JP2021119126A - 肥満改善剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の目的は、脂肪の蓄積による肥満に対して有効な医薬品を提供することである。【解決手段】防己黄耆湯エキスには、脂肪細胞のアクアポリンの発現を促進する作用があるため、脂肪の蓄積による肥満に対して用いられる肥満改善剤の有効成分となる。【選択図】なし

Description

本発明は、脂肪の蓄積による肥満に対して用いられる肥満改善剤に関する。

近年の医療において、漢方を使用する東洋医学が、西洋医学（現代医学）的治療にひけをとらない治療成績を上げることがあることがよく知られている。このため、東洋医学は、西洋医学とともに尊重され互いに共存が図られている。

また、東洋医学においても、漢方治療を選択するに際し、現代医学的常識に基づく適切な診断及び治療方針の決定を行う必要があり、そのうえで、漢方治療が選択されるのが望ましいとされている（非特許文献１）。一方、現代医学的常識を考慮するとしても、特に虚実と陰陽の考え方は重要であるとされている（非特許文献１）。その理由は、陰陽の違い又は虚実の違いで、同じ病気でも異なった漢方薬を用いるからである（非特許文献１）。

虚実と陰陽の考え方から、体に現れた症状から体内で起こっている状態を推理することを、「証」を立てるという。虚実等の「証」に基づく分類は漢方の投薬基準となる（非特許文献２）。実際に、漢方のインタビューフォームにも、「本剤の使用にあたっては、患者の証（体質・症状）を考慮して投与すること。」との基本的注意が明記されている（非特許文献３、非特許文献４）。「実証」とは患者にとって不必要な物質や活動が過剰になった状態をいい、「虚証」とは、患者にとって必要な物質や活動が不足した状態をいう。体型に関しては、「実証」に分類される臨床上の識別は、筋肉質、闘志型、「固太り」であり、「虚証」に分類される診療上の識別は、下垂体質、痩せ型、又は「水太り」である（非特許文献２）。

太った体型に対して適用される漢方としては、防風通聖散、大柴胡湯及び防己黄耆湯がよく知られている。

このうち、防風通聖散は「実証」の体質に用いられる漢方であり、「体力が充実したいわゆる中風体質者に、腹部の膨満、脂肪ぶとり、便秘、のぼせなど、自家中毒がうっ滞して起こる各種の症状を目標として用いられ」、「腹部に皮下脂肪が多く、便秘がちなものの次の諸症：高血圧の随伴症状(どうき、肩こり、のぼせ)、肥満症、むくみ、便秘」の効能が知られている（非特許文献３）。

大柴胡湯も「実証」の体質に用いられる漢方であり、「体力が充実し、筋骨たくましく、がっしりとした体格の者に、季肋部・心下部の抵抗圧痛、胸腹部の膨満、便秘あるいは下痢、嘔吐、肩こり、耳鳴り、食欲不振などの症状を目標として用いられ」、「がっしりとした体格で比較的体力があり、便秘の傾向のあるものの次の諸症：胃炎、常習便秘、高血圧に伴う肩こり・頭痛・便秘、肩こり、肥胖症」の効能が知られている（非特許文献４）。

一方、防己黄耆湯は「虚証」の体質に用いられる漢方であり、「補気・利水の効があり、体力が比較的虚弱で、多汗傾向、水ぶとり、全身倦怠感などを訴えるような者に、下肢の関節痛・関節水腫、尿量減少などの症状を目標として用いられ」、「色白で疲れやすく、汗のかきやすい傾向のある次の諸症：肥満症(筋肉にしまりのない、いわゆる水ぶとり)、関節痛、むくみ」の効能が知られている（非特許文献５）。つまり、防己黄耆湯は、水分代謝が悪く、余分な水が体にたまってしまう人に対し、水分代謝に働きかけて（利水作用により）むくみを取ることで体を引き締める。

ところで、脂肪の蓄積のメカニズムにアクアポリン７（ＡＱＰ７）が関与することが知られている。脂肪細胞で発現している遺伝子として同定されたＡＱＰ７はアクアグリセロポリンの一種でグリセロールの膜通過に与る。脂肪細胞では飢餓時に貯蔵トリグセリドが分解されてグリセロールが生成する。このグリセロールは脂肪細胞細胞膜にあるＡＱＰ７によって血液中へと放出され、肝細胞細胞膜にあるＡＱＰ９の働きで肝細胞へと取りこまれ糖新生に使われる。ＡＱＰ７のノックアウト動物では、グリセロールが脂肪細胞内に貯留して脂肪の合成系が活性化される結果、脂肪が蓄積して肥満となることが知られている（非特許文献６）。

稲木一元著、「女性のための漢方薬」、中外医学社、２０１０年０８月、ｐ．２−６ 昭和医会誌、第６４巻、第１号、５−１４頁、２００４年 医薬品インタビューフォーム、漢方製剤 テイコク防風通聖散エキス顆粒、２０１８年２月 医薬品インタビューフォーム、漢方製剤 テイコク大柴胡湯エキス顆粒、２０１７年８月 医薬品インタビューフォーム、漢方製剤 テイコク防己黄耆湯エキス顆粒、２０１７年８月 Otol Jpn 17(3):173-177, 2007

固太りや脂肪太りと呼ばれる症状は、脂肪が蓄積した、肥満における代表的な症状であり、昨今の肥満人口の増加に鑑みると、現在知られている防風通聖散や大柴胡湯では選択肢が十分とは言えない。

本発明の目的は、脂肪の蓄積による肥満に対して有効な医薬品を提供することである。

本発明者は、鋭意検討を行ったところ、これまで、余分な水分を排泄することで水太りに対して効能を示すことしか知られておらず、脂肪の蓄積による肥満に対しての効能が知られていない防己黄耆湯に、脂肪細胞のアクアポリンの発現を促進する作用により脂肪の蓄積を改善できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． 防己黄耆湯エキスを含有し、脂肪の蓄積による肥満に対して用いられる、肥満改善剤。
項２． 前記脂肪が白色脂肪細胞である、項１に記載の肥満改善剤。
項３． 閉経女性及び／又は更年期女性に対して用いられる、項１又は２に記載の肥満改改善剤。
項４． 防己黄耆湯エキスを含有する、アクアポリン遺伝子発現促進剤。
項５． アクアポリン７遺伝子の発現促進に用いられる、項４に記載のアクアポリン遺伝子発現促進剤。

本発明によれば、脂肪の蓄積による肥満に対して有効な医薬品が提供される。

防己黄耆湯によるＡＱＰ７発現促進効果を示す。

１．肥満改善剤
本発明の肥満改善剤は、防已黄耆湯エキスを含有することを特徴とする。以下、本発明の肥満改善剤について詳述する。

防已黄耆湯エキス
防已黄耆湯の漢方処方としては、「新 一般用漢方処方の手引き」（合田 幸広・袴塚 高志監修、日本漢方生薬製剤協会編集、株式会社じほう発行）に記載されている漢方処方が好ましく、ボウイ、オウギ、ジュツ、ショウキョウ、タイソウ、カンゾウからなる混合生薬である。また、防已黄耆湯には、漢方生薬調査会により定められた「漢方製剤の基本的取扱い方針」に規定されるように、現在繁用されている漢方関係の書簡に記載されている混合生薬（漢方処方）が包含される。

防已黄耆湯の液状のエキスは、防已黄耆湯処方に従った混合生薬を抽出処理し、得られた抽出液を必要に応じて濃縮することにより得ることができる。また、防已黄耆湯の乾燥エキス末は、液状のエキスを乾燥処理することにより得ることができる。

防已黄耆湯のエキスの製造において、抽出処理に使用される抽出溶媒としては、特に限定されず、水又は含水エタノールが挙げられる。防已黄耆湯の抽出処理方法としては、特に限定されないが、例えば、防已黄耆湯の構成生薬を抽出溶媒で抽出した後、濃縮し固形分を除いたものを、防已黄耆湯の液状エキスとして得る方法が挙げられる。また、この液状エキスを乾燥処理に供することにより、防已黄耆湯の乾燥エキス末が得られる。乾燥処理としては、特に限定されず、公知の方法を用いればよく、例えば、スプレードライ法や、エキスの濃度を高めた軟エキスに適当な吸着剤（例えば無水ケイ酸、デンプン等）を加えて吸着末とする方法等が挙げられる。

本発明において防已黄耆湯としてエキスを使用する場合、前述の方法で調製したエキスを使用してもよいし、市販されるものを使用してもよい。例えば、防已黄耆湯の乾燥エキス末としては、防已黄耆湯乾燥エキスＡおよび防已黄耆湯乾燥エキスＡＺ（いずれも日本粉末株式会社製）、並びに防已黄耆湯エキス末および防已黄耆湯乾燥エキス−Ｆ（いずれもアルプス薬品工業株式会社製）等がそれぞれ商品として知られており、商業的に入手することもできる。

本発明の肥満改善剤において、防已黄耆湯エキスの含有量としては、本発明の効果を奏する限り、特に限定されないが、防己黄耆湯エキスの乾燥エキス末量換算で、通常５〜１００重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜８０重量％、更に好ましくは３０〜６０重量％が挙げられる。なお、本発明において、防己黄耆湯の乾燥エキス末量換算とは、防已黄耆湯の乾燥エキス末を使用する場合にはそれ自体の量であり防已黄耆湯の液状のエキスを使用する場合には、溶媒を除去した残量に換算した量である。また、防已黄耆湯の乾燥エキス末が、製造時に添加される吸着剤等の添加剤を含む場合は、当該添加剤を除いた量である。

その他の成分
本発明の肥満改善剤は、防己黄耆湯エキス単独からなるものであってもよく、製剤形態に応じた添加剤や基剤を含んでいてもよい。このような添加剤及び基剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、可塑剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、湿潤化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘着剤、コーティング剤、光沢化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、金属石鹸、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤等が挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの添加剤及び基剤の含有量については、使用する添加剤及び基剤の種類、肥満改善剤の製剤形態等に応じて適宜設定される。

また、本発明の肥満改善剤は、防己黄耆湯エキスの他に、必要に応じて、他の栄養成分や薬理成分を含有していてもよい。このような栄養成分や薬理成分としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、収れん剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、生薬エキス、ビタミン類、メントール類等が挙げられる。これらの栄養成分や薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの成分の含有量については、使用する成分の種類等に応じて適宜設定される。

製剤形態
本発明の肥満改善剤の製剤形態については、経口投与が可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤（ドライシロップを含む）、錠剤、丸剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）等の固形状製剤；ゼリー剤等の半固形状製剤；液剤、懸濁剤、シロップ剤等の液状製剤が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、含有成分の安定性や携帯性等の観点から、好ましくは固形状製剤が挙げられる。

本発明の肥満改善剤を前記製剤形態に調製するには、防己黄耆湯エキス、及び必要に応じて添加される添加剤、基剤、及び薬理成分を用いて、医薬分野で採用されている通常の製剤化手法に従って製剤化すればよい。

用途
本発明の肥満改善剤の有効成分である防己黄耆湯は、脂肪細胞のアクアポリン遺伝子の発現を促進する作用により脂肪細胞からのグリセロール排出を促し、脂肪の蓄積を解消する。このため、本発明の肥満改善剤は、脂肪の蓄積による肥満の改善に用いられる。脂肪の蓄積による肥満とは、いわゆる固太りや脂肪太りといわれる症状であり、水分が体にたまるむくみによる水太りとは区別される。

また、上記の通り本発明の肥満改善剤は有効成分である防己黄耆湯が脂肪細胞のアクアポリン遺伝子の発現を促進する作用を利用して脂肪の蓄積を解消するため、当該アクアポリンが存在する白色脂肪細胞において、脂肪の蓄積による肥満の改善に好ましく用いられる。

本発明の肥満改善剤の適応対象としては、老若男女を問わないが、好ましくは、閉経女性及び／又は更年期女性に対して用いられる。

用量・用法
本発明の肥満改善剤は経口投与によって使用される。本発明の肥満改善剤の用量については、投与対象者の年齢、性別、体質等に応じて適宜設定されるが、例えば、ヒト１人に対して１日当たり、防己黄耆湯エキスの乾燥エキス末量換算で１〜１５ｇ程度となる量で、１日１〜３回、好ましくは２又は３回の頻度で服用すればよい。服用タイミングについては、特に制限されず、食前、食後、又は食間のいずれであってもよいが、食前（食事の３０分前）又は食間（食後２時間後）が好ましい。

また、肥満改善効果をより一層高める観点から、例えば１週間以上、好ましくは４週間以上、より好ましくは７週間以上継続して服用することが好ましい。

２．アクアポリン遺伝子発現促進剤
上述のとおり、防己黄耆湯は、脂肪細胞のアクアポリン遺伝子の発現を促進する作用により脂肪細胞からのグリセロール排出を促し脂肪の蓄積を解消することができる。特に、防己黄耆湯は、アクアポリン７遺伝子の発現を促進することができる。従って、本発明は、防己黄耆湯エキスを含有するアクアポリン遺伝子発現促進剤も提供し、特に、アクアポリン７の発現促進に用いられるアクアポリン遺伝子発現促進剤も提供する。

アクアポリン遺伝子発現促進剤において、有効成分、含有量、製剤形態、用量等については、上記「１．肥満改善剤」の場合と同様である。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

防己黄耆湯エキス末の調製
原料生薬として、ショウキョウ１（重量部、以下同じ）、タイソウ３、ボウイ５、ビャクジュツ３、オウギ５、カンゾウ１．５の割合で用い、これらを刻んだ後、水２０倍重量を用いて約１００℃で１時間抽出し、遠心分離して抽出液を得、減圧下で濃縮してスプレードライヤーを用いて乾燥し、防已黄耆湯エキス末を得た。なお、スプレードライヤーによる乾燥は、抽出液を回転数１００００ｒｐｍのアトマイザーに落下させ、１５０℃の空気の熱風を供給して行った。

実験方法
雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用い、６週齢時に卵巣摘出を行い、１週間回復させた後、高脂肪食（日本クレア製 High Fat Diet３２）を１０日間給餌することで更年期肥満モデルマウスを作製した。試験は体重によって群分けした後、更年期肥満モデルマウスに、防已黄耆湯、防風通聖散、又は大柴胡湯をそれぞれ２重量％、若しくは肥満治療剤であるオルリスタットを０．３重量％配合した高脂肪食を７週間投与する群と高脂肪食のみを７週間投与する群を設け、飼育期間中の体重推移を記録した （各群Ｎ＝６）。飼料の投与方法は自由摂取とした。上記漢方又はオルリスタットを含む高脂肪食、並びに、上記漢方及びオルリスタットを含まない高脂肪食の摂取量は、いずれも平均３．９ｇ／匹／日であった。

７週間の飼育後に白色脂肪細胞を摘出して重量を測定後、ＲＴ−ｑＰＣＲを行い、ＡＱＰ７遺伝子の発現量を測定した。高脂肪食のみ摂餌群を対照とし、防已黄耆湯摂餌群、防風通聖散摂餌群、大柴胡湯摂餌群、オルリスタット摂餌群との比較について、Dunnettの方法で検定を行った。結果を図１に示す。

また、高脂肪食のみ摂餌群と防已黄耆湯摂餌群とについて、摘出した脂肪組織のＨＥ染色を行い、顕微鏡画像で撮影した。得られた画像１画面（６４９，０００μｍ²）中、エオジン色素染色部分（線維組織）以外の部分（脂肪細胞）の面積の平均値を導出した。結果を表１に示す。

結果
図１に示す通り、防己黄耆湯によると、ＡＱＰ７遺伝子の発現が格別顕著且つ有意に促進された。脂肪蓄積による肥満症の効能が知られている防風通聖散及び大柴胡湯に比べても、ＡＱＰ７遺伝子の発現促進効果は顕著であった。なお、肥満症治療薬であるオルリスタットにおいては、ＡＱＰ７遺伝子発現量に有意な変化は見られなかった。

また、表１に示すとおり、防已黄耆湯摂餌群で実際に脂肪が減少していたことも確認した。

Claims (5)

1. 防己黄耆湯エキスを含有し、脂肪の蓄積による肥満に対して用いられる、肥満改善剤。
2. 前記脂肪が白色脂肪細胞である、請求項１に記載の肥満改善剤。
3. 閉経女性及び／又は更年期女性に対して用いられる、請求項１又は２に記載の肥満改改善剤。
4. 防己黄耆湯エキスを含有する、アクアポリン遺伝子発現促進剤。
5. アクアポリン７遺伝子の発現促進に用いられる、請求項４に記載のアクアポリン遺伝子発現促進剤。

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