JP6914931B2 - 眼の症状の治療のための医薬組成物、硝子体内インプラント及び医薬品の製造におけるそれらの使用 - Google Patents

眼の症状の治療のための医薬組成物、硝子体内インプラント及び医薬品の製造におけるそれらの使用 Download PDF

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Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１５年７月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／１９６，２６９号明細書、２０１６年１月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／２７７，２８１号明細書、２０１６年４月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／３２９，７６３号明細書、および２０１６年７月５日に出願された米国仮特許出願第６２／３５８，３７２号明細書に対する優先権を主張し、これらの各々の内容全体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（技術分野）
本開示は、医薬組成物の分野、医薬組成物から形成されたインプラント、インプラントを形成する方法、および眼の状態を治療する方法に関する。
黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、およびブドウ膜炎などの眼炎症性疾患は、ぼやけた視力、二重視力、浮腫、眼の痛み、視力の喪失を引き起こし、失明の原因となり得る。
治療のために、デキサメタゾンやトリアムシノロンアセトニド（ＴＲＩＥＳＥＮＣＥ（登録商標））などのコルチコステロイドは、硝子体内注射（ＩＶＴ）によって注射され得る。ＴＲＩＥＳＥＮＣＥなどのコルチコステロイドの反復ボーラス注射は、白内障形成、眼圧上昇、硝子体浮腫、眼内炎、視力低下および網膜傷害に関連する。患者は、治療の過程にわたって多数の注射を投与される。このレジメンは、患者および医療提供者にとって負担である。
一定期間にわたり持続的な薬物濃度を提供する硝子体内インプラントが開発された。これらのインプラントは、目の後部への薬物の持続放出のために、眼の硝子体内に注入または外科的にインプラントされる。例えば、ＯＺＵＲＤＥＸ（登録商標）は、様々な眼の症状を治療するためのデキサメタゾンの延長された放出に使用される硝子体内注射である。しかし、約３０〜６０日で十分な濃度の薬物が放出され、患者の目の中に新しいインプラントが注入されなければならない。反復注射は、痛み、頭痛、結膜血点、眼内感染、球状穿孔、外眼筋の線維化、硝子体剥離、送達ビヒクルへの反応、眼内圧の上昇、および白内障発症をもたらし得る。代替的に、またフルオシノロンアセトニドを含む硝子体内注射剤、ＩＬＵＶＩＥＮ（登録商標）、が開発され、これはフルオシロンアセトニドを約３年間にわたって放出する。このコルチコステロイド曝露期間は、多くの患者にとって長過ぎることが多く、白内障形成および眼圧上昇を含むコルチコステロイド関連副作用のリスクを増加させる可能性がある。
したがって、改善された安全性および有効性プロファイルを有する持続放出送達システムを使用した代替治療のための医療分野における大きなニーズがある。眼の後部に直接投与される改善された持続放出医薬製剤は、現在の硝子体内インプラントのコンプライアンスおよび有害事象プロファイルの両方を改善する可能性が高い。さらに、任意の延長された放出インプラントは、その薬物放出および分解特性を提供するためのポリマー、コポリマー、薬物−ポリマー相互作用、負荷均一性、多孔性、サイズ、表面積対体積比などの選択に大きく依存し、従来技術のインプラントで使用されている製造技術は、これらのパラメータのそれぞれに固有の欠点を引き起こす可能性がある。
本開示は、眼の後部に直接投与することができ、かつ、現在の技術の欠点に悩まされない持続放出医薬製剤を提供することによって、当該技術分野における重大な必要性に取り組んでいる。
さらに、本開示は、所望の適応症を治療するのに適した所望の延長された薬物放出プロファイルを有するインプラントを提供する、非常に均一で、調整可能かつ再現可能なサイズ、形状、充填、組成および充填分布を有するインプラントを提供する。特定の実施形態では、インプラントは、炎症の眼の適応症を治療するために利用される。
特定の実施形態では、本開示は、精密に設計された生分解性薬物送達システム、ならびにそのようなシステムを作製および利用する方法に関する。
本明細書で教示される生分解性薬物送達システムは、いくつかの実施形態では、非濡れ性テンプレート（ＰＲＩＮＴ（登録商標））技術における粒子複製を使用して設計される。いくつかの実施形態において利用されるＰＲＩＮＴ（登録商標）技術は、開示された薬物送達システムにおいて均一なサイズ、形状および投与濃度を可能にする。
さらに、本開示は、とりわけ目の症状を治療するために教示された精密に設計された生分解性薬物送達システムを利用する方法を提供する。
本開示による治療可能な症状には、浮腫、網膜静脈閉塞、およびブドウ膜炎が含まれる。
特定の実施形態では、本開示は、生分解性ポリマーマトリックスおよび少なくとも１つの治療薬を含む、眼の症状を治療するための医薬組成物に関する。
具体的な実施形態では、本開示は、眼のインプラントまたは粒子懸濁液を含む、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供する。態様では、眼のインプラントまたは粒子懸濁液は、そこに均質に分散された治療薬を含む生分解性ポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施形態では、眼のインプラントは、例えば、成形されたインプラントなどの「押出されていない」眼のインプラントである。いくつかの実施形態では、眼のインプラントは、硝子体内インプラントである。
特定の実施形態では、治療薬はコルチコステロイドである。実施形態では、コルチコステロイドが、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。
実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、エステル末端キャップ生分解性（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、酸末端キャップ生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、エステル末端キャップ生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー、および酸末端キャップ生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーからなる群から選択されるポリマーの混合物を含む。
実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、医薬組成物（例えば、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液）の重量として：約１μｇ〜約１，０００μｇ、約１μｇ〜約５００μｇ、または約１μｇ〜約４００μｇ、または約１μｇ〜約３００μｇ、または約１μｇ〜約２５０μｇ、または約１μｇ〜約２００μｇ、または約１μｇ〜約１５０μｇ、または約１μｇ〜約１００μｇ、または約１μｇ〜約５０μｇ、または約１μｇ〜約４０μｇ、または約１μｇ〜約３０μｇ、または約１μｇ〜約２０μｇ、または約１μｇ〜約１０μｇ、または約１〜約５μｇ、その間のすべての値および部分範囲を構成する。特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、医薬組成物の重量として、約５０μｇ〜約１，０００μｇ、約５０μｇ〜約５００μｇ、または約５０μｇ〜約４００μｇ、または約５０μｇ〜約３００μｇ、または約５０μｇ〜約２５０μｇ、約５０μｇ〜約２００μｇ、または約５０μｇ〜約１７５μｇ、または約５０μｇ〜約１６０μｇ〜約、または約６０μｇ〜約７５μｇ〜約、または約１２０μｇ〜約１６０μｇ〜約、または約１６５ｍｇ〜約２０５μｇ〜約、または約１８０μｇ〜約２２０μｇを含む。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、医薬組成物（例えば、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液）の％ｗ／ｗとして：約１％〜約９９％、ｗ／ｗ、約１０％〜約９０％、または約１０％〜約８０％、または約１０％〜約７０％、または約１０％〜約６５％、または約１０％〜約６０％、または約１０％〜約５５％、または約１０％〜約５０％、または約２０％〜約９０％、または約２０％〜約８０％、または約２０％〜約７０％、または約２０％〜約６５％、または約２０％〜約６０％、または約２０％〜約５５％、または約２０％〜約５０％、または約３０％〜約９０％、または約３０％〜約８０％、または約３０％〜約７０％、または約３０％〜約６５％、または約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５５％、または約４０％〜約９０％、または約４０％〜約８０％、または約４０％〜約７０％、または約４０％〜約６５％、または約４０％〜約６０％、または約４０％〜約５５％、または約５０％〜約９０％、または約５０％〜約８０％、または約５０％〜約７０％、または約５０％〜約６５％、または約５０％〜約６０％、または約６０％〜約９０％、または約６０％〜約８０％、または約６０％〜約７５％、または約６０％〜約７０％、または約５５％〜約６５％、または約７０％〜約９０％、または約７５％〜約８５％、または約８０％〜約８５％、その間のすべての値および部分範囲を構成する。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、硝子体内インプラントの％ｗ／ｗとして：約１％〜約９９％、ｗ／ｗ、約１０％〜約９０％、または約１０％〜約８０％、または約１０％〜約７０％、または約１０％〜約６５％、または約１０％〜約６０％、または約１０％〜約５５％、または約１０％〜約５０％、または約２０％〜約９０％、または約２０％〜約８０％、または約２０％〜約７０％、または約２０％〜約６５％、または約２０％〜約６０％、または約２０％〜約５５％、または約２０％〜約５０％、または約３０％〜約９０％、または約３０％〜約８０％、または約３０％〜約７０％、または約３０％〜約６５％、または約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５５％、または約４０％〜約９０％、または約４０％〜約８０％、または約４０％〜約７０％、または約４０％〜約６５％、または約４０％〜約６０％、または約４０％〜約５５％、または約５０％〜約９０％、または約５０％〜約８０％、または約５０％〜約７０％、または約５０％〜約６５％、または約５０％〜約６０％、または約６０％〜約９０％、または約６０％〜約８０％、または約６０％〜約７５％、または約６０％〜約７０％、または約５５％〜約６５％、その間のすべての値および部分範囲を構成する。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第１ポリマーを含む。態様では、第１ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの％ｗ／ｗとして：約１％〜約１００％、または約１％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１％〜約８０％、または約１％〜約７０％、または約１％〜約６０％、または約１％〜約５０％、または約１％〜約４０％、または約１％〜約３０％、または約１％〜約２０％、または約１％〜約１０％；あるいは１０％〜約１００％、または約１０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１０％〜約８０％、または約１０％〜約７０％、または約１０％〜約６０％、または約１０％〜約５０％、または約１０％〜約４０％、または約１０％〜約３０％、または約１０％〜約２０％；あるいは約１５％〜約１００％、または約１５％〜約９５％、または約１５％〜約９０％、または約１５％〜約８５％、または約１５％〜約８０％、または約１５％〜約７０％、または約１５％〜約６０％、または約１５％〜約５０％、または約１５％〜約４０％、または約１５％〜約３０％、または約１５％〜約２０％、または２０％〜約１００％、または約２０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約２０％〜約８０％、または約２０％〜約７０％、または約２０％〜約６０％、または約２０％〜約５０％、または約２０％〜約４０％、または約２０％〜約３０％；あるいは３０％〜約１００％、または約３０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約３０％〜約８０％、または約３０％〜約７０％、または約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％、または約３０％〜約４０％；あるいは４０％〜約１００％、または約４０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約４０％〜約８０％、または約４０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％、または約４０％〜約５０％；あるいは５０％〜約１００％、または約５０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約５０％〜約８０％、または約５０％〜約７０％、または約５０％〜約６０％；あるいは６０％〜約１００％、または約６０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約６０％〜約８０％、または約６０％〜約７０％；あるいは７０％〜約１００％、または約７０％〜約９０％、または約７０％〜約８０％；あるいは８０％〜約１００％、または約８０％〜約９０％；あるいは９０％〜約１００％ｗ／ｗ；あるいは約１５％；あるいは約３０％；あるいは約５０％；あるいは約６０％；あるいは約７０％；あるいは約８５％；あるいは約９５％、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第１ポリマーはＰＬＡまたはＰＬＧＡポリマーである。態様では、ＰＬＡポリマーは、Ｒ ２０３ ＳまたはＲ ２０５ Ｓである。態様では、ＰＬＧＡポリマーは、ＲＧ ５０２ Ｓ、ＲＧ ５０３ Ｈ、ＲＧ ５０４ Ｈ、ＲＧ ６５３ Ｈ、ＲＧ ７５２ Ｓ、ＤＬＧ １Ａ、ＤＬＧ ２Ａ、ＤＬＧ ３Ａ、またはＤＬＧ ４Ａである。態様では、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中に唯一のポリマーとして存在し得る。態様では、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第１ポリマーを含む。態様では、第１ポリマーは、医薬組成物（例えば、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液）の％ｗ／ｗとして：約１％〜約９９％、または約１％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１％〜約８０％、または約１％〜約７０％、または約１％〜約６０％、または約１％〜約５０％、または約１％〜約４０％、または約１％〜約３０％、または約１％〜約２０％、または約１％〜約１０％；あるいは１０％〜約１００％、または約１０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１０％〜約８０％、または約１０％〜約７０％、または約１０％〜約６０％、または約１０％〜約５０％、または約１０％〜約４０％、または約１０％〜約３０％、または約１０％〜約２０％；あるいは約１５％〜約１００％、または約１５％〜約９５％、または約１５％〜約９０％、または約１５％〜約８５％、または約１５％〜約８０％、または約１５％〜約７０％、または約１５％〜約６０％、または約１５％〜約５０％、または約１５％〜約４０％、または約１５％〜約３０％、または約１５％〜約２０％、または２０％〜約１００％、または約２０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約２０％〜約８０％、または約２０％〜約７０％、または約２０％〜約６０％、または約２０％〜約５０％、または約２０％〜約４０％、または約２０％〜約３０％；あるいは３０％〜約１００％、または約３０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約３０％〜約８０％、または約３０％〜約７０％、または約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％、または約３０％〜約４０％；あるいは４０％〜約１００％、または約４０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約４０％〜約８０％、または約４０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％、または約４０％〜約５０％；あるいは５０％〜約１００％、または約５０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約５０％〜約８０％、または約５０％〜約７０％、または約５０％〜約６０％；あるいは６０％〜約１００％、または約６０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約６０％〜約８０％、または約６０％〜約７０％；あるいは約７％〜約１０％；あるいは約４８％〜約５８％、または約３２％〜約３９％；あるいは約３０％〜約３４％；あるいは約３６％〜約４６％；あるいは約３１％〜約３６％；あるいは約５３％〜約６３％、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第１ポリマーはＰＬＡまたはＰＬＧＡポリマーである。態様では、ＰＬＡポリマーは、Ｒ ２０３ ＳまたはＲ ２０５ Ｓである。態様では、ＰＬＧＡポリマーは、ＲＧ ５０２ Ｓ、ＲＧ ５０３ Ｈ、ＲＧ ５０４ Ｈ、ＲＧ ６５３ Ｈ、ＲＧ ７５２ Ｓ、ＤＬＧ １Ａ、ＤＬＧ ２Ａ、ＤＬＧ ３Ａ、またはＤＬＧ ４Ａである。態様では、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中に唯一のポリマーとして存在し得る。態様では、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第１ポリマーを含む。態様では、第１ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの重量として約１μｇ〜約１，０００μｇ、約１μｇ〜約５００μｇ、または約１μｇ〜約４００μｇ、または約１μｇ〜約３００μｇ、または約１μｇ〜約２５０μｇ、または約１μｇ〜約２００μｇ、または約１μｇ〜約１５０μｇ、または約１μｇ〜約１００μｇ、または約１μｇ〜約９０μｇ、または約１μｇ〜約８０μｇ、または約１μｇ〜約７０μｇ、または約１μｇ〜約６０μｇ、または約１μｇ〜約５０μｇ、または約１μｇ〜約４０μｇ、または約１μｇ〜約３０μｇ、または約１μｇ〜約２０μｇ、または約１μｇ〜約１０μｇ、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第１ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの重量として５μｇ〜約１，０００μｇ、約５μｇ〜約５００μｇ、または約５μｇ〜約４００μｇ、または約５μｇ〜約３００μｇ、または約５μｇ〜約２５０μｇ、または約５μｇ〜約２００μｇ、約５μｇ〜約１５０μｇ、約９μｇ〜約１４１μｇ、または約４０μｇ〜約１４１μｇ、または約７４μｇ〜約１４１μｇ、または約１１８μｇ〜約１３１μｇ、または約８１μｇ〜約８７μｇ、または約７４μｇ〜約７６μｇ、または約４０μｇ〜約４１μｇ、または約７６μｇ〜約８０μｇ、または約１２９μｇ〜約１４１μｇ、または約８〜約１２μｇ、または約９μｇ〜約１１μｇ、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第１ポリマーはＰＬＡポリマーである。態様では、第１ポリマーはＰＬＡまたはＰＬＧＡポリマーである。態様では、ＰＬＡポリマーは、Ｒ ２０３ ＳまたはＲ ２０５ Ｓである。態様では、ＰＬＧＡポリマーは、ＲＧ ５０２ Ｓ、ＲＧ ５０３ Ｈ、ＲＧ ５０４ Ｈ、ＲＧ ６５３ Ｈ、ＲＧ ７５２ Ｓ、ＤＬＧ １Ａ、ＤＬＧ ２Ａ、ＤＬＧ ３Ａ、またはＤＬＧ ４Ａである。態様では、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中に唯一のポリマーとして存在し得る。態様では、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第２ポリマーを含む。態様では、第２ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの％ｗ／ｗとして約１％〜約９９％、または約１％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１％〜約８０％、または約１％〜約７０％、または約１％〜約６０％、または約１％〜約５０％、または約１％〜約４０％、または約１％〜約３０％、または約１％〜約２０％、または約１％〜約１０％；あるいは１０％〜約１００％、または約１０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１０％〜約８０％、または約１０％〜約７０％、または約１０％〜約６０％、または約１０％〜約５０％、または約１０％〜約４０％、または約１０％〜約３０％、または約１０％〜約２０％；あるいは２０％〜約１００％、または約２０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約２０％〜約８０％、または約２０％〜約７０％、または約２０％〜約６０％、または約２０％〜約５０％、または約２０％〜約４０％、または約２０％〜約３０％；あるいは３０％〜約１００％、または約３０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約３０％〜約８０％、または約３０％〜約７０％、または約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％、または約３０％〜約４０％；あるいは４０％〜約１００％、または約４０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約４０％〜約８０％、または約４０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％、または約４０％〜約５０％；あるいは５０％〜約１００％、または約５０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約５０％〜約８０％、または約５０％〜約７０％、または約５０％〜約６０％；あるいは６０％〜約１００％、または約６０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約６０％〜約８０％、または約６０％〜約７０％；あるいは７０％〜約１００％、または約７０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約７０％〜約８０％；あるいは８０％〜約１００％、または約８０％〜約９０％ｗ／ｗ；あるいは９０％〜約１００％；あるいは約５％；あるいは約１５％；あるいは約４０％；あるいは約５０％；あるいは約６０％；あるいは約７０％；あるいは約８５％；あるいは約９０％；あるいは約９５％、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第２ポリマーはＰＬＡまたはＰＬＧＡポリマーである。態様では、ＰＬＡポリマーは、Ｒ ２０３ ＳまたはＲ ２０５ Ｓである。態様では、ＰＬＧＡポリマーは、ＲＧ ５０２ Ｓ、ＲＧ ５０３ Ｈ、ＲＧ ５０４ Ｈ、ＲＧ ６５３ Ｈ、ＲＧ ７５２ Ｓ、ＤＬＧ １Ａ、ＤＬＧ ２Ａ、ＤＬＧ ３Ａ、またはＤＬＧ ４Ａである。態様では、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第２ポリマーを含む。態様では、第２ポリマーは、医薬組成物（例えば、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液）の％ｗ／ｗとして、約１％〜約９９％、または約１％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１％〜約８０％、または約１％〜約７０％、または約１％〜約６０％、または約１％〜約５０％、または約１％〜約４０％、または約１％〜約３０％、または約１％〜約２０％、または約１％〜約１０％；あるいは１０％〜約１００％、または約１０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１０％〜約８０％、または約１０％〜約７０％、または約１０％〜約６０％、または約１０％〜約５０％、または約１０％〜約４０％、または約１０％〜約３０％、または約１０％〜約２０％；あるいは約１５％〜約１００％、または約１５％〜約９５％、または約１５％〜約９０％、または約１５％〜約８５％、または約１５％〜約８０％、または約１５％〜約７０％、または約１５％〜約６０％、または約１５％〜約５０％、または約１５％〜約４０％、または約１５％〜約３０％、または約１５％〜約２０％、または２０％〜約１００％、または約２０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約２０％〜約８０％、または約２０％〜約７０％、または約２０％〜約６０％、または約２０％〜約５０％、または約２０％〜約４０％、または約２０％〜約３０％；あるいは３０％〜約１００％、または約３０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約３０％〜約８０％、または約３０％〜約７０％、または約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％、または約３０％〜約４０％；あるいは４０％〜約１００％、または約４０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約４０％〜約８０％、または約４０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％、または約４０％〜約５０％；あるいは５０％〜約１００％、または約５０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約５０％〜約８０％、または約５０％〜約７０％、または約５０％〜約６０％；あるいは６０％〜約１００％、または約６０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約６０％〜約８０％、または約６０％〜約７０％；あるいは約８％〜約１０％；あるいは約２２％〜約２６％；あるいは約３０％〜約３４％；あるいは約３８％〜約４２％；あるいは約３１％〜約３６％；あるいは約２７％〜約３３％；あるいは約３９％〜約５５％；その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第２ポリマーはＰＬＡまたはＰＬＧＡポリマーである。態様では、ＰＬＡポリマーは、Ｒ ２０３ ＳまたはＲ ２０５ Ｓである。態様では、ＰＬＧＡポリマーは、ＲＧ ５０２ Ｓ、ＲＧ ５０３ Ｈ、ＲＧ ５０４ Ｈ、ＲＧ ６５３ Ｈ、ＲＧ ７５２ Ｓ、ＤＬＧ １Ａ、またはＤＬＧ ２Ａである。態様では、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第２ポリマーを含む。態様では、第２ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの重量として約１μｇ〜約１，０００μｇ、約１μｇ〜約５００μｇ、または約１μｇ〜約４００μｇ、または約１μｇ〜約３００μｇ、または約１μｇ〜約２５０μｇ、または約１μｇ〜約２００μｇ、または約１μｇ〜約１５０μｇ、または約１μｇ〜約１００μｇ、または約１μｇ〜約５０μｇ、または約１μｇ〜約４０μｇ、または約１μｇ〜約３０μｇ、または約１μｇ〜約２０μｇ、または約１μｇ〜約１０μｇ、または約１〜約５μｇ、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第２ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの重量として約１５μｇ〜約１，０００μｇ、約１５μｇ〜約５００μｇ、または約１５μｇ〜約４００μｇ、または約１５μｇ〜約３００μｇ、または約１５μｇ〜約２５０μｇ、または約１５μｇ〜約２００μｇ、または約１５μｇ〜約１５０μｇ、約１５μｇ〜約１００μｇ、または約２０μｇ〜約９５μｇ、または約２０μｇ〜約２３μｇ、または約５４μｇ〜約５８μｇ、または約７４μｇ〜約７６μｇ、または約９３μｇ〜約９５μｇ、または約７６μｇ〜約８０μｇ、または約６８μｇ〜約７４μｇ、または約５１μｇ〜約６１μｇ、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第２ポリマーはＰＬＡまたはＰＬＧＡポリマーである。態様では、ＰＬＡポリマーは、Ｒ ２０３ ＳまたはＲ ２０５ Ｓである。態様では、ＰＬＧＡポリマーは、ＲＧ ５０２ Ｓ、ＲＧ ５０３ Ｈ、ＲＧ ５０４ Ｈ、ＲＧ ６５３ Ｈ、ＲＧ ７５２ Ｓ、ＤＬＧ １Ａ、ＤＬＧ ２Ａ、ＤＬＧ ３Ａ、またはＤＬＧ ４Ａである。態様では、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第３ポリマーを含む。態様では、第３ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの％ｗ／ｗとして約１％〜約９９％、または約１％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１％〜約８０％、または約１％〜約７０％、または約１％〜約６０％、または約１％〜約５０％、または約１％〜約４０％、または約１％〜約３０％、または約１％〜約２０％、または約１％〜約１０％；あるいは１０％〜約１００％、または約１０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１０％〜約８０％、または約１０％〜約７０％、または約１０％〜約６０％、または約１０％〜約５０％、または約１０％〜約４０％、または約１０％〜約３０％、または約１０％〜約２０％；あるいは２０％〜約１００％、または約２０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約２０％〜約８０％、または約２０％〜約７０％、または約２０％〜約６０％、または約２０％〜約５０％、または約２０％〜約４０％、または約２０％〜約３０％；あるいは３０％〜約１００％、または約３０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約３０％〜約８０％、または約３０％〜約７０％、または約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％、または約３０％〜約４０％；あるいは４０％〜約１００％、または約４０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約４０％〜約８０％、または約４０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％、または約４０％〜約５０％；あるいは５０％〜約１００％、または約５０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約５０％〜約８０％、または約５０％〜約７０％、または約５０％〜約６０％；あるいは６０％〜約１００％、または約６０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約６０％〜約８０％、または約６０％〜約７０％；あるいは７０％〜約１００％、または約７０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約７０％〜約８０％；あるいは８０％〜約１００％、または約８０％〜約９０％ｗ／ｗ；あるいは９０％〜約１００％；あるいは約５％；あるいは約１５％；あるいは約４０％；あるいは約５０％；あるいは約６０％；あるいは約７０％；あるいは約８５％；あるいは約９０％；あるいは約９５％、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第３ポリマーはＰＬＡまたはＰＬＧＡポリマーである。態様では、ＰＬＡポリマーは、Ｒ ２０３ ＳまたはＲ ２０５ Ｓである。態様では、ＰＬＧＡポリマーは、ＲＧ ５０２ Ｓ、ＲＧ ５０３ Ｈ、ＲＧ ５０４ Ｈ、ＲＧ ６５３ Ｈ、ＲＧ ７５２ Ｓ、ＤＬＧ １Ａ、ＤＬＧ ２Ａ、ＤＬＧ ３Ａ、またはＤＬＧ ４Ａである。態様では、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第３ポリマーを含む。態様では、第３ポリマーは、医薬組成物（例えば、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液）の％ｗ／ｗとして、約１％〜約９９％、または約１％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１％〜約８０％、または約１％〜約７０％、または約１％〜約６０％、または約１％〜約５０％、または約１％〜約４０％、または約１％〜約３０％、または約１％〜約２０％、または約１％〜約１０％；あるいは１０％〜約１００％、または約１０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１０％〜約８０％、または約１０％〜約７０％、または約１０％〜約６０％、または約１０％〜約５０％、または約１０％〜約４０％、または約１０％〜約３０％、または約１０％〜約２０％；あるいは約１５％〜約１００％、または約１５％〜約９５％、または約１５％〜約９０％、または約１５％〜約８５％、または約１５％〜約８０％、または約１５％〜約７０％、または約１５％〜約６０％、または約１５％〜約５０％、または約１５％〜約４０％、または約１５％〜約３０％、または約１５％〜約２０％、または２０％〜約１００％、または約２０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約２０％〜約８０％、または約２０％〜約７０％、または約２０％〜約６０％、または約２０％〜約５０％、または約２０％〜約４０％、または約２０％〜約３０％；あるいは３０％〜約１００％、または約３０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約３０％〜約８０％、または約３０％〜約７０％、または約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％、または約３０％〜約４０％；あるいは４０％〜約１００％、または約４０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約４０％〜約８０％、または約４０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％、または約４０％〜約５０％；あるいは５０％〜約１００％、または約５０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約５０％〜約８０％、または約５０％〜約７０％、または約５０％〜約６０％；あるいは６０％〜約１００％、または約６０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約６０％〜約８０％、または約６０％〜約７０％；あるいは約８％〜約１０％；あるいは約２２％〜約２６％；あるいは約３０％〜約３４％；あるいは約３８％〜約４２％；あるいは約３１％〜約３６％；あるいは約２７％〜約３３％；あるいは約３９％〜約５５％、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第３ポリマーは、ＰＬＡまたはＰＬＧＡポリマーである。態様では、ＰＬＡポリマーは、Ｒ ２０３ ＳまたはＲ ２０５ Ｓである。態様では、ＰＬＧＡポリマーは、ＲＧ ５０２ Ｓ、ＲＧ ５０３ Ｈ、ＲＧ ５０４ Ｈ、ＲＧ ６５３ Ｈ、ＲＧ ７５２ Ｓ、ＤＬＧ １Ａ、ＤＬＧ ２Ａ、ＤＬＧ ３Ａ、またはＤＬＧ ４Ａである。態様では、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第３ポリマーを含む。態様では、第３ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの重量として約１μｇ〜約１，０００μｇ、約１μｇ〜約５００μｇ、または約１μｇ〜約４００μｇ、または約１μｇ〜約３００μｇ、または約１μｇ〜約２５０μｇ、または約１μｇ〜約２００μｇ、または約１μｇ〜約１５０μｇ、または約１μｇ〜約１００μｇ、または約１μｇ〜約５０μｇ、または約１μｇ〜約４０μｇ、または約１μｇ〜約３０μｇ、または約１μｇ〜約２０μｇ、または約１μｇ〜約１０μｇ、または約１〜約５μｇ、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第３ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの重量として約１５μｇ〜約１，０００μｇ、約１５μｇ〜約５００μｇ、または約１５μｇ〜約４００μｇ、または約１５μｇ〜約３００μｇ、または約１５μｇ〜約２５０μｇ、または約１５μｇ〜約２００μｇ、または約１５μｇ〜約１５０μｇ、約１５μｇ〜約１００μｇ、または約２０μｇ〜約９５μｇ、または約２０μｇ〜約２３μｇ、または約５４μｇ〜約５８μｇ、または約７４μｇ〜約７６μｇ、または約９３μｇ〜約９５μｇ、または約７６μｇ〜約８０μｇ、または約６８μｇ〜約７４μｇ、または約５１μｇ〜約６１μｇ、その間のすべての値および部分範囲を構成する。態様では、第３のポリマーは、ＰＬＡまたはＰＬＧＡポリマーである。態様では、ＰＬＡポリマーは、Ｒ ２０３ ＳまたはＲ ２０５ Ｓである。態様では、ＰＬＧＡポリマーは、ＲＧ ５０２ Ｓ、ＲＧ ５０３ Ｈ、ＲＧ ５０４ Ｈ、ＲＧ ６５３ Ｈ、ＲＧ ７５２ Ｓ、ＤＬＧ １Ａ、ＤＬＧ ２Ａ、ＤＬＧ ３Ａ、またはＤＬＧ ４Ａである。態様では、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中にポリマーの混合物として存在し得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第１ポリマーおよび第２ポリマーを含む。態様では、第１ポリマーおよび第２ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの％ｗ／ｗ比として約１％／９９％〜約９９％／１％、または約５％／９５％〜約９５％／５％、または約１０％／９０％〜約９０％／１０％、または約１５％／８５％〜約８５％／１５％、または約２０％／８０％〜約８０％／２０％、または約２５％／７５％〜約７５％／２５％、または約３０％／７０％〜約７０％／３０％、または約３５％／６５％〜約６５％／３５％、または約４０％／６０％〜約６０％／４０％、または約４５％／５５％〜約５５％／４５％、または約５０％／５０％を構成する。態様では、第１ポリマーおよび第２ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの％ｗ／ｗ比として約９５％／５％、または約８５％／１５％、または約７５％／２５％、または約７０％／３０％、または約６０％／４０％、または約５０％／５０％、または約３０％／７０％、または約２５％／７５％、または約１０％／９０％を構成する。態様では、第１ポリマーおよび第２ポリマーは、ＰＬＡポリマー、ＰＬＧＡポリマー、またはそれらの組み合わせである。態様では、ＰＬＡポリマーは、Ｒ ２０３ ＳまたはＲ ２０５ Ｓである。態様では、ＰＬＧＡポリマーは、ＲＧ ５０２ Ｓ、ＲＧ ５０３ Ｈ、ＲＧ ５０４ Ｓ、ＲＧ ５０４ Ｈ、ＲＧ ６５３ Ｈ、ＲＧ ７５２ Ｓ、ＤＬＧ １ＡまたはＤＬＧ ２Ａである。態様では、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中に唯一のポリマーとして存在し得る。態様では、第１ポリマーおよび第２ポリマーは、ＰＬＡポリマーの混合物であり得る。態様では、第１ポリマーおよび第２ポリマーは、ＰＬＧＡポリマーの混合物であり得る。態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ＰＬＡポリマーおよびＰＬＧＡポリマーの混合物を含み得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、第１ポリマーと第２ポリマーを含む。態様では、第１ポリマーおよび第２ポリマーは、生分解性ポリマーマトリックスの重量として約１μｇ〜約１０００μｇ；および約１μｇ〜約５００μｇ；または約１μｇ〜約４００μｇ；または約１μｇ〜約３００μｇ；または約１μｇ〜約３００μｇ；または約１μｇ〜約２００μｇ；または約５０μｇ〜約４００μｇ；または約５０μｇ〜約３００μｇ；または約５０μｇ〜約２００μｇ；または約５０μｇ〜約１９０μｇ；または約５０μｇ〜約１８０μｇ；または約５０μｇ〜約１７０μｇ；または約５０μｇ〜約１６０μｇ；または約１００μｇ〜約２００μｇ；または約１００μｇ〜約１９０μｇ；または約１００μｇ〜約１８０μｇ；または約１００μｇ〜約１７０μｇ；または約１００μｇ〜約１８０μｇ；または約１００μｇ〜約１７０μｇ；または約１００μｇ〜約１６０μｇ；または約１３０μｇ〜約１６０μｇ；または約１３９μｇ〜約１５３μｇ；または約１３５μｇ〜約１４５μｇ；または約１４９μｇ〜約１５１μｇ；または約１３３μｇ〜約１３６μｇ；または約１５２μｇ〜約１６０μｇ；または約１３６μｇ〜約１４８μｇ；または約６０μｇ〜約７２μｇを構成する。態様では、第１ポリマーおよび第２ポリマーは、ＰＬＡポリマー、ＰＬＧＡポリマー、またはそれらの組み合わせである。態様では、ＰＬＡポリマーは、Ｒ ２０３ ＳまたはＲ ２０５ Ｓである。態様では、ＰＬＧＡポリマーは、ＲＧ ５０２ Ｓ、ＲＧ ５０３ Ｈ、ＲＧ ５０４ Ｓ、ＲＧ ５０４ Ｈ、ＲＧ ６５３ Ｈ、ＲＧ ７５２ Ｓ、ＤＬＧ １ＡまたはＤＬＧ ２Ａである。態様では、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中に唯一のポリマーとして存在し得る。態様では、第１ポリマーおよび第２ポリマーは、ＰＬＡポリマーの混合物であり得る。態様では、第１ポリマーおよび第２ポリマーは、ＰＬＧＡポリマーの混合物であり得る。態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ＰＬＡポリマーおよびＰＬＧＡポリマーの混合物を含み得る。
特定の実施形態では、硝子体内インプラントは、生分解性ポリマーマトリックス含有量として、約１μｇ〜約１０００μｇ、または約１μｇ〜約９００μｇ、または約１μｇ〜約８００μｇ、または約１μｇ〜約７００μｇ、または約１μｇ〜約６００μｇ、または約１μｇ〜約５００μｇ、または約１μｇ〜約４５０μｇ、または約１μｇ〜約４００μｇ、または約１μｇ〜約３５０μｇ、または約１μｇ〜約３００μｇ、または約１μｇ〜約２５０μｇ、または約１μｇ〜約２００μｇ、または約１μｇ〜約１５０μｇ、または約１μｇ〜約１００μｇ、または約１μｇ〜約９０μｇ、または約１μｇ〜約８０μｇ、または約１μｇ〜約７０μｇ、または約１μｇ〜約６０μｇ、または約１μｇ〜約５０μｇ、または約１μｇ〜約４０μｇ。または約１μｇ〜約３０μｇ、または約１μｇ〜約２０μｇを含む。特定の実施形態では、硝子体内インプラントは、生分解性ポリマーマトリックス含有量として、または約５０μｇ〜約４００μｇ；または約５０μｇ〜約３００μｇ；または約５０μｇ〜約２００μｇ；または約５０μｇ〜約１９０μｇ；または約５０μｇ〜約１８０μｇ；または約５０μｇ〜約１７０μｇ；または約５０μｇ〜約１６０μｇ；または約１００μｇ〜約２００μｇ；または約１００μｇ〜約１９０μｇ；または約１００μｇ〜約１８０μｇ；または約１００μｇ〜約１７０μｇ；または約１００μｇ〜約１８０μｇ；または約１００μｇ〜約１７０μｇ；または約１００μｇ〜約１６０μｇ；または約１３０μｇ〜約１６０μｇ；または約１３９μｇ〜約１５３μｇ；または約１３５μｇ〜約１４５μｇ；または約１４９μｇ〜約１５１μｇ；または約１３３μｇ〜約１３６μｇ；または約１５２μｇ〜約１６０μｇ；または約１３６μｇ〜約１４８μｇ；または約６０μｇ〜約７２μｇを含む。態様では、第１ポリマーおよび第２ポリマーは、ＰＬＡポリマー、ＰＬＧＡポリマー、またはそれらの組み合わせである。態様では、ＰＬＡポリマーは、Ｒ ２０３ ＳまたはＲ ２０５ Ｓである。態様では、ＰＬＧＡポリマーは、ＲＧ ５０２ Ｓ、ＲＧ ５０３ Ｈ、ＲＧ ５０４ Ｓ、ＲＧ ５０４ Ｈ、ＲＧ ６５３ Ｈ、ＲＧ ７５２ Ｓ、ＤＬＧ １ＡまたはＤＬＧ ２Ａである。態様では、ＰＬＡポリマーまたはＰＬＧＡポリマーは、生分解性ポリマーマトリックス中に唯一のポリマーとして存在し得る。態様では、第１ポリマーおよび第２ポリマーは、ＰＬＡポリマーの混合物であり得る。態様では、第１ポリマーおよび第２ポリマーは、ＰＬＧＡポリマーの混合物であり得る。態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ＰＬＡポリマーおよびＰＬＧＡポリマーの混合物であり得る。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、１つ以上のポリマーを含み、１つ以上のポリマーは、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー、またはそれらの組み合わせであり、生分解性ポリマーマトリックスは、医薬組成物の約８０〜９０重量％を構成し、少なくとも１つの治療薬は、医薬組成物の約１０〜２０重量％の医薬組成物を構成する。実施形態では、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーはＰＬＡポリマーである。実施形態では、ＰＬＡポリマーは、Ｒ２０３ＳまたはＲ２０７Ｓである。実施形態では、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーはＰＬＧＡポリマーである。実施形態では、ＰＬＧＡポリマーは、ＲＧ５０３Ｈ、ＲＧ５０４Ｈ、ＲＧ５０４Ｓ、または８５８Ｓである。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、２つ以上のポリマーの混合物を含み、ポリマーの１つが生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーであり、ポリマーの１つが生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーであり、生分解性ポリマーマトリックスが医薬組成物の約５５〜６５重量％を構成し、少なくとも１つの治療薬が医薬組成物の約３５〜４５重量％を構成する。実施形態では、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーはＰＬＡポリマーである。実施形態では、ＰＬＡポリマーはＲ２０３ＳまたはＲ２０５Ｓである。実施形態では、ＰＬＡポリマーはＲ２０３ＳまたはＲ２０５Ｓである。実施形態では、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーは、ＰＬＧＡポリマーである。実施形態では、ＰＬＧＡポリマーは、ＲＧ ５０２ Ｓ、ＲＧ ５０３ Ｈ、ＲＧ ５０４ Ｈ、ＲＧ ６５３ Ｈ、ＲＧ ７５２ Ｓ、ＤＬＧ １ＡまたはＤＬＧ ２Ａである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する１５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ７５２ Ｓポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する６０±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ６５３ Ｈポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ５０２ Ｓポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する１５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ５０３ Ｈポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３０±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する７０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ５０４ Ｈポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．５５〜０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０５ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ６５３ Ｈポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する９５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．０５〜０．１５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０５ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＤＬＧ １Ａポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＧＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲＧ ５０２ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ５０２ Ｈポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含む唯一のポリマーとして含む。態様では、唯一のポリマーはＰＬＧＡポリマーである。態様では、唯一のポリマーはＲＧ ５０２ Ｓポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＧＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲＧ ５０２ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーである。
態様では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１５〜０．２５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＤＬＧ ２Ａポリマーである。
態様では、医薬組成物（例えば、硝子体内インプラント）は、医薬組成物のｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５３±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する９±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ７５２ Ｓポリマーである。
態様では、医薬組成物（例えば、硝子体内インプラント）は、医薬組成物のｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２４±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ６５３ Ｈポリマーである。
態様では、医薬組成物（例えば、硝子体内インプラント）は、医薬組成物のｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３２±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３２±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ５０２ Ｓポリマーである。
態様では、医薬組成物（例えば、硝子体内インプラント）は、医薬組成物のｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４１±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ５０４ Ｈポリマーである。
態様では、医薬組成物（例えば、硝子体内インプラント）は、医薬組成物のｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．５５〜０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３３±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３３±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０５ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ６５３ Ｈポリマーである。
態様では、医薬組成物（例えば、硝子体内インプラント）は、医薬組成物のｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５８±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．０５〜０．１５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０５ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＤＬＧ １Ａポリマーである。
態様では、医薬組成物（例えば、硝子体内インプラント）は、医薬組成物のｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４８±１０ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、を含むポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ５０３ Ｈポリマーである。
態様では、医薬組成物（例えば、粒子懸濁液）は、生分解性ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５〜７５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５〜７５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ５０４ Ｓポリマーである。
態様では、医薬組成物（例えば、粒子懸濁液）は、生分解性ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５〜７５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５〜７５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ５０３ Ｈポリマーである。
態様では、医薬組成物（例えば、粒子懸濁液）は、生分解性ポリマーマトリックスのｗｔ％として、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する約８５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーを含む。態様では、生分解性ポリマーはＲＧ ５０４ ＨポリマーまたはＲＧ ５０４ Ｓポリマーである。
態様では、医薬組成物（例えば、粒子懸濁液）は、生分解性ポリマーマトリックスのｗｔ％として、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された１．３〜１．７ｄＬ／ｇの固有粘度を有する約８５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーを含む。態様では、生分解性ポリマーはＲＧ ８５８ Ｓポリマーである。
態様では、医薬組成物（例えば、粒子懸濁液）は、生分解性ポリマーマトリックスのｗｔ％として、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する約８５±５％の生分解性生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−ラクチド）ホモポリマーを含む。態様では、生分解性ポリマーはＲ ２０３ Ｓである。
態様では、医薬組成物（例えば、粒子懸濁液）は、生分解性ポリマーマトリックスの重量％として、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された１．３〜１．７ｄＬ／ｇの固有粘度を有する約８５±５％の生分解性生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−ラクチド）ホモポリマーを含む。態様では、生分解性ポリマーはＲ ２０７ Ｓである。
態様では、医薬組成物（例えば、粒子懸濁液）は、医薬組成物のｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓである。実施形態では、ポリマーｉｉ）はＲ ５０４ Ｓである。
特定の態様では、医薬組成物は、治療薬含有量として約１％〜約９９％、または約１％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１％〜約８０％、または約１％〜約７０％、または約１％〜約６０％、または約１％〜約５０％、または約１％〜約４０％、または約１％〜約３０％、または約１％〜約２０％、または約１％〜約１０％；あるいは１０％〜約１００％、または約１０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１０％〜約８０％、または約１０％〜約７０％、または約１０％〜約６０％、または約１０％〜約５０％、または約１０％〜約４０％、または約１０％〜約３０％、または約１０％〜約２０％；あるいは２０％〜約１００％、または約２０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約２０％〜約８０％、または約２０％〜約７０％、または約２０％〜約６０％、または約２０％〜約５０％、または約２０％〜約４０％、または約２０％〜約３０％；あるいは３０％〜約１００％、または約３０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約３０％〜約８０％、または約３０％〜約７０％、または約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％、または約３０％〜約４０％；あるいは４０％〜約１００％、または約４０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約４０％〜約８０％、または約４０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％、または約４０％〜約５０％、または約２０％〜約３５％ｗ／ｗ、または約２５％〜約３５％ｗ／ｗ、または約２５％、または約２６％、または約２７％、または約２８％、または約２９％、または約３０％、または約３１％、または約３２％、または約３３％、または約３４％、または約３５％、または約または約３６％、または約３７％、または約３８％、または約３９％、または約４０％、の医薬組成物を含む。
特定の態様では、硝子体内インプラントは、治療薬含有量として約１％〜約１００％、または約１％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１％〜約８０％、または約１％〜約７０％、または約１％〜約６０％、または約１％〜約５０％、または約１％〜約４０％、または約１％〜約３０％、または約１％〜約２０％、または約１％〜約１０％；あるいは１０％〜約１００％、または約１０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１０％〜約８０％、または約１０％〜約７０％、または約１０％〜約６０％、または約１０％〜約５０％、または約１０％〜約４０％、または約１０％〜約３０％、または約１０％〜約２０％；あるいは２０％〜約１００％、または約２０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約２０％〜約８０％、または約２０％〜約７０％、または約２０％〜約６０％、または約２０％〜約５０％、または約２０％〜約４０％、または約２０％〜約３０％；あるいは３０％〜約１００％、または約３０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約３０％〜約８０％、または約３０％〜約７０％、または約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％、または約３０％〜約４０％；あるいは４０％〜約１００％、または約４０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約４０％〜約８０％、または約４０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％、または約４０％〜約５０％、または約２０％〜約３５％ｗ／ｗ、または約２５％〜約３５％ｗ／ｗ、または約２５％、または約２６％、または約２７％、または約２８％、または約２９％、または約３０％、または約３１％、または約３２％、または約３３％、または約３４％、または約３５％、または約または約３６％、または約３７％、または約３８％、または約３９％、または約４０％、の医薬組成物を含む。
特定の実施形態では、治療薬は、組成物のｗ／ｗ％として約１％〜約９０％、または約１％〜約８０％、または約１％〜約７０％、または約１％〜約６０％、または約１％〜約５５％、または約１％〜約５０％、または約１％〜約４５％、または約１％〜約４０％、または約１％〜約３５％、または約１％〜約３０％、または約１％〜約２５％、または約１％〜約２０％、または約１％〜約１５％、または約１％〜約１０％、または約１％〜約５％、または約５％〜約９０％、または約５％〜約８０％、または約５％〜約７０％、または約５％〜約６０％、または約５％〜約５５％、または約５％〜約５０％、または約５％〜約４５％、または約５％〜約４０％、または約５％〜約３５％、または約５％〜約３０％、または約５％〜約２５％、または約５％〜約２０％、または約５％〜約１５％、または約５％〜約１０％、または約１０％〜約９０％、または約１０％〜約８０％、または約１０％〜約７０％、または約１０％〜約６０％、または約１０％〜約５５％、または約１０％〜約５０％、または約１０％〜約４５％、または約１０％〜約４０％、または約１０％〜約３５％、または約１０％〜約３０％、または約１０％〜約２５％、または約１０％〜約２０％、または約１０％〜約１５％、または約１５％〜約９０％、または約１５％〜約８０％、または約１５％〜約７０％、または約１５％〜約６０％、または約１５％〜約５５％、または約１５％〜約５０％、または約１５％〜約４５％、または約１５％〜約４０％、または約１５％〜約３５％、または約１５％〜約３０％、または約１５％〜約２５％、または約１５％〜約２０％、または約２０％〜約９０％、または約２０％〜約８０％、または約２０％〜約７０％、または約２０％〜約６０％、または約２０％〜約５５％、または約２０％〜約５０％、または約２０％〜約４５％、または約２０％〜約４０％、または約２０％〜約３５％、または約２０％〜約３０％、または約２０％〜約２５％、または約３０％〜約９０％、または約３０％〜約８０％、または約３０％〜約７０％、または約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５５％、または約３０％〜約５０％、または約３０％〜約４５％、または約３０％〜約４０％、または約３０％〜約３５％、または約４０％〜約９０％、または約４０％〜約８０％、または約４０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％、または約４０％〜約５５％、または約４０％〜約５０％、または約４０％〜約４５％、または約４５％〜約９０％、または約４５％〜約８０％、または約４５％〜約７５％、または約４５％〜約７０％、または約４５％〜約６５％、または約４５％〜約６０％、または約４５％〜約５５％、または約４５％〜約５０％、または約５０％〜約９０％、または約５０％〜約８０％、または約５０％〜約７０％、または約５０％〜約６０％、または約５０％〜約５５％、または約２５％〜約４０％、または約２８％〜約３５％、または約３０％〜約３３％を構成する。
特定の実施形態では、医薬組成物は、治療薬含有量として、約１μｇ〜約１０００μｇ；または約１μｇ〜約７００μｇ；または約１μｇ〜約５００μｇ；または約１μｇ〜約４００μｇ；または約１μｇ〜約３００μｇ；または約１μｇ〜約２００μｇ；または約１μｇ〜約１００μｇ；または約１μｇ〜約９０μｇ；または約１μｇ〜約８０μｇ；または約１μｇ〜約７０μｇ；または約１μｇ〜約６０μｇ；または約１μｇ〜約５０μｇ；または約１μｇ〜約４０μｇ；または約１μｇ〜約３０μｇ；または約１μｇ〜約２０μｇ；または約１μｇ〜約１０μｇ；または約１０μｇ〜約１００μｇ；または約１０μｇ〜約５０μｇ；または約１０μｇ〜約９０μｇ；または約１０μｇ〜約８０μｇ；または約１０μｇ〜約７０μｇ；または約１０μｇ〜約６０μｇ；または約１０μｇ〜約５０μｇ；または約１０μｇ〜約４０μｇ；または約１０μｇ〜約３０μｇ；または約１０μｇ〜約２０μｇ；または約１００μｇ〜約７００μｇ；または約１００μｇ〜約６００μｇ；または約１００μｇ〜約５００μｇ；または約１００μｇ〜約４００μｇ；または約２００μｇ〜約４００μｇ；または約２５０μｇ〜約３５０μｇを含む。
特定の実施形態では、硝子体内インプラントは、治療薬含有量として、約１μｇ〜約１０００μｇ；または約１μｇ〜約９００μｇ；または約１μｇ〜約８００μｇ；または約１μｇ〜約７００μｇ；または約１μｇ〜約６００μｇ；または約１μｇ〜約５００μｇ；または約１μｇ〜約４００μｇ；または約１μｇ〜約３００μｇ；または約１μｇ〜約２００μｇ；または約１μｇ〜約１００μｇ；または約１μｇ〜約９０μｇ；または約１μｇ〜約８０μｇ；または約１μｇ〜約７０μｇ；または約１μｇ〜約６０μｇ；または約１μｇ〜約５０μｇ；または約１μｇ〜約４０μｇ；または約１μｇ〜約３０μｇ；または約１μｇ〜約２０μｇ；または約１μｇ〜約１０μｇ；または約１０μｇ〜約１００μｇ；または約１０μｇ〜約９０μｇ；または約１０μｇ〜約８０μｇ；または約１０μｇ〜約７０μｇ；または約１０μｇ〜約６０μｇ；または約１０μｇ〜約５０μｇ；または約１０μｇ〜約４０μｇ；または約１０μｇ〜約３０μｇ；または約１０μｇ〜約２０μｇ；または約１００μｇ〜約６００μｇ；または約１００μｇ〜約５００μｇ；または約１００μｇ〜約４００μｇ；または約２００μｇ〜約４００μｇ；または約２５０μｇ〜約３５０μｇを含む。
特定の実施形態では、粒子懸濁液は、治療薬含有量として、約１μｇ〜約１０００μｇ；または約１μｇ〜約９００μｇ；または約１μｇ〜約８００μｇ；または約１μｇ〜約７００μｇ；または約１μｇ〜約６００μｇ；または約１μｇ〜約５００μｇ；または約１μｇ〜約４００μｇ；または約１μｇ〜約３００μｇ；または約１μｇ〜約２００μｇ；または約１μｇ〜約１００μｇ；または約１μｇ〜約９０μｇ；または約１μｇ〜約８０μｇ；または約１μｇ〜約７０μｇ；または約１μｇ〜約６０μｇ；または約１μｇ〜約５０μｇ；または約１μｇ〜約４０μｇ；または約１μｇ〜約３０μｇ；または約１μｇ〜約２０μｇ；または約１μｇ〜約１０μｇ；または約１０μｇ〜約１０００μｇ；または約１０μｇ〜約９００μｇ；または約１０μｇ〜約８００μｇ；または約１０μｇ〜約７００μｇ；または約１０μｇ〜約６００μｇ；または約１０μｇ〜約５００μｇ；または約１０μｇ〜約４００μｇ；または約１０μｇ〜約３００μｇ；または約１０μｇ〜約２００μｇ；または約１００μｇ〜約１０００μｇ；または約１００μｇ〜約９００μｇ；または約１００μｇ〜約８００μｇ；または約１００μｇ〜約７００μｇ；または約１００μｇ〜約６００μｇ；または約１００μｇ〜約５００μｇ；または約１００μｇ〜約４００μｇ；または約２００μｇ〜約８００μｇ；または約３００μｇ〜約８００μｇ；または約４００μｇ〜約８００μｇ；または約５００μｇ〜約８００μｇ；または約６００μｇ〜約８００μｇを含む。
特定の実施形態では、医薬組成物は、硝子体内注射によって、片眼につき、約１μｇ〜約１０００μｇ；または約１μｇ〜約９００μｇ；または約１μｇ〜約８００μｇ；または約１μｇ〜約７００μｇ；または約１μｇ〜約６００μｇ；または約１μｇ〜約５００μｇ；または約１μｇ〜約４００μｇ；または約１μｇ〜約３００μｇ；または約１μｇ〜約２００μｇ；または約１μｇ〜約１００μｇ；または約１μｇ〜約９０μｇ；または約１μｇ〜約８０μｇ；または約１μｇ〜約７０μｇ；または約１μｇ〜約６０μｇ；または約１μｇ〜約５０μｇ；または約１μｇ〜約４０μｇ；または約１μｇ〜約３０μｇ；または約１μｇ〜約２０μｇ；または約１μｇ〜約１０μｇ；または約１０μｇ〜約１０００μｇ；または約１０μｇ〜約９００μｇ；または約１０μｇ〜約８００μｇ；または約１０μｇ〜約７００μｇ；または約１０μｇ〜約６００μｇ；または約１０μｇ〜約５００μｇ；または約１０μｇ〜約４００μｇ；または約１０μｇ〜約３００μｇ；または約１０μｇ〜約２００μｇ；または約１００μｇ〜約１０００μｇ；または約１００μｇ〜約９００μｇ；または約１００μｇ〜約８００μｇ；または約１００μｇ〜約７００μｇ；または約１００μｇ〜約６００μｇ；または約１００μｇ〜約５００μｇ；または約１００μｇ〜約４００μｇ；または約２００μｇ〜約４００μｇ；または約２５０μｇ〜約３５０μｇ、または約２００μｇ〜約８００μｇ；または約３００μｇ〜約８００μｇ；または約４００μｇ〜約８００μｇ；または約５００μｇ〜約８００μｇ；または約６００μｇ〜約８００μｇ；または約２５０μｇ〜約７５０μｇ；または約２７０μｇ〜約７００μｇの全治療薬含有量を投与する。
特定の実施形態では、眼の症状を治療するための医薬組成物は、眼のインプラントとして製造される。他の実施形態では、眼の症状を治療するための医薬組成物は、棒状の眼のインプラントとして製造される。特定の実施形態では、眼のインプラントは、約１５０μｍ×１５０μｍ×３１５０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２２５μｍ×２９２５μｍの寸法を有する棒状インプラントまたは約３００μｍ×３００μｍ×６，０００μｍの寸法を有する棒状インプラントである。他の実施形態では、眼のインプラントは、約２２５μｍ×２２５μｍ×４０００μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、２００μｍ×２００μｍ×４，５００μｍの寸法を有する棒状インプラント、約２２５μｍ×２２５μｍ×６０００μｍの寸法を有する棒状インプラント、約３２０μｍ×３２０μｍ×６，０００μｍの寸法を有する棒状インプラント、約３００μｍ×３００μｍ×４，５００μｍの寸法を有する棒状インプラント、または約３１１μｍ×３９５μｍ×６０４５μｍの寸法を有する棒状インプラントである。他の実施形態では、眼のインプラントは、約２６５μｍ×２６５μｍ×４，５００μｍ、約２５５μｍ×２５５μｍ×４，５００μｍ、または約２３８μｍ×２３８μｍ×４，５００μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラントである。
特定の実施形態では、眼の症状を治療するための医薬組成物は、棒状の眼のインプラントとして製造され、インプラントは、ヒトの眼の後部への投与後４カ月以上で分解し、少なくとも約４カ月以上治療薬を放出する。実施形態では、インプラントは、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２年、約３年、約４年、または約５年で分解する。実施形態では、治療薬は、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２年、約３年、約４年、または約５年間放出される。
特定の実施形態では、本開示は、眼の症状を治療するための眼のインプラントを提供する。態様では、眼のインプラントは、そこに均質に分散された治療薬を含む生分解性ポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施形態では、眼のインプラントは、成形されたインプラントなどの「押出されていない」眼のインプラントである。
特定の実施形態では、治療薬はコルチコステロイドである。別の実施形態では、コルチコステロイドが、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。
したがって、一実施形態では、本開示は、ａ）対象の眼の後部に医薬組成物を投与することを含む、眼の症状の治療を必要とする対象において眼の症状を治療する方法を提供し、前記医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスと、その中に均質に分散された少なくとも１つのコルチコステロイドとを含み、医薬組成物は、少なくとも約４ヶ月（例えば、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月など）間コルチコステロイドを放出し、それにより眼の症状が治療される。実施形態では、眼の症状は炎症を特徴とする。実施形態では、眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である。実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンまたはフルオシノロンアセトニド、またはそれらの組み合わせである。
別の実施形態では、本開示は、ａ）対象の眼の後部に少なくとも１つの硝子体内インプラントを投与することを含む、眼の症状の治療を必要とする対象において眼の症状を治療する方法を提供し、前記硝子体内インプラントは、生分解性ポリマーマトリックスと、その中に均質に分散された少なくとも１つのコルチコステロイドとを含み、硝子体内インプラントは、少なくとも約４ヶ月（例えば、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月など）間コルチコステロイドを放出し、それにより眼の症状が治療される。実施形態では、眼の症状は炎症を特徴とする。実施形態では、眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である。実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンまたはフルオシノロンアセトニド、またはそれらの組み合わせである。
別の実施形態では、本開示は、ａ）対象の眼の後部に少なくとも１つの硝子体内インプラントを投与することを含む、眼の炎症の治療を必要とする対象において眼の炎症を治療する方法を提供し、前記硝子体内インプラントは、生分解性ポリマーマトリックスと、その中に均質に分散された少なくとも１つのコルチコステロイドとを含み、コルチコステロイドは、医薬組成物から少なくとも約４ヶ月（例えば、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月など）間放出され、それにより眼の症状が治療される。実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾンまたはフルオシノロンアセトニド、またはそれらの組み合わせである。実施形態では、眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である。
いくつかの態様では、本開示は、硝子体内注射によって、医薬組成物（例えば、生分解性、棒状硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液）を対象に投与することによって、対象における眼の炎症を治療する方法を提供する。態様では、医薬組成物は対象の眼の硝子体に直接送達される。特定の態様では、本開示の医薬組成物は、それらの最初の位置から実質的に移動しない。他の態様では、医薬組成物は、それらの最初の位置から実質的に移動し得る。開示された方法の実施形態では、眼の炎症は、片眼当たり、約１〜１０００μｇ、１〜９００μｇ、１〜８００μｇ、１〜７００μｇ、１〜６００μｇ、１〜５００μｇ、片眼当たり１〜４００μｇ、片眼当たり１〜３００μｇ、片眼当たり１〜２００μｇ、片眼当たり１〜１５０μｇ、片眼当たり１〜１４０μｇ、片眼当たり１〜１３０μｇ、片眼当たり１〜１２０μｇ、片眼当たり１〜１１０μｇ、片眼当たり１〜１００μｇ、片眼当たり１〜９０μｇ、片眼当たり１〜８０μｇ、片眼当たり１〜７０μｇ、片眼当たり１〜６０μｇ、片眼当たり１〜５０μｇ、片眼当たり１〜４０μｇ、片眼当たり１〜３０μｇ、片眼当たり１〜２０μｇ、片眼当たり１〜１０μｇの範囲の初期治療薬含有量を有する医薬組成物の、硝子体内注射によるインプラント化後少なくとも約４ヶ月間制御される。いくつかの実施形態では、薬物はコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾンまたはフルオシノロンアセトニド）であり、コルチコステロイドは眼の炎症を治療する間、医薬組成物から放出される。
特定の実施形態では、眼のインプラントは、棒状の眼のインプラントとして製造される。特定の実施形態では、棒状の眼のインプラントは、約１５０μｍ×１５０μｍ×１５００μｍの寸法、約２２５μｍ×２２５μｍ×２９２５μｍの寸法、または約３００μｍ×３００μｍ×６，０００μｍの寸法を有する。他の実施形態では、棒状の眼のインプラントは、約２２５μｍ×２２５μｍ×４０００μｍの寸法、または約２００μｍ×２００μｍ×４，５００μｍの寸法、または約２２５μｍ×２２５μｍ×６０００μｍの寸法、約３２０μｍ×３２０μｍ×６，０００μｍの寸法、約３００μｍ×３００μｍ×４，５００μｍの、約３１１μｍ×３９５μｍ×６０４５μｍの寸法を有する。他の実施形態では、棒状の眼のインプラントは、約２６５μｍ×２６５μｍ×４，５００μｍの寸法、約２５５μｍ×２５５μｍ×４，５００μｍの寸法、または約２３８μｍ×２３８μｍ×４，５００μｍの寸法を有する。
具体的な実施形態では、棒状の眼のインプラントは、ヒトの眼の後部において４ヶ月以上（例えば、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月など）で分解し、４ヶ月超（例えば、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月など）治療薬を放出する。
特定の実施形態では、医薬組成物は、粒子懸濁液として製造される。他の実施形態では、粒子は、約１２．５μｍ×１２．５μｍ×２５μｍの寸法、または約２５μｍ×２５μｍ×２５μｍの寸法、または約２５μｍ×２５μｍ×５０μｍの寸法、約５０μｍ×５０μｍ×３０μｍの寸法、約５０μｍ×５０μｍ×５０μｍの寸法を有する。
具体的な実施形態では、粒子懸濁液は、ヒトの眼の後部において４ヶ月以上（例え、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月など）で分解し、４ヶ月超（例えば、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月など）治療薬を放出する。
特定の実施形態では、生分解性インプラントの送達のためのキットが開示される。キットは、患者に治療薬を挿入するための針と患者を治療するための生分解性インプラントとを含み、生分解性インプラントは、針の内径よりも小さい最大直線断面辺を有するように構成されている。
いくつかの実施形態では、眼のインプラントは、最短寸法が約１００μｍ〜約５００μｍ、最長辺が約１，５００μｍ〜約８，０００μｍである棒状インプラントである。実施形態では、棒状の眼のインプラントは、約１７５〜２７５μｍ×１７５〜２７５μｍ×３，５００〜５，０００μｍの寸法を有する。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約１５０μｍ×１５０μｍ×１５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または３００μｍ×３００μｍ×６，０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約２００μｍ×２００μｍ×４５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２２５μｍ×４０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２２５μｍ×６０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３２０μｍ×３２０μｍ×６，０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３００μｍ×３００μｍ×４５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状インプラント、または約３１１μｍ×３９５μｍ×６０４５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約１７５μｍ×２１５μｍ×２９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２４０μｍ×２９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３９５μｍ×３１１μｍ×６，０４５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、２０５μｍ×３０５μｍ×３５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２５０μｍ×２５０μｍ×４０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状インプラント、または約３００μｍ×３００μｍ×６０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約２６５μｍ×２６５μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状インプラント、約２５５μｍ×２５５μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または約２３８μｍ×２３８μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約１５０μｍ×１５０μｍ×１５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または３００μｍ×３００μｍ×６，０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約２００μｍ×２００μｍ×４５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２２５μｍ×４０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２２５μｍ×６０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３２０μｍ×３２０μｍ×６，０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または３００μｍ×３００μｍ×４５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状インプラント、約３１１μｍ×３９５μｍ×６０４５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺０μｍの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約１７５μｍ×２１５μｍ×２９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２４０μｍ×２９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３９５μｍ×３１１μｍ×６，０４５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、２０５μｍ×３０５μｍ×３５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２５０μｍ×２５０μｍ×４０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状インプラント、または約３００μｍ×３００μｍ×６０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約２６５μｍ×２６５μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状インプラント、約２５５μｍ×２５５μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または約２３８μｍ×２３８μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺４０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約１５０μｍ×１５０μｍ×１５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または３００μｍ×３００μｍ×６，０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約２００μｍ×２００μｍ×４５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２２５μｍ×４０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２２５μｍ×６０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３２０μｍ×３２０μｍ×６，０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３００μｍ×３００μｍ×４５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状インプラント、または約３１１μｍ×３９５μｍ×６０４５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約１７５μｍ×２１５μｍ×２９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２４０μｍ×２９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３９５μｍ×３１１μｍ×６，０４５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、２０５μｍ×３０５μｍ×３５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２５０μｍ×２５０μｍ×４０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状インプラント、または約３００μｍ×３００μｍ×６０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約２６５μｍ×２６５μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状インプラント、約２５５μｍ×２５５μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または約２３８μｍ×２３８μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺３０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約１５０μｍ×１５０μｍ×１５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または３００μｍ×３００μｍ×６，０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約２００μｍ×２００μｍ×４５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２２５μｍ×４０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２２５μｍ×６０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３２０μｍ×３２０μｍ×６，０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３００μｍ×３００μｍ×４５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状インプラント、または約３１１μｍ×３９５μｍ×６０４５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約１７５μｍ×２１５μｍ×２９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２４０μｍ×２９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３９５μｍ×３１１μｍ×６，０４５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、２０５μｍ×３０５μｍ×３５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２５０μｍ×２５０μｍ×４０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状インプラント、または約３００μｍ×３００μｍ×６０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約２６５μｍ×２６５μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状インプラント、約２５５μｍ×２５５μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または約２３８μｍ×２３８μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺２０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約１５０μｍ×１５０μｍ×１５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または３００μｍ×３００μｍ×６，０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約２００μｍ×２００μｍ×４５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２２５μｍ×４０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２２５μｍ×６０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３２０μｍ×３２０μｍ×６，０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３００μｍ×３００μｍ×４５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状インプラント、または約３１１μｍ×３９５μｍ×６０４５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約１７５μｍ×２１５μｍ×２９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２４０μｍ×２９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３９５μｍ×３１１μｍ×６，０４５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、２０５μｍ×３０５μｍ×３５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２５０μｍ×２５０μｍ×４０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状インプラント、または約３００μｍ×３００μｍ×６０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約２６５μｍ×２６５μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状インプラント、約２５５μｍ×２５５μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または約２３８μｍ×２３８μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺１０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約１５０μｍ×１５０μｍ×１５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または３００μｍ×３００μｍ×６，０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約２００μｍ×２００μｍ×４５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２２５μｍ×４０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２２５μｍ×６０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３２０μｍ×３２０μｍ×６，０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３００μｍ×３００μｍ×４５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状インプラント、または約３１１μｍ×３９５μｍ×６０４５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約１７５μｍ×２１５μｍ×２９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２２５μｍ×２４０μｍ×２９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、３９５μｍ×３１１μｍ×６，０４５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、２０５μｍ×３０５μｍ×３５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５０μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、約２５０μｍ×２５０μｍ×４０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状インプラント、または約３００μｍ×３００μｍ×６０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状インプラントとして製造される。いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約２６５μｍ×２６５μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状インプラント、約２５５μｍ×２５５μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラント、または約２３８μｍ×２３８μｍ×４，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±各辺５μｍの寸法を有する棒状の眼のインプラントとして製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約１２．５μｍ×１２．５μｍ×２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±１０μｍの寸法を有する粒子懸濁液、約２５μｍ×２５μｍ×２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±１０μｍの寸法を有する粒子懸濁液、約２５μｍ×２５μｍ×５０μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±１０μｍの寸法を有する粒子懸濁液、約５０μｍ×５０μｍ×３０μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±１０μｍの寸法を有する粒子懸濁液、約５０μｍ×５０μｍ×５０μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±１０μｍの寸法を有する粒子懸濁液として製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約１２．５μｍ×１２．５μｍ×２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±５μｍの寸法を有する粒子懸濁液、約２５μｍ×２５μｍ×２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±５μｍの寸法を有する粒子懸濁液、約２５μｍ×２５μｍ×５０μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±５μｍの寸法を有する粒子懸濁液、約５０μｍ×５０μｍ×３０μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±５μｍの寸法を有する粒子懸濁液、約５０μｍ×５０μｍ×５０μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±５μｍの寸法を有する粒子懸濁液として製造される。
いくつかの態様では、本開示は、眼の症状を治療するための医薬組成物を提供し、組成物は、約１２．５μｍ×１２．５μｍ×２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±２μｍの寸法を有する粒子懸濁液、約２５μｍ×２５μｍ×２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±２μｍの寸法を有する粒子懸濁液、約２５μｍ×２５μｍ×５０μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±２μｍの寸法を有する粒子懸濁液、約５０μｍ×５０μｍ×３０μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±２μｍの寸法を有する粒子懸濁液、約５０μｍ×５０μｍ×５０μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±２μｍの寸法を有する粒子懸濁液として製造される。
実施形態では、インプラントは、１８０，０００，０００立方ミクロン、または２０２，５００，０００立方ミクロン、または３１６，０１２，５００立方ミクロン、または２９２，６１２，５００立方ミクロン、または２５４，８９８，０００立方ミクロン、または３３，７５０，０００立方ミクロン、または１４８，０７８，１２５立方ミクロン、または７４２，５９８，０２５立方ミクロンの体積を有し得る。いくつかの実施形態では、インプラントからインプラントへの体積は、約０．１％〜約１０％変化し得る。本開示は、インプラントを含む組成物、インプラントを含むキット、前述のインプラントを利用する方法、および記載された立方ミクロンの体積を有するインプラントを含むシステムを提供する。
特定の実施形態では、医薬製剤は以下の体積ではないインプラントを除外する：１８０，０００，０００立方ミクロン±１０％、または２０２，５００，０００立方ミクロン±１０％、または３１６，０１２，５００立方ミクロン±１０％または２９２，６１２，５００立方ミクロン±１０％、または２５４，８９８，０００立方ミクロン±１０％、または３３，７５０，０００立方ミクロン±１０％、または１４８，０７８，１２５立方ミクロン±１０％、または７４２，５９８，０２５立方ミクロン±１０％。いくつの実施形態は、以下の寸法ではないインプラントを除外する：約１５０μｍ×約１５０μｍ×約１，５００μｍ、または約２００μｍ×約２００μｍ×約４，５００μｍ、または約２３８μｍ×約２３８μｍ×約４，５００μｍ、または約２２５μｍ×約２２５μｍ×約４，０００μｍ、または約２５５μｍ×約２５５μｍ×約４，５００μｍ、または約２６５μｍ×約２６５μｍ×約４，５００μｍ、または約２２５μｍ×約２２５μｍ×約２，９２５μｍ、または約３１１μｍ×約３９５μｍ×約６，０４５μｍ。本明細書で教示されるいくつかの実施形態は、例えばＰＲＩＮＴ（登録商標）技術製造などの金型に基づく方法で製造されないインプラントを除外する。
特定の実施形態では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスとＢ）その中に均質に分散された少なくとも１つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約５５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗを構成し、治療薬は約３５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗを構成する。実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、ＰＬＡおよびＰＬＧＡを含む。いくつかの実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する１５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ７５２ Ｓポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、インプラントは、約２００μｍ×約２００μｍ×約４，５００の寸法を有する棒状インプラントである。実施形態では、インプラントは、デキサメタゾンをインプラント当たり約８６〜約９２μｇの量で含む。実施形態では、インプラントは、１８０，０００，０００立方ミクロン±１０％の体積を有する。態様では、インプラントは、２７ゲージの針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスとＢ）その中に均質に分散された少なくとも１つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約５５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗを構成し、治療薬は約３５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗを構成する。実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、ＰＬＡおよびＰＬＧＡを含む。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する６０±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４０±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ６５３ Ｈポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、インプラントは、約２００μｍ×約２００μｍ×約４，５００の寸法を有する棒状インプラントである。実施形態では、インプラントは、インプラント当たり約９０〜約１００μｇの量のデキサメタゾンと、約２２５μｇ〜約２４５μｇの量の生分解性ポリマーマトリックスと、を含む。実施形態では、インプラントは、１８０，０００，０００立方ミクロン±１０％の体積を有する。態様では、インプラントは、２７ゲージの針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスとＢ）その中に均質に分散された少なくとも１つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約５５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗを構成し、治療薬は約３５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ５０２ Ｓポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、インプラントは、約２００μｍ×約２００μｍ×約４，５００の寸法を有する棒状インプラントである。実施形態では、インプラントは、インプラント当たり約７６〜約９４μｇの量のデキサメタゾンと、約２２５μｇ〜約２４５μｇの量の生分解性ポリマーマトリックスと、を含む。実施形態では、インプラントは、１８０，０００，０００立方ミクロン±１０％の体積を有する。態様では、インプラントは、２７ゲージの針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスとＢ）その中に均質に分散された少なくとも１つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約５５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗを構成し、治療薬は約３５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３０±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する７０±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ５０４ Ｈポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、インプラントは、約２００μｍ×約２００μｍ×約４，５００の寸法を有する棒状インプラントである。実施形態では、インプラントは、インプラント当たり約８９〜約１１２μｇの量のデキサメタゾンと、約２２５μｇ〜約２４５μｇの量の生分解性ポリマーマトリックスと、を含む。実施形態では、インプラントは、１８０，０００，０００立方ミクロン±１０％の体積を有する。態様では、インプラントは、２７ゲージの針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスとＢ）その中に均質に分散された少なくとも１つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約５５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗを構成し、治療薬は約３５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．５５〜０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーｉ）はＲ ２０５ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ６５３ Ｈポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、インプラントは、約２００μｍ×約２００μｍ×約４，５００の寸法を有する棒状インプラントである。実施形態では、インプラントは、インプラント当たり約７３〜約８５μｇの量のデキサメタゾンと、約２２５μｇ〜約２４５μｇの量の生分解性ポリマーマトリックスと、を含む。実施形態では、インプラントは、１８０，０００，０００立方ミクロン±１０％の体積を有する。態様では、インプラントは、２７ゲージの針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスとＢ）その中に均質に分散された少なくとも１つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約５５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗを構成し、治療薬は約３５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する９５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．０５〜０．１５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーｉ）はＲ ２０５ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＤＬＧ１Ａポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、インプラントは、約２００μｍ×約２００μｍ×約４，５００の寸法を有する棒状インプラントである。実施形態では、インプラントは、インプラント当たり約８９〜約９７μｇの量のデキサメタゾンと、約２２５μｇ〜約２４５μｇの量の生分解性ポリマーマトリックスと、を含む。実施形態では、インプラントは、１８０，０００，０００立方ミクロン±１０％の体積を有する。態様では、インプラントは、２７ゲージの針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスとＢ）その中に均質に分散された少なくとも１つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約５５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗを構成し、治療薬は約３５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する１５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ５０２ Ｓポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、インプラントは、約２２５μｍ×約２２５μｍ×約４，０００の寸法を有する棒状インプラントである。実施形態では、インプラントは、インプラント当たり約５０〜約５８μｇの量のデキサメタゾンと、約１１０μｇ〜約１３０μｇの量の生分解性ポリマーマトリックスと、を含む。実施形態では、インプラントは、２０２，５００，０００立方ミクロン±１０％の体積を有する。態様では、インプラントは、２５ゲージの針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスとＢ）その中に均質に分散された少なくとも１つの治療薬とを含む粒子懸濁液を提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、粒子の約８０％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗを構成し、治療薬は約１０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスが、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する約８５±５％生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーを含む。実施形態では、生分解性ポリマーはＲＧ ５０４ ＨポリマーまたはＲＧ ５０４ Ｓポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、粒子は、約２５μｍ×約２５μｍ×約２５または約２５μｍ×約２５μｍ×約５０の寸法を有する。実施形態では、粒子は、１５，６２５〜３１，２５０立方ミクロン±１０％の体積を有する。態様では、粒子は、２７ゲージまたはそれより小さい針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスとＢ）その中に均質に分散された少なくとも１つの治療薬とを含む粒子懸濁液を提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、粒子の約８０％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗを構成し、治療薬は約１０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスが、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された１．３〜１．７ｄＬ／ｇの固有粘度を有する約８５±５％生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーを含む。態様では、生分解性ポリマーはＲＧ ８５８ Ｓポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、粒子は、約５０μｍ×約５０μｍ×約５０の寸法を有する。実施形態では、粒子は、立方ミクロン１２５，０００±１０％の体積を有する。態様では、粒子は、２７ゲージまたはそれより小さい針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスとＢ）その中に均質に分散された少なくとも１つの治療薬とを含む粒子懸濁液を提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、粒子の約８０％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗを構成し、治療薬は約１０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスが、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する約８５±５％生分解性生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む。態様では、生分解性ポリマーはＲ ２０３ Ｓポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、粒子は、約２５μｍ×約２５μｍ×約５０の寸法を有する。実施形態では、粒子は、３１，２５０立方ミクロン±１０％の体積を有する。態様では、粒子は、２７ゲージまたはそれより小さい針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスとＢ）その中に均質に分散された少なくとも１つの治療薬とを含む粒子懸濁液を提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、粒子の約８０％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗを構成し、治療薬は約１０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗを構成する。実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスが、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された１．３〜１．７ｄＬ／ｇの固有粘度を有する約８５±５％生分解性生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む。態様では、生分解性ポリマーはＲ ２０７ Ｓポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、粒子は、約２５μｍ×約２５μｍ×約５０の寸法を有する。実施形態では、粒子は、３１，２５０立方ミクロン±１０％の体積を有する。態様では、粒子は、２７ゲージまたはそれより小さい針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスとＢ）その中に均質に分散された少なくとも１つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約５５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗを構成し、治療薬は約３５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗを構成する。実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５〜７５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５〜７５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ５０４ Ｓポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、粒子は、約２５μｍ×約２５μｍ×約５０の寸法を有する。実施形態では、粒子は、３１，２５０立方ミクロン±１０％の体積を有する。態様では、粒子は、２７ゲージまたはそれより小さい針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスとＢ）その中に均質に分散された少なくとも１つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約５５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗを構成し、治療薬は約３５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗを構成する。実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５〜７５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５〜７５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。態様では、ポリマーｉ）はＰＬＡポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＰＬＧＡポリマーである。態様では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓポリマーであり、ポリマーｉｉ）はＲＧ ５０３ Ｈポリマーである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、粒子は、約２５μｍ×約２５μｍ×約５０の寸法を有する。実施形態では、粒子は、３１，２５０立方ミクロン±１０％の体積を有する。態様では、粒子は、２７ゲージまたはそれより小さい針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
特定の実施形態では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスとＢ）その中に均質に分散された少なくとも１つの治療薬とを含む眼のインプラントを提供し、生体適合性ポリマーマトリックスは、全体のインプラントの約８５％ｗ／ｗ〜約９２％ｗ／ｗを構成し、治療薬は約８％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗを構成する。実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスのｗｔ％として、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、ポリマーの混合物を含む。実施形態では、ポリマーｉ）はＲ ２０３ Ｓである。実施形態では、ポリマーｉｉ）はＲ ５０４ Ｓである。いくつかの実施形態では、治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、粒子は、約２５μｍ×約２５μｍ×約５０の寸法を有する。実施形態では、粒子は、３１，２５０立方ミクロン±１０％の体積を有する。態様では、粒子は、２７ゲージまたはそれより小さい針での投与を可能にするように設計され、構造化される。
実施形態では、金型キャビティ内に設計されたサイズに応じて、最も広い辺の１０マイクロメートル以上のサイズ範囲のインプラントを製造するために、本開示においてＰＲＩＮＴ（登録商標）粒子技術を利用することができる（本明細書および参照により本願明細書に組み込まれた技術にさらに説明される）。
重要なのは、眼窩内眼科用途では、インプラントの密度は、インプラントが置かれる流体環境（例えば、房水など）の密度よりも大きくなるように製造され、その結果、インプラントが患者の視野の外に置かれたままで、インプラントも眼に残る。
さらに、より小さな全体的な寸法、例えば１００ミクロン立方体と比較して１０ミクロン立方体を有する粒子のより大きな表面積対体積比は、より迅速に分解するだろう。同様に、全体の体積が１００×１００×２０００ミクロンのインプラントに等しい例えば１０ミクロンの立方体粒子の集塵は、１００×１００×２０００ミクロンのインプラントよりもはるかに近接して、インプラント化されている空間の形状に追従するだろう。
いくつかの実施形態では、インプラントは１０マイクロメートルの最大断面辺と、インプラントが重力によって沈降するような房水、硝子体液等の密度より大きな密度とを有する。いくつかの実施形態では、インプラントは２０マイクロメートルの最大断面辺と、インプラントが重力によって沈降するような房水、硝子体液等の密度より大きな密度とを有する。いくつかの実施形態では、インプラントは５０マイクロメートルの最大断面辺と、インプラントが重力によって沈降するような房水、硝子体液等の密度より大きな密度とを有する。いくつかの実施形態では、インプラントは１００マイクロメートルの最大断面辺と、インプラントが重力によって沈降するような房水、硝子体液等の密度より大きな密度とを有する。いくつかの実施形態では、インプラントは２００マイクロメートルの最大断面辺と、インプラントが重力によって沈降するような房水、硝子体液等の密度より大きな密度とを有する。いくつかの実施形態では、インプラントは５００マイクロメートルの最大断面辺と、インプラントが重力によって沈降するような房水、硝子体液等の密度より大きな密度とを有する。
実施形態では、本開示は、少なくとも１つの硝子体内インプラントを硝子体液に投与することを含む、眼の症状の治療を必要とするヒトにおける眼の症状の治療方法を提供する。特定の実施形態では、硝子体内インプラントは、２８日目に少なくとも約１５０ｎｇ／ｇの硝子体液中のデキサメタゾン濃度を達成するように処方される。実施形態では、２８日目のデキサメタゾンの濃度が約１５０ｎｇ／ｇ〜約５０００ｎｇ／ｇである。特定の実施形態では、硝子体内インプラントは、少なくとも約４５日間に少なくとも約１００ｎｇ／ｇの硝子体液中のデキサメタゾン濃度を維持するように処方される。実施形態では、硝子体中のデキサメタゾン濃度が少なくとも約５６日間維持される。実施形態では、硝子体中のデキサメタゾン濃度が少なくとも約９０日間維持される。実施形態では、眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である。
実施形態では、本方法は、ｉ）ａ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｂ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む生分解性ポリマーマトリックスと、ｉｉ）硝子体内インプラントの約３５〜４５ｗｔ％の量でポリマーマトリックス内に均質に分散されたデキサメタゾンと、を含む、少なくとも１つの硝子体内インプラントを投与することを伴う。実施形態では、硝子体内インプラントは約４２μｇのデキサメタゾンを含む。実施形態では、本方法は、硝子体液に６つの硝子体内インプラントを投与することを伴う。実施形態では、デキサメタゾンは約３００μｇの量で硝子体に投与される。
実施形態では、本方法は、ｉ）ａ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｂ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む生分解性ポリマーマトリックスと、ｉｉ）硝子体内インプラントの約１２±５ｗｔ％の量でポリマーマトリックス内に均質に分散されたデキサメタゾンと、を含む、少なくとも１つの硝子体内インプラントを投与することを伴う。実施形態では、デキサメタゾンは約７００μｇの量で硝子体に投与される。
眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、２週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、５個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、２週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、１０個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、２週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、２５個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、２週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、５０個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、２週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、１００個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、２週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、５００個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、２週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、１，０００個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、２週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、１０，０００個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、２週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、１００，０００個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。眼の症状を治療または予防するための本開示の方法は、２週間超にわたり眼の症状を治療または予防するために、１，０００，０００個超の持続放出薬物が担持された生分解性ポリマー系インプラントを眼窩内に挿入することを含む。
小型インプラントのこれらの集塵における各インプラントのポリマー組成物および比は、単回投与量内のインプラント間で変化させることができ、その結果、インプラントの集塵の集団分解プロファイルが、活性剤の送達に２週を超えて、１ヶ月を超えて、３ヶ月を超えて、４ヶ月を超えて、６ヶ月を超えて、９ヶ月を超えて、１２ヶ月を超えて達成される。
本明細書で開示されるこのようなインプラントの送達には、２１ゲージまたはそれより小さい針を介しての送達が含まれる。いくつかの実施形態では、針は２２ゲージ、２３ゲージ、２４ゲージ、２５ゲージ、２６ゲージ、または２７ゲージ、またはそれより小さい。
１つの具体化した送達方法では、針は、２８ゲージ、２９ゲージ、３０ゲージ、３１ゲージ、３２ゲージ、３３ゲージ、または３４ゲージ針である。
いくつかの態様では、眼のインプラントは、炎症を特徴とする眼の症状を治療するために処方される。
いくつかの態様では、眼のインプラントは、送達用の針で投与することができるように寸法決めされ、構造化される。いくつかの実施形態では、針は、２７ゲージである。いくつかの実施形態では、針は、２５ゲージである。
本開示のいくつかの実施形態の重要な態様は、可能な限り最小の針ゲージの使用を提供するために、本明細書で論じられる公差に対する全体的なサイズの均一性および制御である。インプラントは、全体的な最大インプラント断面幅と内側針の直径の間に１０〜５０ミクロンのクリアランスを有しよう。他の実施形態では、インプラント−針クリアランスは、全体的な最大インプラント断面幅と内側針の直径の間において２０〜４０ミクロンの間でなければならない。他の実施形態では、インプラント−針クリアランスは、全体的な最大インプラント断面幅と針の内径の間において４０ミクロン以上でなければならない。他の実施形態では、インプラント−針クリアランスは、全体的な最大インプラント断面幅と針の内径の間に３０ミクロン以上でなければならない。他の実施形態では、インプラント−針クリアランスは、全体的な最大インプラント断面幅と内側針の直径の間において２０ミクロン以上でなければならない。他の実施形態では、インプラント−針クリアランスは、全体的な最大インプラント断面幅と内側針の直径の間において１０ミクロン以上でなければならない。針の内部開口部の容積を最大にすること、またはインプラントまたは治療薬の所望の充填、挿入、組織沈着または他のパラメータを容易にするためにインプラントの三次元形状を設計し得ることは、当業者には理解されるであろう。いくつかの実施形態では、本開示の金型およびインプラントは、円筒形インプランントとして設計される。いくつかの実施形態では、円筒形インプラントは、針の内径よりも３０マイクロメートル以上小さい断面直径で製造される。いくつかの実施形態では、インプラント、金型、または金型が作られるマスターは、さらなる製造技術を利用して製造される。
特定の実施形態では、眼のインプラントは、１）金型を提供することであって、金型は、その中に形成された複数の凹部領域を含むこと、２）複数の凹部領域内の大量の液体材料を配置すること、３）複数の実質的に均一なインプラントを形成すること、および４）前記インプラントの各々が実質的に凹部領域を模倣する、パターン化されたテンプレートからインプラントを採取すること、を含む方法によって製造される。
いくつかの実施形態は、（ａ）少なくとも１つの生分解性持続放出性眼のインプラントであって、前記１つの生分解性持続放出性眼のインプラントが、生分解性ポリマーマトリックス内に均質に分散された少なくとも１つの治療薬を含む少なくとも１つの生分解性持続放出性眼のインプラント、および（ｂ）針または針状デバイスを含む一回使用の眼のインプラント、を含む、生分解性持続放出性眼のインプラントを投与するためのキットを含む。
いくつかの態様では、本開示に従って製造されたインプラントは、インプラン間変動性が非常に低い治療薬放出プロファイルを示す。本開示のいくつかのインプラントによって示される治療薬放出プロファイルは、インプラントを通じて一貫しており、統計的に有意ではない変動を示す。結果として、インプラントの実施形態によって示される薬物放出プロファイルは、信頼区間内であり生物学的に関連しない変動係数を示す。
いくつかの態様では、所与の構成のインプラントの間の治療薬の含有量は非常に一貫している。特定の実施形態では、本開示のインプラントは、所与の構成のインプラントの間で大きく変化しない治療薬の含有量を有する。一実施形態では、所与の構成を有するインプラントの治療薬の含有量は、互いに統計的に有意に変化しない。
一態様では、本明細書で教示される眼の症状を治療するための医薬組成物は、眼のインプラントとして製造される。
一態様では、本明細書で教示される眼の症状を治療するための医薬組成物は、眼のインプラントとして製造され、前記製造は、ホットメルト押出を含まない。
表１Ａのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。インプラントＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−７−１からＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−７−７までについて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ａのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。インプラントＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−７−１２からＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−７−１６までについて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ａのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。インプラントＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−７−８、ＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−７−９およびＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−１７−１からＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−１７−１までについて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｂのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。 表１Ｃのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。 表１Ｄのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｒ−１１９−４２−１からＥＮＶ−１Ｒ−１１９−４２−３までについて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｄのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｒ−１１９−４２−４からＥＮＶ−１Ｒ−１１９−４２−７までについて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｄのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｒ−１１９−４２−８からＥＮＶ−１Ｒ−１１９−４２−１０までについて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｄのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｒ−１１９−４２−１１からＥＮＶ−１Ｒ−１１９−４２−１４までについて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｅのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。 表１Ｆのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−２２、ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−５およびＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−６について測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｆのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−７およびＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−８ついて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｆのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−１、ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−２、ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−２０およびＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−２１について測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｆのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−３およびＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−４ついて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｆのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−１７からＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−１９までについて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｆのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−９からＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−１１までについて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｆのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−１２およびＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−１３ついて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｆのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−１４ついて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｆのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−１５およびＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１−１６ついて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｇのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、１Ｘ ＰＢＳ（実線）または０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（破線）を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１０−１からＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１０−３までについて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｇのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、１Ｘ ＰＢＳ（実線）または０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（破線）を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１０−４およびＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１０−５ついて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｇのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、１Ｘ ＰＢＳ（実線）または０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（破線）を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１０−６からＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１０−８までについて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｇのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、１Ｘ ＰＢＳ（実線）または０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（破線）を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１０−９およびＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１０−１０ついて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｇのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、１Ｘ ＰＢＳ（実線）または０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（破線）を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１０−１１からＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１０−１４までについて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｇのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、１Ｘ ＰＢＳ（実線）または０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（破線）を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１０−１５からＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１０−１７までについて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｇのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、１Ｘ ＰＢＳ（実線）または０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（破線）を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１０−１８からＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１０−２０までについて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｇのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、１Ｘ ＰＢＳ（実線）または０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（破線）を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｄ−０２０９−１０−２１ついて測定したデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表１Ｈのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。 表１Ｉのデキサメタゾンインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾンは、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。 表３Ａのフルオシノロンアセトニドインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。フルオシノロンアセトニド放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。 表３Ｂのフルオシノロンアセトニドインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。フルオシノロンアセトニド放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。 表３Ｃのフルオシノロンアセトニドインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。フルオシノロンアセトニド放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。 表３Ｄのフルオシノロンアセトニドインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。フルオシノロンアセトニド放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−４９−１からＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−４９−４までおよびＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−４９−７からＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−４９−９までについて測定したフルオシノロンアセトニドのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表３Ｄのフルオシノロンアセトニドインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。フルオシノロンアセトニド放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−４９−５、ＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−４９−６およびＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−４９−１０からＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−４９−１３までについて測定したフルオシノロンアセトニドのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表３Ｅのフルオシノロンアセトニドインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。フルオシノロンアセトニド放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−５１−２からＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−５１−４まで、ＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−５１−７からＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−５１−９までおよびＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−５１−１６について測定したフルオシノロンアセトニドのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表３Ｅのフルオシノロンアセトニドインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。フルオシノロンアセトニド放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−５１−５、ＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−５１−６、ＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−５１−１０からＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−５１−１３までおよびＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−５１−２１について測定したフルオシノロンアセトニドのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表３Ｅのフルオシノロンアセトニドインプラント製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。フルオシノロンアセトニド放出は、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。製剤ＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−５１−１４およびＥＮＶ−１Ｒ−０１１９−５１−１５ついて測定したフルオシノロンアセトニドのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。 表５Ａのデキサメタゾンインプラント粒子懸濁液製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、１Ｘ ＰＢＳ（実線）および０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（破線）を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。 表５Ｂのデキサメタゾンインプラント粒子懸濁液製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、１Ｘ ＰＢＳ（実線）および０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（破線）を含む１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。 表５Ｃのデキサメタゾンインプラント粒子懸濁液製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。 表５Ｄのデキサメタゾンインプラント粒子懸濁液製剤に関するｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験を示す。デキサメタゾン放出は、１Ｘ ＰＢＳ中、３７℃で測定した。 Ａ）１２．５×１２．５×２５μｍ、Ｂ）２５×２５×２５μｍ、Ｃ）２５×２５×５０μｍ、およびＤ）５０×５０×５０μｍの寸法を有するデキサメタゾン粒子懸濁液の例示的な走査型電子顕微鏡写真を示す。 デキサメタゾンインプラントの例示的な走査型電子顕微鏡写真を示す：Ａ）２２５μｍ×２２５μｍ×４０００μｍの寸法；およびＢ）２５Ｇ針に担持した。 デキサメタゾンインプラントの例示的な走査型電子顕微鏡写真を示す：Ａ）２００μｍ×２００μｍ×４５００μｍの寸法；およびＢ）２７Ｇ超薄型壁（ＵＴＷ）針に担持した。 非臨床試験ＥＮＶＲＥＳ−ＰＲＥ−００２からの眼の薬物動態を示す。群１、硝子体内粒子懸濁液中の７００μｇのデキサメタゾンの単回両側投与。 非臨床試験ＥＮＶＲＥＳ−ＰＲＥ−００２からの眼の薬物動態を示す。群２、硝子体内粒子懸濁液中の７００μｇのデキサメタゾンの単回両側投与。 非臨床試験ＥＮＶＲＥＳ−ＰＲＥ−００２からの眼の薬物動態を示す。群３、硝子体内粒子懸濁液中の７００μｇのデキサメタゾンの単回両側投与。 非臨床試験ＥＮＶＲＥＳ−ＰＲＥ−００２からの眼の薬物動態を示す。群４、インプラント製剤中の２７０μｇのデキサメタゾンの単回両側投与。 非臨床試験ＥＮＶ１１０５−ＰＲＥ−００３からの眼および全身の薬物動態を示す。ＥＮＶ１１０５硝子体インプラントの様々な製剤の単回両側投与後のすべての群およびすべてのマトリクス。データは測定された。Ａ）投与後１週間；Ｂ）投与後１ヶ月；Ｃ）投与後３ヶ月；Ｄ）投与後５ヶ月。 非臨床試験ＥＮＶ１１０５−ＰＲＥ−００３からの眼の薬物動態を示す。ＥＮＶ１１０５硝子体インプラントの様々な製剤の単回両側投与後のデキサメタゾンの硝子体液濃度。 非臨床試験ＥＮＶ１１０５−ＰＲＥ−００３からの眼の薬物動態を示す。ＥＮＶ１１０５硝子体インプラントの様々な製剤の単回両側投与後のデキサメタゾンのインプラントを有する硝子体液濃度。 非臨床試験ＥＮＶ１１０５−ＰＲＥ−００３からの眼の薬物動態を示す。ＥＮＶ１１０５硝子体インプラントの様々な製剤の単回両側投与後のデキサメタゾンの網膜（「黄斑」パンチ）濃度。 非臨床試験ＥＮＶ１１０５−ＰＲＥ−００３からの眼の薬物動態を示す。ＥＮＶ１１０５硝子体インプラントの様々な製剤の単回両側投与後のデキサメタゾンの脈絡膜（「黄斑」パンチ）濃度。 非臨床試験ＥＮＶ１１０５−ＰＲＥ−００３からの眼の薬物動態を示す。ＥＮＶ１１０５硝子体インプラントの様々な製剤の単回両側投与後のデキサメタゾンの網膜／脈絡膜（残りの部分）濃度。 非臨床試験ＥＮＶ１１０５−ＰＲＥ−００３からの眼の薬物動態を示す。ＥＮＶ１１０５硝子体インプラントの様々な製剤の単回両側投与後のデキサメタゾンの房水濃度。 非臨床試験ＥＮＶ１１０５−ＰＲＥ−００３からの眼の薬物動態を示す。ＥＮＶ１１０５硝子体インプラントの様々な製剤の単回両側投与後のデキサメタゾンの血漿濃度。 ＯＺＵＲＤＥＸ（登録商標）で測定されたデキサメタゾンの濃度および持続時間と比較した、本明細書中に開示される硝子体内インプラントを利用して達成された硝子体のヒトおよび網膜／脈絡膜におけるデキサメタゾンの濃度および持続時間を示す。
本明細書では眼の症状を治療するための医薬組成物が提供される。実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスと、ポリマーマトリックスに含まれる治療薬と、を含む。実施形態では、治療薬はポリマーマトリックス全体に均質に分散される。
本明細書に記載されるように、複数の医薬組成物は、インプラントの形態で製造および／または企図されており、持続放出性眼のインプラントを含む眼の治療薬を含む効果が高い薬学的に活性な生成物が得られる。
様々な実施形態では、これらの医薬組成物は、眼のインプラントに形成されるポリマーマトリックス全体に分散された治療薬を含む。
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、ｉ）生分解性ポリマーまたは生分解性ポリマーのブレンド、およびｉｉ）例えば眼の症状の治療に使用するのに有効な薬物などの治療薬を含む。
定義
「約」は、その用語が利用される科学的文脈に対して当業者によって適切であると理解される、適格な数、パラメータまたは特性のプラスまたはマイナス％（例えば、±５％）を意味する。さらに、本明細書で使用される量を指すすべての数、値および表現は、本技術分野で遭遇する様々な不確実性の影響を受けるため、そして、他に示さない限り、提示されたすべての値は、用語「約」によって修飾されたものとして理解されてもよい。
本明細書中で使用される場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、１つの指示対象に限定されると明記しない限り、または文章が単数の指示対象を指すと文脈から当業者に明らかである場合には、複数の指示対象を含み得る。
数値範囲が本明細書に開示されている場合、この範囲は、範囲の最小値および最大値の両方を含んで連続的であり、さらにそのような最小値と最大値の間のすべての値である。さらに、範囲が整数を指す場合、そのような範囲の最小値と最大値との間のすべての整数が含まれる。さらに、特徴または特性を記述するために複数の範囲が提供される場合、そのような範囲を組み合わせることができる。すなわち、特に明記しない限り、本明細書に開示されるすべての範囲は、その中に包含される任意のおよびすべての部分範囲を包含するものと理解されるべきである。例えば、「１〜１０」の記載された範囲は、最小値１と最大値１０との間の任意のおよびすべての部分範囲を含むと考えられるべきである。
本明細書で使用される場合、用語「ポリマー」は、ホモポリマー（１つのタイプの繰り返し単位のみを有するポリマー）およびコポリマー（２つ以上のタイプの繰り返し単位を有するポリマー）の両方を包含することを意味する。
「生分解性ポリマー」は、生理学的条件下でｉｎ ｖｉｖｏで分解するポリマーまたはポリマー（複数）を意味する。治療薬の放出は、時間の経過とともに生分解性ポリマーの分解と同時に、またはそれに続いて起こる。
「生分解性」および「生体内分解性」という用語は、本明細書では互換的に使用される。生分解性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、または３つ以上の異なるポリマー単位を含むポリマーであり得る。
本明細書で使用される場合、用語「ポリマーマトリックス」は、ポリマーの均質な混合物を指す。言い換えれば、マトリックスは、混合物の一部が成分、密度などによって他の部分と異なる混合物を含まない。例えば、マトリックスは、コアおよび１つ以上の外層を含む組成物も、薬物リザーバおよび薬物リザーバを取り囲む１つ以上の部分を含む組成物も含まない。ポリマーの混合物は、同じタイプ、例えば、２つの異なるＰＬＡポリマー、または異なるタイプのポリマー、例えばＰＬＡポリマーをＰＬＧＡポリマーと組み合わせたものであり得る。
「眼の症状」とは、眼の領域に影響を及ぼすかまたは関与する疾患、病気または症状を意味する。
「ホットメルト押出」または「ホットメルト押出された」という用語は、本明細書では、ブレンドされた組成物が、溶融した（または軟化した）状態に加熱および／または圧縮され、続いてオリフィスを介して強制的に押し出されるような方法を説明するために用いられ、ここで、押出された生成物（押出物）は最終形状に成形され、冷却されると固化する。
「押出されていないインプラント」または「ホットメルト押出されていないインプラント」という用語は、例えば金型キャビティ内での成形を介して押出工程を利用する方法で製造されなかったインプラントを指す。
「持続放出」または「制御放出」とは、持続した割合でのインプラントからの少なくとも１つの治療薬、または薬物の放出を指す。持続放出は、治療薬が予測不能な様式で散発的にインプラントから放出されないことを意味する。「持続放出」という用語は、分散に関連する部分的な「バースト現象」を含み得る。いくつかの例示的な実施形態では、少なくとも１つの治療薬の初期バーストが望ましい場合があり、その後、より緩やかな放出が続く。放出速度は、定常状態（一般に「時限放出」またはゼロ次速度論と呼ばれる）であってもよく、すなわち、少なくとも１つの治療薬が、所定の時間にわたって（初期バースト相を伴ってまたは伴わずに）均等な量で放出され、または勾配放出であってもよい。例えば、持続放出は、所定の期間にわたって、または局所投与と比較して、実質的に一定の放出を有し得る。
「治療有効量」は、眼の症状を治療するために必要な治療薬の濃度または量を意味し、治療薬が投与された対象において治療応答または所望の効果を生じる治療薬の濃度または量を意味する。したがって、治療有効量の治療薬、例えばトラボプロストは、眼の症状の少なくとも１つの症候を軽減するのに有効な量である。
眼の解剖学
特定の実施形態では、本明細書に記載のインプラントは、ヒトの眼の後部にまたは後部内に配置するために製造された硝子体内インプラントである。一実施形態では、本明細書に記載のインプラントは、硝子体内インプラントである。
これらの実施形態では、インプラントからの治療薬の持続放出は、持続放出期間にわたって炎症を有意に低下させる、患者の眼の硝子体内における薬物濃度を達成する。さらに、実施形態では、患者の眼の硝子体にまたは硝子体内に配置された硝子体内インプラントは、インプラントの持続放出期間にわたって４８時間またはそれ以上の連続した期間にわたって治療濃度未満に変動しない眼の後部における薬物濃度を達成し、そして、局所投与のパラダイムおよび先行技術のインプラントに関連する固有の問題を克服する。
生分解性ポリマー
特定の実施形態では、本明細書に記載のインプラントは、ヒトの眼の角膜角度に対するインプラントの最大近似を提供する、サイズ、形状、組成、およびそれらの組み合わせで設計される。特定の実施形態では、インプラントはポリマー材料でできている。
実施形態では、本明細書に記載のインプラントを形成するために使用されるポリマー材料は生分解性である。実施形態では、ポリマー材料は、経時的に眼内へ治療薬の持続放出を提供する、ポリ乳酸、グリコール酸、およびそれらのコポリマーの任意の組み合わせであり得る。
インプラントに使用するのに適したポリマー材料または組成物には、眼の機能または生理機能に実質的な干渉を引き起こさないように眼に適合する、すなわち生体適合性である材料が含まれる。そのようなポリマー材料は、生分解性、生体内分解性、または生分解性および生体内分解性の両方であり得る。
特定の実施形態では、有用なポリマー材料の例としては、有機エステルおよび有機エーテルから誘導された、および／またはそれらを含む材料が挙げられるが、これらに限定されず、これらは、分解すると生理学的に許容される分解生成物が生じる。また、無水物、アミド、オルトエステル等から誘導された、および／またはそれらを含むポリマー材料は、それ自体で、または他のモノマーと組み合わせて、本開示において使用することができる。ポリマー材料は、付加ポリマーまたは縮合ポリマーであってもよい。ポリマー材料は、架橋されていても、架橋されていなくてもよい。いくつかの実施形態では、炭素および水素に加えて、ポリマーは、酸素および窒素の少なくとも１つを含み得る。酸素は、オキシ、例えば、ヒドロキシまたはエーテル、カルボニル、例えば、非オキソカルボニル、例えばカルボン酸エステルなどとして存在し得る。窒素は、アミド、シアノおよびアミノとして存在し得る。
一実施形態では、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれか、およびポリサッカリドは、インプリントにおいて有用である。ポリエステルは、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、およびそれらの組み合わせのポリマーを含み得る。
本開示の実施形態で使用するためのポリマーまたはポリマー材料のいくつかの特性は、生体適合性、選択された治療薬との適合性、本明細書に記載の治療薬送達システムを作製する際のポリマーの使用の容易さ、生理的環境における所望の半減期、および親水性が挙げられ得る。
一実施形態では、インプラントの製造に使用される生分解性ポリマーマトリックスは、合成脂肪族ポリエステル、例えば乳酸および／またはグリコール酸のポリマーであり、ポリ−（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ−（Ｄ−ラクチド）、ポリ−（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）および／またはポリ−（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）コポリマーを含む。
ＰＬＧＡおよびＰＬＡポリマーは、骨格加水分解（バルクエロージョン）によって分解することが知られており、最終分解生成物は、毒性がなく、天然の代謝化合物と考えられる乳酸およびグリコール酸である。乳酸およびグリコール酸は、二酸化炭素と水に変換することにより、クレブスサイクルによって安全に除去される。
ＰＬＧＡは、グリコール酸と乳酸との環状二量体のランダム開環コポリマー化によって合成される。グリコール酸または乳酸の連続モノマー単位は、エステル結合によって共に結合される。ラクチド対グリコリドの比は、生成物の生分解特性を変えて変化させることができる。この比を変えることにより、ポリマー分解時間を調整することが可能である。重要なことに、薬物放出特性は、薬物送達システムにおける生分解速度、分子量および結晶化度の影響を受ける。生分解性ポリマーマトリックスを改変およびカスタマイズすることによって、薬物送達プロファイルを変更し得る。
ＰＬＡ、ＰＧＡおよびＰＬＧＡは、周囲の組織中の水の存在下で、ポリマーマトリックス中の至る所にあるエステル結合の非酵素的加水分解によって主に切断される。ＰＬＡ、ＰＧＡおよびＰＬＧＡポリマーは生体内で加水分解を受けて元のモノマー、乳酸および／またはグリコール酸を生成するので、生体適合性である。乳酸およびグリコール酸は、無毒であり、二酸化炭素と水に変換することにより、クレブスサイクルによって安全に除去される。ＰＬＡ、ＰＧＡおよびＰＬＧＡポリマーの生体適合性は、動物およびヒトの非眼組織および眼組織の両方でさらに調べられている。この知見は、ポリマーが耐性が良好であることを示している。
ＰＬＡ、ＰＧＡおよびＰＬＧＡは、末端エステルまたは酸を含み得る。
本開示の実施形態において利用され得るＰＬＡポリマーの例には、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能な、Ｒ ２０７ Ｓ、Ｒ ２０２ Ｓ、Ｒ ２０２ Ｈ、Ｒ ２０３ Ｓ、Ｒ ２０３ Ｈ、Ｒ ２０５ Ｓ、Ｒ ２０８、Ｒ ２０６、およびＲ １０４と特定される、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）製品ラインが含まれるが、これらに限定されない。適切なＰＬＡポリマーの例には、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて、２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定したときに、約０．１５〜約２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する酸末端ポリマーおよびエステル末端ポリマーの両方が含まれる。
種々の分子量での合成およびＰＬＡの種々の固有粘度での合成が可能である。例えば、限定されないが、一実施形態では、約１．８〜約２．２ｄｌ／ｇの固有粘度を有するＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｒ２０８ＳなどのＰＬＡを使用し得る。別の実施形態では、約０．２５〜約０．３５ｄｌ／ｇの固有粘度を有するＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｒ２０３ＳなどのＰＬＡを使用し得る。さらに別の実施形態では、約０．５５〜約０．７５ｄｌ／ｇの固有粘度を有するＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｒ２０５ＳなどのＰＬＡを使用し得る。
Ｒ ２０３ＳおよびＲ２０８Ｓなどの製品名の「Ｒ」によって識別されるＲｅｓｏｍｅｒは、一般構造（１）を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）またはＰＬＡである：
Figure 0006914931
これらのポリマーは、製品名中の末端「Ｓ」によって識別されるエステル末端ポリマー、または末端「Ｈ」によって識別される酸末端ポリマーであり得る。
本開示の実施形態で利用され得るＰＬＧＡポリマーの例には、限定されないが、ＲＧ５０２、ＲＧ５０２Ｓ、ＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ５０３、ＲＧ５０３Ｈ、ＲＧ５０４、ＲＧ５０４、ＲＧ５０５、ＲＧ５０６、ＲＧ６５３Ｈ、ＲＧ７５２Ｈ、ＲＧ７５２Ｓ、ＲＧ７５３Ｈ、ＲＧ７５３Ｓ ＲＧ ７５５、ＲＧ ７５５ Ｓ、ＲＧ ７５６、ＲＧ ７５６ Ｓ、ＲＧ ７５７ Ｓ、ＲＧ ７５０ Ｓ、ＲＧ ８５８、およびＲＧ ８５８ Ｓと特定される、Ｅｖｏｎｉｋ ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓのＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）製品ラインが含まれる。そのようなＰＬＧＡポリマーの例には、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて、２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定したときに、約０．１４〜約１．７ｄＬ／ｇの固有粘度を有する酸末端ポリマーおよびエステル末端ポリマーが含まれる。本開示の様々な実施形態において使用される例示的なポリマーは、約５０：５０〜約８５：１５、限定されないが、５０：５０、６５：３５、７５：２５および８５：１５のＤ，Ｌ−ラクチド対グリコリドのモル比の変動を含み得る。
種々のＤ，Ｌ−ラクチド−グリコリド比を有するＰＬＧＡの種々の分子量での合成が可能である。一実施形態では、約０．１６〜約０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度を有するＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ７５２ＳなどのＰＬＧＡを使用し得る。別の実施形態では、約０．３２〜約０．４４ｄｌ／ｇの固有粘度を有するＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ６５３ＨなどのＰＬＧＡを使用し得る。さらに別の実施形態では、約０．３２〜約０．４４ｄｌ／ｇの固有粘度を有するＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ６５３ＨなどのＰＬＧＡを使用し得る。さらに別の実施形態では、約０．１６〜約０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度を有するＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０２ＳなどのＰＬＧＡを使用し得る。さらに別の実施形態では、約０．３２〜約０．４４ｄｌ／ｇの固有粘度を有するＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０３ＨなどのＰＬＧＡを使用し得る。さらに別の実施形態では、約０．４５〜約０．６０ｄｌ／ｇの固有粘度を有するＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０４ＨなどのＰＬＧＡを使用し得る。
本開示の実施形態で利用され得るＰＬＧＡポリマーの他の例には、限定されるものではないが、ＤＬＧ１Ａ、ＤＬＧ３ＡまたはＤＬＧ４Ａと特定されたＬａｋｅｓｈｏｒｅ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓによって製造される製品が含まれる。そのようなＤＬＧポリマーの例には、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて、２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定したときに、約０．０．５〜約１．０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する（Ａ）酸末端ポリマーおよび（Ｅ）エステル末端ポリマーが含まれる。本開示の様々な実施形態において使用される例示的なポリマーは、約１：９９〜約９９：１、限定されないが、５０：５０、６５：３５、７５：２５および８５：１５のＤ，Ｌ−ラクチド対グリコリドのモル比の変動を含み得る。
種々のＤ，Ｌ−ラクチド−グリコリド比を有するＤＬＧの種々の分子量での合成が可能である。一実施形態では、約０．０５〜約０．１５ｄｌ／ｇの固有粘度を有する１ＡなどのＤＬＧを使用し得る。別の実施形態では、約０．１５〜約０．２５ｄｌ／ｇの固有粘度を有する２ＡなどのＤＬＧを使用し得る。
ＲＧ７５２Ｓなどの製品名の「ＲＧ」または「ＤＬＧ」によって識別されるＲｅｓｏｍｅｒは、一般構造（２）を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）またはＰＬＧＡである：
Figure 0006914931
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）またはＰＬＧＡコポリマーは、７５：２５のラクチド：グリコリド比のようなラクチド対グリコリドの異なる比で合成され得る。これらのコポリマーは、製品名中の末端「Ｓ」によって識別されるエステル末端ＰＬＧＡコポリマー、または製品名の末端「Ｈ」によって識別される酸末端ＰＬＧＡコポリマーであり得る。
別の実施形態では、インプラントを製造するために使用される生分解性ポリマーマトリックスは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。ＰＥＧは、様々な分子量および種々の固有粘度での合成であり得る。ポリマーマトリックスは、ＰＥＧを含み得、またはＰＥＧは、本明細書に開示する他のポリマーと組み合わせて存在し得る。
別の実施形態では、本明細書に記載のポリマーブレンドは、粒子懸濁液と共に使用され得る。一実施形態では、ポリマー懸濁液は、ソルビトール修飾ヒアルロン酸（ＨＳ／ソルビトール）ビヒクルによって送達される。
本開示のインプラントを形成するために使用されるポリマーは、組み合わされた場合、治療的有効量の治療薬の持続放出を提供するのに必要な特性を提供する、それらに関連する独立した特性を有する。
治療薬放出速度を制御する主要なポリマー特性のいくつかは、ポリマーマトリックス中のポリマーおよび／またはコポリマーの、分子量分布、ポリマー末端基（すなわち、酸またはエステル）、ならびに比率である。本開示は、１つ以上の前述の特性を操作して、適切な眼のインプラントを開発することによって、望ましい治療薬放出特性を有するポリマーマトリックスの例を提供する。
インプラントのポリマーマトリックスを形成するために含まれる生分解性ポリマー材料は、しばしば酵素的または加水分解的不安定性を受ける。水溶性ポリマーは、加水分解性または生分解性の不安定な架橋によって架橋して、有用な水不溶性ポリマーを提供し得る。安定性の程度は、モノマーの選択、ホモポリマーまたはコポリマーの使用の有無、ポリマーの混合物の使用、およびポリマーが末端酸基を含むかどうかに応じて広範囲に変え得る。
ポリマーの生分解を制御するのに等しく重要であり、したがってインプラントの延長された放出プロファイルは、インプラントに用いられるポリマー組成物の相対平均分子量である。同一または異なるポリマー組成物の異なる分子量が含まれて、少なくとも１つの治療薬の放出プロファイルを調節し得る。
本開示の一実施形態では、本発明のインプラントのポリマーは、本明細書に開示される、房水の存在下で実質的に膨潤しない生分解性ポリマーから選択される。非限定的な例として、ＰＬＧＡポリマーは、薬物送達インプラントのマトリックス材料として使用されるときに膨潤するが、ＰＬＡ系ポリマーブレンドは、房水の存在下では明らかには膨潤しない。したがって、ＰＬＡポリマーマトリックス材料は、本開示の実施形態におけるポリマーマトリックス材料である。
粒子懸濁液
態様では、本発明の組成物は、液体製剤および送達システムを含む。従って、本発明の組成物は、眼科療法において使用される他の液体含有組成物のような溶液、懸濁液、乳液などを含むと理解され得る。
特定の実施形態では、液体製剤は粒子懸濁液である。本明細書で使用される場合、粒子懸濁液は、送達ビヒクルのような必要な賦形剤を含有する水相中の懸濁液として処方された微粉化医薬組成物である。粒子は概して、本明細書に開示されたインプラントよりも小さく、形状が変化し得る。例えば、本開示の特定の実施形態は、実質的に円筒形の粒子を使用する。薬物送達システムは、所定のサイズ分布を有するそのような粒子の集団を含み得る。実施形態では、懸濁液は、所望の直径測定値を有する粒子の集団を含み得る。
上述したように、本明細書に記載のポリマーブレンドは、粒子懸濁液と共に使用され得る。したがって、実施形態では、上で開示したＰＬＡ、ＰＧＡ、およびＰＬＧＡポリマーならびに治療薬は、眼内投与のための粒子懸濁液として処方され得る。トコフェロール（例えば、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、およびδ−トコフェロール）を含むがこれらに限定されない添加剤を、本明細書に記載の粒子懸濁液に使用し得る。粒子懸濁液は、１つのポリマーまたはポリマーのブレンドを含み得る。
実施形態では、粒子は、任意の辺において１００μｍ未満のサイズを有する。実施形態では、最小辺は、１０μｍ〜約１００μｍ、または約１２．５μｍ〜約５０μｍ、または約２５μｍ〜約５０μｍであり得る。他の実施形態では、最小辺は、１０μｍ〜約１００μｍ、または約１２．５μｍ〜約２５μｍであり得る。
実施形態では、粒子は、約１％〜約９０％、または約１％〜約８０％、または約１％〜約７０％、または約１％〜約６０％、または約１％〜約５０％、または約１％〜約４０％、または約１％〜約３０％、または約１％〜約２０％、または約１％〜約１０％、または約１０％〜約５０％、または約１０％〜約４０％、または約１０％〜約３０％、または約１０％〜約２５％、または約１０％〜約２３％、または約１０％〜約２０％、または約１５％〜約３５％、または約１５％〜約３０％、または約１５％〜約２５％の含有量を治療薬として含む。
送達ビヒクルは、本明細書に記載の粒子懸濁液の、硝子体内注射による投与に使用され得る。例えば、ヒアルロン酸（ＨＡ）送達ビヒクルは、米国特許第７，５８２，３１１号明細書および米国特許第７，６５１，７０３号明細書に記載されているような粒子懸濁液を投与するための注射可能なビヒクルを処方するために使用し得る。ヒアルロン酸（ＨＡ）は、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンおよびベータ−グルクロン酸からなるポリアニオン性のポリサッカリドである。その生体適合性および非免疫原性に伴うＨＡのユニークな粘弾性特性は、関節炎における関節液の補充；眼科手術の手術補助剤として；外科的創傷の治癒および再生を容易にすること、を含む多くの臨床応用においてその使用をもたらす。より最近では、ＨＡは、眼、鼻、肺、非経口および局所を含む様々な投与経路の薬物送達剤として研究されている。
実施形態では、粒子懸濁液は水溶液によって送達される。一実施形態では、粒子懸濁液は、ソルビトールおよびヒアルロン酸（ＨＡ／ソルビトール）ビヒクルを含む水溶液によって送達される。ある実施形態では、水溶液は、約０．１〜９９％のＨＡと約１〜９９％のソルビトール、または約０．１〜５０％のＨＡ、および約２０〜９０％のソルビトール、または約０．１〜１０％のＨＡと約４０〜６０％ソルビトールを含む。特定の実施形態では、水溶液は約１％のＨＡおよび約５０％のソルビトールを含む。
薬物放出プロファイル操作
生分解性インプラントおよび粒子懸濁液からの薬物放出の速度は、いくつかの要因に依存する。例えば、インプラントの表面積、治療薬含有量、および治療薬の水溶性、ならびにポリマー分解速度である。ＰＬＡのようなホモポリマーの場合、薬物放出は、（ａ）ラクチド立体異性体組成物（すなわち、Ｌ−対Ｄ，Ｌ−ラクチドの量）および（ｂ）分子量によっても決定される。ＰＬＧＡコポリマーの分解速度を決定する３つのさらなる因子は、（ａ）ラクチド：グリコリド比、（ｂ）ラクチド立体異性体組成（すなわち、Ｌ−対ＤＬ−ラクチドの量）、および（ｃ）分子量である。
ラクチド：グリコリド比および立体異性体組成は一般に、それらがポリマーの親水性および結晶性を決定するので、ＰＬＧＡ分解にとって最も重要であると考えられている。例えば、乳酸対グリコール酸の比が１：１であるＰＬＧＡは、ＰＬＡまたはＰＧＡよりも速く分解し、分解速度は、ラクチドまたはグリコリドのいずれかの含有量を増加させることによって減少し得る。数週間から数年にわたる分解時間を有するポリマーは、ラクチド：グリコリド比およびラクチド立体異性体組成をカスタマイズすることによって簡単に製造され得る。
ＰＧＡ、ＰＬＡおよびＰＬＧＡの汎用性は、様々な眼疾患を治療するための薬物放出を調整するための送達システムの構築を可能にする。
ＰＧＡ、ＰＬＡおよびＰＬＧＡポリマーの汎用性が、本開示の製造技術、すなわちＰＲＩＮＴ（登録商標）技術（Ｅｎｖｉｓｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．）粒子製造と組み合わされるとき、例えば押出のような従来技術の技術に基づいては不可能であった特注の、非常に一貫性のある、予測可能な薬物放出プロファイルのホストを作製し得る。
すなわち、本発明の金型に基づく粒子製造技術では、インプラントからインプラントへの再現性の高い特性を有する薬物放出プロファイルを示すインプラントを製造し得る。本開示の様々なインプラントによって示される薬物放出プロファイルは、一貫したインプラント対インプラント比であり、統計的に有意でない変動を示す。結果として、インプラントの実施形態によって示される薬物放出プロファイルは、信頼区間内であり治療的送達に影響を与えない変動係数を示す。このような高度の一貫した薬物の充填または放出を示すインプラントを製造する能力は、最新技術を上回る進歩である。
薬物放出速度論
ＰＬＡおよびＰＬＧＡ系ポリマーマトリックス薬物送達システムからの薬物放出は一般に、擬一次または速度の平方根に従う。
薬物放出は、２、３例を挙げると、ポリマー組成、治療薬含有量、インプラントの形態、多孔度、蛇行性、表面積、製造方法、およびシンク状態からのずれを含む多くの要因によって影響される。本開示の実施形態で利用される本金型に基づく製造技術は、従来技術の方法ではできなかった方法で、インプラント形態、多孔度、蛇行性および表面積を操作し得る。例えば、本方法によって達成可能な非常に一貫した薬物放出プロファイル、非常に一貫したインプラント形態および非常に一貫した均一な薬物分散は、押出に基づく製造方法の利用に専念した先行技術の当業者には得られなかった。
一般に、治療薬の放出は３段階で起こる：（ａ）表面からの治療薬の初期バースト放出、（ｂ）続いて治療薬の固有溶解（周囲の媒質への内部孔を通した拡散）によって支配される拡散放出の期間、最後に、（ｃ）ポリマーマトリックスの生分解に関連する治療薬の放出である。連続したより低用量放出のより長い期間が後に続く高い治療薬濃度の迅速な達成は、１日〜３ヶ月にわたる先細り用量が後に続く治療薬の担持容量を必要とする急性発症性疾患に理想的に適するような送達システムを作る。
ＰＬＧＡ系薬物送達システムのより最近の進歩は、治療薬放出の初期の高い（バースト）速度、続いて長期間実質的に持続するゼロ次（直線的）速度放出（すなわち、ポリマーマトリックスからの治療薬放出速度は安定しており、周囲環境中の治療薬濃度とは独立している）を有する二相性放出特性を可能にした。さらに、ＩＯＰの上昇などの慢性疾患の治療に望ましい場合、これらの治療薬送達システムは、発症からゼロ次速度に続いて実質的に定常状態の放出を有するように設計し得る。
治療薬
本開示の様々な実施形態における使用に適した治療薬は、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）出版のオレンジブック（Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ）に見出され得、それには、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞およびブドウ膜炎を含む眼疾患を治療するために承認されている治療薬が列挙されている。
いくつかの実施形態では、本開示により使用され得る治療薬は、コルチコステロイド、コルチコステロイドプロドラッグ、コルチコステロイド類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、およびそれらの多形体、およびそれらの組み合わせを含む。
例には、デキサメタゾンおよびフルオシノロンアセトニドが含まれる。
デキサメタゾンの化学構造（３）を以下に示す：
Figure 0006914931
 ＩＵＰＡＣ名：（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
フルオシノロンアセトニドの化学構造（４）を以下に示す：
Figure 0006914931
 ＩＵＰＡＣ名：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１９Ｓ）−１２，１９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシアセチル）−６，６，９，１３−テトラメチル−５，７−ジオキサペンタシクロ［１０．８．０．０２，９．０４，８．０１３，１８］イコサ−１４，１７−ジエン−１６−オン
医薬組成物
実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスと少なくとも１つの治療薬とを含む。
生分解性ポリマーマトリックスは、所望の特性を満たすポリマーを含む。例えば、所望の特性は、特定の治療薬放出速度または特定の作用持続時間を含み得る。生分解性ポリマーマトリックスは、１つのポリマー、２つのポリマー、または３つ、４つ、５つのポリマー、またはそれ以上のポリマーなどの多くのポリマーを含み得る。
いくつかの実施形態では、組成物は、種々のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む組成物または種々のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含む組成物のような、同じモノマーを利用するポリマーを含み得る。しかしながら、たとえ組成物のポリマーが同じモノマーを利用するとしても、ポリマーは、例えば固有粘度またはＤ，Ｌ−ラクチド対グリコリドのモル比などの他の特性が異なる場合がある。
他の実施形態では、組成物は、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーおよびポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む組成物のような、異なるモノマーを利用するポリマーを含み得る。しかしながら、たとえ組成物のポリマーが異なるモノマーを利用するとしても、ポリマーは、例えば固有粘度のような他の特性において同様であり得る。
一実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスと、ポリマーマトリックス全体に均質に分散された少なくとも１つの治療薬とを含む。
一実施形態では、治療薬はデキサメタゾンであり、医薬組成物はインプラントである。
一実施形態では、治療薬はフルオシノロンアセトニドであり、医薬組成物はインプラントである。
一実施形態では、治療薬はデキサメタゾンであり、医薬組成物は粒子懸濁液である。
眼のインプラントを製造するために使用される前述の金型キャビティは、種々の態様において、±５０μｍ、±４０μｍ、または±３０μｍ、または±２０μｍ、または±１０μｍ、または±５μｍだけ列挙された寸法から変化し得る。
実施形態では、治療薬は生分解性ポリマーマトリックスとブレンドされて医薬組成物を形成する。医薬組成物に使用される治療薬の量は、２、３例を挙げると、生分解性ポリマーマトリックス選択、治療薬選択、放出速度、所望の放出持続時間、医薬組成物の構成、および眼球ＰＫのようないくつかの因子に依存する。
例えば、インプラント全体の治療薬含有量は、約０．１〜約６０．０重量％の総インプラント医薬組成物を有し得る。いくつかの実施形態では、治療薬は約１０．０〜約５０．０重量％の医薬組成物を含む。他の実施形態では、治療薬は約２０．０〜約４０．０重量％の医薬組成物を含む。他の実施形態では、治療薬は約３０．０〜約４０．０重量％の医薬組成物を含む。さらなる他の実施形態では、治療薬は約３０．０〜約３５．０重量％の医薬組成物を含む。さらなる他の実施形態では、治療薬は約３０．０重量％の医薬組成物を含む。あるいは、他の実施形態では、治療薬は約３３．０重量％の医薬組成物を含む。さらなる他の実施形態では、治療薬は約１５．０〜約２０．０重量％の医薬組成物を含む。あるいは、他の実施形態では、治療薬は約３３．０重量％の医薬組成物を含む。特定の実施形態では、デキサメタゾンは約２０．０重量％の医薬組成物を含む。
実施形態では、医薬組成物は、ポリマーまたは複数のポリマーおよび治療薬を適切な溶媒に溶解して均質な溶液を作製することによって調製される。例えば、アセトン、アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、および酢酸エチルを溶媒として使用し得る。当技術分野で公知の他の溶媒も企図される。次いで、溶媒を蒸発させ、均質なフィルムを後に残す。溶媒を蒸発させる前に溶液を無菌的に濾過し得る。
眼のインプラントの製造
様々な方法を使用してインプラントまたは粒子懸濁液を製造し得る。方法は、限定されないが、溶媒キャスティング、相分離、界面方法、成形、圧縮成形、射出成形、押出、共押出、熱押出、ダイカット、熱圧縮、およびそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、インプラントは、好ましくはポリマー金型で成形される。
特定の実施形態では、本開示のインプラントは、ＰＲＩＮＴ（登録商標）技術（Ｌｉｑｕｉｄｉａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）粒子製造によって製造される。特に、インプラントは、インプラントを形成するために意図された材料を金型キャビティ内に成形することによって作られる。
金型はポリマー系金型とすることができ、金型キャビティは任意の所望の形状および辺に成形し得る。特異的なことに、金型のキャビティ内にインプラントおよび粒子が形成されるため、インプラントは、形状、サイズ、および組成に関して非常に均一である。本発明の医薬組成物の各インプラントの物理的および組成的な構成間の一貫性のために、本開示の医薬組成物は、高度に均一な放出速度および投与範囲を提供する。本開示のインプラントを製造するための方法および材料は、本出願人の発行された特許および同時係属中の特許出願にさらに記載され、かつ開示されており、そのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：米国特許第８，５１８，３１６号明細書；同第８，４４４，９０７号明細書；同第８，４２０，１２４号明細書；同第８，２６８，４４６号明細書；同第８，２６３，１２９号明細書；同第８，１５８，７２８号明細書；同第８，１２８，３９３号明細書；同第７，９７６，７５９号明細書；米国特許出願公開公報第２０１３−０２４９１３８号明細書、同第２０１３−０２４１１０７号明細書、同第２０１３−０２２８９５０号明細書、同第２０１３−０２０２７２９号明細書、同第２０１３−００１１６１８号明細書、同第２０１３−０２５６３５４号明細書、同第２０１２−０１８９７２８号明細書、同第２０１０−０００３２９１号明細書、同第２００９−０１６５３２０号明細書、同第２００８−０１３１６９２号明細書；ならびに２０１３年３月２８日出願の係属米国特許出願第１３／８５２，６８３号明細書および２０１３年７月２５日出願の係属米国特許出願第１３／９５０，４４７号明細書。
金型キャビティは、様々な形状およびサイズに形成し得る。例えば、キャビティは、角柱、四角柱、三角柱、ピラミッド、四角錐、三角錐、円錐、円柱、トーラスまたは棒として成形され得る。金型内のキャビティは、同じ形状を有してもよく、または異なる形状を有してもよい。本開示の特定の態様では、インプラントの形状は、円柱状、四角柱状、または棒状である。特定の実施形態では、インプラントは棒状である。
金型キャビティは、ナノメートル〜マイクロメートル〜ミリメートルの寸法およびそれ以上の寸法にし得る。本開示の特定の実施形態では、金型キャビティは、マイクロメートルおよびミリメートルの範囲の寸法である。例えば、キャビティは、約５０ナノメートル〜約７５０μｍの最小辺を有し得る。いくつかの態様では、最も小さい金型キャビティの辺は、約１００μｍ〜約３００μｍであり得る。他の態様では、最も小さい金型キャビティの辺は、約１２５μｍ〜約２５０μｍであり得る。さらに他の態様では、最も小さい金型キャビティの辺は、約１０μｍ〜約１００μｍであり得る。いくつかの態様では、最も小さい金型キャビティの辺は、約１２．５μｍ〜約５０μｍ、例えば２５μｍ〜３０μｍであり得る。金型キャビティはまた、約７５０μｍ〜約１０，０００μｍの最大辺を有し得る。他の態様では、最も大きい金型キャビティの辺は、約１，０００μｍ〜約５０００μｍであり得る。他の態様では、最も大きい金型キャビティの辺は、約１，０００μｍ〜約３，５００μｍであり得る。さらに他の態様では、最も大きい金型キャビティの辺は、約２５μｍ〜約１００μｍであり得る。いくつかの態様では、最も小さい金型キャビティの辺は、約２５μｍ〜約５０μｍ、例えば２５μｍ〜３０μｍであり得る。
一実施形態では、１２．５μｍ×１２．５μｍ×２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する金型キャビティが、本開示の粒子を製造するために利用される。
一実施形態では、２５μｍ×２５μｍ×２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する金型キャビティが、本開示の粒子を製造するために利用される。
一実施形態では、２５μｍ×２５μｍ×５０μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する金型キャビティが、本開示の粒子を製造するために利用される。
一実施形態では、５０μｍ×５０μｍ×３０μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する金型キャビティが、本開示の粒子を製造するために利用される。
一実施形態では、５０μｍ×５０μｍ×５０μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する金型キャビティが、本開示の粒子を製造するために利用される。
一実施形態では、１４０μｍ×１４０μｍ×１３２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために利用される。
さらなる一実施形態では、２２５μｍ×２２５μｍ×２９６５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
別の一実施形態では、３９５μｍ×３１１μｍ×６０４５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
一実施形態では、１００μｍ×１００μｍ×１５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために利用される。
さらなる一実施形態では、１５０μｍ×１５０μｍ×３１５０μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
別の一実施形態では、１８０μｍ×１８０μｍ×３０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
一実施形態では、２００μｍ×２００μｍ×２０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために利用される。
さらなる一実施形態では、２００μｍ×２００μｍ×１０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
別の一実施形態では、２２５μｍ×２２５μｍ×２７００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
別の一実施形態では、２５０μｍ×２５０μｍ×１５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
別の一実施形態では、２００μｍ×２００μｍ×４５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
別の一実施形態では、２６５μｍ×２６５μｍ×４５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
別の一実施形態では、２５５μｍ×２５５μｍ×４５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する概して棒状を有する金型キャビティが、本開示のインプラントを製造するために使用される。
いったん製造されると、インプラントおよび粒子は、保存のために配列上に残ってもよく、または保存および／または利用のために直ちに採取されてもよい。本明細書に記載されたインプラントおよび粒子は、滅菌プロセスを用いて製造され得、または製造後に滅菌され得る。したがって、本開示は、製造されたインプラントおよびその上に付着した粒子を有する保存配列を含むキットを企図する。これらの保存配列／インプラントキットは、製造されたインプラントの大量出荷および配布のための便利な方法を提供する。
他の実施形態では、インプラントおよび粒子は、さらなる製造技術の適用によって製造され得る。米国特許出願公開第２０１３／０２９５２１２号明細書等に開示されているようなさらなる製造は、そこに開示されているＰＲＩＮＴプロセスで使用されるマスターテンプレートを作製するために利用され得るか、本明細書に開示されているＰＲＩＮＴプロセスに使用される金型を作製するために利用され得る、またはインプラントを直接製造するために利用され得る。
特定の実施形態では、インプラントおよび粒子は、ｉ）ポリマーおよび活性剤を溶媒、例えばアセトンに溶解する工程；ｉｉ）溶液を薄いフィルムにキャスティングする工程；ｉｉｉ）フィルムを乾燥させる工程；ｉｖ）薄いフィルムをそれ自体の上に折り畳む工程；ｖ）折り畳まれた薄いフィルムを基材上で加熱して基材を形成する工程；ｖｉ）金型キャビティを有する金型上に基材、その上に薄いフィルムを配置する工程；ｖｉｉ）薄いフィルムが金型キャビティに入るように、金型−薄いフィルム−基材の組み合わせに圧力を加え、いくつかの実施形態では加熱する工程；ｉｘ）冷却工程；ｘ）金型から基材を除去して、金型キャビティのサイズおよび形状を実質的に模倣したインプラントを提供する工程、を通じて製造される。
送達デバイス
実施形態では、眼の疾患の治療のためにインプラントまたは粒子を片眼または両眼に挿入するために送達デバイスを使用し得る。
適切なデバイスは、針または針状のアプリケータを含み得る。いくつかの実施形態では、インプラントの最小辺は、約５０μｍ〜約７５０μｍの範囲であり得、したがって、約１５〜約３０の範囲のゲージを有する針または針状アプリケータが利用され得る。特定の実施形態では、必要ゲージは、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０である。一実施形態では、デバイスは、２６５μｍの最小辺のインプラントに２５ゲージの針を使用する。別の実施形態では、デバイスは、３９５μｍの最小辺のインプラントに２１または２２ゲージの針を使用する。さらに別の実施形態では、デバイスは、粒子懸濁液用または２００μｍの最小辺のインプラント用に２７ゲージの針を使用する。送達インプラントは、適切な大きさの針を有する注射器であってもよく、針状アプリケータを備えた注射器様インプラントであってもよい。一実施形態では、デバイスは、３００±１０マイクロメートルの内径を有する２７ゲージの超薄壁針を使用する。
送達経路には、２、３例を挙げると、時間厳守、硝子体内、結膜下、水晶体、脈管内、脳弓、前部テノン嚢、脈絡膜上脈、後部テノン嚢、網膜下、前房および後房が含まれる。
実施形態では、インプラントまたはインプラント（複数）は、緑内障および／または眼内圧の上昇を治療するために、患者の眼の前房に送達される。
キット
実施形態では、インプラントおよび送達デバイスを組み合わせて、使用するためのキットとして提示され得る。
インプラントは、送達デバイスとは別に包装され、使用の直前に送達デバイスに担持されてもよい。
あるいは、インプラントは包装の前に送達インプラントに担持されてもよい。この場合、キットが開封されると、送達インプラントは即使用可能になる。
部品は個別に滅菌してキットにしてもよいし、キットに組み込んだ後に滅菌してもよい。
さらに、前述のように、キットは、インプラントがその上に結合された配列を含み得る。
治療用の眼のインプラントの使用
本開示の一態様では、眼の炎症を治療する方法が提示される。方法は、２、３例を挙げると、眼内に生分解性インプラントを配置し、インプラントを分解し、眼の炎症を軽減し、それによって浮腫、網膜静脈閉塞、ブドウ膜炎を治療するのに有効な治療薬を放出することを含む。
本開示の態様では、眼は動物の眼である。例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ（または任意の農業用家畜）、またはヒト。
治療の過程
治療の過程の間、生分解性ポリマーマトリックスは分解し、治療薬を放出した。治療薬が完全に放出されると、ポリマーマトリックスは消失すると予想される。完全なポリマーマトリックス分解は、治療薬の完全な放出よりも長くかかり得る。ポリマーマトリックスの分解は、治療薬の放出と同じ速度で起こり得る。
現在の炎症の治療法では、患者は毎日眼に液滴を落としたり、眼に複数のステロイド注入を受ける必要がある。本開示の医薬組成物は、有効量の治療薬の持続放出のために設計され、したがって、毎日の液滴および複数のステロイド注射の必要性を排除する。
例えば、医薬組成物は、約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、またはそれ以上の間、有効量の治療薬を放出するように設計されてもよい。態様では、医薬組成物は、有効量の治療薬を１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月またはそれ以上の間、有効量の治療薬を放出するように設計されている。他の態様では、医薬組成物は、有効量の治療薬を３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月またはそれ以上の間、有効量の治療薬を放出するように設計されている。
実施形態では、医薬組成物は繰り返し投与される。投与レジメンは、第１投与後に投与される医薬組成物インプラントの第２投与が、その薬物搬送物を放出することを提供する。投与レジメンはまた、第１投与のインプラントのポリマーマトリックスが十分に分解されるまで、第４投与の薬学的組成物インプラントが投与されないことを提供する。一実施形態では、第１投与のインプラントは、第３投与が投与される前に完全に分解する。
以下の非限定的な例は、本開示の特定の態様を例示する。
（実施例）
以下の実施例は本開示の実勢形態を説明するために提供される。
実施例
実施例１．インプラント製造
インプラントを製造する前に、一連のポリマーマトリックス／治療薬ブレンドを調製した。２つの別個の方法、（１）ホットメルト押出；（２）溶媒混合を使用して、ポリマーマトリックス／治療薬ブレンドを製造した。治療薬は、ポリマーマトリックス全体に均質に分散された治療薬である。
１．１ホットメルト混合−ポリマー粉末を微粉化したデキサメタゾンを含む容器に加えた。容器をポリマーのＴｇ超に加熱し、その時点で金属スパチュラを用いて材料を濃厚で粘稠で均一なペーストに混合した。
１．２溶媒混合−アセトンをポリマー粉末に直接添加し、ポリマーを溶解させた。次いで、ポリマー溶液を無菌的に濾過し、微粉化したデキサメタゾンに直接添加した。アセトンを蒸発させ、均一な材料の薄いフィルムを残した。
実施例２．金型の製造
一連の様々な寸法のテンプレート化された金型は、非濡れ性テンプレート（ＰＲＩＮＴ（登録商標））技術における粒子複製を利用したＥｎｖｉｓｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって製造された。
使用された金型には、ａ）２２５×２２５×２９２５μｍの寸法を有する棒形状、ｂ）２００×２００×４５００μｍの寸法を有する棒形状、ｃ）２２５×２２５×４０００μｍの寸法を有する棒形状、ｄ）３１１×３９５×６０４５μｍの寸法を有する棒形状、ｅ）２５×２５×５０ｍの寸法を有する棒形状。ｆ）１２．５ｘ１２．５ｘ２５ｍの寸法を有する立方体形状、ｇ）２５×２５×２５ｍの寸法を有する立方体形状、ｈ）５０×５０×５０ｍの寸法を有する立方体形状が含まれる。
実施例３．デキサメタゾンインプラント製造
実施例１．１に記載の方法および実施例２に記載の金型を用いて得られたポリマーマトリックス／治療薬ブレンドを利用して一連のインプラントを製造した。治療薬はデキサメタゾンであった。ポリマーマトリックス／治療薬ブレンドの一部をＰＥＴシート上に広げ、加熱した。一旦加熱されると、ブレンドは、所望の寸法を有する実施例２の金型で覆われた。ローラーを使用して軽圧を適用して、ブレンドを金型領域上に広げた。次いで、金型／ブレンドラミネートを、以下の表のパラメータを使用して市販の熱ラミネーターに通した。このブレンドは、金型キャビティに流入し、金型キャビティの形状をとった。ブレンドは室温に冷却され、金型キャビティに個々のインプラントを作製した。次に金型を取り除き、フィルムの上に置かれた２次元配列のインプラントを残した。個々のインプラントは、鉗子を用いてＰＥＴフィルムから除去した。上記の方法によって製造されたブレンド組成物および金型設計は、以下の表１Ａ〜１Ｈに記載されている。
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実施例４．デキサメタゾン含有量の分析
デキサメタゾン含有量は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ、３μｍ粒子サイズ、４．６×１００ｍｍ分析カラムを使用したＲＰ−ＨＰＬＣによって測定した。移動相は、１．０ｍＬ／分で５分間にわたり、精製水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡの勾配からなる。ステロイドのＵＶ吸光度は、２４５ｎｍで測定された。実施例３（表１Ａ〜１Ｉ）に記載された製剤のデキサメタゾン含有量を以下の表２Ａ〜２Ｉに示す。
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実施例６．選択インプラント製剤のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出分析
実施例３のインプラントについてデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を測定した。単一インプラントを２ｍＬのＨＰＬＣバイアルに入れ、０．１％ＴＲＩＴＯＮ−Ｘ界面活性剤を含む１ｍＬの１Ｘ ＰＢＳ中で３７℃でインキュベートした。対象の各時点で、分析のために培地を除去した。次いで、培地を１ｍＬの新しい培地と交換した。除去された培地を、実施例４のＨＰＬＣ法により放出されたデキサメタゾンについて分析した。表１Ａ〜１Ｉのデキサメタゾンインプラント製剤のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出曲線については、図１〜９を参照されたい。
上記のデータは、インプラントが４〜６ヶ月間デキサメタゾンを放出するように処方され得ることを示す。
実施例７．フルオシノロンアセトニドインプラント製造
実施例１．１に記載の方法および実施例２に記載の金型から得られたポリマーマトリックス／治療薬ブレンドを利用して一連のインプラントを製造した。治療薬はフルオシノロンアセトニドであった。インプラントは、実施例３に記載のように製造した。フルオシノロンアセトニドインプラントは、以下の表３Ａ〜３Ｅに提供される。
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実施例８．フルオシノロンアセトニド含有量の分析
フルオシノロンアセトニド含有量は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ、３μｍ粒子サイズ、４．６×１００ｍｍ分析カラムを使用したＲＰ−ＨＰＬＣによって測定した。移動相は、１．０ｍＬ／分で５分間にわたり、精製水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡの勾配からなる。ステロイドのＵＶ吸光度は、２４４ｎｍで測定された。実施例７（表３Ａ〜３Ｅ）に記載された製剤のフルオシノロンアセトニド含有量を以下の表４に示す。
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実施例９．フルオシノロンアセトニドを含む選択インプラント製剤のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出分析
実施例３のインプラントについてフルオシノロンアセトニドのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を測定した。単一インプラントを２ｍＬのＨＰＬＣバイアルに入れ、０．１％ＴＲＩＴＯＮ−Ｘ界面活性剤を含む１ｍＬの１Ｘ ＰＢＳ中で３７℃でインキュベートした。対象の各時点で、分析のために培地を除去した。次いで、培地を１ｍＬの新しい培地と交換した。除去された培地を、逆相ＨＰＬＣを介してフルオシノロンセトニドについて分析した。表３Ａ〜３Ｅのフルオシノロンアセトニド製剤のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出曲線については、図１０〜１４を参照されたい。
上記のデータは、インプラントが４〜６ヶ月間フルオシノロンアセトニドを制御可能に放出するように処方され得ることを示す。
実施例１０．デキサメタゾン粒子製造
一連の粒子を、実施例１の溶媒混合ポリマーマトリックス／治療薬ブレンドと実施例２の金型とを利用して製造した。ポリマーマトリックス／治療薬は、プラスチックシート上の乾燥フィルムに形成された。次いで、ブレンドを、所望の寸法を有する実施例２の金型で覆った。次いで、ＰＲＩＮＴプロセスを用いて粒子を形成した。デキサメタゾン粒子は、以下の表５Ａ〜５Ｄに提供されている
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実施例１１．デキサメタゾン含有量の分析
デキサメタゾン含有量は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ、３μｍ粒子サイズ、４．６×１００ｍｍ分析カラムを使用したＲＰ−ＨＰＬＣによって測定した。移動相は、１．０ｍＬ／分で５分間にわたり、精製水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡの勾配からなる。ステロイドのＵＶ吸光度は、２４４ｎｍで測定された。実施例１０（表５Ａ〜５Ｅ）に記載された製剤のデキサメタゾン含有量を以下の表６に示す。さらなる製剤も表６に提供する。
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実施例１２．デキサメタゾンを含む粒子懸濁液製剤のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出分析
実施例８の粒子についてデキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を測定した。水中の粒子を短時間遠心分離して上清を除去し、１％ヒアルロン酸溶液に再懸濁した。粒子濃度を、重量分析の重量で測定し、２．５〜５ｍｇの粒子を５０ｍＬ試験管に添加し、０．１％ＴＲＩＴＯＮ−Ｘ界面活性剤を含む５０ｍＬの１Ｘ ＰＢＳまたは１ＸＰＢＳ中で３７℃でインキュベートした。対象の各時点で、分析のために培地を除去した。除去された培地を、実施例４のＨＰＬＣ法により放出されたデキサメタゾンについて分析した。表４Ａ〜４Ｄの製剤についてのＩｎ−ｖｉｔｒｏ放出データを図１５〜１８に示す。
上記のデータは、ＰＲＩＮＴ、粒子懸濁液が４〜６ヶ月間デキサメタゾンを放出するように処方され得ることを示す。
実施例１３．ＥＮＶ１１０５デキサメタゾン硝子体内インプラント非臨床試験
本実施例は、糖尿病性黄斑浮腫の治療のためのデキサメタゾン硝子体内インプラントである、ＥＮＶ１１０５と呼ばれる本開示の実施形態を実証する。デキサメタゾン硝子体内インプラントの実施形態は、上の実施例３、表１Ａ〜１Ｉに提供されている。
ＥＮＶ１１０５デキサメタゾン硝子体内インプラントは、生体適合性のＰＬＧＡおよび／またはＰＬＡ系薬物送達システムを使用した注射可能なデキサメタゾンインプラント製剤である。インプラントは、４〜６ヶ月の作用持続期間を有する硝子体内注射による眼の投与用に設計されている。薬物送達システムは、結合剤および放出調節剤として機能し、デキサメタゾンの同時放出を伴うインプラントの緩徐な浸食のために設計されたＰＬＧＡおよび／またはＰＬＡのブレンドを含む。
４〜６ヶ月にわたるＥＮＶ１１０５のバイオアベイラビリティーおよび持続的な治療効果は、投与経路、インプラントの侵食、薬物物質デキサメタゾンの物理化学的特性を含む複数の要因によって左右される。
本実施例は、ＥＮＶ１１０５硝子体内インプラントの様々な製剤の機能を説明する。
ＥＮＶ１１０５の特徴づけと概要
ＥＮＶ１１０５は、ＰＬＡおよび／またはＰＬＧＡ系薬物送達システムにおいてコルチコステロイドデキサメタゾンを含有する生体適合性インプラント製剤である。非臨床試験で投与されるＥＮＶ１１０５インプラントの特徴は、実施例３〜１１に見出すことができる。
ＥＮＶ１１０５使い捨てインプラントアプリケータの針にインプラントを装填し、硝子体に直接送達し得る。ＥＮＶ１１０５は、特定の態様では、約４〜６ヶ月間、治療濃度のデキサメタゾンを送達するように設計された。
種々の構成のＥＮＶ１１０５インプラントは、硝子体内投与後のアルビノウサギにおける有効性および耐性試験において十分に許容されている。この一般化は、以下のデータによって支持される。
硝子体内挿入後、ＥＮＶ１１０５インプラントは、硝子体内に保持され、ほとんど不動のままであり、明らかな不快感を引き起こさず、経時的に崩壊する。
ＥＮＶ１１０５の実施形態の潜在的な作用メカニズム
特定のメカニズム論的な作用理論に拘束されることを望まないが、以下の記載は、本明細書に開示されるＥＮＶ１１０５眼のインプラントのための１つの潜在的な作用メカニズムを提供する。
コルチコステロイドは、様々な興奮剤に対する炎症応答を阻害する。それらは、浮腫、フィブリン沈着、毛細血管拡張、白血球移動、毛細血管増殖、線維芽細胞増殖、コラーゲン沈着、および炎症に関連する瘢痕形成を阻害する。
コルチコステロイド活性は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の細胞内活性化によって媒介される。コルチコステロイドリガンドの結合は、細胞の細胞質ゾルから核へのリガンド結合ＧＲの移行をもたらし、ここではそれは転写因子として機能し、応答遺伝子のプロモーター領域内のグルココルチコイド応答エレメントに結合するか、または他の転写因子と直接相互作用する。作用は、炎症誘発性分子産生の下方制御に起因する抗炎症効果を結果的にもたらす。眼では、コルチコステロイドは、集合的にリポコルチンと呼ばれるホスホリパーゼＡ２阻害タンパク質の誘導によって作用すると考えられている。これらのタンパク質は、共通前駆体アラキドン酸の放出を阻害することによって、プロスタグランジンおよびロイコトリエンなどの強力な炎症媒介物質の生合成を制御すると考えられている（Ｗａｌｎｅｒ １９８６）。コルチコステロイドであるデキサメタゾンは、複数の炎症性サイトカインを阻害することによって炎症を抑制し、浮腫、フィブリン沈着、毛細血管漏出および炎症細胞の移動を減少させることが示されている。
ＥＮＶ１１０５の実施形態は、持続的に目の標的領域にデキサメタゾンを効果的に送達することによって、硝子体内注射による単回投与後約４〜６ヶ月間、糖尿病性黄斑浮腫に関連する眼の炎症を低減し得る。
眼の製剤中のデキサメタゾンの非臨床薬理学
デキサメタゾンは、網膜静脈閉塞のために、ＯＺＵＲＤＥＸの商品名で２００９年に米国で硝子体内インプラントとして最初に承認された。それ以来、ＯＺＵＲＤＥＸは、非感染性ブドウ膜炎および最も最近の糖尿病性黄斑浮腫についてもＦＤＡの承認を受けている。ＯＺＵＲＤＥＸは、ＮＯＶＡＤＵＲ固体ポリマー薬物送達システム中に０．７ｍｇのデキサメタゾンを含有する硝子体内インプラントとして処方される。ＮＯＶＡＤＵＲシステムは、防腐剤を含まないＰＬＧＡ（ポリラクチド−コ−グリコール酸）硝子体内ポリマーマトリックスを含有する。
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合成グルココルチコイドデキサメタゾンは、全身および眼の炎症症状に広く使用されている。ブドウ膜炎を含むいくつかのタイプの後眼部眼疾患に効果的であるが、全身性コルチコステロイド療法は重篤な有害事象の発生率を高め、可能な場合は避けられる。広範な臨床経験は、眼球前部の炎症を治療するためのコルチコステロイドの有効性を証明する（Ｇａｕｄｉｏ ２００４）。しかし、デキサメタゾンを含むコルチコステロイドの局所送達は概して、眼球表面および血液網膜障壁におけるタイトな細胞接合が、薬物が標的組織に到達するのを妨げるため、後眼疾患の治療に効果がない。したがって、直接的な硝子体内注射は、後眼部の眼疾患への投与の最も広く使用される経路である。この投与様式の欠点は、頻繁な注射が必要であることである。なぜなら、デキサメタゾンは、ヒトにおいて５．５時間の推定硝子体半減期で硝子体から迅速に除去される小分子であるからである。この制限を克服するために、硝子体内使用のための持続放出性製剤が開発されている。デキサメタゾンなどのグルココルチコイドは、ＶＥＧＦを含む複数のシグナル伝達経路に影響を与えることにより抗炎症効果を発揮する。細胞質グルココルチコイド受容体に結合することにより、高用量のコルチコステロイドは抗炎症遺伝子の活性化を増大させるが、低濃度では活性化した抗炎症遺伝子の抑制の役割を果たす（Ｃｈａｎｇ−Ｌｉｎ ２０１１）。
ヒトにおけるＯＺＵＲＤＥＸの有効性に関する多くの公表されたデータがあるが、非臨床薬理学データはほとんど公表されていない。既存のデータは、デキサメタゾンがＶＥＧＦ誘発血管漏出のウサギモデルにおいて有効であることを実証している（Ｅｄｅｌｍａｎ ２００５）。
デキサメタゾン眼の製剤の薬物動態
デキサメタゾンは、ウサギ、サル、またはヒトの眼の組織において代謝が最小限または全くない合成グルココルチコイドであり、デキサメタゾンは合成メラニンに結合しない。ＯＺＵＲＤＥＸは、ＰＬＧＡマトリックス材料から作られる、ＮＯＶＡＤＵＲ固体ポリマー薬物送達システム中に０．７ｍｇのデキサメタゾンを含有する硝子体内インプラントとして処方される。ＰＬＧＡおよびＰＬＡは、薬物送達目的のために広範に研究されているポリマーである。生分解性ポリエステルファミリーは、制御可能な生物分解性、優れた生体適合性、および高い安全性を有する少数の合成生分解性ポリマーの１つと考えられている。ＰＬＧＡおよびＰＬＡは、ＦＤＡによってヒト使用のために承認されている。ＰＬＧＡおよびＰＬＡは骨格加水分解（バルクエロージョン）によって分解することが知られており、乳酸およびグリコール酸の分解生成物は最終的にクレブスサイクル（ＯＺＵＲＤＥＸ ＮＤＡ ２２−３１５、Ａｎｄｅｒｓｏｎ １９９７）を介して二酸化炭素および水に代謝される。
ＯＺＵＲＤＥＸ ＮＤＡ ２２−３１５に記載されているデータは、インプラントからのデキサメタゾン放出のｉｎ ｖｉｔｒｏ（バッファー中のインプラント）対ｉｎ ｖｉｖｏの相関が確立されたことを示す。ウサギでは、大部分のデキサメタゾン（＞７０％）が投与後約１ヶ月までにインプラントから放出された。別の試験では、ウサギのデキサメタゾンのｉｎ ｖｉｖｏ放出は、２８日間にわたる断片化インプラントと比較して無傷の投与によって影響を受けず、両方のインプラント製剤は２８日までにデキサメタゾンのほぼ１００％を放出した（Ｂｈａｇａｔ ２０１４）。
対照的に、ＯＺＵＲＤＥＸ ＮＤＡ ２２−３１５は、サルにおいて、デキサメタゾンの大部分（＞９０％）が、投与後約３ヶ月までにインプラントから放出されたことを示す。独立して公開されたサルの試験では、デキサメタゾンが網膜および硝子体液中で６ヶ月間検出され、最初の２ヶ月間にピーク濃度が検出された（Ｃｈａｎｇ−Ｌｉｎ ２０１１）。
ＥＮＶ１１０５の非臨床的耐性および薬物動態
ＥＮＶ１１０５、ＥＮＶＲＥＳ−ＰＲＥ−００２およびＥＮＶ１１０５−ＰＲＥ−００３の２つの非臨床耐性および薬物動態試験を、アルビノウサギで行い、ＥＮＶ１１０５の様々な製剤の投与後のデキサメタゾン曝露の持続時間を評価した。ニュージーランド白ウサギ（雄２匹／群／末期）に、ＥＮＶ１１０５またはＯＺＵＲＤＥＸのいずれかの単回両側硝子体内注射投与を行い、１、２、３および／または５ヶ月間追跡した。スリットランプ検眼鏡検査および間接検眼鏡検査によって動物を検査した。
ＥＮＶＲＥＳ−ＰＲＥ−００２を支持する生物分析法
房水、硝子体液および網膜を含む眼組織を加工し、デキサメタゾンまたはＦＡについて３つの方法のうちの２つによって分析した。眼組織サンプル中に存在するデキサメタゾンを、ＥＬＩＳＡおよびＨＰＬＣによって定量した。眼組織に存在するＦＡを、ＨＰＬＣおよび質量分析によって定量した。分析前に、インプラントまたは粒子を、手作業による除去または遠心分離によって、硝子体液サンプルから分離した。硝子体液および房水組織サンプルを、得られたまま、または、ＥＬＩＳＡについてＬＣＭＳ／ＭＳで、ＰＢＳについてＡＣＮで希釈して分析した。９５％メタノールを用いて網膜組織サンプルからデキサメタゾンまたはＦＡを抽出し、次いでアセトニトリル（ＡＣＮ）で再構成した。
ＥＮＶ１１０５−ＰＲＥ−００３を支持する生物分析法
デキサメタゾンの生物分析法が開発され、液体−液体抽出および高速液体クロマトグラフィーおよびタンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて、Ｃｏｖａｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）によってアルビノウサギマトリックス中で適格とされた。
ウサギの房水、硝子体液、インプラントを含む硝子体液、網膜、脈絡膜および血漿における方法は、信頼性のある応答、選択性、キャリーオーバー評価、ならびに精度および精度の範囲について適格とされた。ＥＮＶ１１０５−ＰＲＥ−００３試験で試験された製剤は、以下の表９に示されている。
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薬物動態試験ＥＮＶＲＥＳ−ＰＲＥ−００２による眼の薬物動態および耐性
ニュージーランド白ウサギ（雄２匹／群／末期）に、デキサメタゾンの粒子懸濁液（５０μＬ、０．７ｍｇ／片眼）または６つのインプラント（０．２７ｍｇ／片眼）の単回両側投与、あるいは硝子体内注射によるフルオシノロンアセトニドの２つの異なるインプラント製剤（０．０４０７ｍｇ／片眼；０．０５７９ｍｇ／片眼）のうちの１つの１つのインプラントのいずれかを投与した。２ヶ月目および３ヶ月目に眼球薬物動態を測定するために、眼球マトリックス（網膜／脈絡膜、硝子体液および房水）を収集して、動物を最大３ヶ月間追跡した。眼球検査は、２日目、３日目、６日目、１０日目、毎週で２８日目まで、および隔週で３月目まで実施され、耐性が判定された。設計された試験の概要を以下の表１０に示す。
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観察が注射手順に関連する知見に限定されるが、すべての製剤は概して良好な耐性を示した。薬物動態データは、以下の表１１および図２２〜図２５に示されている。
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デキサメタゾンは、網膜／脈絡膜では高濃度（群４Ｃｍａｘ２８１４６ｎｇ／ｍＬ）で存在し、硝子体液中ではより低い濃度（群４Ｃｍａｘ３０７５ｎｇ／ｍＬ）で存在し、房水中では非常に低い濃度（群４Ｃｍａｘ５．９ｎｇ／ｍＬ）で存在し、２８日目または５６日目でピークに達した。フルオシノロンアセトニドの定量可能なレベルは、網膜／脈絡膜および房水サンプル（それぞれ群５Ｃｍａｘ３９５４ｎｇ／ｇおよび２９８ｎｇ／ｇ）に存在し、群５の場合は８４日目、群６の場合は２８日目または５６日目でピークに達した。後の時点での眼の組織におけるデキサメタゾンおよびＦＡの存在は、アルビノウサギにおいて最大３ヶ月にわたり試験物品の持続放出の成功を示唆する。
薬物動態試験ＥＮＶ１１０５−ＰＲＥ−００３からの眼の耐性ならびに眼および全身薬物動態
ニュージーランドの白色ウサギ（雄２匹／群／末期）は、ＥＮＶ１１０５またはＯＺＵＲＤＥＸのいずれかの単回両側投与を投与された。収集した、眼球基質（房水、硝子体液、網膜（「黄斑」パンチ）、脈絡膜（「黄斑」パンチ）および網膜／脈絡膜（残りの部分）ならびに血漿を用いて動物を最大５ヶ月間追跡し、第１週、第１、２、３および／または第５月の薬物動態を決定する。硝子体液は残りのインプラントを含むものと含まないものの２つのサンプルに分けられた。耐性を判定するために、第１週、第１、２、３、４および／または第５月に眼球検査を行った。試験設計の概要を以下の表１２に示す。
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観察が注射手順に関連する知見に限定されるが、すべての製剤は概して良好な耐性を示した。濃度データは、以下の表１３、１４、１５および１６ならびに図２６〜図３３に示されている。
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今日までに収集されたデータは、硝子体液、インプラントを伴う硝子体液、網膜および脈絡膜中のデキサメタゾン濃度が、第１週および第１月にすべての群において治療上関連する濃度以上であることを実証する。第３月までに、ＯＺＵＲＤＥＸを投与した眼にはデキサメタゾンがほとんどまたは全く残存しなかったが、硝子体サンプル中に検出可能なデキサメタゾンはなく、その時点で網膜および脈絡膜の個々のサンプルのみが検出可能であった。対照的に、第３月のすべてのＥＮＶ１１０５群では、インプラントサンプルを伴う硝子体液中に高濃度で残存しており、インプラントがその時点ですべての試験物品を放出していなかったことを示している。デキサメタゾンは、群１、２および４の硝子体液、網膜および脈絡膜においても検出可能であった。第５月のデータは、群１および２についてのみ現在利用可能であり、検出可能なデキサメタゾンは、インプラントを伴う硝子体液で観察され、群２のサンプルでは網膜／脈絡膜で観察される。他のサンプルは定量限界未満であった。図３４は、ＯＺＵＲＤＥＸ（登録商標）で測定されたデキサメタゾンの濃度および持続時間と比較した、本明細書中に開示される硝子体内インプラントを利用して達成された硝子体のヒトおよび網膜／脈絡膜におけるデキサメタゾンの濃度および持続時間を示す。
ＯＺＵＲＤＥＸ群のほとんどのサンプルでは第１週および第１月の間に房水中のデキサメタゾンへの暴露が観察され、すべてのＥＮＶ１１０５群の他のすべてのサンプルではほとんど検出されなかった。これは、ＯＺＵＲＤＥＸと比較した場合、ＥＮＶ１１０５投与後の前眼部におけるデキサメタゾン曝露の減少を示す。
デキサメタゾンは、ＯＺＵＲＤＥＸ群の第１月に４つの血漿サンプルのうち２つで検出され、すべての時点のすべての群からの他のすべてのサンプルでは定量限界未満であった。これらのデータは、ＥＮＶ１１０５用量投与後に定量可能な血漿サンプルが存在しなかったため、ＥＮＶ１１０５と比較してＯＺＵＲＤＥＸ投与後わずかに増加した全身曝露を示す。
これらの２つの試験からのデータは、ＥＮＶ１１０５が約５ヶ月間もの間デキサメタゾンを保持および放出する一方、ＯＺＵＲＤＥＸは第３月の時点でデキサメタゾンを保持しないことを示している。この傾向は、ＥＮＶ１１０５インプラントが約６ヶ月間デキサメタゾンを放出し続けることを示唆する。
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予言的実施例１．糖尿病性黄斑浮腫患者のＥＮＶ１１０５試験
臨床効果および安全性は、糖尿病性黄斑浮腫を有する対象は、ＯＺＵＲＤＥＸ（硝子体内デキサメタゾン７００μｇ）またはＥＮＶ１１０５（デキサメタゾンのより少ない用量を含む）対ＯＺＵＲＤＥＸを介して患者に投与されるもので処置される無作為化された活性比較対照試験で評価される。ＯＺＵＲＤＥＸは６ヶ月に１回、ＥＮＶ１１０５と同様に投与される。ベースラインからの最高矯正視力（ＢＣＶＡ）レターの平均変化とベースラインからのＢＣＶＡの≧１５レターの増加は、６ヶ月にわたって評価される。眼内圧（ＩＯＰ）上昇および白内障形成の有害事象を含む、すべての有害事象が追跡および評価される。上記のようなＢＣＶＡレターの平均変化または≧１５のＢＣＶＡレターの増加に基づく有効性評価は、ＥＮＶ１１０５を投与された患者におけるＢＣＶＡを介して測定した黄斑浮腫の非劣性または優れた対照を示す。しかしながら、ＯＺＵＲＤＥＸを投与された患者と比較して、ＥＮＶ１１０５を投与された患者では、ＩＯＰ上昇、白内障形成および全身性高血圧の有害事象の発生率が低いことが観察される。ＯＺＵＲＤＥＸに関連する有害事象は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｌｌｅｒｇａｎ．ｃｏｍ／ａｓｓｅｔｓ／ｐｄｆ／ｏｚｕｒｄｅｘ＿ｐｉ．ｐｄｆで入手可能な「Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ ｏｆ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，」（２０１１年９月改訂）から入手した。
上記実施例１に一般的に適用されるように、ＩＯＰ上昇の有害事象は、１０ｍｍＨｇを超えるＩＯＰ上昇として特徴付けられることが多い。ＯＺＵＲＤＥＸの場合、ＩＯＰ上昇の有害事象はＯＺＵＲＤＥＸの患者の約２８％の範囲で発生し、一方で試験された患者集団のプラセボ群のＩＯＰ上昇の発生率は４％の範囲であることが示されている。ＯＺＵＲＤＥＸ（７００μｇ）に含まれるデキサメタゾン未満のデキサメタゾン用量でのＥＮＶ１１０５は、非劣性または優れた治療効果を示し、ＯＺＵＲＤＥＸの発生率と比較してＩＯＰ上昇の有害事象の改善された安全性および低い発生率を示す。ＥＮＶ１１０５がＯＺＵＲＤＥＸと同じ患者集団で試験された場合、この患者集団において１０ｍｍＨｇ超のＩＯＰ上昇のレベルは、２８％未満である。
さらに、≧３０ｍｍＨｇより高いＩＯＰ上昇は、臨床的に望ましくないと考えられている。ＯＺＵＲＤＥＸの場合、≧３０ｍｍＨｇのＩＯＰ上昇の有害事象はＯＺＵＲＤＥＸの患者の約１５％の範囲で発生し、一方で試験された患者集団のプラセボ群のＩＯＰ上昇の発生率は２％の範囲であることが示されている。ＯＺＵＲＤＥＸ（７００μｇ）に含まれるデキサメタゾン未満のデキサメタゾン用量でのＥＮＶ１１０５は、非劣性または優れた治療効果を示し、ＯＺＵＲＤＥＸでの発生率と比較してＩＯＰ上昇の有害事象の改善された安全性および低い発生率を示す。ＥＮＶ１１０５がＯＺＵＲＤＥＸと同じ患者集団で試験された場合、この患者集団において≧３０ｍｍＨｇより高いＩＯＰ上昇レベルは、１５％未満である。
さらに、常なる白内障形成は臨床的に望ましくないと考えられている。ＯＺＵＲＤＥＸの場合、ベースライン時に有水晶体であった患者の、白内障、白内障核、白内障嚢下、レンチキュラー不透明度を含む白内障形成の有害事象はＯＺＵＲＤＥＸの患者の約６８％の範囲で発生し、一方で試験された患者集団のプラセボ群の白内障形成の発生率は２１％の範囲であることが示されている。ＯＺＵＲＤＥＸ（７５０μｇ）に含まれるデキサメタゾン未満のデキサメタゾン用量でのＥＮＶ１１０５は、非劣性または優れた治療効果を示し、ＯＺＵＲＤＥＸでの発生率と比較して白内障形の有害事象の改善された安全性および低い発生率を示す。ＥＮＶ１１０５がＯＺＵＲＤＥＸと同じ患者集団で試験された場合、この患者集団では白内障形成のレベルは６８％未満である。
最後に、常なる全身性高血圧は、臨床的に望ましくないと考えられている。ＯＺＵＲＤＥＸの場合、高血圧の有害事象はＯＺＵＲＤＥＸの患者の約１３％の範囲で発生し、試験された患者集団のプラセボ群の白内障形成の発生率は６％の範囲であることが示されている。ＯＺＵＲＤＥＸ（７００μｇ）に含まれるデキサメタゾン未満のデキサメタゾン用量でのＥＮＶ１１０５は、非劣性または優れた治療効果を示し、ＯＺＵＲＤＥＸの発生率と比較して高血圧の有害事象の改善された安全性および低い発生率を示す。ＥＮＶ１１０５がＯＺＵＲＤＥＸと同じ患者集団で試験された場合、高血圧のレベルはこの患者集団において１３％未満である。
予言的実施例２．デキサメタゾンインプラント製造
一連のインプラントは、２６５×２６５×４５００ｍおよび２５５×２５５×４５００ｍの金型寸法を有する実施例１．１に記載の方法を使用して、得られたポリマーマトリックス／治療薬ブレンドを利用して製造される。治療薬はデキサメタゾンである。ポリマーマトリックス／治療薬ブレンドの一部をＰＥＴシート上に広げ、加熱する。一旦加熱されると、ブレンドは金型で覆われる。ローラーを使用して軽圧を適用して、ブレンドを金型領域上に広げる。次いで、金型／ブレンドラミネートを市販の熱ラミネーターに通す。このブレンドは、金型キャビティに流入し、金型キャビティの形状をとる。ブレンドは室温に冷却され、金型キャビティに個々のインプラントを作製する。次に金型を取り除き、フィルムの上に置かれた２次元配列のインプラントを残す。個々のインプラントは、鉗子を利用してＰＥＴフィルムから取り除かれる。
２６５×２６５×４５００μｍおよび２５５×２５５×４５００ｍｍのインプラントは、０．１％ ＴＲＩＴＯＮ−Ｘ界面活性剤を含有する１Ｘ ＰＢＳにおいて、約４〜約６ヶ月間デキサメタゾンのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出を示す。
例示的な実施形態を本明細書で説明した。他の箇所に記載されているように、これらの実施形態は、例示のためにのみ記載されており、限定するものではない。本明細書に含まれる教示から明らかであるように、他の実施形態も可能であり、本開示の範囲に含まれる。したがって、本開示の幅および範囲は、上記の実施形態のいずれによっても制限されるべきではなく、本開示によって支持される特徴および特許請求の範囲ならびにそれらの均等物に従ってのみ画定されるべきである。さらに、本主題開示の実施形態は、任意の他の開示された製剤、化合物、方法、システム、およびデバイス、その製造および使用を含む、からの任意のおよびすべての要素／特徴をさらに含むことができる製剤、化合物、方法、システム、およびデバイスを含み得る。言い換えれば、１つおよび／または別の開示された実施形態の特徴は、他の開示された実施形態の特徴と交換可能であり得、さらに別の実施形態に対応し得る。開示された実施形態の１つ以上の特徴／要素が除去され得、依然として特許可能な主題をもたらす（したがって、主題開示のさらなる実施形態をもたらす）。さらに、本開示のいくつかの実施形態は、先行技術に含まれる１つおよび／または別の特徴、機能性、成分または構造を特に欠くことによって、従来技術と区別し得る（すなわち、そのような実施形態に向けられた請求項は、「負の制限」または「否定的な条件」を含み得る）。
参考による組み込み
本明細書に引用されるすべての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、および特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれる。しかしながら、本明細書に引用された参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報および特許出願の言及は、それらが正当な先行技術を構成しているか、世界のいずれの国でも共通の知識の一部を形成しているとの認識や示唆の任意の形態ではなく、そのように取り扱われるべきではない。
（付記）
（付記１）
眼の症状を治療するための医薬組成物であって、
Ａ）生分解性ポリマーマトリックスと、
Ｂ）前記ポリマーマトリックス内に均質に分散された少なくとも１つの治療薬と、を含み、
前記医薬組成物は、対象の眼に硝子体内投与するために処方され、
前記医薬組成物は、前記治療薬を少なくとも約４ヶ月間放出するように処方されている、
医薬組成物。
（付記２）
前記少なくとも１つの治療薬はコルチコステロイドである、付記１に記載の医薬組成物。
（付記３）
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記２に記載の医薬組成物。
（付記４）
前記少なくとも１つの治療薬はフルオシノロンアセトニドである、付記１に記載の医薬組成物。
（付記５）
前記少なくとも１つの治療薬はデキサメタゾンである、付記１に記載の医薬組成物。
（付記６）
前記治療薬は、前記医薬組成物の約３５重量％〜約４５重量％を構成する、付記１に記載の医薬組成物。
（付記７）
前記治療薬は、約５０μｇ〜約１１２μｇの量で前記医薬組成物中に存在する、付記１に記載の医薬組成物。
（付記８）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー、またはそれらの混合物を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記９）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、２つ以上のポリマーの混合物を含み、前記ポリマーの１つは生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーであり、前記ポリマーの１つは生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーであり、前記生分解性ポリマーマトリックスは前記医薬組成物の約５５〜６５重量％を構成し、前記少なくとも１つの治療薬は前記医薬組成物の約３５〜４５重量％を構成する、付記１に記載の医薬組成物。
（付記１０）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５ｄＬ／ｇ〜０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．０５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記１１）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する１５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記１２）
前記生分解性ポリマーマトリックスが、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する６０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記１３）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記１４）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する７０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記１５）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．５５〜０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記１６）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する９５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．０５〜０．１５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記１７）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５〜７５±５ｗｒ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５〜７５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記１８）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５〜７５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５〜７５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記１９）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーを含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記２０）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された１．３〜１．７ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーを含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記２１）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５％の生分解性生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記２２）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された１．３〜１．７ｄＬ／ｇの固有粘度を有するｔ８５±５％の生分解性生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記２３）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する１５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記２４）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約５５〜６５ｗｔ％を構成し、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５３±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する９±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記医薬組成物の約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、
付記１に記載の医薬組成物。
（付記２５）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約５５〜６５ｗｔ％の前記医薬組成物を含み、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２４±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記医薬組成物の約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、
付記１に記載の医薬組成物。
（付記２６）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約５５〜６５ｗｔ％の前記医薬組成物を含み、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３２±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３２±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記医薬組成物の約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、
付記１に記載の医薬組成物。
（付記２７）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約５５〜６５ｗｔ％の前記医薬組成物を含み、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４１±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記医薬組成物の約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、
付記１に記載の医薬組成物。
（付記２８）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約５５〜６５ｗｔ％の前記医薬組成物を含み、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．５５〜０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３３±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３３±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記医薬組成物の約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、
付記１に記載の医薬組成物。
（付記２９）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約５５〜６５ｗｔ％の前記医薬組成物を含み、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５８±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．０５〜０．１５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記医薬組成物の約３５〜約４５重量％の量で存在する、
付記１に記載の医薬組成物。
（付記３０）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約５５〜６５ｗｔ％の前記医薬組成物を含み、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４８±１０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記医薬組成物の約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、
付記１に記載の医薬組成物。
（付記３１）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約８０〜９０ｗｔ％の前記医薬組成物を含み、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５〜７５±５ｗｒ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５−７５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記医薬組成物の約１０〜２０ｗｔ％の量で存在する、
付記１に記載の医薬組成物。
（付記３２）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、約８０〜９０ｗｔ％の前記医薬組成物を含み、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５〜７５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２５〜７５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記医薬組成物の約１０〜２０ｗｔ％の量で存在する、
付記１に記載の医薬組成物。
（付記３３）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約８０〜９０ｗｔ％を構成し、
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーであり、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記医薬組成物の約１０〜２０ｗｔ％の量で存在する、
付記１に記載の医薬組成物。
（付記３４）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約８０〜９０ｗｔ％を構成し、
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された１．３〜１．７ｄＬ／ｇの固有粘度を有する生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーであり、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記医薬組成物の約１０〜２０ｗｔ％の量で存在する、
付記１に記載の医薬組成物。
（付記３５）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約８０〜９０ｗｔ％を構成し、
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーであり、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記医薬組成物の約１０〜２０ｗｔ％の量で存在する、
付記１に記載の医薬組成物。
（付記３６）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約８０〜９０ｗｔ％を構成し、
前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された１．３〜１．７ｄＬ／ｇの固有粘度を有する生分解性生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーであり、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記医薬組成物の約１０〜２０ｗｔ％の量で存在する、
付記１に記載の医薬組成物。
（付記３７）
前記組成物は、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液として製造される、付記１に記載の医薬組成物。
（付記３８）
前記組成物は、棒状の眼のインプラントとして製造される、付記１に記載の医薬組成物。
（付記３９）
前記棒状の眼のインプラントは、約１００μｍ〜約５００μｍの最短寸法および約１，５００μｍ〜約８，０００μｍの最長寸法を有する、付記３８に記載の医薬組成物。
（付記４０）
前記棒状の眼のインプラントは、約１７５〜２７５μｍ×１７５〜２７５μｍ×３，５００〜５，０００μｍの寸法を有する、付記３８に記載の医薬組成物。
（付記４１）
前記棒状の眼のインプラントは、約２００μｍ×２００μｍ×４，５００μｍ±各辺で１０％の寸法を有する、付記３８に記載の医薬組成物。
（付記４２）
前記棒状の眼のインプラントは、約２２５μｍ×２２５μｍ×４，０００μｍ±各辺で１０％の寸法を有する、付記３８に記載の医薬組成物。
（付記４３）
前記組成物は、約１８０，０００，０００立方ミクロン±１０％の体積、または約２０２，５００，０００立方ミクロン±１０％の体積を有する棒状の眼のインプラントである、付記１に記載の医薬組成物。
（付記４４）
前記組成物は、約２００μｍ×２００μｍ×４，５００μｍ±各辺で１０％の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも１つの治療薬は、７３μｇ〜約１１２μｇの量のデキサメタゾンである、付記１に記載の医薬組成物。
（付記４５）
前記組成物は、約２２５μｍ×２２５μｍ×４，０００μｍ±各辺で１０％の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも１つの治療薬は、５０μｇ〜約５８μｇの量のデキサメタゾンである、付記１に記載の医薬組成物。
（付記４６）
前記組成物は、約１０μｍ〜約１００μｍの寸法を有する粒子を含む粒子懸濁液である、付記１に記載の医薬組成物。
（付記４７）
前記組成物は、約２５μｍ×２５μｍ×２５μｍ±各辺で１０％の寸法を有する粒子を含む粒子懸濁液である、付記１に記載の医薬組成物。
（付記４８）
前記組成物は、約２５μｍ×２５μｍ×５０μｍ±各辺で１０％の寸法を有する粒子を含む粒子懸濁液である、付記１に記載の医薬組成物。
（付記４９）
前記棒状の眼のインプラントは、前記対象の眼に投与後約４ヶ月未満で実質的に分解しない、付記３８に記載の医薬組成物。
（付記５０）
前記医薬組成物は粒子を含む粒子懸濁液として製造され、前記粒子は前記対象の眼に投与後約４ヶ月未満で分解する、付記１に記載の医薬組成物。
（付記５１）
前記眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である、付記１に記載の医薬組成物。
（付記５２）
前記医薬組成物は、前記治療薬を約５ヶ月間放出する、付記１に記載の医薬組成物。
（付記５３）
前記医薬組成物は、前記治療薬を約６ヶ月間放出する、付記１に記載の医薬組成物。
（付記５４）
前記眼のインプラントは約５ヶ月で分解する、付記４９に記載の医薬組成物。
（付記５５）
前記眼のインプラントは約６ヶ月で分解する、付記４９に記載の医薬組成物。
（付記５６）
前記粒子は、前記対象の眼に投与後約５ヶ月で分解する、付記５０に記載の医薬組成物。
（付記５７）
前記医薬組成物は、前記対象の眼に投与後約６ヶ月で分解する、付記５０に記載の医薬組成物。
（付記５８）
眼の症状を治療するための硝子体内インプラントであって、
Ａ）生分解性ポリマーマトリックスと、
Ｂ）前記ポリマーマトリックス内に均質に分散された少なくとも１つの治療薬と、
を含み、
前記硝子体内インプラントは前記治療薬を少なくとも約４ヶ月間放出する、
硝子体内インプラント。
（付記５９）
前記少なくとも１つの治療薬は、コルチコステロイドである、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記６０）
コルチコステロイドは、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記６１）
前記少なくとも１つの治療薬は、フルオシノロンアセトニドである、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記６２）
前記少なくとも１つの治療薬は、デキサメタゾである、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記６３）
前記治療薬は、前記硝子体内インプラントの約３５重量％〜約４５重量％を構成する、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記６４）
前記治療薬は、約５０μｇ〜約１１２μｇの量で前記硝子体内インプラントに存在する、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記６５）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー、またはそれらの混合物を含む、付記５８に記載の硝子体内インプラント
。
（付記６６）
前記生分解性ポリマーマトリックスは２つ以上のポリマーの混合物を含み、前記ポリマーの１つは生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーであり、前記ポリマーの１つは生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーであり、前記生分解性ポリマーマトリックスは、医薬組成物の約５５〜６５重量％を構成し、前記少なくとも１つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約３５〜４５重量％を構成する、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記６７）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．０５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記６８）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する１５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記６９）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する６０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記７０）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記７１）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する７０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記７２）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．５５〜０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記７３）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する９５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．０５〜０．１５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記７４）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する１５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記７５）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約５５〜６５ｗｔ％を構成し、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５３±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する９±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記７６）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約５５〜６５ｗｔ％を構成し、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２４±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記７７）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約５５〜６５ｗｔ％を構成し、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３２±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３２±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記７８）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約５５〜６５ｗｔ％を構成し、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４１±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記７９）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約５５〜６５ｗｔ％を構成し、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．５５〜０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３３±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３３±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記８０）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約５５〜６５ｗｔ％を構成し、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５８±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．０５〜０．１５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約３５重量％〜約４５重量％の量で存在する、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記８１）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約５５〜６５ｗｔ％を構成し、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４８±１０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記８２）
前記硝子体内インプラントは、棒状である、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記８３）
前記棒状インプラントは、約１００μｍ〜約５００μｍの最短寸法および約１，５００μｍ〜約８，０００μｍの最長寸法を有する、付記８２に記載の硝子体内インプラント。
（付記８４）
前記棒状インプラントは、約１７５〜２７５μｍ×１７５〜２７５μｍ×３，５００〜５，０００μｍの寸法を有する、付記８２に記載の硝子体内インプラント。
（付記８５）
前記棒状インプラントは、約２００μｍ×２００μｍ×４，５００μｍ±各辺で１０％の寸法を有する、付記８２に記載の硝子体内インプラント。
（付記８６）
前記棒状インプラントは、約２２５μｍ×２２５μｍ×４，０００μｍ±各辺で１０％の寸法を有する、付記８２に記載の硝子体内インプラント。
（付記８７）
前記インプラントは、約１８０，０００，０００立方ミクロン±１０％の体積、または約２０２，５００，０００立方ミクロン±１０％の体積を有する棒状の眼のインプラントである、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記８８）
前記組成物は、約２００μｍ×２００μｍ×４，５００μｍ±各辺で１０％の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも１つの治療薬は、７３μｇ〜約１１２μｇの量のデキサメタゾンである、付記５８に記載の医薬組成物。
（付記８９）
前記硝子体内インプラントは、約２２５μｍ×２２５μｍ×４，０００μｍ±各辺で１０％の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも１つの治療薬は、５０μｇ〜約５８μｇの量のデキサメタゾンである、付記５８に記載の医薬組成物。
（付記９０）
前記硝子体内インプラントは、前記治療薬を約５ヶ月間放出する、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記９１）
前記硝子体内インプラントは、前記治療薬を約６ヶ月間放出する、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記９２）
前記硝子体内インプラントは、対象の眼の硝子体への投与後４カ月以上で分解する、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記９３）
前記硝子体内インプラントは、対象の眼の硝子体への投与後５カ月以上で分解する、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記９４）
前記硝子体内インプラントは、対象の眼の硝子体への投与後６カ月で分解する、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記９５）
前記眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である、付記５８に記載の硝子体内インプラント。
（付記９６）
Ａ）治療薬を患者に挿入するための針と、
Ｂ）前記針の内径よりも小さい最大直線断面辺を有するように構成されている、前記患者を治療するための生分解性インプラントと、
を含む、生分解性インプラントを送達するためのキット。
（付記９７）
眼の炎症の治療を必要とする対象における眼の炎症を治療する方法であって、
Ａ）少なくとも１つの医薬組成物を前記対象の眼の硝子体に投与することを含み、
前記医薬組成物は、
ｉ）生分解性ポリマーマトリックスと、
ｉｉ）前記ポリマーマトリックス内に均質に分散された少なくとも１つの治療薬と、
を含み、
前記医薬組成物は前記治療薬を少なくとも約６ヶ月間放出する、
方法。
（付記９８）
前記治療薬は、コルチコステロイドである、付記９７に記載の方法。
（付記９９）
コルチコステロイドは、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記９７に記載の方法。
（付記１００）
前記治療薬は、フルオシノロンアセトニドである、付記９７に記載の方法。
（付記１０１）
前記治療薬は、キサメタゾンである、付記９７に記載の方法。
（付記１０２）
前記医薬組成物は、硝子体内インプラントまたは粒子懸濁液である、付記９７に記載の方法。
（付記１０３）
前記治療薬は、前記医薬組成物の約３５重量％〜約４５重量％を構成する、付記９７に記載の方法。
（付記１０４）
前記治療薬は、前記医薬組成物の約１０重量％〜約２０重量％を構成する、付記９７に記載の方法。
（付記１０５）
前記治療薬は、約５０μｇ〜約１１２μｇの量で前記医薬組成物内に存在する、付記９７に記載の方法。
（付記１０６）
前記対象の眼に投与される治療薬の全含有量は約２５０μｇ〜約３５０μｇである、付記９７に記載の方法。
（付記１０７）
前記医薬組成物は硝子体内インプラントであり、前記対象の眼に投与される治療薬の全含有量は約２５０μｇ〜約３５０μｇである、付記９７に記載の方法。
（付記１０８）
前記対象の眼に投与される治療薬の全含有量は約２７０μｇ〜約７００μｇである、付記９７に記載の方法。
（付記１０９）
前記医薬組成物は粒子懸濁液であり、前記対象の眼に投与される治療薬の全含有量は約２７０μｇ〜約７００μｇである、付記９７に記載の方法。
（付記１１０）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー、またはそれらの混合物を含む、付記９７に記載の方法。
（付記１１１）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、２つ以上のポリマーの混合物を含み、前記ポリマーの１つは生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーであり、前記ポリマーの１つは生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーであり、前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記医薬組成物の約５５〜６５重量％を構成し、前記少なくとも１つの治療薬は、前記医薬組成物の約３５〜４５重量％を構成する、付記９７に記載の方法。
（付記１１２）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．０５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、を含む、付記９７に記載の方法。
（付記１１３）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する１５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記９７に記載の方法。
（付記１１４）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する６０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記９７に記載の方法。
（付記１１５）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記９７に記載の方法。
（付記１１６）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する７０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記９７に記載の方法。
（付記１１７）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．５５〜０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記９７に記載の方法。
（付記１１８）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する９５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．０５〜０．１５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記９７に記載の方法。
（付記１１９）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する１５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、付記９７に記載の方法。
（付記１２０）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約５５〜６５ｗｔ％を構成し、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５３±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する９±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記硝子体内の約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、付記９７に記載の方法。
（付記１２１）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約５５〜６５ｗｔ％を構成し、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３５±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する２４±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、付記９７に記載の方法。
（付記１２２）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約５５〜６５ｗｔ％を構成し、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３２±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３２±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、付記９７に記載の方法。
（付記１２３）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約５５〜６５ｗｔ％を構成し、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４１±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、付記９７に記載の方法。
（付記１２４）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約５５〜６５ｗｔ％を構成し、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．５５〜０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３３±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３３±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、付記９７に記載の方法。
（付記１２５）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約５５〜６５ｗｔ％を構成し、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５８±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．０５〜０．１５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する３０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約３５重量％〜約４５重量％の量で存在する、付記９７に記載の方法。
（付記１２６）
前記生分解性ポリマーマトリックスは、前記硝子体内インプラントの約５５〜６５ｗｔ％を構成し、かつ
ｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８±５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｉｉ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する４８±１０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、ポリマーの混合物を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、前記硝子体内インプラントの約３５〜４５ｗｔ％の量で存在する、付記９７に記載の方法。
（付記１２７）
前記硝子体内インプラントは、棒状である、付記９７に記載の方法。
（付記１２８）
前記棒状インプラントは、約１００μｍ〜約５００μｍの最短寸法および約１，５００μｍ〜約８，０００μｍの最長寸法を有する、付記１２７に記載の方法。
（付記１２９）
前記棒状インプラントは、約１７５〜２７５μｍ×１７５〜２７５μｍ×３，５００〜５，０００μｍの寸法を有する、付記１２７に記載の方法。
（付記１３０）
前記棒状インプラントは、約２００μｍ×２００μｍ×４，５００μｍ±各辺で１０％の寸法を有する、付記１２７に記載の方法。
（付記１３１）
前記棒状インプラントは、約２２５μｍ×２２５μｍ×４，０００μｍ±各辺で１０％の寸法を有する、付記１２７に記載の方法。
（付記１３２）
前記硝子体内インプラントは、約１８０，０００，０００立方ミクロン±１０％の体積、または約２０２，５００，０００立方ミクロン±１０％の体積を有する棒状の眼のインプラントである、付記１２７に記載の方法。
（付記１３３）
前記硝子体内インプラントは、約２００μｍ×２００μｍ×４，５００μｍ±各辺で１０％の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも１つの治療薬は、７３μｇ〜約１１２μｇの量のデキサメタゾンである、付記９７に記載の方法。
（付記１３４）
前記硝子体内インプラントは、約２２５μｍ×２２５μｍ×４，０００μｍ±各辺で１０％の寸法を有する棒状の眼のインプラントであり、前記少なくとも１つの治療薬は、５０μｇ〜約５８μｇの量のデキサメタゾンである、付記９７に記載の方法。
（付記１３５）
前記硝子体内インプラントは、ヒトの眼の硝子体への投与後６カ月以上で分解する、付記９７に記載の方法。
（付記１３６）
前記眼の炎症は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎に関連する、付記９７に記載の方法。
（付記１３７）
眼の症状の治療を必要とするヒトにおける眼の症状を治療する方法であって、
Ａ）少なくとも１つの硝子体内インプラントを硝子体液に投与することを含み、前記硝子体内インプラントは、
ｉ）ａ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｂ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、生分解性ポリマーマトリックスと、
ｉｉ）前記硝子体内インプラントの約３５〜４５ｗｔ％の量で前記ポリマーマトリックス内に均質に分散されたデキサメタゾンと、
を含み、
前記硝子体内インプラントは、２８日目に、少なくとも約１５０ｎｇ／ｇの、前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度を達成するように処方され、
前記硝子体内インプラントは、少なくとも約４５日目に、少なくとも約１００ｎｇ／ｇの、前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度を維持するように処方される、
方法。
（付記１３８）
２８日目のデキサメタゾン濃度は約１５０ｎｇ／ｇ〜約５０００ｎｇ／ｇである、付記１３７に記載の方法。
（付記１３９）
前記硝子体中のデキサメタゾン濃度は少なくとも約５６日間維持される、付記１３７に記載の方法。
（付記１４０）
前記硝子体中のデキサメタゾン濃度は少なくとも約９０日間維持される、付記１３７に記載の方法。
（付記１４１）
前記硝子体内インプラントは約４２μｇのデキサメタゾンを含む、付記１３７に記載の方法。
（付記１４２）
６つの硝子体内インプラントが前記硝子体液に投与される、付記１３７に記載の方法。
（付記１４３）
デキサメタゾンは約３００μｇの量で前記硝子体に投与される、付記１３７に記載の方法。
（付記１４４）
デキサメタゾンは約２７０μｇの量で前記硝子体に投与される、付記１３７に記載の方法。
（付記１４５）
前記眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である、付記１３７に記載の方法。
（付記１４６）
眼の症状の治療を必要とするヒトにおける眼の症状を治療する方法であって、
Ａ）少なくとも１つの硝子体内インプラントをヒトの眼の硝子体液に投与することを含み、前記硝子体内インプラントは、
ｉ）ａ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーと、
ｂ）Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーと、
を含む、生分解性ポリマーマトリックスと、
ｉｉ）前記硝子体内インプラントの約１２±５ｗｔ％の量で前記ポリマーマトリックス内に均質に分散されたデキサメタゾンと、
を含み、
前記硝子体内インプラントは、投与後２８日目に、少なくとも約１５０ｎｇ／ｇの、前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度を達成するように処方され、
前記硝子体内インプラントは、投与後少なくとも約４５日目に、少なくとも約１００ｎｇ／ｇの、前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度を維持するように処方される、
方法。
（付記１４７）
２８日目の前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度は約１５０ｎｇ／ｇ〜約５０００ｎｇ／ｇである、付記１４６に記載の方法。
（付記１４８）
前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度は少なくとも約５６日間維持される、付記１４６に記載の方法。
（付記１４９）
前記硝子体液中でのデキサメタゾン濃度は少なくとも約９０日間維持される、付記１４６に記載の方法。
（付記１５０）
デキサメタゾンは約７００μｇの量で前記硝子体液に投与される、付記１４６に記載の方法。
（付記１５１）
前記眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である、付記１４６に記載の方法。

Claims (8)

  1. 眼の症状を治療するための医薬組成物であって、
    Ａ）第１の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）コポリマーと、第２の生分解性ＰＬＧＡコポリマーと、第３の生分解性ＰＬＧＡコポリマーと、を含む生分解性ポリマーマトリックスと、
    Ｂ）前記生分解性ポリマーマトリックス内に均質に分散されたデキサメタゾンと、を含み、
    前記医薬組成物は、対象の眼に硝子体内投与するために処方される、医薬組成物。
  2. 前記デキサメタゾンは、前記医薬組成物の約３５重量％〜約４５重量％を構成する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．４５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記生分解性ポリマーマトリックスは、Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて２５℃、ＣＨＣｌ３中において０．１％ｗ／ｖで測定された０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する８５±５ｗｔ％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記眼の症状は、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、またはブドウ膜炎である、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 眼疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
  7. 請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、眼の症状を治療するための硝子体内インプラント。
  8. 眼疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項７に記載の硝子体内インプラントの使用。
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