KR20210135560A - 안구 질환 또는 장애를 치료하는 약학 조성물 - Google Patents

안구 질환 또는 장애를 치료하는 약학 조성물 Download PDF

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pharmaceutical composition
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polymer
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KR1020217031760A
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산집 쿠마르 다스
쳉-웬 린
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에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

본원은 중합체 매트릭스 및 특정 기간 동안 실질적으로 선형 방식으로 방출되는 적어도 하나의 치료제를 포함하는 약학 조성물, 유리체내 임플란트 및 입자 현탁액을 제공한다.

Description

안구 질환 또는 장애를 치료하는 약학 조성물
관련 출원
본원은 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는, 2019년 3월 5일에 출원된 미국 가특허출원 제62/814,198호의 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 약학 조성물, 약학 조성물로부터 형성된 임플란트, 임플란트를 형성하는 방법, 및 안구 질환 및 장애를 치료하는 방법의 분야에 관한 것이다.
황반 부종, 망막 정맥 폐쇄 및 포도막염과 같은 안구 염증성 질환 또는 장애는 흐릿한 시야, 복시, 부유물, 안구 통증, 시력 상실을 야기할 수 있고 심각한 경우 실명을 초래할 수 있다.
치료를 위해, 유리체내 주사(IVT)를 통해 코르티코스테로이드, 예컨대, 덱사메타손(dexamethasone)(Ozurdex®) 또는 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide)(TRIESENCE®)를 주사할 수 있다. 코르티코스테로이드, 예컨대, TRIESENCE®의 반복된 볼루스 주사는 백내장 형성, 증가된 안압, 유리체 부유물, 내안구염, 감소된 시력 및 망막 손상과 관련되어 있다. 환자는 치료 과정에 걸쳐 다수의 주사를 투여받을 수 있다. 이 요법은 환자 및 의료 제공자에게 부담이 된다.
일정 기간에 걸쳐 지속된 농도의 치료제를 전달하는 유리체내 임플란트가 개발되었다. 이 임플란트는 치료제를 눈의 후방으로 방출하기 위해 눈의 유리체에 주사되거나 외과적으로 이식된다. 예를 들면, OZURDEX®는 다양한 안구 질환들 또는 장애들을 치료하기 위한 덱사메타손의 연장된 방출을 위해 사용되는 유리체내 임플란트이다. 그러나, 충분한 수준의 치료제는 대략 30일 내지 60일 동안에만 방출되며, 그 후 새로운 임플란트가 환자의 눈에 주사되어야 한다. 반복된 주사는 통증, 두통, 결막 혈반, 안구내 감염, 안구 천공, 안구외근의 섬유증, 유리체 탈착, 전달 비히클에 대한 반응, 증가된 안압 및 백내장 발생을 초래할 수 있다. 대안적으로, 대략 3년의 기간에 걸쳐 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide)를 방출하는, 플루오시놀론 아세토나이드(ILUVIEN®)를 함유하는 유리체내 임플란트가 개발되었다. 이 코르티코스테로이드 노출 기간은 종종 많은 환자들에게 너무 광범위하고, 백내장 형성 및 증가된 안압을 비롯한 코르티코스테로이드 관련 부작용의 위험을 증가시킬 수 있다.
다양한 생분해성 중합체들이 이러한 유리체내 임플란트를 제조하는 데 사용되고 있다. 이러한 중합체의 특정 예는 폴리(젖산-코-글리콜산)(PLGA), 및 폴리(젖산) 또는 폴리젖산 또는 폴리락타이드(PLA), 및 다양한 유사체들 또는 유도체들이다. 예를 들면, 공개된 PCT 특허출원 제WO201715604호(본원에 참고로 포함됨)는 특히 생분해성 중합체 매트릭스, 및 이 중합체 매트릭스 내에 분산된 적어도 하나의 치료제를 포함하는, 안구 질환 또는 장애를 치료하는 약학 조성물을 개시하는 것으로서, 이때 상기 중합체 매트릭스는 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 동종중합체, 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 생분해성 임플란트에 사용될 생분해성 폴리에스테르 아미드(PEA) 중합체는 이미 기재되어 있다. PEA는 아미노산에 기반하고 여러 펩타이드 결합들을 함유한다. PEA를 제조하는 합성 방법은 예를 들면, 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허출원 공개 제2008/0299174호에 기재되어 있다. 폴리에스테르 아미드, 특히 폴리에스테르 아미드 공중합체의 일반 구조는 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제9789189호에 기재되어 있고 하기 화학식 (I)의 화학 구조이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
m+p는 0.9 내지 0.1에서 변화되고, a+b는 0.1 내지 0.9에서 변화되고;
m+p+a+b=1이고, 이때 m 또는 p 중 하나는 0일 수 있고;
n은 5 내지 300에서 변화되고, a는 적어도 0.01이고, b는 적어도 0.015이고, a 대 b의 비(a:b)는 0.1:9 내지 0.85:0.15이고, 이때 m 단위 및/또는 p 단위, 및 a 및 b 단위는 무작위로 분포되고;
R1은 (C2-C20)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
단일 골격 단위 m 또는 p에서 R3 및 R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬, -(CH2)SH, -(CH2)2S(CH)3, (CH3)2-CH-CH2-, -CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-C6H5, -(CH2)4-NH2, 및 이들의 혼합물로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5는 (C2-C20)알킬, (C2-C20)알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 하기 화학식 (II)의 1,4:3,6-디안하이드로헥시톨의 이환형 단편으로부터 선택되고:
Figure pct00002
;
R7은 (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬 또는 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 -(CH2)4-이다.
치료, 예를 들면, 적어도 3개월의 기간 동안 실질적으로 선형 방식으로 치료제를 눈의 후방으로 직접적으로 방출하는, 개선된 안전성 및 효능 프로파일을 가진 유리체내 임플란트를 위한 전달 시스템이 되도록 제제화된 약학 조성물에 대한 큰 필요성이 의료 분야에 있다. 이러한 약학 조성물은 현재 유리체내 임플란트의 순응도 및 부작용 프로파일 둘 다를 개선할 가능성이 높다.
본원에서 임의의 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용될 수 있음을 인정하는 것으로서 간주되어서는 안 된다.
넓게는, 본 발명은 제1중합체와 제2중합체의 혼합물을 포함하는 생분해성 중합체 매트릭스를 포함하는, 안구 질환 또는 장애를 치료하는 약학 조성물로 확장되는 것으로서, 이때 (1) 제1중합체는 생분해성 폴리에스테르 아미드 중합체이고; (2) 제2중합체는 (i) 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 중합체; (ii) 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 중합체; 및 (iii) (i)과 (ii)의 임의의 조합으로부터 선택된다. 적어도 하나의 치료제, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 양쪽성이온, 다형체 또는 용매화물은 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산되어 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 대상체의 눈에 유리체내 투여되도록 제제화된다.
다양한 안구 질환들 또는 장애들, 예를 들면, 증가된 안압 또는 안구 염증에 대한 현재 치료는 환자가 매일 그의 또는 그녀의 눈에 점적하거나 눈에 다회 스테로이드 주사를 받을 것을 요구한다. 본 발명의 약학 조성물은 실질적으로 선형 방식으로 치료 유효량의 적어도 하나의 치료제를 방출하도록 디자인됨으로써, 매일 점적 및 다회 스테로이드 주사에 대한 필요성을 없앤다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 대략 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 더 긴 기간 동안 실질적으로 선형 방식으로 치료 유효량의 적어도 하나의 치료제를 방출하도록 제제화된다.
일부 실시양태에서, 본원은
(a) 제1중합체와 제2중합체의 혼합물을 포함하는 생분해성 중합체 매트릭스; 및
(b) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 적어도 하나의 치료제 또는 이의 유사체, 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 양쪽성이온, 다형체 또는 용매화물
을 포함하는, 안구 질환 또는 장애를 치료하는 약학 조성물로서, (1) 제1중합체가 생분해성 폴리에스테르 아미드 중합체(PEA)이고, (2) 제2중합체가 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 중합체(PLA), 생분해성 폴리글리콜라이드 중합체(PGA), 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 중합체(PLGA) 또는 이들의 조합인 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물은 대상체의 눈에 유리체내 투여되도록 제제화되고, 상기 약학 조성물은 약 1개월 내지 약 6개월 동안 실질적으로 선형 방식으로 약학 조성물로부터 적어도 하나의 치료제를 방출하도록 제제화된다.
(a) Rho 키나제, JAK 키나제, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGF-R) 또는 티로신 키나제와 같은 키나제의 활성을 조절하고 특히 억제하는 치료제; (b) 프로스타글란딘, (c) 코르티코스테로이드, 또는 (d) (a) 내지 (c)의 임의의 조합을 포함하는 다수의 치료제들은 본 발명의 약학 조성물에 적용된다.
일부 실시양태에서, 치료제는 키나제, 예컨대, IKK 키나제의 활성을 조절하고 특히 억제하는 치료제를 포함할 수 있다.
특정 치료제, 및 이의 유사체 또는 유도체, 이의 용매화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 다형체 및 이의 양쪽성이온은 하기 물질들을 포함하나, 이들로 특별히 제한되지 않는다:
코르티코스테로이드, 예를 들면, 덱사메타손, 플루오시놀론 아세토나이드, 부데소나이드(budesonide), 베클로메타손(beclomethasone), 베클로메타손(예를 들면, 모노프로피오네이트 또는 디프로피오네이트 에스테르로서), 플루니솔라이드(flunisolide), 플루티카손(fluticasone)(예를 들면, 프로피오네이트 또는 퓨로에이트 에스테르로서), 시클레소나이드(ciclesonide), 모메타손(mometasone)(예를 들면, 퓨로에이트 에스테르로서), 모메타손 데소나이드, 로플레포나이드(rofleponide), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸 프레드니솔론, 나플로코르트(naflocort), 데플라자코르트(deflazacort), 할로프레돈(halopredone) 아세테이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드(fluocinonide), 클로코르톨론(clocortolone), 티프레단(tipredane), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 알클로메타손(alclometasone) 디프로피오네이트, 할로메타손(halometasone), 리멕솔론(rimexolone), 데프로돈(deprodone) 프로피오네이트, 트리암시놀론(triamcinolone), 베타메타손(betamethasone), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 데속시코르티코스테론(desoxycorticosterone), 로플레포나이드, 에티프레드놀(etiprednol) 디클로아세테이트 등, 또는 이들의 임의의 조합;
프로스타글란딘, 예를 들면, 라타노프로스트(latanoprost), 비마토프로스트(bimatoprost), 트라보프로스트(travoprost), 타플루프로스트(tafluprost), 하기 구조를 가진 3-하이드록시-2,2-비스(하이드록시메틸)프로필 7-((1r,2r,3r,5s)-2-((r)-3-(벤조[b]티오펜-2-일)-3-하이드록시프로필)-3,5-디하이드록시사이클로펜틸)헵타노에이트:
Figure pct00003
클로프로스테놀(cloprostenol) 이소프로필 에스테르, 13,14-디하이드로클로프로스테놀 이소프로필 에스테르, 라타노프로스텐 부노드(latanoprostene bunod), 우노프로스톤(unoprostone), PGF1α 이소프로필 에스테르, PGF2α 이소프로필 에스테르, PGF3α 이소프로필 에스테르, 플루프로스테놀(fluprostenol), 또는 이들의 임의의 조합;
Rho 키나제 (ROCK) 억제제, 예를 들면, 네타르수딜(netarsudil) 또는 리파수딜(ripasudil) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
JAK 키나제 억제제, 예를 들면, JAK1/JAK2에 대한 룩솔리티닙(Ruxolitinib)("JAKAFI" 및 "JAKAVI"), JAK3에 대한 토파시티닙(Tofacitinib)("XELJANZ" 및 "JAKVINUS"), JAK1에 대한 오클라시티닙(Oclacitinib)("APOQUEL"), 및 JAK1/JAK2에 대한 바리시티닙(Baricitinib)("OLUMIANT"); 및
수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, 제피티닙(gefitinib), 라파티닙(lapatinib), 에를로티닙(erlotinib), 수니티닙(sunitinib), 소라페닙(sorafenib), 레고라페닙(regorafenib), 아파티닙(afatinib), 반데타닙(vandetanib), 세막사닙(semaxanib), 세디라닙(cediranib), 네라티닙(neratinib), 악시티닙(axitinib), 레스타우르티닙(lestaurtinib), 티보자닙(tivozanib) 또는 이들의 임의의 조합.
일부 실시양태에서, 치료제는 두케프로스트(dukeprost) 또는 티아프로스트(tiaprost)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제의 ROCK 억제제는 3-아미노-N-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-6-일)-2-(티오펜-3-일)프로판아미드, (S)-3-아미노-2-(4-(하이드록시메틸)페닐)-N-(이소퀴놀린-6-일)프로판아미드, (1R,2R)-N-(4-메틸이소퀴놀린-6-일)-2-(4-(N-(피리딘-2-일)설파모일)페닐)사이클로프로판-1-카르복스아미드, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제는 CAS# 2246332-69-2 및 이의 (R,R) 이성질체:2246332-34-1, CAS# 2246331-96-2, CAS# 2246331-95-1, CAS# 2246331-94-0, CAS# 2246331-82-6을 포함하는 사이클로프로필 아미드 JAK 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제는 기재된 치료제의 프로드러그를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에서, 중합체 1 대 중합체 2의 양의 비뿐만 아니라, 중합체 2가 중합체들의 조합일 때 중합체 2에 사용된 성분들의 양의 비도 실질적으로 선형 방식으로 전달되는 적어도 하나의 치료제의 양, 및 이러한 전달이 실질적으로 선형 방식으로 일어나게 하는 기간과 관련하여 원하는 성질을 가진 약학 조성물의 조작에 매우 중요하다. 본 발명의 약학 조성물의 특정 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 60 중량%의 생분해성 폴리에스테르 아미드 중합체; 20 중량%의 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 중합체; 및 20 중량%의 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 중합체를 포함한다.
더욱이, 본 발명의 약학 조성물의 특정 실시양태는 약 59 중량%의 중합체 매트릭스; 및 약 41 중량%의 적어도 하나의 치료제를 포함하고, 이때 상기 중합체 매트릭스의 약 60 중량%는 생분해성 폴리에스테르 아미드 중합체이고; 상기 중합체 매트릭스의 약 20 중량%는 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 중합체이고; 상기 중합체 매트릭스의 약 20 중량%는 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 중합체이다.
본 발명의 이러한 약학 조성물에 적용되는 구체적인 치료제는 덱사메타손이다.
본 발명의 약학 조성물은 대상체의 눈에 유리체내 투여되도록 제제화될 수 있고, 이때 적어도 하나의 치료제의 방출은 약 3개월 동안 하루에 적어도 하나의 치료제의 총량의 약 1%가 방출되도록 실질적으로 선형 방식으로 일어난다.
다수의 방법들이 본 발명의 약학 조성물의 중합체 매트릭스를 형성하기 위해 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 이용될 수 있다. 구체적인 방법은 제1중합체와 제2중합체의 기계적 블렌딩이다. 다른 방법은 후술되어 있다.
마찬가지로, 본 발명의 약학 조성물에 로딩되는 적어도 하나의 치료제의 양은 실질적으로 선형 방식으로 전달될 치료제의 원하는 양, 및 전달이 실질적으로 선형 방식으로 일어나는 기간에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 (a) 약 51 중량%의 중합체 매트릭스; 및 (b) 약 49 중량%의 적어도 하나의 치료제를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에 사용되는 생분해성 (D,L-락타이드) 중합체는 산 말단-캡핑된 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 동종중합체, 또는 에스테르 말단-캡핑된 폴리(D,L-락타이드) 동종중합체일 수 있다.
유사하게, 본 발명의 약학 조성물에 사용되는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 중합체는 에스테르 말단-캡핑된 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체, 또는 산-캡핑된 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)일 수 있다.
다수의 유형의 폴리에스테르 아미드(PEA) 중합체들이 본 발명의 약학 조성물에 적용된다. 일반적으로, 이러한 PEA는 하기 화학식 (I)의 화학 구조를 포함한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
m+p는 0.9 내지 0.1에서 변화되고, a+b는 0.1 내지 0.9에서 변화되고;
m+p+a+b=1이고, 이때 m 또는 p는 0일 수 있고;
n은 5 내지 300에서 변화되고, a는 적어도 0.01이고, b는 적어도 0.015이고, a 대 b의 비(a:b)는 0.1:9 내지 0.85:0.15이고, 이때 m 단위 및/또는 p 단위, 및 a 및 b 단위는 무작위로 분포되고;
R1은 (C2-C20)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
단일 골격 단위 m 또는 p에서 R3 및 R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C6-C10)아릴, -(CH2)SH, -(CH2)2S(CH)3, (CH3)2-CH-CH2-, -CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-C6H5, -(CH2)4-NH2, 및 이들의 혼합물로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5는 (C2-C20)알킬, (C2-C20)알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 하기 화학식 (II)의 1,4:3,6-디안하이드로헥시톨의 이환형 단편으로부터 선택되고:
Figure pct00005
R7은 (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬 또는 보호기로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 -(CH2)4-이다.
본 발명의 약학 조성물에 적용되는 구체적인 PEA는 하기 화학식 (III)의 화학 구조를 가진다:
Figure pct00006
본원에 적용되는 PEA 중합체의 다른 예는 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제9,873,765호 및 미국 특허 제9,789,189호에 개시되어 있다.
본 발명의 약학 조성물을 포함하는, 안구 질환 또는 장애를 치료하는 유리체내 임플란트도 제공된다. 다수의 방법들이 본 발명의 유리체내 임플란트를 생성하는 데 이용될 수 있다. 본원에 적용되는 구체적인 방법은 PRINT® 기술 입자 제작의 이용이다. PRINT® 기술의 이용은 맞춤 제작되고 임플란트간 고도로 재현 가능한 특성을 가진 고도로 일관된 예측 가능한 치료제 방출 프로파일을 가진 다수의 유리체내 임플란트들을 생성할 수 있게 하는데, 이것은 다른 유형의 기술, 예를 들면, 압출의 이용 시 불가능했었다. 본 발명의 유리체내 임플란트를 생성하는 데 이용된 PRINT® 기술뿐만 아니라, 본 발명의 입자 현탁액에 사용된 입자도 전체 내용이 본원에 참고로 포함되는 PCT 출원 공개 제WO2007021762호, 제WO2007024323호 및 제WO2007030698호에 기재되어 있다. 본 발명의 유리체내 임플란트를 제작하는 데 사용된 주형 캐비티(cavity)는 다양한 양태에서 언급된 치수로부터 ± 50 ㎛, 또는 ± 40 ㎛, 또는 ± 30 ㎛, 또는 ± 20 ㎛, 또는 ± 10 ㎛, 또는 ± 5 ㎛만큼 달라질 수 있다.
PRINT® 기술은 통계적으로 유의미하지 않은 치료제의 방출 프로파일의 변동을 가진 유리체내 임플란트를 생성할 수 있게 한다. 결과적으로, 상기 임플란트의 실시양태에 의해 입증된 적어도 하나의 치료제 방출 프로파일은 신뢰구간 이내에 있고 치료제가 전달되는 실질적으로 선형 방식에 영향을 미치지 않는 변동 계수를 나타낸다. 이러한 고도의 일관된 치료제 로딩 또는 방출을 나타내는 본 발명의 유리체내 임플란트를 생성하는 능력은 최신기술을 넘어선 진보이다.
본 발명의 특정 실시양태에서,
(a) 하기 (i) 내지 (iii)을 포함하는 약 59 중량%의 중합체 매트릭스:
(i) 하기 화학식 (I)의 구조를 가진 약 60 중량%의 생분해성 폴리에스테르 아미드 중합체:
Figure pct00007
,
(ii) 약 20 중량%의 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 동종중합체, 및
(iii) 약 20 중량%의 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체; 및
(b) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 약 41 중량%의 덱사메타손
을 포함하는 약학 조성물을 포함하는 유리체내 임플란트를 제공하고;
상기 식에서,
m+p는 0.9 내지 0.1에서 변화되고, a+b는 0.1 내지 0.9에서 변화되고;
m+p+a+b=1이고, 이때 m 또는 p 중 하나는 0일 수 있고;
n은 5 내지 300에서 변화되고, a는 적어도 0.01이고, b는 적어도 0.015이고, a 대 b의 비(a:b)는 0.1:9 내지 0.85:0.15이고, 이때 m 단위 및/또는 p 단위, 및 a 및 b 단위는 무작위로 분포되고;
R1은 (C2-C20)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
단일 골격 단위 m 또는 p에서 R3 및 R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬, -(CH2)SH, -(CH2)2S(CH)3, (CH3)2-CH-CH2-, -CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-C6H5, -(CH2)4-NH2, 및 이들의 혼합물로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5는 (C2-C20)알킬, (C2-C20)알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 하기 화학식 (II)의 1,4:3,6-디안하이드로헥시톨의 이환형 단편으로부터 선택되고:
Figure pct00008
;
R7은 (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬 또는 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 -(CH2)4-이고;
(i), (ii) 및 (iii)은 함께 블렌딩되어 중합체 매트릭스를 형성하고;
상기 약학 조성물은 대상체의 눈에 유리체내 투여되도록 제제화되고;
덱사메타손은 약 3개월 동안 하루에 약학 조성물에 함유된 총 덱사메타손의 약 1%가 방출되도록 실질적으로 선형 방식으로 약학 조성물로부터 방출된다.
본 발명의 적어도 하나의 유리체내 임플란트를 인간의 눈의 유리체액에 투여하는 단계를 포함하는, 안구 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에서 안구 질환 또는 장애를 치료하는 방법도 제공한다.
본 발명의 유리체내 임플란트로 치료할 수 있는 안구 질환 또는 장애는 안구 고혈압, 안구 염증성 질환 또는 장애, 녹내장, 신경퇴행성 질환 또는 장애, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물뿐만 아니라 본 발명의 유리체내 임플란트로도 치료할 수 있는 안구 염증성 질환 또는 장애의 예는 포도막염, 각막 궤양, 내안구염, 각막 또는 안구 표면의 자가면역 질환, HIV 질환의 안과적 징후 또는 이들의 조합을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 안구 염증성 질환 또는 장애는 안구 헤르페스이다. 본 발명으로 치료할 수 있는 구체적인 신경퇴행성 질환 또는 장애의 비제한적 예는 당뇨병성 안 질환, 황반 변성(습성 또는 건성), 염증 또는 안건조증이다.
본 발명의 이 양태들 및 다른 양태들은 하기 도면 및 상세한 설명을 참고함으로써 더 잘 인식될 것이다.
도 1은 본 발명의 다양한 약학 조성물들(샘플 8 내지 15)로부터의 덱사메타손의 평균 1일 방출을 작도한 그래프이다.
도 2는 유리체내 임플란트 7로부터 방출된 덱사메타손의 누적 퍼센트의 그래프이다.
도 3은 유리체내 임플란트 7로부터의 덱사메타손의 평균 1일 방출률의 그래프이다.
도 4는 샘플 16으로부터 시간에 따라 방출된 치료제의 누적 퍼센트의 그래프이다.
도 5는 샘플 17로부터 시간에 따라 방출된 치료제의 누적 퍼센트의 그래프이다.
본 발명은 신규 약학 조성물 및 치료제 전달 시스템, 즉 유리체내 임플란트뿐만 아니라, 실질적으로 선형 방식으로 적어도 하나의 치료제를 눈 내로 연장 방출하기 위해 이러한 시스템을 제조하고 사용하는 방법도 제공한다. 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 중합체, 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 중합체 및 폴리에스테르 아미드를 블렌딩함으로써 신규 일련의 분해성 중합체 매트릭스를 제조하였다. 본 발명의 약학 조성물은 중합체 매트릭스 및 이 중합체 매트릭스에 함유된 치료제를 포함하는 생분해성 치료제 전달 시스템으로 확장된다. 유리체내 임플란트는 시험관내에서 최대 5개월의 기간에 걸쳐 실질적으로 선형 방식으로 지속된 고농도의 적어도 하나의 치료제를 전달하는 PRINT® 기술을 이용함으로써 본 발명의 약학 조성물로부터 개발되었다. 본 발명은 고도로 균일하고 조정 가능하고 재현 가능한 크기, 모양, 로딩, 조성, 및 로드 분포 및 원하는 연장된 치료제 방출 프로파일을 가진 생분해성 유리체내 임플란트들로 더 확장됨으로써, 이들이 다양한 안구 질환들 또는 장애들의 치료에 유용하게 만든다.
본 발명은 놀랍게도 예상외로 PEA 중합체뿐만 아니라 PLGA 중합체 및/또는 PLA 중합체, 또는 이들의 조합도 포함하는 중합체 매트릭스, 및 이 중합체 매트릭스 내에 함유된 적어도 하나의 치료제의 생성이 적어도 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 더 긴 기간 동안 실질적으로 선형 방식으로 적어도 하나의 치료제가 방출되게 한다는 발견에 기반한다. 본원에 언급된 기간 동안 방출된 치료제의 양, 또는 치료제가 본 발명의 약학 조성물로부터 방출되는 실질적으로 선형 방식을 설명할 의무는 없고 임의의 설명에 특별히 구속받고자 하지는 않지만, 2개 이상의 상이한 부류의 중합체들을 혼합하여 독특한 신규 중합체 매트릭스를 생성할 때, 중합체 매트릭스를 형성하기 위해 선택된 중합체의 열역학적 성질 및 병용성에 따라 상이한 정도의 상 분리된 블렌드를 수득할 수 있다고 추정된다. 중합체 매트릭스에 사용된 중합체들, 즉 제1중합체와 제2중합체 사이의 비를 변경함으로써(뿐만 아니라 제2중합체의 성분의 양도 조절함으로써) 중합체 매트릭스의 소수성을 조절할 수 있다. 나아가, 청구된 중합체 매트릭스를 가진 약학 조성물은 실질적으로 선형 방식으로 적어도 하나의 치료제를 방출하였다. 이 소수성 조절뿐만 아니라 중합체 매트릭스에 함유된 치료제의 양의 조절도 실질적으로 선형 방식으로 방출되는 치료제의 양뿐만 아니라, 이러한 방출이 실질적으로 선형 방식으로 일어나는 기간도 조절할 수 있게 한다. 따라서, 본 발명은 특정 기간 동안 실질적으로 선형 방식으로 치료제를 방출하도록 약학 조성물을 디자인할 수 있게 한다.
넓게는, 본 발명은 안구 질환 또는 장애를 치료하는 약학 조성물로 확장된다. 본 발명의 이러한 약학 조성물은 제1중합체와 제2중합체의 혼합물을 포함하는 생분해성 중합체 매트릭스를 포함하고, 이때 제1중합체는 생분해성 폴리에스테르 아미드이고, 제2중합체는 (a) 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 중합체, (b) 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체, 및 (c) (a)와 (b)의 조합으로부터 선택된다. 본 발명의 약학 조성물은 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 적어도 하나의 치료제를 추가로 포함하고, 이때 약학 조성물은 적어도 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월, 또는 더 긴 기간 동안 실질적으로 선형 방식으로 약학 조성물로부터 적어도 하나의 치료제를 방출하도록 제제화된다. 임의적으로, 약학 조성물은 대상체의 눈에 유리체내 투여되도록 유리체내 임플란트로 제제화될 수 있다. 이하에 기재되고 논의된 PRINT® 기술은 본 발명의 이러한 유리체내 임플란트를 생성하는 데 이용될 수 있다.
다수의 용어들 및 어구들은 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되고 이하에 정의되어 있다.
달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 용어들 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본원에 기재된 방법 및 물질과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 시약은 예일 뿐이고, 이의 균등물은 당분야에서 공지되어 있다는 것도 언급되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자(즉, C1-6은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 의미함)를 가진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고 직쇄, 분지쇄 또는 환형 치환기를 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 사이클로프로필메틸을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. (C1-6)알킬, 특히 에틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실 및 사이클로프로필메틸이 가장 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함하는 불포화 지방족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알케닐 모이어티는 적어도 하나의 알켄을 함유해야 한다. "알케닐"은 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐 등과 같은 기로 예시될 수 있다. 알케닐 기는 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 치환된 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 할로겐 또는 알콕시이다. 치환기는 그 자체가 치환될 수도 있다. 치환기는 알켄 그 자체에 놓일 수 있고 인접 구성원 원자 또는 알키닐 모이어티에도 놓일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"은 직쇄 기 및 분지쇄 기를 포함하는 불포화 지방족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알키닐 모이어티는 적어도 하나의 알킨을 함유해야 한다. "알키닐"은 에티닐, 프로피닐, n-부티닐 등과 같은 기로 예시될 수 있다. 알키닐 기는 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, 알콕시 또는 하이드록실이다. 치환기는 그 자체가 치환될 수도 있다. 치환기는 알킨 그 자체에 있지 않고 알키닐 모이어티의 인접 구성원 원자에 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급되어 있지 않은 한, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "아릴"은 하나 이상의 고리(전형적으로 1개, 2개 또는 3개의 고리)를 함유하는 탄소환형 방향족 시스템을 의미하고, 이때 이러한 고리는 비페닐처럼 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나, 나프탈렌처럼 융합될 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 안쓰라실 및 나프틸을 포함한다. 바람직한 예는 페닐 및 나프틸이고, 페닐이 가장 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 치환기에서 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"로 표시될 수 있고, 이때 x는 치환기에서 탄소 원자의 최소수이고 y는 최대수이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "보호기"는 예를 들면, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)]에 기재된 보호기 모이어티를 지칭한다. 예를 들면, 카르복실산 기는 에스테르, 예를 들면, 알킬 에스테르(예를 들면, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); 할로알킬 에스테르(예를 들면, 할로알킬 에스테르); 트리스알킬실릴알킬 에스테르; 또는 아르알킬 에스테르(예를 들면, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르); 또는 아미드, 예를 들면, 메틸 아미드로서 보호될 수 있다.
용어 "치료"는 질환의 완화를 위해 이용되는 하나 이상의 특정 시술의 적용을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 특정 시술은 하나 이상의 약제의 투여이다. 개체(예를 들면, 포유류, 예컨대, 인간) 또는 세포의 "치료"는 개체 또는 세포의 천연 과정을 변경시키기 위한 시도로 이용되는 임의의 유형의 중재이다. 치료는 약학 조성물의 투여를 포함하나 이것으로 제한되지 않고, 예방적으로 수행될 수 있거나, 병리학적 사건의 개시 또는 병인체와의 접촉 후 수행될 수 있다. 치료는 질환 또는 병태의 증상 또는 병리에 대한 임의의 원하는 효과를 포함하고, 예를 들면, 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 측정 가능한 마커의 최소 변화 또는 개선을 포함할 수 있다. 치료되는 질환 또는 병태의 진행률의 감소, 그 질환 또는 병태의 발병의 지연, 또는 그의 발병의 중증도의 감소에 관한 것일 수 있는 "예방적" 치료도 포함된다. "유효량" 또는 "치료 유효량"은 원하는 치료 효과를 생성하기에 효과적인, 단일 용량으로서 또는 일련의 용량의 일부로서 포유류 대상체에게 투여되는 치료제의 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 기존 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형되어 있는, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 적합한 염의 목록은 전체적으로 본원에 각각 참고로 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 발견된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수형은 복수형을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하나, 다른 요소를 배제하지 않음을 의미하기 위한 것이다.
"약" 및 "대략"은 교환 가능하고, 숙련된 당업자에 의해 용어가 사용된 과학적 맥락에 적절한 것으로서 이해될 정도로 제한된 수, 파라미터 또는 특성의 플러스 또는 마이너스 퍼센트(예를 들면, ±5%)를 의미한다. 나아가, 본원에서 사용된 양을 지칭하는 모든 수, 값 및 표현은 당분야에서 접하는 다양한 측정 불확실성에 종속된다. 따라서, 달리 표시되어 있지 않은 한, 모든 제공된 값들은 용어 "약"에 의해 수식된 것으로서 이해될 수 있다.
수치 범위가 본원에 개시되어 있는 경우, 이러한 범위는 이 범위의 최소 값 및 최대 값 둘 다뿐만 아니라 이러한 최소 값과 최대 값 사이의 모든 값들도 포함하는 연속적 범위이다. 또한, 범위가 정수를 언급하는 경우, 이러한 범위의 최소 값과 최대 값 사이의 모든 정수가 포함된다. 추가로, 다수의 범위들이 특징 또는 특성을 기술하기 위해 제공되는 경우, 이러한 범위들은 조합될 수 있다. 다시 말해, 달리 표시되어 있지 않은 한, 본원에 개시된 모든 범위들은 그에 포함된 임의의 모든 하위범위들을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 언급된 범위 "1 내지 10"은 최소 값 1과 최대 값 10 사이의 임의의 모든 하위범위를 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료제"는 생물학적 활성을 나타내고 약학 조성물의 효과를 생성하는, 약학 조성물 중의 화합물 또는 물질을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학 조성물"은 치료제, 부형제, 담체 등을 포함하는 조성물을 지칭한다. 일반적으로, 치료제 단독보다 오히려 약학 조성물이 환자에게 투여된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "안 질환 또는 장애" 또는 "안구 질환 또는 장애"는 교환 가능하게 사용될 수 있고, 녹내장, 알레르기, 염증성 안 질환 또는 장애, 안구 고혈압, 안암, 눈의 신경퇴행성 질환 또는 장애, 예컨대, 당뇨병성 황반 부종(DME) 및 습성 또는 건성 연령 관련 황반 변성(AMD), 포도막염, 당뇨병성 망막병증, 및 안건조증을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "키나제"는 고에너지 공여체, 예컨대, ATP의 포스페이트 기를 특정 표적 분자(기질)에 전달하는 일종의 효소이다. 상기 과정은 인산화로서 지칭된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "수용체 티로신 키나제(RTK)"는 세포내 키나제 활성을 갖고 문헌[Schlessinger, Cell, 103: 211-225 (2000)]에 기재된 단백질의 RTK 패밀리로부터 선택된 수용체 단백질을 지칭한다. "수용체 티로신 키나제 이량체"는 2개의 수용체 티로신 키나제 단백질들을 포함하는, 세포 표면 막 내의 복합체를 의미한다. 일부 양태에서, 수용체 티로신 키나제 이량체는 2개의 공유결합된 수용체 티로신 키나제 단백질들을 포함할 수 있다. 특히 관심 있는 RTK 이량체는 Her 수용체 이량체 및 VEGFR 이량체이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 증식, 생존, 대사 및 이동을 포함하는 많은 기본적인 세포 과정들에 관여하는 중요한 부류의 수용체이다(예를 들면, 문헌[Schlessinger, Cell, 103: 211-225 (2000)]). 이 부류의 유명한 패밀리는 표피 성장 인자 수용체(EGFR 또는 Her1), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR), 섬유모세포 성장 인자 수용체(FGFR) 및 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR)를 포함한다. 상기 부류의 수용체 티로신 키나제는 이량체화에 의해 활성화될 때 RTK의 세포내 도메인이 다양한 신호 전달도입(signal transduction) 경로들을 활성화시킬 수 있는 티로신 키나제 활성을 요구하기 때문에 그렇게 명명된다. 결과적으로, RTK는 세포-대-세포 연통, 및 신호전달 경로를 위한 중계점으로서 그의 기능을 매개하는 신호 전달도입 경로의 필수 성분이다. RTK는 세포 증식 및 분화를 제어하고 세포 생장 및 세포 대사를 조절하고 세포 생존 및 아폽토시스를 촉진하는 다수의 과정들에 있어서 핵심 역할을 한다. 이 성질 때문에, 많은 수용체 티로신 키나제들은 약물 개발을 위한 표적, 및 RTK 활성을 억제하도록 디자인된 여러 유망한 임상-상 치료제들, 예컨대, IRESSA®(제피티닙) 및 TARCEVA®(에를로티닙)로서 사용되고 있다(예를 들면, 문헌[Taxler, Expert Opin. Ther. Targets, 7: 215-234 (2003)]). 경로 활성화를 측정하는 편리한 방법의 이용 가능성은 치료제 기작의 더 우수한 이해, 및 더 우수한 치료제 선택 및 질환 관리로 이어질 것이다(Mirshafiey et al., Innov. Clin. Neursci. (11(7-8):23-26 (2014)).
본원에서 사용된 바와 같이, 자누스(Janus) 키나제(JAK)는 막 수용체로부터 STAT 전사 인자로의 사이토카인 신호전달을 전달도입하는 세포질 티로신 키나제를 지칭한다. 4개의 JAK 패밀리 구성원들, 즉 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2가 기재되어 있다. 사이토카인과 그의 수용체의 결합 시, JAK 패밀리 구성원은 STAT의 인산화 전에 서로 자가인산화하고/하거나 트랜스인산화한 후, 핵으로 이동하여 전사를 조절한다. JAK-STAT 세포내 신호 전달도입은 인터페론, 대다수의 인터류킨들뿐만 아니라, 다양한 사이토카인들 및 내분비 인자들, 예컨대, EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF 및 PRL에도 적합하다(Vainchenker W. et al. (2008)).
JAK 패밀리는 70종 초과의 상이한 사이토카인들로부터의 세포내 신호 전달도입에 관여한다. 사이토카인은 그의 세포 표면 수용체에 결합하여, 수용체 이량체화 및 JAK 티로신 키나제의 후속 활성화/인산화를 야기한다. JAK는 수용체와 항시적으로 결합하거나, 사이토카인 결합 시 동원된다. 그 다음, 수용체 상의 특정 티로신 잔기는 활성화된 JAK에 의해 인산화되고 STAT 단백질에 대한 도킹 부위로서 사용된다. STAT는 JAK에 의해 인산화되고 이량체화된 후, 핵으로 전위되고, 이 핵에서 특정 DNA 요소와 결합하고 유전자 전사를 활성화시킨다. JAK1은 사이토카인 의존적 방식으로 모든 JAK 이소폼들과 함께 신호전달한다.
JAK는 다수의 생리학적 기능들에 필수적이고, JAK의 이 필수 기능은 특정 JAK가 결핍된 유전적으로 조작된 마우스 모델을 사용함으로써 입증되었다. Jak1-/- 마우스는 출산전후에 사망하는 반면, Jak2-/- 마우스는 적혈구생성이 결핍되어 있고 대략 E12일째 날에 사망한다. Jak3-/- 마우스는 생존 가능하나, T 세포, B 세포 및 NK 세포가 결핍된 SCID 표현형을 가진다. TYK2 -/- 마우스는 고 IgE 증후군의 특징을 나타낸다. 이 표현형들은 생체내에서 JAK 활성의 필수적 및 비중복적인 역할을 입증한다(K. Ghoreschi, A. Laurence, J. J. O'Shea, Immunol. Rev. 228, 273 (2009)).
더욱이, JAK 효소의 돌연변이는 인간에서 질환과 관련되어 있다. JAK3(또는 동족 공통 감마 쇄 사이토카인 수용체)의 불활성화 돌연변이는 심각한 SCID 표현형을 야기한다(J. J. O'Shea, M. Pesu, D. C. Borie, P. S. Changelian, Nat. Rev. Drug Discov. 3, 555 (2004)). TYK2의 결실은 고 IgG 증후군 및 증가된 감염 위험을 야기한다(Y. Minegishi et al., Immunity. 25, 745 (2006)). JAK1 또는 JAK2에 대해 불활성화 돌연변이가 없다고 보고되어 있고, 이것은 JAK1 및 JAK2 결핍 마우스가 생존 불가능함을 입증하는 마우스 데이터와 일치한다. 그러나, 항시적 활성 JAK2를 야기함으로써 골수증식성 질환을 초래하고 항상성에서의 JAK2의 중추적인 역할을 확인시켜주는 여러 돌연변이들이 확인되었다(O. bdel-Wahab, Curr. Opin. Hematol. 18, 117 (2011)). JAK2는 중요한 조혈 사이토카인 IL-3, GMCSF, EPO 및 TPO의 신호 전달도입에 관여하는 단독 JAK 패밀리 구성원이다.
추가로, JAK는 면역 세포 및 비면역 세포 둘 다에서 사이토카인 신호전달의 다운스트림에서 다수의 역할을 한다. 자가면역은 자가항원에 대한 비정상적인 적응 면역 반응에 의해 유발되고, JAK-STAT(신호 전달도입제 및 전사의 활성화제) 신호전달은 이 과정에서 핵심 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, JAK 억제제는 자가면역을 치료하는 치료제의 개발을 위한 상당한 잠재력을 가질 수 있다. JAK3은 다른 JAK와 달리 그의 발현이 면역 시스템으로 제한되기 때문에 특히 관심을 끄는 표적이다.
JAK/STAT 경로를 과증식성 장애 및 암, 예컨대, 백혈병 및 림프종, 면역학적 장애 및 염증성 장애, 예컨대, 이식 거부, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 알레르기, 류마티스성 관절염, 제1형 당뇨병, 근위축성 측삭 경화증, 안구 질환 또는 장애 및 다발성 경화증을 포함하는 다양한 질환들 및 장애들과 연관시키는 상당한 양의 문헌들이 축적되었기 때문에, 이들은 그들의 활성을 조절, 특히 억제하는 다수의 치료제들의 개발의 표적이 되었다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Rho 관련 단백질 키나제" 또는 "Rho 키나제"(ROCK)는 세포골격 동력학 및 세포 이동성의 핵심 세포내 조절제이다. Rho 키나제는 예를 들면, 미요신 경쇄, 미요신 경쇄 포스파타제 결합 서브유닛 및 LIM 키나제 2를 포함하는, Rho A의 다수의 다운스트림 표적들을 인산화를 통해 조절한다. 이 기질들은 액틴 필라멘트 조직화 및 수축성을 조절한다. 평활근 세포에서, Rho 키나제는 칼슘 감작 및 평활근 수축을 매개한다. Rho 키나제의 억제는 5-HT 및 페닐에프린 아고니스트에 의해 유도된 근육 수축을 차단한다. 비평활근 세포 내로 도입될 때, Rho 키나제는 스트레스 섬유 형성을 유도하고 Rho A에 의해 매개된 세포 형질전환을 위해 요구된다. Rho 키나제는 세포 부착, 세모 이동성 및 이동, 생장 조절, 세포 수축 및 세포질분열을 포함하나 이들로 제한되지 않는 다양한 세포 과정들에 참여한다. Rho 키나제는 Na/H 교환 수송 시스템 활성화, 스트레스 섬유 형성, 아두신(adducin) 활성화 및 생리학적 과정, 예컨대, 혈관수축, 기관지 평활근 수축, 혈관 평활근 및 내피 세포 증식, 혈소판 응집 등에도 관여한다.
동물 모델에서의 Rho 키나제 활성의 억제는 인간 질환의 치료를 위한 Rho 키나제 억제의 많은 이점들을 입증하였다. 이들은 심혈관 질환, 예컨대, 고혈압, 죽상동맥경화증, 재협착, 심장 비대, 안구 고혈압, 대뇌 허혈, 뇌 혈관경련, 음경 발기 부전, 중추신경계 장애, 예컨대, 신경 변성 및 척수 손상, 및 신생물의 모델을 포함한다. Rho 키나제 활성의 억제는 종양 세포 생장 및 전이, 혈관신생, 동맥 혈전 장애, 예컨대, 혈소판 응집 및 백혈구 응집, 천식, 안압 조절 및 골 흡수를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 환자에서 Rho 키나제 활성의 억제는 지주막하 출혈 후 뇌 혈관경련 및 허혈의 조절, 안압의 감소, 섬유주대 조직의 이완에 의한 안방수 유출의 증가, 시신경으로의 혈류의 개선, 녹내장의 치료, 안압(IOP)의 저하 및 건강한 신경절 세포의 보호에 유리하다.
포유동물에서, Rho 키나제는 2개의 이소폼들인 ROCK1(ROCKβ; p160-ROCK) 및 ROCK2(ROCKα)로 구성된다. ROCK1 및 ROCK2는 특정 조직에서 차등적으로 발현되고 조절된다. 예를 들면, ROCK1은 비교적 높은 수준으로 편재적으로 발현되는 반면, ROCK2는 심장 및 뇌 및 골격근에서 우선적으로 발현된다. 상기 이소폼들은 일부 조직에서 발달 단계 특이적 방식으로도 발현된다. ROCK1은 아폽토시스 동안 캐스파제-3에 의한 절단을 위한 기질인 반면, ROCK2는 그러하지 않다. 평활근 특이적 염기성 칼포닌(calponin)은 ROCK2에 의해서만 인산화된다.
관련된 세포 과정 및 질환의 정도를 고려할 때, 하나의 rho 키나제를 선택적으로 억제하거나 ROCK1 및 ROCK2를 억제하는 화합물이 요구된다. rho 키나제 억제제 치료제의 예는 IOP를 낮추고 녹내장의 치료에 사용되는 네타르수딜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, "RHOPRESSA®"), 및 녹내장 및 안구 고혈압의 치료에 사용되는 리파수딜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, "GLANATEC®")을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 Rho 키나제 억제제의 생물학적 활성 대사물질이 요구된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "프로스타글란딘"은 프로스탄산 골격을 가진 임의의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00009
(프로스탄산 골격).
이러한 화합물뿐만 아니라 이의 유사체 또는 유도체도 안구 저혈압 활성을 가지므로, 안구 질환 또는 장애를 치료하거나 완화시키는 데 적용된다.
본 발명의 약학 조성물(예를 들면, 유리체내 임플란트)에 적용되는 또 다른 유형의 치료제는 코르티코스테로이드 및 이의 유사체 또는 유도체, 또는 이의 염 또는 프로드러그이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "코르티코스테로이드"는 척추동물의 부신 피질에서 생성된 한 부류의 스테로이드 호르몬, 및 이 호르몬의 합성 유사체 및 유도체이다. 두 유형의 코르티코스테로이드, 예를 들면, 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드는 광범위한 생리학적 과정에 관여한다. 코르티코스테로이드는 안구 질환 및 장애, 특히 염증성 안구 질환 및 장애의 치료에 적용되는 것으로 보고되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료 유효량"은 질환 또는 장애의 치료를 위해 필요한 치료제의 수준 또는 양, 즉 치료제가 투여된 대상체에서 치료 반응 또는 원하는 효과를 생성하는 치료제의 수준 또는 양을 의미한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 안구 질환 또는 장애의 치료를 위해 필요한 치료제의 수준 또는 양을 의미한다.
본 발명은 인간 눈에 배치하거나 인간 눈의 후방에 배치하기 위해 본 발명의 약학 조성물로부터 제조된 유리체내 임플란트로 더 확장된다. 이 실시양태에서, 상기 임플란트로부터 실질적으로 선형 방식으로 치료제를 방출하는 것은 상기 임플란트가 실질적으로 선형 방식으로 치료제를 방출하도록 디자인되어 있는 기간 동안 안구 질환 또는 장애를 치료하는 치료제의 농도를 환자 눈의 유리체에서 달성한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임플란트는 인간 눈의 홍채각막 각도에 대한 임플란트의 최대 근사치를 제공하도록 크기, 모양 및 조성이 조작된다. 일부 실시양태에서, 임플란트는 본원에 기재된 중합체 매트릭스를 포함하는 본 발명의 약학 조성물로 만들어진다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중합체"는 동종중합체(한 유형의 반복 단위만을 가진 중합체) 및 공중합체(하나 초과의 유형의 반복 단위를 가진 중합체)를 포괄하기 위한 것이다.
"생분해성 중합체" 또는 "생부식성 중합체"는 교환 가능하게 사용될 수 있고, 생리학적 조건 하에서 생체내에서 분해되는 중합체를 의미한다. 적어도 하나의 치료제의 방출은 시간에 따른 생분해성 중합체의 분해와 동시에 또는 이러한 분해 후에 일어난다. 생분해성 중합체는 동종중합체 또는 공중합체일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중합체 매트릭스"는 중합체들의 균질한 혼합물을 지칭한다. 다시 말해, 상기 매트릭스는 혼합물의 한 부분이 성분, 밀도 등에 의해 다른 부분과 상이한 혼합물을 포함하지 않는다. 따라서, 중합체 매트릭스는 코어 및 하나 이상의 외부 층을 함유하는 조성물을 포함하지 않고, 치료제 저장소 및 치료제 저장소를 둘러싸는 하나 이상의 부분을 함유하는 조성물도 포함하지 않는다. 본 발명의 약학 조성물에서, 중합체 매트릭스는 제1중합체 및 제2중합체를 포함하고, 이때 제1중합체는 폴리에스테르 아미드 중합체(PEA)를 포함하고, 제2중합체는 PLA 중합체, PLGA 중합체, 또는 PLA 중합체와 PLGA 중합체의 조합, 예를 들면, (i) 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 중합체; (ii) 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 중합체; 또는 (iii) (i)과 (ii)의 조합을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물의 중합체 매트릭스에 사용되는 중합체들은 조합될 때 원하는 기간 동안 실질적으로 선형 방식으로 치료 유효량의 치료제의 방출을 제공하기 위해 필요한 성질을 제공하는, 그들과 관련된 독립적인 성질을 가진다.
이러한 중합체는 효소 또는 가수분해 불안정성에 의해 종종 영향을 받는다. 수용성 중합체는 유용한 수불용성 중합체를 제공하기 위해 가수분해 또는 생분해 불안정성 가교결합에 의해 가교결합될 수 있다. 안정성의 정도는 단량체의 선택, 동종중합체가 사용되는지 아니면 공중합체가 사용되는지, 중합체의 혼합물의 사용, 및 중합체가 말단 산 기를 포함하는지에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
본 발명의 유리체내 임플란트에 사용된 중합체 매트릭스의 상대적 평균 분자량은 중합체의 생분해 및 이에 따른 본 발명의 약학 조성물의 연장 방출 프로파일을 조절하는 데 동등하게 중요하다. 적어도 하나의 치료제의 방출 프로파일을 조절하기 위해 상이한 분자량의 동일한 또는 상이한 중합체 조성물을 포함시킬 수 있다.
용융 블렌딩, 용액 블렌딩, 부분적 블록 또는 그래프트 공중합, 및 상호침투 중합체 네트워크(IPN)의 제조를 포함하나 이들로 제한되지 않는, 중합체 매트릭스를 형성하는 다수의 방법들은 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있다. "용융 혼합"은 제1중합체와 제2중합체가 용융된 상태로 존재하는 동안 이들을 함께 혼합하는 단계를 포함한다. 이것은 전단력, 신장력, 압축력, 초음파 에너지, 전자기 에너지, 열 에너지, 또는 상기 힘 또는 에너지 형태 중 적어도 하나를 포함하는 조합의 사용을 수반하고, 상기 언급된 힘 또는 에너지 형태가 단일 나사, 다중 나사, 맞물림 공회전 또는 역회전 나사, 비-맞물림 공회전 또는 역회전 나사, 왕복 나사, 핀을 가진 나사, 스크린을 가진 나사, 핀을 가진 배럴(barrel), 롤(roll), 램(ram), 나선 로터, 또는 이들 중 적어도 하나를 포함하는 조합에 의해 발휘되는 처리 장치에서 수행된다.
상기 언급된 힘을 수반하는 용융 블렌딩은 단일 또는 다중 나사 압출기, 버스(Buss) 혼련기, 헨셸(Henschel), 헬리콘(helicone), 로스(Ross) 혼합기, 밴버리(Banbury), 롤 제분기(roll mill), 성형기, 예컨대, 사출 성형기, 진공 성형기, 취입 성형기 등, 또는 상기 기계들 중 적어도 하나를 포함하는 조합과 같은 기계에서 수행될 수 있다.
용액 블렌딩도 중합체 매트릭스의 제조에 이용될 수 있고, 이때 중합체를 용액에 넣고 블렌딩한다. 용액 블렌딩은 하이드로겔로 양자점의 균질화를 촉진하기 위해 추가 에너지, 예컨대, 전단, 압축, 초음파 진동 등도 이용할 수 있다. 한 실시양태에서, 하이드로겔을 유체(예를 들면, 물, 알코올 등)에 현탁하고 양자점과 함께 초음파처리기에 도입한다. 혼합물은 양자점을 하이드로겔에 분산시키는 데 효과적인 시간 동안 초음파처리에 의해 용액 블렌딩될 수 있다. 이어서, 양자점을 가진 하이드로겔을 건조하고 압출하고 원하는 경우 성형할 수 있다. 압출 동안, 가교결합이 용이하게 일어나도록 하이드로겔의 온도를 상승시킬 수 있다. 하이드로겔을 팽윤시키는 데 사용된 유체는 압출기 상에서 진공을 이용함으로써 압출 과정 동안 제거될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 중합체 매트릭스는 중합체의 기계적 혼합으로부터 생성된다.
실시양태에서, 중합체 매트릭스는 시간에 따라 실질적으로 선형 방식으로 눈 내로의 적어도 하나의 치료제의 방출을 제공하는, 폴리젖산, 글리콜산 및 이들의 공중합체와 폴리에스테르 아미드의 임의의 조합으로부터 형성될 수 있다. 보다 중요하게는, 당분야에서 통상의 기술을 가진 자는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월 또는 더 긴 기간 동안 실질적으로 선형 방식으로 적어도 하나의 치료제를 전달하기 위해 본 발명의 약학 조성물에 사용된 중합체 매트릭스를 조작할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 선형 방식"은 본 발명의 약학 조성물로부터 방출된 치료제의 처음 90%가 0.9 이상의 R2 값을 가질 것임을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물로부터 방출된 치료제의 처음 80%는 0.9 이상의 R2 값을 가질 것이다.
임플란트에 사용하기에 적합한 중합체 물질 또는 조성물은 병용가능하고, 눈의 기능 또는 생리를 실질적으로 방해하지 않도록 눈에 생체적합한 물질을 포함한다. 이러한 중합체 물질은 생분해성 또는 생부식성을 가질 수 있다. 유용한 중합체 물질의 예는 분해될 때 생리학적으로 허용 가능한 분해 생성물을 생성하는, 유기 에스테르 및 유기 에테르로부터 유도되고/되거나 이들을 포함하는 물질들을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 또한, 단독으로 또는 다른 단량체와 함께, 무수물, 아미드, 오르토에스테르 등으로부터 유도되고/되거나 이들을 포함하는 중합체 물질도 본 발명에 사용될 수 있다. 중합체 물질은 첨가 또는 축합 중합체일 수 있다. 중합체 물질은 가교결합될 수 있거나 가교결합되지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 탄소 및 수소 이외에 산소 및 질소 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 산소는 옥시, 예를 들면, 하이드록시 또는 에테르, 카르보닐, 예를 들면, 비-옥소-카르보닐, 예컨대, 카르복실산 에스테르 등으로서 존재할 수 있다. 질소는 아미드, 시아노, 아미노 또는 이들의 임의의 조합으로서 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 동종중합체 또는 공중합체인 하이드록시지방족 카르복실산의 중합체, 및 폴리사카라이드는 임플란트에 유용하다. 폴리에스테르는 D-젖산, L-젖산, 라세미체 젖산, 글리콜산, 폴리카프로락톤, 이들의 공중합체, 및 이들의 조합의 중합체를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시양태에 사용할 중합체 또는 중합체 물질의 일부 특성은 생체적합성, 선택된 적어도 하나의 치료제와의 병용성, 본원에 기재된 치료제 전달 시스템의 제조에 있어서 중합체의 사용 용이성, 생리학적 환경에서의 원하는 반감기, 및 친수성을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물(예를 들면, 유리체내 임플란트)의 제조에 사용된 중합체 매트릭스에 적용되는 중합체의 구체적인 예는 합성 지방족 폴리에스테르, 예를 들면, 젖산 및/또는 글리콜산의 중합체이고, 폴리-(D,L-락타이드)(PLA), 폴리-(D-락타이드), 폴리-(L-락타이드), 폴리글리콜산(PGA), 및/또는 공중합체 폴리-(D, L-락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA)를 포함한다.
PLGA는 글리콜산과 젖산의 환형 이량체의 무작위 개환 공중합을 통해 합성된다. 글리콜산 또는 젖산의 연속적인 단량체 단위들은 에스테르 결합에 의해 함께 결합된다.
PLGA 및 PLA 중합체는 골격 가수분해(벌크 부식)을 통해 분해되는 것으로 공지되어 있고, 최종 분해 생성물은 독성을 나타내지 않고 천연 대사 화합물로서 간주되는 젖산 및 글리콜산이다. 젖산 및 글리콜산은 이산화탄소 및 물로의 전환에 의해 크렙스(Krebs) 주기를 통해 안전하게 제거된다. PLA, PGA 및 PLGA 중합체의 생체적합성은 동물 및 인간의 비안구 조직 및 안구 조직 둘 다에서 더 조사되었다. 결과는 중합체가 잘 견딜 수 있음을 시사한다. 더욱이, PLA, PGA 및 PLGA는 말단 에스테르 또는 산을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시양태에서 사용될 수 있는 PLA 중합체의 예는 R207S, R202S, R202H, R203S, R203H, R205S, R208, R206 및 R104로서 식별되나 이들로 제한되지 않는, 에보닉 인더스트리스(Evonik Industries)로부터 입수될 수 있는 RESOMER® 제품 라인을 포함한다. 적합한 PLA 중합체의 예는 우베로드(Ubbelhode) 크기 Oc 유리 모세관 점도계로 25℃의 CHCl3에서 0.1%w/v에서 측정하였을 때 대략 0.15 내지 대략 2.2 dL/g의 고유 점도를 가진, 산 종결된 중합체 및 에스테르 종결된 중합체 둘 다를 포함한다.
다양한 분자량 및 다양한 고유 점도의 PLA를 합성할 수 있다. 예를 들면, 제한되지 않지만, 한 실시양태에서, 대략 1.8 내지 대략 2.2 dL/g의 고유 점도를 가진 PLA, 예컨대, RESOMER® R208S를 사용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 대략 0.25 내지 대략 0.35 dL/g의 고유 점도를 가진, PLA, 예컨대, RESOMER® R203S를 사용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 대략 0.55 내지 대략 0.75 dL/g의 고유 점도를 가진, PLA, 예컨대, RESOMER® R205S를 사용할 수 있다.
본 발명의 실시양태에서 사용될 수 있는 PGA 중합체의 예는 G205S로서 식별되나 이것으로 제한되지 않는, 에보닉 인더스트리스로부터 입수될 수 있는 RESOMER® 제품 라인을 포함한다. 적합한 PGA 중합체의 다른 예는 산 종결된 중합체 및 에스테르 종결된 중합체 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, PGA 중합체의 고유 점도는 우베로드 크기 Oc 유리 모세관 점도계로 25℃의 CHCl3에서 0.1%w/v에서 측정하였을 때 대략 1.05 내지 대략 1.25 dL/g이다.
본 발명의 실시양태에서 사용될 수 있는 PLGA 중합체의 예는 RG502, RG502S, RG502H, RG503, RG503H, RG504, RG504H, RG505, RG506, RG653H, RG752H, RG752S, RG753H, RG753S, RG755, RG755S, RG756, RG756S, RG757S, RG750S, RG858 및 RG858S로서 식별되나 이들로 제한되지 않는, 에보닉 인더스트리스로부터 입수될 수 있는 RESOMER® 제품 라인을 포함한다. 이러한 PLGA 중합체는 우베로드 크기 Oc 유리 모세관 점도계로 25℃의 CHCl3에서 0.1%w/v에서 측정하였을 때 대략 0.14 내지 대략 1.7 dL/g의 고유 점도를 가진 산 종결된 중합체 및 에스테르 종결된 중합체 둘 다를 포함한다. 본 발명의 다양한 실시양태에서 사용된 예시적 중합체는 50:50, 65:35, 75:25 및 85:15를 포함하나 이들로 제한되지 않는, 대략 50:50 내지 대략 85:15의 D,L-락타이드 대 글리콜라이드의 몰비의 변동을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시양태에서 사용될 수 있는 PLGA 중합체의 다른 예는 DLG 1A, DLG 3A 또는 DLG 4A로서 식별되나 이들로 제한되지 않는, 레이크쇼어 바이오매트리얼스(Lakeshore Biomaterials)에 의해 생산된 PLGA 중합체를 포함한다. 이러한 DLG 중합체는 우베로드 크기 Oc 유리 모세관 점도계로 25℃의 CHCl3에서 0.1%w/v에서 측정하였을 때 대략 0.0.5 내지 대략 1.0 dL/g의 고유 점도를 가진 산(A) 종결된 중합체 및 에스테르(E) 종결된 중합체 둘 다를 포함한다. 본 발명의 다양한 실시양태에서 사용된 예시적 중합체는 50:50, 65:35, 75:25 및 85:15를 포함하나 이들로 제한되지 않는, 대략 1:99 내지 대략 99:1의 D,L-락타이드 대 글리콜라이드의 몰비의 변동을 포함할 수 있다.
RG752S와 같은 제품명에서 "RG" 또는 "DLG"에 의해 식별된 RESOMERS®는 하기 화학식 (V)의 일반 구조를 가진 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 또는 PLGA이다:
Figure pct00010
다양한 D,L-락타이드-글리콜라이드 비를 가진 다양한 분자량의 DLG를 합성할 수 있다. 한 실시양태에서, 대략 0.05 내지 대략 0.15 dL/g의 고유 점도를 가진 DLG, 예컨대, 1A를 사용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 대략 0.15 내지 대략 0.25 dL/g의 고유 점도를 가진 DLG, 예컨대, 2A를 사용할 수 있다.
락타이드 대 글리콜라이드의 상이한 비, 예컨대, 75:25의 락타이드:글리콜라이드 비에서 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 또는 PLGA 공중합체를 합성할 수 있다. 이 공중합체는 제품명에서 말단 "S"에 의해 식별된 에스테르 종결된 PLGA 공중합체, 또는 제품명에서 말단 "H"에 의해 식별된 산 종결된 PLGA 공중합체일 수 있다.
본 발명의 유리체내 임플란트에 적용되는 또 다른 생분해성 중합체는 폴리에스테르 아미드(PEA)이다. PEA는 전체적으로 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제9,896,544호 및 제9,789,189호에 개시되어 있다. PEA의 일반 구조의 일례는 하기 화학식 (I)의 화학 구조이다:
Figure pct00011
상기 식에서,
m+p는 0.9 내지 0.1에서 변화되고, a+b는 0.1 내지 0.9에서 변화되고;
m+p+a+b=1이고, 이때 m 또는 p 중 하나는 0일 수 있고;
n은 5 내지 300에서 변화되고, a는 적어도 0.01이고, b는 적어도 0.015이고, a 대 b의 비(a:b)는 0.1:9 내지 0.85:0.15이고, 이때 m 단위 및/또는 p 단위, 및 a 및 b 단위는 무작위로 분포되고;
R1은 (C2-C20)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
단일 골격 단위 m 또는 p에서 R3 및 R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬, -(CH2)SH, -(CH2)2S(CH)3, (CH3)2-CH-CH2-, -CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-C6H5, -(CH2)4-NH2, 및 이들의 혼합물로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5는 (C2-C20)알킬, (C2-C20)알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 하기 화학식 (II)의 1,4:3,6-디안하이드로헥시톨의 이환형 단편으로부터 선택되고:
Figure pct00012
;
R7은 (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬 또는 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 -(CH2)4-이다.
본 발명에 적용되는 PEA의 구체적인 예는 하기 화학식 (III)의 화학 구조를 가진다:
Figure pct00013
본 발명의 약학 조성물(예를 들면, 유리체내 임플란트)에 적용되는 PEA 중합체는 벌크 부식을 통해 가수분해에 의해 분해되고 효소에 의해 분해되지 않으며, 완전히 생체적합하다. 따라서, 그의 분해는 눈의 기능 또는 생리에 대한 어떠한 실질적인 방해도 야기하지 않을 것이다.
PEA 대 락타이드 및 글리콜라이드의 비뿐만 아니라, 본 발명의 임플란트에 존재하는 락타이드의 양과 글리콜라이드의 양 사이의 비도 변경하여, 생성물의 생분해 특성을 변경시킴으로써, 당분야에서 통상의 기술을 가진 자가 중합체 분해 시간뿐만 아니라, 지속 방출되는 치료제의 기간 및 양도 조정할 수 있게 할 수 있다. 따라서, 생분해성 중합체 매트릭스의 변경 및 맞춤제작은 상기 논의된 추정된 이론으로 인해 치료제 전달 프로파일을 변화시키지만, 본 발명자들은 상기 이론을 제공할 의무가 없고 어떠한 방식으로든 상기 이론에 구속되지 않는다.
본 발명은 액체 제제 및 전달 시스템을 포함하는 조성물로 더 확장된다. 따라서, 본 조성물은 용액, 현탁액, 유화액 등, 예컨대, 안과 치료에 사용되는 다른 액체 함유 조성물을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
입자 현탁액
앞서 설명된 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물은 입자 현탁액으로 제제화될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 입자 현탁액은 필요한 부형제, 예컨대, 전달 비히클을 함유하는 수성상에 현탁액으로서 제제화된 미세화된 약학 조성물이다.
나아가, 액체 제제는 입자 현탁액일 수 있다. 입자는 일반적으로 본원에 개시된 유리체내 임플란트보다 더 작고 모양이 다양할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 일부 실시양태는 실질적으로 원통형 입자를 사용한다. 본 발명의 치료제 전달 시스템은 소정의 크기 분포를 가진 이러한 입자의 집단을 포함할 수 있다. 실시양태에서, 현탁액은 원하는 직경 측정을 가진 입자의 집단을 포함할 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 본원에 기재된 중합체 블렌드는 입자 현탁액과 함께 사용될 수 있다. 따라서, 실시양태에서, 상기 개시된 PLA, PGA, PLGA 및 PEA 중합체는 적어도 하나의 치료제와 조합될 수 있고 안구 투여용 입자 현탁액으로서 제제화될 수 있는, 본원에 기재된 중합체 매트릭스로 제제화될 수 있다. 토코페롤(예를 들면, α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤 및 δ-토코페롤)을 포함하나 이들로 제한되지 않는 추가 작용제를 본원에 기재된 입자 현탁액에 사용할 수 있다.
실시양태에서, 입자는 임의의 치수에서 약 100 ㎛ 미만의 크기를 가진다. 실시양태에서, 가장 큰 치수는 약 10 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 또는 약 12.5 ㎛ 내지 약 25 ㎛ 내지 약 50 ㎛일 수 있다. 다른 실시양태에서, 가장 작은 치수는 약 10 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 또는 약 12.5 ㎛ 내지 약 25 ㎛일 수 있다. PRINT® 기술은 본 발명의 입자 현탁액에 사용된 입자를 생성하는 데 용이하게 이용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물(예를 들면, 유리체내 임플란트 및 입자 현탁액)은 약 1% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 80%, 또는 약 1% 내지 약 70%, 또는 약 1% 내지 약 60%, 또는 약 1% 내지 약 50%, 또는 약 1% 내지 약 40%, 또는 약 1% 내지 약 30%, 또는 약 1% 내지 약 20%, 또는 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 10% 내지 약 40%, 또는 약 10% 내지 약 30%, 또는 약 10% 내지 약 25%, 또는 약 10% 내지 약 23%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 15% 내지 약 35%, 또는 약 15% 내지 약 30%, 또는 약 15% 내지 약 25%의 치료제 함량을 포함한다.
전달 비히클은 본원에 기재된 입자 현탁액의 유리체내 주사를 통한 투여에 사용될 수 있다. 예를 들면, 히알루론산(HA) 전달 비히클을 사용하여, 입자 현탁액을 투여하기 위한 주사 가능한 비히클, 예컨대, 전체적으로 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제7,582,311호 및 제7,651,703호에 기재된 주사 가능한 비히클을 제제화할 수 있다. 히알루론산(HA)은 N-아세틸-D-글루코사민 및 베타-글루쿠론산으로 구성된 다가음이온성 폴리사카라이드이다. 생체적합성 및 비면역원성과 함께 HA의 고유 점탄성은 HA가 관절염에서 관절액의 보충; 눈 수술에서 수술 보조제로서의 사용; 및 수술 상처의 치유 및 재생의 촉진을 포함하는 다수의 임상 적용에 사용될 수 있게 하였다. 보다 최근에, HA는 눈, 코, 폐, 비경구 및 국소를 포함하는 다양한 투여 경로에 대한 치료제 전달제로서 연구되었다.
실시양태에서, 입자 현탁액은 수용액에 의해 전달된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 입자 현탁액은 소르비톨 및 히알루론산(HA/소르비톨) 비히클을 함유하는 수용액에 의해 전달된다. 상기 수용액은 약 0.1% 내지 99%의 HA 및 약 1% 내지 99%의 소르비톨, 또는 약 0.1% 내지 50%의 HA, 및 약 20% 내지 90%의 소르비톨, 또는 약 0.1% 내지 10%의 HA 및 약 40% 내지 60%의 소르비톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 수용액은 약 1%의 HA 및 약 50%의 소르비톨을 포함한다.
치료제 방출 프로파일 조작
유리체내 임플란트 또는 입자 현택액(예를 들면, 본 발명의 약학 조성물)로부터의 치료제 방출률은 임플란트의 표면적, 치료제 함량 및 치료제의 수용성, 및 중합체 분해 속도를 포함하나 이들로 제한되지 않는 여러 요인들에 의해 좌우된다. 상기 설명된 바와 같이, 치료제 방출률뿐만 아니라 그의 기간도 결정하는 중대한 양태는 사용된 제1중합체, 예를 들면, PEA의 양 대 사용된 제2중합체, 예를 들면, (a) PLA, (b) PLGA 또는 (c) (a)와 (b)의 조합의 양의 비, 및 중합체 2가 PLA와 PLGA의 조합인 경우 PGLA:PLA 비이다. 관련된 다른 요인은 락타이드 입체이성질체 조성(즉, L-락타이드 대 DL-락타이드의 양) 및 분자량을 포함한다.
PGA, PLA, PLGA 및 PEA의 다용도성은 다양한 안구 질환들 또는 장애들을 치료하기 위해 치료제 방출을 조정하는 전달 시스템의 구축을 가능하게 한다.
PGA, PLA, PLGA 및 PEA 중합체의 다용도성이 본 발명의 제조 기법, 즉 PRINT® 기술 입자 제작과 조합될 때, 맞춤 조정되고 고도로 일관되고 예측 가능한 다수의 치료제 방출 프로파일들이 생성될 수 있는데, 이것은 종래기술, 예를 들면, 압출에 기반하였을 때 불가능하였다. 본 발명의 유리체내 임플란트를 생성하는 데 이용되는 PRINT® 기술뿐만 아니라, 본 발명의 입자 현탁액에 사용된 입자도 전체적으로 본원에 참고로 포함되는 PCT 출원 공개 제WO2007021762호, 제WO2007024323호 및 제WO2007030698호에 기재되어 있다.
본 발명의 유리체내 임플란트를 제작하는 데 이용되는 주형 캐비티는 다양한 양태에서 언급된 치수로부터 ± 약 50 ㎛, 또는 ± 약 40 ㎛, 또는 ± 약 30 ㎛, 또는 ± 약 20 ㎛, 또는 ± 약 10 ㎛, 또는 ± 약 5 ㎛만큼 달라질 수 있다.
PRINT® 기술을 이용하여, 임플란트간 고도로 재현 가능한 특성을 가진 치료제 방출 프로파일을 나타내는 본 발명의 유리체내 임플란트를 제작할 수 있다. 본 발명의 다양한 임플란트들에 의해 나타나는 치료제 방출 프로파일은 임플란트 사이에 일관되고 통계적으로 유의미하지 않은 변동을 나타낸다. 결과적으로, 본 발명의 유리체내 임플란트의 실시양태에 의해 나타난 치료제 방출 프로파일은 신뢰구간 내에 있고 치료제 전달에 영향을 미치지 않는 변동 계수를 나타낸다. 이러한 고도의 일관된 치료제 로딩 또는 방출을 나타내는 임플란트를 생성하는 능력은 최신기술을 넘어선 진보이다.
본 발명의 다양한 실시양태에서 사용될 본원에 기재된 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 적합한 치료제뿐만 아니라, 이의 유사체, 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 양쪽성이온, 다형체 또는 용매화물도 특히 안구 질환 또는 장애를 치료하도록 승인된 치료제들을 나열하는 식품의약청에 의해 공개된 오랜지 북(Orange Book)에서 발견될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물, 또는 본 발명의 약학 조성물로부터 만들어진 유리체내 임플란트 또는 입자 현탁액에 적용되는 치료제의 일례는 상기 논의된 수용체 티로신 키나제(RTK)의 억제제이다. 본원에 적용되는 RTK 억제제의 구체적인 예는 제피티닙("IRESSA®"), 라파티닙("TYKERB®" 및 "TYVERB®"), 에를로티닙("TARCEVA®"), 수니티닙 말레이트("SUTENT®"), 소라페닙("NEXAVAR"), 레고라페닙("STIVARGA®"), 반데타닙, 아파티닙("GILOTRIF®"), 악시티닙("INLYTA®"), 세막사닙, 세디라닙("RECENTIN"), 네라티닙("NERLYNX®"), 레스타우르티닙 및 티보아즈닙(tivoaznib)("FOTIVDA®")을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
Rho 키나제 억제제도 본원에 적용된다. 본 발명의 약학 조성물(예를 들면, 본 발명의 유리체내 임플란트)에 적용되는 이러한 Rho 키나제 억제제의 구체적인 예는 IOP를 낮추고 녹내장의 치료에 사용되는 네타르수딜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, "RHOPRESSA®"), 및 녹내장 및 안구 고혈압의 치료에 사용되는 리파수딜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들면, "GLANATEC®")을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
안구 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용되는 약학 조성물(예를 들면, 본 발명의 유리체내 임플란트)에 적용되는 구체적인 JAK 억제제는 JAK1/JAK2에 대한 룩솔리티닙("JAKAFI®" 및 "JAKAVI®"); JAK3에 대한 토파시티닙("XELJANZ®" 및 "JAKVINUS"); JAK1에 대한 오클라시티닙("APOQUEL®"); 및 JAK1/JAK2에 대한 바리시티닙("OLUMIANT®")을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
본원에 적용되는 치료제의 또 다른 예는 코르티코스테로이드, 및 이의 유사체 및 유도체이다. 예는 덱사메타손, 부데소나이드, 베클로메타손, 베클로메타손(예를 들면, 모노프로피오네이트 또는 디프로피오네이트 에스테르로서), 플루니솔라이드, 플루티카손(예를 들면, 프로피오네이트 또는 퓨로에이트 에스테르로서), 시클레소나이드, 모메타손(예를 들면, 퓨로에이트 에스테르로서), 모메타손 데소나이드, 로플레포나이드, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 클로코르톨론, 티프레단, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 리멕솔론, 데프로돈 프로피오네이트, 트리암시놀론, 베타메타손, 플루드로코르티손, 데속시코르티코스테론, 로플레포나이드, 에티프레드놀 디클로아세테이트 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
본원에 적용되는 코르티코스테로이드, 또는 이의 유사체 또는 유도체의 구체저인 예는 다음과 같다:
(a) 덱사메타손(하기 화학식 (V)의 화학 구조를 가짐):
Figure pct00014
IUPAC 명칭: (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-플루오로-n,17-디하이드록시-17-(2-하이드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난쓰렌-3-온; 및
(b) 플루오시놀론 아세토나이드((하기 화학식 (VI)의 화학 구조):
Figure pct00015
IUPAC 명칭: (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19.3-4-12,19-디플루오로-11-하이드록시-8-(2-하이드록시아세틸)-6,6,9,13-테트라메틸-5,7-디옥사펜타사이클로[ 10.8.0.0<2,9>.0<48>.0<13 18>]이코사-14,17-디엔-16-온.
본 발명의 약학 조성물(예를 들면, 유리체내 임플란트 및 입자 현탁액)에 치료제로서 적용되는 프로스타글란딘 및 이의 유사체 또는 유도체는 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 3-하이드록시-2,2-비스(하이드록시메틸)프로필 7-((1r,2r,3r,5s)-2-((r)-3-(벤조[b]티오펜-2-일)-3-하이드록시프로필)-3,5-디하이드록시사이클로펜틸)헵타노에이트(화학식 (II)의 화학 구조), 클로프로스테놀 이소프로필 에스테르, 13,14-디하이드로클로프로스테놀 이소프로필 에스테르, 라타노프로스텐 부노드, 우노프로스톤, PGF1α 이소프로필 에스테르, PGF2α 이소프로필 에스테르, PGF3α 이소프로필 에스테르, 플루프로스테놀, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제로서 적용되는 프로스타글란딘 및 이의 유사체 또는 유도체는 두케프로스트, 티아프로스트, 또는 이들 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제로서 적용되는 프로스타글란딘 및 이의 유사체 또는 유도체는 프로스타글란딘 및 이의 유사체 또는 유도체의 유리산 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
안구 질환 또는 장애, 예를 들면, 녹내장을 치료하기 위한 본 발명의 약학 조성물에 적용되는 다른 치료제는 베타 차단제, 축동제, 알파 아드레날린 아고니스트 또는 탄산 탈수효소 억제제, 및 항대사물질, 예컨대, 5-플루오로우라실 또는 미토마이신 C를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
자연적으로, 본 발명의 약학 조성물은 치료제, 또는 2개 이상의 치료제들의 조합을 포함할 수 있고, 이들의 예는 상기 논의되어 있다. 나아가, 본원에서 논의된 치료제들과 같은 치료제의 유사체 또는 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 양쪽성이온, 용매화물, 에스테르 및 다형체도 본 발명의 약학 조성물에 적용된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "유사체"는 또 다른 화합물(그의 "모" 화합물)의 구조와 유사한 구조를 갖되, 특정 성분이 상기 또 다른 화합물과 상이한 화합물이다. 유사체는 하나 이상의 원자, 작용기 또는 하위구조가 다른 원자, 기 또는 하위구조로 치환된다는 점에서 그의 모 화합물과 상이할 수 있다. 마찬가지로, 모 화합물의 유사체는 모 화합물의 특정 원자를 이 특정 원자의 방사성 동위원소로 치환시킴으로써 형성될 수도 있다. "유도체"는 한 원자를 또 다른 원자 또는 원자 군으로 치환함으로써 모 화합물로부터 생성되거나 실제로 합성되도록 구상될 수 있는 화합물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"은 반대이온과 조합되어 중성 복합체를 형성하는 이온화 가능한 치료제를 지칭한다.
용어 "양쪽성이온"은 그 자체 내에 별도의 양으로 하전된 기와 음으로 하전된 기를 가진 분자 또는 이온을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "다형체" 또는 "다형성"은 하나 초과의 형태 또는 결정으로 존재하는 고체 물질의 능력이다. 결정 형태는 본원에서 그래픽 데이터를 특징으로 하는 것으로서 언급될 수 있다. 이러한 데이터는 예를 들면, 분말 X-선 회절도 및 고체 상태 NMR 스펙트럼을 포함한다. 당분야에서 잘 공지되어 있는 바와 같이, 그래픽 데이터는 반드시 수치 값 또는 피크 위치만을 언급함으로써 기재될 수 없는 각각의 고체 상태 형태(소위 "핑거프린트")를 더 정의하기 위해 잠재적으로 추가 기술적 정보를 제공한다.
본 발명의 약학 조성물(예를 들면, 유리체내 임플란트 및 입자 현탁액)에서, 치료제는 생분해성 중합체 매트릭스와 블렌딩되어 약학 조성물을 형성한다. 약학 조성물에 사용되는 치료제의 양은 여러 요인들, 예컨대, 몇 가지 나열하자면 생분해성 중합체 매트릭스 선택, 치료제 선택, 실질적으로 선형 방식의 원하는 방출률, 원하는 방출률의 기간, 약학 조성물의 구성, 및 안구 PK에 의해 좌우된다.
예를 들면, 본 발명의 약학 조성물(예를 들면, 유리체내 임플란트)의 총 치료제 함량은 총 약학 조성물의 대략 약 0.1 내지 대략 60.0 중량 퍼센트를 차지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 약 1% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 80%, 또는 약 1% 내지 약 70%, 또는 약 1% 내지 약 60%, 또는 약 1% 내지 약 50%, 또는 약 1% 내지 약 40%, 또는 약 1% 내지 약 30%, 또는 약 1% 내지 약 20%, 또는 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 10% 내지 약 40%, 또는 약 10% 내지 약 30%, 또는 약 10% 내지 약 25%, 또는 약 10% 내지 약 23%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 15% 내지 약 35%, 또는 약 15% 내지 약 30%, 또는 약 15% 내지 약 25%를 차지한다. 모든 이들 퍼센트는 중량 퍼센트이다. 특정 실시양태에서, 덱사메타손은 약학 조성물의 대략 20.0 중량 퍼센트를 차지한다.
본 발명의 약학 조성물은 중합체 매트릭스 및 치료제를 적합한 용매에 용해시켜 균질한 용액을 생성함으로써 제조된다. 예를 들면, 아세톤, 알코올(예를 들면, 메틸 알코올 또는 에틸 알코올), 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름 및 에틸 아세테이트는 용매로서 사용될 수 있다. 당분야에서 공지되어 있는 다른 용매도 고려된다. 그 다음, 용매는 균질한 필름을 남기면서 증발된다. 용액은 용매의 증발 전에 무균적으로 여과될 수 있다.
유리체내 임플란트의 제작
상기 설명된 바와 같이, 본 발명은 유리체내 임플란트 또는 입자 현탁액으로 제제화된 본 발명의 약학 조성물로 확장된다. 다양한 방법들을 이용하여, 본 발명의 임플란트 또는 입자 현탁액을 생성할 수 있다. 이러한 방법은 용매 주조, 상 분리, 계면 방법, 성형, 압축 성형, 사출 성형, 압출, 공압출, 열 압출, 다이 절단, 열 압축 및 이들의 조합을 포함하나, 특별히 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 임플란트는 바람직하게는 중합체성 주형에서 성형된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 PRINT® 기술(Liquidia Technologies, Inc.) 입자 제작을 통해 제작된다. 구체적으로, 임플란트는 주형 캐비티에서 임플란트를 구성하도록 의도된 물질들을 성형함으로써 제조된다.
주형은 중합체 기제 주형이고, 주형 캐비티는 임의의 원하는 모양 및 치수로 형성될 수 있다. 독특하게도, 임플란트 및 입자가 주형의 캐비티에서 형성되기 때문에, 임플란트는 모양, 크기 및 조성 면에서 매우 균일하다. 본 약학 조성물의 각각의 임플란트의 물리적 및 조성적 구성 사이에 일관성이 있기 때문에, 본 발명의 약학 조성물은 매우 균일한 방출률 및 투약 범위를 제공한다. 본 발명의 임플란트를 제작하는 방법 및 물질은 미국 특허 제9,545,737호, 제9,214,590호, 제9,205,594호, 제8,992,992호, 제8,662,878호, 제8,518,316호, 제8,444,907호, 제8,439,666호, 제8,420,124호, 제8,268,446호, 제8,263,129호, 제8,158,728호, 제8,128,393호 및 제7,976,759호; 미국 특허출원 공개 제2013-0228950호, 제2013-0011618호, 제2013-0256354호, 제2010-0003291호, 제2009-0165320호 및 제2008-0299174호(이들 각각은 전체적으로 본원에 참고로 포함됨)에 더 기재되어 있고 개시되어 있다.
주형 캐비티는 다양한 모양 및 크기로 형성될 수 있다. 예를 들면, 캐비티는 프리즘, 직사각형 프리즘, 삼각형 프리즘, 피라미드, 사각형 피라미드, 삼각형 피라미드, 원뿔, 원통, 원환체 또는 막대의 모양을 가질 수 있다. 주형 내의 캐비티는 동일한 모양을 가질 수 있거나 상이한 모양을 가질 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 임플란트의 모양은 원통형, 직사각형 프리즘 또는 막대이다. 특정 실시양태에서, 임플란트는 막대이다. 막대는 90도 각도만을 가질 수 있거나, 그의 긴 축을 따라 부풀어 오를 수 있거나, 한 단부가 다른 단부보다 더 작도록 점차 가늘어질 수 있다.
주형 캐비티는 나노미터부터 마이크로미터 내지 밀리미터 치수 및 더 큰 치수에 이르는 치수를 가질 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태의 경우, 주형 캐비티는 마이크로미터 및 밀리미터 범위 내의 치수를 가진다. 예를 들면, 캐비티는 대략 50 나노미터 내지 대략 750 ㎛의 가장 작은 치수를 가질 수 있다. 일부 양태에서, 가장 작은 주형 캐비티 치수는 대략 100 ㎛ 내지 대략 300 ㎛일 수 있다. 다른 양태에서, 가장 작은 주형 캐비티 치수는 대략 125 ㎛ 내지 대략 250 ㎛일 수 있다. 다른 양태에서, 가장 작은 주형 캐비티 치수는 대략 10 ㎛ 내지 대략 100 ㎛일 수 있다. 일부 양태에서, 가장 작은 주형 캐비티 치수는 대략 12.5 ㎛ 내지 대략 50 ㎛, 예를 들면, 25 ㎛ 내지 30 ㎛일 수 있다. 주형 캐비티는 대략 750 ㎛ 내지 대략 10,000 ㎛의 가장 큰 치수를 가질 수도 있다. 다른 양태에서, 가장 큰 주형 캐비티 치수는 대략 1,000 ㎛ 내지 대략 5000 ㎛일 수 있다. 다른 양태에서, 가장 큰 주형 캐비티 치수는 대략 1,000 ㎛ 내지 대략 3,500 ㎛일 수 있다. 다른 양태에서, 가장 큰 주형 캐비티 치수는 대략 25 ㎛ 내지 대략 100 ㎛일 수 있다. 일부 양태에서, 가장 작은 주형 캐비티 치수는 대략 25 ㎛ 내지 대략 50 ㎛, 예를 들면, 25 ㎛ 내지 30 ㎛일 수 있다.
한 실시양태에서, 약 12.5 ㎛ x 약 12.5 ㎛ x 약 25 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 입자 현탁액의 입자를 제작한다.
한 실시양태에서, 약 25 ㎛ x 약 25 ㎛ x 약 25 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 입자 현탁액의 입자를 제작한다.
한 실시양태에서, 약 25 ㎛ x 약 25 ㎛ x 약 50 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 입자 현탁액의 입자를 제작한다.
한 실시양태에서, 약 50 ㎛ x 약 50 ㎛ x 약 30 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 입자 현탁액의 입자를 제작한다.
한 실시양태에서, 약 50 ㎛ x 약 50 ㎛ x 약 50 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 입자 현탁액의 입자를 제작한다.
한 실시양태에서, 일반적으로 약 140 ㎛ x 약 140 ㎛ x 약 1325 ㎛(W x Η x L)의 치수를 가진 막대 모양을 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 유리체내 임플란트를 제작한다.
추가 실시양태에서, 약 225 ㎛ x 약 225 ㎛ x 약 2965 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 막대 모양을 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 유리체내 임플란트를 제작한다.
또 다른 실시양태에서, 일반적으로 약 395 ㎛ x 약 311 ㎛ x 약 6045 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 막대 모양을 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 유리체내 임플란트를 제작한다.
한 실시양태에서, 일반적으로 약 100 ㎛ x 약 100 ㎛ x 약 1500 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 막대 모양을 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 유리체내 임플란트를 제작한다.
추가 실시양태에서, 약 150 ㎛ x 약 150 ㎛ x 약 3150 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 막대 모양을 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 유리체내 임플란트를 제작한다.
또 다른 실시양태에서, 일반적으로 약 180 ㎛ x 약 180 ㎛ x 약 3000 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 막대 모양을 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 유리체내 임플란트를 제작한다.
한 실시양태에서, 일반적으로 약 200 ㎛ x 약 200 ㎛ x 약 2000 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 막대 모양을 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 유리체내 임플란트를 제작한다.
추가 실시양태에서, 약 200 ㎛ x 약 200 ㎛ x 약 1000 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 막대 모양을 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 유리체내 임플란트를 제작한다.
또 다른 실시양태에서, 일반적으로 약 225 ㎛ x 약 225 ㎛ x 약 2700 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 막대 모양을 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 유리체내 임플란트를 제작한다.
또 다른 실시양태에서, 일반적으로 약 250 ㎛ x 약 250 ㎛ x 약 1500 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 막대 모양을 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 유리체내 임플란트를 제작한다.
또 다른 실시양태에서, 일반적으로 약 200 ㎛ x 약 200 ㎛ x 약 4500 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 막대 모양을 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 유리체내 임플란트를 제작한다.
또 다른 실시양태에서, 일반적으로 약 265 ㎛ x 약 265 ㎛ x 약 4500 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 막대 모양을 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 유리체내 임플란트를 제작한다.
또 다른 실시양태에서, 일반적으로 약 255 ㎛ x 약 255 ㎛ x 약 4500 ㎛(W x H x L)의 치수를 가진 막대 모양을 가진 주형 캐비티를 이용하여 본 발명의 유리체내 임플란트를 제작한다.
일단 제작되면, 임플란트 및 입자는 저장을 위해 어레이 상에 남아 있을 수 있거나, 저장 및/또는 사용을 위해 즉시 회수될 수 있다. 본원에 기재된 임플란트 및 입자는 멸균 과정을 이용함으로써 제작될 수 있거나, 제작 후 멸균될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제작된 임플란트 및 이에 부착된 입자를 가진 저장 어레이를 포함하는 키트를 예상한다. 이 저장 어레이/임플란트 키트는 제작된 임플란트의 대량 운반 및 유통을 위한 편리한 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 임플란트 및 입자는 첨가 제조 기법의 적용을 통해 제작될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제9,120,270호에 개시된 첨가 제조는 PRINT® 과정에서 사용되는 마스터 주형의 제조, 본원에 개시된 PRINT® 과정에서 사용되는 주형의 제조, 또는 임플란트의 직접 제작에 이용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 임플란트 및 입자는 (i) 중합체 및 치료제를 용매, 예를 들면, 아세톤에 용해시키고; (ii) 용액을 얇은 필름으로 주조하고; (iii) 상기 필름을 건조하고; (iv) 얇은 필름을 접고; (v) 접힌 얇은 필름을 기판 상에서 가열하여 기판을 형성하고; (vi) 기판 상의 상기 얇은 필름을, 주형 캐비티를 가진 주형에 위치시키고; (vii) 얇은 필름이 주형 캐비티 내로 들어가도록 주형-얇은 필름-기판 조합에 압력 및 일부 실시양태에서 열을 인가하고; (viii) 냉각시키고; (ix) 주형으로부터 기판을 제거하여, 주형 캐비티의 크기 및 모양과 실질적으로 유사한 임플란트를 제공하는 과정을 통해 제작된다.
전달 디바이스
실시양태에서, 전달 디바이스는 안구 질환 또는 장애를 치료하기 위해 본 발명의 유리체내 임플란트 또는 입자 현탁액을 눈 또는 눈들에 삽입하는 데 사용될 수 있다. 적합한 디바이스는 예컨대, 전체적으로 본원에 참고로 포함되는 PCT 출원 공개 제WO2018045386호에 개시된 바늘 또는 바늘 유사 도포기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 임플란트의 가장 작은 치수는 대략 50 ㎛ 내지 대략 750 ㎛일 수 있으므로, 대략 15 내지 대략 30의 게이지를 가진 바늘 또는 바늘 유사 도포기가 이용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 바늘 게이지는 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29 또는 약 30이다. 한 실시양태에서, 디바이스는 265 ㎛의 최소 치수를 가진 임플란트를 위해 25 게이지 바늘을 이용한다. 또 다른 실시양태에서, 디바이스는 395 ㎛의 최소 치수를 가진 임플란트를 위해 21 또는 22 게이지 바늘을 이용한다. 또 다른 실시양태에서, 디바이스는 200 ㎛의 최소 치수를 가진 입자 현탁액 또는 임플란트를 위해 27 게이지 바늘을 이용한다. 전달 임플란트는 적절한 크기의 바늘을 가진 주사기일 수 있거나 바늘 유사 도포기를 가진 주사기 유사 임플란트일 수 있다. 한 실시양태에서, 디바이스는 300 +/- 10 마이크로미터의 내경을 가진 27 게이지 초박형 벽 바늘을 이용한다.
전달 경로는 특히 천자, 유리체내, 결막하, 수정체, 공막내, 천공, 전방 테논하, 맥락막상, 후방 테논하, 망막하, 전방 챔버 및 후방 챔버를 포함한다.
실시양태에서, 임플란트 또는 임플란트들은 녹내장 및/또는 상승된 안압을 치료하기 위해 환자의 눈의 전방 챔버로 전달된다.
일부 실시양태에서, 임플란트 또는 임플란트들은 포도막염을 치료하기 위해 환자의 눈의 전방 챔버로 전달된다.
키트
유리체내 임플란트와 전달 시스템은 조합될 수 있고 사용을 위해 키트로서 제공될 수 있다. 임플란트는 전달 디바이스와 따로 포장될 수 있고 사용 직전에 전달 디바이스 내로 로딩될 수 있다. 대안적으로, 임플란트는 포장 전에 전달 임플란트 내로 로딩될 수 있다. 이 경우, 일단 키트가 개방되면, 전달 임플란트는 사용될 준비가 된다. 성분들은 개별적으로 멸균될 수 있고 키트로 조합될 수 있거나, 키트로 조합된 후 멸균될 수 있다. 추가로, 상기 언급된 바와 같이, 키트는 임플란트가 결합되어 있는 어레이를 포함할 수 있다.
안구 질환 또는 장애의 치료를 위한 본 발명의 유리체내 임플란트의 용도
본 발명의 한 양태에서, 안구 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 본 발명의 유리체내 임플란트를, 안구 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈에 배치하는 단계, 상기 임플란트를 분해하는 단계, 적어도 약 3개월의 기간 동안 실질적으로 선형 방식으로 치료제를 방출시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 환자는 인간 또는 동물, 예를 들면, 개, 고양이, 말, 소(또는 임의의 농업용 가축)일 수 있다.
치료 과정
치료 과정에 걸쳐, 본 발명의 약학 조성물의 생분해성 중합체 매트릭스는 분해되어, 적어도 약 3개월 동안 실질적으로 선형 방식으로 치료제를 방출한다. 일단 치료제가 완전히 방출되면, 중합체 매트릭스는 붕해된다. 완전한 중합체 매트릭스 분해는 중합체 매트릭스로부터의 치료제의 완전한 방출보다 더 오래 걸릴 수 있다. 중합체 매트릭스 분해는 치료제의 방출과 동일한 속도로 일어날 수 있다.
임의적으로, 약학 조성물은 반복적인 방식으로 투약된다. 투약법은 본 발명의 약학 조성물의 제2용량이 그의 치료제의 제1용량의 방출 후에 투약되는 방식을 제공한다. 이 투약법은 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 또는 더 많은 횟수로 반복될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 유리체내 임플란트는 재투약이 일어나기 전에 완전히 분해되어야 한다.
본 발명은 본 발명의 예로서 제공되는 하기 비제한적 실시예들을 참고함으로써 더 잘 이해될 수 있다. 하기 실시예들은 본 발명의 특정 실시양태를 더 완전히 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이들은 결코 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1: 임플란트 제작
임플란트의 제작 전에 일련의 중합체 매트릭스/치료제 블렌드를 제조하였다. 용매 혼합을 이용하여, 임플란트 본체 전체에 걸쳐 균질하게 분산된 치료제를 생성하였다. 제조된 각각의 블렌드는 PLA 중합체, PLGA 중합체 또는 PLA 중합체와 PLGA 중합체의 조합을 함유하는 중합체 2에 대한 PEA(중합체 1)의 상이한 비를 함유하였다. 약학 조성물을 생성하는 데 사용된 PLA 중합체는 에보닉 인더스트리스로부터 입수될 수 있는 RESOMER® R203S PLA 중합체이었다. 이 실시예를 위해 본 발명의 약학 조성물을 생성하는 데 사용된 PLGA 중합체는 마찬가지로 에보닉 인더스트리스로부터 입수될 수 있는 RESOMER® RG653H PLGA 중합체이었다. 약학 조성물에 사용된 PEA는 화학식 (III)의 화학 구조를 가졌다.
약학 조성물의 생성에 있어서, 중합체들을 특정 비로 함께 혼합한 후, 클로로포름을 직접 첨가하여 중합체가 용해될 수 있게 하였다. 그 다음, 중합체/클로로포름 용액을 미세화된 덱사메타손에 직접 첨가하였다. 이어서, 클로로포름을 60℃의 고온 플레이트 상에 배치된 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 시트 상에서 증발시켰다. 클로로포름이 제거된 후, 균질한 물질의 얇은 필름이 남았다.
실시예 2: 주형의 제작
PRINT® 공정을 이용하여 265x265x4500 ㎛의 치수를 가진 막대 모양의 원하는 치수를 가진 주형을 제작하였다. 생성된 본 발명의 상이한 약학 조성물들은 표 1의 두 번째 열에 기재되어 있다. 본 발명의 특정 유리체내 임플란트에 대한 중합체가 두 번째 열에서 언급되어 있지 않은 경우, 중합체는 그 특정 유리체내 임플란트에 사용된 약학 조성물의 제조에 사용되지 않았음을 의미한다.
실시예 3: 덱사메타손 임플란트 제작
실시예 1의 중합체 매트릭스/치료제 블렌드 및 실시예 2의 주형을 이용하여 일련의 임플란트를 제작하였다. 중합체 매트릭스/치료제 블렌드를 PET 시트 상에 펼쳐놓고 가열하였다. 일단 가열되면, 용매를 완전히 건조시켰다. 블렌드를, 원하는 치수를 가진 주형으로 덮었다. 블렌드를 주형 면적 전체에 펼쳐놓기 위해 롤러를 이용하여 가벼운 압력을 인가하였다. 이어서, 주형/블렌드 적층체를, 하기 표의 파라미터를 이용하는 시판되는 열 적층기에 통과시켰다. 블렌드는 주형 캐비티 내로 유동하였고 주형 캐비티의 모양을 취했다. 블렌드를 실온까지 냉각시키고 주형 캐비티에서 개별 임플란트를 생성하였다. 그 후, 임플란트의 2차원적 어레이를 필름 상에 남겨두면서 주형을 제거하였다. 집게를 이용하여 PET 필름으로부터 개별 임플란트를 제거하였다.
Figure pct00016
Figure pct00017
실시예 4: 덱사메타손 함량의 분석
전술된 바와 같이 제조된 임플란트를 아세토니트릴, 메탄올 및 물에 용해시켰다. Phenomenex Luna® 페닐-헥실 HPLC 3 ㎛ 입자 크기, 4.6 x 100 mm 분석 컬럼을 이용하여 RP-HPLC로 각각의 임플란트의 덱사메타손 함량을 측정하였다. 이동상은 1.0 ㎖/분에서 4분에 걸쳐 정제수 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA) 및 아세토니트릴의 구배로 구성되었다. 덱사메타손의 UV 흡광도를 245 nm에서 측정하였다. 표 2에는 각각의 임플란트에서 측정된 덱사메타손 함량이 기재되어 있다.
Figure pct00018
실시예 5: 선택된 임플란트의 시험관내 방출 분석
전술된 단일 임플란트를 4 ㎖ 유리 나사 탑 바이알에 넣고 37℃에서 3 ㎖의 1X PBS에서 인큐베이션하였다. 각각의 관심 있는 시점에서, 분석을 위해 배지를 제거하였다. 그 다음, 배지를 3 ㎖의 새로운 배지로 대체하였다. HPLC 방법을 통해 방출된 덱사메타손에 대해 제거된 배지를 분석하였다. 도 1에는 평가된 임플란트당 측정된 덱사메타손의 시험관내 방출이 기재되어 있다. 도 2에는 임플란트 샘플 7로부터 방출된 덱사메타손의 누적 %가 기재되어 있다. 그래프는 0일째 날부터 대략 90일째 날까지 그래프의 기울기가 실질적으로 일정하였음을 보여준다. 따라서, 이 데이터는 본 발명의 약학 조성물(예를 들면, 유리체내 임플란트)이 적어도 3개월 동안 실질적으로 선형 방식으로 치료제를 방출함을 입증한다.
샘플 7은 (a) (i) 화학식 (III)의 화학 구조를 가진 약 60 중량%의 생분해성 폴리에스테르 아미드 동종중합체, (ii) 약 20 중량%의 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 동종중합체, 및 (iii) 약 20 중량%의 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체를 포함하는 약 59 중량%의 중합체 매트릭스; 및 (b) 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 약 41 중량%의 덱사메타손을 포함하는 본 발명의 약학 조성물로부터 만들어진 본 발명의 유리체내 임플란트이고, 이때 (i), (ii) 및 (iii)은 함께 블렌딩되어 중합체 매트릭스를 형성한다.
도 3은 본 발명의 유리체내 임플란트 샘플 7로부터의 평균 1일 덱사메타손 방출률의 그래프이다. 도 3에서, 0일째 날부터 대략 90일째 날까지 1일 덱사메타손 방출량은 실질적으로 일정한데, 이것 또한 본 발명의 약학 조성물(예를 들면, 유리체내 임플란트)이 적어도 3개월 동안 실질적으로 선형 방식으로 치료제를 방출함을 입증한다.
PEA 단독 중합체 매트릭스는 매우 느린 비선형 방출 프로파일을 나타낸다. PLGA/PLA 단독 중합체 매트릭스는 초기 폭증에 이은 비선형 방출 프로파일을 나타낸다.
놀랍게도, 조합 PEA/PLGA 매트릭스로부터 용출되는 덱사메타손은 (예를 들면, 최초 투여로부터 최대 90일 동안) 높은 1일 방출량 및 실질적으로 선형 방출 프로파일을 나타내었음을 관찰하였다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않아야 한다. 본원에 기재된 변형 이외의 본 발명의 다양한 변형은 상기 설명 및 첨부된 도면으로부터 당분야에서 숙련된 자에게 자명해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위 내에 속한다.
실시예 6: 화합물 및 조성물 저장 및 안정성
본원에서 제공된 화합물 또는 조성물을 제조하고 주위 온도 또는 승온에서 저장하기 위해 용기에 넣는다. 화합물 또는 조성물을 폴리비닐 클로라이드 플라스틱 용기에 비해 폴리올레핀 플라스틱 용기에 저장할 때, 액체 조성물(예를 들면, 수성 또는 유기 액체 용액)에 용해되거나 현탁되든 아니면 고체로서 존재하든 관계없이 화합물 또는 조성물의 착색은 감소된다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 용기는 가시광선(예를 들면, 약 380 내지 780 nm의 파장을 가짐)이든 아니면 자외선(UV)(예를 들면, 약 190 내지 320 nm(UV-B 광) 또는 약 320 내지 380 nm(UV-A 광)의 파장을 가짐)이든 관계없이 전자기 방사선에의 용기 내용물의 노출을 감소시킨다. 일부 용기들은 적외선에의 용기 내용물의 노출을 감소시키는 성능, 또는 이러한 성능을 가진 제2성분도 포함한다. 사용되는 용기는 폴리올레핀, 예컨대, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리카르보네이트, 폴리메틸펜텐, 폴리부텐 또는 이들의 조합, 특히 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 이들의 조합으로부터 만들어진 용기를 포함한다. 용기는 UV, 가시광선 또는 적외선에의 용기 내용물의 노출을 더 감소시키기 위해 제2용기, 예를 들면, 종이, 카드판지, 종이판지, 금속성 필름 또는 포일, 또는 이들의 조합 용기 내부에 배치될 수도 있다. 저장 동안 감소된 착색, 분해 또는 이들 둘 다로부터 이익을 얻는 화합물 및 조성물은 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 조성물을 포함하는 점안액 또는 임플란트를 포함한다. 점안액 또는 임플란트는 최대 3개월 또는 더 긴 기간 동안; 일부 경우 최대 1년 또는 더 긴 기간 동안 지속되는 저장을 필요로 할 수 있다. 본원에 기재된 용기는 점안액 또는 임플란트 용기일 수 있다. 용기는 내용물을 함유하기에 적합한 임의의 형태, 예를 들면, 백, 병 또는 상자일 수 있다.
다른 적합한 용기 및 포장은 예를 들면, 내용이 본원에 참고로 포함되는 국제 공개 제WO 2018/159700호, 제WO 2018/159701호 및 제WO 2018/159702호, 및 일본 특허 제6236167(B2)호에 기재되어 있다.
기재된 용기 내부에 배치된 조성물은 붕산, D-만니톨, 벤즈알코늄 클로라이드, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 400, 에틸렌디아민 테트라아세트산 또는 이들의 조합; 및 물 또는 또 다른 적합한 용매 비히클 또는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 경우, 비히클은 수성 비히클이다. 다른 경우, 비히클은 비수성 비히클이다.
실시예 7: 중합체 매트릭스/치료제 블렌딩
임플란트의 제작 전에 일련의 중합체 매트릭스/치료제 블렌드를 제조하였다. 고온 용융 혼합을 이용하여 임플란트의 본체 전체에 걸쳐 균질하게 분산된 치료제를 생성하였다. 중합체 및 소분자 JAK 억제제를 냉동분쇄하여 미세한 분말을 제조하였다. 130℃에서 고온 플레이트를 이용하여 상기 분말을 가열 용융시킴으로써 균질한 페이스트를 제공하였다.
실시예 8: 주형의 제작
PRINT® 공정을 이용하여 200x200x4500 ㎛의 치수를 가진 막대 모양의 치수를 가진 주형을 제작하였다. JAK 억제제 (1R,2R)-N-(4-메틸이소퀴놀린-6-일)-2-(4-(N-(피리딘-2-일)설파모일)페닐)사이클로프로판-1-카르복스아미드를 사용하여 임플란트를 제작하였다.
실시예 9: 임플란트 제작
실시예 7의 중합체 매트릭스 및 JAK 억제제 블렌드와 실시예 8의 주형을 사용하여 일련의 임플란트를 제작하였다(표 3 참조). 중합체 매트릭스/치료제 블렌드를 PET 시트 상에 펼쳐놓고 가열하였다. 일단 가열되면, 상기 블렌드를, 원하는 치수를 가진 주형으로 덮었다. 상기 블렌드를 주형 면적 전체에 펼쳐놓기 위해 롤러를 이용하여 가벼운 압력을 인가하였다. 이어서, 주형/블렌드 적층체를, 하기 표 4의 파라미터를 이용하는 시판되는 열 적층기에 통과시켰다. 블렌드는 주형 캐비티 내로 유동하였고 주형 캐비티의 모양을 취하였다. 상기 블렌드를 실온까지 냉각시키고 주형 캐비티에서 개별 임플란트를 생성하였다. 그 다음, 임플란트의 2차원적 어레이를 필름 상에 남겨두면서 주형을 제거하였다. 집게를 이용하여 PET 필름으로부터 개별 임플란트를 제거하였다.
Figure pct00019
Figure pct00020
임플란트 함량을 분석하기 위해, 먼저 임플란트를 1 ㎖ DMSO에 용해시켰다. 일단 용해되면, 3 ㎖의 메탄올을 각각의 샘플에 첨가하고 혼합하였다. 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) T3, 3 ㎛ 입자 크기, 4.6 x 75 mm 분석 컬럼을 이용하여 RP-HPLC로 소분자 JAK 억제제 함량을 측정하였다. 이동상은 1.0 ㎖/분에서 5분에 걸쳐 정제수 중의 0.1% TFA 및 아세토니트릴의 구배로 구성되었다. 치료제의 UV 흡광도를 262 nm에서 측정하였다.
임플란트 제제의 시험관내 방출을 분석하였다. 단일 임플란트를 4 ㎖ 유리 나사 탑 바이알에 넣고 0.5% Tween 20을 가진 3 ㎖의 1X PBS에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 각각의 관심 있는 시점에서, 분석을 위해 배지를 제거하였다. 이어서, 배지를 3 ㎖의 새로운 배지로 대체하였다. HPLC 방법을 통해 방출된 치료제(즉, (1R,2R)-N-(4-메틸이소퀴놀린-6-일)-2-(4-(N-(피리딘-2-일)설파모일)페닐)사이클로프로판-1-카르복스아미드)에 대해 제거된 배지를 분석하였다. 도 4 및 도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 임플란트로부터 방출된 치료제의 적어도 처음 80%는 0.9 이상의 R2 값을 가졌다.

Claims (47)

  1. (a) 제1중합체 및 제2중합체의 혼합물을 포함하는 생분해성 중합체 매트릭스로서,
    (1) 제1중합체는 생분해성 폴리에스테르 아미드 중합체이고;
    (2) 제2중합체는 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 중합체, 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 중합체 또는 이들의 조합인,
    생분해성 중합체 매트릭스; 및
    (b) 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 적어도 하나의 치료제 또는 이의 유사체, 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 양쪽성이온, 다형체 또는 용매화물
    을 포함하는, 안구 질환 또는 장애의 치료를 위한 약학 조성물로서,
    대상체의 눈에 유리체내 투여되도록 제제화되고, 약 1개월 내지 약 6개월 동안 실질적으로 선형 방식으로 약학 조성물로부터 적어도 하나의 치료제를 방출하도록 제제화되는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 치료제는 키나제의 활성을 억제하는 것인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 키나제는 rho 키나제, janus 키나제(JAK), 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGF-R) 키나제, 또는 수용체 티로신 키나제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 키나제는 rho 키나제이고, 적어도 하나의 치료제는,
    네타르수딜(netarsudil) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    리파수딜(ripasudil) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는
    이들의 조합
    을 포함하는 것인 약학 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 키나제는 JAK 억제제이고, 적어도 하나의 치료제는,
    룩솔리티닙(ruxolitinib);
    토파시티닙(tofacitinib);
    오클라시티닙(oclacitinib);
    바리시티닙(baricitinib); 또는
    이들의 조합
    을 포함하는 것인 약학 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 키나제는 수용체 티로신 키나제이고, 적어도 하나의 치료제는,
    제피티닙(gefitinib);
    라파티닙(lapatinib);
    에를로티닙(erlotinib);
    수니티닙(sunitinib);
    소라페닙(sorafenib);
    레고라페닙(regorafenib);
    아파티닙(afatinib);
    반데타닙(vandetanib);
    세막사닙(semaxanib);
    세디라닙(cediranib);
    네라티닙(neratinib);
    악시티닙(axitinib);
    레스타우르티닙(lestaurtinib);
    티보자닙(tivozanib); 또는
    이들의 조합
    을 포함하는 것인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 치료제는,
    프로스타글란딘;
    코르티코스테로이드; 또는
    이들의 조합
    인 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손(dexamethasone), 부데소나이드(budesonide), 베클로메타손(beclomethasone), 베클로메타손(예를 들면, 모노프로피오네이트 또는 디프로피오네이트 에스테르인 경우), 플루니솔라이드(flunisolide), 플루티카손(fluticasone)(예를 들면, 프로피오네이트 또는 퓨로에이트 에스테르인 경우), 시클레소나이드(ciclesonide), 모메타손(mometasone)(예를 들면, 퓨로에이트 에스테르인 경우), 모메타손 데소나이드, 로플레포나이드(rofleponide), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸 프레드니솔론, 나플로코르트(naflocort), 데플라자코르트(deflazacort), 할로프레돈(halopredone) 아세테이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드(fluocinonide), 클로코르톨론(clocortolone), 티프레단(tipredane), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 알클로메타손(alclometasone) 디프로피오네이트, 할로메타손(halometasone), 리멕솔론(rimexolone), 데프로돈(deprodone) 프로피오네이트, 트리암시놀론(triamcinolone), 베타메타손(betamethasone), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 데속시코르티코스테론(desoxycorticosterone), 로플레포나이드, 에티프레드놀(etiprednol) 디클로아세테이트 또는 이들의 조합인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 치료제는 라타노프로스트(latanoprost), 비마토프로스트(bimatoprost), 트라보프로스트(travoprost), 타플루프로스트(tafluprost), 3-하이드록시-2,2-비스(하이드록시메틸)프로필 7-((1r,2r,3r,5s)-2-((r)-3-(벤조[b]티오펜-2-일)-3-하이드록시프로필)-3,5-디하이드록시사이클로펜틸)헵타노에이트(화학식 (II)의 화학 구조), 클로프로스테놀(cloprostenol) 이소프로필 에스테르, 13,14-디하이드로클로프로스테놀 이소프로필 에스테르, 라타노프로스텐 부노드(latanoprostene bunod), 우노프로스톤(unoprostone), PGF1α 이소프로필 에스테르, PGF2α 이소프로필 에스테르, PGF3α 이소프로필 에스테르, 플루프로스테놀(fluprostenol), 또는 이들의 조합;
    코르티코스테로이드; 또는
    이들의 조합
    인 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 치료제는,
    라타노프로스트;
    코르티코스테로이드; 또는
    이들의 조합
    인 약학 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손인 약학 조성물.
  12. 제4항에 있어서, 적어도 하나의 치료제는 네타르수딜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스는,
    60 중량%의 생분해성 폴리에스테르 아미드 중합체;
    20 중량%의 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 중합체; 및
    20 중량%의 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 중합체
    를 포함하는 것인 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스는 제1중합체와 제2중합체의 기계적 블렌드인 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 51 중량%의 중합체 매트릭스; 및
    약 49 중량%의 적어도 하나의 치료제
    를 포함하는 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 생분해성 (D,L-락타이드) 중합체는 산 말단-캡핑된 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 동종중합체, 또는 에스테르 말단-캡핑된 폴리(D,L-락타이드) 동종중합체인 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 중합체는 에스테르 말단-캡핑된 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체, 또는 산-캡핑된 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체인 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 생분해성 폴리에스테르 아미드 동종중합체는 하기 구조식 (I)를 포함하는 것인 약학 조성물:
    Figure pct00021

    상기 식에서,
    m+p는 0.9 내지 0.1에서 변화되고, a+b는 0.1 내지 0.9에서 변화되고;
    m+p+a+b=1이고, 이때 m 또는 p 중 하나는 0일 수 있고;
    n은 5 내지 300에서 변화되고, a는 적어도 0.01이고, b는 적어도 0.015이고, a 대 b의 비(a:b)는 0.1:9 내지 0.85:0.15이고, 이때 m 단위 및/또는 p 단위, 및 a 및 b 단위는 무작위로 분포되고;
    R1은 (C2-C20)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    단일 골격 단위 m 또는 p에서 R3 및 R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬, -(CH2)SH, -(CH2)2S(CH)3, (CH3)2-CH-CH2-, -CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-C6H5, -(CH2)4-NH2, 및 이들의 혼합물로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R5는 (C2-C20)알킬, (C2-C20)알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 하기 구조식 (II)의 1,4:3,6-디안하이드로헥시톨의 이환형 단편으로부터 선택되고:
    Figure pct00022
    ;
    R7은 (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬 또는 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 -(CH2)4-이다.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 생분해성 폴리에스테르 아미드 동종중합체는 하기 구조식 (II)의 구조를 포함하는 것인 약학 조성물:
    Figure pct00023
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 약 59 중량%의 중합체 매트릭스 및 약 41 중량%의 적어도 하나의 치료제를 포함하는 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 약학 조성물은,
    (a) 약 59 중량%의 중합체 매트릭스로서,
    (i) 중합체 매트릭스의 약 60 중량%는 생분해성 폴리에스테르 아미드 동종중합체이고;
    (ii) 중합체 매트릭스의 약 20 중량%는 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 동종중합체이고;
    (iii) 중합체 매트릭스의 약 20 중량%는 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체인,
    약 59 중량%의 중합체 매트릭스; 및
    (b) 약 41 중량%의 적어도 하나의 치료제를 포함하고,
    여기서,
    상기 적어도 하나의 치료제는 덱사메타손이고,
    약학 조성물은, 대상체의 눈에 유리체내 투여되도록 제제화되고, 약 3개월 동안 하루에 함유된 총 적어도 하나의 치료제의 약 1%가 방출되도록 실질적으로 선형 방식으로 적어도 하나의 치료제를 방출하도록 제제화되는 약학 조성물.
  22. (a) 약 59 중량%의 중합체 매트릭스로서,
    (i) 하기 구조식 (I)를 포함하는 약 60 중량%의 생분해성 폴리에스테르 아미드 동종중합체,
    (ii) 약 20 중량%의 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 동종중합체, 및
    (iii) 약 20 중량%의 생분해성 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체를 포함하고,
    (i), (ii) 및 (iii)은 함께 블렌딩되어 중합체 매트릭스를 형성하는, 약 59 중량%의 중합체 매트릭스; 및
    (b) 상기 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분산된 약 41 중량%의 덱사메타손
    을 포함하는 약학 조성물로서,
    대상체의 눈에 유리체내 투여되도록 제제화되고, 약 3개월 동안 하루에 약학 조성물에 함유된 총 덱사메타손의 약 1%가 방출되도록 실질적으로 선형 방식으로 약학 조성물로부터 덱사메타손을 방출하도록 제제화된 약학 조성물:
    Figure pct00024

    상기 식에서,
    m+p는 0.9 내지 0.1에서 변화되고, a+b는 0.1 내지 0.9에서 변화되고;
    m+p+a+b=1이고, 이때 m 또는 p 중 하나는 0일 수 있고;
    n은 5 내지 300에서 변화되고, a는 적어도 0.01이고, b는 적어도 0.015이고, a 대 b의 비(a:b)는 0.1:9 내지 0.85:0.15이고, 이때 m 단위 및/또는 p 단위, 및 a 및 b 단위는 무작위로 분포되고;
    R1은 (C2-C20)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    단일 골격 단위 m 또는 p에서 R3 및 R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬, -(CH2)SH, -(CH2)2S(CH)3, (CH3)2-CH-CH2-, -CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-C6H5, -(CH2)4-NH2, 및 이들의 혼합물로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R5는 (C2-C20)알킬, (C2-C20)알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 하기 구조식 (II)의 1,4:3,6-디안하이드로헥시톨의 이환형 단편으로부터 선택되고:
    Figure pct00025

    R7은 (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬 또는 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 -(CH2)4-이다.
  23. 제22항에 있어서, 생분해성 폴리에스테르 아미드 동종중합체는 하기 구조식 (III)를 포함하는 것인 약학 조성물:
    Figure pct00026
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 포함하는 유리체내 임플란트.
  25. 안구 질환 또는 장애를 치료하기 위한 유리체내 임플란트로서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 포함하는 유리체내 임플란트.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 염증성 질환 또는 장애는 포도막염, 각막 궤양, 내안구염, 각막 또는 안구 표면의 자가면역 질환, HIV 질환의 안과적 징후 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 약학 조성물 또는 유리체내 임플란트.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 염증성 질환 또는 장애는 당뇨병성 안 질환, 습성 연령 관련 황반 변성, 건성 연령 관련 황반 변성, 염증, 안건조증, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 약학 조성물 또는 유리체내 임플란트.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질환 또는 장애는 녹내장, 신경퇴행성 질환 또는 장애, 안구 고혈압, 안구 염증성 질환 또는 장애, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 약학 조성물 또는 유리체내 임플란트.
  29. 제28항에 있어서, 신경퇴행성 질환 또는 장애는 당뇨병성 안 질환, 습성 연령 관련 황반 변성, 건성 연령 관련 황반 변성, 염증, 안건조증 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 약학 조성물.
  30. 안구 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약학 조성물, 또는 제24항 또는 제25항의 유리체내 임플란트를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 대상체는 인간인 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 대상체에게 투여하는 단계는 대상체의 눈의 유리체액에 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 염증성 질환 또는 장애는 포도막염, 각막 궤양, 내안구염, 각막 또는 안구 표면의 자가면역 질환, HIV 질환의 안과적 징후 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  34. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 염증성 질환 또는 장애는 당뇨병성 안 질환, 습성 연령 관련 황반 변성, 건성 연령 관련 황반 변성, 염증, 안건조증 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  35. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질환 또는 장애는 녹내장, 신경퇴행성 질환 또는 장애, 안구 고혈압, 안구 염증성 질환 또는 장애, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 신경퇴행성 질환 또는 장애는 당뇨병성 안 질환, 습성 연령 관련 황반 변성, 건성 연령 관련 황반 변성, 염증, 안건조증 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  37. 데포(depot)로부터의 치료제의 용출을 필요로 하는 대상체에서 데포로부터 치료제를 용출하는 방법으로서, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약학 조성물, 또는 제24항 또는 제25항의 유리체내 임플란트를 포함하는 데포를 상기 대상체에게 한번 투여하는 단계를 포함하고, 이때 일정량의 치료제는 데포 투여 후 약 1주 내지 약 3개월 동안 하루에 초기 데포 내의 치료제의 약 1%의 비율로 데포로부터 용출되는 것인 방법.
  38. 데포로부터의 치료제의 용출을 필요로 하는 대상체에서 데포로부터 치료제를 용출하는 방법으로서, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약학 조성물, 또는 제24항 또는 제25항의 유리체내 임플란트를 포함하는 데포를 상기 대상체에게 한번 투여하는 단계를 포함하고, 이때 약 10 내지 약 500 ng, 약 500 내지 약 1,500 ng, 또는 약 1,000 내지 약 2,000 ng의 양의 치료제는 데포 투여 후 약 7일째 날부터 90일째 날까지 매일 데포로부터 용출되는 것인 방법.
  39. 치료제의 투여를 필요로 하는 대상체에게 치료제를 투여하는 방법으로서, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 포함하는 데포를 상기 대상체에게 한번 투여하는 단계를 포함하고, 이때 일정량의 치료제는 데포 투여 후 약 1주 내지 약 3개월 동안 하루에 초기 데포 내의 치료제의 약 1%의 비율로 데포로부터 용출되는 것인 방법.
  40. 치료제의 투여를 필요로 하는 대상체에게 치료제를 투여하는 방법으로서, 제24항 또는 제25항의 유리체내 임플란트를 포함하는 데포를 상기 대상체에게 한번 투여하는 단계를 포함하고, 이때 일정량의 치료제는 데포 투여 후 약 1주 내지 약 3개월 동안 하루에 초기 데포 내의 치료제의 약 1%의 비율로 데포로부터 용출되는 것인 방법.
  41. 치료제의 투여를 필요로 하는 대상체에게 치료제를 투여하는 방법으로서, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 포함하는 데포를 상기 대상체에게 한번 투여하는 단계를 포함하고, 이때 약 10 내지 약 500 ng, 약 500 내지 약 1,500 ng, 또는 약 1,000 내지 약 2,000 ng의 양의 치료제는 데포 투여 후 약 7일째 날부터 90일째 날까지 매일 데포로부터 용출되는 것인 방법.
  42. 치료제의 투여를 필요로 하는 대상체에게 치료제를 투여하는 방법으로서, 제24항 또는 제25항의 유리체내 임플란트를 포함하는 데포를 상기 대상체에게 한번 투여하는 단계를 포함하고, 이때 약 10 내지 약 500 ng, 약 500 내지 약 1,500 ng, 또는 약 1,000 내지 약 2,000 ng의 양의 치료제는 데포 투여 후 약 7일째 날부터 90일째 날까지 매일 데포로부터 용출되는 것인 방법.
  43. 제38항, 제41항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 약 750 내지 약 1,250 ng의 양의 치료제는 데포 투여 후 약 7일째 날부터 90일째 날까지 매일 데포로부터 용출되는 것인 방법.
  44. 제38항, 제41항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1,000 ng의 양의 치료제는 데포 투여 후 약 7일째 날부터 90일째 날까지 매일 데포로부터 용출되는 것인 방법.
  45. 제37항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 일정량의 치료제는 데포 투여 후 약 1주 내지 약 2개월 동안 하루에 초기 데포 내의 치료제의 약 1%의 비율로 데포로부터 용출되는 것인 방법.
  46. 제38항 및 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 일정량의 치료제는 데포 투여 후 약 7일째 날부터 60일째 날까지 매일 데포로부터 용출되는 것인 방법.
  47. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 대상체의 눈에의 주사에 의한 투여인 방법.
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