JP2021073306A - Mnk阻害剤としての縮合チアゾロピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
)。Mnk1aは、ERK及びp38によって活性化されるがJNK結合には活性化されず、一方MNK2aは、ERKによってしか活性化されないようである。
(2006). "Mitogen-activated protein kinases interacting kinases areautoinhibited by a reprogrammed activation segment." EMBO J 25(17):4020-4032)。MNK1/
2は、リン酸化真核生物翻訳開始因子4E(eIF4E)、細胞質ホスホリパーゼA2(cPLA2)、ヘテロ核RNA結合タンパク質A1(hnRNP A1)、ポリピリミジントラクト結合タンパク質関連スプライシング因子(PSF)及びSprouty 2(hSPRY2)と共に遍在的に発現されている(Buxade, M., et al. (2008). "The Mnks: MAP kinase-interactingkinases (MAP kinase signal-integrating kinases)." FrontBiosci 13: 5359-5373)。
デルにおいて腫瘍形成を誘導する。多くの固形腫瘍及びリンパ節転移において、eIF4Eのリン酸化の増加が認められ、その増加は予後不良と相関する。eIF4Eは、遊離の形で又はeIF4F開始前複合体の一部分としてリボソームをmRNAのキャップ構造に誘導し、キャップ依存的翻訳を行うが、かかる翻訳における律速因子である。ほとんどすべてのタンパク質は、翻訳のためにeIF4Eを必要とする。eIF4Eがリン酸化されることにより、サイクリンD1、Myc、Mcl−1、Bcl−2及びVEGFのmRNA等の細胞生存、血管新生及びがん転移に関与するmRNAが好ましく翻訳される。これらのmRNAは、長くて複雑な5’UTRのために通常は効率的に翻訳されない。eIF4のリン酸化は、全翻訳速度に影響を及ぼさないが、より効率的な翻訳を促進するポリソームの形成を助けることが示唆されてきた。
Boehringer Ingelheim International GMBH社名義)には、MNK1及び/又はMNK2を阻害することができるチエノピリミジン化合物が開示されている。同様に、国際公開第2014/135480号パンフレット(Bayer Pharma Aktiengesellschaft社)には、インダゾリル又は2−オキソ−2,3,ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾリル基によって置換されたチアゾロピリミジンが開示されている。国際公開第2014/118226号パンフレット(Bayer Pharma Aktiengesellschaft社)には、MNK1及び/又はMNK2を阻害することができる置換ピラゾロピリミジニルアミノ−インダゾールが開示されている。
R1は、
− CO−NR12R13(R12及びR13はそれぞれ独立して、H、アルキル、シ
クロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、1又は2以上のR14基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよく、或いはR12とR13はそれらが結合している窒素と一緒に連結して、1又は2以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する)、
− ヒドロキシアルキル、
− H、
− NH2、
− NH−アルキル(前記アルキル基は、1又は2以上のR14基で置換されていてもよい)、
− NH−CO−ヘテロシクロアルキル、
− 1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、及び
− 1又は2以上のR14基で置換されていてもよいアルコキシ
から選択され、
R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシアルキル及び(CH2)n−R12’から選択され、
或いは、R2とR3は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれが、1又は2以上のR10基でさらに置換されていてもよく、
或いは、R4とR5は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれは、1又は2以上のR10基でさらに置換されていてもよく、
或いは、R2及びR3の一方は存在せず、R4及びR5の一方は存在せず、破線は二重結合であり、
Z1、Z2、Z3及びZ4はすべてCであり、
R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して、H、CN、NO2、OH、アルコキシ、NHCO−アルキル、ハロ及びハロアルキルから選択され、或いは
Z1、Z3及びZ4はすべてCであり、Z2はNであり、R7は存在せず、R6、R8及びR9は上記に定義したとおりであり、又は
Z2、Z3及びZ4はすべてCであり、Z1はNであり、R6は存在せず、R7、R8及びR9は上記に定義したとおりであり、
nは1〜10の整数であり、
R12’はそれぞれ独立して、NH2、NHR10、NR10R11及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR10基によってさらに置換されていてもよく、
R10及びR11はそれぞれ独立して、アルキルであり、
R14はそれぞれ独立して、OH、アルコキシ、ハロアルキル、NH2、NHR10、NR10R11、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR10基によってさらに置換されていてもよい]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関する。
Rbは、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン及びアルコキシから選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよく、
R1aは、
− CO−NR12aR13a(R12a及びR13aはそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル及び単環式又は二環式ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、1又は2以上の(CH2)mR14a基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、R10及び(CH2)mR14aから選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよく、或いはR12aとR13aはそれらが結合している窒素と一緒に連結して、1又は2以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、R10及び(CH2)mR14aから選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する)、
− ヒドロキシアルキル、
− COOH、及び
− H
から選択され、
Z1、Z2、Z3及びZ4はすべてCであり、
R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して、H、CN、NO2、OH、アルコキシ、NHCO−アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから選択され、或いは
Z1、Z3及びZ4はすべてCであり、Z2はNであり、R7は存在せず、R6、R8及びR9は上記に定義したとおりであり、又は
Z2、Z3及びZ4はすべてCであり、Z1はNであり、R6は存在せず、R7、R8及びR9は上記に定義したとおりであり、
mは1〜10の整数であり、
R10及びR11はそれぞれ独立して、アルキルであり、
R14aはそれぞれ独立して、CO2R10、COOH、OH、アルコキシ、ハロアルキル、NH2、NHR10、NR10R11、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR10基によってさらに置換されていてもよい]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関する。
釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
すなわち、本発明は以下に関する。
1.
式(I)
(I)
[式中、
R1は、
− CO−NR12R13(R12及びR13はそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、1又は2以上のR14基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよく、或いはR12とR13はそれらが結合している窒素と一緒に連結して、1又は2以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する)、
− ヒドロキシアルキル、
− H、
− NH2、
− NH−アルキル(前記アルキル基は、1又は2以上のR14基で置換されていてもよい)、
− NH−CO−ヘテロシクロアルキル、
− 1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、及び
− 1又は2以上のR14基で置換されていてもよいアルコキシ
から選択され、
R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシアルキル及び(CH2)n−R12’から選択され、
或いは、R2とR3は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれが、1又は2以上のR10基でさらに置換されていてもよく、
或いは、R4とR5は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれは、1又は2以上のR10基でさらに置換されていてもよく、
或いは、R2及びR3の一方は存在せず、R4及びR5の一方は存在せず、破線は二重結合であり、
Z1、Z2、Z3及びZ4はすべてCであり、
R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して、H、CN、NO2、OH、アルコキシ、NHCO−アルキル、ハロ及びハロアルキルから選択され、或いは
Z1、Z3及びZ4はすべてCであり、Z2はNであり、R7は存在せず、R6、R8及びR9は上記に定義したとおりであり、又は
Z2、Z3及びZ4はすべてCであり、Z1はNであり、R6は存在せず、R7、R8及びR9は上記に定義したとおりであり、
nは1〜10の整数であり、
R12’はそれぞれ独立して、NH2、NHR10、NR10R11及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR10基によってさ
らに置換されていてもよく、
R10及びR11はそれぞれ独立して、アルキルであり、
R14はそれぞれ独立して、OH、アルコキシ、ハロアルキル、NH2、NHR10、NR10R11、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR10基によってさらに置換されていてもよい]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
2.
Z1、Z2、Z3及びZ4がすべてCである、1に記載の化合物。
3.
R2、R3、R4及びR5がそれぞれ独立して、H、アルキル、及び(CH2)n−R12’から選択される、1又は2に記載の化合物。
4.
R2、R3、R4及びR5がすべてHであり、或いは
R2及びR3が両方ともHであり、R4及びR5が両方ともMeであり、又は
R2及びR3が両方ともHであり、R4とR4が連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成する
1又は2に記載の化合物。
5.
R6、R7、R8及びR9がそれぞれ独立して、H及びハロゲンから選択される、1〜4のいずれかに記載の化合物。
6.
Z1、Z2、Z3及びZ4がすべてCであり、
R6、R7、R8及びR9がすべてHであり、又は
R6、R8及びR9がすべてHであり、R7が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びCF3から選択され、
R2、R3、R4及びR5がそれぞれ独立して、H、アルキル、及び(CH2)n−R12’から選択される
1〜5のいずれかに記載の化合物。
7.
R2、R3、R4及びR5がそれぞれ独立して、H、ヒドロキシアルキル、アルキル、及び(CH2)n−R12’から選択され、nが1又は2であり、R12が、NH2、OH、NMe、NMe2、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル及び4−メチルピペラジン−1−イルから選択される、1に記載の化合物。
8.
R1がCO−NR12R13である、1〜7のいずれかに記載の化合物。
9.
R1がCO−NR12R13であり、
R12及びR13の一方がHであり、他方が、
テトラヒドロピラン−4−イル、
ピペリジン−4−イル、
シクロプロピル、
テトラヒドロフラン−4−イル、
N−メチルピペリジン−4−イル、
NHMe、NH2、NMe2、ピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラニル、OH、CF3、OMe及びピロリジン−1−イルから選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよいアルキル
から選択され、或いは
R12とR13はそれらが結合している窒素と一緒に連結して、1又は2以上のR10基で置換されていてもよいピペラジニル又はモルホリニル基を形成する
1〜8のいずれかに記載の化合物。
10.
式(II)
(II)
[式中、
Rbは、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン及びアルコキシから選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよく、
R1aは、
− CO−NR12aR13a(R12a及びR13aはそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル及び単環式又は二環式ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、1又は2以上の(CH2)mR14a基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、R10及び(CH2)mR14aから選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよく、或いはR12aとR13aはそれらが結合している窒素と一緒に連結して、1又は2以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、R10及び(CH2)mR14aから選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する)、
− ヒドロキシアルキル、
− COOH、及び
− H
から選択され、
Z1、Z2、Z3及びZ4はすべてCであり、
R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して、H、CN、NO2、OH、アルコキシ、NHCO−アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから選択され、或いは
Z1、Z3及びZ4はすべてCであり、Z2はNであり、R7は存在せず、R6、R8及びR9は上記に定義したとおりであり、又は
Z2、Z3及びZ4はすべてCであり、Z1はNであり、R6は存在せず、R7、R8及びR9は上記に定義したとおりであり、
mは1〜10の整数であり、
R10及びR11はそれぞれ独立して、アルキルであり、
R14aはそれぞれ独立して、CO2R10、COOH、OH、アルコキシ、ハロアルキル、NH2、NHR10、NR10R11、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR10基によってさらに置換されていてもよい]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
11.
Z1、Z2、Z3及びZ4がすべてCであり、
R6、R7、R8及びR9がすべてHであり、又は
R6、R8及びR9がすべてHであり、R7がハロゲンである、10に記載の化合物。
12.
Z1、Z2、Z3及びZ4がすべてCであり、R6、R8及びR9がすべてHであり、R7がフルオロである、10又は11に記載の化合物。
13.
Rbがアルキル、より好ましくはイソプロピルである、10〜12のいずれかに記載の化合物。
14.
R1aがCO−NR12aR13aであり、
R12a及びR13aの一方がHであり、他方が、
− NR10R11、COOH、OH及びヘテロシクロアルキルから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよいアルキル、及び
− R10及びCO2R10から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい単環又は二環式ヘテロシクロアルキル
から選択され、或いは
R12aとR13aはそれらが結合している窒素と一緒に連結して、R10及び(CH2)mR14aから選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよいピペリジニル基を形成する
10〜13のいずれかに記載の化合物。
15.
R1aが、NR10R11、並びにピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクロアルキル基から選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよいアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、1又は2以上のR10基で置換されていてもよい、10〜14のいずれかに記載の化合物。
16.
R1aが、ピペリジニル、キヌクリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、1又は2以上のR10基で置換されていてもよい、10〜14のいずれかに記載の化合物。
17.
以下、
から選択される化合物及び薬学的に許容されるその塩又はエステル。
18.
1〜17のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
19.
医薬品における使用のための1〜17のいずれかに記載の化合物。
20.
制御されない細胞増殖(growth)、増殖(proliferation)及び/若しくは生存、不適
切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患を治療する際に使用するための1〜17のいずれかに記載の化合物。
21.
血液腫瘍、固形腫瘍及び/又はその転移から選択される、より好ましくは白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、脳腫瘍及び脳転移、胸郭腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、泌尿器系腫瘍、腎、膀胱及び前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、及び肉腫、並びに/又はそれらの転移から選択される増殖性障害を治療する際に使用するための1〜17のいずれかに記載の化合物。
22.
神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病を治療又は予防する際に使用するための1〜17のいずれかに記載の化合物。
23.
MNK活性異常によって起こる、それと関連がある、又はそれを伴う障害を治療する際に使用するための1〜17のいずれかに記載の化合物。
24.
制御されない細胞増殖、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患の治療薬、或いは神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病の治療薬又は予防薬の調製における、1〜17のいずれかに記載の化合物の使用。
25.
哺乳動物における制御されない細胞増殖、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患、或いは神経変性障害、好ましくはタウオパチー、さらにより好ましくはアルツハイマー病を治療する方法であって、哺乳動物に治療有効量の1〜17のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
26.
MNKの阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物を治療する方法であって、哺乳動物に治療有効量の1〜17のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
27.
MNKを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける1〜17のいずれかに記載の化合物の使用。
28.
1〜17のいずれかに記載の化合物及びさらなる治療剤を含む組合せ。
29.
第2の治療剤をさらに含む請求項18に記載の医薬組成物。
ソインドリル、インダゾリルなど;又はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなど、及びそれらのベンゾ誘導体、具体的にはキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどが挙げられる。
本発明の一態様は、上記の式(I)の化合物に関する。
R1は、
− CO−NR12R13(R12及びR13はそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、1又は2以上のR14基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよく、或いはR12とR13はそれらが結合している窒素と一緒に連結して、1又は2以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する)、
− ヒドロキシアルキル、
− H、
− NH2、
− NH−アルキル(前記アルキル基は、1又は2以上のR14基で置換されていてもよい)、
− NH−CO−ヘテロシクロアルキル、
− 1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、及び
− 1又は2以上のR14基で置換されていてもよいアルコキシ
から選択され、
R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシアルキル及び(CH2)n−R12から選択され、
或いは、R2とR3は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれは、1又は2以上のR10基でさらに置換されていてもよく、
或いは、R4とR5は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、これらのそれぞれは、1又は2以上のR10基でさらに置換されていてもよく、
或いは、R2及びR3の一方が存在せず、R4及びR5の一方が存在せず、破線が二重結合であり、
Z1、Z2、Z3及びZ4はすべてCであり、
R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して、H、CN、NO2、OH、アルコキシ、NHCO−アルキル、ハロ及びハロアルキルから選択され、或いは
Z1、Z3及びZ4はすべてCであり、Z2はNであり、R7は存在せず、R6、R8及びR9は上記に定義したとおりであり、又は
Z2、Z3及びZ4はすべてCであり、Z1はNであり、R6は存在せず、R7、R8及びR9は上記に定義したとおりであり、
nは1〜10の整数であり、
R12はそれぞれ独立して、NH2、NHR10、NR10R11及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR10基によってさらに置換されていてもよく、R10及びR11はそれぞれ独立して、アルキルであり、
R14はそれぞれ独立して、OH、アルコキシ、ハロアルキル、NH2、NHR10、NR10R11、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR10基によってさらに置換されていてもよい]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関する。
R2、R3、R4及びR5はすべてHであり、或いは
R2及びR3は両方ともHであり、R4及びR5は両方ともMeであり、又は
R2及びR3は両方ともHであり、R4とR4は連結して、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成する。
Z1、Z2、Z3及びZ4はすべてCであり、
R6、R7、R8及びR9はすべてHであり、又は
R6、R8及びR9はすべてHであり、R7は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びCF3から選択され、
R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立して、H、アルキル、及び(CH2)n−R12から選択される。
R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシアルキル、アルキル、及び(CH2)n−R12から選択され、nは1又は2であり、R12は、NH2、OH、NMe、NMe2、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル及び4−メチルピペラジン−1−イルから選択される。
R12及びR13の一方はHであり、他方は、
テトラヒドロピラン−4−イル、
ピペリジン−4−イル、
シクロプロピル、
テトラヒドロフラン−4−イル、
N−メチルピペリジン−4−イル、
NHMe、NH2、NMe2、ピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラニル、OH、CF3、OMe及びピロリジン−1−イルから選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよいアルキル
から選択され、或いは
R12とR13はそれらが結合している窒素と一緒に連結して、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいピペラジニル又はモルホリニル基を形成する。
本発明の一態様は、上記の式(II)の化合物に関する。
Z1、Z2、Z3及びZ4はすべてCであり、
R6、R7、R8及びR9はすべてHであり、又は
R6、R8及びR9はすべてHであり、R7はハロゲンである。
R12a及びR13aの一方はHであり、他方は、
− NR10R11、COOH、OH及びヘテロシクロアルキルから選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよいアルキル、並びに
− R10及びCO2R10から選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル
から選択され、或いは
R12aとR13aはそれらが結合している窒素と一緒に連結して、R10及び(CH2
)mR14aから選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよいピペリジニル基を形成する。
本発明の別の態様は、医薬品における使用のための上記化合物に関する。
炎症反応の疾患の治療における使用のためのものであり、特に、制御されない細胞増殖、増殖及び/若しくは生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応は、MKNK−1経路によって媒介される。
K1/2ダブルKOマウスは明確な表現型を示さない。これは、eIF4Eの中心的役割を考えれば予想外のことである。それにもかかわらず、キナーゼ不活性型MNK1ではなく、常時活性型MNK1の過剰発現が、マウス胚性線維芽細胞における腫瘍形成を促進することが明らかになったので、Serin 209におけるeIF4EのMNKリン酸化はeIF4Eの発がん活性にとって重要であると考えられている(Chrestensen, C. A., et al. (2007). "Loss of MNK functionsensitizes fibroblasts to serum-withdrawal induced apoptosis." Genes Cells12(10): 1133-1140)。キナーゼデッド型ではなく、
常時活性型MNK1が、造血幹細胞でEμ−Mycトランスジェニックモデルにおける腫瘍増殖(growth)を助長することも明らかにされた。逆に、PTENの損失によって誘導されるリンパ腫モデルにおいて、MNKの欠損(ダブルKO)が、腫瘍の発生を遅延させることが明らかにされた(Ueda, T., et al. (2010). "Combined deficiency for MAPkinase-interacting kinase 1 and 2 (Mnk1 and Mnk2) delays tumordevelopment." Proc Natl Acad Sci U S A 107(32): 13984-13990)。これは、eIF4Eの変異型を使用して得られる結果と一致している。eIF4E S209Dは、eIF4Eのリン酸化されたものによく似ているが、eIF4E S209Aは、リン酸化され得ない。S209A変異体を発現する細胞で再構成されたマウスは、腫瘍形成を促進する点で不完全であった。対照的に、リン酸化模倣S209D変異体を発現する細胞で再構成されたマウスは、腫瘍発症の促進した(Wendel, H. G., et al. (2007). "Dissecting eIF4E action intumorigenesis." Genes Dev 21(24): 3232-3237)。
"Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryoticinitiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimentallung metastases." Cancer Res 71(5): 1849-1857)。この考えは、白血病細胞モデルにおいて
より特異的なMNK阻害化合物を使用することによってさらに裏付けられ、MNK阻害剤には、抗増殖効果があることも明らかにされた(Teo, T., et al. (2015). "Pharmacologic Inhibition of MNKs inAcute Myeloid Leukemia." Mol Pharmacol 88(2): 380-389、Teo, T., et al. (2015). "Pharmacologic co-inhibition of Mnksand mTORC1 synergistically suppresses proliferation and perturbs cell cycleprogression in blast crisis-chronic myeloid leukemia cells." Cancer Lett357(2): 612-623)。
症マウスモデルから単離されたBMDMにおいて、MNK阻害剤で処置すると、TNF及
びIL−6の産生が阻害された。単球系細胞株THP−1の研究において、志賀毒素によって誘導されるIL−1β及びIL−8の放出が、MNK阻害剤CGP57380によって73〜96%遮断されることが示された(Cherla, R. P., et al. (2006). "Shiga toxin 1-induced cytokineproduction is mediated by MAP kinase pathways and translation initiation factoreIF4E in the macrophage-like THP-1 cell line." J Leukoc Biol 79(2):397-407)。好中球では、MNKがLPS及びTNF刺激に応答した好中球の
活性化においてある役割を果たすことが明らかになった。MNK阻害は、好中球によるサイトカイン産生に影響を及ぼすだけでなく、TNF及びLPSの好中球への抗アポトーシス効果を阻害した。
T cells controls IL-17 production and autoimmune encephalomyelitis." Blood118(12): 3290-3300)。RANTESはT細胞の最終分化に関与するケモカインであるが、その主要な転写制御因子RFLAT1を介してMNKによって間接的に調節されることがわかった。MNKの阻害によって、RFLAT1産生が減少することが示された(Nikolcheva, T., et al. (2002). "A translational rheostat forRFLAT-1 regulates RANTES expression in T lymphocytes." J Clin Invest110(1): 119-126)。
の形で凝集させることによって形成される。このような過剰リン酸化したタウタンパク質の凝集体は、PHF又は「対らせん状細線維」と呼ばれることもある。
投与量は、好ましくは毒性がわずかしかない又はないED50を含む血中濃度の範囲内である。投与量は、この範囲内で、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて変わることがある。適切な製剤、投与経路及び投与量を、個々の医師が患者の状態に鑑みて選択することができる。(例えば、Fingl et al, 1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics,chapter 1, page 1を参照のこと)。
くない低減を招くキナーゼ発現の低減を指す。キナーゼの過活性は、特定のキナーゼをコードしている遺伝子の増幅又はあるレベルのキナーゼ活性の産生を指し、これらは細胞増殖、分化及び/若しくは増殖(growth)障害と相関している(すなわち、キナーゼのレベルが上がるにつれて、1又は2以上の細胞障害の症状の重症度が上がる)。過活性は、リガンド結合を担うキナーゼのフラグメントの欠失等の突然変異の結果として生じるリガンド非依存性又は恒常的活性化の結果でもあり得る。
本発明による使用として、本明細書に記載される化合物又はそれらの生理学的に許容される塩、エステル若しくは他の生理学的機能性誘導体を、化合物又はそれらの生理学的に許容される塩、エステル若しくは他の生理学的機能性誘導体とそれらのための1又は2以上の薬学的に許容される担体、並びに任意選択で他の治療成分及び/又は予防成分を含む医薬製剤として提示することができる。担体は、製剤の他成分と適合性があり、その服用者に有害でないという意味で許容されるものでなければならない。医薬組成物は、人間医学及び獣医学においてヒト又は動物に使用するためのものであり得る。
、“Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ndEdition, (1994), Edited by AWade and PJ Wellerで見られる。
治療的使用に許容される担体又は希釈剤は、医薬分野において周知であり、例えばRemington'sPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R.Gennaro edit. 1985
)に記載されている。
液若しくは懸濁液として、又は水中油型液体乳濁液として提供することができる。
めの20〜500ミクロンの範囲の粒子径を有する粗粉末、及び水性又は油性の溶液又は懸濁液中0.2〜5(重量/体積)%の活性化合物を含む点鼻剤が挙げられる。
本発明の化合物は、塩又はエステル、特に薬学的かつ獣医学的に許容される塩又はエステルとして存在することができる。
見られる。塩は、例えば鉱酸などの無機強酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩、硫酸、リン酸、硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩及びスルホン酸;強有機カルボン酸、具体的には1〜4個の炭素原子を有する非置換又は(例えば、ハロゲンによって)置換されているアルカンカルボン酸など、具体的には酢酸など;飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸;ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸;アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸;安息香酸;或いは有機スルホン酸、具体的には非置換又は(例えば、ハロゲンによって)置換されている(C1−C4)−アルキル−又はアリール−スルホン酸など、具体的にはメタン−又はp−トルエンスルホン酸などを用いて形成される。薬学的にも獣医学的にも許容されない塩が、なお中間体として役立つことがある。
先に述べた本発明のすべての態様において、本発明は、適切な場合に本発明の化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマー及び互変異性体を包含する。当業者は、光学特性(1又は2以上のキラル炭素原子)又は互変異性特性を有する化合物を識別する。対応する鏡像異性体及び/又は互変異性体は、当技術分野において公知である方法で単離/調製することができる。
を用いてラセミ混合物を分別することができ、個々の鏡像異性体を単独で使用することができる。
本発明の化合物のいくつかは、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在することができ、例えば1又は2以上の不斉及び/又は幾何中心を有することができ、したがって2又は3以上の立体異性及び/又は幾何異性の形で存在することができる。本発明は、化合物の個々の立体異性体及び幾何異性体すべて、及びそれらの混合物の使用を企図する。特
許請求の範囲で使用される用語はこれらの形を包含する。ただし、前記形が適切な機能活性を(必ずしも同じ程度にというわけではないが)保持することを条件とする。
本発明は、プロドラッグの形の本発明の化合物、すなわち一般式(I)/(II)による活性親薬物を生体内で放出する共有結合されている化合物をさらに包含する。そのようなプロドラッグは、一般的に、本発明の化合物の1又は2以上の適切な官能基が修飾されているが、ヒト又は哺乳類の対象に投与されるとその修飾がもとにもどる本発明の化合物である。もとに戻ることは、通常そのような対象中に自然に存在している酵素によって行われるが、もとに戻ることを生体内で行うために、そのようなプロドラッグと一緒に第2の作用剤を投与することができる。そのような修飾の例としては、エステル(例えば、上記のいかなるエステルでも)が挙げられ、そのもとに戻ることはエステラーゼなどによって実施することができる。他のそのような系は当業者に周知である。
本発明は、溶媒和物の形の本発明の化合物も包含する。特許請求の範囲で使用される用語はこれらの形を包含する。
本発明はさらに、様々な結晶形、結晶多形及び(非)水和形の本発明の化合物にも関する。そのようないかなる形の化合物でも、そのような化合物の合成調製で使用される溶媒からの精製及び/又は単離の方法をわずかに変更することによって単離できることは、医薬産業内で十分に確立されている。
本発明の医薬組成物を、直腸内、経鼻、気管支内、局所(頬側及び舌下を含む)、腟内又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内及び皮内を含む)、腹腔内又は髄腔内投与用に適合させることができる。好ましくは、製剤は経口投与製剤である。製剤は、使いやすいように単位投与剤形で提供され、より具体的には、単位用量で、又は単位用量を複数若しくはサブ単位として含む別々の形で提供される。例として、製剤は、錠剤及び徐放カプセル剤の形をとることができ、薬学技術分野において周知のいかなる方法で調製することができる。
当業者は、対象に投与する本組成物のうちの1つの適切な用量を、過度の実験を行うこ
となく容易に決定することができる。典型的には、医師が個々の患者に最も適した実際の投与量を決定し、それは、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身的健康状態、性別、ダイエット、投与様式及び時期、排泄速度、薬物組合せ、特定の状態の重症度、及び受けている個々の療法を含む様々な因子によって決まる。本明細書に開示される投与量は、平均的な場合を代表するものである。当然、より高い又はより低い用量範囲が正当な個々の例が存在することがあり、そのような例は本発明の範囲内である。
特に好ましい実施形態において、本発明の1又は2以上の化合物は、1又は2以上の他の活性薬剤、例えば市場で入手可能な既存の薬物と組み合わせて投与される。そのような場合において、本発明の化合物を1又は2以上の他の活性薬剤と共に連続して、同時に又は順次投与することができる。
。
本発明の別の態様は、1又は2以上のキナーゼ、より好ましくはMNKを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける上記化合物の使用に関する。
好ましくは、アッセイは競合的結合アッセイである。
好ましくは、本発明の化合物の通常に行われる構造活性相関による改変によって、候補化合物が創生される。
(i)リガンドとキナーゼを、前記キナーゼの公知の基質の存在下で接触させるステップと、
(ii)前記キナーゼと前記公知の基質との相互作用の変化を検出するステップと
を含み、前記リガンドが本発明の化合物である
方法を提供する。
(a)本明細書の以上に記載されるアッセイ方法を行うステップと、
(b)リガンド結合領域に結合することができる1又は2以上のリガンドを同定するステップと、
(c)ある量の前記1又は2以上のリガンドを調製するステップと
を含む方法に関する。
(a)本明細書の以上に記載されるアッセイ方法を行うステップと、
(b)リガンド結合領域に結合することができる1又は2以上のリガンドを同定するステップと、
(c)前記1又は2以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップと
を含む方法を提供することである。
(a)本明細書の以上に記載されるアッセイ方法を行うステップと、
(b)リガンド結合領域に結合することができる1又は2以上のリガンドを同定するステップと、
(c)リガンド結合領域に結合することができる前記1又は2以上のリガンドを改変するステップと、
(d)本明細書の以上に記載されるアッセイ方法を行うステップと、
(e)必要に応じて前記1又は2以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップとを含む方法を提供することである。
化合物の一般合成手順
クロマトグラフィー
Agilent社で作製された装置を使用して、分取高圧液体クロマトグラフィーを実施した。装置は、多波長UV検出器(G1365B、Agilent社製造)及びMM−ES+APCI質量分析計(G−1956A、Agilent社製造)を直列に連結して、クロマトグラフィーをモニターし、適切な基準に合う場合、自動フラクションコレクター(G1364B、Agilent社製造)によって試料を回収するように構築する。回収は、UV若しくは質量分析のいかなる組合せでも始動させることができ、又は時間に基づいた回収とすることができる。分離方法に典型的な条件は以下の通りである。クロマトグラフィーカラムはXbridge C−18(19×100mm)であった。グラジエントは流速40ml/分で7分かけて実行された(開始時のグラジエント:10%メタノール及び90%水、終了時のグラジエント:100%メタノール及び0%水;緩衝剤として、0.1%ギ酸、0.1%水酸化アンモニウム、又は0.1%トリフルオロ酢酸を水に加えた)。例えば、開始時又は終了時の溶媒組成を変更し、溶媒又は緩衝剤を改変し、実行時間を変更し、流速及び/又はクロマトグラフィーカラムを変更することによって、それぞれの具体的な化合物用に条件を改変することが必要な又は望ましいことがあるというのを当業者は認識している。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルクロマトグラフィーを指し、SP4若しくはIsolara 4 MPLCシステム(Biotage社製造);プレパックシリカゲルカートリッジ(Biotage社供給)を使用して実施され、又は通常のガラスカラムクロマトグラフィーを使用して実施される。
1H核磁気共鳴(NMR)分光は、別段の記載がない限り、ECX400分光計(JEOL社製造)を使用して、明示された溶媒中、およそ室温で実施した。すべての場合において、NMRデータは提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト(δ)は、主ピークの指定に通常の略語、例えばs、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;dd、二重線の二重線;br、ブロードを使用して、百万分率で記載されている。
HPLC計器を使用して実施した(3.5μm、4.6×30mm、開始時のグラジエント:10%有機相及び90%水、終了時のグラジエント:100%有機相及び0%水;緩衝剤として、0.1%水酸化アンモニウム又は0.1%トリフルオロ酢酸を水に加えた)。有機溶媒はアセトニトリル又はメタノールであった。254及び210nmにおけるUV検出で、3mL/分の流速を用いた。
出発物質の調製が記載されていない場合、これらは市販されており、文献で公知であり、又は標準手順を用いて当業者が容易に得ることができるものである。化合物を以前の実施例又は中間体と同じようにして調製したことが示されている場合、それぞれの具体的な反応用に反応時間、試薬の当量数、溶媒、濃度及び温度を改変することができ、異なるワークアップ又は精製技法を使用することが必要な又は望ましいことがあるというのを当業者は認識している。
マイクロ波照射を利用して、反応が実施される場合、使用されるマイクロ波装置は、Biotage社から供給されるInitiator 60である。供給される実電力は、一定温度を維持するために反応中に変化する。
よくみられる一部の略語のリストを以下に示す。列挙されていない他の略語が使用されている場合、これらは、当業者によって理解されるものである。
DCM = ジクロロメタン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
THF = テトラヒドロフラン
MeOH = メタノール
TFA = トリフルオロ酢酸
Xantphos = 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
HATU = N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
EDCI = N3−(エチルカルボンイミドイル)−N1,N1−ジメチル−1,3−プロパンジアミン塩酸塩
DCC = 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
Pd2(dba)3 = トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
TEA = トリエチルアミン
rm = 反応混合物
rt = 室温
AcOH = 酢酸
IPA = イソプロパノール
DIPEA = N,N−ジイソプロピルエチルアミン
TBSMSCl = 第三級ブチルジメチルシリルクロリド
MeCN = アセトニトリル
NH3 = アンモニア
EtOH = エタノール
EtOAc = 酢酸エチル
LCMS = 質量分析直結高圧液体クロマトグラフィー
UV = 紫外線
SCX = 強カチオン交換
TPAP = 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
DMSO = ジメチルスルホキシド
BINAP = 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
TPAP = 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
DIAD = アゾジカルボン酸ジイソプロピル
NMO = N−メチルモルホリンN−オキシド
エチル 7−(4−フルオロ−2−イソプロポキシ−アニリノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキシレート
7−メチルスルファニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸
tert−ブチル 4−[[(7−メチルスルファニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボニル)アミノ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−7−メチルスルファニル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
1−(4−ニトロフェニル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−(4−アミノフェニル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
エチル7−(5−フルオロインドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキシレート
7−(5−フルオロインドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸
N−(7−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)ベンズアミド
N−[7−(5−フルオロインドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル]ベンズアミド
2−ブロモ−7−(5−フルオロインドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
7−フルオロインドリン
3.07(t,J=8.50Hz,2H)、3.61(t,J=8.50Hz,2H)、6.59〜6.67(m,1H)、6.89(dd,J=7.33,0.92Hz,2H)
エチル 7−(7−フルオロインドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキシレート
7−(7−フルオロインドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸
エチル 7−(インドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキシレート
7−(インドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸
NaOH水溶液(12mL)を0℃で添加した。混合物をpH1に酸性化し、黄色固体を真空ろ過により回収した。固体をエーテル(2回×10mL)で洗浄し、乾燥して、7−(インドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸(1.70g、96%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.66(s,1H)、8.62(d,J=7.80Hz,1H)、7.32(d,J=7.33Hz,1H)、7.23(t,J=8.70Hz,1H)、7.06(t,J=7.30Hz,1H)、4.78(t,J=8.20Hz,2H)、3.28(t,J=8.70Hz,2H);LC−MS(ESI):(MH+−COOH)、255.0
7−メチルスルファニル−N−テトラヒドロピラン−4−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
7−クロロ−N−テトラヒドロピラン−4−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
1−アセチル−5−フルオロ−インドリン−2−オン
l、8.3mmol)に添加し、2時間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、氷水に注ぎ込むと、そのとき沈澱物が形成した。固体をろ過し、水で洗浄し、真空ろ過により乾燥して、1−アセチル−5−フルオロ−インドリン−2−オン(279mg、87%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.54(s,3H)、3.84(s,2H)、7.09〜7.18(m,1H)、7.20〜7.30(m,1H)、8.08(dd,J=8.93,4.81Hz,1H)。
1−アセチル−5−フルオロ−3,3−ジメチル−インドリン−2−オン
1.38(s,6H)、2.56(s,3H)、7.12〜7.19(m,1H)、7.41〜7.46(m,1H)、8.09〜8.15(m,1H)。
5−フルオロ−3,3−ジメチル−インドリン−2−オン
5−フルオロ−3,3−ジメチル−インドリン
1’−アセチル−5’−フルオロ−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン
5’−フルオロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]
スピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]
O1−tert−ブチルO3−メチル インドール−1,3−ジカルボキシレート
O1−tert−ブチルO3−メチル インドリン−1,3−ジカルボキシレート
メチル インドリン−3−カルボキシレート
インドリン−3−イルメタノール
混合物を45分間還流させながら加熱した。混合物を冷却し、1mlの水を添加し、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮して、インドリン−3−イルメタノールの褐色油(65mg、76%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 3.45〜3.54(m,2H)、3.66〜3.72(m,1H)、3.79〜3.83(m,2H)、6.67(d,J=7.79Hz,1H)、6.75(td,J=7.30,0.90Hz,1H)、7.08(td,J=7.79,0.92Hz,1H)、7.16(d,J=6.87Hz,1H);LC−MS(ESI):(MH+)150.2
2−(1H−インドール−3−イル)エタノール
2−インドリン−3−イルエタノール
2(d,J=7.60Hz,1H);LC−MS(ESI):(MH+)164.1
tert−ブチル N−(2−インドリン−3−イルエチル)カルバメート
5−(トリフルオロメチル)インドリン
エチル 7−(2−メチルインドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキシレート
エチル 7−(3−メチルインドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキシレート
7−(2−メチルインドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.28(d,J=5.95Hz,3H)、2.83(d,J=16.03Hz,1H)、3.50(dd,J=15.80,8.93Hz,1H)、5.84〜5.98(m,1H)、7.06〜7.15(m,1H)、7.28(t,J=8.01Hz,1H)、7.37(d,J=7.33Hz,1H)、8.62(d,J=8.24Hz,1H)、8.67(s,1H);
(S)−インドリン−2−イルメタノール
(S)−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−カルボキシレート
7.51(br.s,1H)、7.14(m,2H)、6.94(t,J=7.33Hz,1H)、4.59(br.s,1H)、3.69(s,2H)、3.33(m,1H)、2.79(br.s,1H)、1.58(s,9H);LC−MS(ESI):(MH+−BOC)150.1。
(S)−tert−ブチル2−((トシルオキシ)メチル)インドリン−1−カルボキシレート
(R)−tert−ブチル2−メチルインドリン−1−カルボキシレート
65%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.27(d,J=6.41Hz,3H)1.56(s,9H)2.57〜2.61(m,2H)3.33(dd,J=16.03,9.62Hz,1H)4.42〜4.57(m,1H)6.89〜6.95(m,1H)7.10〜7.19(m,2H)
(R)−2−メチルインドリン
(R)−エチル 7−(2−メチルインドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキシレート
H)7.11(td,J=7.33,0.92Hz,1H)7.31(dt,J=7.67,3.72Hz,2H)8.65〜8.67(m,1H)8.67〜8.71(m,1H);LC−MS(ESI):(MH+)341.0
(R)−7−(2−メチルインドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸
NaOH水溶液(24ml)を0℃で添加し、30分間撹拌した。混合物をpH1に酸性化し、黄色固体を真空ろ過により回収した。固体をエーテル(2回×10ml)で洗浄し、乾燥して、黄色固体(350mg、93%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.65(s,1H)、8.59(d,J=8.24Hz,1H)、7.35(d,J=7.33Hz,1H)、7.25(t,J=7.30Hz,1H)、7.08(t,J=8.20Hz,1H)、5.87(m,1H)、3.48(dd,J=15.57,8.70Hz,1H)、2.81(d,J=15.57Hz,1H)、1.25(d,J=5.95Hz,3H)。
tert−ブチル 4−[[(7−メチルスルファニルチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボニル)アミノ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(4.61g、21.6mmol)のDCM溶液を添加し、終夜撹拌した。DCM及び水を混合物に添加し、有機相を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(グラジエント溶出、石油エーテル中10〜50%EtOAc)により精製すると、桃色固体(5.49g、68%)が得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.2
3〜1.31(m,2H)、1.46(s,9H)、1.72〜1.80(m,2H)、1.81〜1.90(m,1H)、2.69〜2.76(m,5H)、3.43(t,J=6.64Hz,2H)、4.11〜4.21(m,2H)、7.49(br.t,J=6.00,6.00Hz,1H)、8.90(s,1H);LC−MS(ESI):(MH+−BOC)324.0
tert−ブチル 4−[[(7−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボニル)アミノ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノール
z,クロロホルム−d)δppm 2.98(t,J=6.41Hz,2H)、3.89(t,J=6.18Hz,2H)、6.95(td,J=9.04,2.52Hz,1H)、7.12(s,1H)、7.22〜7.30(m,2H)、8.06(br.s.,1H)。
2−(5−フルオロインドリン−3−イル)エタノール
メチル 3−メチルインドリン−3−カルボキシレート
(3−メチルインドリン−3−イル)メタノール
(5−フルオロ−3−メチル−インドリン−3−イル)メタノール
メチル 2−(1H−インドール−3−イル)アセテート
メチル 2−インドリン−3−イルアセテート
tert−ブチル 3−(2−メトキシ−2−オキソ−エチル)インドリン−1−カルボキシレート
tert−ブチル 3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)インドリン−1−カルボキシレート
1−インドリン−3−イル−2−メチル−プロパン−2−オール
1−(5−フルオロインドリン−3−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール
O1−tert−ブチルO3−メチル 3−メチルインドリン−1,3−ジカルボキシレート
1−tert−ブトキシカルボニル−3−メチル−インドリン−3−カルボン酸
、乾燥し、濃縮して、橙色油(1g、100%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.54(br.s,9H)、1.61(s,3H)、3.66〜3.77(m,1H)、4.57(d,J=11.45Hz,1H)、6.98(td,J=7.80,0.90Hz,1H)、7.23(t,J=7.80Hz,1H)、7.34(dd,J=7.30,0.90Hz,1H)、7.40〜7.92(m,1H);LC−MS(ESI):(MH+−BOC)178.1
2−(1−tert−ブトキシカルボニル−3−メチル−インドリン−3−イル)−2−オキソ−エタンジアゾニウム
tert−ブチル3−(2−メトキシ−2−オキソ−エチル)−3−メチル−インドリン−1−カルボキシレート
メチル 2−(3−メチルインドリン−3−イル)アセテート
2−(3−メチルインドリン−3−イル)エタノール
178.1
7−[5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−1−イル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
7−[−3−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−1−イル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
)8.67(s,1H)8.71(d,J=8.24Hz,1H);LC−MS(ESI):(MH+)412.1
7−クロロ−N−メチル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
エチル 7−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキシレート
エチル 7−(3,3−ジメチルインドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキシレート
真空ろ過により乾燥して、エチル 7−(3,3−ジメチルインドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキシレートを黄色固体(322mg、74%)として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.48(m,9H)、4.56(q,J=7.33Hz,2H)、4.80(s,2H)、7.31〜7.41(m,3H)、8.65(d,J=7.78Hz,1H)、8.75(s,1H);LC−MS(ESI):(MH+)355.0
7−(3,3−ジメチルインドリン−1−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸
(1R,2R)−2−(5−フルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)シクロヘキサノール
.45,2.75Hz,1H)、7.91(dd,J=9.16,6.41Hz,1H)
(1R,2R)−2−(2−アミノ−5−フルオロ−フェノキシ)シクロヘキサノール
4−フルオロ−2−[(1R,2R)−2−メトキシシクロヘキソキシ]−1−ニトロ−ベンゼン
4−フルオロ−2−[(1R,2R)−2−メトキシシクロヘキソキシ]アニリン
(1S,2S)−2−(5−フルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)シクロヘキサノール
(1S,2S)−2−(2−アミノ−5−フルオロ−フェノキシ)シクロヘキサノール
4(d,J=4.58Hz,1H)、6.42〜6.49(m,1H)、6.50〜6.57(m,1H)、6.65〜6.72(m,1H);(MH+)226
4−フルオロ−2−[(1S,2S)−2−メトキシシクロヘキソキシ]−1−ニトロ−ベンゼン
4−フルオロ−2−[(1S,2S)−2−メトキシシクロヘキソキシ]アニリン
エチル 7−(5−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキシレート
7−(5−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸
7−(5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル 4−[[(7−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボニル)アミノ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
乾燥して、暗黄色固体(285mg、95%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.23(d,J=5.95Hz,6H)、4.69(spt,J=6.00Hz,1H)、6.82(td,J=8.59,2.52Hz,1H)、7.04〜7.12(m,1H)、7.86〜7.95(m,1H)、8.55(s,1H)、9.42(s,1H);LC−MS(ESI):(MH+)349.0
(35μL、0.27mmol)、HATU(153mg、0.40mmol)、DIPEA(0.32ml、1.7mmol)及びDMF(5ml)を混合し、終夜撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で(3回)洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー(DCM中0〜30%MeOH)により精製して、生成物(6mg、5%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.47(d,J=6.41Hz,6H)、2.15(五重線,J=6.64Hz,2H)、2.67(s,6H)、2.94(t,J=6.87Hz,2H)、3.70(q,J=6.30Hz,2H)、4.62(spt,J=6.00Hz,1H)、6.64〜6.81(m,2H)、8.33(br.t,J=5.50,5.50Hz,1H)、8.43(br.s,1H)、8.48(dd,J=8.70,6.41Hz,1H)、8.64(s,1H);LC−MS(ESI):(MH+)433.1
[実施例5−14]
物から溶媒を留去し、分取LCMSにより精製して、黄色固体(20mg、26%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.12〜1.42(m,4H)、1.51〜1.60(m,2H)、1.63〜1.73(m,2H)、1.77〜1.86(m,1H)、1.98〜2.07(m,1H)、2.12(s,6H)、2.27(t,J=7.10Hz,2H)、3.32〜3.43(m,2H)、3.53〜3.61(m,1H)、3.97〜4.05(m,1H)、5.15〜5.22(m,1H)、6.81〜6.88(m,1H)、7.14(dd,J=10.53,2.75Hz,1H)、8.16(dd,J=8.70,6.41Hz,1H)、8.56(s,1H)、8.68〜8.77(m,1H)、9.27(s,1H);(MH+)489.20
[実施例16]
[実施例17]
)、3.69(dd,J=11.91,2.29Hz,1H)、4.50〜4.57(m,1H)、6.90(td,J=8.47,2.75Hz,1H)、7.21(dd,J=10.53,2.75Hz,1H)、8.17(dd,J=9.16,6.41Hz,1H)、8.60(s,1H)、8.62〜8.70(m,1H)、9.15(s,1H)。m/z(ES+APCI)+:475[M+H]+
[実施例18]
[実施例19]
0℃で15分間、次いで190℃で30分間加熱した。混合物から溶媒を留去し、分取LCMSにより精製して、黄色固体(14mg、12%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.12〜1.42(m,4H)、1.50〜1.61(m,2H)、1.63〜1.73(m,2H)、1.78〜1.85(m,1H)、1.99〜2.07(m,1H)、2.12(s,6H)、2.27(t,J=7.10Hz,2H)、3.32〜3.41(m,2H)、3.53〜3.61(m,1H)、3.98〜4.05(m,1H)、5.18(d,J=4.12Hz,1H)、6.82〜6.88(m,1H)、7.14(dd,J=10.99,2.75Hz,1H)、8.13〜8.19(m,1H)、8.56(s,1H)、8.72(t,J=5.72Hz,1H)、9.27(s,1H);m/z(ES+APCI)+:(MH+)489.2[実施例20]
30分間加熱した。混合物から溶媒を留去し、分取LCMSにより精製して、黄色固体(57mg、47%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.10〜1.35(m,3H)、1.37〜1.48(m,1H)、1.49〜1.60(m,2H)、1.63〜1.72(m,2H)、1.88〜1.97(m,1H)、1.97〜2.06(m,1H)、2.13(s,6H)、2.27(t,J=6.87Hz,2H)、3.19(s,3H)、3.33〜3.44(m,3H)、4.20〜4.27(m,1H)、6.81〜6.88(m,1H)、7.11〜7.17(m,1H)、8.17〜8.23(m,1H)、8.58(s,1H)、8.79〜8.86(m,1H)、8.99(s,1H);m/z(ES+APCI)+:(MH+)503.3[実施例21]
[実施例22]
[実施例23]
[実施例24]
9,2.75Hz,1H)、8.08(dd,J=8.70,6.41Hz,1H)、8.58(s,1H)、8.97(s,2H);m/z(ES+APCI)+:(MH+)419。
[実施例25]
[実施例26]
ppm 1.71(五重線,J=6.98Hz,2H)、2.11〜2.21(m,6H)、2.31(t,J=6.87Hz,2H)、3.28(t,J=8.93Hz,2H)、3.39(q,J=6.87Hz,2H)、4.62(t,J=8.70Hz,2H)、6.85〜6.95(m,1H)、7.10(dd,J=7.33,0.92Hz,1H)、7.88(d,J=8.24Hz,1H)、8.60(s,1H)、8.82(br.s.,1H)、9.14(t,J=5.50Hz,1H);m/z(ES+APCI)+:(MH+)399。
[実施例27]
[実施例28]
tert−ブチル 3−{[(7−{[4−フルオロ−2−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン−1−カルボキシレート
3:1のDCM:TFA(20ml)中のtert−ブチル 3−{[(7−{[4−フルオロ−2−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)カルボニル]アミノ}アゼチジン−1−カルボキシレート(278mg、0.554mmol)を室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した。トルエンを残渣に添加し、混合物を再び濃縮乾固した。残渣をMeOHに溶解し、溶液をSCXカートリッジに通した。生成物を2M NH3メタノール溶液で溶出した。溶出液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより20:1のDCM:2M NH3メタノール溶液で溶出して精製すると、黄色固体(176mg、79%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.28(d,J=5.95Hz,6H)、3.52〜3.72(m,4H)、4.62〜4.82(m,2H)、6.85(td,J=8.70,2.75Hz,1H)、7.12(dd,J=10.99,2.75Hz,1H)、8.04(dd,J=8.93,6.64Hz,1H)、8.57(s,1H)、9.21(br.s.,1H)。m/z(ES+APCI)+:403[M+H]+
[実施例29−31]
[実施例29]
[実施例30]
[実施例31]
[実施例32−39]
[実施例41]
[実施例42]
[実施例43]
[実施例44]
[実施例45]
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.73〜1.86(m,4H)、1.96(br.s.,2H)、2.19(s,3H)、2.76〜2.90(m,2H)、3.38〜3.50(m,2H)、3.74〜3.86(m,1H)、5.02(t,J=8.70Hz,2H)、8.19〜8.26(m,2H)、8.73〜8.86(m,3H);m/z(ES+APCI)+:440[M+H]+
[実施例46]
[実施例47]
[実施例48]
[実施例49]
ド
[実施例50]
z,2H)3.09〜3.19(m,2H)3.38(d,J=6.41Hz,2H)7.57〜7.63(m,1H)7.66〜7.73(m,1H)8.08(d,J=0.92Hz,1H)8.28(d,J=1.83Hz,1H)8.51(s,1H);LC−MS(ESI):(MH+)409.2
[実施例51−54]
[実施例56−63]
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.23(t,J=8.47Hz,2H)、4.76(t,J=8.47Hz,2H)、4.82(d,J=5.95Hz,2H)、6.37(t,J=6.00Hz,1H)、7.03(td,J=9.20,2.80Hz,1H)、7.16(dt,J=8.20,1.40Hz,1H)、8.50〜8.59(m,2H);LC−MS(ESI):(MH+)303.0
[実施例82]
[実施例83]
、6.99(td,J=9.04,2.98Hz,1H)、7.13(dd,J=8.47,2.98Hz,1H)、7.72(s,2H)、8.30(s,1H)、8.34(dd,J=8.70,5.04Hz,1H);LC−MS(ESI):(MH+)288.0
[実施例84]
[実施例85]
及び炭酸カリウム(47mg、0.348mmol)の懸濁液に添加した。得られた懸濁液を80℃で24時間撹拌して、橙色懸濁液を得た。固体をろ別し、ろ液をHPLCにより精製して、黄色固体(15mg、24%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.27(m,3H)、7.08(dd,J=8.70,2.75Hz,1H)、6.95(d,J=3.21Hz,1H)、4.70(t,J=8.70Hz,2H)、3.36(m,2H)、3.16(t,J=8.24Hz,2H)、2.28(t,J=6.87,2H)、2.12(s,6H)、1.71(t,J=7.10Hz,2H);LC−MS(ESI):(MH+)373.2
[実施例90]
NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.55〜1.67(m,2H)、1.96〜2.09(m,2H)、3.30(t,J=7.79Hz,2H)、3.56(td,J=11.56,2.06Hz,2H)、3.94〜4.07(m,2H)、4.12〜4.28(m,1H)、4.67(t,J=7.80Hz,2H)、6.92〜7.05(m,2H)、7.06〜7.17(m,2H)、8.68(s,1H);LC−MS(ESI):(MH+)400.0。
[実施例91]
4−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
[実施例95−104]
実施例97及び98の後処理:TFA(1ml)を混合物に添加し、30分間撹拌した。混合物を濃縮し、分取LCMSにより精製した。
[実施例106]
アミン(15μL、0.1mmol)及び メシルクロリド(6mg、0.05mmol)を添加し、45分間撹拌した。EtOH中の33%メチルアミン溶液(1ml)を添加し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、HPLC精製に供して、7−[3−[2−(メチルアミノ)エチル]インドリン−1−イル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(8.8mg、37%)を得た。1H
NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.62〜1.74(m,2H)、1.85〜1.91(m,1H)、2.01〜2.05(m,2H)、2.11〜2.16(m,1H)、2.53(s,3H)、2.77〜2.94(m,2H)、3.50〜3.66(m,3H)、3.97〜4.08(m,2H)、4.15〜4.29(m,1H)、4.52(dd,J=11.91,5.50Hz,1H)、4.92(dd,J=11.91,9.16Hz,1H)、7.04〜7.13(m,1H)、7.22〜7.25(m,1H)、7.27〜7.32(m,2H)、8.61(d,J=8.24Hz,1H)、8.67(s,1H);LC−MS(ESI):(MH+)439.1
[実施例116]
[実施例117]
[実施例118]
55(d,J=8.24Hz,1H)、8.62〜8.67(m,1H);LC−MS(ESI):(MH+)453.1
[実施例119]
[実施例120]
、7−[3−(メチルアミノメチル)インドリン−1−イル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(12.6mg、24%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.72(dd,J=12.82,3.66Hz,2H)、1.96〜2.08(m,2H)、2.50(s,3H)、2.82(dd,J=11.91,8.70Hz,1H)、3.03(dd,J=11.68,4.81Hz,1H)、3.56(td,J=11.68,2.29Hz,2H)、3.63〜3.72(m,1H)、3.99〜4.06(m,2H)、4.19〜4.32(m,1H)、4.76(dd,J=11.91,5.50Hz,1H)、4.91(dd,J=11.90,9.20Hz,1H)、7.11(td,J=7.30,1.40Hz,1H)、7.28〜7.35(m,2H)、7.47〜7.54(m,1H)、8.63〜8.70(m,2H);LC−MS(ESI):(MH+)425.0
[実施例121]
[実施例122]
[実施例124]
1.40(d,J=6.41Hz,3H)、1.91(br.s.,3H)、2.39(br.s.,6H)、2.63(br.s.,2H)、2.82〜2.91(m,1H)、3.51〜3.62(m,3H)、3.66〜3.78(m,1H)、5.92〜6.02(m,1H)、7.06〜7.13(m,1H)、7.28〜7.34(m,2H)、8.42(br.s.,1H)、8.62〜8.72(m,2H);LC−MS(ESI):(MH+)397.1
[実施例125]
[実施例126]
[実施例127]
(d,J=15.57Hz,1H)、2.75(t,J=13.30Hz,2H)、1.89(m,3H)、1.47(m,2H)、1.42(d,J=5.95Hz,4H);LC−MS(ESI):(MH+)409.1
[実施例136−146]
機相を水(2回×10mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。試料をHPLCにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
[実施例157−158]
ステップ1
中間体2(640mg、2.80mmol)をSOCl2(10mL)中、85℃で3時間還流すると、黄色溶液が得られた。一旦冷却すると、溶液を濃縮して、黄色固体を得た。酸塩化物をDCM(12mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.77mL、5.60mmol)を添加した。一定分量の2mlを、N2下で適切なアミン(0.47mmol)が入っているバイアルに添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後DCMで希釈し、水で分液した。有機相を水(2回×10mL)で洗浄し、乾燥し、シリカ上で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ステップ 2で使用した。
ステップ1(0.10mmol)のIPA(2mL)溶液に、中間体32(27mg、0.10mmol)を添加し、混合物を80℃で7時間加熱した。一旦冷却すると、溶液を真空中で濃縮して、DCM(2mL)に溶解し、TFA(1ml)を添加し、溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、溶液を真空中で濃縮して、得られた残渣を分取LCMSにより精製した。
[実施例169]
1H)。LC−MS(ESI):(MH+)473/475。
[実施例170]
[実施例171]
化合物のMNK1及びMNK2活性への効果は、セリン/トレオニンキナーゼペプチド5FAM−RRRLSSLRA−NH2のリン酸化をモニターすることによる生化学的アッセイにおいて決定した。Caliper LabChip EZ Reader IIを使用するCaliper Mobility Shift Assayを利用して、リン酸化ペプチド産物及び非リン酸化ペプチド基質を検出した。
すべてのスクリーニング活性に使用される酵素MNK1及びMNK2は、Carna Biosciences社から供給された(製品コードはそれぞれ02−145及び02−146)。これらは、バキュロウイルス発現系において発現し、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製されたN末端GST融合タンパク質であった。具体的には、これらの構造は、完全長ヒトMNK1[1−424(終止)アミノ酸及びT344D、受託番号BAA19885.1]及び完全長ヒトMNK2[1−465(終止)アミノ酸及びT379D、受託番号NP_951009.1]から構成されている。FAM標識されたジェネリックser/thrキナーゼペプチド基質は、Anaspec社から購入した(5−FAM−RRRLSSLRA−NH2)。Caliper−
LabChip EZ Reader 12−シッパー(カタログ番号760404)で使用するための検出試薬である分離用緩衝剤及びコーティング試薬−8(CR−8)は、Perkin Elmer社から購入した。他のアッセイ試薬はすべて、Sigma社から供給されたものである。
化合物をDMSOで段階希釈して、アッセイにおける最終最高濃度100μMで10点半対数希釈曲線を作成した。反応は、ポリプロピレン製384ウェルU字型底プレート(Thermo Scientific 4340)中において総容積30μLで行った。化合物を反応緩衝剤中で酵素及びペプチドと共に30分間プレインキュベートした後、ATPを添加して、反応を開始した。最終アッセイ濃度は、3nM MNK1、2μMペプチド基質、50μM ATP、50mM Hepes(pH7.0)、0.01%BSA、10mM MgCl2、1mMジチオトレイトールであった。プレートを室温でインキュベートし、基質変換率約10%が達成されたとき、2容量の(60μl)の50mM EDTAを添加することによって反応を止めた。
アッセイにおいて10nM MNK2を使用して、上記のようにして反応を行った。標準アッセイでは、50μM ATPが含まれ、高濃度ATPアッセイでは、1mM AT
Pが含まれた。変換率10%を達成する時間は様々であった。他の条件はすべて同じであった。
細胞におけるMNK活性は、細胞ライセート中において、MNK1/2の公知の内在性基質によるser209におけるeIF4Eのリン酸化をモニタリングすることによって測定した。増幅ルミネセンス近接ホモジニアスアッセイ(Alphascreen Surefire p−eIF4Eキット、Perkin Elmer社)を使用して、用量依存的反応を384フォーマット細胞ベースアッセイにおいて定量することができた。アッセイ検出は、ドナー及びアクセプタービーズにカップリングしている抗体サンドイッチ複合体が形成されることに基づいている。680nmにおける励起は、ドナー及びアクセプタービーズが検体(p−eIF4a−ser209)に結合することによって近傍に存在すると、ドナービーズとアクセプタービーズ間における一重項酸素種の移動によって引き起こされ、結果として520〜620nmの光を発する。
Elmer 6008238)の各ウェルに分注し、4μlの化合物培地希釈液を細胞に添加し、37℃、5%CO2で1.5時間インキュベートした。次いで、細胞を溶解し、製造業者の推奨に応じて、Aphascreen Surefireプロトコルに従った。8μlのアクセプタービーズ(キット活性化緩衝液で1:50希釈)を添加して、溶解し、150rpmで2分間振盪し、室温で1.5時間インキュベートした。次いで、3μlのドナービーズ(キット希釈緩衝液中、1:20希釈)を添加し、150rpmで2分間振盪し、室温でさらに1.5時間インキュベートし、その後、Alphascreen光学モジュールを使用するPherastar FSで、プレートを読み取った。
Eurofins KinaseProfiler(商標)(www.eurofins.com/pharmadiscoveryを参照のこと)又は同様のそのようなサービス提供者など第三者のキナーゼプロファイリングサービスによって、市販の試薬及びプロトコルを使用して、キナーゼスクリーニングを実施した。
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Claims (24)
- 式(II)
(II)
[式中、
Rbは、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン及びアルコキシから選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよく、
R1aは、
− CO−NR12aR13a(R12a及びR13aはそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル及び単環式又は二環式ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキル基は、1又は2以上の(CH2)mR14a基によって置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルは、R10及び(CH2)mR14aから選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよく、或いはR12aとR13aはそれらが結合している窒素と一緒に連結して、1又は2以上の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、R10及び(CH2)mR14aから選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する)、
− ヒドロキシアルキル、
− COOH、及び
− H
から選択され、
Z1、Z2、Z3及びZ4はすべてCであり、
R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して、H、CN、NO2、OH、アルコキシ、NHCO−アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから選択され、或いは
Z1、Z3及びZ4はすべてCであり、Z2はNであり、R7は存在せず、R6、R8及びR9は上記に定義したとおりであり、又は
Z2、Z3及びZ4はすべてCであり、Z1はNであり、R6は存在せず、R7、R8及びR9は上記に定義したとおりであり、
mは1〜10の整数であり、
R10及びR11はそれぞれ独立して、アルキルであり、
R14aはそれぞれ独立して、CO2R10、COOH、OH、アルコキシ、ハロアルキル、NH2、NHR10、NR10R11、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、1又は2以上のR10基によってさらに置換されていてもよい]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - Z1、Z2、Z3及びZ4がすべてCであり、
R6、R7、R8及びR9がすべてHであり、又は
R6、R8及びR9がすべてHであり、R7がハロゲンである、
請求項1に記載の化合物。 - Z1、Z2、Z3及びZ4がすべてCであり、R6、R8及びR9がすべてHであり、R7がフルオロである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Rbがアルキルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- Rbがイソプロピルである、請求項4に記載の化合物。
- R1aがCO−NR12aR13aであり、
R12a及びR13aの一方がHであり、他方が、
− NR10R11、COOH、OH及びヘテロシクロアルキルから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよいアルキル、及び
− R10及びCO2R10から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい単環又は二環式ヘテロシクロアルキル
から選択され、或いは
R12aとR13aはそれらが結合している窒素と一緒に連結して、R10及び(CH2)mR14aから選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよいピペリジニル基を形成する
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - R1aが、NR10R11、並びにピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクロアルキル基から選択される1又は2以上の基によって置換されていてもよいアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、1又は2以上のR10基で置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1aが、ピペリジニル、キヌクリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、1又は2以上のR10基で置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含む医薬品。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含む、制御されない細胞増殖(growth)、制御されない細胞増殖(proliferation)及び/若しくは制御されない細胞生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患の治療剤。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含む、血液腫瘍、固形腫瘍及び/又はそれらの転移から選択される、増殖性障害の治療剤。
- 増殖性障害が、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、脳腫瘍及び脳転移、胸郭腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、泌尿器系腫瘍、腎、膀胱及び前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、及び肉腫、並びに/又はそれらの転移から選択される、請求項13に記載の増殖性障害の治療剤。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含む、神経変性障害の治療剤又は予防剤。
- 神経変性障害がタウオパチーである、請求項15に記載の神経変性障害の治療剤又は予防剤。
- 神経変性障害がアルツハイマー病である、請求項16に記載の神経変性障害の治療剤又は予防剤。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含む、MAPキナーゼ相互作用セリン/トレオニンタンパク質キナーゼ(MNK)活性異常によって起こる、それと関連がある、又はそれを伴う障害の治療剤。
- 制御されない細胞増殖(growth)、制御されない細胞増殖(proliferation)及び/若しくは制御されない細胞生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の疾患の治療薬、或いは神経変性障害の疾患の治療薬又は予防薬の調製における、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物の使用。
- 疾患がタウオパチーである、請求項19に記載の化合物の使用。
- 疾患がアルツハイマー病である、請求項20に記載の化合物の使用。
- MNKを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける請求項1〜9のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物及びさらなる治療剤を含む組成物。
- 第2の治療剤をさらに含む請求項10に記載の医薬組成物。
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