約10%〜約45%、または約10%〜約40%、または約10%〜約35%、または約10%〜約30%、または約10%〜約25%、または約10%〜約20%、または約10%〜約15%、または約15%〜約90%、または約15%〜約80%、または約15%〜約70%、または約15%〜約60%、または約15%〜約55%、または約15%〜約50%、または約15%〜約45%、または約15%〜約40%、または約15%〜約35%、または約15%〜約30%、または約15%〜約25%、または約15%〜約20%、または約20%〜約90%、または約20%〜約80%、または約20%〜約70%、または約20%〜約60%、または約20%〜約55%、または約20%〜約50%、または約20%〜約45%、または約20%〜約40%、または約20%〜約35%、または約20%〜約30%、または約20%〜約25%、または約30%〜約90%、または約30%〜約80%、または約30%〜約70%、または約30%〜約60%、または約30%〜約55%、または約30%〜約50%、または約30%〜約45%、または約30%〜約40%、または約30%〜約35%、または約40%〜約90%、または約40%〜約80%、または約40%〜約70%、または約40%〜約60%、または約40%〜約55%、または約40%〜約50%、または約40%〜約45%、または約45%〜約90%、または約45%〜約80%、または約45%〜約75%、または約45%〜約70%、または約45%〜約65%、または約45%〜約60%、または約45%〜約55%、または約45%〜約50%、または約50%〜約90%、または約50%〜約80%、または約50%〜約70%、または約50%〜約60%、または約50%〜約55%、または約25%〜約40%、または約28%〜約35%、または約30%〜約33%を構成する。
特定の実施形態では、医薬組成物は、治療薬含有量として、約1μg〜約1000μg;または約1μg〜約700μg;または約1μg〜約500μg;または約1μg〜約400μg;または約1μg〜約300μg;または約1μg〜約200μg;または約1μg〜約100μg;または約1μg〜約90μg;または約1μg〜約80μg;または約1μg〜約70μg;または約1μg〜約60μg;または約1μg〜約50μg;または約1μg〜約40μg;または約1μg〜約30μg;または約1μg〜約20μg;または約1μg〜約10μg;または約10μg〜約100μg;または約10μg〜約50μg;または約10μg〜約90μg;または約10μg〜約80μg;または約10μg〜約70μg;または約10μg〜約60μg;または約10μg〜約50μg;または約10μg〜約40μg;または約10μg〜約30μg;または約10μg〜約20μg;または約100μg〜約700μg;または約100μg〜約600μg;または約100μg〜約500μg;または約100μg〜約400μg;または約200μg〜約400μg;または約250μg〜約350μgを含む。
特定の実施形態では、硝子体内インプラントは、治療薬含有量として、約1μg〜約1000μg;または約1μg〜約900μg;または約1μg〜約800μg;または約1μg〜約700μg;または約1μg〜約600μg;または約1μg〜約500μg;または約1μg〜約400μg;または約1μg〜約300μg;または約1μg〜約200μg;または約1μg〜約100μg;または約1μg〜約90μg;または約1μg〜約80μg;または約1μg〜約70μg;または約1μg〜約60μg;または約1μg〜約50μg;または約1μg〜約40μg;または約1μg〜約30μg;または約1μg〜約20μg;または約1μg〜約10μg;または約10μg〜約100μg;または約10μg〜約90μg;または約10μg〜約80μg;または約10μg〜約70μg;または約10μg〜約60μg;または約10μg〜約50μg;または約10μg〜約40μg;または約10μg〜約30μg;または約10μg〜約20μg;または約100μg〜約600μg;または約100μg〜約500μg;または約100μg〜約400μg;または約200μg〜約400μg;または約250μg〜約350μgを含む。
特定の実施形態では、粒子懸濁液は、治療薬含有量として、約1μg〜約1000μg;または約1μg〜約900μg;または約1μg〜約800μg;または約1μg〜約700μg;または約1μg〜約600μg;または約1μg〜約500μg;または約1μg〜約400μg;または約1μg〜約300μg;または約1μg〜約200μg;または約1μg〜約100μg;または約1μg〜約90μg;または約1μg〜約80μg;または約1μg〜約70μg;または約1μg〜約60μg;または約1μg〜約50μg;または約1μg〜約40μg;または約1μg〜約30μg;または約1μg〜約20μg;または約1μg〜約10μg;または約10μg〜約1000μg;または約10μg〜約900μg;または約10μg〜約800μg;または約10μg〜約700μg;または約10μg〜約600μg;または約10μg〜約500μg;または約10μg〜約400μg;または約10μg〜約300μg;または約10μg〜約200μg;または約100μg〜約1000μg;または約100μg〜約900μg;または約100μg〜約800μg;または約100μg〜約700μg;または約100μg〜約600μg;または約100μg〜約500μg;または約100μg〜約400μg;または約200μg〜約800μg;または約300μg〜約800μg;または約400μg〜約800μg;または約500μg〜約800μg;または約600μg〜約800μgを含む。
特定の実施形態では、医薬組成物は、硝子体内注射によって、片眼につき、約1μg〜約1000μg;または約1μg〜約900μg;または約1μg〜約800μg;または約1μg〜約700μg;または約1μg〜約600μg;または約1μg〜約500μg;または約1μg〜約400μg;または約1μg〜約300μg;または約1μg〜約200μg;または約1μg〜約100μg;または約1μg〜約90μg;または約1μg〜約80μg;または約1μg〜約70μg;または約1μg〜約60μg;または約1μg〜約50μg;または約1μg〜約40μg;または約1μg〜約30μg;または約1μg〜約20μg;または約1μg〜約10μg;または約10μg〜約1000μg;または約10μg〜約900μg;または約10μg〜約800μg;または約10μg〜約700μg;または約10μg〜約600μg;または約10μg〜約500μg;または約10μg〜約400μg;または約10μg〜約300μg;または約10μg〜約200μg;または約100μg〜約1000μg;または約100μg〜約900μg;または約100μg〜約800μg;または約100μg〜約700μg;または約100μg〜約600μg;または約100μg〜約500μg;または約100μg〜約400μg;または約200μg〜約400μg;または約250μg〜約350μg、または約200μg〜約800μg;または約300μg〜約800μg;または約400μg〜約800μg;または約500μg〜約800μg;または約600μg〜約800μg;または約250μg〜約750μg;または約270μg〜約700μgの全治療薬含有量を投与する。
特定の実施形態では、眼の症状を治療するための医薬組成物は、眼のインプラントとして製造される。他の実施形態では、眼の症状を治療するための医薬組成物は、棒状の眼のインプラントとして製造される。特定の実施形態では、眼のインプラントは、約150μm×150μm×3150μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×225μm×2925μmの寸法を有する棒状インプラントまたは約300μm×300μm×6,000μmの寸法を有する棒状インプラントである。他の実施形態では、眼のインプラントは、約225μm×225μm×4000μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、200μm×200μm×4,500μmの寸法を有する棒状インプラント、約225μm×225μm×6000μmの寸法を有する棒状インプラント、約320μm×320μm×6,000μmの寸法を有する棒状インプラント、約300μm×300μm×4,500μmの寸法を有する棒状インプラント、または約311μm×395μm×6045μmの寸法を有する棒状インプラントである。他の実施形態では、眼のインプラントは、約265μm×265μm×4,500μm、約255μm×255μm×4,500μm、または約238μm×238μm×4,500μmの寸法を有する棒状の眼のインプラントである。
特定の実施形態では、眼の症状を治療するための医薬組成物は、棒状の眼のインプラントとして製造され、インプラントは、ヒトの眼の後部への投与後4カ月以上で分解し、少なくとも約4カ月以上治療薬を放出する。実施形態では、インプラントは、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月、約9ヶ月、約10ヶ月、約11ヶ月、約12ヶ月、約13ヶ月、約14ヶ月、約15ヶ月、約16ヶ月、約17ヶ月、約18ヶ月、約19ヶ月、約20ヶ月、約21ヶ月、約22ヶ月、約23ヶ月、約2年、約3年、約4年、または約5年で分解する。実施形態では、治療薬は、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月、約9ヶ月、約10ヶ月、約11ヶ月、約12ヶ月、約13ヶ月、約14ヶ月、約15ヶ月、約16ヶ月、約17ヶ月、約18ヶ月、約19ヶ月、約20ヶ月、約21ヶ月、約22ヶ月、約23ヶ月、約2年、約3年、約4年、または約5年間放出される。
特定の実施形態では、本開示は、眼の症状を治療するための眼のインプラントを提供する。態様では、眼のインプラントは、そこに均質に分散された治療薬を含む生分解性ポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施形態では、眼のインプラントは、成形されたインプラントなどの「押出されていない」眼のインプラントである。
特定の実施形態では、治療薬はコルチコステロイドである。別の実施形態では、コルチコステロイドが、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。
したがって、一実施形態では、本開示は、a)対象の眼の後部に医薬組成物を投与することを含む、眼の症状の治療を必要とする対象において眼の症状を治療する方法を提供し、前記医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスと、その中に均質に分散された少なくとも1つのコルチコステロイドとを含み、医薬組成物は、少なくとも約4ヶ月(例えば、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月など)間コルチコステロイドを放出し、それにより眼の症状が治療される。実施形態では、眼の症状は炎症を特徴とする。実施形態では、眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である。実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンまたはフルオシノロンアセトニド、またはそれらの組み合わせである。
別の実施形態では、本開示は、a)対象の眼の後部に少なくとも1つの硝子体内インプラントを投与することを含む、眼の症状の治療を必要とする対象において眼の症状を治療する方法を提供し、前記硝子体内インプラントは、生分解性ポリマーマトリックスと、その中に均質に分散された少なくとも1つのコルチコステロイドとを含み、硝子体内インプラントは、少なくとも約4ヶ月(例えば、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月など)間コルチコステロイドを放出し、それにより眼の症状が治療される。実施形態では、眼の症状は炎症を特徴とする。実施形態では、眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である。実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンまたはフルオシノロンアセトニド、またはそれらの組み合わせである。
別の実施形態では、本開示は、a)対象の眼の後部に少なくとも1つの硝子体内インプラントを投与することを含む、眼の炎症の治療を必要とする対象において眼の炎症を治療する方法を提供し、前記硝子体内インプラントは、生分解性ポリマーマトリックスと、その中に均質に分散された少なくとも1つのコルチコステロイドとを含み、コルチコステロイドは、医薬組成物から少なくとも約4ヶ月(例えば、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月など)間放出され、それにより眼の症状が治療される。実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンまたはフルオシノロンアセトニド、またはそれらの組み合わせである。実施形態では、眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である。
いくつかの態様では、本開示は、硝子体内注射によって、医薬組成物(例えば、生分解性、棒状硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液)を対象に投与することによって、対象における眼の炎症を治療する方法を提供する。態様では、医薬組成物は対象の眼の硝子体に直接送達される。特定の態様では、本開示の医薬組成物は、それらの最初の位置から実質的に移動しない。他の態様では、医薬組成物は、それらの最初の位置から実質的に移動し得る。開示された方法の実施形態では、眼の炎症は、片眼当たり、約1〜1000μg、1〜900μg、1〜800μg、1〜700μg、1〜600μg、1〜500μg、片眼当たり1〜400μg、片眼当たり1〜300μg、片眼当たり1〜200μg、片眼当たり1〜150μg、片眼当たり1〜140μg、片眼当たり1〜130μg、片眼当たり1〜120μg、片眼当たり1〜110μg、片眼当たり1〜100μg、片眼当たり1〜90μg、片眼当たり1〜80μg、片眼当たり1〜70μg、片眼当たり1〜60μg、片眼当たり1〜50μg、片眼当たり1〜40μg、片眼当たり1〜30μg、片眼当たり1〜20μg、片眼当たり1〜10μgの範囲の初期治療薬含有量を有する医薬組成物の、硝子体内注射によるインプラント化後少なくとも約4ヶ月間制御される。いくつかの実施形態では、薬物はコルチコステロイド(例えば、デキサメタゾンまたはフルオシノロンアセトニド)であり、コルチコステロイドは眼の炎症を治療する間、医薬組成物から放出される。
特定の実施形態では、眼のインプラントは、棒状の眼のインプラントとして製造される。特定の実施形態では、棒状の眼のインプラントは、約150μm×150μm×1500μmの寸法、約225μm×225μm×2925μmの寸法、または約300μm×300μm×6,000μmの寸法を有する。他の実施形態では、棒状の眼のインプラントは、約225μm×225μm×4000μmの寸法、または約200μm×200μm×4,500μmの寸法、または約225μm×225μm×6000μmの寸法、約320μm×320μm×6,000μmの寸法、約300μm×300μm×4,500μmの、約311μm×395μm×6045μmの寸法を有する。他の実施形態では、棒状の眼のインプラントは、約265μm×265μm×4,500μmの寸法、約255μm×255μm×4,500μmの寸法、または約238μm×238μm×4,500μmの寸法を有する。
具体的な実施形態では、棒状の眼のインプラントは、ヒトの眼の後部において4ヶ月以上(例えば、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月など)で分解し、4ヶ月超(例えば、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月など)治療薬を放出する。
特定の実施形態では、医薬組成物は、粒子懸濁液として製造される。他の実施形態では、粒子は、約12.5μm×12.5μm×25μmの寸法、または約25μm×25μm×25μmの寸法、または約25μm×25μm×50μmの寸法、約50μm×50μm×30μmの寸法、約50μm×50μm×50μmの寸法を有する。
具体的な実施形態では、粒子懸濁液は、ヒトの眼の後部において4ヶ月以上(例え、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月など)で分解し、4ヶ月超(例えば、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月など)治療薬を放出する。
特定の実施形態では、生分解性インプラントの送達のためのキットが開示される。キットは、患者に治療薬を挿入するための針と患者を治療するための生分解性インプラントとを含み、生分解性インプラントは、針の内径よりも小さい最大直線断面辺を有するように構成されている。
いくつかの実施形態では、眼のインプラントは、最短寸法が約100μm〜約500μm、最長辺が約1,500μm〜約8,000μmである棒状インプラントである。実施形態では、棒状の眼のインプラントは、約175〜275μm×175〜275μm×3,500〜5,000μmの寸法を有する。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約150μm×150μm×1500μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×225μm×2,925μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または300μm×300μm×6,000μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約200μm×200μm×4500μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×225μm×4000μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×225μm×6000μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、320μm×320μm×6,000μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、300μm×300μm×4500μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状インプラント、または約311μm×395μm×6045μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約175μm×215μm×2925μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×240μm×2925μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、395μm×311μm×6,045μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、205μm×305μm×3500μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約250μm×250μm×4000μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状インプラント、または約300μm×300μm×6000μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約265μm×265μm×4,500μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状インプラント、約255μm×255μm×4,500μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または約238μm×238μm×4,500μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約150μm×150μm×1500μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、225μm×225μm×2,925μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または300μm×300μm×6,000μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約200μm×200μm×4500μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×225μm×4000μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×225μm×6000μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、320μm×320μm×6,000μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または300μm×300μm×4500μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状インプラント、約311μm×395μm×6045μm(W×H×L)±各辺0μmの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約175μm×215μm×2925μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×240μm×2925μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、395μm×311μm×6,045μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、205μm×305μm×3500μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約250μm×250μm×4000μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状インプラント、または約300μm×300μm×6000μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約265μm×265μm×4,500μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状インプラント、約255μm×255μm×4,500μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または約238μm×238μm×4,500μm(W×H×L)±各辺40μmの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約150μm×150μm×1500μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、225μm×225μm×2,925μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または300μm×300μm×6,000μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約200μm×200μm×4500μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×225μm×4000μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×225μm×6000μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、320μm×320μm×6,000μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、300μm×300μm×4500μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状インプラント、または約311μm×395μm×6045μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約175μm×215μm×2925μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×240μm×2925μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、395μm×311μm×6,045μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、205μm×305μm×3500μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約250μm×250μm×4000μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状インプラント、または約300μm×300μm×6000μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約265μm×265μm×4,500μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状インプラント、約255μm×255μm×4,500μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または約238μm×238μm×4,500μm(W×H×L)±各辺30μmの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約150μm×150μm×1500μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、225μm×225μm×2,925μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または300μm×300μm×6,000μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約200μm×200μm×4500μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×225μm×4000μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×225μm×6000μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、320μm×320μm×6,000μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、300μm×300μm×4500μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状インプラント、または約311μm×395μm×6045μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約175μm×215μm×2925μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×240μm×2925μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、395μm×311μm×6,045μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、205μm×305μm×3500μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約250μm×250μm×4000μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状インプラント、または約300μm×300μm×6000μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約265μm×265μm×4,500μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状インプラント、約255μm×255μm×4,500μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または約238μm×238μm×4,500μm(W×H×L)±各辺20μmの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約150μm×150μm×1500μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、225μm×225μm×2,925μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または300μm×300μm×6,000μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約200μm×200μm×4500μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×225μm×4000μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×225μm×6000μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、320μm×320μm×6,000μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、300μm×300μm×4500μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状インプラント、または約311μm×395μm×6045μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約175μm×215μm×2925μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×240μm×2925μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、395μm×311μm×6,045μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、205μm×305μm×3500μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約250μm×250μm×4000μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状インプラント、または約300μm×300μm×6000μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約265μm×265μm×4,500μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状インプラント、約255μm×255μm×4,500μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または約238μm×238μm×4,500μm(W×H×L)±各辺10μmの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約150μm×150μm×1500μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、225μm×225μm×2,925μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または300μm×300μm×6,000μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約200μm×200μm×4500μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×225μm×4000μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×225μm×6000μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、320μm×320μm×6,000μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、300μm×300μm×4500μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状インプラント、または約311μm×395μm×6045μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約175μm×215μm×2925μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約225μm×240μm×2925μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、395μm×311μm×6,045μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、205μm×305μm×3500μm(W×H×L)±各辺50μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約250μm×250μm×4000μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状インプラント、または約300μm×300μm×6000μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約265μm×265μm×4,500μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状インプラント、約255μm×255μm×4,500μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または約238μm×238μm×4,500μm(W×H×L)±各辺5μmの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約12.5μm×12.5μm×25μm(W×H×L)±10μmの寸法を有する粒子懸濁液、約25μm×25μm×25μm(W×H×L)±10μmの寸法を有する粒子懸濁液、約25μm×25μm×50μm(W×H×L)±10μmの寸法を有する粒子懸濁液、約50μm×50μm×30μm(W×H×L)±10μmの寸法を有する粒子懸濁液、約50μm×50μm×50μm(W×H×L)±10μmの寸法を有する粒子懸濁液として製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約12.5μm×12.5μm×25μm(W×H×L)±5μmの寸法を有する粒子懸濁液、約25μm×25μm×25μm(W×H×L)±5μmの寸法を有する粒子懸濁液、約25μm×25μm×50μm(W×H×L)±5μmの寸法を有する粒子懸濁液、約50μm×50μm×30μm(W×H×L)±5μmの寸法を有する粒子懸濁液、約50μm×50μm×50μm(W×H×L)±5μmの寸法を有する粒子懸濁液として製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約12.5μm×12.5μm×25μm(W×H×L)±2μmの寸法を有する粒子懸濁液、約25μm×25μm×25μm(W×H×L)±2μmの寸法を有する粒子懸濁液、約25μm×25μm×50μm(W×H×L)±2μmの寸法を有する粒子懸濁液、約50μm×50μm×30μm(W×H×L)±2μmの寸法を有する粒子懸濁液、約50μm×50μm×50μm(W×H×L)±2μmの寸法を有する粒子懸濁液として製造される。
実施形態では、インプラントは、180,000,000立方ミクロン、または202,500,000立方ミクロン、または316,012,500立方ミクロン、または292,612,500立方ミクロン、または254,898,000立方ミクロン、または33,750,000立方ミクロン、または148,078,125立方ミクロン、または742,598,025立方ミクロンの体積を有し得る。いくつかの実施形態では、インプラントからインプラントへの体積は、約0.1%〜約10%変化し得る。本開示は、インプラントを含む組成物、インプラントを含むキット、前述のインプラントを利用する方法、および記載された立方ミクロンの体積を有するインプラントを含むシステムを提供する。
特定の実施形態では、医薬製剤は以下の体積ではないインプラントを除外する:180,000,000立方ミクロン±10%、または202,500,000立方ミクロン±10%、または316,012,500立方ミクロン±10%または292,612,500立方ミクロン±10%、または254,898,000立方ミクロン±10%、または33,750,000立方ミクロン±10%、または148,078,125立方ミクロン±10%、または742,598,025立方ミクロン±10%。いくつの実施形態は、以下の寸法ではないインプラントを除外する:約150μm×約150μm×約1,500μm、または約200μm×約200μm×約4,500μm、または約238μm×約238μm×約4,500μm、または約225μm×約225μm×約4,000μm、または約255μm×約255μm×約4,500μm、または約265μm×約265μm×約4,500μm、または約225μm×約225μm×約2,925μm、または約311μm×約395μm×約6,045μm。本明細書で教示されるいくつかの実施形態は、例えばPRINT(登録商標)技術製造などの金型に基づく方法で製造されないインプラントを除外する。
特定の実施形態では、本開示は、A)生分解性ポリマーマトリックスとB)その中に均質に分散された少なくとも1つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約55%w/w〜約65%w/wを構成し、治療薬は約35%w/w〜約55%w/wを構成する。実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、PLAおよびPLGAを含む。いくつかの実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する85±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する15±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 752 Sポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、インプラントは、約200μm×約200μm×約4,500の寸法を有する棒状インプラントである。実施形態では、インプラントは、デキサメタゾンをインプラント当たり約86〜約92μgの量で含む。実施形態では、インプラントは、180,000,000立方ミクロン±10%の体積を有する。態様では、インプラントは、27ゲージの針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、A)生分解性ポリマーマトリックスとB)その中に均質に分散された少なくとも1つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約55%w/w〜約65%w/wを構成し、治療薬は約35%w/w〜約55%w/wを構成する。実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、PLAおよびPLGAを含む。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する60±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する40±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 653 Hポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、インプラントは、約200μm×約200μm×約4,500の寸法を有する棒状インプラントである。実施形態では、インプラントは、インプラント当たり約90〜約100μgの量のデキサメタゾンと、約225μg〜約245μgの量の生分解性ポリマーマトリックスと、を含む。実施形態では、インプラントは、180,000,000立方ミクロン±10%の体積を有する。態様では、インプラントは、27ゲージの針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、A)生分解性ポリマーマトリックスとB)その中に均質に分散された少なくとも1つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約55%w/w〜約65%w/wを構成し、治療薬は約35%w/w〜約55%w/wを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する50±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 502 Sポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、インプラントは、約200μm×約200μm×約4,500の寸法を有する棒状インプラントである。実施形態では、インプラントは、インプラント当たり約76〜約94μgの量のデキサメタゾンと、約225μg〜約245μgの量の生分解性ポリマーマトリックスと、を含む。実施形態では、インプラントは、180,000,000立方ミクロン±10%の体積を有する。態様では、インプラントは、27ゲージの針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、A)生分解性ポリマーマトリックスとB)その中に均質に分散された少なくとも1つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約55%w/w〜約65%w/wを構成し、治療薬は約35%w/w〜約55%w/wを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する30±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する70±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 504 Hポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、インプラントは、約200μm×約200μm×約4,500の寸法を有する棒状インプラントである。実施形態では、インプラントは、インプラント当たり約89〜約112μgの量のデキサメタゾンと、約225μg〜約245μgの量の生分解性ポリマーマトリックスと、を含む。実施形態では、インプラントは、180,000,000立方ミクロン±10%の体積を有する。態様では、インプラントは、27ゲージの針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、A)生分解性ポリマーマトリックスとB)その中に均質に分散された少なくとも1つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約55%w/w〜約65%w/wを構成し、治療薬は約35%w/w〜約55%w/wを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.55〜0.75dL/gの固有粘度を有する50±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する50±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーi)はR 205 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 653 Hポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、インプラントは、約200μm×約200μm×約4,500の寸法を有する棒状インプラントである。実施形態では、インプラントは、インプラント当たり約73〜約85μgの量のデキサメタゾンと、約225μg〜約245μgの量の生分解性ポリマーマトリックスと、を含む。実施形態では、インプラントは、180,000,000立方ミクロン±10%の体積を有する。態様では、インプラントは、27ゲージの針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、A)生分解性ポリマーマトリックスとB)その中に均質に分散された少なくとも1つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約55%w/w〜約65%w/wを構成し、治療薬は約35%w/w〜約55%w/wを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する95±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.15dL/gの固有粘度を有する5±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーi)はR 205 Sポリマーであり、ポリマーii)はDLG1Aポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、インプラントは、約200μm×約200μm×約4,500の寸法を有する棒状インプラントである。実施形態では、インプラントは、インプラント当たり約89〜約97μgの量のデキサメタゾンと、約225μg〜約245μgの量の生分解性ポリマーマトリックスと、を含む。実施形態では、インプラントは、180,000,000立方ミクロン±10%の体積を有する。態様では、インプラントは、27ゲージの針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、A)生分解性ポリマーマトリックスとB)その中に均質に分散された少なくとも1つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約55%w/w〜約65%w/wを構成し、治療薬は約35%w/w〜約55%w/wを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する15±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する85±5%の生分解性ポリ(D,L−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 502 Sポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、インプラントは、約225μm×約225μm×約4,000の寸法を有する棒状インプラントである。実施形態では、インプラントは、インプラント当たり約50〜約58μgの量のデキサメタゾンと、約110μg〜約130μgの量の生分解性ポリマーマトリックスと、を含む。実施形態では、インプラントは、202,500,000立方ミクロン±10%の体積を有する。態様では、インプラントは、25ゲージの針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、A)生分解性ポリマーマトリックスとB)その中に均質に分散された少なくとも1つの治療薬とを含む粒子懸濁液を提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、粒子の約80%w/w〜約90%w/wを構成し、治療薬は約10%w/w〜約20%w/wを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスが、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する約85±5%生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーを含む。実施形態では、生分解性ポリマーはRG 504 HポリマーまたはRG 504 Sポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、粒子は、約25μm×約25μm×約25または約25μm×約25μm×約50の寸法を有する。実施形態では、粒子は、15,625〜31,250立方ミクロン±10%の体積を有する。態様では、粒子は、27ゲージまたはそれより小さい針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、A)生分解性ポリマーマトリックスとB)その中に均質に分散された少なくとも1つの治療薬とを含む粒子懸濁液を提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、粒子の約80%w/w〜約90%w/wを構成し、治療薬は約10%w/w〜約20%w/wを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスが、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された1.3〜1.7dL/gの固有粘度を有する約85±5%生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーを含む。態様では、生分解性ポリマーはRG 858 Sポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、粒子は、約50μm×約50μm×約50の寸法を有する。実施形態では、粒子は、立方ミクロン125,000±10%の体積を有する。態様では、粒子は、27ゲージまたはそれより小さい針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、A)生分解性ポリマーマトリックスとB)その中に均質に分散された少なくとも1つの治療薬とを含む粒子懸濁液を提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、粒子の約80%w/w〜約90%w/wを構成し、治療薬は約10%w/w〜約20%w/wを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスが、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する約85±5%生分解性生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーを含む。態様では、生分解性ポリマーはR 203 Sポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、粒子は、約25μm×約25μm×約50の寸法を有する。実施形態では、粒子は、31,250立方ミクロン±10%の体積を有する。態様では、粒子は、27ゲージまたはそれより小さい針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、A)生分解性ポリマーマトリックスとB)その中に均質に分散された少なくとも1つの治療薬とを含む粒子懸濁液を提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、粒子の約80%w/w〜約90%w/wを構成し、治療薬は約10%w/w〜約20%w/wを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスが、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された1.3〜1.7dL/gの固有粘度を有する約85±5%生分解性生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーを含む。態様では、生分解性ポリマーはR 207 Sポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、粒子は、約25μm×約25μm×約50の寸法を有する。実施形態では、粒子は、31,250立方ミクロン±10%の体積を有する。態様では、粒子は、27ゲージまたはそれより小さい針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、A)生分解性ポリマーマトリックスとB)その中に均質に分散された少なくとも1つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約55%w/w〜約65%w/wを構成し、治療薬は約35%w/w〜約55%w/wを構成する。実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 504 Sポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、粒子は、約25μm×約25μm×約50の寸法を有する。実施形態では、粒子は、31,250立方ミクロン±10%の体積を有する。態様では、粒子は、27ゲージまたはそれより小さい針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、A)生分解性ポリマーマトリックスとB)その中に均質に分散された少なくとも1つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約55%w/w〜約65%w/wを構成し、治療薬は約35%w/w〜約55%w/wを構成する。実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーi)はPLAポリマーであり、ポリマーii)はPLGAポリマーである。態様では、ポリマーi)はR 203 Sポリマーであり、ポリマーii)はRG 503 Hポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、粒子は、約25μm×約25μm×約50の寸法を有する。実施形態では、粒子は、31,250立方ミクロン±10%の体積を有する。態様では、粒子は、27ゲージまたはそれより小さい針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、A)生分解性ポリマーマトリックスとB)その中に均質に分散された少なくとも1つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約85%w/w〜約92%w/wを構成し、治療薬は約8%w/w〜約15%w/wを構成する。実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスのwt%として、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーi)はR 203 Sである。実施形態では、ポリマーii)はR 504 Sである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、粒子は、約25μm×約25μm×約50の寸法を有する。実施形態では、粒子は、31,250立方ミクロン±10%の体積を有する。態様では、粒子は、27ゲージまたはそれより小さい針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
実施形態では、金型キャビティ内に設計されたサイズに応じて、最も広い辺の10マイクロメートル以上のサイズ範囲のインプラントを製造するために、本開示においてPRINT(登録商標)粒子技術を利用することができる(本明細書および参照により本願明細書に組み込まれた技術にさらに説明される)。
重要なのは、眼窩内眼科用途では、インプラントの密度は、インプラントが置かれる流体環境(例えば、房水など)の密度よりも大きくなるように製造され、その結果、インプラントが患者の視野の外に置かれたままで、インプラントも眼に残る。
さらに、より小さな全体的な寸法、例えば100ミクロン立方体と比較して10ミクロン立方体を有する粒子のより大きな表面積対体積比は、より迅速に分解するだろう。同様に、全体の体積が100×100×2000ミクロンのインプラントに等しい例えば10ミクロンの立方体粒子の集塵は、100×100×2000ミクロンのインプラントよりもはるかに近接して、インプラント化されている空間の形状に追従するだろう。
いくつかの実施形態では、インプラントは10マイクロメートルの最大断面辺と、インプラントが重力によって沈降するような房水、硝子体液等の密度より大きな密度とを有する。いくつかの実施形態では、インプラントは20マイクロメートルの最大断面辺と、インプラントが重力によって沈降するような房水、硝子体液等の密度より大きな密度とを有する。いくつかの実施形態では、インプラントは50マイクロメートルの最大断面辺と、インプラントが重力によって沈降するような房水、硝子体液等の密度より大きな密度とを有する。いくつかの実施形態では、インプラントは100マイクロメートルの最大断面辺と、インプラントが重力によって沈降するような房水、硝子体液等の密度より大きな密度とを有する。いくつかの実施形態では、インプラントは200マイクロメートルの最大断面辺と、インプラントが重力によって沈降するような房水、硝子体液等の密度より大きな密度とを有する。いくつかの実施形態では、インプラントは500マイクロメートルの最大断面辺と、インプラントが重力によって沈降するような房水、硝子体液等の密度より大きな密度とを有する。
実施形態では、本開示は、少なくとも1つの硝子体内インプラントを硝子体液に投与することを含む、眼の症状の治療を必要とするヒトにおける眼の症状の治療方法を提供する。特定の実施形態では、硝子体内インプラントは、28日目に少なくとも約150ng/gの硝子体液中のデキサメタゾン濃度を達成するように処方される。実施形態では、28日目のデキサメタゾンの濃度が約150ng/g〜約5000ng/gである。特定の実施形態では、硝子体内インプラントは、少なくとも約45日間に少なくとも約100ng/gの硝子体液中のデキサメタゾン濃度を維持するように処方される。実施形態では、硝子体中のデキサメタゾン濃度が少なくとも約56日間維持される。実施形態では、硝子体中のデキサメタゾン濃度が少なくとも約90日間維持される。実施形態では、眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である。
実施形態では、本方法は、i)a)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、b)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む生分解性ポリマーマトリックスと、ii)硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量でポリマーマトリックス内に均質に分散されたデキサメタゾンと、を含む、少なくとも1つの硝子体内インプラントを投与することを伴う。実施形態では、硝子体内インプラントは約42μgのデキサメタゾンを含む。実施形態では、本方法は、硝子体液に6つの硝子体内インプラントを投与することを伴う。実施形態では、デキサメタゾンは約300μgの量で硝子体に投与される。
実施形態では、本方法は、i)a)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、b)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む生分解性ポリマーマトリックスと、ii)硝子体内インプラントの約12±5wt%の量でポリマーマトリックス内に均質に分散されたデキサメタゾンと、を含む、少なくとも1つの硝子体内インプラントを投与することを伴う。実施形態では、デキサメタゾンは約700μgの量で硝子体に投与される。
眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、2週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、5個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、2週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、10個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、2週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、25個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、2週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、50個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、2週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、100個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、2週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、500個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、2週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、1,000個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、2週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、10,000個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、2週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、100,000個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、2週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、1,000,000個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。
小型インプラントのこれらの集塵における各インプラントのポリマー組成物および比は、単回投与量内のインプラント間で変化させることができ、その結果、インプラントの集塵の集団分解プロファイルが、活性剤の送達に2週を超えて、1ヶ月を超えて、3ヶ月を超えて、4ヶ月を超えて、6ヶ月を超えて、9ヶ月を超えて、12ヶ月を超えて達成される。
本明細書で開示されるこのようなインプラントの送達には、21ゲージまたはそれより小さい針を介しての送達が含まれる。いくつかの実施形態では、針は22ゲージ、23ゲージ、24ゲージ、25ゲージ、26ゲージ、または27ゲージ、またはそれより小さい。
1つの具体化した送達方法では、針は、28ゲージ、29ゲージ、30ゲージ、31ゲージ、32ゲージ、33ゲージ、または34ゲージ針である。
いくつかの態様では、眼のインプラントは、炎症を特徴とする眼の症状を治療するために処方される。
いくつかの態様では、眼のインプラントは、送達用の針で投与することができるように寸法決めされ、構造化される。いくつかの実施形態では、針は、27ゲージである。いくつかの実施形態では、針は、25ゲージである。
本開示のいくつかの実施形態の重要な態様は、可能な限り最小の針ゲージの使用を提供するために、本明細書で論じられる公差に対する全体的なサイズの均一性および制御である。インプラントは、全体的な最大インプラント断面幅と内側針の直径の間に10〜50ミクロンのクリアランスを有しよう。他の実施形態では、インプラント−針クリアランスは、全体的な最大インプラント断面幅と内側針の直径の間において20〜40ミクロンの間でなければならない。他の実施形態では、インプラント−針クリアランスは、全体的な最大インプラント断面幅と針の内径の間において40ミクロン以上でなければならない。他の実施形態では、インプラント−針クリアランスは、全体的な最大インプラント断面幅と針の内径の間に30ミクロン以上でなければならない。他の実施形態では、インプラント−針クリアランスは、全体的な最大インプラント断面幅と内側針の直径の間において20ミクロン以上でなければならない。他の実施形態では、インプラント−針クリアランスは、全体的な最大インプラント断面幅と内側針の直径の間において10ミクロン以上でなければならない。針の内部開口部の容積を最大にすること、またはインプラントまたは治療薬の所望の充填、挿入、組織沈着または他のパラメータを容易にするためにインプラントの三次元形状を設計し得ることは、当業者には理解されるであろう。いくつかの実施形態では、本開示の金型およびインプラントは、円筒形インプランントとして設計される。いくつかの実施形態では、円筒形インプラントは、針の内径よりも30マイクロメートル以上小さい断面直径で製造される。いくつかの実施形態では、インプラント、金型、または金型が作られるマスターは、さらなる製造技術を利用して製造される。
特定の実施形態では、眼のインプラントは、1)金型を提供することであって、金型は、その中に形成された複数の凹部領域を含むこと、2)複数の凹部領域内の大量の液体材料を配置すること、3)複数の実質的に均一なインプラントを形成すること、および4)前記インプラントの各々が実質的に凹部領域を模倣する、パターン化されたテンプレートからインプラントを採取すること、を含む方法によって製造される。
いくつかの実施形態は、(a)少なくとも1つの生分解性持続放出性眼のインプラントであって、前記1つの生分解性持続放出性眼のインプラントが、生分解性ポリマーマトリックス内に均質に分散された少なくとも1つの治療薬を含む少なくとも1つの生分解性持続放出性眼のインプラント、および(b)針または針状デバイスを含む一回使用の眼のインプラント、を含む、生分解性持続放出性眼のインプラントを投与するためのキットを含む。
いくつかの態様では、本開示に従って製造されたインプラントは、インプラン間変動性が非常に低い治療薬放出プロファイルを示す。本開示のいくつかのインプラントによって示される治療薬放出プロファイルは、インプラントを通じて一貫しており、統計的に有意ではない変動を示す。結果として、インプラントの実施形態によって示される薬物放出プロファイルは、信頼区間内であり生物学的に関連しない変動係数を示す。
いくつかの態様では、所与の構成のインプラントの間の治療薬の含有量は非常に一貫している。特定の実施形態では、本開示のインプラントは、所与の構成のインプラントの間で大きく変化しない治療薬の含有量を有する。一実施形態では、所与の構成を有するインプラントの治療薬の含有量は、互いに統計的に有意に変化しない。
一態様では、本明細書で教示される眼の症状を治療するための医薬組成物は、眼のインプラントとして製造される。
一態様では、本明細書で教示される眼の症状を治療するための医薬組成物は、眼のインプラントとして製造され、前記製造は、ホットメルト押出を含まない。
本明細書では眼の症状を治療するための医薬組成物が提供される。実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスと、ポリマーマトリックスに含まれる治療薬と、を含む。実施形態では、治療薬はポリマーマトリックス全体に均質に分散される。
本明細書に記載されるように、複数の医薬組成物は、インプラントの形態で製造および/または企図されており、持続放出性眼のインプラントを含む眼の治療薬を含む効果が高い薬学的に活性な生成物が得られる。
様々な実施形態では、これらの医薬組成物は、眼のインプラントに形成されるポリマーマトリックス全体に分散された治療薬を含む。
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、i)生分解性ポリマーまたは生分解性ポリマーのブレンド、およびii)例えば眼の症状の治療に使用するのに有効な薬物などの治療薬を含む。
定義
「約」は、その用語が利用される科学的文脈に対して当業者によって適切であると理解される、適格な数、パラメータまたは特性のプラスまたはマイナス%(例えば、±5%)を意味する。さらに、本明細書で使用される量を指すすべての数、値および表現は、本技術分野で遭遇する様々な不確実性の影響を受けるため、そして、他に示さない限り、提示されたすべての値は、用語「約」によって修飾されたものとして理解されてもよい。
「約」は、その用語が利用される科学的文脈に対して当業者によって適切であると理解される、適格な数、パラメータまたは特性のプラスまたはマイナス%(例えば、±5%)を意味する。さらに、本明細書で使用される量を指すすべての数、値および表現は、本技術分野で遭遇する様々な不確実性の影響を受けるため、そして、他に示さない限り、提示されたすべての値は、用語「約」によって修飾されたものとして理解されてもよい。
本明細書中で使用される場合、冠詞「a」、「an」および「the」は、1つの指示対象に限定されると明記しない限り、または文章が単数の指示対象を指すと文脈から当業者に明らかである場合には、複数の指示対象を含み得る。
数値範囲が本明細書に開示されている場合、この範囲は、範囲の最小値および最大値の両方を含んで連続的であり、さらにそのような最小値と最大値の間のすべての値である。さらに、範囲が整数を指す場合、そのような範囲の最小値と最大値との間のすべての整数が含まれる。さらに、特徴または特性を記述するために複数の範囲が提供される場合、そのような範囲を組み合わせることができる。すなわち、特に明記しない限り、本明細書に開示されるすべての範囲は、その中に包含される任意のおよびすべての部分範囲を包含するものと理解されるべきである。例えば、「1〜10」の記載された範囲は、最小値1と最大値10との間の任意のおよびすべての部分範囲を含むと考えられるべきである。
本明細書で使用される場合、用語「ポリマー」は、ホモポリマー(1つのタイプの繰り返し単位のみを有するポリマー)およびコポリマー(2つ以上のタイプの繰り返し単位を有するポリマー)の両方を包含することを意味する。
「生分解性ポリマー」は、生理学的条件下でin vivoで分解するポリマーまたはポリマー(複数)を意味する。治療薬の放出は、時間の経過とともに生分解性ポリマーの分解と同時に、またはそれに続いて起こる。
「生分解性」および「生体内分解性」という用語は、本明細書では互換的に使用される。生分解性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、または3つ以上の異なるポリマー単位を含むポリマーであり得る。
本明細書で使用される場合、用語「ポリマーマトリックス」は、ポリマーの均質な混合物を指す。言い換えれば、マトリックスは、混合物の一部が成分、密度などによって他の部分と異なる混合物を含まない。例えば、マトリックスは、コアおよび1つ以上の外層を含む組成物も、薬物リザーバおよび薬物リザーバを取り囲む1つ以上の部分を含む組成物も含まない。ポリマーの混合物は、同じタイプ、例えば、2つの異なるPLAポリマー、または異なるタイプのポリマー、例えばPLAポリマーをPLGAポリマーと組み合わせたものであり得る。
「眼の症状」とは、眼の領域に影響を及ぼすかまたは関与する疾患、病気または症状を意味する。
「ホットメルト押出」または「ホットメルト押出された」という用語は、本明細書では、ブレンドされた組成物が、溶融した(または軟化した)状態に加熱および/または圧縮され、続いてオリフィスを介して強制的に押し出されるような方法を説明するために用いられ、ここで、押出された生成物(押出物)は最終形状に成形され、冷却されると固化する。
「押出されていないインプラント」または「ホットメルト押出されていないインプラント」という用語は、例えば金型キャビティ内での成形を介して押出工程を利用する方法で製造されなかったインプラントを指す。
「持続放出」または「制御放出」とは、持続した割合でのインプラントからの少なくとも1つの治療薬、または薬物の放出を指す。持続放出は、治療薬が予測不能な様式で散発的にインプラントから放出されないことを意味する。「持続放出」という用語は、分散に関連する部分的な「バースト現象」を含み得る。いくつかの例示的な実施形態では、少なくとも1つの治療薬の初期バーストが望ましい場合があり、その後、より緩やかな放出が続く。放出速度は、定常状態(一般に「時限放出」またはゼロ次速度論と呼ばれる)であってもよく、すなわち、少なくとも1つの治療薬が、所定の時間にわたって(初期バースト相を伴ってまたは伴わずに)均等な量で放出され、または勾配放出であってもよい。例えば、持続放出は、所定の期間にわたって、または局所投与と比較して、実質的に一定の放出を有し得る。
「治療有効量」は、眼の症状を治療するために必要な治療薬の濃度または量を意味し、治療薬が投与された対象において治療応答または所望の効果を生じる治療薬の濃度または量を意味する。したがって、治療有効量の治療薬、例えばトラボプロストは、眼の症状の少なくとも1つの症候を軽減するのに有効な量である。
眼の解剖学
特定の実施形態では、本明細書に記載のインプラントは、ヒトの眼の後部にまたは後部内に配置するために製造された硝子体内インプラントである。一実施形態では、本明細書に記載のインプラントは、硝子体内インプラントである。
特定の実施形態では、本明細書に記載のインプラントは、ヒトの眼の後部にまたは後部内に配置するために製造された硝子体内インプラントである。一実施形態では、本明細書に記載のインプラントは、硝子体内インプラントである。
これらの実施形態では、インプラントからの治療薬の持続放出は、持続放出期間にわたって炎症を有意に低下させる、患者の眼の硝子体内における薬物濃度を達成する。さらに、実施形態では、患者の眼の硝子体にまたは硝子体内に配置された硝子体内インプラントは、インプラントの持続放出期間にわたって48時間またはそれ以上の連続した期間にわたって治療濃度未満に変動しない眼の後部における薬物濃度を達成し、そして、局所投与のパラダイムおよび先行技術のインプラントに関連する固有の問題を克服する。
生分解性ポリマー
特定の実施形態では、本明細書に記載のインプラントは、ヒトの眼の角膜角度に対するインプラントの最大近似を提供する、サイズ、形状、組成、およびそれらの組み合わせで設計される。特定の実施形態では、インプラントはポリマー材料でできている。
特定の実施形態では、本明細書に記載のインプラントは、ヒトの眼の角膜角度に対するインプラントの最大近似を提供する、サイズ、形状、組成、およびそれらの組み合わせで設計される。特定の実施形態では、インプラントはポリマー材料でできている。
実施形態では、本明細書に記載のインプラントを形成するために使用されるポリマー材料は生分解性である。実施形態では、ポリマー材料は、経時的に眼内へ治療薬の持続放出を提供する、ポリ乳酸、グリコール酸、およびそれらのコポリマーの任意の組み合わせであり得る。
インプラントに使用するのに適したポリマー材料または組成物には、眼の機能または生理機能に実質的な干渉を引き起こさないように眼に適合する、すなわち生体適合性である材料が含まれる。そのようなポリマー材料は、生分解性、生体内分解性、または生分解性および生体内分解性の両方であり得る。
特定の実施形態では、有用なポリマー材料の例としては、有機エステルおよび有機エーテルから誘導された、および/またはそれらを含む材料が挙げられるが、これらに限定されず、これらは、分解すると生理学的に許容される分解生成物が生じる。また、無水物、アミド、オルトエステル等から誘導された、および/またはそれらを含むポリマー材料は、それ自体で、または他のモノマーと組み合わせて、本開示において使用することができる。ポリマー材料は、付加ポリマーまたは縮合ポリマーであってもよい。ポリマー材料は、架橋されていても、架橋されていなくてもよい。いくつかの実施形態では、炭素および水素に加えて、ポリマーは、酸素および窒素の少なくとも1つを含み得る。酸素は、オキシ、例えば、ヒドロキシまたはエーテル、カルボニル、例えば、非オキソカルボニル、例えばカルボン酸エステルなどとして存在し得る。窒素は、アミド、シアノおよびアミノとして存在し得る。
一実施形態では、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれか、およびポリサッカリドは、インプリントにおいて有用である。ポリエステルは、D−乳酸、L−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、およびそれらの組み合わせのポリマーを含み得る。
本開示の実施形態で使用するためのポリマーまたはポリマー材料のいくつかの特性は、生体適合性、選択された治療薬との適合性、本明細書に記載の治療薬送達システムを作製する際のポリマーの使用の容易さ、生理的環境における所望の半減期、および親水性が挙げられ得る。
一実施形態では、インプラントの製造に使用される生分解性ポリマーマトリックスは、合成脂肪族ポリエステル、例えば乳酸および/またはグリコール酸のポリマーであり、ポリ−(D,L−ラクチド)(PLA)、ポリ−(D−ラクチド)、ポリ−(L−ラクチド)、ポリグリコール酸(PGA)および/またはポリ−(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)コポリマーを含む。
PLGAおよびPLAポリマーは、骨格加水分解(バルクエロージョン)によって分解することが知られており、最終分解生成物は、毒性がなく、天然の代謝化合物と考えられる乳酸およびグリコール酸である。乳酸およびグリコール酸は、二酸化炭素と水に変換することにより、クレブスサイクルによって安全に除去される。
PLGAは、グリコール酸と乳酸との環状二量体のランダム開環コポリマー化によって合成される。グリコール酸または乳酸の連続モノマー単位は、エステル結合によって共に結合される。ラクチド対グリコリドの比は、生成物の生分解特性を変えて変化させることができる。この比を変えることにより、ポリマー分解時間を調整することが可能である。重要なことに、薬物放出特性は、薬物送達システムにおける生分解速度、分子量および結晶化度の影響を受ける。生分解性ポリマーマトリックスを改変およびカスタマイズすることによって、薬物送達プロファイルを変更し得る。
PLA、PGAおよびPLGAは、周囲の組織中の水の存在下で、ポリマーマトリックス中の至る所にあるエステル結合の非酵素的加水分解によって主に切断される。PLA、PGAおよびPLGAポリマーは生体内で加水分解を受けて元のモノマー、乳酸および/またはグリコール酸を生成するので、生体適合性である。乳酸およびグリコール酸は、無毒であり、二酸化炭素と水に変換することにより、クレブスサイクルによって安全に除去される。PLA、PGAおよびPLGAポリマーの生体適合性は、動物およびヒトの非眼組織および眼組織の両方でさらに調べられている。この知見は、ポリマーが耐性が良好であることを示している。
PLA、PGAおよびPLGAは、末端エステルまたは酸を含み得る。
本開示の実施形態において利用され得るPLAポリマーの例には、Evonik Industriesから入手可能な、R 207 S、R 202 S、R 202 H、R 203 S、R 203 H、R 205 S、R 208、R 206、およびR 104と特定される、RESOMER(登録商標)製品ラインが含まれるが、これらに限定されない。適切なPLAポリマーの例には、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて、25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定したときに、約0.15〜約2.2dL/gの固有粘度を有する酸末端ポリマーおよびエステル末端ポリマーの両方が含まれる。
種々の分子量での合成およびPLAの種々の固有粘度での合成が可能である。例えば、限定されないが、一実施形態では、約1.8〜約2.2dl/gの固有粘度を有するRESOMER(登録商標)R208SなどのPLAを使用し得る。別の実施形態では、約0.25〜約0.35dl/gの固有粘度を有するRESOMER(登録商標)R203SなどのPLAを使用し得る。さらに別の実施形態では、約0.55〜約0.75dl/gの固有粘度を有するRESOMER(登録商標)R205SなどのPLAを使用し得る。
これらのポリマーは、製品名中の末端「S」によって識別されるエステル末端ポリマー、または末端「H」によって識別される酸末端ポリマーであり得る。
本開示の実施形態で利用され得るPLGAポリマーの例には、限定されないが、RG502、RG502S、RG502H、RG503、RG503H、RG504、RG504、RG505、RG506、RG653H、RG752H、RG752S、RG753H、RG753S RG 755、RG 755 S、RG 756、RG 756 S、RG 757 S、RG 750 S、RG 858、およびRG 858 Sと特定される、Evonik IndustriesのRESOMER(登録商標)製品ラインが含まれる。そのようなPLGAポリマーの例には、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて、25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定したときに、約0.14〜約1.7dL/gの固有粘度を有する酸末端ポリマーおよびエステル末端ポリマーが含まれる。本開示の様々な実施形態において使用される例示的なポリマーは、約50:50〜約85:15、限定されないが、50:50、65:35、75:25および85:15のD,L−ラクチド対グリコリドのモル比の変動を含み得る。
種々のD,L−ラクチド−グリコリド比を有するPLGAの種々の分子量での合成が可能である。一実施形態では、約0.16〜約0.24dl/gの固有粘度を有するRESOMER(登録商標)RG752SなどのPLGAを使用し得る。別の実施形態では、約0.32〜約0.44dl/gの固有粘度を有するRESOMER(登録商標)RG653HなどのPLGAを使用し得る。さらに別の実施形態では、約0.32〜約0.44dl/gの固有粘度を有するRESOMER(登録商標)RG653HなどのPLGAを使用し得る。さらに別の実施形態では、約0.16〜約0.24dl/gの固有粘度を有するRESOMER(登録商標)RG502SなどのPLGAを使用し得る。さらに別の実施形態では、約0.32〜約0.44dl/gの固有粘度を有するRESOMER(登録商標)RG503HなどのPLGAを使用し得る。さらに別の実施形態では、約0.45〜約0.60dl/gの固有粘度を有するRESOMER(登録商標)RG504HなどのPLGAを使用し得る。
本開示の実施形態で利用され得るPLGAポリマーの他の例には、限定されるものではないが、DLG1A、DLG3AまたはDLG4Aと特定されたLakeshore Biomaterialsによって製造される製品が含まれる。そのようなDLGポリマーの例には、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて、25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定したときに、約0.0.5〜約1.0dL/gの固有粘度を有する(A)酸末端ポリマーおよび(E)エステル末端ポリマーが含まれる。本開示の様々な実施形態において使用される例示的なポリマーは、約1:99〜約99:1、限定されないが、50:50、65:35、75:25および85:15のD,L−ラクチド対グリコリドのモル比の変動を含み得る。
種々のD,L−ラクチド−グリコリド比を有するDLGの種々の分子量での合成が可能である。一実施形態では、約0.05〜約0.15dl/gの固有粘度を有する1AなどのDLGを使用し得る。別の実施形態では、約0.15〜約0.25dl/gの固有粘度を有する2AなどのDLGを使用し得る。
ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)またはPLGAコポリマーは、75:25のラクチド:グリコリド比のようなラクチド対グリコリドの異なる比で合成され得る。これらのコポリマーは、製品名中の末端「S」によって識別されるエステル末端PLGAコポリマー、または製品名の末端「H」によって識別される酸末端PLGAコポリマーであり得る。
別の実施形態では、インプラントを製造するために使用される生分解性ポリマーマトリックスは、ポリエチレングリコール(PEG)である。PEGは、様々な分子量および種々の固有粘度での合成であり得る。ポリマーマトリックスは、PEGを含み得、またはPEGは、本明細書に開示する他のポリマーと組み合わせて存在し得る。
別の実施形態では、本明細書に記載のポリマーブレンドは、粒子懸濁液と共に使用され得る。一実施形態では、ポリマー懸濁液は、ソルビトール修飾ヒアルロン酸(HS/ソルビトール)ビヒクルによって送達される。
本開示のインプラントを形成するために使用されるポリマーは、組み合わされた場合、治療的有効量の治療薬の持続放出を提供するのに必要な特性を提供する、それらに関連する独立した特性を有する。
治療薬放出速度を制御する主要なポリマー特性のいくつかは、ポリマーマトリックス中のポリマーおよび/またはコポリマーの、分子量分布、ポリマー末端基(すなわち、酸またはエステル)、ならびに比率である。本開示は、1つ以上の前述の特性を操作して、適切な眼のインプラントを開発することによって、望ましい治療薬放出特性を有するポリマーマトリックスの例を提供する。
インプラントのポリマーマトリックスを形成するために含まれる生分解性ポリマー材料は、しばしば酵素的または加水分解的不安定性を受ける。水溶性ポリマーは、加水分解性または生分解性の不安定な架橋によって架橋して、有用な水不溶性ポリマーを提供し得る。安定性の程度は、モノマーの選択、ホモポリマーまたはコポリマーの使用の有無、ポリマーの混合物の使用、およびポリマーが末端酸基を含むかどうかに応じて広範囲に変え得る。
ポリマーの生分解を制御するのに等しく重要であり、したがってインプラントの延長された放出プロファイルは、インプラントに用いられるポリマー組成物の相対平均分子量である。同一または異なるポリマー組成物の異なる分子量が含まれて、少なくとも1つの治療薬の放出プロファイルを調節し得る。
本開示の一実施形態では、本発明のインプラントのポリマーは、本明細書に開示される、房水の存在下で実質的に膨潤しない生分解性ポリマーから選択される。非限定的な例として、PLGAポリマーは、薬物送達インプラントのマトリックス材料として使用されるときに膨潤するが、PLA系ポリマーブレンドは、房水の存在下では明らかには膨潤しない。したがって、PLAポリマーマトリックス材料は、本開示の実施形態におけるポリマーマトリックス材料である。
粒子懸濁液
態様では、本発明の組成物は、液体製剤および送達システムを含む。従って、本発明の組成物は、眼科療法において使用される他の液体含有組成物のような溶液、懸濁液、乳液などを含むと理解され得る。
態様では、本発明の組成物は、液体製剤および送達システムを含む。従って、本発明の組成物は、眼科療法において使用される他の液体含有組成物のような溶液、懸濁液、乳液などを含むと理解され得る。
特定の実施形態では、液体製剤は粒子懸濁液である。本明細書で使用される場合、粒子懸濁液は、送達ビヒクルのような必要な賦形剤を含有する水相中の懸濁液として処方された微粉化医薬組成物である。粒子は概して、本明細書に開示されたインプラントよりも小さく、形状が変化し得る。例えば、本開示の特定の実施形態は、実質的に円筒形の粒子を使用する。薬物送達システムは、所定のサイズ分布を有するそのような粒子の集団を含み得る。実施形態では、懸濁液は、所望の直径測定値を有する粒子の集団を含み得る。
上述したように、本明細書に記載のポリマーブレンドは、粒子懸濁液と共に使用され得る。したがって、実施形態では、上で開示したPLA、PGA、およびPLGAポリマーならびに治療薬は、眼内投与のための粒子懸濁液として処方され得る。トコフェロール(例えば、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、およびδ−トコフェロール)を含むがこれらに限定されない添加剤を、本明細書に記載の粒子懸濁液に使用し得る。粒子懸濁液は、1つのポリマーまたはポリマーのブレンドを含み得る。
実施形態では、粒子は、任意の辺において100μm未満のサイズを有する。実施形態では、最小辺は、10μm〜約100μm、または約12.5μm〜約50μm、または約25μm〜約50μmであり得る。他の実施形態では、最小辺は、10μm〜約100μm、または約12.5μm〜約25μmであり得る。
実施形態では、粒子は、約1%〜約90%、または約1%〜約80%、または約1%〜約70%、または約1%〜約60%、または約1%〜約50%、または約1%〜約40%、または約1%〜約30%、または約1%〜約20%、または約1%〜約10%、または約10%〜約50%、または約10%〜約40%、または約10%〜約30%、または約10%〜約25%、または約10%〜約23%、または約10%〜約20%、または約15%〜約35%、または約15%〜約30%、または約15%〜約25%の含有量を治療薬として含む。
送達ビヒクルは、本明細書に記載の粒子懸濁液の、硝子体内注射による投与に使用され得る。例えば、ヒアルロン酸(HA)送達ビヒクルは、米国特許第7,582,311号明細書および米国特許第7,651,703号明細書に記載されているような粒子懸濁液を投与するための注射可能なビヒクルを処方するために使用し得る。ヒアルロン酸(HA)は、N−アセチル−D−グルコサミンおよびベータ−グルクロン酸からなるポリアニオン性のポリサッカリドである。その生体適合性および非免疫原性に伴うHAのユニークな粘弾性特性は、関節炎における関節液の補充;眼科手術の手術補助剤として;外科的創傷の治癒および再生を容易にすること、を含む多くの臨床応用においてその使用をもたらす。より最近では、HAは、眼、鼻、肺、非経口および局所を含む様々な投与経路の薬物送達剤として研究されている。
実施形態では、粒子懸濁液は水溶液によって送達される。一実施形態では、粒子懸濁液は、ソルビトールおよびヒアルロン酸(HA/ソルビトール)ビヒクルを含む水溶液によって送達される。ある実施形態では、水溶液は、約0.1〜99%のHAと約1〜99%のソルビトール、または約0.1〜50%のHA、および約20〜90%のソルビトール、または約0.1〜10%のHAと約40〜60%ソルビトールを含む。特定の実施形態では、水溶液は約1%のHAおよび約50%のソルビトールを含む。
薬物放出プロファイル操作
生分解性インプラントおよび粒子懸濁液からの薬物放出の速度は、いくつかの要因に依存する。例えば、インプラントの表面積、治療薬含有量、および治療薬の水溶性、ならびにポリマー分解速度である。PLAのようなホモポリマーの場合、薬物放出は、(a)ラクチド立体異性体組成物(すなわち、L−対D,L−ラクチドの量)および(b)分子量によっても決定される。PLGAコポリマーの分解速度を決定する3つのさらなる因子は、(a)ラクチド:グリコリド比、(b)ラクチド立体異性体組成(すなわち、L−対DL−ラクチドの量)、および(c)分子量である。
生分解性インプラントおよび粒子懸濁液からの薬物放出の速度は、いくつかの要因に依存する。例えば、インプラントの表面積、治療薬含有量、および治療薬の水溶性、ならびにポリマー分解速度である。PLAのようなホモポリマーの場合、薬物放出は、(a)ラクチド立体異性体組成物(すなわち、L−対D,L−ラクチドの量)および(b)分子量によっても決定される。PLGAコポリマーの分解速度を決定する3つのさらなる因子は、(a)ラクチド:グリコリド比、(b)ラクチド立体異性体組成(すなわち、L−対DL−ラクチドの量)、および(c)分子量である。
ラクチド:グリコリド比および立体異性体組成は一般に、それらがポリマーの親水性および結晶性を決定するので、PLGA分解にとって最も重要であると考えられている。例えば、乳酸対グリコール酸の比が1:1であるPLGAは、PLAまたはPGAよりも速く分解し、分解速度は、ラクチドまたはグリコリドのいずれかの含有量を増加させることによって減少し得る。数週間から数年にわたる分解時間を有するポリマーは、ラクチド:グリコリド比およびラクチド立体異性体組成をカスタマイズすることによって簡単に製造され得る。
PGA、PLAおよびPLGAの汎用性は、様々な眼疾患を治療するための薬物放出を調整するための送達システムの構築を可能にする。
PGA、PLAおよびPLGAポリマーの汎用性が、本開示の製造技術、すなわちPRINT(登録商標)技術(Envisia Therapeutics Inc.)粒子製造と組み合わされるとき、例えば押出のような従来技術の技術に基づいては不可能であった特注の、非常に一貫性のある、予測可能な薬物放出プロファイルのホストを作製し得る。
すなわち、本発明の金型に基づく粒子製造技術では、インプラントからインプラントへの再現性の高い特性を有する薬物放出プロファイルを示すインプラントを製造し得る。本開示の様々なインプラントによって示される薬物放出プロファイルは、一貫したインプラント対インプラント比であり、統計的に有意でない変動を示す。結果として、インプラントの実施形態によって示される薬物放出プロファイルは、信頼区間内であり治療的送達に影響を与えない変動係数を示す。このような高度の一貫した薬物の充填または放出を示すインプラントを製造する能力は、最新技術を上回る進歩である。
薬物放出速度論
PLAおよびPLGA系ポリマーマトリックス薬物送達システムからの薬物放出は一般に、擬一次または速度の平方根に従う。
PLAおよびPLGA系ポリマーマトリックス薬物送達システムからの薬物放出は一般に、擬一次または速度の平方根に従う。
薬物放出は、2、3例を挙げると、ポリマー組成、治療薬含有量、インプラントの形態、多孔度、蛇行性、表面積、製造方法、およびシンク状態からのずれを含む多くの要因によって影響される。本開示の実施形態で利用される本金型に基づく製造技術は、従来技術の方法ではできなかった方法で、インプラント形態、多孔度、蛇行性および表面積を操作し得る。例えば、本方法によって達成可能な非常に一貫した薬物放出プロファイル、非常に一貫したインプラント形態および非常に一貫した均一な薬物分散は、押出に基づく製造方法の利用に専念した先行技術の当業者には得られなかった。
一般に、治療薬の放出は3段階で起こる:(a)表面からの治療薬の初期バースト放出、(b)続いて治療薬の固有溶解(周囲の媒質への内部孔を通した拡散)によって支配される拡散放出の期間、最後に、(c)ポリマーマトリックスの生分解に関連する治療薬の放出である。連続したより低用量放出のより長い期間が後に続く高い治療薬濃度の迅速な達成は、1日〜3ヶ月にわたる先細り用量が後に続く治療薬の担持容量を必要とする急性発症性疾患に理想的に適するような送達システムを作る。
PLGA系薬物送達システムのより最近の進歩は、治療薬放出の初期の高い(バースト)速度、続いて長期間実質的に持続するゼロ次(直線的)速度放出(すなわち、ポリマーマトリックスからの治療薬放出速度は安定しており、周囲環境中の治療薬濃度とは独立している)を有する二相性放出特性を可能にした。さらに、IOPの上昇などの慢性疾患の治療に望ましい場合、これらの治療薬送達システムは、発症からゼロ次速度に続いて実質的に定常状態の放出を有するように設計し得る。
治療薬
本開示の様々な実施形態における使用に適した治療薬は、米国食品医薬品局(Food and Drug Administration)出版のオレンジブック(Orange Book)に見出され得、それには、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞およびブドウ膜炎を含む眼疾患を治療するために承認されている治療薬が列挙されている。
本開示の様々な実施形態における使用に適した治療薬は、米国食品医薬品局(Food and Drug Administration)出版のオレンジブック(Orange Book)に見出され得、それには、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞およびブドウ膜炎を含む眼疾患を治療するために承認されている治療薬が列挙されている。
いくつかの実施形態では、本開示により使用され得る治療薬は、コルチコステロイド、コルチコステロイドプロドラッグ、コルチコステロイド類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、およびそれらの多形体、およびそれらの組み合わせを含む。
例には、デキサメタゾンおよびフルオシノロンアセトニドが含まれる。
デキサメタゾンの化学構造(3)を以下に示す:
IUPAC名:(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−17−(2−ヒドロキシアセチル)−10,13,16−トリメチル−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−オン
フルオシノロンアセトニドの化学構造(4)を以下に示す:
IUPAC名:(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)−12,19−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシアセチル)−6,6,9,13−テトラメチル−5,7−ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ−14,17−ジエン−16−オン
医薬組成物
実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスと少なくとも1つの治療薬とを含む。
実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスと少なくとも1つの治療薬とを含む。
生分解性ポリマーマトリックスは、所望の特性を満たすポリマーを含む。例えば、所望の特性は、特定の治療薬放出速度または特定の作用持続時間を含み得る。生分解性ポリマーマトリックスは、1つのポリマー、2つのポリマー、または3つ、4つ、5つのポリマー、またはそれ以上のポリマーなどの多くのポリマーを含み得る。
いくつかの実施形態では、組成物は、種々のポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーを含む組成物または種々のポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーを含む組成物のような、同じモノマーを利用するポリマーを含み得る。しかしながら、たとえ組成物のポリマーが同じモノマーを利用するとしても、ポリマーは、例えば固有粘度またはD,L−ラクチド対グリコリドのモル比などの他の特性が異なる場合がある。
他の実施形態では、組成物は、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーおよびポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーを含む組成物のような、異なるモノマーを利用するポリマーを含み得る。しかしながら、たとえ組成物のポリマーが異なるモノマーを利用するとしても、ポリマーは、例えば固有粘度のような他の特性において同様であり得る。
一実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスと、ポリマーマトリックス全体に均質に分散された少なくとも1つの治療薬とを含む。
一実施形態では、治療薬はデキサメタゾンであり、医薬組成物はインプラントである。
一実施形態では、治療薬はフルオシノロンアセトニドであり、医薬組成物はインプラントである。
一実施形態では、治療薬はデキサメタゾンであり、医薬組成物は粒子懸濁液である。
眼のインプラントを製造するために使用される前述の金型キャビティは、種々の態様において、±50μm、±40μm、または±30μm、または±20μm、または±10μm、または±5μmだけ列挙された寸法から変化し得る。
実施形態では、治療薬は生分解性ポリマーマトリックスとブレンドされて医薬組成物を形成する。医薬組成物に使用される治療薬の量は、2、3例を挙げると、生分解性ポリマーマトリックス選択、治療薬選択、放出速度、所望の放出持続時間、医薬組成物の構成、および眼球PKのようないくつかの因子に依存する。
例えば、インプラント全体の治療薬含有量は、約0.1〜約60.0重量%の総インプラント医薬組成物を有し得る。いくつかの実施形態では、治療薬は約10.0〜約50.0重量%の医薬組成物を含む。他の実施形態では、治療薬は約20.0〜約40.0重量%の医薬組成物を含む。他の実施形態では、治療薬は約30.0〜約40.0重量%の医薬組成物を含む。さらなる他の実施形態では、治療薬は約30.0〜約35.0重量%の医薬組成物を含む。さらなる他の実施形態では、治療薬は約30.0重量%の医薬組成物を含む。あるいは、他の実施形態では、治療薬は約33.0重量%の医薬組成物を含む。さらなる他の実施形態では、治療薬は約15.0〜約20.0重量%の医薬組成物を含む。あるいは、他の実施形態では、治療薬は約33.0重量%の医薬組成物を含む。特定の実施形態では、デキサメタゾンは約20.0重量%の医薬組成物を含む。
実施形態では、医薬組成物は、ポリマーまたは複数のポリマーおよび治療薬を適切な溶媒に溶解して均質な溶液を作製することによって調製される。例えば、アセトン、アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、および酢酸エチルを溶媒として使用し得る。当技術分野で公知の他の溶媒も企図される。次いで、溶媒を蒸発させ、均質なフィルムを後に残す。溶媒を蒸発させる前に溶液を無菌的に濾過し得る。
眼のインプラントの製造
様々な方法を使用してインプラントまたは粒子懸濁液を製造し得る。方法は、限定されないが、溶媒キャスティング、相分離、界面方法、成形、圧縮成形、射出成形、押出、共押出、熱押出、ダイカット、熱圧縮、およびそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、インプラントは、好ましくはポリマー金型で成形される。
様々な方法を使用してインプラントまたは粒子懸濁液を製造し得る。方法は、限定されないが、溶媒キャスティング、相分離、界面方法、成形、圧縮成形、射出成形、押出、共押出、熱押出、ダイカット、熱圧縮、およびそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、インプラントは、好ましくはポリマー金型で成形される。
特定の実施形態では、本開示のインプラントは、PRINT(登録商標)技術(Liquidia Technologies、Inc.)粒子製造によって製造される。特に、インプラントは、インプラントを形成するために意図された材料を金型キャビティ内に成形することによって作られる。
金型はポリマー系金型とすることができ、金型キャビティは任意の所望の形状および辺に成形し得る。特異的なことに、金型のキャビティ内にインプラントおよび粒子が形成されるため、インプラントは、形状、サイズ、および組成に関して非常に均一である。本発明の医薬組成物の各インプラントの物理的および組成的な構成間の一貫性のために、本開示の医薬組成物は、高度に均一な放出速度および投与範囲を提供する。本開示のインプラントを製造するための方法および材料は、本出願人の発行された特許および同時係属中の特許出願にさらに記載され、かつ開示されており、そのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる:米国特許第8,518,316号明細書;同第8,444,907号明細書;同第8,420,124号明細書;同第8,268,446号明細書;同第8,263,129号明細書;同第8,158,728号明細書;同第8,128,393号明細書;同第7,976,759号明細書;米国特許出願公開公報第2013−0249138号明細書、同第2013−0241107号明細書、同第2013−0228950号明細書、同第2013−0202729号明細書、同第2013−0011618号明細書、同第2013−0256354号明細書、同第2012−0189728号明細書、同第2010−0003291号明細書、同第2009−0165320号明細書、同第2008−0131692号明細書;ならびに2013年3月28日出願の係属米国特許出願第13/852,683号明細書および2013年7月25日出願の係属米国特許出願第13/950,447号明細書。
金型キャビティは、様々な形状およびサイズに形成し得る。例えば、キャビティは、角柱、四角柱、三角柱、ピラミッド、四角錐、三角錐、円錐、円柱、トーラスまたは棒として成形され得る。金型内のキャビティは、同じ形状を有してもよく、または異なる形状を有してもよい。本開示の特定の態様では、インプラントの形状は、円柱状、四角柱状、または棒状である。特定の実施形態では、インプラントは棒状である。
金型キャビティは、ナノメートル〜マイクロメートル〜ミリメートルの寸法およびそれ以上の寸法にし得る。本開示の特定の実施形態では、金型キャビティは、マイクロメートルおよびミリメートルの範囲の寸法である。例えば、キャビティは、約50ナノメートル〜約750μmの最小辺を有し得る。いくつかの態様では、最も小さい金型キャビティの辺は、約100μm〜約300μmであり得る。他の態様では、最も小さい金型キャビティの辺は、約125μm〜約250μmであり得る。さらに他の態様では、最も小さい金型キャビティの辺は、約10μm〜約100μmであり得る。いくつかの態様では、最も小さい金型キャビティの辺は、約12.5μm〜約50μm、例えば25μm〜30μmであり得る。金型キャビティはまた、約750μm〜約10,000μmの最大辺を有し得る。他の態様では、最も大きい金型キャビティの辺は、約1,000μm〜約5000μmであり得る。他の態様では、最も大きい金型キャビティの辺は、約1,000μm〜約3,500μmであり得る。さらに他の態様では、最も大きい金型キャビティの辺は、約25μm〜約100μmであり得る。いくつかの態様では、最も小さい金型キャビティの辺は、約25μm〜約50μm、例えば25μm〜30μmであり得る。
一実施形態では、12.5μm×12.5μm×25μm(W×H×L)の寸法を有する金型キャビティが、本開示の粒子を製造するために利用される。
一実施形態では、25μm×25μm×25μm(W×H×L)の寸法を有する金型キャビティが、本開示の粒子を製造するために利用される。
一実施形態では、25μm×25μm×50μm(W×H×L)の寸法を有する金型キャビティが、本開示の粒子を製造するために利用される。
一実施形態では、50μm×50μm×30μm(W×H×L)の寸法を有する金型キャビティが、本開示の粒子を製造するために利用される。
一実施形態では、50μm×50μm×50μm(W×H×L)の寸法を有する金型キャビティが、本開示の粒子を製造するために利用される。
一実施形態では、140μm×140μm×1325μm(W×H×L)の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために利用される。
さらなる一実施形態では、225μm×225μm×2965μm(W×H×L)の寸法を有する棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
別の一実施形態では、395μm×311μm×6045μm(W×H×L)の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
一実施形態では、100μm×100μm×1500μm(W×H×L)の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために利用される。
さらなる一実施形態では、150μm×150μm×3150μm(W×H×L)の寸法を有する棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
別の一実施形態では、180μm×180μm×3000μm(W×H×L)の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
一実施形態では、200μm×200μm×2000μm(W×H×L)の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために利用される。
さらなる一実施形態では、200μm×200μm×1000μm(W×H×L)の寸法を有する棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
別の一実施形態では、225μm×225μm×2700μm(W×H×L)の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
別の一実施形態では、250μm×250μm×1500μm(W×H×L)の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
別の一実施形態では、200μm×200μm×4500μm(W×H×L)の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
別の一実施形態では、265μm×265μm×4500μm(W×H×L)の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
別の一実施形態では、255μm×255μm×4500μm(W×H×L)の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
いったん製造されると、インプラントおよび粒子は、保存のために配列上に残ってもよく、または保存および/または利用のために直ちに採取されてもよい。本明細書に記載されたインプラントおよび粒子は、滅菌プロセスを用いて製造され得、または製造後に滅菌され得る。したがって、本開示は、製造されたインプラントおよびその上に付着した粒子を有する保存配列を含むキットを企図する。これらの保存配列/インプラントキットは、製造されたインプラントの大量出荷および配布のための便利な方法を提供する。
他の実施形態では、インプラントおよび粒子は、さらなる製造技術の適用によって製造され得る。米国特許出願公開第2013/0295212号明細書等に開示されているようなさらなる製造は、そこに開示されているPRINTプロセスで使用されるマスターテンプレートを作製するために利用され得るか、本明細書に開示されているPRINTプロセスに使用される金型を作製するために利用され得る、またはインプラントを直接製造するために利用され得る。
特定の実施形態では、インプラントおよび粒子は、i)ポリマーおよび活性剤を溶媒、例えばアセトンに溶解する工程;ii)溶液を薄いフィルムにキャスティングする工程;iii)フィルムを乾燥させる工程;iv)薄いフィルムをそれ自体の上に折り畳む工程;v)折り畳まれた薄いフィルムを基材上で加熱して基材を形成する工程;vi)金型キャビティを有する金型上に基材、その上に薄いフィルムを配置する工程;vii)薄いフィルムが金型キャビティに入るように、金型−薄いフィルム−基材の組み合わせに圧力を加え、いくつかの実施形態では加熱する工程;ix)冷却工程;x)金型から基材を除去して、金型キャビティのサイズおよび形状を実質的に模倣したインプラントを提供する工程、を通じて製造される。
送達デバイス
実施形態では、眼の疾患の治療のためにインプラントまたは粒子を片眼または両眼に挿入するために送達デバイスを使用し得る。
実施形態では、眼の疾患の治療のためにインプラントまたは粒子を片眼または両眼に挿入するために送達デバイスを使用し得る。
適切なデバイスは、針または針状のアプリケータを含み得る。いくつかの実施形態では、インプラントの最小辺は、約50μm〜約750μmの範囲であり得、したがって、約15〜約30の範囲のゲージを有する針または針状アプリケータが利用され得る。特定の実施形態では、必要ゲージは、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30である。一実施形態では、デバイスは、265μmの最小辺のインプラントに25ゲージの針を使用する。別の実施形態では、デバイスは、395μmの最小辺のインプラントに21または22ゲージの針を使用する。さらに別の実施形態では、デバイスは、粒子懸濁液用または200μmの最小辺のインプラント用に27ゲージの針を使用する。送達インプラントは、適切な大きさの針を有する注射器であってもよく、針状アプリケータを備えた注射器様インプラントであってもよい。一実施形態では、デバイスは、300±10マイクロメートルの内径を有する27ゲージの超薄壁針を使用する。
送達経路には、2、3例を挙げると、時間厳守、硝子体内、結膜下、水晶体、脈管内、脳弓、前部テノン嚢、脈絡膜上脈、後部テノン嚢、網膜下、前房および後房が含まれる。
実施形態では、インプラントまたはインプラント(複数)は、緑内障および/または眼内圧の上昇を治療するために、患者の眼の前房に送達される。
キット
実施形態では、インプラントおよび送達デバイスを組み合わせて、使用するためのキットとして提示され得る。
実施形態では、インプラントおよび送達デバイスを組み合わせて、使用するためのキットとして提示され得る。
インプラントは、送達デバイスとは別に包装され、使用の直前に送達デバイスに担持されてもよい。
あるいは、インプラントは包装の前に送達インプラントに担持されてもよい。この場合、キットが開封されると、送達インプラントは即使用可能になる。
部品は個別に滅菌してキットにしてもよいし、キットに組み込んだ後に滅菌してもよい。
さらに、前述のように、キットは、インプラントがその上に結合された配列を含み得る。
治療用の眼のインプラントの使用
本開示の一態様では、眼の炎症を治療する方法が提示される。方法は、2、3例を挙げると、眼内に生分解性インプラントを配置し、インプラントを分解し、眼の炎症を軽減し、それによって浮腫、網膜静脈閉塞、ブドウ膜炎を治療するのに有効な治療薬を放出することを含む。
本開示の一態様では、眼の炎症を治療する方法が提示される。方法は、2、3例を挙げると、眼内に生分解性インプラントを配置し、インプラントを分解し、眼の炎症を軽減し、それによって浮腫、網膜静脈閉塞、ブドウ膜炎を治療するのに有効な治療薬を放出することを含む。
本開示の態様では、眼は動物の眼である。例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ(または任意の農業用家畜)、またはヒト。
治療の過程
治療の過程の間、生分解性ポリマーマトリックスは分解し、治療薬を放出した。治療薬が完全に放出されると、ポリマーマトリックスは消失すると予想される。完全なポリマーマトリックス分解は、治療薬の完全な放出よりも長くかかり得る。ポリマーマトリックスの分解は、治療薬の放出と同じ速度で起こり得る。
治療の過程の間、生分解性ポリマーマトリックスは分解し、治療薬を放出した。治療薬が完全に放出されると、ポリマーマトリックスは消失すると予想される。完全なポリマーマトリックス分解は、治療薬の完全な放出よりも長くかかり得る。ポリマーマトリックスの分解は、治療薬の放出と同じ速度で起こり得る。
現在の炎症の治療法では、患者は毎日眼に液滴を落としたり、眼に複数のステロイド注入を受ける必要がある。本開示の医薬組成物は、有効量の治療薬の持続放出のために設計され、したがって、毎日の液滴および複数のステロイド注射の必要性を排除する。
例えば、医薬組成物は、約1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、またはそれ以上の間、有効量の治療薬を放出するように設計されてもよい。態様では、医薬組成物は、有効量の治療薬を1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月またはそれ以上の間、有効量の治療薬を放出するように設計されている。他の態様では、医薬組成物は、有効量の治療薬を3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月またはそれ以上の間、有効量の治療薬を放出するように設計されている。
実施形態では、医薬組成物は繰り返し投与される。投与レジメンは、第1投与後に投与される医薬組成物インプラントの第2投与が、その薬物搬送物を放出することを提供する。投与レジメンはまた、第1投与のインプラントのポリマーマトリックスが十分に分解されるまで、第4投与の薬学的組成物インプラントが投与されないことを提供する。一実施形態では、第1投与のインプラントは、第3投与が投与される前に完全に分解する。
以下の非限定的な例は、本開示の特定の態様を例示する。
(実施例)
以下の実施例は本開示の実勢形態を説明するために提供される。
以下の実施例は本開示の実勢形態を説明するために提供される。
実施例
実施例1.インプラント製造
インプラントを製造する前に、一連のポリマーマトリックス/治療薬ブレンドを調製した。2つの別個の方法、(1)ホットメルト押出;(2)溶媒混合を使用して、ポリマーマトリックス/治療薬ブレンドを製造した。治療薬は、ポリマーマトリックス全体に均質に分散された治療薬である。
実施例1.インプラント製造
インプラントを製造する前に、一連のポリマーマトリックス/治療薬ブレンドを調製した。2つの別個の方法、(1)ホットメルト押出;(2)溶媒混合を使用して、ポリマーマトリックス/治療薬ブレンドを製造した。治療薬は、ポリマーマトリックス全体に均質に分散された治療薬である。
1.1ホットメルト混合−ポリマー粉末を微粉化したデキサメタゾンを含む容器に加えた。容器をポリマーのTg超に加熱し、その時点で金属スパチュラを用いて材料を濃厚で粘稠で均一なペーストに混合した。
1.2溶媒混合−アセトンをポリマー粉末に直接添加し、ポリマーを溶解させた。次いで、ポリマー溶液を無菌的に濾過し、微粉化したデキサメタゾンに直接添加した。アセトンを蒸発させ、均一な材料の薄いフィルムを残した。
実施例2.金型の製造
一連の様々な寸法のテンプレート化された金型は、非濡れ性テンプレート(PRINT(登録商標))技術における粒子複製を利用したEnvisia Therapeuticsによって製造された。
一連の様々な寸法のテンプレート化された金型は、非濡れ性テンプレート(PRINT(登録商標))技術における粒子複製を利用したEnvisia Therapeuticsによって製造された。
使用された金型には、a)225×225×2925μmの寸法を有する棒形状、b)200×200×4500μmの寸法を有する棒形状、c)225×225×4000μmの寸法を有する棒形状、d)311×395×6045μmの寸法を有する棒形状、e)25×25×50mの寸法を有する棒形状。f)12.5x12.5x25mの寸法を有する立方体形状、g)25×25×25mの寸法を有する立方体形状、h)50×50×50mの寸法を有する立方体形状が含まれる。
実施例3.デキサメタゾンインプラント製造
実施例1.1に記載の方法および実施例2に記載の金型を用いて得られたポリマーマトリックス/治療薬ブレンドを利用して一連のインプラントを製造した。治療薬はデキサメタゾンであった。ポリマーマトリックス/治療薬ブレンドの一部をPETシート上に広げ、加熱した。一旦加熱されると、ブレンドは、所望の寸法を有する実施例2の金型で覆われた。ローラーを使用して軽圧を適用して、ブレンドを金型領域上に広げた。次いで、金型/ブレンドラミネートを、以下の表のパラメータを使用して市販の熱ラミネーターに通した。このブレンドは、金型キャビティに流入し、金型キャビティの形状をとった。ブレンドは室温に冷却され、金型キャビティに個々のインプラントを作製した。次に金型を取り除き、フィルムの上に置かれた2次元配列のインプラントを残した。個々のインプラントは、鉗子を用いてPETフィルムから除去した。上記の方法によって製造されたブレンド組成物および金型設計は、以下の表1A〜1Hに記載されている。
実施例1.1に記載の方法および実施例2に記載の金型を用いて得られたポリマーマトリックス/治療薬ブレンドを利用して一連のインプラントを製造した。治療薬はデキサメタゾンであった。ポリマーマトリックス/治療薬ブレンドの一部をPETシート上に広げ、加熱した。一旦加熱されると、ブレンドは、所望の寸法を有する実施例2の金型で覆われた。ローラーを使用して軽圧を適用して、ブレンドを金型領域上に広げた。次いで、金型/ブレンドラミネートを、以下の表のパラメータを使用して市販の熱ラミネーターに通した。このブレンドは、金型キャビティに流入し、金型キャビティの形状をとった。ブレンドは室温に冷却され、金型キャビティに個々のインプラントを作製した。次に金型を取り除き、フィルムの上に置かれた2次元配列のインプラントを残した。個々のインプラントは、鉗子を用いてPETフィルムから除去した。上記の方法によって製造されたブレンド組成物および金型設計は、以下の表1A〜1Hに記載されている。
実施例4.デキサメタゾン含有量の分析
デキサメタゾン含有量は、Phenomenex Luna Phenyl−Hexyl、3μm粒子サイズ、4.6×100mm分析カラムを使用したRP−HPLCによって測定した。移動相は、1.0mL/分で5分間にわたり、精製水中0.1%TFAおよびアセトニトリル中0.1%TFAの勾配からなる。ステロイドのUV吸光度は、245nmで測定された。実施例3(表1A〜1I)に記載された製剤のデキサメタゾン含有量を以下の表2A〜2Iに示す。
デキサメタゾン含有量は、Phenomenex Luna Phenyl−Hexyl、3μm粒子サイズ、4.6×100mm分析カラムを使用したRP−HPLCによって測定した。移動相は、1.0mL/分で5分間にわたり、精製水中0.1%TFAおよびアセトニトリル中0.1%TFAの勾配からなる。ステロイドのUV吸光度は、245nmで測定された。実施例3(表1A〜1I)に記載された製剤のデキサメタゾン含有量を以下の表2A〜2Iに示す。
実施例6.選択インプラント製剤のin−vitro放出分析
実施例3のインプラントについてデキサメタゾンのin−vitro放出を測定した。単一インプラントを2mLのHPLCバイアルに入れ、0.1%TRITON−X界面活性剤を含む1mLの1X PBS中で37℃でインキュベートした。対象の各時点で、分析のために培地を除去した。次いで、培地を1mLの新しい培地と交換した。除去された培地を、実施例4のHPLC法により放出されたデキサメタゾンについて分析した。表1A〜1Iのデキサメタゾンインプラント製剤のin−vitro放出曲線については、図1〜9を参照されたい。
実施例3のインプラントについてデキサメタゾンのin−vitro放出を測定した。単一インプラントを2mLのHPLCバイアルに入れ、0.1%TRITON−X界面活性剤を含む1mLの1X PBS中で37℃でインキュベートした。対象の各時点で、分析のために培地を除去した。次いで、培地を1mLの新しい培地と交換した。除去された培地を、実施例4のHPLC法により放出されたデキサメタゾンについて分析した。表1A〜1Iのデキサメタゾンインプラント製剤のin−vitro放出曲線については、図1〜9を参照されたい。
上記のデータは、インプラントが4〜6ヶ月間デキサメタゾンを放出するように処方され得ることを示す。
実施例7.フルオシノロンアセトニドインプラント製造
実施例1.1に記載の方法および実施例2に記載の金型から得られたポリマーマトリックス/治療薬ブレンドを利用して一連のインプラントを製造した。治療薬はフルオシノロンアセトニドであった。インプラントは、実施例3に記載のように製造した。フルオシノロンアセトニドインプラントは、以下の表3A〜3Eに提供される。
実施例1.1に記載の方法および実施例2に記載の金型から得られたポリマーマトリックス/治療薬ブレンドを利用して一連のインプラントを製造した。治療薬はフルオシノロンアセトニドであった。インプラントは、実施例3に記載のように製造した。フルオシノロンアセトニドインプラントは、以下の表3A〜3Eに提供される。
実施例8.フルオシノロンアセトニド含有量の分析
フルオシノロンアセトニド含有量は、Phenomenex Luna Phenyl−Hexyl、3μm粒子サイズ、4.6×100mm分析カラムを使用したRP−HPLCによって測定した。移動相は、1.0mL/分で5分間にわたり、精製水中0.1%TFAおよびアセトニトリル中0.1%TFAの勾配からなる。ステロイドのUV吸光度は、244nmで測定された。実施例7(表3A〜3E)に記載された製剤のフルオシノロンアセトニド含有量を以下の表4に示す。
フルオシノロンアセトニド含有量は、Phenomenex Luna Phenyl−Hexyl、3μm粒子サイズ、4.6×100mm分析カラムを使用したRP−HPLCによって測定した。移動相は、1.0mL/分で5分間にわたり、精製水中0.1%TFAおよびアセトニトリル中0.1%TFAの勾配からなる。ステロイドのUV吸光度は、244nmで測定された。実施例7(表3A〜3E)に記載された製剤のフルオシノロンアセトニド含有量を以下の表4に示す。
実施例9.フルオシノロンアセトニドを含む選択インプラント製剤のin−vitro放出分析
実施例3のインプラントについてフルオシノロンアセトニドのin−vitro放出を測定した。単一インプラントを2mLのHPLCバイアルに入れ、0.1%TRITON−X界面活性剤を含む1mLの1X PBS中で37℃でインキュベートした。対象の各時点で、分析のために培地を除去した。次いで、培地を1mLの新しい培地と交換した。除去された培地を、逆相HPLCを介してフルオシノロンセトニドについて分析した。表3A〜3Eのフルオシノロンアセトニド製剤のin−vitro放出曲線については、図10〜14を参照されたい。
実施例3のインプラントについてフルオシノロンアセトニドのin−vitro放出を測定した。単一インプラントを2mLのHPLCバイアルに入れ、0.1%TRITON−X界面活性剤を含む1mLの1X PBS中で37℃でインキュベートした。対象の各時点で、分析のために培地を除去した。次いで、培地を1mLの新しい培地と交換した。除去された培地を、逆相HPLCを介してフルオシノロンセトニドについて分析した。表3A〜3Eのフルオシノロンアセトニド製剤のin−vitro放出曲線については、図10〜14を参照されたい。
上記のデータは、インプラントが4〜6ヶ月間フルオシノロンアセトニドを制御可能に放出するように処方され得ることを示す。
実施例10.デキサメタゾン粒子製造
一連の粒子を、実施例1の溶媒混合ポリマーマトリックス/治療薬ブレンドと実施例2の金型とを利用して製造した。ポリマーマトリックス/治療薬は、プラスチックシート上の乾燥フィルムに形成された。次いで、ブレンドを、所望の寸法を有する実施例2の金型で覆った。次いで、PRINTプロセスを用いて粒子を形成した。デキサメタゾン粒子は、以下の表5A〜5Dに提供されている
一連の粒子を、実施例1の溶媒混合ポリマーマトリックス/治療薬ブレンドと実施例2の金型とを利用して製造した。ポリマーマトリックス/治療薬は、プラスチックシート上の乾燥フィルムに形成された。次いで、ブレンドを、所望の寸法を有する実施例2の金型で覆った。次いで、PRINTプロセスを用いて粒子を形成した。デキサメタゾン粒子は、以下の表5A〜5Dに提供されている
実施例11.デキサメタゾン含有量の分析
デキサメタゾン含有量は、Phenomenex Luna Phenyl−Hexyl、3μm粒子サイズ、4.6×100mm分析カラムを使用したRP−HPLCによって測定した。移動相は、1.0mL/分で5分間にわたり、精製水中0.1%TFAおよびアセトニトリル中0.1%TFAの勾配からなる。ステロイドのUV吸光度は、244nmで測定された。実施例10(表5A〜5E)に記載された製剤のデキサメタゾン含有量を以下の表6に示す。さらなる製剤も表6に提供する。
デキサメタゾン含有量は、Phenomenex Luna Phenyl−Hexyl、3μm粒子サイズ、4.6×100mm分析カラムを使用したRP−HPLCによって測定した。移動相は、1.0mL/分で5分間にわたり、精製水中0.1%TFAおよびアセトニトリル中0.1%TFAの勾配からなる。ステロイドのUV吸光度は、244nmで測定された。実施例10(表5A〜5E)に記載された製剤のデキサメタゾン含有量を以下の表6に示す。さらなる製剤も表6に提供する。
実施例12.デキサメタゾンを含む粒子懸濁液製剤のin−vitro放出分析
実施例8の粒子についてデキサメタゾンのin−vitro放出を測定した。水中の粒子を短時間遠心分離して上清を除去し、1%ヒアルロン酸溶液に再懸濁した。粒子濃度を、重量分析の重量で測定し、2.5〜5mgの粒子を50mL試験管に添加し、0.1%TRITON−X界面活性剤を含む50mLの1X PBSまたは1XPBS中で37℃でインキュベートした。対象の各時点で、分析のために培地を除去した。除去された培地を、実施例4のHPLC法により放出されたデキサメタゾンについて分析した。表4A〜4Dの製剤についてのIn−vitro放出データを図15〜18に示す。
実施例8の粒子についてデキサメタゾンのin−vitro放出を測定した。水中の粒子を短時間遠心分離して上清を除去し、1%ヒアルロン酸溶液に再懸濁した。粒子濃度を、重量分析の重量で測定し、2.5〜5mgの粒子を50mL試験管に添加し、0.1%TRITON−X界面活性剤を含む50mLの1X PBSまたは1XPBS中で37℃でインキュベートした。対象の各時点で、分析のために培地を除去した。除去された培地を、実施例4のHPLC法により放出されたデキサメタゾンについて分析した。表4A〜4Dの製剤についてのIn−vitro放出データを図15〜18に示す。
上記のデータは、PRINT、粒子懸濁液が4〜6ヶ月間デキサメタゾンを放出するように処方され得ることを示す。
実施例13.ENV1105デキサメタゾン硝子体内インプラント非臨床試験
本実施例は、糖尿病性黄斑浮腫の治療のためのデキサメタゾン硝子体内インプラントである、ENV1105と呼ばれる本開示の実施形態を実証する。デキサメタゾン硝子体内インプラントの実施形態は、上の実施例3、表1A〜1Iに提供されている。
本実施例は、糖尿病性黄斑浮腫の治療のためのデキサメタゾン硝子体内インプラントである、ENV1105と呼ばれる本開示の実施形態を実証する。デキサメタゾン硝子体内インプラントの実施形態は、上の実施例3、表1A〜1Iに提供されている。
ENV1105デキサメタゾン硝子体内インプラントは、生体適合性のPLGAおよび/またはPLA系薬物送達システムを使用した注射可能なデキサメタゾンインプラント製剤である。インプラントは、4〜6ヶ月の作用持続期間を有する硝子体内注射による眼の投与用に設計されている。薬物送達システムは、結合剤および放出調節剤として機能し、デキサメタゾンの同時放出を伴うインプラントの緩徐な浸食のために設計されたPLGAおよび/またはPLAのブレンドを含む。
4〜6ヶ月にわたるENV1105のバイオアベイラビリティーおよび持続的な治療効果は、投与経路、インプラントの侵食、薬物物質デキサメタゾンの物理化学的特性を含む複数の要因によって左右される。
本実施例は、ENV1105硝子体内インプラントの様々な製剤の機能を説明する。
ENV1105の特徴づけと概要
ENV1105は、PLAおよび/またはPLGA系薬物送達システムにおいてコルチコステロイドデキサメタゾンを含有する生体適合性インプラント製剤である。非臨床試験で投与されるENV1105インプラントの特徴は、実施例3〜11に見出すことができる。
ENV1105は、PLAおよび/またはPLGA系薬物送達システムにおいてコルチコステロイドデキサメタゾンを含有する生体適合性インプラント製剤である。非臨床試験で投与されるENV1105インプラントの特徴は、実施例3〜11に見出すことができる。
ENV1105使い捨てインプラントアプリケータの針にインプラントを装填し、硝子体に直接送達し得る。ENV1105は、特定の態様では、約4〜6ヶ月間、治療濃度のデキサメタゾンを送達するように設計された。
種々の構成のENV1105インプラントは、硝子体内投与後のアルビノウサギにおける有効性および耐性試験において十分に許容されている。この一般化は、以下のデータによって支持される。
硝子体内挿入後、ENV1105インプラントは、硝子体内に保持され、ほとんど不動のままであり、明らかな不快感を引き起こさず、経時的に崩壊する。
ENV1105の実施形態の潜在的な作用メカニズム
特定のメカニズム論的な作用理論に拘束されることを望まないが、以下の記載は、本明細書に開示されるENV1105眼のインプラントのための1つの潜在的な作用メカニズムを提供する。
特定のメカニズム論的な作用理論に拘束されることを望まないが、以下の記載は、本明細書に開示されるENV1105眼のインプラントのための1つの潜在的な作用メカニズムを提供する。
コルチコステロイドは、様々な興奮剤に対する炎症応答を阻害する。それらは、浮腫、フィブリン沈着、毛細血管拡張、白血球移動、毛細血管増殖、線維芽細胞増殖、コラーゲン沈着、および炎症に関連する瘢痕形成を阻害する。
コルチコステロイド活性は、グルココルチコイド受容体(GR)の細胞内活性化によって媒介される。コルチコステロイドリガンドの結合は、細胞の細胞質ゾルから核へのリガンド結合GRの移行をもたらし、ここではそれは転写因子として機能し、応答遺伝子のプロモーター領域内のグルココルチコイド応答エレメントに結合するか、または他の転写因子と直接相互作用する。作用は、炎症誘発性分子産生の下方制御に起因する抗炎症効果を結果的にもたらす。眼では、コルチコステロイドは、集合的にリポコルチンと呼ばれるホスホリパーゼA2阻害タンパク質の誘導によって作用すると考えられている。これらのタンパク質は、共通前駆体アラキドン酸の放出を阻害することによって、プロスタグランジンおよびロイコトリエンなどの強力な炎症媒介物質の生合成を制御すると考えられている(Walner 1986)。コルチコステロイドであるデキサメタゾンは、複数の炎症性サイトカインを阻害することによって炎症を抑制し、浮腫、フィブリン沈着、毛細血管漏出および炎症細胞の移動を減少させることが示されている。
ENV1105の実施形態は、持続的に目の標的領域にデキサメタゾンを効果的に送達することによって、硝子体内注射による単回投与後約4〜6ヶ月間、糖尿病性黄斑浮腫に関連する眼の炎症を低減し得る。
眼の製剤中のデキサメタゾンの非臨床薬理学
デキサメタゾンは、網膜静脈閉塞のために、OZURDEXの商品名で2009年に米国で硝子体内インプラントとして最初に承認された。それ以来、OZURDEXは、非感染性ブドウ膜炎および最も最近の糖尿病性黄斑浮腫についてもFDAの承認を受けている。OZURDEXは、NOVADUR固体ポリマー薬物送達システム中に0.7mgのデキサメタゾンを含有する硝子体内インプラントとして処方される。NOVADURシステムは、防腐剤を含まないPLGA(ポリラクチド−コ−グリコール酸)硝子体内ポリマーマトリックスを含有する。
デキサメタゾンは、網膜静脈閉塞のために、OZURDEXの商品名で2009年に米国で硝子体内インプラントとして最初に承認された。それ以来、OZURDEXは、非感染性ブドウ膜炎および最も最近の糖尿病性黄斑浮腫についてもFDAの承認を受けている。OZURDEXは、NOVADUR固体ポリマー薬物送達システム中に0.7mgのデキサメタゾンを含有する硝子体内インプラントとして処方される。NOVADURシステムは、防腐剤を含まないPLGA(ポリラクチド−コ−グリコール酸)硝子体内ポリマーマトリックスを含有する。
合成グルココルチコイドデキサメタゾンは、全身および眼の炎症症状に広く使用されている。ブドウ膜炎を含むいくつかのタイプの後眼部眼疾患に効果的であるが、全身性コルチコステロイド療法は重篤な有害事象の発生率を高め、可能な場合は避けられる。広範な臨床経験は、眼球前部の炎症を治療するためのコルチコステロイドの有効性を証明する(Gaudio 2004)。しかし、デキサメタゾンを含むコルチコステロイドの局所送達は概して、眼球表面および血液網膜障壁におけるタイトな細胞接合が、薬物が標的組織に到達するのを妨げるため、後眼疾患の治療に効果がない。したがって、直接的な硝子体内注射は、後眼部の眼疾患への投与の最も広く使用される経路である。この投与様式の欠点は、頻繁な注射が必要であることである。なぜなら、デキサメタゾンは、ヒトにおいて5.5時間の推定硝子体半減期で硝子体から迅速に除去される小分子であるからである。この制限を克服するために、硝子体内使用のための持続放出性製剤が開発されている。デキサメタゾンなどのグルココルチコイドは、VEGFを含む複数のシグナル伝達経路に影響を与えることにより抗炎症効果を発揮する。細胞質グルココルチコイド受容体に結合することにより、高用量のコルチコステロイドは抗炎症遺伝子の活性化を増大させるが、低濃度では活性化した抗炎症遺伝子の抑制の役割を果たす(Chang−Lin 2011)。
ヒトにおけるOZURDEXの有効性に関する多くの公表されたデータがあるが、非臨床薬理学データはほとんど公表されていない。既存のデータは、デキサメタゾンがVEGF誘発血管漏出のウサギモデルにおいて有効であることを実証している(Edelman 2005)。
デキサメタゾン眼の製剤の薬物動態
デキサメタゾンは、ウサギ、サル、またはヒトの眼の組織において代謝が最小限または全くない合成グルココルチコイドであり、デキサメタゾンは合成メラニンに結合しない。OZURDEXは、PLGAマトリックス材料から作られる、NOVADUR固体ポリマー薬物送達システム中に0.7mgのデキサメタゾンを含有する硝子体内インプラントとして処方される。PLGAおよびPLAは、薬物送達目的のために広範に研究されているポリマーである。生分解性ポリエステルファミリーは、制御可能な生物分解性、優れた生体適合性、および高い安全性を有する少数の合成生分解性ポリマーの1つと考えられている。PLGAおよびPLAは、FDAによってヒト使用のために承認されている。PLGAおよびPLAは骨格加水分解(バルクエロージョン)によって分解することが知られており、乳酸およびグリコール酸の分解生成物は最終的にクレブスサイクル(OZURDEX NDA 22−315、Anderson 1997)を介して二酸化炭素および水に代謝される。
デキサメタゾンは、ウサギ、サル、またはヒトの眼の組織において代謝が最小限または全くない合成グルココルチコイドであり、デキサメタゾンは合成メラニンに結合しない。OZURDEXは、PLGAマトリックス材料から作られる、NOVADUR固体ポリマー薬物送達システム中に0.7mgのデキサメタゾンを含有する硝子体内インプラントとして処方される。PLGAおよびPLAは、薬物送達目的のために広範に研究されているポリマーである。生分解性ポリエステルファミリーは、制御可能な生物分解性、優れた生体適合性、および高い安全性を有する少数の合成生分解性ポリマーの1つと考えられている。PLGAおよびPLAは、FDAによってヒト使用のために承認されている。PLGAおよびPLAは骨格加水分解(バルクエロージョン)によって分解することが知られており、乳酸およびグリコール酸の分解生成物は最終的にクレブスサイクル(OZURDEX NDA 22−315、Anderson 1997)を介して二酸化炭素および水に代謝される。
OZURDEX NDA 22−315に記載されているデータは、インプラントからのデキサメタゾン放出のin vitro(バッファー中のインプラント)対in vivoの相関が確立されたことを示す。ウサギでは、大部分のデキサメタゾン(>70%)が投与後約1ヶ月までにインプラントから放出された。別の試験では、ウサギのデキサメタゾンのin vivo放出は、28日間にわたる断片化インプラントと比較して無傷の投与によって影響を受けず、両方のインプラント製剤は28日までにデキサメタゾンのほぼ100%を放出した(Bhagat 2014)。
対照的に、OZURDEX NDA 22−315は、サルにおいて、デキサメタゾンの大部分(>90%)が、投与後約3ヶ月までにインプラントから放出されたことを示す。独立して公開されたサルの試験では、デキサメタゾンが網膜および硝子体液中で6ヶ月間検出され、最初の2ヶ月間にピーク濃度が検出された(Chang−Lin 2011)。
ENV1105の非臨床的耐性および薬物動態
ENV1105、ENVRES−PRE−002およびENV1105−PRE−003の2つの非臨床耐性および薬物動態試験を、アルビノウサギで行い、ENV1105の様々な製剤の投与後のデキサメタゾン曝露の持続時間を評価した。ニュージーランド白ウサギ(雄2匹/群/末期)に、ENV1105またはOZURDEXのいずれかの単回両側硝子体内注射投与を行い、1、2、3および/または5ヶ月間追跡した。スリットランプ検眼鏡検査および間接検眼鏡検査によって動物を検査した。
ENV1105、ENVRES−PRE−002およびENV1105−PRE−003の2つの非臨床耐性および薬物動態試験を、アルビノウサギで行い、ENV1105の様々な製剤の投与後のデキサメタゾン曝露の持続時間を評価した。ニュージーランド白ウサギ(雄2匹/群/末期)に、ENV1105またはOZURDEXのいずれかの単回両側硝子体内注射投与を行い、1、2、3および/または5ヶ月間追跡した。スリットランプ検眼鏡検査および間接検眼鏡検査によって動物を検査した。
ENVRES−PRE−002を支持する生物分析法
房水、硝子体液および網膜を含む眼組織を加工し、デキサメタゾンまたはFAについて3つの方法のうちの2つによって分析した。眼組織サンプル中に存在するデキサメタゾンを、ELISAおよびHPLCによって定量した。眼組織に存在するFAを、HPLCおよび質量分析によって定量した。分析前に、インプラントまたは粒子を、手作業による除去または遠心分離によって、硝子体液サンプルから分離した。硝子体液および房水組織サンプルを、得られたまま、または、ELISAについてLCMS/MSで、PBSについてACNで希釈して分析した。95%メタノールを用いて網膜組織サンプルからデキサメタゾンまたはFAを抽出し、次いでアセトニトリル(ACN)で再構成した。
房水、硝子体液および網膜を含む眼組織を加工し、デキサメタゾンまたはFAについて3つの方法のうちの2つによって分析した。眼組織サンプル中に存在するデキサメタゾンを、ELISAおよびHPLCによって定量した。眼組織に存在するFAを、HPLCおよび質量分析によって定量した。分析前に、インプラントまたは粒子を、手作業による除去または遠心分離によって、硝子体液サンプルから分離した。硝子体液および房水組織サンプルを、得られたまま、または、ELISAについてLCMS/MSで、PBSについてACNで希釈して分析した。95%メタノールを用いて網膜組織サンプルからデキサメタゾンまたはFAを抽出し、次いでアセトニトリル(ACN)で再構成した。
ENV1105−PRE−003を支持する生物分析法
デキサメタゾンの生物分析法が開発され、液体−液体抽出および高速液体クロマトグラフィーおよびタンデム質量分析(LC−MS/MS)を用いて、Covance Laboratories(Durham,NC)によってアルビノウサギマトリックス中で適格とされた。
デキサメタゾンの生物分析法が開発され、液体−液体抽出および高速液体クロマトグラフィーおよびタンデム質量分析(LC−MS/MS)を用いて、Covance Laboratories(Durham,NC)によってアルビノウサギマトリックス中で適格とされた。
ウサギの房水、硝子体液、インプラントを含む硝子体液、網膜、脈絡膜および血漿における方法は、信頼性のある応答、選択性、キャリーオーバー評価、ならびに精度および精度の範囲について適格とされた。ENV1105−PRE−003試験で試験された製剤は、以下の表9に示されている。
薬物動態試験ENVRES−PRE−002による眼の薬物動態および耐性
ニュージーランド白ウサギ(雄2匹/群/末期)に、デキサメタゾンの粒子懸濁液(50μL、0.7mg/片眼)または6つのインプラント(0.27mg/片眼)の単回両側投与、あるいは硝子体内注射によるフルオシノロンアセトニドの2つの異なるインプラント製剤(0.0407mg/片眼;0.0579mg/片眼)のうちの1つの1つのインプラントのいずれかを投与した。2ヶ月目および3ヶ月目に眼球薬物動態を測定するために、眼球マトリックス(網膜/脈絡膜、硝子体液および房水)を収集して、動物を最大3ヶ月間追跡した。眼球検査は、2日目、3日目、6日目、10日目、毎週で28日目まで、および隔週で3月目まで実施され、耐性が判定された。設計された試験の概要を以下の表10に示す。
ニュージーランド白ウサギ(雄2匹/群/末期)に、デキサメタゾンの粒子懸濁液(50μL、0.7mg/片眼)または6つのインプラント(0.27mg/片眼)の単回両側投与、あるいは硝子体内注射によるフルオシノロンアセトニドの2つの異なるインプラント製剤(0.0407mg/片眼;0.0579mg/片眼)のうちの1つの1つのインプラントのいずれかを投与した。2ヶ月目および3ヶ月目に眼球薬物動態を測定するために、眼球マトリックス(網膜/脈絡膜、硝子体液および房水)を収集して、動物を最大3ヶ月間追跡した。眼球検査は、2日目、3日目、6日目、10日目、毎週で28日目まで、および隔週で3月目まで実施され、耐性が判定された。設計された試験の概要を以下の表10に示す。
デキサメタゾンは、網膜/脈絡膜では高濃度(群4Cmax28146ng/mL)で存在し、硝子体液中ではより低い濃度(群4Cmax3075ng/mL)で存在し、房水中では非常に低い濃度(群4Cmax5.9ng/mL)で存在し、28日目または56日目でピークに達した。フルオシノロンアセトニドの定量可能なレベルは、網膜/脈絡膜および房水サンプル(それぞれ群5Cmax3954ng/gおよび298ng/g)に存在し、群5の場合は84日目、群6の場合は28日目または56日目でピークに達した。後の時点での眼の組織におけるデキサメタゾンおよびFAの存在は、アルビノウサギにおいて最大3ヶ月にわたり試験物品の持続放出の成功を示唆する。
薬物動態試験ENV1105−PRE−003からの眼の耐性ならびに眼および全身薬物動態
ニュージーランドの白色ウサギ(雄2匹/群/末期)は、ENV1105またはOZURDEXのいずれかの単回両側投与を投与された。収集した、眼球基質(房水、硝子体液、網膜(「黄斑」パンチ)、脈絡膜(「黄斑」パンチ)および網膜/脈絡膜(残りの部分)ならびに血漿を用いて動物を最大5ヶ月間追跡し、第1週、第1、2、3および/または第5月の薬物動態を決定する。硝子体液は残りのインプラントを含むものと含まないものの2つのサンプルに分けられた。耐性を判定するために、第1週、第1、2、3、4および/または第5月に眼球検査を行った。試験設計の概要を以下の表12に示す。
ニュージーランドの白色ウサギ(雄2匹/群/末期)は、ENV1105またはOZURDEXのいずれかの単回両側投与を投与された。収集した、眼球基質(房水、硝子体液、網膜(「黄斑」パンチ)、脈絡膜(「黄斑」パンチ)および網膜/脈絡膜(残りの部分)ならびに血漿を用いて動物を最大5ヶ月間追跡し、第1週、第1、2、3および/または第5月の薬物動態を決定する。硝子体液は残りのインプラントを含むものと含まないものの2つのサンプルに分けられた。耐性を判定するために、第1週、第1、2、3、4および/または第5月に眼球検査を行った。試験設計の概要を以下の表12に示す。
今日までに収集されたデータは、硝子体液、インプラントを伴う硝子体液、網膜および脈絡膜中のデキサメタゾン濃度が、第1週および第1月にすべての群において治療上関連する濃度以上であることを実証する。第3月までに、OZURDEXを投与した眼にはデキサメタゾンがほとんどまたは全く残存しなかったが、硝子体サンプル中に検出可能なデキサメタゾンはなく、その時点で網膜および脈絡膜の個々のサンプルのみが検出可能であった。対照的に、第3月のすべてのENV1105群では、インプラントサンプルを伴う硝子体液中に高濃度で残存しており、インプラントがその時点ですべての試験物品を放出していなかったことを示している。デキサメタゾンは、群1、2および4の硝子体液、網膜および脈絡膜においても検出可能であった。第5月のデータは、群1および2についてのみ現在利用可能であり、検出可能なデキサメタゾンは、インプラントを伴う硝子体液で観察され、群2のサンプルでは網膜/脈絡膜で観察される。他のサンプルは定量限界未満であった。図34は、OZURDEX(登録商標)で測定されたデキサメタゾンの濃度および持続時間と比較した、本明細書中に開示される硝子体内インプラントを利用して達成された硝子体のヒトおよび網膜/脈絡膜におけるデキサメタゾンの濃度および持続時間を示す。
OZURDEX群のほとんどのサンプルでは第1週および第1月の間に房水中のデキサメタゾンへの暴露が観察され、すべてのENV1105群の他のすべてのサンプルではほとんど検出されなかった。これは、OZURDEXと比較した場合、ENV1105投与後の前眼部におけるデキサメタゾン曝露の減少を示す。
デキサメタゾンは、OZURDEX群の第1月に4つの血漿サンプルのうち2つで検出され、すべての時点のすべての群からの他のすべてのサンプルでは定量限界未満であった。これらのデータは、ENV1105用量投与後に定量可能な血漿サンプルが存在しなかったため、ENV1105と比較してOZURDEX投与後わずかに増加した全身曝露を示す。
これらの2つの試験からのデータは、ENV1105が約5ヶ月間もの間デキサメタゾンを保持および放出する一方、OZURDEXは第3月の時点でデキサメタゾンを保持しないことを示している。この傾向は、ENV1105インプラントが約6ヶ月間デキサメタゾンを放出し続けることを示唆する。
予言的実施例1.糖尿病性黄斑浮腫患者のENV1105試験
臨床効果および安全性は、糖尿病性黄斑浮腫を有する対象は、OZURDEX(硝子体内デキサメタゾン700μg)またはENV1105(デキサメタゾンのより少ない用量を含む)対OZURDEXを介して患者に投与されるもので処置される無作為化された活性比較対照試験で評価される。OZURDEXは6ヶ月に1回、ENV1105と同様に投与される。ベースラインからの最高矯正視力(BCVA)レターの平均変化とベースラインからのBCVAの≧15レターの増加は、6ヶ月にわたって評価される。眼内圧(IOP)上昇および白内障形成の有害事象を含む、すべての有害事象が追跡および評価される。上記のようなBCVAレターの平均変化または≧15のBCVAレターの増加に基づく有効性評価は、ENV1105を投与された患者におけるBCVAを介して測定した黄斑浮腫の非劣性または優れた対照を示す。しかしながら、OZURDEXを投与された患者と比較して、ENV1105を投与された患者では、IOP上昇、白内障形成および全身性高血圧の有害事象の発生率が低いことが観察される。OZURDEXに関連する有害事象は、http://www.allergan.com/assets/pdf/ozurdex_pi.pdfで入手可能な「Highlights of Prescribing Information,」(2011年9月改訂)から入手した。
臨床効果および安全性は、糖尿病性黄斑浮腫を有する対象は、OZURDEX(硝子体内デキサメタゾン700μg)またはENV1105(デキサメタゾンのより少ない用量を含む)対OZURDEXを介して患者に投与されるもので処置される無作為化された活性比較対照試験で評価される。OZURDEXは6ヶ月に1回、ENV1105と同様に投与される。ベースラインからの最高矯正視力(BCVA)レターの平均変化とベースラインからのBCVAの≧15レターの増加は、6ヶ月にわたって評価される。眼内圧(IOP)上昇および白内障形成の有害事象を含む、すべての有害事象が追跡および評価される。上記のようなBCVAレターの平均変化または≧15のBCVAレターの増加に基づく有効性評価は、ENV1105を投与された患者におけるBCVAを介して測定した黄斑浮腫の非劣性または優れた対照を示す。しかしながら、OZURDEXを投与された患者と比較して、ENV1105を投与された患者では、IOP上昇、白内障形成および全身性高血圧の有害事象の発生率が低いことが観察される。OZURDEXに関連する有害事象は、http://www.allergan.com/assets/pdf/ozurdex_pi.pdfで入手可能な「Highlights of Prescribing Information,」(2011年9月改訂)から入手した。
上記実施例1に一般的に適用されるように、IOP上昇の有害事象は、10mmHgを超えるIOP上昇として特徴付けられることが多い。OZURDEXの場合、IOP上昇の有害事象はOZURDEXの患者の約28%の範囲で発生し、一方で試験された患者集団のプラセボ群のIOP上昇の発生率は4%の範囲であることが示されている。OZURDEX(700μg)に含まれるデキサメタゾン未満のデキサメタゾン用量でのENV1105は、非劣性または優れた治療効果を示し、OZURDEXの発生率と比較してIOP上昇の有害事象の改善された安全性および低い発生率を示す。ENV1105がOZURDEXと同じ患者集団で試験された場合、この患者集団において10mmHg超のIOP上昇のレベルは、28%未満である。
さらに、≧30mmHgより高いIOP上昇は、臨床的に望ましくないと考えられている。OZURDEXの場合、≧30mmHgのIOP上昇の有害事象はOZURDEXの患者の約15%の範囲で発生し、一方で試験された患者集団のプラセボ群のIOP上昇の発生率は2%の範囲であることが示されている。OZURDEX(700μg)に含まれるデキサメタゾン未満のデキサメタゾン用量でのENV1105は、非劣性または優れた治療効果を示し、OZURDEXでの発生率と比較してIOP上昇の有害事象の改善された安全性および低い発生率を示す。ENV1105がOZURDEXと同じ患者集団で試験された場合、この患者集団において≧30mmHgより高いIOP上昇レベルは、15%未満である。
さらに、常なる白内障形成は臨床的に望ましくないと考えられている。OZURDEXの場合、ベースライン時に有水晶体であった患者の、白内障、白内障核、白内障嚢下、レンチキュラー不透明度を含む白内障形成の有害事象はOZURDEXの患者の約68%の範囲で発生し、一方で試験された患者集団のプラセボ群の白内障形成の発生率は21%の範囲であることが示されている。OZURDEX(750μg)に含まれるデキサメタゾン未満のデキサメタゾン用量でのENV1105は、非劣性または優れた治療効果を示し、OZURDEXでの発生率と比較して白内障形の有害事象の改善された安全性および低い発生率を示す。ENV1105がOZURDEXと同じ患者集団で試験された場合、この患者集団では白内障形成のレベルは68%未満である。
最後に、常なる全身性高血圧は、臨床的に望ましくないと考えられている。OZURDEXの場合、高血圧の有害事象はOZURDEXの患者の約13%の範囲で発生し、試験された患者集団のプラセボ群の白内障形成の発生率は6%の範囲であることが示されている。OZURDEX(700μg)に含まれるデキサメタゾン未満のデキサメタゾン用量でのENV1105は、非劣性または優れた治療効果を示し、OZURDEXの発生率と比較して高血圧の有害事象の改善された安全性および低い発生率を示す。ENV1105がOZURDEXと同じ患者集団で試験された場合、高血圧のレベルはこの患者集団において13%未満である。
予言的実施例2.デキサメタゾンインプラント製造
一連のインプラントは、265×265×4500mおよび255×255×4500mの金型寸法を有する実施例1.1に記載の方法を使用して、得られたポリマーマトリックス/治療薬ブレンドを利用して製造される。治療薬はデキサメタゾンである。ポリマーマトリックス/治療薬ブレンドの一部をPETシート上に広げ、加熱する。一旦加熱されると、ブレンドは金型で覆われる。ローラーを使用して軽圧を適用して、ブレンドを金型領域上に広げる。次いで、金型/ブレンドラミネートを市販の熱ラミネーターに通す。このブレンドは、金型キャビティに流入し、金型キャビティの形状をとる。ブレンドは室温に冷却され、金型キャビティに個々のインプラントを作製する。次に金型を取り除き、フィルムの上に置かれた2次元配列のインプラントを残す。個々のインプラントは、鉗子を利用してPETフィルムから取り除かれる。
一連のインプラントは、265×265×4500mおよび255×255×4500mの金型寸法を有する実施例1.1に記載の方法を使用して、得られたポリマーマトリックス/治療薬ブレンドを利用して製造される。治療薬はデキサメタゾンである。ポリマーマトリックス/治療薬ブレンドの一部をPETシート上に広げ、加熱する。一旦加熱されると、ブレンドは金型で覆われる。ローラーを使用して軽圧を適用して、ブレンドを金型領域上に広げる。次いで、金型/ブレンドラミネートを市販の熱ラミネーターに通す。このブレンドは、金型キャビティに流入し、金型キャビティの形状をとる。ブレンドは室温に冷却され、金型キャビティに個々のインプラントを作製する。次に金型を取り除き、フィルムの上に置かれた2次元配列のインプラントを残す。個々のインプラントは、鉗子を利用してPETフィルムから取り除かれる。
265×265×4500μmおよび255×255×4500mmのインプラントは、0.1% TRITON−X界面活性剤を含有する1X PBSにおいて、約4〜約6ヶ月間デキサメタゾンのin−vitro放出を示す。
例示的な実施形態を本明細書で説明した。他の箇所に記載されているように、これらの実施形態は、例示のためにのみ記載されており、限定するものではない。本明細書に含まれる教示から明らかであるように、他の実施形態も可能であり、本開示の範囲に含まれる。したがって、本開示の幅および範囲は、上記の実施形態のいずれによっても制限されるべきではなく、本開示によって支持される特徴および特許請求の範囲ならびにそれらの均等物に従ってのみ画定されるべきである。さらに、本主題開示の実施形態は、任意の他の開示された製剤、化合物、方法、システム、およびデバイス、その製造および使用を含む、からの任意のおよびすべての要素/特徴をさらに含むことができる製剤、化合物、方法、システム、およびデバイスを含み得る。言い換えれば、1つおよび/または別の開示された実施形態の特徴は、他の開示された実施形態の特徴と交換可能であり得、さらに別の実施形態に対応し得る。開示された実施形態の1つ以上の特徴/要素が除去され得、依然として特許可能な主題をもたらす(したがって、主題開示のさらなる実施形態をもたらす)。さらに、本開示のいくつかの実施形態は、先行技術に含まれる1つおよび/または別の特徴、機能性、成分または構造を特に欠くことによって、従来技術と区別し得る(すなわち、そのような実施形態に向けられた請求項は、「負の制限」または「否定的な条件」を含み得る)。
参考による組み込み
本明細書に引用されるすべての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、および特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれる。しかしながら、本明細書に引用された参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報および特許出願の言及は、それらが正当な先行技術を構成しているか、世界のいずれの国でも共通の知識の一部を形成しているとの認識や示唆の任意の形態ではなく、そのように取り扱われるべきではない。
本明細書に引用されるすべての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、および特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれる。しかしながら、本明細書に引用された参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報および特許出願の言及は、それらが正当な先行技術を構成しているか、世界のいずれの国でも共通の知識の一部を形成しているとの認識や示唆の任意の形態ではなく、そのように取り扱われるべきではない。
(付記)
(付記1)
眼の症状を治療するための医薬組成物であって、
A)生分解性ポリマーマトリックスと、
B)前記ポリマーマトリックス内に均質に分散された少なくとも1つの治療薬と、を含み、
前記医薬組成物は、対象の眼に硝子体内投与するために処方され、
前記医薬組成物は、前記治療薬を少なくとも約4ヶ月間放出するように処方されている、
医薬組成物。
(付記1)
眼の症状を治療するための医薬組成物であって、
A)生分解性ポリマーマトリックスと、
B)前記ポリマーマトリックス内に均質に分散された少なくとも1つの治療薬と、を含み、
前記医薬組成物は、対象の眼に硝子体内投与するために処方され、
前記医薬組成物は、前記治療薬を少なくとも約4ヶ月間放出するように処方されている、
医薬組成物。
(付記2)
前記少なくとも1つの治療薬はコルチコステロイドである、付記1に記載の医薬組成物。
前記少なくとも1つの治療薬はコルチコステロイドである、付記1に記載の医薬組成物。
(付記3)
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記2に記載の医薬組成物。
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記2に記載の医薬組成物。
(付記4)
前記少なくとも1つの治療薬はフルオシノロンアセトニドである、付記1に記載の医薬組成物。
前記少なくとも1つの治療薬はフルオシノロンアセトニドである、付記1に記載の医薬組成物。
(付記5)
前記少なくとも1つの治療薬はデキサメタゾンである、付記1に記載の医薬組成物。
前記少なくとも1つの治療薬はデキサメタゾンである、付記1に記載の医薬組成物。
(付記6)
前記治療薬は、前記医薬組成物の約35重量%〜約45重量%を構成する、付記1に記載の医薬組成物。
前記治療薬は、前記医薬組成物の約35重量%〜約45重量%を構成する、付記1に記載の医薬組成物。
(付記7)
前記治療薬は、約50μg〜約112μgの量で前記医薬組成物中に存在する、付記1に記載の医薬組成物。
前記治療薬は、約50μg〜約112μgの量で前記医薬組成物中に存在する、付記1に記載の医薬組成物。
(付記8)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー、またはそれらの混合物を含む、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー、またはそれらの混合物を含む、付記1に記載の医薬組成物。
(付記9)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、2つ以上のポリマーの混合物を含み、前記ポリマーの1つは生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーであり、前記ポリマーの1つは生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーであり、前記生分解性ポリマーマトリックスは前記医薬組成物の約55〜65重量%を構成し、前記少なくとも1つの治療薬は前記医薬組成物の約35〜45重量%を構成する、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、2つ以上のポリマーの混合物を含み、前記ポリマーの1つは生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーであり、前記ポリマーの1つは生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーであり、前記生分解性ポリマーマトリックスは前記医薬組成物の約55〜65重量%を構成し、前記少なくとも1つの治療薬は前記医薬組成物の約35〜45重量%を構成する、付記1に記載の医薬組成物。
(付記10)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25dL/g〜0.75dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.60dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25dL/g〜0.75dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.60dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、付記1に記載の医薬組成物。
(付記11)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する85±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する15±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する85±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する15±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
(付記12)
前記生分解性ポリマーマトリックスが、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する60±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する40±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスが、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する60±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する40±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
(付記13)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
(付記14)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する30±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する70±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する30±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する70±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
(付記15)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.55〜0.75dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.55〜0.75dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
(付記16)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する95±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.15dL/gの固有粘度を有する5±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する95±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.15dL/gの固有粘度を有する5±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
(付記17)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する25〜75±5wr%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する25〜75±5wr%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
(付記18)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
(付記19)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する85±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーを含む、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する85±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーを含む、付記1に記載の医薬組成物。
(付記20)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された1.3〜1.7dL/gの固有粘度を有する85±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーを含む、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された1.3〜1.7dL/gの固有粘度を有する85±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーを含む、付記1に記載の医薬組成物。
(付記21)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する85±5%の生分解性生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーを含む、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する85±5%の生分解性生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーを含む、付記1に記載の医薬組成物。
(付記22)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された1.3〜1.7dL/gの固有粘度を有するt85±5%の生分解性生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーを含む、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された1.3〜1.7dL/gの固有粘度を有するt85±5%の生分解性生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーを含む、付記1に記載の医薬組成物。
(付記23)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する15±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する85±5wt%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する15±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する85±5wt%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記1に記載の医薬組成物。
(付記24)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する53±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する9±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜45wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する53±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する9±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜45wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
(付記25)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約55〜65wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する35±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する24±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜45wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約55〜65wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する35±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する24±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜45wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
(付記26)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約55〜65wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する32±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する32±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜45wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約55〜65wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する32±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する32±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜45wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
(付記27)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約55〜65wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する41±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する40±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜45wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約55〜65wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する41±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する40±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜45wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
(付記28)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約55〜65wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.55〜0.75dL/gの固有粘度を有する33±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する33±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜45wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約55〜65wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.55〜0.75dL/gの固有粘度を有する33±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する33±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜45wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
(付記29)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約55〜65wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する58±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.15dL/gの固有粘度を有する30±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜約45重量%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約55〜65wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する58±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.15dL/gの固有粘度を有する30±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜約45重量%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
(付記30)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約55〜65wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する8±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する48±10%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜45wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約55〜65wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する8±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する48±10%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜45wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
(付記31)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約80〜90wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する25〜75±5wr%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する25−75±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約10〜20wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約80〜90wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する25〜75±5wr%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する25−75±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約10〜20wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
(付記32)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約80〜90wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約10〜20wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約80〜90wt%の前記医薬組成物を含み、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する25〜75±5%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約10〜20wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
(付記33)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約80〜90wt%を構成し、
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーであり、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約10〜20wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約80〜90wt%を構成し、
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーであり、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約10〜20wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
(付記34)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約80〜90wt%を構成し、
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された1.3〜1.7dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーであり、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約10〜20wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約80〜90wt%を構成し、
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された1.3〜1.7dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーであり、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約10〜20wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
(付記35)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約80〜90wt%を構成し、
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーであり、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約10〜20wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約80〜90wt%を構成し、
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーであり、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約10〜20wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
(付記36)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約80〜90wt%を構成し、
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された1.3〜1.7dL/gの固有粘度を有する生分解性生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーであり、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約10〜20wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約80〜90wt%を構成し、
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された1.3〜1.7dL/gの固有粘度を有する生分解性生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーであり、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約10〜20wt%の量で存在する、
付記1に記載の医薬組成物。
(付記37)
前記組成物は、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液として製造される、付記1に記載の医薬組成物。
前記組成物は、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液として製造される、付記1に記載の医薬組成物。
(付記38)
前記組成物は、棒状の眼のインプラントとして製造される、付記1に記載の医薬組成物。
前記組成物は、棒状の眼のインプラントとして製造される、付記1に記載の医薬組成物。
(付記39)
前記棒状の眼のインプラントは、約100μm〜約500μmの最短寸法および約1,500μm〜約8,000μmの最長寸法を有する、付記38に記載の医薬組成物。
前記棒状の眼のインプラントは、約100μm〜約500μmの最短寸法および約1,500μm〜約8,000μmの最長寸法を有する、付記38に記載の医薬組成物。
(付記40)
前記棒状の眼のインプラントは、約175〜275μm×175〜275μm×3,500〜5,000μmの寸法を有する、付記38に記載の医薬組成物。
前記棒状の眼のインプラントは、約175〜275μm×175〜275μm×3,500〜5,000μmの寸法を有する、付記38に記載の医薬組成物。
(付記41)
前記棒状の眼のインプラントは、約200μm×200μm×4,500μm±各辺で10%の寸法を有する、付記38に記載の医薬組成物。
前記棒状の眼のインプラントは、約200μm×200μm×4,500μm±各辺で10%の寸法を有する、付記38に記載の医薬組成物。
(付記42)
前記棒状の眼のインプラントは、約225μm×225μm×4,000μm±各辺で10%の寸法を有する、付記38に記載の医薬組成物。
前記棒状の眼のインプラントは、約225μm×225μm×4,000μm±各辺で10%の寸法を有する、付記38に記載の医薬組成物。
(付記43)
前記組成物は、約180,000,000立方ミクロン±10%の体積、または約202,500,000立方ミクロン±10%の体積を有する棒状の眼のインプラントである、付記1に記載の医薬組成物。
前記組成物は、約180,000,000立方ミクロン±10%の体積、または約202,500,000立方ミクロン±10%の体積を有する棒状の眼のインプラントである、付記1に記載の医薬組成物。
(付記44)
前記組成物は、約200μm×200μm×4,500μm±各辺で10%の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも1つの治療薬は、73μg〜約112μgの量のデキサメタゾンである、付記1に記載の医薬組成物。
前記組成物は、約200μm×200μm×4,500μm±各辺で10%の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも1つの治療薬は、73μg〜約112μgの量のデキサメタゾンである、付記1に記載の医薬組成物。
(付記45)
前記組成物は、約225μm×225μm×4,000μm±各辺で10%の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも1つの治療薬は、50μg〜約58μgの量のデキサメタゾンである、付記1に記載の医薬組成物。
前記組成物は、約225μm×225μm×4,000μm±各辺で10%の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも1つの治療薬は、50μg〜約58μgの量のデキサメタゾンである、付記1に記載の医薬組成物。
(付記46)
前記組成物は、約10μm〜約100μmの寸法を有する粒子を含む粒子懸濁液である、付記1に記載の医薬組成物。
前記組成物は、約10μm〜約100μmの寸法を有する粒子を含む粒子懸濁液である、付記1に記載の医薬組成物。
(付記47)
前記組成物は、約25μm×25μm×25μm±各辺で10%の寸法を有する粒子を含む粒子懸濁液である、付記1に記載の医薬組成物。
前記組成物は、約25μm×25μm×25μm±各辺で10%の寸法を有する粒子を含む粒子懸濁液である、付記1に記載の医薬組成物。
(付記48)
前記組成物は、約25μm×25μm×50μm±各辺で10%の寸法を有する粒子を含む粒子懸濁液である、付記1に記載の医薬組成物。
前記組成物は、約25μm×25μm×50μm±各辺で10%の寸法を有する粒子を含む粒子懸濁液である、付記1に記載の医薬組成物。
(付記49)
前記棒状の眼のインプラントは、前記対象の眼に投与後約4ヶ月未満で実質的に分解しない、付記38に記載の医薬組成物。
前記棒状の眼のインプラントは、前記対象の眼に投与後約4ヶ月未満で実質的に分解しない、付記38に記載の医薬組成物。
(付記50)
前記医薬組成物は粒子を含む粒子懸濁液として製造され、前記粒子は前記対象の眼に投与後約4ヶ月未満で分解する、付記1に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は粒子を含む粒子懸濁液として製造され、前記粒子は前記対象の眼に投与後約4ヶ月未満で分解する、付記1に記載の医薬組成物。
(付記51)
前記眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である、付記1に記載の医薬組成物。
前記眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である、付記1に記載の医薬組成物。
(付記52)
前記医薬組成物は、前記治療薬を約5ヶ月間放出する、付記1に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、前記治療薬を約5ヶ月間放出する、付記1に記載の医薬組成物。
(付記53)
前記医薬組成物は、前記治療薬を約6ヶ月間放出する、付記1に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、前記治療薬を約6ヶ月間放出する、付記1に記載の医薬組成物。
(付記54)
前記眼のインプラントは約5ヶ月で分解する、付記49に記載の医薬組成物。
前記眼のインプラントは約5ヶ月で分解する、付記49に記載の医薬組成物。
(付記55)
前記眼のインプラントは約6ヶ月で分解する、付記49に記載の医薬組成物。
前記眼のインプラントは約6ヶ月で分解する、付記49に記載の医薬組成物。
(付記56)
前記粒子は、前記対象の眼に投与後約5ヶ月で分解する、付記50に記載の医薬組成物。
前記粒子は、前記対象の眼に投与後約5ヶ月で分解する、付記50に記載の医薬組成物。
(付記57)
前記医薬組成物は、前記対象の眼に投与後約6ヶ月で分解する、付記50に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、前記対象の眼に投与後約6ヶ月で分解する、付記50に記載の医薬組成物。
(付記58)
眼の症状を治療するための硝子体内インプラントであって、
A)生分解性ポリマーマトリックスと、
B)前記ポリマーマトリックス内に均質に分散された少なくとも1つの治療薬と、
を含み、
前記硝子体内インプラントは前記治療薬を少なくとも約4ヶ月間放出する、
硝子体内インプラント。
眼の症状を治療するための硝子体内インプラントであって、
A)生分解性ポリマーマトリックスと、
B)前記ポリマーマトリックス内に均質に分散された少なくとも1つの治療薬と、
を含み、
前記硝子体内インプラントは前記治療薬を少なくとも約4ヶ月間放出する、
硝子体内インプラント。
(付記59)
前記少なくとも1つの治療薬は、コルチコステロイドである、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記少なくとも1つの治療薬は、コルチコステロイドである、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記60)
コルチコステロイドは、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記58に記載の硝子体内インプラント。
コルチコステロイドは、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記61)
前記少なくとも1つの治療薬は、フルオシノロンアセトニドである、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記少なくとも1つの治療薬は、フルオシノロンアセトニドである、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記62)
前記少なくとも1つの治療薬は、デキサメタゾである、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記少なくとも1つの治療薬は、デキサメタゾである、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記63)
前記治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35重量%〜約45重量%を構成する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35重量%〜約45重量%を構成する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記64)
前記治療薬は、約50μg〜約112μgの量で前記硝子体内インプラントに存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記治療薬は、約50μg〜約112μgの量で前記硝子体内インプラントに存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記65)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー、またはそれらの混合物を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント
前記生分解性ポリマーマトリックスは、生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー、またはそれらの混合物を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント
。
(付記66)
前記生分解性ポリマーマトリックスは2つ以上のポリマーの混合物を含み、前記ポリマーの1つは生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーであり、前記ポリマーの1つは生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーであり、前記生分解性ポリマーマトリックスは、医薬組成物の約55〜65重量%を構成し、前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45重量%を構成する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記66)
前記生分解性ポリマーマトリックスは2つ以上のポリマーの混合物を含み、前記ポリマーの1つは生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーであり、前記ポリマーの1つは生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーであり、前記生分解性ポリマーマトリックスは、医薬組成物の約55〜65重量%を構成し、前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45重量%を構成する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記67)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.75dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.60dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.75dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.60dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記68)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する85±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する15±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する85±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する15±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記69)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する60±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する40±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する60±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する40±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記70)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記71)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する30±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する70±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する30±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する70±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記72)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.55〜0.75dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.55〜0.75dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記73)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する95±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.15dL/gの固有粘度を有する5±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する95±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.15dL/gの固有粘度を有する5±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記74)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する15±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する85±5wt%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する15±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する85±5wt%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記75)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する53±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する9±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する53±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する9±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記76)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する35±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する24±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する35±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する24±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記77)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する32±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する32±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する32±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する32±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記78)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する41±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する40±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する41±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する40±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記79)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.55〜0.75dL/gの固有粘度を有する33±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する33±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.55〜0.75dL/gの固有粘度を有する33±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する33±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記80)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する58±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.15dL/gの固有粘度を有する30±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35重量%〜約45重量%の量で存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する58±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.15dL/gの固有粘度を有する30±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35重量%〜約45重量%の量で存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記81)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する8±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する48±10%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する8±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する48±10%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記82)
前記硝子体内インプラントは、棒状である、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記硝子体内インプラントは、棒状である、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記83)
前記棒状インプラントは、約100μm〜約500μmの最短寸法および約1,500μm〜約8,000μmの最長寸法を有する、付記82に記載の硝子体内インプラント。
前記棒状インプラントは、約100μm〜約500μmの最短寸法および約1,500μm〜約8,000μmの最長寸法を有する、付記82に記載の硝子体内インプラント。
(付記84)
前記棒状インプラントは、約175〜275μm×175〜275μm×3,500〜5,000μmの寸法を有する、付記82に記載の硝子体内インプラント。
前記棒状インプラントは、約175〜275μm×175〜275μm×3,500〜5,000μmの寸法を有する、付記82に記載の硝子体内インプラント。
(付記85)
前記棒状インプラントは、約200μm×200μm×4,500μm±各辺で10%の寸法を有する、付記82に記載の硝子体内インプラント。
前記棒状インプラントは、約200μm×200μm×4,500μm±各辺で10%の寸法を有する、付記82に記載の硝子体内インプラント。
(付記86)
前記棒状インプラントは、約225μm×225μm×4,000μm±各辺で10%の寸法を有する、付記82に記載の硝子体内インプラント。
前記棒状インプラントは、約225μm×225μm×4,000μm±各辺で10%の寸法を有する、付記82に記載の硝子体内インプラント。
(付記87)
前記インプラントは、約180,000,000立方ミクロン±10%の体積、または約202,500,000立方ミクロン±10%の体積を有する棒状の眼のインプラントである、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記インプラントは、約180,000,000立方ミクロン±10%の体積、または約202,500,000立方ミクロン±10%の体積を有する棒状の眼のインプラントである、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記88)
前記組成物は、約200μm×200μm×4,500μm±各辺で10%の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも1つの治療薬は、73μg〜約112μgの量のデキサメタゾンである、付記58に記載の医薬組成物。
前記組成物は、約200μm×200μm×4,500μm±各辺で10%の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも1つの治療薬は、73μg〜約112μgの量のデキサメタゾンである、付記58に記載の医薬組成物。
(付記89)
前記硝子体内インプラントは、約225μm×225μm×4,000μm±各辺で10%の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも1つの治療薬は、50μg〜約58μgの量のデキサメタゾンである、付記58に記載の医薬組成物。
前記硝子体内インプラントは、約225μm×225μm×4,000μm±各辺で10%の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも1つの治療薬は、50μg〜約58μgの量のデキサメタゾンである、付記58に記載の医薬組成物。
(付記90)
前記硝子体内インプラントは、前記治療薬を約5ヶ月間放出する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記硝子体内インプラントは、前記治療薬を約5ヶ月間放出する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記91)
前記硝子体内インプラントは、前記治療薬を約6ヶ月間放出する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記硝子体内インプラントは、前記治療薬を約6ヶ月間放出する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記92)
前記硝子体内インプラントは、対象の眼の硝子体への投与後4カ月以上で分解する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記硝子体内インプラントは、対象の眼の硝子体への投与後4カ月以上で分解する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記93)
前記硝子体内インプラントは、対象の眼の硝子体への投与後5カ月以上で分解する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記硝子体内インプラントは、対象の眼の硝子体への投与後5カ月以上で分解する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記94)
前記硝子体内インプラントは、対象の眼の硝子体への投与後6カ月で分解する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記硝子体内インプラントは、対象の眼の硝子体への投与後6カ月で分解する、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記95)
前記眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である、付記58に記載の硝子体内インプラント。
前記眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である、付記58に記載の硝子体内インプラント。
(付記96)
A)治療薬を患者に挿入するための針と、
B)前記針の内径よりも小さい最大直線断面辺を有するように構成されている、前記患者を治療するための生分解性インプラントと、
を含む、生分解性インプラントを送達するためのキット。
A)治療薬を患者に挿入するための針と、
B)前記針の内径よりも小さい最大直線断面辺を有するように構成されている、前記患者を治療するための生分解性インプラントと、
を含む、生分解性インプラントを送達するためのキット。
(付記97)
眼の炎症の治療を必要とする対象における眼の炎症を治療する方法であって、
A)少なくとも1つの医薬組成物を前記対象の眼の硝子体に投与することを含み、
前記医薬組成物は、
i)生分解性ポリマーマトリックスと、
ii)前記ポリマーマトリックス内に均質に分散された少なくとも1つの治療薬と、
を含み、
前記医薬組成物は前記治療薬を少なくとも約6ヶ月間放出する、
方法。
眼の炎症の治療を必要とする対象における眼の炎症を治療する方法であって、
A)少なくとも1つの医薬組成物を前記対象の眼の硝子体に投与することを含み、
前記医薬組成物は、
i)生分解性ポリマーマトリックスと、
ii)前記ポリマーマトリックス内に均質に分散された少なくとも1つの治療薬と、
を含み、
前記医薬組成物は前記治療薬を少なくとも約6ヶ月間放出する、
方法。
(付記98)
前記治療薬は、コルチコステロイドである、付記97に記載の方法。
前記治療薬は、コルチコステロイドである、付記97に記載の方法。
(付記99)
コルチコステロイドは、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記97に記載の方法。
コルチコステロイドは、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記97に記載の方法。
(付記100)
前記治療薬は、フルオシノロンアセトニドである、付記97に記載の方法。
前記治療薬は、フルオシノロンアセトニドである、付記97に記載の方法。
(付記101)
前記治療薬は、キサメタゾンである、付記97に記載の方法。
前記治療薬は、キサメタゾンである、付記97に記載の方法。
(付記102)
前記医薬組成物は、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液である、付記97に記載の方法。
前記医薬組成物は、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液である、付記97に記載の方法。
(付記103)
前記治療薬は、前記医薬組成物の約35重量%〜約45重量%を構成する、付記97に記載の方法。
前記治療薬は、前記医薬組成物の約35重量%〜約45重量%を構成する、付記97に記載の方法。
(付記104)
前記治療薬は、前記医薬組成物の約10重量%〜約20重量%を構成する、付記97に記載の方法。
前記治療薬は、前記医薬組成物の約10重量%〜約20重量%を構成する、付記97に記載の方法。
(付記105)
前記治療薬は、約50μg〜約112μgの量で前記医薬組成物内に存在する、付記97に記載の方法。
前記治療薬は、約50μg〜約112μgの量で前記医薬組成物内に存在する、付記97に記載の方法。
(付記106)
前記対象の眼に投与される治療薬の全含有量は約250μg〜約350μgである、付記97に記載の方法。
前記対象の眼に投与される治療薬の全含有量は約250μg〜約350μgである、付記97に記載の方法。
(付記107)
前記医薬組成物は硝子体内インプラントであり、前記対象の眼に投与される治療薬の全含有量は約250μg〜約350μgである、付記97に記載の方法。
前記医薬組成物は硝子体内インプラントであり、前記対象の眼に投与される治療薬の全含有量は約250μg〜約350μgである、付記97に記載の方法。
(付記108)
前記対象の眼に投与される治療薬の全含有量は約270μg〜約700μgである、付記97に記載の方法。
前記対象の眼に投与される治療薬の全含有量は約270μg〜約700μgである、付記97に記載の方法。
(付記109)
前記医薬組成物は粒子懸濁液であり、前記対象の眼に投与される治療薬の全含有量は約270μg〜約700μgである、付記97に記載の方法。
前記医薬組成物は粒子懸濁液であり、前記対象の眼に投与される治療薬の全含有量は約270μg〜約700μgである、付記97に記載の方法。
(付記110)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー、またはそれらの混合物を含む、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマー、生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマー、またはそれらの混合物を含む、付記97に記載の方法。
(付記111)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、2つ以上のポリマーの混合物を含み、前記ポリマーの1つは生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーであり、前記ポリマーの1つは生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーであり、前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約55〜65重量%を構成し、前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜45重量%を構成する、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、2つ以上のポリマーの混合物を含み、前記ポリマーの1つは生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーであり、前記ポリマーの1つは生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーであり、前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約55〜65重量%を構成し、前記少なくとも1つの治療薬は、前記医薬組成物の約35〜45重量%を構成する、付記97に記載の方法。
(付記112)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.75dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.60dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.75dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.60dL/gの固有粘度を有する生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、を含む、付記97に記載の方法。
(付記113)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する85±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する15±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する85±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する15±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記97に記載の方法。
(付記114)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する60±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する40±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する60±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する40±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記97に記載の方法。
(付記115)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記97に記載の方法。
(付記116)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する30±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する70±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する30±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する70±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記97に記載の方法。
(付記117)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.55〜0.75dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.55〜0.75dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記97に記載の方法。
(付記118)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する95±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.15dL/gの固有粘度を有する5±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する95±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.15dL/gの固有粘度を有する5±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記97に記載の方法。
(付記119)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する15±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する85±5wt%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する15±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する85±5wt%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、付記97に記載の方法。
(付記120)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する53±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する9±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内の約35〜45wt%の量で存在する、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する53±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する9±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内の約35〜45wt%の量で存在する、付記97に記載の方法。
(付記121)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する35±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する24±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する35±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する24±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記97に記載の方法。
(付記122)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する32±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する32±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する32±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する32±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記97に記載の方法。
(付記123)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する41±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する40±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する41±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する40±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記97に記載の方法。
(付記124)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.55〜0.75dL/gの固有粘度を有する33±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する33±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.55〜0.75dL/gの固有粘度を有する33±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する33±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記97に記載の方法。
(付記125)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する58±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.15dL/gの固有粘度を有する30±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35重量%〜約45重量%の量で存在する、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する58±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.05〜0.15dL/gの固有粘度を有する30±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35重量%〜約45重量%の量で存在する、付記97に記載の方法。
(付記126)
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する8±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する48±10%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記97に記載の方法。
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約55〜65wt%を構成し、かつ
i)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する8±5%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
ii)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.32〜0.44dL/gの固有粘度を有する48±10%の生分解性ポリ(D,L−−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で存在する、付記97に記載の方法。
(付記127)
前記硝子体内インプラントは、棒状である、付記97に記載の方法。
前記硝子体内インプラントは、棒状である、付記97に記載の方法。
(付記128)
前記棒状インプラントは、約100μm〜約500μmの最短寸法および約1,500μm〜約8,000μmの最長寸法を有する、付記127に記載の方法。
前記棒状インプラントは、約100μm〜約500μmの最短寸法および約1,500μm〜約8,000μmの最長寸法を有する、付記127に記載の方法。
(付記129)
前記棒状インプラントは、約175〜275μm×175〜275μm×3,500〜5,000μmの寸法を有する、付記127に記載の方法。
前記棒状インプラントは、約175〜275μm×175〜275μm×3,500〜5,000μmの寸法を有する、付記127に記載の方法。
(付記130)
前記棒状インプラントは、約200μm×200μm×4,500μm±各辺で10%の寸法を有する、付記127に記載の方法。
前記棒状インプラントは、約200μm×200μm×4,500μm±各辺で10%の寸法を有する、付記127に記載の方法。
(付記131)
前記棒状インプラントは、約225μm×225μm×4,000μm±各辺で10%の寸法を有する、付記127に記載の方法。
前記棒状インプラントは、約225μm×225μm×4,000μm±各辺で10%の寸法を有する、付記127に記載の方法。
(付記132)
前記硝子体内インプラントは、約180,000,000立方ミクロン±10%の体積、または約202,500,000立方ミクロン±10%の体積を有する棒状の眼のインプラントである、付記127に記載の方法。
前記硝子体内インプラントは、約180,000,000立方ミクロン±10%の体積、または約202,500,000立方ミクロン±10%の体積を有する棒状の眼のインプラントである、付記127に記載の方法。
(付記133)
前記硝子体内インプラントは、約200μm×200μm×4,500μm±各辺で10%の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも1つの治療薬は、73μg〜約112μgの量のデキサメタゾンである、付記97に記載の方法。
前記硝子体内インプラントは、約200μm×200μm×4,500μm±各辺で10%の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも1つの治療薬は、73μg〜約112μgの量のデキサメタゾンである、付記97に記載の方法。
(付記134)
前記硝子体内インプラントは、約225μm×225μm×4,000μm±各辺で10%の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも1つの治療薬は、50μg〜約58μgの量のデキサメタゾンである、付記97に記載の方法。
前記硝子体内インプラントは、約225μm×225μm×4,000μm±各辺で10%の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも1つの治療薬は、50μg〜約58μgの量のデキサメタゾンである、付記97に記載の方法。
(付記135)
前記硝子体内インプラントは、ヒトの眼の硝子体への投与後6カ月以上で分解する、付記97に記載の方法。
前記硝子体内インプラントは、ヒトの眼の硝子体への投与後6カ月以上で分解する、付記97に記載の方法。
(付記136)
前記眼の炎症は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎に関連する、付記97に記載の方法。
前記眼の炎症は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎に関連する、付記97に記載の方法。
(付記137)
眼の症状の治療を必要とするヒトにおける眼の症状を治療する方法であって、
A)少なくとも1つの硝子体内インプラントを硝子体液に投与することを含み、前記硝子体内インプラントは、
i)a)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
b)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、生分解性ポリマーマトリックスと、
ii)前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で前記ポリマーマトリックス内に均質に分散されたデキサメタゾンと、
を含み、
前記硝子体内インプラントは、28日目に、少なくとも約150ng/gの、前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度を達成するように処方され、
前記硝子体内インプラントは、少なくとも約45日目に、少なくとも約100ng/gの、前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度を維持するように処方される、
方法。
眼の症状の治療を必要とするヒトにおける眼の症状を治療する方法であって、
A)少なくとも1つの硝子体内インプラントを硝子体液に投与することを含み、前記硝子体内インプラントは、
i)a)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
b)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.16〜0.24dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、生分解性ポリマーマトリックスと、
ii)前記硝子体内インプラントの約35〜45wt%の量で前記ポリマーマトリックス内に均質に分散されたデキサメタゾンと、
を含み、
前記硝子体内インプラントは、28日目に、少なくとも約150ng/gの、前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度を達成するように処方され、
前記硝子体内インプラントは、少なくとも約45日目に、少なくとも約100ng/gの、前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度を維持するように処方される、
方法。
(付記138)
28日目のデキサメタゾン濃度は約150ng/g〜約5000ng/gである、付記137に記載の方法。
28日目のデキサメタゾン濃度は約150ng/g〜約5000ng/gである、付記137に記載の方法。
(付記139)
前記硝子体中のデキサメタゾン濃度は少なくとも約56日間維持される、付記137に記載の方法。
前記硝子体中のデキサメタゾン濃度は少なくとも約56日間維持される、付記137に記載の方法。
(付記140)
前記硝子体中のデキサメタゾン濃度は少なくとも約90日間維持される、付記137に記載の方法。
前記硝子体中のデキサメタゾン濃度は少なくとも約90日間維持される、付記137に記載の方法。
(付記141)
前記硝子体内インプラントは約42μgのデキサメタゾンを含む、付記137に記載の方法。
前記硝子体内インプラントは約42μgのデキサメタゾンを含む、付記137に記載の方法。
(付記142)
6つの硝子体内インプラントが前記硝子体液に投与される、付記137に記載の方法。
6つの硝子体内インプラントが前記硝子体液に投与される、付記137に記載の方法。
(付記143)
デキサメタゾンは約300μgの量で前記硝子体に投与される、付記137に記載の方法。
デキサメタゾンは約300μgの量で前記硝子体に投与される、付記137に記載の方法。
(付記144)
デキサメタゾンは約270μgの量で前記硝子体に投与される、付記137に記載の方法。
デキサメタゾンは約270μgの量で前記硝子体に投与される、付記137に記載の方法。
(付記145)
前記眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である、付記137に記載の方法。
前記眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である、付記137に記載の方法。
(付記146)
眼の症状の治療を必要とするヒトにおける眼の症状を治療する方法であって、
A)少なくとも1つの硝子体内インプラントをヒトの眼の硝子体液に投与することを含み、前記硝子体内インプラントは、
i)a)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
b)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、生分解性ポリマーマトリックスと、
ii)前記硝子体内インプラントの約12±5wt%の量で前記ポリマーマトリックス内に均質に分散されたデキサメタゾンと、
を含み、
前記硝子体内インプラントは、投与後28日目に、少なくとも約150ng/gの、前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度を達成するように処方され、
前記硝子体内インプラントは、投与後少なくとも約45日目に、少なくとも約100ng/gの、前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度を維持するように処方される、
方法。
眼の症状の治療を必要とするヒトにおける眼の症状を治療する方法であって、
A)少なくとも1つの硝子体内インプラントをヒトの眼の硝子体液に投与することを含み、前記硝子体内インプラントは、
i)a)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.25〜0.35dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド)ホモポリマーと、
b)Ubbelhodeサイズ0cガラス毛細管粘度計を用いて25℃、CHCl3中において0.1%w/vで測定された0.45〜0.60dL/gの固有粘度を有する50±5wt%の生分解性ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーと、
を含む、生分解性ポリマーマトリックスと、
ii)前記硝子体内インプラントの約12±5wt%の量で前記ポリマーマトリックス内に均質に分散されたデキサメタゾンと、
を含み、
前記硝子体内インプラントは、投与後28日目に、少なくとも約150ng/gの、前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度を達成するように処方され、
前記硝子体内インプラントは、投与後少なくとも約45日目に、少なくとも約100ng/gの、前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度を維持するように処方される、
方法。
(付記147)
28日目の前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度は約150ng/g〜約5000ng/gである、付記146に記載の方法。
28日目の前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度は約150ng/g〜約5000ng/gである、付記146に記載の方法。
(付記148)
前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度は少なくとも約56日間維持される、付記146に記載の方法。
前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度は少なくとも約56日間維持される、付記146に記載の方法。
(付記149)
前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度は少なくとも約90日間維持される、付記146に記載の方法。
前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度は少なくとも約90日間維持される、付記146に記載の方法。
(付記150)
デキサメタゾンは約700μgの量で前記硝子体液に投与される、付記146に記載の方法。
デキサメタゾンは約700μgの量で前記硝子体液に投与される、付記146に記載の方法。
(付記151)
前記眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である、付記146に記載の方法。
前記眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である、付記146に記載の方法。
Claims (1)
- 眼の症状を治療するための医薬組成物であって、
A)生分解性ポリマーマトリックスと、
B)前記ポリマーマトリックス内に均質に分散された少なくとも1つの治療薬と、を含み、
前記医薬組成物は、対象の眼に硝子体内投与するために処方され、
前記医薬組成物は、前記治療薬を少なくとも約4ヶ月間放出するように処方されている、
医薬組成物。
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