JP7385990B2

JP7385990B2 - 過眠症治療剤

Info

Publication number: JP7385990B2
Application number: JP2018236167A
Authority: JP
Inventors: 晴香松村
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-12-18
Filing date: 2018-12-18
Publication date: 2023-11-24
Anticipated expiration: 2038-12-18
Also published as: JP2020097538A

Description

本発明は、過眠症治療剤に関する。

睡眠障害には過眠症と不眠症とがあり、これらは臨床学的に区別されている。過眠症は、日中の過剰な眠気又は実際に眠り込むことが日常的に繰り返される状態を主症状とする睡眠障害疾患の総称である。過眠症は、夜間の睡眠時間が不足していなくとも日中に異常な眠気が生じるため、社会生活や職業的機能の妨げ、生活の質の顕著な低下、精神的苦痛等を招来する。更に眠気が疾患であるという認識が十分に浸透していないため、周囲の理解が不足している現状もある。

眠気に対して覚醒促進作用をもたらす物質としては諸々知られており、その最たる例がカフェインである。また、モダフィニルは、アンフェタミンおよびメチルフェニデートなどの交感神経刺激薬と類似した覚醒促進作用を利用して過眠症に用いられる。アンフェタミン、ペモリン、メチルフェニデート、およびエフェドリンなどの他の中枢神経系刺激薬も、過眠症に対して用いられる。しかし、これらの薬物は様々な副作用も伴い得るため、副作用特性が改善された医薬品が求められる。この要求に応えるため、例えば特許文献１には、コリンエステラーゼ阻害活性を有する特定構造のカルバモイルエステルが新たな覚醒促進薬として提案されている。

特表２０１０－５３３７１７号公報

これまで過眠症に対する作用が確認されている医薬品は、単一成分を有効成分としているため、部分的に強い薬効が期待できる半面、単一成分による薬理作用が強く出過ぎることによる副作用は本質的に改善されない。一方で、漢方薬は一般的に副作用が少なく、その薬効は、体が本来持っている自然治癒力を高め、バランスを整えることで治癒するといわれている。そこで、本発明者は、漢方処方によって過眠症を改善する過眠症治療剤を提供することを目的とする。

本発明者は、加味逍遙散が過眠症を改善できる作用を有していることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．加味逍遙散エキスを含む過眠症治療剤。
項２．前記加味逍遙散エキスが、トウキ、シャクヤク、ジュツ、ブクリョウ、サイコ、ボタンピ、サンシシ、カンゾウ、ショウキョウ、及びハッカの混合物の抽出エキスである、項１に記載の過眠症治療剤。
項３．不眠症を伴わない過眠症に対して用いられる、項１又は２に記載の過眠症治療剤。

本発明によれば、漢方処方によって過眠症を改善する過眠症治療剤が提供されるため、過眠症による日中の眠気を改善することができる。

過眠症治療剤
本発明の過眠症治療剤は、加味逍遙散エキスを含むことを特徴とする。加味逍遙散エキスの具体的な組成は、原典に基づいていれば特に限定されない。具体的には、加味逍遙散エキスとして、トウキ、シャクヤク、ジュツ、ブクリョウ、サイコ、ボタンピ、サンシシ、カンゾウ、ショウキョウ、及びハッカの混合物の抽出エキスが挙げられる。

加味逍遙散エキスの一例として、トウキ、シャクヤク、ソウジュツ、ブクリョウ、サイコ、ボタンピ、サンシシ、カンゾウ、ショウキョウ、及びハッカの混合物の抽出エキスが挙げられる。これら１０種類の生薬の重量混合比（トウキ：シャクヤク：ソウジュツ：ブクリョウ：サイコ：ボタンピ：サンシシ：カンゾウ：ショウキョウ：ハッカ）としては、例えば、２．０～４．０：２．０～４．０：２．０～４．０：２．０～４．０：２．０～４．０：１．０～３．０：１．０～３．０：０．５～３．０：０．５～３．０：１．０～２．０が挙げられ、好ましくは２．５～３．５：２．５～３．５：２．５～３．５：２．５～３．５：２．５～３．５：１．５～２．５：１．５～２．５：１．５～２．５：０．５～１．５：１．０～１．５が挙げられる。また、加味逍遙散エキスの他の例として、上述のソウジュツの代わりにビャクジュツを組み合わせたもの（トウキ、シャクヤク、ビャクジュツ、ブクリョウ、サイコ、ボタンピ、サンシシ、カンゾウ、ショウキョウ、及びハッカの混合物の抽出エキス）も挙げられ、それらの生薬の重量混合比（トウキ：シャクヤク：ビャクジュツ：ブクリョウ：サイコ：ボタンピ：サンシシ：カンゾウ：ショウキョウ：及びハッカ）としても、上述と同様である。

上記の加味逍遙散エキスのうち、過眠症改善効果をより良好に得る観点から、トウキ、シャクヤク、ソウジュツ、ブクリョウ、サイコ、ボタンピ、サンシシ、カンゾウ、ショウキョウ、及びハッカの混合物の抽出エキスであることが好ましく、これらの生薬の重量混合比（トウキ：シャクヤク：ソウジュツ：ブクリョウ：サイコ：ボタンピ：サンシシ：カンゾウ：ショウキョウ：ハッカ）としては、２．８～３．２：２．８～３．２：２．８～３．２：２．８～３．２：２．８～３．２：１．８～２．２：１．８～２．２：１．８～２．２：０．８～１．２：１．０～１．２であることが更に好ましく、３：３：３：３：３：２：２：２：１：１であることが特に好ましい。

加味逍遙散エキスは、上述の生薬混合物に対して抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。具体的には、加味逍遙散エキスの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール；これらの混合液等の極性溶媒が挙げられ、過眠症改善効果をより良好に得る観点から、水、エタノール、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール又はこれらの混合溶媒が挙げられ、過眠症改善効果をより一層良好に得る観点から、水が挙げられる。抽出に供される混合物中の各生薬の大きさは日本薬局方に定める細切程度とし、混合物に対して、約５～２０倍量の抽出溶媒を加え、８０～１００℃程度で０．５～３時間程度撹拌して抽出する方法が挙げられる。抽出後に、遠心分離、濾過等の固液分離に供して固形分を除去することによって得られた抽出液を濃縮したものであり、更に乾燥させたものであってもよい。

本発明の過眠症治療剤中の加味逍遙散エキスの含有量としては、発揮させる過眠症改善効果に応じて適宜調整することができ、例えば、乾燥エキス換算量で５０～８０重量％、好ましくは６０～７０重量％が挙げられる。

その他の成分
本発明の過眠症治療剤においては、上記加味逍遙散エキスの他に、更に製剤形態に応じた添加剤や基剤を含んでもよい。添加剤及び基剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、可塑剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、湿潤化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘着剤、コーティング剤、光沢化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、金属石鹸、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤等が挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの添加剤及び基剤の含有量については、使用する添加剤及び基剤の種類、本発明の深部体温改善剤の製剤形態等に応じて適宜設定される。

添加剤及び基剤としては、具体的には、デンプン、乳糖（例えば乳糖水和物）、カルメロースカルシウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ハイドロタルサイト、無水リン酸水素カルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポピドンが挙げられ、好ましくは、乳糖（好ましくは乳糖水和物）、カルメロースカルシウム、軽質無水ケイ酸、及びステアリン酸マグネシウムが挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

また、上記の添加剤及び基剤の含有量については、使用する添加剤及び基剤の種類等に応じて適宜設定される。好ましくは、過眠症治療剤中において、乳糖の含有量（乳糖水和物換算量）としては０．１～０．５重量％、カルメロースカルシウムの含有量としては５～１０重量％、軽質無水ケイ酸の含有量としては２０～３０重量％、ステアリン酸マグネシウムの含有量としては０．５～１重量％が挙げられる。

また、本発明の過眠症治療剤は、必要に応じて、上記生薬成分以外の他の栄養成分や薬理成分を含有していてもよい。このような栄養成分や薬理成分としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、他の生薬末及び／又は他の生薬エキス、ビタミン類等が挙げられる。これらの栄養成分や薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの成分の含有量については、使用する成分の種類等に応じて適宜設定される。

製剤形態
本発明の過眠症治療剤の製剤形態については、経口投与が可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、トローチ剤、チュアブル剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、丸剤等の固形状製剤；ゼリー剤等の半固形状製剤；液剤、懸濁剤、シロップ剤等の液状製剤が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、含有成分の安定性や携帯性等の観点から、好ましくは固形状製剤、より好ましくは錠剤が挙げられる。

製造方法
本発明の過眠症治療剤の製造方法は、上記加味逍遙散エキスと、必要に応じて配合されるその他の成分とを用いて、医薬分野で採用されている通常の製剤化手法に従って製剤化すればよい。

用途
本発明の過眠症治療剤は、過眠症の症状を改善する目的で用いられる。過眠症は、日中の過剰な眠気又は実際に眠り込むことが日常的に繰り返される状態を主症状とする睡眠障害疾患であればよい。本発明の過眠症治療剤は、通常、不眠症を伴わない過眠症に対して用いられる。具体的には、本発明の過眠症治療剤は、反復性過眠症、特発性過眠症、月経前過眠症等に対して用いられる。

用量・用法
本発明の過眠症治療剤は、経口投与によって使用される。本発明の過眠症治療剤の用量については、投与対象者の年齢、性別、体質、症状の程度等に応じて適宜設定されるが、例えば、ヒト１人に対して１日当たり、加味逍遙散エキスの全生薬成分の原生薬換算量として５～３０ｇ、好ましくは１０～２５ｇ、加味逍遙散エキス量（乾燥重量）として１０００～３０００ｍｇ、好ましくは１４００～２５００ｍｇ、より好ましくは１６００～２３００ｍｇとなる量で、１日１～４回、好ましくは２～３回の頻度で服用すればよい。服用タイミングについては、特に制限されず、食前、食後、又は食間のいずれであってもよいが、好ましくは食前又は食間が挙げられる。本発明の過眠症治療剤は、３日以上、好ましくは５日以上継続して服用することが好ましい。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［試験例］
（１）過眠症治療剤の調製
表１に示す成分及び配合量の生薬組成物に、重量比で１０倍量の水を抽出溶媒として加えて、約１００℃で３０分撹拌しながら抽出を行った。その後、遠心分離にて抽出液を回収し、減圧濃縮した後に、スプレードライヤーを用いて乾燥させることによって、加味逍遙散エキスを調製した。得られた加味逍遙散エキスを用い、表２に示す組成で錠剤組成物を調製し、打錠して過眠症治療剤の錠剤（３６０ｍｇ／錠）を得た。

（２）被験者及び投薬スケジュール
２０～４０歳の、不眠症を伴わない過眠症の被験者１１人を対象とし、過眠症治療剤の錠剤を１回４錠、１日に２回、５日間、食前又は食間に服用させた。なお、被験者は、服用前日から服用完了まで、夜間には十分な睡眠をとった。

（３）結果
服用完了の翌日における日中の眠気に対する改善効果を、以下の基準に基づいて５段階評価を行った。
５点：改善効果を感じた
４点：どちらかといえば改善効果を感じた
３点：どちらともいえない
２点：どちらかといえば改善効果を感じなかった。
１点：改善効果を感じなかった

結果、１１人中７人による評点が５点又は４点であり、大半において過眠症の改善効果が認められた。また、過眠症の改善効果が認められた７人中４人による評点が５点満点であった。

Claims

加味逍遙散エキスを含む過眠症治療剤。
前記加味逍遙散エキスが、トウキ、シャクヤク、ジュツ、ブクリョウ、サイコ、ボタンピ、サンシシ、カンゾウ、ショウキョウ、及びハッカの混合物の抽出エキスである、請求項１に記載の過眠症治療剤。
不眠症を伴わない過眠症に対して用いられる、請求項１又は２に記載の過眠症治療剤。