JP2021073287A - Ｈｉｖ阻害剤化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】ＨＩＶ阻害剤化合物、該化合物を含有している薬学的組成物、該化合物を調製するためのプロセス、該化合物を使用して、哺乳動物における、ＨＩＶのウイルスの増殖を処置するための、ＡＩＤＳを処置するための、あるいは、ＡＩＤＳの症状の発症を遅延させるための治療方法を提供する。【解決手段】例えば、（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，）−８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６、１６、１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチルー３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサー４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル等の化合物による。【選択図】図１

Description

関連出願の引用
本特許出願は、２０１７年２月６日に出願された、米国仮特許出願第６２／４５５，３４８号の優先権の利益を主張する。この出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
分野
本開示は、レトロウイルス科ウイルス感染（ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染が挙げられる）の処置において使用するための、新規化合物に関する。本開示はまた、その調製のための中間体、およびこれらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。
背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および関連する疾患は、世界中の主要な公衆衛生問題である。ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、ウイルス複製のために必要とされる３つの酵素、すなわち、逆トランスクリプターゼ、プロテアーゼ、およびインテグラーゼをコードする。数種のプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）が、現在、ＡＩＤＳまたはＨＩＶにおける使用に関して認可されている。しかし、多くのＰＩ阻害剤は、肝代謝の速い速度に悩まされており、これは、ブースターとの共投与またはより頻繁な投薬を必要とし得る。さらに、ウイルス抵抗性が、依然として問題である。従って、ＨＩＶの複製を阻害する新規薬剤が必要とされている。
要旨
本開示は、ＨＩＶ感染の処置のための化合物および方法を提供する。従って、１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2021073287
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０
員の複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここでこの５員〜１０員の複素環または５員〜１０員のヘテロアリールは、１個〜５個のＲａ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｎ−（Ｒ３Ａ）２、またはＣ１〜２アルキル−Ｎ−（Ｒ３Ａ）２であり、
ここで各Ｒ２Ａは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで各Ｒ３Ａは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、
そして各Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４員〜１０員のヘテロシクリルは、１個〜３個のＲｆ基によって必要に応じて置換されており、ここで各Ｒｆは独立して、Ｃ１〜２アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２個もしくはそれより多く、またはＲ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの２個もしくはそれより多くは、必要に応じて一緒になって、１個またはそれより多くのＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、このＣ３〜６シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、およびＣ１〜２ハロアルキルから選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
ｎは、０〜４であり；
各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有しＲａ１で必要に応じて置換された４員〜１０員のヘテロシクリル、またはＯ−Ｒ３Ｂであり、
ここでＲ３Ｂは、Ｒａ１で必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキル、またはＲａ１で必要に応じて置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで各Ｒａ１は独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜８員のヘテロシクリルであり；
Ａは、エチニルまたは結合であり；
Ｘ１は、６員〜１０員のアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで６員〜１０員のアリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜４個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｘ２は、水素、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、ここでこの４員〜１０員のヘテロシクリルは、１個のＲ１１で必要に応じて置換されており、そして１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ＝Ｏ（Ｒｃ）、ＣＨ２（Ｒｄ）、Ｓ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個の
ヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜９員のヘテロアリールであり、ここで４員〜１０員のヘテロシクリルまたは５員〜９員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｂは独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＯＯ（Ｒｅ）であり；
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜６員のヘテロシクリルであり、ここでこのＣ３〜６シクロアルキルおよびこの４員〜６員のヘテロシクリルは、１個〜５個のＲｂ基によって必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、ＣＯＯ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜６員のヘテロシクリルであり、ここでこのＣ３〜６シクロアルキルおよびこの４員〜６員のヘテロシクリルは、１個〜５個のＲｂ基によって必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は、Ｃ１〜２アルキル、ハロ、−ＯＣ１〜２アルキル、またはシアノであり；
各ｐは、０〜４であり；
そして各Ｒｅは独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。
治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な添加剤を含有する、薬学的組成物もまた提供される。特定の実施形態において、この薬学的組成物は、１種、２種、３種、または４種のさらなる治療剤をさらに含有する。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法もまた提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
特定の実施形態において、本開示は、単位用量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する物品に関する。
治療において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供される。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され、この方法は、治療有効量のこの化合物を、その処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
図１は、本明細書中の生物学的実施例により十分に記載されるような、特定の化合物および参照化合物についての、肝臓予測クリアランスを記載する。 図２は、本明細書中の実施例により十分に記載されるような、特定の化合物および参照化合物についての、ＩＶイヌ薬物動態学的研究のグラフ、ならびにこれらの化合物についてのＩＶおよび経口ＰＫデータを要約する表を図示する。 図３は、本明細書中の実施例により十分に記載されるような、特定の化合物および参照化合物についての、ＩＶラット薬物動態学的研究のグラフ、ならびにこれらの化合物についてのＩＶおよび経口ＰＫデータを要約する表を図示する。 図４は、本明細書中の実施例により十分に記載されるような、特定の化合物および参照化合物についての、特定の臨床的な孤立耐性変異についての、野生型に対する倍数変化を記載する。 図５は、本明細書中の実施例により十分に記載されるような、特定の化合物および参照化合物についての耐性突破を記載する。
詳細な説明
下記は、本願全体で使用される略語および頭字語の列挙である：
略語 意味
℃ セ氏の度
ＡＴＰ アデノシン−５’−三リン酸
ＡｃＯＨ 酢酸
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＧＴＡ エチレングリコール四酢酸
ＥＴＯＡＣ 酢酸エチル
ｅｑｕｉｖ／ｅｑ 当量
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ａｃ アセテート
Ｅｔ エチル
ｇ グラム
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｈＥＲＧ ヒトＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｈ／ｈｒ 時間
Ｈｚ ヘルツ
ＩＣ５０ 最大阻害濃度の半分
Ｊ 結合定数
Ｋｇ キログラム
Ｍ モル濃度
ｍ 多重線
ｍ／ｚ 質量電荷比
Ｍ＋ 質量ピーク
Ｍ＋Ｈ 質量ピーク＋水素
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メチルアルコール／メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ／ｍ 分
ｍｌ／ｍＬ ミリリットル
ｍＭ ミリモル濃度
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＳ 質量分析
ｍｗ マイクロ波
Ｎ 規定
ｍｏｌ モル
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｈ フェニル
ｐｐｍ パーツパーミリオン
ｐｒｅｐ 分取
Ｒｆ 保持因子
ＲＰ 逆相
ＲＴ／ｒｔ 室温
ｓ 秒
ｓ 一重線
ｔ 三重線
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＷＴ 野生型
δ 化学シフト
μｇ マイクログラム
μＬ／μｌ マイクロリットル
μＭ マイクロモル濃度
μｍ マイクロメートル
μｍｏｌ マイクロモル。
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書中および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈がそうではないことを明白に示さない限り、複数の参照物を含むことが留意されなければならない。従って、例えば、「その化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を包含し、そして「そのアッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたはそれより多くのアッセイおよび当業者に公知であるその等価物に言及する、などである。
化学基の前後のダッシュ記号は、便宜上のものである。化学基は、その元の意味を失うことなく、１個またはそれより多くのダッシュ記号を伴ってまたは伴わずに図示され得る。構造中の線を横切って引かれる波線は、基の結合点を示す。例えば：
Figure 2021073287
破線は、必要に応じた結合を示す。複数の置換基が識別される場合、その結合点は、末端の置換基にある（例えば、「アルキルアミノカルボニル」については、その結合点はカルボニル置換基にある）。
接頭辞「Ｃｘ〜ｙ」は、その後の基がｘ個（例えば、１個）〜ｙ個（例えば、６個）の炭素原子を有することを示し、これらの炭素原子のうちの１個またはそれより多くは、特定の基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど）において、１個またはそれより多くのヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられ得る。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」とは、このアルキル基が１個〜６個の炭素原子を有することを示す。同様に、用語「ｘ〜ｙ員」の環（ここでｘおよびｙは数値範囲であり、例えば「３〜１２員のヘテロシクリル」）とは、ｘ個〜ｙ個の原子（例えば、３個〜１２個）を含む環であって、これらの原子のうちの８０％までがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ）であり得、そして残りの原子が炭素である、環をいう。
また、一般的に使用される特定の代替の化学名が、使用されてもよいし、使用されなくてもよい。例えば、二価の基（例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基など）は、それぞれ、「アルキレン」基もしくは「アルキレニル」基、またはアルキリル基、「アリーレン」基もしくは「アリーレニル」基、またはアリーリル基とも称されてもよい。
「本明細書中に開示される化合物」または「本開示の化合物」とは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、および／または（Ｉｅ）の化合物をいう。実施例１〜２４５の具体的な化合物もまた含まれる。
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される任意の基をいう。アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル））、ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル））、ペンチル、ヘキシル、オクチル、およびデシル（ｄｅｃｔｙｌｓ）などが挙げられるが、これらに限定されない。他に特定されない限り、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子、例えば、１個〜６個の炭素原子、例えば、１個〜４個の炭素原子を有する。
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素から誘導される任意の基をいう。アルケニル基としては、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、１−ブテニル、および１，３−ブタンジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。他に特定されない限り、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子、例えば２個〜６個の炭素原子、例えば２個〜４個の炭素原子を有する。
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素から誘導される任意の基をいい、そして１個の三重結合および１個の二重結合を有する基を含む。アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。他に特定されない限り、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子、例えば２個〜６個の炭素原子、例えば２個〜４個の炭素原子を有する。
「アミノ」とは、−ＮＨ−２をいう。アミノ基はまた、本明細書中に記載されるように、例えばアルキル基、カルボニル基または他のアミノ基で置換されてもよい。用語「アルキルアミノ」とは、１個または２個のアルキル置換基で置換されたアミノ基（例えば、ジメチルアミノまたはプロピルアミノ）をいう。
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、全てが炭素である単一の芳香環、または全てが炭素である縮合した複数環の系であって、これらの環のうちの少なくとも１つが芳香族である、環の系をいう。例えば、特定の実施形態において、アリール基は、
６個〜２０個の炭素原子、６個〜１４個の炭素原子、または６個〜１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを包含する。アリールはまた、約９個〜２０個の炭素原子を有する縮合した複数環の系（例えば、２個、３個または４個の環を含む環系）であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、そして他の環は、芳香族であっても芳香族ではなくても（すなわち、炭素環）よい、環の系を包含する。このような縮合した複数環の系は、１個またはそれより多く（例えば、１個、２個または３個）のオキソ基で、この縮合した複数環の系の任意の炭素環部分において、必要に応じて置換されている。この縮合した複数環の系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合、スピロまたは橋架けの結合を介して、互いに接続され得る。特定の原子範囲の員の数のアリール（例えば、６〜１０員のアリール）が参照される場合、この原子範囲は、そのアリールの全環原子についてであることもまた理解されるべきである。例えば、６員アリールはフェニルを含み、そして１０員アリールはナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含む。アリール基としては、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニル陰イオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、およびピレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびアントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「有橋」とは、環上の隣接しない原子が二価置換基（例えば、アルキレニル基もしくはヘテロアルキレニル基）または１個のヘテロ原子によって連結されている、環縮合をいう。キヌクリジニルおよびアダマンタニルが、有橋環系の例である。
用語「シクロアルキル」とは、３個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、例えば３個〜１２個の環原子、例えば３個〜１０個の環原子を有する、単一の飽和または部分不飽和の、全てが炭素の環をいう。用語「シクロアルキル」はまた、複数の縮合した、飽和または部分不飽和の、全てが炭素の環系（例えば、２個、３個または４個の炭素環式環を含む環系）を包含する。従って、シクロアルキルは、多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）炭素環（二環式炭素環（例えば、約６個〜１２個の環炭素原子を有する二環式炭素環、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン）などの炭素環）、ならびにポリ環式（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ）炭素環（例えば、約２０個までの環炭素原子を有する三環式および四環式炭素環）を包含する。縮合した複数環の系は、原子価の要件により供される場合、縮合、スピロおよび橋架けの結合を介して、互いに接続され得る。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、スピロ［３．３］ヘプタン、および１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
「ハロ」および「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
「ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くの水素原子がそれぞれ、ハロゲンによって置き換えられている、アルキルをいう。例としては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＣｌ３、ならびに全ての水素原子がフッ素原子によって置き換えられているパーフルオロアルキルなどのアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、式−Ｏ−アルキルの部分をいい、ここでこのアルキル部分は、上で定義されたとおりである。例えば、Ｃ１〜４アルコキシとは、
酸素に結合している、１個〜４個の炭素のアルキル基を有する部分をいう。「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシル」とは、式−Ｏ−ハロアルキルの部分をいい、ここでこのハロアルキル部分は、上で定義されたとおりである。例えば、Ｃ１〜４アルコキシとは、酸素に結合している、１個〜４個の炭素のハロアルキル基を有する部分をいう。
「ヘテロアルキル」とは、炭素原子のうちの１個またはそれより多く（および任意の付随する水素原子）が各々独立して、同じかまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられている、アルキルをいう。ヘテロ原子としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ原子の基としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基としては、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＮＲＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨが挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。ヘテロアルキル基は、１個〜１０個の炭素、および４個、３個までのヘテロ原子、例えば、１個〜６個の炭素および１個〜２個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」とは、芳香族炭素原子のうちの１個またはそれより多く（および任意の付随する水素原子）が独立して、同じかまたは異なる、上で定義されたようなヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられている、単環式または多環式のアリール基をいう。多環式環系は、ヘテロアリールに含まれ、そしてヘテロ原子を有する環またはアリール環において、結合し得る。ヘテロアリール基としては、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、およびキサンテンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、５個〜１２個の員、５個〜１０個の員、または５個〜６個の員を有し得る。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、環内に少なくとも１個のヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子）を有する、単一の飽和または部分不飽和の非芳香族環または非芳香族複数環の系をいう。他に特定されない限り、ヘテロシクリル基は、５個〜約２０個の環原子、例えば３個〜１２個の環原子、例えば３個〜１０個の環原子、例えば５個〜１０個の環原子、または例えば５個〜６個の環原子を有する。従って、この用語は、１個〜６個の環炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される約１個〜３個の環ヘテロ原子を環内に有する、単一の飽和または部分不飽和の環（例えば、３員、４員、５員、６員または７員の環）を包含する。縮合した複数環（例えば、二環式ヘテロシクリル）系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合、スピロおよび橋架けの結合を介して、互いに接続され得る。複素環としては、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−チ
オピラン１，１−ジオキシド、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、およびＮ−クロロピペリジンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。複素環としては、スピロ環、例えば、アザまたはオキソ−スピロヘプタンなどが挙げられる。ヘテロシクリル基はまた、１個またはそれより多くの二重結合を含むが、完全には芳香族ではない環系である、部分不飽和の環系（１個の芳香環および１個の非芳香環を有する縮合環系が挙げられる）を包含する。例としては、ジヒドロキノリン（例えば３，４−ジヒドロキノリン）、ジヒドロイソキノリン（例えば１，２−ジヒドロイソキノリン）、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（例えば、イソインドリン−１−オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、およびスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンなどが挙げられる。複素環のさらなる例としては、例えば、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、およびヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は、交換可能に使用され、そして−ＯＨをいう。「オキソ」とは、
Figure 2021073287
をいう。この化合物の互変異性形態が存在する場合、ヒドロキシル基とオキソ基とは、交換可能である。
化学基の組み合わせが使用され得、そして当業者によって認識されることが、理解される。例えば、基「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基に結合したヒドロキシル基をいう。多数のこのような組み合わせが、容易に想定され得る。本明細書中で使用される置換基の組み合わせのさらなる例としては、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル（例えば、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−）Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（例えば、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）、５員〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ピペラジニル−ＣＨ２−）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−５員〜７員ヘテロシクリル（例えば、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−モルホリニル−）、５員〜７員ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ５員〜７員ヘテロシクリルオキシ、（４員〜７員ヘテロシクリル）−４員〜７員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル−ピロリジニル−）、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル（例えば、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）、５員〜７員ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニル（例えば、Ｎ−ピペラジニル−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−）、およびＣ６〜１０アリールアミノカルボニル（例えば、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）が挙げられる。
「スピロ」とは、同じ炭素原子において２個の結合によって連結されている、環置換基をいう。スピロ基の例としては、１，１−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソラン、および４−ベンジル−４−メチルピペリジンが挙げられ、ここでシクロペンタンおよびピペリジンがそれぞれ、スピロ置換基である。置換基（Ｒ基）が一緒に連結される場合（例えば、Ｒ７とＲ８とが一緒に連結される場合）、これらは一緒になって、スピロ環を形成するための同じ結合点を形成し得る。
語句「Ａ環の結合点に対してメタ（３）位」とは、置換基（例えば、−ＣＮ）が結合している、下記で矢印により示されているその環上の位置をいい、ここでｚは、炭素原子または窒素を表す：
Figure 2021073287
同様に、パラ（４）位の置換基とは、（例えばＢ環の）結合点に対して、下記に示される位置での置換基の結合をいう：
Figure 2021073287
同様に、オルトまたは２位とは、結合点に対して、下記に示される位置での置換基の結合をいう：
Figure 2021073287
本明細書中に記載される化合物は、異性体および立体異性体などを含む。本明細書中で使用される場合、用語「異性体」とは、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物をいう。また、本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」とは、本発明の与えられる化合物に関して存在し得る種々の立体異性体の立体配置のいずれかをいい、そして幾何異性体を包含する。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。従って、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を包含する。
用語「縮合」とは、隣接する環に結合した環をいう。
「エナンチオマー」とは、互いに重なる鏡像ではない立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。
絶対的な立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグのＲ−Ｓ系に従って特定される。ある化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対的な立体配置が未知である、分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長の面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）を指定され得る。本明細書中に記載される化合物のうちの特定のものは、１個またはそれより多くの不斉中心を含み、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体化学を生じ得、これらは、絶対的な立体化学の観点で、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る。本発明は、全てのこのような可能な異性体（ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含めて）を包含することを意図され
る。光学的に活性である（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分割され得る。化合物が二重結合を含む場合、その置換基は、ＥまたはＺの立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、このシクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−の立体配置を有し得る。全ての互変異性形態もまた、包含されると意図される。本明細書中に記載される化合物が特定の立体化学を有すると表される程度まで、このような化合物は、同じ構造を共有するが異なる立体化学を有する、いくらかの検出可能または検出不可能なレベルの化合物を含み得ることが、当業者によって理解される。
「ＩＣ９５」または「ＥＣ９５」とは、所望の効果（これは本明細書中で多くの場合、ＨＩＶウイルスの阻害である）の最大値の９５％を達成するために必要とされる、阻害濃度をいう。この項は、野生型ＨＩＶウイルスの濃度依存性阻害を評価するインビトロアッセイを使用して得られる。
「ＩＣ５０」または「ＥＣ５０」とは、所望の効果（これは本明細書中で多くの場合、ＨＩＶウイルスの阻害である）の最大値の５０％を達成するために必要とされる、阻害濃度をいう。この項は、野生型ＨＩＶウイルスの濃度依存性阻害を評価するインビトロアッセイを使用して得られる。
「ＩＱ」または「阻害指数」とは、トラフ薬物濃度（Ｃｔａｕ）と、ＩＣ９５により決定されるＨＩＶ単離物の薬物耐性のレベルとの比（すなわち、Ｃｔａｕ／ＩＣ９５）をいう。
「薬学的に受容可能な」とは、獣医学またはヒトの薬学での使用のために適切な薬学的組成物を調製するのに有用な、化合物、塩、組成物、剤形または他の物質をいう。
「薬学的に受容可能な添加剤」は、限定されないが、米国食品医薬品局により、ヒトまたは家畜において使用するために許容されるとして承認された、あらゆるアジュバント、キャリア、添加剤、流動促進剤、甘味剤、賦形剤、保存剤、色素／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含む。
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、親化合物の所望の薬理活性を有する（または有する形態に転換され得る）、化合物の塩をいう。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸と形成されるか；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびトリメチル酢酸などの有機酸と形成される、酸付加塩、ならびに親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオン）によって置き換えられる場合；または有機塩基（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびＮ−メチルグルカミンなど）と配位する場合のいずれかに、形成される塩が挙げられる。この定義にはまた、アンモニウム塩、および置換または第四級化アンモニウム塩が含まれる。薬学的に受容可能な塩の代表的な非限定的な列挙は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ．，６６（１），１−１９（１９７７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｒ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，（２００５），ｐ．７３２，表３８−５に見出され得、これらの両方が、本明細書中に参考として援用される。
本開示はまた、本明細書中に開示される化合物のプロドラッグを提供する。「プロドラッグ」は、薬学の分野において、薬物の生物学的に不活性な誘導体であって、人体への投与時に、何らかの化学経路または酵素経路に従って、生物学的に活性な親薬物に変換されるものと定義される。
「被験体（単数）」および「被験体（複数）」とは、ヒト、家畜動物（例えば、イヌおよびネコ）、農場動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、ならびに実験室動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ポケットペット、ウサギ、イヌ、およびサル）などをいう。
本明細書中で使用される場合、「処置」または「処置する」とは、有利なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的で、有利なまたは所望の結果としては、疾患または状態に関連する症状の軽減および／または症状の程度の縮小および／または症状の悪化の予防が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、「処置」または「処置する」は、以下のもののうちの１つまたはそれより多くを含む：ａ）疾患または状態を抑制すること（例えば、その疾患もしくは状態から生じる１つまたはそれより多くの症状を減少させること、および／またはその疾患もしくは状態の症状の程度を縮小させること）；ｂ）疾患または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状の発症を遅くするかまたは止めること（例えば、その疾患もしくは状態を安定化させること、その疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を遅延させること）；ならびに／あるいはｃ）疾患または状態を軽減すること、例えば、臨床症状の後退を引き起こすこと、疾患状態を軽減すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増大させること、および／または生存を延長すること。
本明細書中で使用される場合、疾患または状態の発症を「遅延させること」とは、この疾患または状態の発症を遅延させ、妨げ、遅くし、遅らせ、安定化させ、そして／または延期することを意味する。この遅延は、疾患の病歴および／または処置される被験体に依存して、時間の長さを変化させることであり得る。十分または有意な遅延は、実際には、被験体がその疾患または状態を発症しない点で、予防を包含し得る。例えば、ＡＩＤＳの発症を「遅延させる」方法とは、この方法を使用しない場合と比較して、所定の時間枠内での疾患の発症の可能性を減少させる方法、および／または所定の時間枠内での疾患の程度を減少させる方法である。このような比較は、統計学的に有意な数の被験体を使用する臨床研究に基づき得る。例えば、ＡＩＤＳの発症は、被験体のＨＩＶ＋状態を確認して、この被験体のＴ細胞計数またはＡＩＤＳ発症の他の指標（例えば、過剰な疲労、体重減少、持続的な下痢、高熱、頸部、腋窩もしくは鼡径部における腫脹したリンパ節、またはＡＩＤＳと関連することが公知である日和見性の状態（例えば、免疫系が機能している被験体には一般的に存在しないが、ＡＩＤＳ患者には起こる状態）の存在）を評価することなどの、公知の方法を使用して検出され得る。発症とはまた、最初は検出不可能であり得る疾患の進行をいい得、発生、再発および病発を包含する。
本明細書中で使用される場合、「予防」または「予防する」とは、疾患の臨床症状が発症しないように、疾患または障害の病発に対して保護するレジメンをいう。従って、「予防」は、その疾患の兆候が被験体において検出可能になる前に、被験体に治療を施すこと（例えば、治療物質の投与）に関連する（例えば、被験体中に検出可能な感染因子（例えば、ウイルス）が存在しない状態での、被験体への治療物質の投与）。この被験体は、疾患または障害を発症する危険がある個体、例えば、その疾患または障害の発症または病発に関連することが既知である１つまたはそれより多くの危険因子を有する個体であり得る。従って、用語「ＨＩＶ感染を予防する」とは、検出可能なＨＩＶ感染を有さない被験体に、抗ＨＩＶ治療物質を投与することをいう。抗ＨＩＶ予防治療のための被験体は、ＨＩ
Ｖウイルスと接触する危険がある個体であり得ることが理解される。さらに、予防は、疾患または障害の病発に対する完全な保護を生じないかもしれないことが理解される。いくつかの例において、予防は、疾患または障害を発症する危険性を減少させることを含む。危険性の減少は、疾患または障害の発症の危険性の完全な排除をもたらさないかもしれない。
本明細書中で使用される場合、「危険がある」個体とは、処置されるべき状態を発症する危険がある個体である。「危険がある」個体は、検出可能な疾患または状態を有しても有さなくてもよく、そして本明細書中に記載される方法の処置の前に、検出可能な疾患を表示していても表示していなくてもよい。「危険がある」とは、個体が１つまたはそれより多くのいわゆる危険因子を有することをいい、危険因子とは、疾患または状態の発症に結び付けられる測定可能なパラメータであり、当該分野において公知である。これらの危険因子のうちの１つまたはそれより多くを有する個体は、これらの危険因子（単数または複数）を有さない個体よりも高い、疾患または状態を発症する可能性を有する。例えば、ＡＩＤＳの危険がある個体は、ＨＩＶを有する個体である。
本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量」または「有効量」とは、所望の生物学的または医学的応答を惹起するために有効な量（疾患を処置するために被験体に投与される場合に、この疾患のそのような処置を行うために十分な化合物の量を含む）、または疾患の罹患もしくは病発に対して保護するために有効な量をいう。有効量は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに処置されるべき被験体の年齢、体重などに依存して変わる。有効量は、ある範囲の量を含み得る。当該分野において理解されるように、有効量は、１つまたはそれより多くの用量中にあり得、すなわち、単一用量または複数用量が、所望の処置結果を達成するために必要とされ得る。有効量は、１種またはそれより多くの治療剤を投与する文脈で考慮され得、そして１種またはそれより多くの他の薬剤と一緒になって、所望または有利な結果が達成され得るかまたは達成される場合、単一の薬剤が、有効量で与えられると考えられ得る。任意の共投与される化合物の適切な用量は、これらの化合物の合わせられた作用（例えば、相加効果または相乗効果）に起因して、必要に応じて低下され得る。
本発明の化合物は、その溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体および塩形態を包含する。
炭素原子に結合している１個〜ｎ個の水素原子が、ジュウテリウム原子、すなわちＤによって置き換えられ得る化合物もまた提供され、ここでｎは、この分子中の水素原子の数である。当該分野において公知であるように、ジュウテリウム原子は、水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、代謝に対する増大した抵抗性を示し得、従って、哺乳動物に投与される場合に、これらの化合物の半減期を増大させるために有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、１個またはそれより多くの水素原子がジュウテリウムによって置き換えられている出発物質を採用することによって、合成される。
本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としてはまた、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）での置換は、基質受容体占有率のための陽電子放
射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の、同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知である従来の技術によって、または以下に記載されるような実施例に記載されるプロセスと類似のプロセスによって、適切に同位体標識された試薬を、以前に採用されていた非標識試薬の代わりに使用して、調製され得る。
本明細書中で言及される場合、ダルナビルとは、構造：
Figure 2021073287
を有し、そしてＩＵＰＡＣ名［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，３，３ａ，４，５，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−４−イル］Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）スルホニル−（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル］カルバメートを有する、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。ダルナビル（ＤＲＶ）は、商標ＰＲＥＺＩＳＴＡ（登録商標）の下で市場に出ている。
本明細書中で言及される場合、アタザナビルとは、構造：
Figure 2021073287
を有し、そしてＩＵＰＡＣ名Ｎ−［（２Ｓ）−１−［２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］アミノ］−４−フェニルブチル］−２−［（４−ピリジン−２−イルフェニル）メチル］ヒドラジニル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを有する、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。アタザナビル（ＡＴＶ）は、商標ＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）の下で市場に出ている。
化合物
特定の実施形態において、式Ｉ：
Figure 2021073287
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｉにおいて：
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員の複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここでこの５員〜１０員の複素環または５員〜１０員のヘテロアリールは、１個〜５個のＲａ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｎ−（Ｒ３Ａ）２、またはＣ１〜２アルキル−Ｎ−（Ｒ３Ａ）２であり、
ここで各Ｒ２Ａは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで各Ｒ３Ａは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、
そして各Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４員〜１０員のヘテロシクリルは、１個〜３個のＲｆ基によって必要に応じて置換されており、ここで各Ｒｆは独立して、Ｃ１〜２アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２個もしくはそれより多く、またはＲ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの２個もしくはそれより多くは、必要に応じて一緒になって、１個またはそれより多くのＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、このＣ３〜６シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、およびＣ１〜２ハロアルキルから選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
ｎは、０〜４であり；
各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜
５個のヘテロ原子を有しＲａ１で必要に応じて置換された４員〜１０員のヘテロシクリル、またはＯ−Ｒ３Ｂであり、
ここでＲ３Ｂは、Ｒａ１で必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキル、またはＲａ１で必要に応じて置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで各Ｒａ１は独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜８員のヘテロシクリルであり；
Ａは、エチニルまたは結合であり；
Ｘ１は、６員〜１０員のアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで６員〜１０員のアリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜４個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｘ２は、水素、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、ここでこの４員〜１０員のヘテロシクリルは、１個のＲ１１で必要に応じて置換されており、そして１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ＝Ｏ（Ｒｃ）、ＣＨ２（Ｒｄ）、Ｓ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜９員のヘテロアリールであり、ここで４員〜１０員のヘテロシクリルまたは５員〜９員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｂは独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＯＯ（Ｒｅ）であり；
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜６員のヘテロシクリルであり、ここでこのＣ３〜６シクロアルキルおよびこの４員〜６員のヘテロシクリルは、１個〜５個のＲｂ基によって必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、ＣＯＯ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜６員のヘテロシクリルであり、ここでこのＣ３〜６シクロアルキルおよびこの４員〜６員のヘテロシクリルは、１個〜５個のＲｂ基によって必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は、Ｃ１〜２アルキル、ハロ、−ＯＣ１〜２アルキル、またはシアノであり；
各ｐは、０〜４であり；
そして各Ｒｅは独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2021073287
の化合物であり、式（Ｉａ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、およびＸ２は、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてＲ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルである。
特定の実施形態において、式Ｉまたは式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｂ）
Figure 2021073287
の化合物であり、式（Ｉｂ）において：Ｚ１およびＺ２は独立して、ＮまたはＣＨであり；ｍは、０〜２であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＸ２は、本明細書中で定義されるとおりである。
特定の実施形態において、式Ｉ、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2021073287
の化合物であり、式（Ｉｃ）において、Ｚ１およびＺ２は独立して、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、本明細書中で定義されるとおりである。
特定の実施形態において、式Ｉまたは（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｄ）：
Figure 2021073287
の化合物であり、式（Ｉｄ）において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１およびＸ２は、本明細書中で定義されるとおりである。
特定の実施形態において、式Ｉまたは（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｅ）：
Figure 2021073287
の化合物であり、式（Ｉｅ）において、Ｒ１、Ｒａ、Ｒ１１、Ｘ１およびＸ２は、本明細書中で定義されるとおりである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４とＲ７とは、同じであっても異なっていてもよい。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４はＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４はＣＦ３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜４ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣＦ３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、ＣＦ３またはメチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５とＲ６とＲ８とＲ９とは、同じであっても異なっていてもよい。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、水素、メチル、またはフルオロである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はＣ１〜２アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はメチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ８およびＲ９はＣ１〜２アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ８およびＲ９はメチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの２つもしくはそれより多く、またはＲ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの２つもしくはそれより多くは、一緒になって、１個またはそれより多くのＣ３〜６シクロアルキル基を形成し得、これらのＣ３〜６シクロアルキル基は、ハロゲンで必要に応じて置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員の複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールであり、ここでこの５員〜６員の複素環または
５員〜６員のヘテロアリールは、１個〜３個のＲａ基で必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員の複素環であり、そして１個〜３個のＲａ基で必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は：
Figure 2021073287
である。特定の実施形態において、Ｒ１は
Figure 2021073287
である。特定の実施形態において、Ｒ１は：
Figure 2021073287
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａは独立して、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有しＲａ１で必要に応じて置換された４員〜８員のヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａは独立して、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｒａ１で必要に応じて置換されたフラニル、オキセタニル、または３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａは独立して、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１
〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａは：
Figure 2021073287
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、ＲａはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａは：
Figure 2021073287
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａは、Ｒａ１によって置換され得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａは、１個のＲａ１基で置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜８員のヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、４員〜８員のヘテロシクリルは、１個〜２個の窒素ヘテロ原子、または１個〜２個の酸素原子を含む。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ１は、６員アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールであり、ここで６員アリールまたは５員〜６員のヘテロアリールの各々は、１個〜４個のＲｂ基で必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ１は、１個〜４個のＲｂ基で必要に応じて置換されたピリミジンまたはピリジンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ１は、ピリミジンまたはピリジンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ１は：
Figure 2021073287
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2021073287
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2021073287
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、そして１個のＲ１１で必要に応じて置換されており、そして１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｒ１１およびＲｂで置換され得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ２は：
Figure 2021073287
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ２は：
Figure 2021073287
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ２は：
Figure 2021073287
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ２は、
Figure 2021073287
であり、ここで：
ａ） ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、およびＲＰ４は、各々が水素であるか；
ｂ） ＲＰ１とＲＰ３とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ２およびＲＰ４は、各々が水素であるか；
ｃ） ＲＰ２とＲＰ４とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ１およびＲＰ３は、各々が水素である。
ｄ） ＲＰ１とＲＰ４とは一緒になって、−ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ２およびＲＰ３は、各々が水素であるか；または
ｅ） ＲＰ２とＲＰ３とは一緒になって、−ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ１およびＲＰ４は、各々が水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ２は、
Figure 2021073287
であり、ここで：
ＲＰ１とＲＰ３とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ２およびＲＰ４は、各々が水素であるか；または
ＲＰ２とＲＰ４とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ１およびＲＰ３は、各々が水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｒ１１によって必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１１は、酸素を有する４員〜６員の複素環である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１１は、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、またはテトラヒドロピラン−４−イルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２とＲ３とは、同じであっても異なっていてもよい。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＯ−Ｒ２Ａであり、ここでＲ２Ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、
Figure 2021073287
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれメトキシである。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、ｎが１より大きい場合、各Ｒ１０は、同じであっても異なっていてもよい。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎ＝０、１、または２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、各Ｒ１０は、ハロゲンである。特定の実施形態において、各Ｒ１０は、クロロまたはフルオロである。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０ａとＲ１０ｂとは、同じであっても異なっていてもよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれハロゲンである。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定のものにおいて、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれクロロまたはフルオロである。
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ａはエチニルである。式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ａは結合である。
特定の実施形態において、存在する場合にはいつでも、Ｘ１およびＸ２の各々は、１個またはそれより多くのＲｂ基によって置換され得る。特定の実施形態において、各Ｒｂは独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＯＯ（Ｒｅ）である。特定の実施形態において、各Ｒｂは独立して、オキソまたはハロである。
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、各Ｒ１２は、Ｃ１〜２アルキル、ハロ、−ＯＣ１〜２アルキルまたはシアノである。式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｒ１２は、フルオロ、クロロ、またはメチルである。
式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態において、Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＮであり、そして他方はＣＨである。式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態において、Ｚ１とＺ２との両方がＮである。
上で開示されたように、提供される可変物（例えば、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、およびＸ２）についての定義の任意のものが、具体的に一緒に記載されているか否かにかかわらず、他の可変物と組み合わせられ得、そしてグループにされ得る。
式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は
Figure 2021073287
であり；ＲａはＣ１〜４ハロアルキルであり；Ｘ１は、ピリミジンまたはピリジンであり、Ｒ２およびＲ３は各々がメトキシであり、Ｒ４は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ７は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は各々がメチルであり、Ｘ２は：
Figure 2021073287
であり；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは各々がハロゲンであり；そしてＲ１１は、１個の酸素を有する４員〜６員の複素環である。
式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は
Figure 2021073287
であり；ＲａはＣ１〜４ハロアルキルであり；ｍは０であり、Ｚ１およびＺ２は独立して、ＮまたはＣＨであり、Ｒ２およびＲ３は各々がメトキシであり、Ｒ４は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ７は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は各々がメチルであり；Ｘ２は：
Figure 2021073287
であり；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは各々がハロゲンであり；そしてＲ１１は、１個の酸素を有する４員〜６員の複素環である。
式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は
Figure 2021073287
であり；ＲａはＣ１〜４ハロアルキルであり；Ｚ１およびＺ２は独立して、ＮまたはＣＨであり、Ｒ２およびＲ３は各々がメトキシであり、Ｒ４は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ７は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は各々がメチルであり；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは各々がハロゲンであり；そしてＲ１１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。
式（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は
Figure 2021073287
であり；Ｒａは−ＣＨＦ２であり；Ｘ１は、ピリミジンまたはピリジンであり、Ｒ２およびＲ３は各々がメトキシであり、Ｒ４は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ７は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれがメチルであり、Ｘ２は：
Figure 2021073287
であり；そしてＲ１０ａおよびＲ１０ｂは各々がハロゲンであり、そしてＲ１１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。
特定の実施形態において、上記化合物は：
Figure 2021073287
Figure 2021073287
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
特定の実施形態において、上記化合物は、実施例１〜２４５のいずれかの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
特定の実施形態において、上記化合物は、
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
特定の実施形態において、上記化合物は、
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
特定の実施形態において、上記化合物は、
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
特定の実施形態において、上記化合物は、
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
特定の実施形態において、上記化合物は、
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
特定の実施形態において、上記化合物は、
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
特定の実施形態において、上記化合物は、
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
特定の実施形態において、上記化合物は、
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
特定の実施形態において、上記化合物は、
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
特定の実施形態において、上記化合物は、
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
特定の実施形態において、上記化合物は、
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
処置の方法
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物を含む）の薬学的組成物は、単一または複数の用量のいずれかで、類似の有用性を有する薬剤の認容される投与様式のいずれか（例えば、参考として援用される特許および特許出願に記載されるような、直腸、口腔、鼻内および経皮の投与、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングされたデバイス（例えば、ステントであり、例えば、動脈に挿入される円筒形ポリマー）を介するものが挙げられる）によって、投与され得る。
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物は、経口投与され得る。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶コーティングされた錠剤を介し得る。少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を作製する際に、通常、添加剤によって希釈され、そして／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るようなキャリア内に収容される。添加剤が賦形剤として働く場合、これは、（上記の通り）固体、半固体、または液体の物質の形態であり得、これは、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として働く。従って、これらの組成物は、錠剤
、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中）、軟膏剤（例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する）、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、ならびに滅菌包装された粉末の形態であり得る。
適切な添加剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；防腐剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤を含有し得る。
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能な塩を含有する組成物は、当該分野において公知である手順を採用することによって、被験体に投与した後に、活性成分の迅速な放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出薬物送達系としては、ポリマーコーティングされたレザバまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む、拡散系および浸透圧ポンプ系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に与えられている。本発明の方法において使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を採用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の、制御された量での、連続的または不連続な注入を提供するために使用され得る。薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、薬学的薬剤の連続送達、パルス状送達、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
これらの組成物は、いくつかの実施形態において、単位剤形に製剤化され得る。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物のためのユニタリ投薬量として適切な、物理的に不連続な単位であって、各単位が、適切な薬学的添加剤と一緒になって、所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性物質を含有するもの（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）をいう。化合物は一般に、治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、経口投与については、各投薬単位は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本明細書中に記載される化合物、例えば、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇを含有する。他の実施形態において、非経口投与については、各投薬単位は、０．１〜７００ｍｇの本明細書中に記載される化合物を含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、医師によって、関連する状況（処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個々の被験体の年齢、体重、および応答、ならびに被験体の症状の重篤度が挙げられる）を考慮して、決定されることが理解される。
特定の実施形態において、投薬レベルは、１日あたり体重１キログラムあたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、１キログラムあたり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１キログラムあたり約５ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。このような投薬レベルは、特定の例において、上に示される状態の処置において有用であり得る。他の実施形態において、投薬レベルは、１日あたり被験体あたり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇであり得る。単一の剤形を製造するためにビヒクルと合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および具体的な投与様式に依存して変わる。投薬単位形態は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの活性成分を含有し
得る。
本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、被験体に、有効な投与レジメンに従って、所望の期間または持続時間（例えば、少なくとも約１日、少なくとも約１週間、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約４か月間、少なくとも約６か月間、もしくは少なくとも約１２か月間、またはより長期間）にわたって、投与され得る。１つのバリエーションにおいて、化合物は、毎日または断続的なスケジュールで投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、毎月のスケジュールで投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、２か月おきに投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、３か月おきに投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、４か月おきに投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、５か月おきに投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、６か月おきに投与される。
本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、投薬量または投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経過にわたって調節され得る。化合物は、被験体（例えば、ヒト）に、有効量で投与され得る。特定の実施形態において、上記化合物は、１日１回投与される。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的添加剤と混合されて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の均質な混合物を含む、固体予備製剤化組成物を形成し得る。これらの予備製剤化組成物が均質であるという場合、この活性成分は、この組成物の全体にわたって均一に分散し得、その結果、この組成物は、等しく有効な単位剤形（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に部分分割され得る。
本明細書中に記載される化合物の錠剤または丸剤は、延長された作用という利点を与える剤形を提供するため、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングされ得るか、または他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分および外側投薬成分を含み得、外側投薬成分は、内側投薬成分を取り囲む形態である。これらの２つの成分は、腸溶層によって分離され得、この腸溶層は、胃内での崩壊に抵抗し、そして内側成分を無傷なままで十二指腸に通すか、または放出を遅延させるように、働く。種々の物質が、このような腸溶層または腸溶コーティングのために使用され得、このような物質としては、多数のポリマー酸、およびポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。
いくつかの実施形態において、非経口投与（例えば、筋肉内（ＩＭ）および皮下（ＳＣ）投与）に適した製剤は、１種またはそれより多くの添加剤を含有する。添加剤は、製剤の他の成分と適合性であり、そしてそのレシピエントに対して生理学的に無害であるべきである。適切な添加剤の例は、非経口製剤の分野の当業者に周知であり、そして例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（編者Ｒｏｗｅ、ＳｈｅｓｋｅｙおよびＱｕｉｎｎ），第６版２００９に見出され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、シリンジで投与され得る。いくつかの実施形態において、このシリンジは使い捨てである。いくつかの実施形態において、このシリンジは再使用可能である。いくつかの実施形態において、このシリンジは、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を予め充填される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、シリンジを備える自動注入器で投与され得る。いくつかの実施形態において
、このシリンジは使い捨てである。いくつかの実施形態において、このシリンジは再使用可能である。いくつかの実施形態において、このシリンジは、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を予め充填される。
特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この方法は、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、１種、２種、３種、または４種のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この被験体は、ＨＩＶウイルスと接触する危険がある（例えば、ＨＩＶウイルスとの接触に関連することが既知である１つまたはより多くの危険因子を有する被験体など）。特定の実施形態において、この被験体は、抗ウイルス処置を以前には受けていないかもしれない（処置ナイーブ）。特定の実施形態において、この被験体は、抗ウイルス処置を以前に受けたかもしれない（処置経験済み）。特定の実施形態において、この被験体は、抗ウイルス処置を以前に受け、そしてこの以前に受けた抗ウイルス処置に対する耐性を発しているかもしれない。
特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置または予防を必要とする被験体に、治療有効量の１種またはそれより多く（例えば、１種、２種、３種、もしくは４種；または１種もしくは２種；または１種〜３種；または１種〜４種）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤（ｌａｔｅｎｃｙ ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子（ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ）阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅ ｋｉｎａｓｅ−３）（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ＩＣＡＭ−３ ｇｒａｂｂｉｎｇ ｎｏｎｉｎｔｅｇｒｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩ
Ｖ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この１種またはそれより多く（例えば、１種、２種、３種、もしくは４種；または１種もしくは２種；または１種〜３種；または１種〜４種）のさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この１種またはそれより多くのさらなる治療剤は、薬物動態学的エンハンサーを含まない。
特定の実施形態において、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶウイルスの複製を阻害するため、ＡＩＤＳを処置するため、またはＡＩＤＳの病発を遅延させるための方法が開示され、この方法は、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、この被験体に投与する工程を包含する。
特定の実施形態において、ＨＩＶ感染（例えば、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ−１、またはＨＩＶウイルス（例えば、ＨＩＶ−１）の複製もしくはＡＩＤＳ、またはＡＩＤＳの病発の遅延）の医学的治療において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が開示される。
特定の実施形態において、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染、またはＨＩＶウイスルの複製もしくはＡＩＤＳを処置するか、あるいはＡＩＤＳの病発を遅延させるための、医薬の製造において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が開示される。１つの実施形態は、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの予防処置もしくは治療処置において使用するため、またはＡＩＤＳの治療処置もしくはその病発の遅延において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染のための医薬の製造のための使用が、開示される。特定の実施形態において、ＨＩＶ感染の予防処置または治療処置において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が開示される。
特定の実施形態において、使用の方法において、投与は、その処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に対してなされる。特定の実施形態において、使用の方法において、投与は、ＡＩＤＳを発症する危険がある被験体（例えば、ヒト）に対してなされる。
治療において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染、またはＨＩＶウイスルの複製もしくはＡＩＤＳを処置するか、あるいはＡＩＤＳの病発を遅延させる方法において、使用するためのものである。
ＨＩＶ感染の処置または予防を必要とする被験体における、この処置または予防の方法において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、ＨＩＶ感染の処置を必要とする被験体における、この処置の方法において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその
薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、ＨＩＶに感染したヒトである。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、ＨＩＶに感染しているが、ＡＩＤＳを発症していないヒトである。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、ＡＩＤＳを発症する危険がある被験体である。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、ＨＩＶに感染しており、ＡＩＤＳを発症したヒトである。
１つの実施形態において、ＨＩＶ感染の処置または予防を必要とする被験体における、その処置または予防の方法において使用するための、本明細書中に記載されるような１種またはそれより多く（例えば、１種、２種、３種、もしくは４種；または１種もしくは２種；または１種〜３種；または１種〜４種）のさらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。１つの実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
１つの実施形態において、ＨＩＶ感染を処置または予防することを必要とする被験体における、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法において使用するための、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、ここで第二のさらなる治療剤はエムトリシタビンである。特定の実施形態において、ＨＩＶ感染を処置または予防することを必要とする被験体における、ＨＩＶ感染
を処置または予防する方法において使用するための、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシル、およびヘミフマル酸テノホビルジソプロキシルからなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、ここで第二のさらなる治療剤はエムトリシタビンである。
特定の実施形態において、個体がＨＩＶウイルスに曝露される場合に、ＨＩＶ感染が定着することを防止するため、およびこのウイルスが持続性の感染を確立することを防ぐため、および／またはこの疾患の症状の出現を防止するため、および／またはこのウイルスが血液中で検出可能なレベルに達することを防止するため（例えば、曝露前予防（ＰｒＥＰ）または曝露後予防（ＰＥＰ）のため）に使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。従って、特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法が提供される。例えば、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法は、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与を包含する。特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法は、１種またはそれより多くのさらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与を包含する。特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法は、治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な添加剤を含有する、薬学的組成物の投与を包含する。
特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法は、より安全な性行為の実施と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与を包含する。特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法は、ＨＩＶを獲得する危険がある個体に投与することを包含する。ＨＩＶを獲得する危険が高い個体の例としては、限定されないが、性行為によるＨＩＶの伝搬の危険がある個体が挙げられる。
特定の実施形態において、ＨＩＶを獲得する危険性の減少は、少なくとも約４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％である。特定の実施形態において、ＨＩＶを獲得する危険性の減少は、少なくとも約７５％である。特定の実施形態において、ＨＩＶを獲得する危険性の減少は、約８０％、８５％、または９０％である。
別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、ＨＩＶ感染を有するかまたはこの感染を有する危険があるヒトにおける、この感染の処置のための医薬の製造のための、使用が開示される。
ＡＩＤＳの治療処置またはその病発の遅延において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に開示される。
ＨＩＶ感染の予防処置または治療処置において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に開示される。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、研究ツールとして（例えば、被験体中またはインビトロでＨＩＶ逆トランスクリプターゼの阻害を研究するために）使用され得る。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および適切な包装材料を備えるキットが、提供される。１つの実施形態において、キットは、使用説明書をさらに備える。１つの局面において、キットは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および本明細書中に記載される疾患または状態の処置におけるこれらの化合物の使用についての説明書を備える。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、適切な容器内に含む製品が、提供される。この容器は、バイアル、ビン、アンプル、予め充填されたシリンジ、および静脈内バッグであり得る。
ＨＩＶ併用療法の投与
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、１種またはそれより多くのさらなる治療剤と一緒に投与される。本明細書中に開示される化合物と、１種またはそれより多くのさらなる治療剤との共投与とは、一般に、治療有効量の本明細書中に開示される化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤の両方が患者の体内に存在するような、治療有効量の本明細書中に開示される化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤の同時または逐次的な投与をいう。逐次的に投与される場合、この組み合わせ物は、２回またはそれより多くの投与で投与され得る。
共投与は、単位投薬量の本明細書中に開示される化合物の、単位投薬量の１種またはそれより多くのさらなる治療剤の投与前または投与後の投与を含む。例えば、本明細書中に開示される化合物は、１種またはそれより多くのさらなる治療剤の投与の、数秒以内、数分以内、または数時間以内に、投与され得る。いくつかの実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が最初に投与され、その後、数秒または数分以内に、単位用量の１種またはそれより多くのさらなる治療剤が投与される。あるいは、単位用量の１種またはそれより多くのさらなる治療剤が最初に投与され、その後、数秒または数分以内に、単位用量の本明細書中に開示される化合物が投与される。他の実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が最初に投与され、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）の期間の後に、単位用量の１種またはそれより多くのさらなる治療剤が投与される。なお他の実施形態において、単位用量の１種またはそれより多くのさらなる治療剤が最初に投与され、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）の期間の後に、単位用量の本明細書中に開示される化合物が投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１つまたは複数の追加の治療剤と、患者への同時投与のためのユニタリ剤形で、例えば、経口投与用の固体剤形として、組み合わされる。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、錠剤として製剤化され、これは、ＨＩＶを処置するために有用な１つまたは複数の化合物を必要に応じて含有してよい。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびそれらの組み合わせ等、ＨＩＶを処置するための別の活性成分を含有することができる。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、錠剤として製剤化され、これは、ＨＩＶを処置するために有用な１つまたは複数の化合物を必要に応じて含有してよい。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグ
ラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびそれらの組み合わせ等、ＨＩＶを処置するための別の活性成分を含有することができる。
いくつかの実施形態において、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物は：
Figure 2021073287
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
特定の実施形態において、このような錠剤は、１日１回の投薬のために適切である。
ＨＩＶ併用療法
上記実施形態において、さらなる治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガ
ーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、ならびにこれらの組み合わせ。
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、免疫調節剤、免疫療法剤、抗体−薬物結合体、遺伝子モディファイア（ｇｅｎｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、遺伝子エディタ（ｇｅｎｅ ｅｄｉｔｏｒ）（例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮｓ）、および細胞治療（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ−Ｔ（例えば、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）（アキシカブタゲン シロロイセル（ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ）））、および操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ−Ｔ）から選択される。
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆トランスクリプターゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、カプシド阻害剤、免疫ベースの療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。
ＨＩＶ併用薬物
併用薬物の例としては、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル；ラミブジンおよびフマル酸テノホビルジソプロキシル；テノホビルおよびラミブジン；テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル；コンビビル（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；エプジコム（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；硫酸アバカビルおよびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；カレトラ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（硫酸アバカビル、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビルおよびコビシスタット；硫酸アタザナビルおよびコビシスタット；硫酸アタザナビルおよびリトナビル；ダルナビルおよびコビシスタット；ドルテグラビルおよびリルピビリン；ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、硫酸アバカビル、およびラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；ラルテグラビルおよびラミブジン；ネビラピン、ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル；ネビラピン、ラミブジン、およびテノホビルジ
ソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン；Ｖａｃｃ−４ｘおよびロミデプシン；ならびにＡＰＨ−０８１２が挙げられる。
他のＨＩＶ薬物
ＨＩＶを処置するための他の薬物の例としては、アセマンナン、アリスポリビル（ａｌｉｓｐｏｒｉｖｉｒ）、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メトエンケファリン（ｍｅｔｅｎｋｅｆａｌｉｎ）、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ ９、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ−７２８−Ｔ、１，５−ジカフェオイルキナ酸（１，５−ｄｉｃａｆｆｅｏｙｌｑｕｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ−４６４、ＡＧ−１１０５、ＡＰＨ−０８１２、ＢＩＴ−２２５、ＣＹＴ−１０７、ＨＧＴＶ−４３、ＨＰＨ−１１６、ＨＳ−１０２３４、ＩＭＯ−３１００、ＩＮＤ−０２、ＭＫ−１３７６、ＭＫ−８５０７、ＭＫ−８５９１、ＮＯＶ−２０５、ＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）、ＰＧＮ−００７、ＳＣＹ−６３５、ＳＢ−９２００、ＳＣＢ−７１９、ＴＲ−４５２、ＴＥＶ−９０１１０、ＴＥＶ−９０１１２、ＴＥＶ−９０１１１、ＴＥＶ−９０１１３、ＲＮ−１８、Ｉｍｍｕｇｌｏ、およびＶＩＲ−５７６が挙げられる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、チプラナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）、Ｔ−１６９、ＢＬ−００８、およびＴＭＣ−３１０９１１が挙げられる。
ＨＩＶ逆トランスクリプターゼ阻害剤
逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＩＣ−２９２、ＫＭ−０２３、およびＶＭ−１５００が挙げられる。
いくつかの実施形態において、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＩＣ−２９２、ＫＭ−０２３、ＰＣ−１００５、およびＶＭ−１５００が挙げられる。
逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例としては、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン（ａｚｖｕｄｉｎｅ）、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、硫酸アバカビル、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎ
ｅ）、センサブジン（ｃｅｎｓａｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル（ｆｅｓｔｉｎａｖｉｒ）、フォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、ＣＭＸ−１５７、ダピビリン、ネビラピン、エトラビリン、ＯＣＲ−５７５３、オロチン酸テノホビルジソプロキシル、フォジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、ラミブジン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄ）、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ＧＳ−９１３１、ＧＳ−９１４８、ならびにＫＰ−１４６１が挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ−３５１、ビクテグラビル（ｂｉｃｔｅｇｒａｖｉｒ）、ＡＶＸ−１５５６７、カボテグラビル（長時間作用型注射剤）、ジケトキノリン−４−１誘導体、インテグラーゼ−ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎ、Ｍ−５２２、Ｍ−５３２、ＮＳＣ−３１０２１７、ＮＳＣ−３７１０５６、ＮＳＣ−４８２４０、ＮＳＣ−６４２７１０、ＮＳＣ−６９９１７１、ＮＳＣ−６９９１７２、ＮＳＣ−６９９１７３、ＮＳＣ−６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ−１６９およびカボテグラビルが挙げられる。
ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例としては、ＣＸ−０５０４５、ＣＸ−０５１６８、およびＣＸ−１４４４２が挙げられる。
ＨＩＶ侵入阻害剤
ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例としては、セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４結合阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、およびＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。
ＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ａｄａｐｔａｖｉｒ）（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロク（ｎｉｆｅｖｉｒｏｃ）（ＴＤ−０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ−０７、ＭＢ−６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
ｇｐ４１阻害剤の例としては、アルブビルジド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＢＭＳ−９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ−１融合阻害剤（Ｐ２６−Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ−１、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＰＩＥ−１２三量体およびシフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）が挙げられる。
ＣＤ４結合阻害剤の例としては、イバリズマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）およびＣＡＤＡアナログが挙げられる。
ｇｐ１２０阻害剤の例としては、Ｒａｄｈａ−１０８（レセプトル（ｒｅｃｅｐｔｏｌ））３Ｂ３−ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイトベースのナノメディシン、ホステムサビルトロメタミン（ｆｏｓｔｅｍｓａｖｉｒ ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、ＩＱＰ−
０８３１、およびＢＭＳ−６６３０６８が挙げられる。
ＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プレリキサホル（ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、ＡＬＴ−１１８８、Ｎ１５ペプチド、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
ＨＩＶ成熟阻害剤
ＨＩＶ成熟阻害剤の例としては、ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２が挙げられる。
潜伏逆転剤
潜伏逆転剤の例としては、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ベルケードなどのプロテアソーム阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）アクチベーター、ＢＥＴ−ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベルアニリノヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）、すなわち、スベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸）、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム（ｄｉｓｕｌｆｒａｍ）、アムホテリシンＢ、ならびにラルガゾール（ｌａｒｇａｚｏｌｅ）アナログおよびＧＳＫ−３４３などのユビキチン阻害剤が挙げられる。
ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、ロミデプシン、ボリノスタット、およびパノビノスタットが挙げられる。
ＰＫＣアクチベーターの例としては、インドラクタム（ｉｎｄｏｌａｃｔａｍ）、プロストラチン、インゲノールＢ（ｉｎｇｅｎｏｌ Ｂ）、およびＤＡＧ−ラクトンが挙げられる。
カプシド阻害剤
カプシド阻害剤の例としては、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤（例えばアゾジカーボンアミド）、ＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤、ＡＶＩ−６２１、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＩ−２０１、ＡＶＩ−３０１、およびＡＶＩ−ＣＡＮ１−１５シリーズが挙げられる。
いくつかの実施形態において、カプシド阻害剤の例としては：
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
いくつかの実施形態において、カプシド阻害剤は：
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
いくつかの実施形態において、カプシド阻害剤は：
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、カプシド阻害剤は：
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
免疫ベースの療法
免疫ベースの療法の例としては、トール様受容体モジュレーター（例えば、ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２、およびｔｌｒ１３）；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ−１）モジュレーター；プログラム死−リガンド１（Ｐｄ−Ｌ１）モジュレー
ター；ＩＬ−１５アゴニスト；デルマビル（ＤｅｒｍａＶｉｒ）；インターロイキン−７；プラケニル（ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（アルデスロイキン、ＩＬ−２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシ尿素；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン（ｇｅｐｏｎ）；リンタトリモド；ＩＬ−１２；ＷＦ−１０；ＶＧＶ−１；ＭＯＲ−２２；ＢＭＳ−９３６５５９；ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−１５／Ｆｃ融合タンパク質、ノルムフェロン（ｎｏｒｍｆｅｒｏｎ）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、組換えインターロイキン−１５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＧＳ−９６２０、およびＩＲ−１０３が挙げられる。
いくつかの実施形態において、免疫ベースの療法の例としては、トール様受容体モジュレーター（例えば、ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２、およびｔｌｒ１３）；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ−１）モジュレーター；プログラム死−リガンド１（Ｐｄ−Ｌ１）モジュレーター；ＩＬ−１５アゴニスト；デルマビル；インターロイキン−７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシ尿素；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；リンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン；リンタトリモド；ＩＬ−１２；ＷＦ−１０；ＶＧＶ−１；ＭＯＲ−２２；ＢＭＳ−９３６５５９；ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−１５／Ｆｃ融合タンパク質、ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、組換えインターロイキン−１５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＧＳ−９６２０、ＳＴＩＮＧモジュレーター、ＲＩＧ−Ｉモジュレーター、ＮＯＤ２モジュレーター、およびＩＲ−１０３が挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ＣＡＩオロテート、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、デュベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、プキチニブメシレート（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、リゴセルチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＡＭＧ−３１９、ＡＺＤ−８１８６、ＢＡＹ−１０８２４３９、ＣＬＲ−１４０１、ＣＬＲ−４５７、ＣＵＤＣ−９０７、ＤＳ−７４２３、ＥＮ−３３４２、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２２６９５７７、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＩＮＣＢ−０４００９３、ＬＹ−３０２３４１４、ＭＬＮ−１１１７、ＰＱＲ−３０９、ＲＧ−７６６６、ＲＰ−６５３０、ＲＶ−１７２９、ＳＡＲ−２４５４０９、ＳＡＲ−２６０３０１、ＳＦ−１１２６、ＴＧＲ−１２０２、ＵＣＢ−５８５７、ＶＳ−５５８４、ＸＬ−７６５、およびＺＳＴＫ−４７４が挙げられる。
アルファ−４／ベータ−７アンタゴニスト
インテグリンアルファ−４／ベータ−７アンタゴニストの例としては、ＰＴＧ−１００、ＴＲＫ−１７０、アブリルマブ（ａｂｒｉｌｕｍａｂ）、エトロリズマブ（ｅｔｒｏｌ
ｉｚｕｍａｂ）、カロテグラストメチル（ｃａｒｏｔｅｇｒａｓｔ ｍｅｔｈｙｌ）、およびベドリズマブ（ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）が挙げられる。
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質の例としては、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ｂｎＡＢｓ（広域中和ＨＩＶ−１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０、およびＨＩＶ ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするもの、ＨＩＶを標的とする抗体動員分子、抗ＣＤ６３モノクローナル抗体、抗ＧＢウイルスＣ抗体、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４、ＣＣＲ５二重特異性抗体、抗ｎｅｆ単一ドメイン抗体、抗Ｒｅｖ抗体、ラクダ科由来抗ＣＤ１８抗体、ラクダ科由来抗ＩＣＡＭ−１抗体、ＤＣＶａｘ−００１、ｇｐ１４０標的化抗体、ｇｐ４１ベースのＨＩＶ治療用抗体、ヒト組換えｍＡｂ（ＰＧＴ−１２１）、イバリズマブ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、ＭＢ−６６が挙げられる。
このような様式でＨＩＶを標的とするものの例としては、バビツキシマブ（ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ））、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ−０７−５２３、ＶＲＣ−ＨＩＶＭＡＢ０８０−００−ＡＢ、ＭＧＤ−０１４およびＶＲＣ０７が挙げられる。
いくつかの実施形態において、このような様式でＨＩＶを標的とするものの例としては、バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、８ＡＮＣ１９５、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、１０−１０７４、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＰＧＴ−１５１、ＰＧＴ−１３３、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＤＨ５１１、Ｎ６、ＶＲＣ０１ ＰＧＤＭ１４００、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、ＣＡＰ２５６−ＶＲＣ２６．２５、ＤＲＶＩＡ７、ＶＲＣ−０７−５２３、ＶＲＣ−ＨＩＶＭＡＢ０８０−００−ＡＢ、ＶＲＣ−ＨＩＶＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＭＧＤ−０１４およびＶＲＣ０７が挙げられる。ＨＩＶ二重特異性抗体の例としては、ＭＧＤ０１４が挙げられる。
薬物動態学的エンハンサー
薬物動態学的エンハンサーの例としては、コビシスタットおよびリトナビルが挙げられる。
さらなる治療剤
さらなる治療剤の例としては、ＷＯ ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ ２０１４／０２２１３７８（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ ２０１４／０２２１３８０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＵＳ ２
０１４０２２１３５６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ ２０１３／０９１０９６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示される化合物が挙げられる。
ＨＩＶワクチン
ＨＩＶワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチン組み合わせ物、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、モノマーｇｐ１２０ ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン、レミューン（Ｒｅｍｕｎｅ）、ＩＴＶ−１、コントレビル（Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ）、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレード（ｍｕｌｔｉｃｌａｄｅ）ＤＮＡ組換えアデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、ペンバックス（Ｐｅｎｎｖａｘ）−Ｇ、ペンバックス−ＧＰ、ＨＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ−１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、ａｄ３５−Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖクレードＣ（Ｃｌａｄｅ Ｃ）＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＤＮＡ−Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、ＡＧＳ−００４、ＡＶＸ−１０１、ＡＶＸ−２０１、ＰＥＰ−６４０９、ＳＡＶ−００１、ＴｈＶ−０１、ＴＬ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＩＨＶ−００１、およびウイルス様粒子ワクチン、例えば偽ビリオンワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ−ｐ２４ Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵベースのＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ ＨＩＶワクチン、結合体ポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、ｇａｇベースのＤＮＡワクチン、ＧＩ−２０１０、ｇｐ４１ ＨＩＶ−１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉ ｉ−ｋｅｙ／ＭＨＣ ＩＩ型エピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＬＩＰＯ−５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ
ｇａｇワクチン、組換えペプチドワクチン（ＨＩＶ感染）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０ ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ−７０３、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ−Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、バリアントｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ−ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＨＩＶワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチン組み合わせ物、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、モノマーｇｐ１２０ ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン、レミューン、ＩＴＶ−１、コントレビル、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換えアデノウイルス−５ （ｒＡｄ５）、ペンバックス−Ｇ、ペンバックス−ＧＰ、ＨＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ
−ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ−１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、ａｄ３５−Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖクレードＣ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＤＮＡ−Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、ＡＧＳ−００４、ＡＶＸ−１０１、ＡＶＸ−２０１、ＰＥＰ−６４０９、ＳＡＶ−００１、ＴｈＶ−０１、ＴＬ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＩＨＶ−００１、およびウイルス様粒子ワクチン、例えば偽ビリオンワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ−ｐ２４ Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵベースのＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ ＨＩＶワクチン、結合体ポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、ｇａｇベースのＤＮＡワクチン、ＧＩ−２０１０、ｇｐ４１ ＨＩＶ−１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉ ｉ−ｋｅｙ／ＭＨＣ ＩＩ型エピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＬＩＰＯ−５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ ｇａｇワクチン、組換えペプチドワクチン（ＨＩＶ感染）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０ ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ−７０３、Ｔａｔ
Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ−Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、バリアントｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ−ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩおよびＭＶＡ．ＨＴＩが挙げられる。
ＨＩＶ併用療法
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；フマル酸テノホビルジソプロキシル；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ドルテグラビル、硫酸アバカビル、およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（カレトラ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；コンビビル（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；エプジコム（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；硫酸アバカビルおよびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（硫酸アバカビル、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビ
リン；リルピビリン塩酸塩；硫酸アタザナビルおよびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；硫酸アタザナビル；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；硫酸アタザナビルおよびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウム エファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；メシル酸ネルフィナビル；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；硫酸インジナビル；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；メシル酸サキナビル；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；メシル酸デラビルジン；Ｒａｄｈａ−１０８（レセプトル）；ラミブジンおよびフマル酸テノホビルジソプロキシル；エファビレンツ、ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；アバカビル；ならびに硫酸アバカビルから選択される、１種、２種、３種、４種、またはそれより多くのさらなる治療剤と組み合わせられる。
上に列挙されたさらなる治療剤は、上に列挙されたクラスのうちの１つより多くに含まれ得ることが、当業者によって理解される。具体的なクラスは、これらのクラスに列挙される化合物の機能性を限定することを意図されない。
具体的な実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤および逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わせられる。別の具体的な実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１つの逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと組み合わせられる。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、２つの逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第二のさらなる治療剤と組み合わせられる。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせられ、ここでこの第二のさらなる治療剤は、エムトリシタビンである。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、カプシド阻害剤（単数または複数）（例えば、カプシド重合阻害剤および／またはカプシド破壊化合物）と組み合わせられる。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は：
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩から選択される、（約１０〜約１０００ｍｇ）のカプシド阻害剤と組み合わせられる。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は：
Figure 2021073287
から選択されるカプシド阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせられる。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容
可能な塩は：
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせられる。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は：
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせられる。
本明細書中に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の任意の化合物）は、１種またはそれより多くのさらなる治療剤と、式（Ｉ）の化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、組み合わせられ得る。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミド（テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、もしくはテノホビルアラフェナミドの形態、またはテノホビルアラフェナミドの溶媒和物の任意の塩）と組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜１０ｍｇ、５〜１５ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜２５ｍｇ、２５〜３０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、１５〜３０ｍｇ、または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェ
ナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。本明細書中に開示されるような化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同様に、本明細書中に提供される薬剤と、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、組み合わせられ得る。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、２００〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、２００〜２５０ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜３５０ｍｇ、２５０〜３５０ｍｇ、２５０〜４００ｍｇ、３５０〜４００ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、または２５０〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、３００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。本明細書中に開示されるような化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同様に、本明細書中に提供される薬剤と、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、組み合わせられ得る。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤と組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＧＳ−９１３１およびビクテグラビルと組み合わせられる。
１つの実施形態において、１種またはそれより多く（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種〜３種）さらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含むキットが提供される。
産児制限（避妊）併用療法
産児制限（避妊）のために使用される治療剤としては、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト（ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）、ドロスピレノン（ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎｅ）、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル（ｅｔｏｎｏｇｅｓｔｒｅｌ）、レボメフォレート（ｌｅｖｏｍｅｆｏｌａｔｅ）、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストール、ノメゲストロールアセテート、ノルエルゲストロミン（ｎｏｒｅｌｇｅｓｔｒｏｍｉｎ）、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル（ｎｏｒｅｔｙｎｏｄｒｅｌ）、ノルゲチスメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、オルメロキシフェン（ｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）、セゲステルソンアセテート（ｓｅｇｅｓｔｅｒｓｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ウリプリスタルアセテート（ｕｌｉｐｒｉｓｔａｌ
ａｃｅｔａｔｅ）、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
遺伝子療法および細胞治療
遺伝子をサイレントにするための遺伝子改変；感染した細胞を直接殺傷するための遺伝的アプローチ；感染した細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置き換えるように、感染した細胞を殺傷するために患者自身の免疫系を活性化するように、または感染した細胞を見つけて殺傷するように設計された、免疫細胞の注入；感染に対する内因性免疫応答性をさらに変更するように細胞活性を改変するための遺伝的アプ
ローチが挙げられる、遺伝子療法および細胞治療。
樹状細胞治療の例としては、ＡＧＳ−００４が挙げられる。
遺伝子エディタ
ゲノム編集系は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、ＴＡＬＥＮ系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系、およびメガヌクレアーゼ（ｍｅｇａｎｕｃｌｅａｓｅ）系からなる群より選択される。
ＨＩＶを標的とするＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系の例としては、ＥＢＴ１０１が挙げられる。
ＣＡＲ−Ｔ細胞治療
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団であり、このＣＡＲは、ＨＩＶ抗原結合ドメインを含む。このＨＩＶ抗原は、ＨＩＶエンベロープタンパク質またはその一部分、ｇｐ１２０またはその一部分、ｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位、ｇｐ１２０上のＣＤ４誘導結合部位、ｇｐ１２０上のＮグリカン、ｇｐ１２０のＶ２、ｇｐ４１上の膜近位領域を含む。この免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である。いくつかの実施形態において、このＴ細胞は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、またはこれらの組み合わせである。
ＨＩＶ ＣＡＲ−Ｔの例としては、ＶＣ−ＣＡＲ−Ｔが挙げられる。
ＴＣＲ−Ｔ細胞治療
ＴＣＲ−Ｔ細胞は、ウイルス感染した細胞の表面に存在するＨＩＶ由来ペプチドを標的化するように操作される。
本明細書中に開示される方法のうちの特定の実施形態は、薬物動態学的エンハンサーの投与を除外する。例えば、本明細書中に開示される特定の方法において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩での処置中に、被験体は、薬物動態学的エンハンサー（例えば、コビシスタットまたはリトナビル）を投与されない。従って、特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含し、ここでこの処置は、薬物動態学的エンハンサーの投与を含まない。特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置または予防を必要とする被験体に１日１回投与する工程を包含し、ここでこの処置は、薬物動態学的エンハンサーの投与を含まない。
本開示はまた、下記の実施例の節に記載される、Ｐ、Ｓ、ＡおよびＩ中間体の全てを提供する。
本明細書中に記載される新規化合物を調製するための方法は、当業者に明らかであり、適切な手順が、例えば、下記の反応スキームおよび実施例に記載されている。
第１．１〜１．８節は、式Ｉの化合物を組み立てるための例示的な合成スキームを提供する。第２．１〜２．４節は、本明細書中で使用されるような、中間体Ｉ、中間体Ｐ、中間体Ｓ、および中間体Ａの調製を示す。第３節は、実施例の合成および化合物を提供する
。第４節は、生物学的活性を示す。
１．一般スキーム
スキーム１．１
Figure 2021073287
スキーム１．１は、化合物１．１ａの置換ベンズアルデヒド（中間体Ｐ）での還元的アミノ化で開始する、式Ｉの範囲内の化合物の一般合成を示す。還元的アミノ化は、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのシアノ水素化ホウ素試薬を用いて達成され得る。その後、ＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングまたはＳｕｚｕｋｉカップリングなどの金属触媒カップリング。化合物１．１ｂとアルキニル中間体ＳａとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、式Ｉの化合物を与える。
実施例１〜１３０、２１９、および２２４〜２４５を、この一般ストラテジーにより（適切な中間体Ｐの、対応する有機ハロゲン化物ペプチド中間体Ｉでの還元的アミノ化、その後、適切な中間体ＳとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングにより）調製した。実施例１は、式Ｉの化合物をスキーム１．１に従って調製するために適切な、例示的な反応条件および試薬を提供する。
スキーム１．２
Figure 2021073287
スキーム１．２は、保護されたアミノヒドラジニルヨードフェニルブタノール（化合物１．２ａ）の還元的アミノ化を用いる、式Ｉの範囲内の化合物の一般合成を示す。化合物１．２ａのための例示的な保護基（ＰＧ）としては、ｔ−ブチルカルボニル（ＢＯＣ）保護基、およびフルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）が挙げられる。化合物１．２ａの置換ベンズアルデヒド中間体Ｐでの還元的アミノ化は、その保護基の除去後、化合物１．２ｂを与える。還元的アミノ化は、非限定的な例として、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて達成され得る。化合物１．２ｂとアミノ酸中間体ＡｍとのＨＡＴＵカップリングは、化合物１．２ｃを与える。化合物１．２ｃとアルキン中間体ＳａとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、式Ｉの化合物を与える。
実施例１３３〜１８０および２２０を、この一般ストラテジー（適切なＰのアミノヒドラジニルヨードフェニルブタノールとの還元的アミノ化、その後、ＡｍのＨＡＴＵカップリング、次いでその後、アルキニル中間体ＳａとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング）により調製した。実施例１３３は、式Ｉの化合物をスキーム１．２に従って調製するために適切な、例示的な反応条件および試薬を提供する。
スキーム１．３
Figure 2021073287
スキーム１．３は、保護された有機ハロゲン化物化合物１．３ａのベンズアルデヒド中間体Ｐでの還元的アミノ化、および化合物１．３ｂを与えるためのＢｏｃ除去で開始する、式Ｉの範囲内の化合物の一般合成を示す。還元的アミノ化は、非限定的な例として、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて達成され得る。Ｂｏｃ除去は、非限定的な例として、トリフルオロ酢酸または塩酸を用いて達成され得る。化合物１．３ｂとアミノ酸中間体ＡｍとのＨＡＴＵカップリングは、中間体ペプチド１．３ｃを与える。中間体ペプチド１．３ｃとアルキニル中間体ＳとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、中間体１．３ｄを与える。化合物１．３ｄの塩化アシルとのその後の反応は、式Ｉの化合物を与える。
実施例１８３〜１８６を、この一般ストラテジーにより調製した。実施例１８３は、本発明の化合物をスキーム１．３に従って調製するために適切な、例示的な反応条件および試薬を提供する。
スキーム１．４
Figure 2021073287
Ｘ１は、スキーム１．４に例示されるように、ハロフェニルに直接導入され得る。この例において、有機ハロゲン化物中間体ＳＬ（Ｌがヨード、ブロモ、またはクロロである、上に示されるもの）は、ボリル化−Ｓｕｚｕｋｉ反応によって、化合物１．４ａとカップリングされる。実施例１８８〜２０１を、スキーム１．４に示される方法を使用して調製した。例示的な反応条件は、実施例１８８に見られる。
スキーム１．５
Figure 2021073287
あるいは、Ｘ１は、ボロン酸またはボロン酸エステル（中間体Ｓｂ）と化合物１．５ａとの金属触媒カップリングによって、導入され得る。この反応は、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２を用いて実施される。Ｘｐｈｏｓは、ＸＰｈｏｓが２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニルであるとしても公知である。Ｐｄ Ｇ２は、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）である。実施例２０２〜２１１および２１８を、スキーム１．５に従って調製した。実施例２０２は、この転換のための例示的な反応条件を提供する。
スキーム１．６
Figure 2021073287
実施例２１２を、スキーム１．６に従って作製した。実施例２１２は、スキーム１．６に従う転換のための例示的な反応条件を提供する。
スキーム１．７
Figure 2021073287
スキーム１．７は、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング、その後、Ｂｏｃ脱保護およびアミド結合形成の例を示す。例示的な反応条件は、実施例２１３に見られる。実施例２１４
〜２１７は、同じ一般ストラテジーおよび適切な酸塩化物を使用する、様々なＲ２基およびＲ３基の導入を示す。
スキーム１．８
Figure 2021073287
スキーム１．８は、化合物１．８ａの置換ベンズアルデヒド（中間体Ｐ）での還元的アミノ化で開始する、式Ｉの範囲内の化合物の一般合成を示す。化合物１．８ａの置換ベンズアルデヒド中間体Ｐでの還元的アミノ化は、化合物１．８ｂを与える。還元的アミノ化は、非限定的な例として、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて達成され得る。その後の、（（Ｓ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのエポキシド開環は、化合物１．８ｃを与える。その後のＢｏｃ除去、その後のアミド結合形成は、化合物１．８ｄを与える。Ｂｏｃ除去は、非限定的な例として、トリフルオロ酢酸または塩酸を用いて達成され得る。アミド結合形成は、非限定的な例として、カルボン酸およびＨＡＴＵなどの試薬を用いて達成され得る。その後の保護基の除去は、化合物１．８ｅを与える。その後のアミド結合形成は、化合物１．８ｆを与える。アミド結合形成は、非限定的な例として、カルボン酸およびＨＡＴＵなどの試薬を用いて達成され得る。その後、ＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングまたはＳｕｚｕｋｉカップリングなどの金属触媒カップリングが実施され得る。化合物１．８ｄとアルキニル中間体ＳａとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、式Ｉの化合物を与える。
実施例２２１〜２２３を、この一般ストラテジーにより調製した。
２．中間体の合成
２．１ Ｐ中間体の合成
Figure 2021073287
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ１）。４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４４３０ｍｇ、１３６．３６ｍｍｏｌ）、およびジフルオロヨードメタン（ＴＨＦ中１０ｗｔ％、２０ｍｌ、１０．６２ｍｍｏｌ）の、７５ｍＬの密封容器内の懸濁物を、５０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでセライトで濾過した。そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして注意深く濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１７％〜４７％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、１．３ｇの位置異性体の混合物を得た。この混合物を、ジオキサン（１１ｍｌ）中の３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（１．６ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２Ｍ，３．３ｍｌ）と合わせ、そしてアルゴンで１０分間脱気し、次いで１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２３％〜９２％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の異性体Ｐ１を得た。MS (ESI) m/z 259.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.32 (d,
J = 1.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.16 (t, J = 60.8 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２）。表題化合物Ｐ２を、中間体Ｐ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。MS (ESI) m/z 223.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.02 (s, 1H), 8.01 -
7.89 (m, 5H), 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 60.9 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
４−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ３）。臭化第二銅（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｍｌ、２１．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７８ｍＬ）中の不均質な溶液に、撹拌棒、サイドアーム入口を備える３つ口フラスコ内で、アルゴン下で、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を、発熱反応であるのでゆっくりと添加し、そしてアルゴン下で室温で一晩撹拌した。この反応混合物を７８ｍＬの飽和ＮＨ４ＣＩ（ａｑ）でクエンチし、そしてジエチルエーテルで抽出し、そしてその有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。その生成物（０．２８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４．９ｍｌ）中の３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（０．５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４５．０６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２Ｍ、１．３４ｍｌ）と合わせ、そしてアルゴンで１０分間脱気し、次いで１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２１％〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の異性体Ｐ３を得た。MS (ESI) m/z 267.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.37 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 0.7 Hz, 0H), 2.47 (dt, J = 8.1, 3.7 Hz, 1H), 1.55 (s, 5H), 1.33 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 4.4 Hz,
5H), 0.92 - 0.79 (m, 2H)。
Figure 2021073287
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ４）の合成。１５０ｍＬの耐圧容器内で、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（８ｇ、５４．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３．２ｇ、１６３．２９ｍｍｏｌ）、およびジフルオロヨードメタン（ＴＨＦ中１０ｗｔ．％、２００ｍｌ、１０６．２３ｍｍｏｌ）の懸濁物を４５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでセライトで濾過した。そのフィルターケーキをＥｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして注意深く濃縮して（２０℃の浴、１００ｍｂの減圧）、約１７ｇの１．５：１の比の位置異性体、および依然として存在する溶媒を得た。この粗製物を、ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（１２．６５ｇ、６８．０３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．３１ｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−
アダマンチルホスフィン（１．１７１ｇ、３．２６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２．８０ｇ、１６４．９６ｍｍｏｌ）と合わせ、この混合物をアルゴンで１０分間脱気し、次いで１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５％〜１５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。混合した画分を再結晶し（５：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、合わせた純粋な生成物により、Ｐ４を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 60.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアルデヒド（Ｐ５）の合成。表題化合物Ｐ５を、中間体Ｐ４の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.41 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 7.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 6.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ６）の合成。表題化合物Ｐ６を、中間体Ｐ４の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.05 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 4H), 7.90 (d,
J = 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ７）の合成。１−ジフルオロメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ブチルジ
−１−アダマンチルホスフィン（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．０６ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）の、水（７ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２２ｍｌ）中の懸濁物を、管内で、アルゴンで１０分間脱気し、次いでこの管を密封し、そして１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜２５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｐ７を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.23
(t, J = 60.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.5 Hz, 2H)。
Figure 2021073287
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンズアルデヒド（Ｐ８）の合成。表題化合物Ｐ８を、中間体Ｐ７の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを利用して調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H),
8.15 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.98 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.1, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.31
(dd, J = 11.3, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H)。
Figure 2021073287
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ９）の合成。表題化合物Ｐ９を、中間体Ｐ７の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに４−ブロモベンズアルデヒドを利用して調製した。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 10.02 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.24 (t, J = 0.14 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
３−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ１０ａ）の合成。３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（６ｇ、４２．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．７３ｇ、１５０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、３５℃で、１
，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（２４．６８ｇ、１２８．５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗を介して滴下により添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いで室温まで冷却し、エーテル／ヘキサンで希釈し、そしてブラインおよびＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（７％〜２５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｐ１０ａ（５．４ｇ ６３．６％）を得た。MS (ESI) m/z 211.0 [M+H] +
。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.06 (tt, J = 55.4, 4.3 Hz, 1H), 4.41 (td, J = 13.3, 4.3 Hz, 2H)。
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ１０）の合成。Ｐ１０ａ（４．３１ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中で、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（４．９６ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（５７０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム一水和物（１．０Ｍ、４０．８２ｍｌ）と合わせ、この混合物をアルゴンで１０分間脱気し、次いで７５℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、その有機層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ、次いでブラインで洗浄し、減圧下でフィルター濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、再結晶した（１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。分離した固体は、所望の異性体と未反応ボロン酸との混合物を含んだ。この混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（７０％〜１００％のＤＣＭ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｐ１０（２．３ｇ、４１％）を得た。MS (ESI) m/z 273.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.15 (tt, J = 55.3, 4.3 Hz, 1H), 4.52 (td, J = 13.5, 4.3 Hz, 2H)。
Figure 2021073287
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアルデヒド（Ｐ１１）の合成。表題化合物Ｐ１１を、中間体Ｐ１０の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m,
2H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 0H),
7.26 (dd, J = 10.7, 1.5 Hz, 0H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42
(d, J = 1.9 Hz, 0H), 6.15 (tt, J = 55.4, 4.3 Hz, 1H), 4.52 (td,
J = 13.5, 4.3 Hz, 2H)。
Figure 2021073287
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ１２）の合成。表題化合物Ｐ１２を、化合物Ｐ１０の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。MS
(ESI) m/z 273.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.15 (tt, J = 55.3, 4.3 Hz, 1H), 4.52 (td, J = 13.5, 4.3 Hz, 2H)。
Figure 2021073287
４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ１３）の合成。酢酸銅（ＩＩ）無水物（３．７ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジル（３．２ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）中の懸濁物を脱気し、５０℃まで温め、そして１０分間撹拌し、その後、ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．３ｇ、２０．４１）および炭酸ナトリウム（４．８ｇ、４４．９１ｍｍｏｌ）に添加した。この反応物を６５℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトフリットで濾過し、そしてＥｔＯＡｃですすいだ。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ溶液との間で分配し、その有機層をＮＨ４Ｃｌ、Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜３５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、３−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
３−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（１．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（０．２９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム一水和物（４．７１ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）と、２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中で合わせ、アルゴンで１０分間脱気し、次いで３時間加熱還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、その有機層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ、次いでブラインで洗浄し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％のＤＣＭ／Ｈｅｘ〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、Ｐ１３（１．２ｇ、４９％）を得た。MS (ESI) m/z 249.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.33 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.57 (d
, J = 2.4 Hz, 1H), 3.66 (tt, J = 7.4, 3.9 Hz, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.09 (qd, J = 5.7, 2.4 Hz, 2H)。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ１４）の合成。２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．９５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３０２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）との混合物中の懸濁物を、アルゴンで１０分間脱気し、次いで８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｐ１４（１２２ｍｇ、１２％）を得た。MS
(ESI) m/z 238.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.8, 4.2, 0.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.8, 7.8, 2.9 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ１５）の合成。表題化合物Ｐ１５を、化合物Ｐ１４の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモ−４−フルオロピリジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 238.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.39 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 7.48 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 7.9, 5.5, 2.3 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ１６）の合成。１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）中の２−ブロモピリミジン（１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１８．０５ｍｇ
、０．１９ｍｍｏｌ）を５分間脱気し、次いで水（１５ｍｌ）を添加し、その後、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（１．４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５９ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘにより精製して、Ｐ１６を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ１７）。氷浴内で冷却した、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５８３ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（６０％の油分散物、２４１ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後に、メタンスルホン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（参考文献：国際出願第２０１３０６８４５８号）（９９８ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を１００℃まで一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてその粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘにより精製して、（Ｓ）−３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を得、この物質を、２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、水（２ｍｌ）と１，４−ジオキサン（６ｍｌ）との混合物中の３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と合わせ、この混合物をアルゴンで５分間脱気した。この反応物を１００℃で１．５時間マイクロ波処理し、次いで室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、Ｐ１７を得た。MS (ESI) m/z 279.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.32 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.03 (ddt, J = 8.2, 5.8, 3.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.03 (m, 4H), 3.98 (td, J
= 8.6, 5.5 Hz, 1H), 2.51 (dtd, J = 13.4, 8.3, 7.1 Hz, 1H), 2.43
- 2.28 (m, 1H)。
Figure 2021073287
（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ１８）。表題化合物Ｐ１８を、化合物Ｐ１７の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにメタンスルホン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（参考文献：国際出願第２０１３０６８４５８号）を利用して調製した。MS (ESI) m/z 279.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 10.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 -
7.33 (m, 2H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.04 (ddt, J = 9.0, 6.6, 3.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 4H), 3.99 (td, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 2.52 (dtd, J = 13.3, 8.2, 7.1 Hz, 1H), 2.38 (dddd, J = 13.3, 8.0, 5.5, 3.4 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ１９）。表題化合物Ｐ１９を、化合物Ｐ４の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オールを利用して調製した。MS (ESI) m/z 281.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.33 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47
- 7.35 (m, 2H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.22 (s, 7H)。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２０）の合成。Ｓ７ａ（０．１４ｇ、３．７ｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１１０．２９ｍｇ、５．９ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍ
ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との混合物中の懸濁物を１０分間脱気した。この反応混合物を８５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘにより精製して、Ｐ２０（９９ｍｇ、６２％）を得た。MS (ESI) m/z 387.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.11 (d, J
= 9.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.40 (d,
J = 12.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.33 - 3.02 (m, 3H), 1.86 (s, 1H), 1.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.55 (s, 2H)。
Figure 2021073287
４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２１）の合成。表題化合物Ｐ２１を、化合物Ｐ１３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。MS (ESI) m/z 213.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.01 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.66 (tt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H),
1.22 - 1.15 (m, 2H), 1.11 - 1.03 (m, 2H)。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２２）の合成。Ｓ４ａ（０．５３ｇ、１ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（４１３．８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）による、およびＣｌ２Ｐｄ（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（０．０２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との混合物中の懸濁物を１０分間脱気した。この反応混合物を６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１％〜１５％の（ＭｅＯＨ／（ＥｔＯＡｃ中１％のＥ３Ｎ）により精製して、Ｐ２２（４７０ｍｇ、８５％）を得た。MS (ESI) m/z 372.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.34 (s, 1H), 8.52 (d, J
= 2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H),
4.50 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.57 (s, 4H), 2.78 (d,
J = 7.3 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２３）の合成。表題化合物Ｐ２３を、化合物Ｐ２０の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ｃを利用して調製した。MS (ESI) m/z 386.1 [M+H] +。
Figure 2021073287
２，６−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２４）および２−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２５）の合成。密封管内で、４−ブロモ−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（３．１８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（１．９４ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６４７．１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に懸濁させる。この混合物をアルゴンで１０分間脱気し、１００℃まで１８時間、次いで室温で加熱する。４８時間後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＫＦ（５０ｍＬの水中３ｇ）およびブライン（３回）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２，６−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（１．５ｇ、４７．５％）を得た。この物質をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、次いで水素化アルミニウムリチウム（０．４ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この添加が完了した後に、この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして１時間撹拌し、次いで冷却して０℃まで戻し、水（５００ｕＬ）をゆっくりと添加し（激しい気体発生）、その後、ＮａＯＨ（２Ｍ、５００ｕＬ）、次いで水（１５００ｕＬ）を添加した。このスラリーを室温で撹拌した。１時間後、Ｎａ２ＳＯ４を添加し、次いでこの混合物をセライトで濾過した。その固体をＥｔ２Ｏ（約２００ｍＬ）ですすぎ、そしてその濾液を減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、クロロクロム酸ピリジニウム（１．９１ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）およびセライト（７００ｍｇ、７ｍｍｏｌ）と合わせ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応物をシリカの小さいプラグを備えるセライトフリットで濾過し、そしてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで数回すすぎ、次いでその濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ２４（３９２ｍｇ、２６．３％）を得た。MS (ESI) m/z 252.0 [M+H] +。1H N
MR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.54 (s, 1H), 8.74 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.83 (ddd, J = 8.0, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2
Hz, 1H)およびＰ２５(195mg、15.2%)。MS (ESI) m/z 218.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.74 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.6, 0.5 Hz, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.91 - 7.75 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 1H)。
Figure 2021073287
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ２６ａ）の合成。４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸メチル（５．６ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、６０ｍｌ）を滴下により添加した。４．５時間後、この反応混合物をＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）、次いでＮａＯＨ（６．０Ｍ、２．４ｍＬ）、その後水（５ｍＬ）でクエンチした。この反応物を１時間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４を添加し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、その残渣（４．９６ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、そして５℃まで冷却し、次いでクロロクロム酸ピリジニウム（６．２７ｇ、０．０３ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌して、室温までゆっくりと昇温させた。シリカゲル（１０ｇ）を添加し、この混合物を、５：１のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルの１．５インチのプラグで濾過して、Ｐ２６ａ（４．６７ｇ、９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.38 (s, 1H), 7.54 - 7.41
(m, 1H), 7.31 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H)。19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -113.31 (d, J = 9.7 Hz)。
２−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２６）の合成。Ｐ２６ａ（２．５ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２Ｃｌ２（２１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメチルテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の溶液に、室温で、２−ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２８．４３ｍｌ）を添加した。この反応物をＡｒで１０分間脱気し、次いで６０℃まで温めた。３時間後、この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１：１のＤＣＭ／ヘキサン中３％〜３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｐ２６（１．０９ｇ、４１％）を得た。MS (ESI) m/z 236.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.74 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 0H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.78 (q, J
= 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H)。19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -114.35 (d, J = 11.6
Hz)。
Figure 2021073287
４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ２７）の合成。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、１５℃で、臭化第一銅（１．２４ｇ、０．０１ｍｏｌ）および臭化第二銅（１６．０５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と合わせ、次いで亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）を非常にゆっくりと添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで希釈し、その層を分離し、そしてその有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（７％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、その生成物（０．５９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（０．８１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（０．０８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム一水和物（１．６７ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）と合わせ、アルゴンで１０分間脱気し、次いで３時間加熱還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、５％のクエン酸溶液、およびブラインで洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ／エーテルから結晶化させて、Ｐ２７（４８６ｍｇ、６３％）を得た。MS (ESI) m/z 265.1 [M+H] +。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２８）の合成。表題化合物Ｐ２８を、化合物Ｐ２０の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモピリジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 202.2 [M+H] +。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２９）の合成。表題化合物Ｐ２９を、化合物Ｐ２０の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモピリジンおよび（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用
して調製した。MS (ESI) m/z 220.2 [M+H] +。
Figure 2021073287
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ３０）の合成。表題化合物Ｐ３０を、化合物Ｐ２０の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモピリジンおよび（４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。MS (ESI) m/z 184.1 [M+H] +。
Figure 2021073287
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルバルデヒド（Ｐ３１）の合成。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（１０００ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）をメチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、次いで水素化アルミニウムリチウム（０．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この添加が完了した後に、この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして２時間撹拌し、この混合物を冷却して０℃に戻し、水（５４０ｕＬ）をゆっくりと添加し（激しい気体発生）、その後、ＮａＯＨ（２Ｍ、５４０ｕＬ）、次いで水（１５００ｕＬ）を添加した。このスラリーを室温で撹拌した。１時間後、Ｎａ２ＳＯ４を添加し、次いでこの混合物をセライトで濾過した。その固体をＤＣＭ（約２００ｍＬ）ですすぎ、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製残渣（９００ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を、氷浴内で冷却しているＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてクロロクロム酸ピリジニウム（２．６１ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）およびセライト（７００ｍｇ、７ｍｍｏｌ）と合わせ、この反応物を室温までゆっくりと昇温させ、そして４８時間撹拌した。この反応物をシリカの小さいプラグを備えるセライトフリットで濾過し、そしてＤＣＭで数回すすぎ、次いでその濾液を５℃で減圧下で濃縮して、Ｐ３１（１．７ｇ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.85
(s, 1H), 2.41 (td, J = 4.2, 2.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.27 (m, 10H)。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ３２）の合成。密封管内で、３−ヨード−オキセタン（０．２４ｍｌ、３ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（１８．０５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ
）、Ｎｉ（ＮＯ３）２−６Ｈ２０（１９．５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５７．５１ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）内で合わせた。この混合物をアルゴンで１０分間脱気し、８０℃まで１２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。４８時間後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄し（２回）、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｐ３２（４９ｍｇ、１８％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 5.04
(dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.14 (tt,
J = 8.2, 6.2 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ３３）の合成。３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（４１４．４８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジルアルコール（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０３．６３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２Ｍ、２．２４ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中で合わせた。この混合物をアルゴンで１０分間脱気し、８０℃まで１２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄し（２回）、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、その生成物（４０５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）に溶解させ、パラジウム（Ｃ上１０％、３８．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で水素下で１８時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてＥｔＯＡｃで数回すすぎ、その濾液を減圧下で濃縮した。
その粗製残渣（４５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてクロロクロム酸ピリジニウム（６３７．４９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）と合わせ、この反応物を室温で４８時間撹拌した。次いで、この反応物をセライトで濾過し、そしてＤＣＭで数回すすぎ、その濾液を減圧下で濃縮して、Ｐ３３を得た。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 10.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 11.5, 3.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.33 (m, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 4H)。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ３４）の合成。表題化合物Ｐ３４を、化合物Ｐ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールを利用して調製した。MS (ESI) m/z 225.1[M+H] +。
Figure 2021073287
４−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ３５）の合成。表題化合物Ｐ３５を、化合物Ｐ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）ピリジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 270.1[M+H] +。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ３６）の合成。４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（２ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．２２ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（７３９．０４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１７７６．３４ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の混合物を９０℃まで１２時間加熱した。室温まで冷却した後に、２−ブロモピラジン（１．６４ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２Ｍ、１１．３１ｍｌ）を添加した。この混合物を、真空で引いてＡｒを逆充填することにより脱気し（３回）、次いでこの反応物を９０℃まで１２時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインの飽和溶液で洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／）により精製して、Ｐ３６を得た。MS (ESI) m/z 221.1 [M+H]+。
Figure 2021073287
４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ３７）の合成。表題化合物Ｐ３７を、化合物Ｐ１４の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。MS (ESI) m/z 202.14 [M+H] +。
Figure 2021073287
４−エチニル−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ３８）の合成。４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド反応物２（６ｇ、２７．１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５１７．０６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（９５５．５３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（７．６７ｍｌ、５４．３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）／Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）の３：１の混合物中の溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。この反応混合物を７０℃まで１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をシリカで濾過し、その濾液を濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（１％〜１５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。この生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、そして炭酸カリウム（１８７６．０１ｍｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で撹拌した。２０分後、この反応物を濃縮乾固させ、次いでＤＣＭで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ｐ３８（２．９９ｇ、６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 10.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 0.26 (s, 9H)。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ３９）の合成。表題化合物Ｐ３９を、化合物Ｐ１６の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモ−５−メチルピリジンを利用して調製した。
Figure 2021073287
４−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ４０）の合成。表題化合物Ｐ４０を、化合物Ｐ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモ−５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾールを利用して調製した。MS (ESI) m/z 251.1 [M+H] +。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ４１）の合成。３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１４ｇ、３．７ｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（９．１９ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．７２ｇ、８２．２７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（８４ｍｌ）と水（３６ｍｌ）との混合物中の溶液を１０分間脱気した。この反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を希釈し、減圧中で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘにより精製して、Ｐ４１を得た。MS (ESI) m/z 223.3 [M+H] +。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ４２）の合成。表題化合物Ｐ４２を、化合物Ｐ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールを利用して調製した。MS (ESI) m/z 209.1[M+H] +。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ４３）の合成。ＮａＨ（６０％、３１０．７９ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中の懸濁物に、オキセタン−３−オール（０．４２ｍｌ、６．６６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この混合物を３０分間撹拌し、その後、２−クロロ−４−フルオロピリジン（０．５ｍｌ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（３０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、その生成物（８４９ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２３ｍｌ）中の（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１０２０．５２ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２Ｍ、５．４９ｍｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７９．２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と合わせ、この混合物を、減圧で引いてＡｒを逆充填することにより脱気し（５回）、３時間加熱還流させた。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（３０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｐ４３（１．２２ｇ、８０％）を得た。MS (ESI) m/z 292.1 [M+H] +。
Figure 2021073287
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ４４）の合成。４−エチニル−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（１１５．７１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ピバル酸アジドメチル（２．１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。１５分後、完全な転換が、ＬＣＭＳ分析により観察された。この反応を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてその中間生成物を酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製混合物を４０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨでスラリー化し、そしてＮａＯＨ水溶液を添加した（２Ｍ、９．９ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）。３０分後、水性ＮａＨＣＯ３を添加し、そしてその中間生成物を酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗生成物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して、炭酸カリウム（４．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）および磁気撹拌棒を含む５００ｍＬの耐圧容器に移した。ジフルオロヨードメタンの溶液（ＴＨＦ中１０％、６８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの容器を密封した。こ
の混合物を一晩、５０℃で一晩撹拌した。この粗製混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＤＣＭ中０→２５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の位置異性体が主であり、中間の画分中に単離された。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (t, J = 58.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H)。19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -95.78 (d, J = 58.9 Hz), -113.68 (d, J = 9.2 Hz)。
Figure 2021073287
４−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ４５）の合成。表題化合物Ｐ４５を、化合物Ｐ１６の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジンを利用して調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.40 (s, 1H), 8.94 -
8.79 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 55.2 Hz, 1H)。19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -113.37 (d, J = 9.3 Hz), -116.56
(d, J = 55.5 Hz)。
Figure 2021073287
４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ４６）の合成。表題化合物Ｐ４６を、化合物Ｐ７の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（４−ホルミルフェニル）ボロン酸および４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを利用して調製した。MS (ESI) m/z 213.2 [M+H] +。
Figure 2021073287
２，６−ジフルオロ−４−（２−メチルピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ４７）の合成。表題化合物Ｐ４７を、化合物Ｐ１６の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに５−ブロモ−２−メチルピリミジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 235.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.38 (t, J =
1.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 2H), 7.30 - 7.14 (m, 3H), 2.82 (s, 3H)。
２．２ Ｓ中間体の合成
Figure 2021073287
７−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ１ａ）の合成。３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ヨードピリジン（１．１２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．８４ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍｌ）中の溶液を８５℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてＤＣＭ中に抽出した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して、Ｓ１ａ（１．５７ｇ、６２．３％）を得た。MS (ESI) m/z 431.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J =
12.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 3H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.80 (t,
J = 11.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。
７−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｓ１ｂ）の合成。Ｓ１ａ（１．５７ｇ、０．００４ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、水浴内で室温で、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、４．６ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮乾固させた。MS (ESI) m/z 332.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.26 (dd, J
= 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 9.5, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.21 (dt, J = 13.5, 0.9 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 13.3, 2.4 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H)。
７−（５−ヨードピリジン−２−イル）−９−（オキセタン−３−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｓ１ｃ）の合成。ＮＭＰ（６ｍＬ）に懸濁させたＳ１ｂ（０．６２ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．１２ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、オキセタン−３−オン（０．５１ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ、４１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５分間撹拌し、次いで、さらなるＥｔ３Ｎ（０．１８ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌し、次いで３０℃まで温めた。２時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｓ１ｃ（０．８４ｇ、９５％）を得た。MS (ESI) m/z 388.1 [M+H] +。
７−（５−エチニルピリジン−２−イル）−９−（オキセタン−３−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｓ１）の合成。Ｓ１ｃ（０．８４ｇ、０ｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４．７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（４５．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．９２ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（９ｍＬ）／Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）の３：１の混合物中の溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。この反応混合物を４０℃まで９０分間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、そして炭酸カリウム（０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で撹拌した。１５分後、この反応物を濃縮乾固させ、次いでＤＣＭで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、Ｓ１（３００ｍｇ ４８％）を得た。MS (ESI) m/z 286.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.9,
2.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 11.3, 2.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.71 (dt, J = 11.5, 0.9 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 12.9, 4.9, 2.0 Hz, 2H),
2.92 (s, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H)。
Figure 2021073287
７−（５−エチニルピリジン−２−イル）−９−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンの合成。表題化合物Ｓ２を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにホルムアルデヒドを利用して調製した。MS (ESI)
m/z 244.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 12.9 Hz, 2H),
3.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 13.0, 4.8, 2.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.62 (s, 3H)。
Figure 2021073287
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ３ａ）の合成。表題化合物Ｓ３ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 415.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.36 - 8.26
(m, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.82 (d, J = 40.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.94 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（Ｓ３ｂ）の合成。表題化合物Ｓ３ｂを、化合物Ｓ１ｂの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 316.1 [M+H] +。
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３ｃ）の合成。表題化合物Ｓ３ｃを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ｂを利用して調製した。MS
(ESI) m/z 372.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (d, J = 7.5
Hz, 2H)。
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３）の合成。表題化合物Ｓ３を、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ｃを利用して調製した。MS
(ESI) m/z 244.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.57 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 3.88 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 3H), 3.78 (ddd, J = 11.9, 6.5, 5.4
Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.29 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 4H), 3.10 (dd,
J = 11.9, 2.2 Hz, 3H), 1.93 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 1.68 (t,
J = 6.9 Hz, 2H)。
Figure 2021073287
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｓ４ａ）の合成。表題化合物Ｓ４ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS (ESI)
m/z 358.0 [M+H] +。
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｓ４）の合成。表題化合物Ｓ４を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ４ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 256.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 6.3, 4.7
Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 19.2, 5.7 Hz, 3H), 3.44 (s, 4H), 3.37 (s, 1H), 2.61 (dt, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
（（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ５ａ）の合成。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン（４．８１ｇ、２５．４１ｍｍｏｌ）および２，４’−ジブロモアセトフェノン（６．４２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ ９（３．８４ｍｌ、０．０３ｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌し（少しの発熱）、次いで３０℃まで温めた。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をイソプロパノール（１０ｍｌ）とトルエン（１００ｍｌ）との混合物に懸濁させ、そして酢酸アンモニウム（３７ｇ、０．４８ｍｏｌ）を添加し、この反応物を４時間還流させた。室温まで冷却し、酢酸イソプロピルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｓ５ａ（８．０ｇ、９０％）を得た。MS (ESI) m/z 368
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.45 (d, J = 21.0 Hz, 9H)。
メチル（（４−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ５ｂ）の合成。Ｓ５ａ（８ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２４９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（０．４０８ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１２．４４ｍｌ、０．０９ｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ／Ｅｔ３Ｎ ３：１（５０ｍＬ）の混合物中の溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を精製せずに次の工程に使用した（５．８５ｇ、７０％）。MS (ESI) m/z 384.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 4.84 (s, 2H), 2.91 (s, 4H), 1.46 (s, 9H), 0.23 (s, 9H)。
２−（４−エチニルフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（Ｓ５）の合成。Ｓ５ｂ（１４５０ｍｇ、０ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．２１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。１０分後、ブロモ酢酸メチル（０．７２ｍｌ、
０．０１ｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。３０分後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。この生成物をＤＣＥ（１０ｍｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１１．６９ｍｌ）に溶解させ、２５Ｃまで温めた。２時間後、この反応物を減圧下で濃縮した。その残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（３．０５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、６５Ｃまで４５分間温め、室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、２５分間撹拌した。約４０ｍＬの水でゆっくりと希釈し、２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水中３０％のＭｅＯＨですすいだ。減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をさらに精製せずに持ち越した（０．４７９ｇ、６２％）。MS (ESI) m/z 252.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 2.95 (s, 3H)。
Figure 2021073287
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヨードピリジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｓ６ａ）の合成。表題化合物Ｓ６ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 358.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.25 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.8,
2.3, 0.6 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 3H), 4.52 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.05
- 3.85 (m, 1H), 3.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.18 (m, 2H),
2.94 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H),
2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz,
1H)。
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−エチニルピリジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｓ６）の合成。表題化合物Ｓ６を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ６ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 256.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz,
1H), 6.23 - 5.98 (m, 1H), 4.54 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 3H), 4.39
(t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.75 (m,
1H), 3.31 - 3.10 (m, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.82 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 1.82 (ddt, J = 9.7, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 1.73 (ddt, J = 9.8, 2.5, 1.2 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
３−（５−ヨードピリミジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ７ａ）の合成。表題化合物Ｓ７ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−クロロ−５−ヨードピリミジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 373.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 8.37 (s, 2H), 4.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.21 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.15 (s, 4H), 1.83 (s, 2H), 1.62 (s, 2H)。
３−（５−エチニルピリミジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ７）の合成。表題化合物Ｓ７を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ７ａを利用して調製した。MS
(ESI) m/z 271.1[M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 (s,
1H), 4.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.67 - 4.46 (m, 2H), 4.40 - 4.24
(m, 2H), 3.69 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 4H), 1.89 -
1.73 (m, 2H), 1.74 - 1.47 (m, 2H)。
Figure 2021073287
（Ｒ）−８−（５−ヨードピリジン−２−イル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｓ８ａ）の合成。表題化合物Ｓ８ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（Ｒ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩を利用して調製した。MS (ESI) m/z 346.1 [M+H] +。
（Ｒ）−８−（５−エチニルピリジン−２−イル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｓ８）の合成。表題化合物Ｓ８を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ８ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 244.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (dd, J = 2.3,
0.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.9,
0.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 11.7 Hz, 1H),
2.49 - 2.25 (m, 2H)。
Figure 2021073287
（Ｓ）−８−（５−ヨードピリジン−２−イル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｓ９ａ）の合成。表題化合物Ｓ９ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（Ｒ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩を利用して調製した。MS (ESI) m/z 346.1 [M+H] +。
（Ｓ）−８−（５−エチニルピリジン−２−イル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｓ９）の合成。表題化合物Ｓ９を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ９ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 244.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (dd, J = 2.3,
0.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.9,
0.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 11.7 Hz, 1H),
2.49 - 2.25 (m, 2H)。
Figure 2021073287
１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン（Ｓ１０ａ）。ＥｔＯＨ（５５ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン（６．７５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、パラジウム（炭素担持１０％、１．４６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＰＡＲＲフラスコ内で合わせ、そして水素化器で４５ＰＳＩで一晩振盪した。この反応物をセライトで濾過し、そのフィルターケーキを２５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を２−フルオロ−５−ヨードピリジンと合わせて、表題化合物Ｓ１０ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って調製した。MS (ESI) m/z 360.0 [M+H] +。1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5
Hz, 2H), 4.26 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.54 (s, 4H), 2.44 (s, 5H), 1.37 (s, 3H)。
１−（５−エチニルピリジン−２−イル）−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン（Ｓ１０）。表題化合物Ｓ１０を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１０ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 258.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H
), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.52 (m, 2H), 4.28 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 4H), 3.43 (s, 1H), 2.59 - 2.39 (m, 4H), 1.38 (d, J = 0.7 Hz, 3H)。
Figure 2021073287
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−８−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ１１ａ）の合成。Ｓ３ｂ（１．０ｇ、３．１７３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メタンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イル（９６５ｍｇ、５．８０７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１７５４ｍｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液を４８時間加熱還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（０％〜５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｓ１１ａ（３５５．２ｍｇ、２９％）を得た。MS (ESI) m/z 386.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 8.22 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J =
8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.76 (dt, J = 8.6, 7.6 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 11.5, 8.9,
2.5 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 3H), 2.02 (dtd, J = 12.1, 7.4, 4.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 2H)。
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ１１）の合成。表題化合物Ｓ１１を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１１ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 284.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.22 - 8.10 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 3.97 (td, J = 8.1, 4.5 Hz, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J =
4.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.12 (dt, J = 12.2, 3.5 Hz, 2H), 2.15 (ddd, J = 11.8, 8.2, 4.5 Hz,
1H), 2.03 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 1.85 (dq, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 9.1 Hz, 2H)。
Figure 2021073287
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−８−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ１２ａ）の合成。表題化合物
Ｓ１２ａを、化合物Ｓ１１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（Ｓ）−メタンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 386.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.68 (ddd, J = 11.6, 8.8, 2.5 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 5.0, 2.1 Hz, 1H), 3.18 - 3.04 (m,
3H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)。
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，８ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ１２）の合成。表題化合物Ｓ１２を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１２ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 284.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.22 - 8.07 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.65
(dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 3.96 (td, J = 8.1, 4.5 Hz, 2H), 3.88
- 3.74 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.24 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.12 (dt, J
= 12.1, 3.4 Hz, 2H), 2.26 - 2.09 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 2H), 1.85 (dq, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 9.1 Hz, 2H)。
Figure 2021073287
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−８−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ１３ａ）の合成。Ｓ３ｂ（３ｇ、９．５１９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルマロン酸ジエチル（２．２５ｍｌ、１１．７８ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．１９ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）中の懸濁物を、１００ｍｌの密封管内で７０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルマロン酸ジエチル（２．３２ｇ、５０％）を得た。MS (ESI) m/z
488.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.51 - 6.27 (m,
1H), 4.37 - 4.07 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.29 - 3.07 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
２−（３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルマロン酸ジエチル（９０７．９ｍｇ、１．８６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ、９３ｍｌ）を添加した。この反応物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１６ｍｌ）を添加し、１時間撹拌し、次いで
０℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。水（４．４ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（４．４ｍＬ）をゆっくりと添加し、その後、水（１０．９ｍＬ）を添加し、室温まで温め、そして１５分間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、１５分間撹拌し、次いで塩を濾別して、２−（３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（２．０５９ｇ、６５％）を得た。MS (ESI) m/z 404.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.66 (m, 4H), 3.49 (s, 4H), 3.10
- 2.88 (m, 2H), 1.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.72 (t, J = 6.6 Hz,
2H), 1.00 (s, 3H)。
２−（３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（２．０６ｇ、５．１０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．４０ｍｌ、５．１６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２５％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−クロロ−２−（３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（４４１．６ｍｇ、２０．５％）を得た。MS (ESI) m/z 422.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.90 - 3.63 (m, 4H), 3.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.06 (dt, J = 11.8, 3.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.88 (dt, J = 9.9, 4.9 Hz, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.57 (s, 3H)。
３−クロロ−２−（３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（４１８．５ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ ＴＨＦ、３ｍｌ）を添加した。１０分後、この反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｓ１３ａ（２２２．８ｍｇ、収率５８％）を得た。MS (ESI) m/z 386.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0,
2.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 11.5, 4.4, 2.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 3.30 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.79
(m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.42 (d, J = 0.6 Hz, 3H)。
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ１３）の合成。表題化合物Ｓ１３を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１３ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 284.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.15 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 3H), 3.50 -
3.43 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.08 (dt, J =
11.7, 1.9 Hz, 3H), 2.72 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 9.4, 5.5 Hz, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.42 (d,
J = 0.6 Hz, 4H)。
Figure 2021073287
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩（Ｓ１４ａ）の合成。４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１８ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、そして２ＮのＮａＯＨで洗浄した。その水層をＤＣＭで２回抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｓ１４ａ（３．２ｇ、９０．４％）を得た。MS (ESI)
m/z 242.1 ( [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 (dd,
J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.53 (dd,
J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 4H), 3.09 - 2.87 (m, 4H)
。
（Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン（Ｓ１４ｂ）の合成。表題化合物Ｓ１４ａを、化合物Ｓ１１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１４ａおよびメタンスルホン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 312.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H),
7.53 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H),
3.96 (td, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H),
3.80 (td, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.52
(t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.07 (ddd, J = 9.9, 7.1, 3.3 Hz,
1H), 1.90 (q, J = 11.1, 9.5 Hz, 1H)。
（Ｒ）−１−（５−エチニルピリジン−２−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン（Ｓ１４）の合成。表題化合物Ｓ１４を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１４ｂを利用して調製した。MS (ESI) m/z 258.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
3.95 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 2H),
3.76 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 3.58
(t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.43 (s, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.65 (dt, J = 10.6, 5.2 Hz, 2H), 2.54 (dt, J = 11.2, 5.2 Hz, 2H), 2.20
- 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H)。
Figure 2021073287
（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン（Ｓ１５ａ）の合成。表題化合物Ｓ１５ａを、化合物Ｓ１１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１４ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 312.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 (dd, J =
2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J =
9.1, 0.7 Hz, 1H), 3.96 (td, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J =
8.6, 6.8 Hz, 1H), 3.80 (td, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J =
8.7, 6.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 5.9, 4.5 Hz, 4H), 3.00 (p, J =
7.1 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 10.7, 5.2 Hz, 2H), 2.50 (dt, J = 10.8, 5.1 Hz, 2H), 2.17 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 1H)。
（Ｓ）−１−（５−エチニルピリジン−２−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン（Ｓ１５））の合成。表題化合物Ｓ１５を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１５ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 258.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (dd, J = 2.4,
0.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.0,
0.8 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 8.9,
7.0 Hz, 2H), 3.67 (td, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 8.7,
6.6 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.34 (s, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.55 (dt, J = 10.7, 5.2 Hz, 2H), 2.44 (dt, J = 11.1, 5.2 Hz, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 2H)。
Figure 2021073287
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ１６）の合成。表題化合物Ｓ１６を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 313.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18
(dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.69
(dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m,
2H), 3.43 (s, 1H), 3.02 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.94 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。
Figure 2021073287
６−（５−ヨードピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ１７ａ）の合成。表題化合物Ｓ１７ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 401.9
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 4H), 4.10 (s, 4H), 1.44 (s, 9H)。
６−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（Ｓ１７ｂ）の合成。Ｓ１７ａ（１．０４８ｍｇ、２．６１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１１１ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（０．１６３ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＡ（２．１ｍｌ、１４．７５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．７ｍｌ、１９．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液を、０℃でアルゴンで１０分間脱気した。この反応混合物を還流させて一晩撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、（７６０ｍｇ、７８％）の所望の生成物を得た。この生成物（０．４ｇ、１０７６．５８μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（１０００μｌ、１３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で撹拌した。４時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、そして濃縮して、Ｓ１７ｂ（０．５４ｇ、１００．１％）を得た。MS (ESI) m/z 272.1 [M+H] +。
６−（５−エチニルピリジン−２−イル）−２−（オキセタン−３−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（Ｓ１７）の合成
Ｓ１７ｂ（５３８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１５４ｍｍｏｌ）との、２−Ｍｅ ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）中の懸濁物に、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（２３４ｍｇ、３．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０９ｍｇ、３．３２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で撹拌した。１８時間後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで分配した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％〜７５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。この生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で撹拌した。４８時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、そして水酸化ナトリウム溶
液（２Ｍ、２ｍｌ）を添加し、７０℃まで１８時間温めた。この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｓ１７を得た。MS (ESI) m/z 256.1
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (dd, J = 2.2, 0.8
Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.7, 0.8
Hz, 1H), 4.72 (td, J = 6.7, 0.5 Hz, 3H), 4.45 (ddd, J = 6.8, 4.9, 0.6 Hz, 3H), 4.13 (s, 5H), 3.76 (tt, J = 6.5, 4.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 5H), 3.44 (s, 1H)。
Figure 2021073287
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−ヨードピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ１８ａ）の合成。表題化合物Ｓ１８ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 415.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.66 (dd,
J = 10.7, 7.0 Hz, 4H), 3.51 - 3.17 (m, 4H), 2.99 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（Ｓ１８ｂ）の合成。Ｓ１８ａ（０．９８６ｇ、２．３７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０９９ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（０．１４８ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＡ（１．９ｍｌ、１３．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍｌ、１８．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。この反応混合物を６０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、その生成物（０．６８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物に溶解させ、そしてＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍｌ）を添加した。この反応物を１８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。その水層をＤＣＭで再抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｓ１８ｂ（０．５６ｇ、１１２．７％）を得た。MS (ESI) m/z
286.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.5, 0.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.46 -
3.34 (m, 3H), 3.25 - 3.10 (m, 3H), -0.00 (s, 9H)。
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−エチニルピリジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（Ｓ１８）の合成。Ｓ１８ｂ（０．２５ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６ｍＬ）中の溶液に、ホルムアルデヒド溶液（０．３０ｍｌ、８．１４３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２５ｍｌ、４．３６７ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６５．１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０℃で４５分間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、その残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、そして炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。１８時間後、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｓ１８（０．１５ｇ、８７％）を得た。MS (ESI) m/z 228.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (dd,
J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd,
J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 3H),
3.10 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 9.7, 4.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。
Figure 2021073287
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−ヨードピリジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（Ｓ１９ａ）の合成。表題化合物Ｓ１９ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１８ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 372.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.9, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.49
(m, 2H), 3.38 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 2H), 3.02 (td, J = 7.3, 3.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 2H)。
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−エチニルピリジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（Ｓ１９）の合成。表題化合物Ｓ１９を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１９ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 270.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.05 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 4.59
- 4.44 (m, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 4H), 2.95 (dq, J = 7.5, 3.9 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 9.6, 7.1 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 2H)。
Figure 2021073287
３−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（Ｓ２０ａ）の合成。表題化合物Ｓ２０ａを、化合物Ｓ１９ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 286.1 [M+H] +。
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ２０）の合成。Ｓ２０ａ（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ホルムアルデヒド溶液（０．１３ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３２．０９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をさらに１８時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃから５％〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｓ２０（６２．６ｍｇ、３９．３％）を得た。MS (ESI) m/z 228.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9,
2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.08 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 3H), 2.36 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.07 (dt, J = 7.1, 3.2 Hz, 2H), 1.68 (t,
J = 6.8 Hz, 2H)。
Figure 2021073287
８−エチル−３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ２１）の合成。Ｓ２０ａ（０．２４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、アセトアルデヒド（０．５ｍｌ、８．９０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の生成物を得、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、そして炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｓ２１（０．０９ｇ、４４％）を得た。MS (ESI) m/z 242.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J
= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J
= 12.5, 2.4 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 4.6, 2.5 Hz, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.09 (dd, J = 12.2, 2.2 Hz, 2H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 (dt, J = 7.0, 3.1 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Figure 2021073287
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ２２）の合成
Ｓ２０ａ（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．２ｍｌ）中の溶液に、酢酸ナトリウム（２８．７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（２１．０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびアセトン（２０．３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４０℃で撹拌した。１時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４．０３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を４０℃で撹拌した。１２時間後、この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。この生成物をメタノール（１ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そして１時間後、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ２２（２８ｍｇ、３１．３％）を得た。MS (ESI) m/z 256.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18
(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.68 (m, 6H), 3.43 (s, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 3H), 2.86 (s, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 3H), 1.75 (t, J = 6.6 Hz,
3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 8H)。
Figure 2021073287
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−ヨードピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（Ｓ２３ａ）の合成。表題化合物Ｓ２３ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 319.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.49 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.70 (ddd, J = 10.6, 6.3, 2.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.2
Hz, 6H)。
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−エチニルピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（Ｓ２３）の合成。表題化合物Ｓ２３を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ２３ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 217.1 [M+H] +。
Figure 2021073287
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド（Ｓ２４）の合成。Ｓ２０ａ（２００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍｌ、２．１６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ジメチルカルバモイルクロリド（０．０５５ｍｌ、０．６０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＫ２ＣＯ３（３１３ｍｇ、２．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間撹拌した後に、この反応物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、Ｓ２４（１２３．９ｍｇ、７８％）を得た。MS
(ESI) m/z 276.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 4.5, 2.2 Hz, 3H), 3.98 (dd, J = 12.4, 2.5 Hz, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.11 (dd, J = 12.2, 2.1 Hz, 3H), 2.94 (s, 8H), 1.88 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 3H), 1.71 (q, J
= 6.7 Hz, 2H)。
Figure 2021073287
（３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン（Ｓ２５）の合成。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁させたＳ２０ａに、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（０．１２ｍｌ、１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６８ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（０．４８ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１．５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、５℃まで冷却し、そして炭酸カリウム（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応を水およびブラインでクエンチし、ＤＣＭ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（６０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｓ２５（０．２３ｇ、７４．３％）を得た。MS (ESI) m/z 312.2 [M+H] +
。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.56 (ddd, J =
14.9, 7.4, 5.7 Hz, 2H), 4.12 (ddd, J = 20.9, 12.7, 2.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.73 (m, 4H), 3.21 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 3.14 (dd, J
= 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.06 - 3.02 (m, 0H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 1.70 (m, 5H)。
Figure 2021073287
８−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ２６ａ）の合成。表題化合物Ｓ２６ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 415.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.78
(d, J = 52.7 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 50.9, 12.9 Hz, 2H), 2.06 -
1.77 (m, 4H), 1.45 (s, 12H)。
８−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ２６ｂ）の合成。表題化合物Ｓ２６ｂを、化合物Ｓ１７ｂの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ２６ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 286.2 [M+H] +。
８−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ２６）の合成。表題化合物Ｓ２６を、化合物Ｓ１８の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにオキセタン−３−オンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 270.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 11.1, 5.5 Hz, 7H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 3H), 2.23 (d, J =
10.7 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 8.3, 4.2
Hz, 2H)。
Figure 2021073287
５−ヨード−２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン（Ｓ２７ａ）の合成。表題化合物Ｓ２７ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを利用して調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.17 (s, 5H)。
５−エチニル−２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン（Ｓ２７）の合成。表題化合物Ｓ２７を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ２７ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 201.1 [M+H] +。
Figure 2021073287
７−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｓ２８）の合成。表題化合物Ｓ２８を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１ｂを利用して調製した。MS (ESI) m/z 230.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.25 (s, 1H), 7.56 -
7.43 (m, 1H), 6.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヨードピリミジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｓ２９ａ）の合成。表題化合物Ｓ２９ａを、化合物Ｓ７ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 359.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 8.37 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.69 (dt, J = 10.0,
6.5 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.98 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.46 (dd, J = 11.0, 1.6 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H),
1.86 (d, J = 9.8 Hz, 1H)。
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−エチニルピリジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｓ２９）の合成。表題化合物Ｓ２９を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ２９ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 257.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.70 (dt, J = 9.5, 6.5 Hz,
2H), 4.52 (dt, J = 26.3, 6.0 Hz, 2H), 3.99 (p, J = 6.3 Hz, 1H),
3.58 (s, 1H), 3.52 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J =
9.6 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨードピリジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｓ３０ａ）の合成。表題化合物Ｓ３０ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 358.0 [M+H] +。
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−エチニルピリジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｓ３０）の合成。表題化合物Ｓ３０を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３０ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 256.2 ( [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 8.12 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7,
2.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.53 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 2H), 4.36 (dt, J = 31.2, 5.3 Hz, 2H), 3.82 (p,
J = 5.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.87
- 2.73 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.73 (d, J = 9.7 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン２，２，２−トリフルオロアセテートＳ３１ａ）の合成。表題化合物Ｓ３１ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して、その後、化合物Ｓ１７ｂの合成と同じ方法でのＢｏｃ脱保護により、調製した。MS (ESI) m/z 169.2 [M+H]
+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 2H), 4.10 (tt, J = 6.8, 5.2 Hz, 1H), 3.76 (dq, J = 5.0, 2.3 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H)。
２−クロロ−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｓ３１ｂ）の合成。表題化合物Ｓ３１ｂを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２，６−
ジクロロ−１，５−ナフチリジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 330.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (dd, J = 9.5, 0.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.58 (t, J =
5.7 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 5H), 1.86 (dd, J = 9.1, 4.4 Hz, 2H)。
２−エチニル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｓ３１）の合成。表題化合物Ｓ３１を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３１ｂを利用して調製した。MS (ESI) m/z 321.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.61 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 4H), 3.06 (s, 1H), 1.77 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H)。
Figure 2021073287
３，３’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ビス（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン）（Ｓ３２ａ）の合成。表題化合物Ｓ３２ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３１ａおよび２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 448.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.70 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 4.56 (s, 3H), 4.32 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.64 (h, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 - 3.04 (m, 8H), 1.89 - 1.73 (m, 4H), 1.71 - 1.51 (m, 5H)。
３，３’−（６−エチニル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ビス（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン）（Ｓ３２）の合成。表題化合物Ｓ３２を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３２ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 438.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.55 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 4.48 - 4.33 (m, 4H), 4.23 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.05 - 2.85 (m, 8H), 2.78 (s, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 4H), 1.52 - 1.34 (m, 4H)。
Figure 2021073287
３−（５−クロロピラジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３３ａ）の合成。表題化合物Ｓ３３ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２，５−ジクロロピラジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 281.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 (dd,
J = 11.6, 2.3 Hz, 2H), 3.69 (ddd, J = 11.9, 6.5, 5.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 4.8, 2.6 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H)。
３−（５−エチニルピラジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３３）の合成。表題化合物Ｓ３３を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３３ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 271.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J =
6.3 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 3.17 (s, 1H),
1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.57 (s, 1H)。
Figure 2021073287
６−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ３４ａ）の合成。表題化合物Ｓ３４ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 401.8 [M+H] +。
６−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｓ３４ｂ）の合成。表題化合物Ｓ３４ｂを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３４ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 272.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.22
- 8.09 (m, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz,
1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 3H), 3.10 - 3.03 (m, 3H), 2.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 0.00 (s, 9H)。
６−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｓ３４）の合成。表題化合物Ｓ３４を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３４ｂを利用して調製した。MS (ESI) m/z 256.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.51 - 4.32 (m, 4H), 3.73
(s, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 2H),
2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 1H)。
Figure 2021073287
３−（４−ヨードフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ３５ａ）の合成。表題化合物Ｓ３５ａａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１，４−ジヨードベンゼンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 414.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56 - 7.43 (m, 2H), 6.68 - 6.55 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.35 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
３−（４−ヨードフェニル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３５ｂ）の合成。表題化合物Ｓ３５ｂを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３５ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 371.2 [M+H] +。
３−（４−エチニルフェニル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３５）の合成。表題化合物Ｓ３５を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３５ｂを利用して調製した。MS (ESI) m/z 269.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 - 7.08
(m, 2H), 6.53 - 6.40 (m, 2H), 4.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.18 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.84 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 1.72 - 1.47 (m, 4H)。
Figure 2021073287
３−（５−ヨードピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ３６ａ）の合成。表題化合物Ｓ３６ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−クロロ−５−ヨードピリミジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 416.8 [M+H]+。
３−（５−エチニルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３６）の合成。表題化合物Ｓ３６を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３６ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 215.2 [M+H]+。
Figure 2021073287
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−７−（オキセタン−３−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン（Ｓ３７ａ）の合成。表題化合物Ｓ３７ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１，５−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 428.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.34 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.37 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.29 - 3.05 (m, 3H), 3.02 - 2.80 (m, 1H), 2.17 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 2H), 1.55
(s, 2H), 1.03 (s, 6H)。
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−７−（オキセタン−３−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン（Ｓ３７）の合成。表題化合物Ｓ３７を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３７ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 326.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.34
(t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 - 2.99 (m,
3H), 2.91 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.17 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.03 (s, 6H)。
Figure 2021073287
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３８）の合成。Ｓ２０ａ（６３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、この混合物を５℃まで冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（０．２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。３分後、この反応をＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１０℃まで冷却し、次いでＫ２ＣＯ３（０．４４ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。１５分後その沈殿物を濾別し、水中１０％のＭｅＯＨですすぎ、そして減圧下で乾燥させて、Ｓ３８（４７７ｍｇ、９３．１％）を得た。MS (ESI) m/z 292.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 8.07 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J =
8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 4.7,
2.4 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 12.1, 2.1 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H)。
Figure 2021073287
７−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ３９ａ）の合成。表題化合物Ｓ３９ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 430.2 [M+H] +。
３−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（Ｓ３９ｂ）の合成。表題化合物Ｓ３９ｂを、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３９ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 300.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 13.0 Hz, 2H),
2.21 (s, 2H), 1.87 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 13.7 Hz,
1H), 0.00 (s, 9H)。
１−（７−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）エタン−１−オン（Ｓ３９）の合成。Ｓ３９ｂ（０．３９ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７３ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、無水酢酸（０．１４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この反応を１ＭのＮａＯＨでクエンチし、その層を分離し、そしてその有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、次いでＫ２ＣＯ３（０．４４ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、この反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（６０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｓ３９（１１１ｍｇ、３９％）を得た。MS (ESI) m/z 270.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.59 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.42 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H),
3.39 (s, 1H), 3.11 (dddd, J = 11.1, 8.0, 3.2, 2.2 Hz, 2H), 2.87 (dt, J = 13.5, 2.6 Hz, 1H), 2.06 (q, J = 3.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.84 (s, 3H)。
Figure 2021073287
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−７−（ピリジン−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｓ４０）の合成。マイクロ波管内で、Ｓ３９ｂ（０．２１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン（０．１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．２４ｇ、３ｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で２０分間、次いで１５０℃で２０分間マイクロ波処理し、この反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｓ４０（９ｍｇ、５％）を得た。MS (ESI) m/z 305.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd,
J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.36 - 6.30 (m, 2H), 4.39 - 4.17 (m, 4H), 3.15 - 3.02 (m,
5H), 2.93 (s, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.89 (d, J = 3.4 Hz, 2H)。
Figure 2021073287
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−７−（オキセタン−３−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｓ４１）の合成。表題化合物Ｓ４１を、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３９ｂを利用して調製した。MS (ESI) m/z 284.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17
- 7.96 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.49 (m,
1H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 3H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 4H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H).z。
Figure 2021073287
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４３ａ）の合成。表題化合物Ｓ４３ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 317.1 [M+H] +。
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４３ｂ）の合成。表題化合物Ｓ４３を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ４３ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 215.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.46 (dq, J = 4.4, 2.3 Hz, 2H), 3.86 (dt, J = 12.8, 1.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J =
2.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.74 (m, 4H)。
Figure 2021073287
３−（３−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４４ａ）の合成。表題化合物Ｓ４４ａを、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−フルオロ−５−ヨード−３−メチルピリジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 300.3 [M+H] +
。
３−（５−エチニル−３−メチルピリジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４４）の合成。表題化合物Ｓ４４を、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ４４ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 284.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 0H), 7.43
(dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 0H), 7.19 (d, J = 15.2 Hz, 0H), 5.80 (d, J = 15.1 Hz, 0H), 5.30 (s, 0H), 4.70 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.35 - 3.26 (m,
2H), 3.18 (d, J = 30.6 Hz, 5H), 3.09 (s, 1H), 2.27 (s, 0H), 2.24
(s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 5H), 0.24 (d, J = 7.3 Hz, 0H), 0.15 (d, J = 6.0 Hz, 0H), 0.08 (s, 0H)。
Figure 2021073287
３−（６−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４５ａ）の合成。表題化合物Ｓ４５ａを、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに６−フルオロ−３
−ヨード−２−メチルピリジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 300.3 [M+H] +
。
３−（５−エチニル−６−メチルピリジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４５）の合成。表題化合物Ｓ４５を、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ４５ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 284.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.30
(s, 0H), 4.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 12.6 Hz, 0H), 3.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.71 (p, J
= 6.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 0H), 3.23 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.85 (dd,
J = 11.5, 6.7 Hz, 2H), 1.70 (t, J = 6.7 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
３−（４−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４６ａ）の合成。表題化合物Ｓ４６ａを、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−フルオロ−５−ヨード−４−メチルピリジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 300.4 [M+H] +
。
３−（５−エチニル−４−メチルピリジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４６）の合成。表題化合物Ｓ４６を、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ４６ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 284.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.30 (s, 0H), 4.72 (t, J = 6.3
Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz,
2H), 3.70 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 0H), 3.23 (s, 1H), 3.22
- 3.09 (m, 4H), 2.34 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.85 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 2H)。
Figure 2021073287
４−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン（Ｓ４７ａ）の合成。表題化合物Ｓ４７ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩を利用して調製した。MS (ESI)
m/z 318.0 [M+H] +。
３−（５−エチニル−４−メチルピリジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル
）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン４−（５−エチニルピリジン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン（Ｓ４７）の合成。表題化合物Ｓ４７を、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ４７ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 216.1 [M+H] +。
Figure 2021073287
１−（５−エチニルピリジン−２−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（Ｓ４８）の合成。表題化合物Ｓ４８を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 244.16 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 4.63 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 6H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.52 -
2.37 (m, 6H), 1.27 (d, J = 13.9 Hz, 0H)。
Figure 2021073287
５−エチニル−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（Ｓ４９）の合成。表題化合物Ｓ４９を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 245.2 [M+H] +。
Figure 2021073287
５−エチニル−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（Ｓ５０）の合成。表題化合物Ｓ５０を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−オキソテトラヒドロピランを利用して調製した。MS (ESI) m/z 272.70 [M+H] +。
Figure 2021073287
３−（（３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ５１）の合成。表題化合物Ｓ５１を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ｂおよび３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 383.05 [M+H] +。
Figure 2021073287
３−（５−ヨードピリミジン−２−イル）−６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｓ５２ａ）の合成。表題化合物Ｓ５２ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−クロロ−５−ヨードピリミジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 359.1 [M+H] +。1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (s, 2H), 4.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J =
6.1 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 13.2 Hz, 4H), 2.74 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H)。
３−（５−エチニルピリミジン−２−イル）−６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｓ５２）の合成。表題化合物Ｓ５２を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ５２ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 257.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (s, 2H), 4.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 6.0, 4.8 Hz, 2H), 3.72 (ddd, J = 11.1, 6.2, 4.9 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.58 (dt, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 8.8 Hz,
1H)。
Figure 2021073287
（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｓ５３）の合成。Ｓ４ａ（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）
、酢酸カリウム（０．１７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の懸濁物を、アルゴンで５分間脱気し、次いで９０℃で１時間加熱した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして５％のＬｉＣＬ溶液で２回洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、その残渣をＨＰＬＣにより精製し、そしてその生成物を凍結乾燥させて、Ｓ５３を得た。MS (ESI) m/z 276.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 4.74 - 4.58 (m, 4H), 4.27 - 3.99 (m, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 2H)。
Figure 2021073287
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−メチル−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イウムヨージド（Ｓ５４およびＳ５５）の合成。Ｓ３のアセトン（１ｍＬ）中の溶液に、３０℃のバイアル内で、ヨードメタン（０．０６ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで温め、そしてこの混合物を一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応物をエーテルで希釈し、５分間撹拌し、その固体を濾過し、そして減圧中で乾燥させて、異性体の３：１（Ｓ５４：Ｓ５５）の混合物を得、このうちの主要な生成物（Ｓ４）は、橋に対してｓｙｎであるメチルを有する。MS (ESI) m/z 284.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 0H), 6.54 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 5H), 4.05 - 3.94 (m, 3H), 3.88 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 3.54 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.37 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 3.34 (s, 4H), 3.30 (s, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.94 (s, 1H)。
Figure 2021073287
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ５６）の合成。表題化合物Ｓ５６を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−８−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンを利用して調製した。MS (ESI) m/z
298.19 [M+H] +。
Figure 2021073287
１−（５−エチニルピリジン−２−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン（Ｓ５７）の合成。表題化合物Ｓ５７を、化合物Ｓ５０の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンを利用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳデータは、Ｓ１４と同一である。
Figure 2021073287
４−（５−エチニルピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（Ｓ５８ａ）の合成。表題化合物Ｓ５８ａを、化合物Ｓ４７の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにピペラジン−２−オンおよび２−クロロ−５−ヨードピリミジンを利用して調製した。MS (ESI) m/z 303.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.16 - 3.91 (m, 2H), 3.47
(td, J = 5.4, 2.7 Hz, 2H), 3.19 (s, 1H)。
４−（５−エチニルピリミジン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン（Ｓ５８）の合成。Ｓ５８ａ（１１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（６０％の油分散物、５９ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ヨードメタン（０．１５ｍｌ、２．４０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで分配した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、Ｓ５８（１２４．９ｍｇ、１００％）を得た。MS (ESI) m/z
217.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.01 (s, 3H)。
Figure 2021073287
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（２−メトキシエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ５９）の合成。表題化合物Ｓ５９を、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−メトキシアセトアルデヒド
を利用して調製した。MS (ESI) m/z 303.02 [M+H] +。
Figure 2021073287
（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｓ６０）の合成。表題化合物Ｓ６０を、化合物Ｓ５３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ｃを利用して調製した。MS (ESI) m/z 290.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 4.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.76 (dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 2H),
4.36 (s, 1H), 4.17 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.46 (d,
J = 13.2 Hz, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 2.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
Figure 2021073287
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ６１）の合成。Ｓ２０ａ（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、および２−クロロピリミジン（０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．５ｍＬ）中の懸濁物を６５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。この粗製生成物を減圧中で濃縮し、そしてメタノール（５ｍＬ）に再度溶解させた。炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてこの粗生成物をＤＣＭ中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（３０％→７０％のＥｔＯＡｃ→ヘキサン）により精製した。MS (ESI) m/z 292.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.35 (d,
J = 4.8 Hz, 2H), 8.17 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J =
8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 6.64 (t, J =
4.8 Hz, 1H), 4.89 (dq, J = 4.6, 2.3 Hz, 3H), 4.02 (dd, J = 12.4, 2.3 Hz, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.13 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 3H)。
Figure 2021073287
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ６２）。表題化合物Ｓ６２を、化合物Ｓ６３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 296.20
[M+H] +。
Figure 2021073287
８−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ６３）の合成。反応物１（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２−ヨード−１，１−ジフルオロエタン（０．１５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の懸濁物に、炭酸セシウム９９．９５％（０．２１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却し、そして２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（最低９８％）（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃まで８時間温めた。ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。この生成物をメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１時間後、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ６３（７６ｍｇ、９９．７％）を得た。MS (ESI) m/z 278.2 [M+H] +。
Figure 2021073287
（３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノン（Ｓ６４）の合成。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁させたＳ２０ａに、３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６８ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（０．４８ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１．５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、５℃まで冷却し、そして炭酸カリウム（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応を水およびブラインでクエンチし、ＤＣＭ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（６０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｓ６４を得た。
MS (ESI) m/z 312.22 [M+H]。
２．３ Ａ中間体の合成
Figure 2021073287
２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イリデン）マロン酸エチル（Ａ１ａ）の合成。乾燥ＴＨＦ（５０００ｍＬ）と乾燥ＣＣｌ４（６００ｍＬ）との混合物を０℃まで冷却し、そしてＴｉＣｌ４（２７５ｍＬ、２．５０ｍｏｌ）で処理した。得られた黄色懸濁物を０℃で５分間撹拌し、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（１４０ｇ、１．２５ｍｏｌ）および蒸留したばかりのマロン酸ジエチル（２００ｇ、１．２５ｍｏｌ）で順番に処理し、次いで０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を乾燥ピリジン（４００ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液で処理し、そして０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０）により精製して、表題化合物Ａ１ａ（２９８ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.32-4.23 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.33-1.24 (m, 6H)。
２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）マロン酸ジエチル
（Ａ１ｂ）の合成。メチルマグネシウムヨージド（エーテル中３．０ｍｏｌ／Ｌ、１０Ｌ、３０ｍｏｌ）と塩化第一銅（３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）との混合物を０℃で撹拌し、化合物Ａ１ａ（１７８ｇ、７００ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１０００ｍＬ）中の溶液で３０分間処理し、そして室温で３０分間撹拌し、次いで氷水（１．５Ｌ）、その後、ＨＣｌ
ａｑ（３ｍｏｌ／Ｌ、３５０ｍＬ）の滴下によりクエンチした。次いで、この混合物をＥｔ２Ｏ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＯＨ ａｑ（１Ｎ）、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。その残留粗製化合物Ａ１ｂ（９０ｇ、４７％）をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。MS (ESI) m/z 271 [M+H] +。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.22-4.15 (m, 4H), 3.64 (s, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.30-1.24 (m, 6H)。
２−（エトキシカルボニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ１ｃ）の合成。化合物Ａ１ｂ（１４４ｇ、０．５３ｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との混合物中の溶液を、ＮａＯＨ（１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で少しずつ０℃で処理し、そして室温で５時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートしてシロップにし、水（１Ｌ）に溶解させ、そしてＥｔ２Ｏ（２Ｌ）で抽出した。その水相を１ＭのＨＣｌでｐＨ＝２．０まで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物Ａ１ｃ（１０７ｇ、８４％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。MS (ESI) m/z 241 [M+H] +。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.23 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.27 (t, J = 5.1 Hz, 3H)。
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸エチル（Ａ１ｄ）の合成。化合物Ａ１ｃ（１１０ｇ、４５４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（６００ｍＬ）中の溶液をトリエチルアミン（４５．４ｇ、４５４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１２５ｇ、４５４ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を１時間還流させ、次いでｔ−ＢｕＯＨ（４６．７ｇ、６３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩還流させた。室温まで冷却し、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解させ、５％のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。その残ったものをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：９）により精製して、粗製化合物Ａ１ｄ（６０ｇ、４６％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。MS
(ESI) m/z 313 [M+H] +。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 5.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.39-1.26 (m, 6H), 1.19 (m, 3H)。
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ１ｅ）の合成。化合物Ａ１ｄ（３８０ｇ、１２１４ｍｍｏｌ）の水（２０００ｍＬ）およびエタノール（２０００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３４ｇ、３１６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ＝２まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、化合物Ａ１ｅ（３００ｇ、８６％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 5.20 (d, J
= 10.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
（Ｓ）−（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸１−フェニルエチル（Ａ１ｇ）の合成。酸Ａ１ｅ（３００ｇ、１０５２ｍｍｏｌ）と（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３２
５ｇ、１５７８ｍｍｏｌ）とを、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびＰｈＭｅ（４０００ｍＬ）中で合わせた。この溶液を０℃まで冷却し、次いで４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２８ｇ、１０５２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−１−フェニルエタノール（１２８ｇ、１０５２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ／水に溶解させ、そしてＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０〜８％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、２つの化合物を得た。このジアステレオマーの混合物をキラルカラム（ＩＡ；ヘプタン；ＩＰＡ（７０：３０））により分離した。第１のピークを集めて化合物Ａ１ｆ（１０５ｇ、２５％）を得、そして第２のピークを集めて化合物Ａ１ｇ（８０ｇ、１９％）を得た。化合物Ａ１ｆの1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.38-7.31 (m, 5H), 5.90 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 4.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。化合物Ａ１ｇの1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.34-7.30 (m, 5H), 5.92 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J =
9.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ１）の合成。化合物Ａ１ｆ（８３ｇ、２１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０００ｍＬ）で希釈した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、１７ｇ）を添加し、そしてその雰囲気を水素で置き換えた。５時間撹拌した後に、この混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてその濾液を濃縮して、生成物Ａ１（５０ｇ、８２％）を得た。MS (ESI) m/z 186 [M-Boc +1] +。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ 12.98 (br s, 1H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.14 (s, 6H)。
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ２）の合成。化合物Ａ１ｇ（８０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）をエタノール（８００ｍＬ）で希釈した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、１５ｇ）を添加し、そしてその雰囲気を水素で置き換えた。５時間撹拌した後に、この混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてその濾液を濃縮して、生成物Ａ２（４５ｇ、７７％）を得た。MS (ESI) m/z 186 [M-Boc +1] +。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.14 (s, 6H)。
Figure 2021073287
（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ３）の合成。Ａ１（１０ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、４０ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮乾固させた（泡状）。その残渣をジオキサンと２ＭのＮａＯＨとの混合物（９０ｍＬ）に溶解させ、５分間撹拌し、次いでクロロギ酸メチル（５．７ｍＬ、７３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。
４時間後、この反応物を２×１００ｍＬのＤＣＭで抽出し（有機物を廃棄）、そしてその水層を４ＭのＨＣｌ（約５０ｍＬ）でｐＨ約２に調整した。その水層を２×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、Ａ３（８．５４ｇ、１００％）を得た。MS (ESI) m/z 244.0 [M+H] +
。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.57 - 4.41 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 5H), 1.25 (d, J = 10.0 Hz, 7H)。
Figure 2021073287
（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−２−（（（オキセタン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（Ａ４）の合成。表題化合物Ａ４を、化合物Ａ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに炭酸４−ニトロフェニル オキセタン−３−イルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 285.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.37 (tt, J = 6.3, 5.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 2H), 4.62 (tdd, J = 7.5, 5.1,
0.9 Hz, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
Figure 2021073287
（Ｓ）−２−（（シクロプロピルカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ５）の合成。シクロプロパノール（０．４ｍｌ、６．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１８ｍＬ）中の溶液に、０℃で、炭酸ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（ＤＳＣ）（３．２６ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｅｔ３Ｎ（２．６６ｍｌ、１９．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃まで温め、そして一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭで摩砕し、その固体を濾過し、そしてその濾液をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。その生成物（６６３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（０．９１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．３９ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、この反応物を４０℃まで１８時間温め、次いで室温で４８時間温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてその残渣（７６０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の混合物に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（０．５６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ａ５を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.19 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 1.02 (s, 11H), 0.68 (d, J = 4.8 Hz, 5H)。
Figure 2021073287
（Ｓ）−２−（（シクロプロピルカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ６）の合成。表題化合物Ａ６を、化合物Ａ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）炭酸シクロプロピルを利用して調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.33 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.81 - 0.52 (m, 4H)。
Figure 2021073287
（Ｓ）−４−フルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ７）の合成。表題化合物Ａ７を、化合物Ａ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（ＵＳ ２０１３／０１８３６２９ Ａ１（ｐｐ．１７８−１７９））を利用して調製した。
Figure 2021073287
（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）酢酸（Ａ８）の合成。表題化合物Ａ８を、化合物Ａ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）酢酸を利用して調製した。MS (ESI) m/z 267.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.97 (qd, J = 9.6, 1.7 Hz, 6H)。
２．４ Ｉ中間体の合成
Figure 2021073287
（（２Ｓ，３Ｓ）−４−ヒドラジニル−３−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ１ａ）の合成。ＮＨ２ＮＨ２（４８．３ｇ、０．８２ｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１５７ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（７９ｍＬ）に溶解させた（（Ｓ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．１ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を１時間かけて０℃で滴下により添加した。その氷浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物から溶媒を蒸発させ、水で希釈し、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、化合物Ｉ１ａ（１７．０ｇ、９７％）を得た。1H NMR (300 MHz,
CDCl3): δ 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 5.03 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
（（Ｓ）−１−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヨード−ベンジル）−３−［Ｎ’−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ヒドラジノ］−プロピルカルバモイル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（Ｉ１）の合成。Ｉ１ａ（３４．０ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９９０ｍＬ）中の溶液に、室温で、４Ｍの塩酸（１９８ｍＬ）を添加した。４５℃で２時間撹拌した後に、ＬＣ／ＭＳがこの反応物の消費を示したので、この混合物を減圧中で濃縮した。この粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）に懸濁させ、そして−２０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（４８．２ｇ、３７３．９ｍｍｏｌ）、Ｍｏｃ−ｔＢｕ−Ｇｌｙ（２５．５３ｇ、１３５．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（５３．４ｇ、１４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温までゆっくりと温め、そして１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）、水（６００ｍＬ×２）、およびブライン（６００ｍＬ）で順番に洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：１から１００％のＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Ｉ１（８．２ｇ、１９．４％）を得た。MS (ESI) m/z 664.0
[M+H] +。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10-4.21 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.82 (s,
1H), 3.69-3.64 (m, 7H), 2.78-2.76 (m, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.91 (s, 9H)。
Figure 2021073287
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−（４ヨードフェニル）ブチル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（Ｉ２ａ
）の合成。（（Ｓ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（３．４ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６０ｍＬ）中の混合物を８０℃まで４８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、１２ａ（４．８６ｇ、７２．６％）を得た。MS (ESI) m/z 522.19 [M+H] +。
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ２）の合成。Ｉ２ａ（５．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、３６ｍＬ）に溶解させた。この反応物を一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＡ３（４．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．０２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．７ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２％〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｉ２（７．３９ｇ、６０％）を得た。MS (ESI) m/z 773.0 [M+H] +。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 6.9 Hz, 7H), 3.65 (s, 3H), 1.37 (dd, J =
7.0, 1.7 Hz, 32H), 1.19 - 1.07 (m, 10H)。
Figure 2021073287
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ３ａ）の合成。表題化合物Ｉ３ａを、化合物Ｉ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（Ｓ）−（１−ヒドラジニル−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチルを利用して調製した。MS (ESI) m/z 593.1 [M+H] +。
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチルの合成。表題化合物Ｉ３を、化合物Ｉ２の合成に
ついて提示した方法に従って、ただし代わりにＩ３ａおよびＡ３を利用して調製した。MS
(ESI) m/z 718.7 [M+H] +。
Figure 2021073287
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（Ｉ４ａ）の合成。Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）を１０％のＮａ２ＣＯ３溶液（８０ｍｌ）に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却し、次いでジオキサン（３１ｍＬ）中のクロロギ酸９−フルオレニルメチル（４．７７ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄し、そしてその水層を６ＮのＨＣｌでｐＨ約２に調整し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、Ｉ４ａを得た。MS (ESI) m/z 353.8 [M+H] +。
（（Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）ヒドラジニル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｉ４）の合成
Ｉ４ａ（２．５５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）に、Ｉ１ａ（３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（２：１）の混合物（７５ｍｌ）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ、１７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２％〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｉ４（２．３８ｇ、４４％）を得た。MS (ESI) m/z 757.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ
8.01 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 5H), 7.66 - 7.46 (m, 6H), 7.38 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 16.8,
8.0 Hz, 4H), 5.52 (d, J = 47.2 Hz, 2H), 5.01 (dd, J = 19.2, 10.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 28.9, 9.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (dd, J = 45.4, 14.8 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 31.0 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 16.0 Hz, 13H)。
Figure 2021073287
（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（（Ｓ）−２−（（シクロプロピルカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ５）の合成。表題化合物Ｉ５を、化合物Ｉ２の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＩ４およびＡ５を利用して調製した。MS (ESI) m/z 619.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, ク
ロロホルム-d) δ 8.02 (s, 0H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.80 (s, 6H), 1.38 (s, 8H), 1.01 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 0.90 (s, 8H), 0.66 (d, J = 4.7 Hz, 4H)。
Figure 2021073287
（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（（Ｓ）−４−フルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ６ａ）の合成。表題化合物Ｉ６ａを、化合物Ｉ４の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＡ７を利用して調製した。MS (ESI) m/z 611.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 5.50 (s, 1H), 4.97 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.17 (m, 1H), 4.03 (td, J = 25.3, 23.8, 9.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.50 (s, 0H), 3.17 (qd, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.82 (dt, J =
15.8, 5.5 Hz, 4H), 1.50 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.46 (dd, J = 17.4, 6.7 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.96 (s, 5H)。
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１６−フルオロ−９−ヒドロキシ−８−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ６）の合成。表題化合物Ｉ６を、化合物Ｉ２の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＩ６ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 736.1 [M+H] +。
Figure 2021073287
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−ヒドロキシ−８−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ７）の合成。（Ｓ）−（１−ヒドラジニル−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（９．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中で室温で６０分間撹拌した。４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（９．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに７５分間撹拌した。この混合物を８℃まで冷却し、その後、ＮａＣＮＢＨ３（３．８ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応は、３０℃まで発熱することが観察された。この混合物を室温で４時間撹拌し、その後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、そして１ＭのＫ３ＰＯ４でｐＨ１２までクエンチした。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗生成物を、イソプロパノール（３０ｍＬ）およびヘプタン（４０ｍＬ）中の（（Ｓ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を還流させて４０時間撹拌し、この時間の後に、これを室温まで冷却し、そして１５ｍＬのヘキサンで希釈した。その生成物（Ｉ７ａ）を濾過により集め、そしてその固体をヘキサン中２０％のＩＰＡですすいだ。MS (ESI) m/z 797.8 [M+H] +。
表題化合物Ｉ７を、化合物Ｉ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（Ｓ）−（１−（２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ７ａ）を利用して調製した。MS (ESI) m/z 869.72 [M+H]。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.00 (d,
J = 8.2 Hz, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.76
- 3.57 (m, 11H), 2.90 - 2.72 (m, 6H), 0.86 (d, J = 23.1 Hz, 18H)。
Figure 2021073287
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（８−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ８）の合成。中間体：Ｉ７、およびＳ２５。MS (ESI) m/z 1052.92 [M+H]。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d,
J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.00 (m, 4H), 3.98 - 3.81 (m, 5H), 3.80 - 3.62 (m, 9H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.08 (m, 1H), 2.02 -
1.72 (m, 6H), 0.87 (d, J = 21.7 Hz, 22H)。
Figure 2021073287
（（Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド）−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ９）。（Ｓ）−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドラジニル−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチルＨＣｌ塩（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ４）（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中の溶液を５０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３ですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製混合物をＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）に再度溶解させ、そして５℃まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（１５５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応物を室温まで温め、そしてさらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（１５５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３０分後、この反応を２ＭのＮａＯＨでｐＨ１４までクエンチした。次いで、この混合物を４０℃で３０分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてその水層を除去した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−（１−（２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフ
ルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ９ａ）を得た。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 60.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.34
(d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 499.2 [M+H]。
（Ｓ）−（１−（２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ９ａ）（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ヘプタン（４ｍＬ）およびＩＰＡ（２ｍＬ）中の（（Ｓ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を密封管内で９０℃で一晩撹拌した。この粗製混合物を室温まで冷却し、減圧中で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再度溶解させ、そして５℃まで冷却した。４Ｍの塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ、０．８９ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌し、室温までゆっくりと昇温させた。減圧中での濃縮により、（（Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ９ｂ）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７８７．９ ［Ｍ＋Ｈ］。この粗製塩（Ｉ９ｂ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ１）（０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｌ、２ｍｍｏｌ）と合わせた。ＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、この反応をａｑ ＮａＯＨでクエンチし、その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭに再度溶解させ、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．７６ｍｌ）を添加した。３．５時間後、この混合物を減圧中で濃縮して、（（Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド）−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチルをＨＣｌ塩として得、これをさらに精製せずに使用した。MS (ESI) m/z 956.2 [M+H]。
３．実施例の化合物、合成、および特徴付け
実施例１
Figure 2021073287
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１ａ）の合成。合わせたＰ１０（２８９．２３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＩ２（４８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＡｃＯＨの３：１の混合物（７．０ｍＬ）中で５５℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そしてポリマー担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４９ｍｍｏｌ／ｇ、７８０．０２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間、次いで２８℃で一晩、そして３５℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（４５％〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１ａを得た。MS (ESI) m/z 1028.3 [M+H] +。
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１）の合成。バイアル内で、１ａ（２８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｓ６（１０．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９９％、０．８７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ：Ｅｔ３Ｎの３：１の混合物（１ｍＬ）中の溶液を脱気し、次いで２５℃まで２５分間加熱した。減圧下で濃縮した。その残渣をＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させて、１を得た。MS
(ESI) m/z 1131.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64
(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
6.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.32 - 5.96 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 3H), 4.45 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.21
(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.92 - 2.73 (m, 4H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.05 (d, J = 4.5 Hz, 7H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２）。中間体：Ｉ３、Ｐ１、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1102.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J = 0.8 Hz,
2H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 19.9, 8.1 Hz, 5H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.83 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.81 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 3H),
4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 19.4 Hz, 6H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 3.69 (d, J = 0.8 Hz, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.46 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 2.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.14 (s, 4H), 1.10 (s, 4H), 0.86 (s, 12H)。
Figure 2021073287
実施例３
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３）。中間体：Ｉ２、Ｐ１２、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1133.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J =
8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 - 4.76 (m, 2H), 4.47 (td, J = 13.6, 4.3 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 19.3, 11.6 Hz, 2H), 4.25 (d, J =
9.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 6H), 1.06 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４）。中間体：１１、Ｐ４１、およびＳ６４。MS (ESI) m/z 1053.33 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 5H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 - 4.02 (m, 4H), 3.91 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 3.79 - 3.54 (m, 9H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.92 (h, J = 5.7, 4.9 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 6H), 1.69 (s, 3H), 0.87 (d, J = 20.1 Hz, 21H)。
Figure 2021073287
実施例５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５）。中間体：Ｉ３、Ｐ１３、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1091.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 5.5, 2.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J =
10.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 4H), 3.87 (s, 1H), 3.84 (s, 0H), 3.67 (s, 1H), 3.59 (s, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.69 (d,
J = 8.9 Hz, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.04 (s, 4H), 1.00 (s, 3H), 0.99 - 0.94 (m, 1H), 0.77 (s, 9H)。
Figure 2021073287
実施例６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６）。中間体：Ｉ３、Ｐ１０、およびＳ３。MS (ESI) m/z
1115.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.12 (tt, J = 55.3, 4.0 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 2H), 4.71 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 4.38 - 4.31
(m, 1H), 4.26 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.13 - 3.97 (m, 4H), 3.85 (s, 0H), 3.67 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.81 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 9.4 Hz, 2H),
2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.77 (s, 9H)。
Figure 2021073287
実施例７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７）。中間体：Ｉ３、Ｐ１０、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1117.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 2H), 8.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J
= 14.0, 8.2 Hz, 4H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.12 (tt, J = 55.3, 4.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 3H), 4.51 (td, J = 14.3, 4.0 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 19.0 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.5
5 (s, 3H), 3.37 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H),
2.70 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m,
2H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.77 (s, 9H)。
Figure 2021073287
実施例８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８）。中間体：Ｉ３、Ｐ１０、およびＳ６。MS (ESI) m/z 1101.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 21.0,
8.1 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 10.3 Hz, 0H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.12 (tt, J = 55.2, 3.9 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.61
(dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 3H), 4.41 (s, 1H), 4.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.77 (s, 8H)。
Figure 2021073287
実施例９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９）。中間体：Ｉ２、Ｐ３４、およびＳ６。MS (ESI) m/z 1101.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 10.1
Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.87 (d,
J = 13.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 8H), 2.82 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.05 (d, J = 7.7 Hz, 9H), 0.92 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）
−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−８−（４−（（６−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０、およびＳ８。MS (ESI) m/z 1143.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.26 - 8.19 (m, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.65 (d,
J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J =
8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.66 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 - 5.97 (m, 1H), 4.51 (td, J = 14.2, 3.9 Hz, 3H), 4.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.61 (m, 5H), 1.08 (s, 4H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１）。中間体：Ｉ２、Ｐ３４、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1121.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J =
7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 2H), 4.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.26
(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J =
17.9 Hz, 4H), 3.88 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.60 (d,
J = 2.9 Hz, 6H), 3.28 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 2H),
1.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.06 (s, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２）。中間体：Ｉ３、Ｐ４、およびＳ４。MS (ESI) m/z 1087.8
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.15 (d,
J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.52 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d,
J = 7.8 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.70 - 4.57 (m, 2H), 4.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 3.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H),
1.39 - 1.23 (m, 2H), 1.15 (s, 4H), 1.11 (s, 4H), 0.86 (s, 11H)。
Figure 2021073287
実施例１３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−８−（４−（（６−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３）。中間体：Ｉ３、Ｐ４、およびＳ８。MS (ESI) m/z 1073.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
8.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.4, 3.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.8 Hz,
2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.03 - 6.88 (m, 3H), 6.82 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 4.62 (dd, J = 22.7, 13.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.2 Hz, 6H), 3.97 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.85 (t,
J = 12.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.59 (d, J = 10.8
Hz, 2H), 3.01 - 2.70 (m, 6H), 1.14 (s, 4H), 1.11 (s, 4H), 0.86 (s, 12H)。
Figure 2021073287
実施例１４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４）。中間体：Ｉ２、Ｐ１７、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1176.1 [M+H] +。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 4H),
7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 17.1, 9.4 Hz, 2H), 6.59
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.97 (dq, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.71 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 3H), 4.52 - 4.32 (m,
1H), 4.32 - 4.18 (m, 3H), 4.17 - 3.99 (m, 6H), 3.97 (d, J = 4.7
Hz, 2H), 3.84 (td, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 9.5 Hz, 8H), 3.27 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.80 - 2.52 (m, 4H), 2.45 - 2.33
(m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.13 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.03 -
1.92 (m, 2H), 1.07 (s, 4H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s,
3H)。
Figure 2021073287
実施例１５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５）。中間体：Ｉ２、Ｐ１８、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1176.1 [M+H] +。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J =
14.4, 8.2 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 10.2
Hz, 2H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 3H), 3.97 (d, J
= 4.7 Hz, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.58 (d, J =
9.2 Hz, 6H), 2.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.94 (s, 0H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６）。中間体：Ｉ２、Ｐ１９、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1177.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61
(s, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 12.2, 8.1 Hz,
4H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.71 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 4.03 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 3.84 (d, J
= 13.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 8.2 Hz, 5H), 3.28 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.12
(s, 1H), 1.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−８−（４−（（６−（８−（ジメチルカルバモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ２４。MS (ESI) m/z 1177.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 3H), 4.12 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 3H), 3.66 (d, J = 10.3 Hz, 7H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.94 - 2.69 (m, 2H), 1.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.26 - 1.07 (m, 9H), 1.02 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（８−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１８）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ２５。MS (ESI) m/z 1177.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.05 (m, 5H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 6.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 5H), 4.60 (dd, J = 7.6, 6.2 Hz, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.10 - 3.87 (m, 4H), 3.87
- 3.71 (m, 3H), 3.58 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 3.17 - 2.96 (m, 2H),
2.89 - 2.59 (m, 4H), 2.19 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.67 (m, 4H), 1.15 - 0.96 (m, 9H), 0.94 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（３−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１９）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ２６。MS (ESI) m/z 1177.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 7.17 (d, J =
9.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.80 (ddtd, J = 4.5, 2.0, 1.0, 0.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 4H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.13 (t, J = 10.7 Hz, 3H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 10.5 Hz, 6H), 2.
97 - 2.66 (m, 6H), 2.33 - 2.10 (m, 3H), 1.26 - 1.08 (m, 9H), 1.03
(s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２０）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ２７。MS (ESI) m/z 1086.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, J =
7.2, 3.3 Hz, 0H), 7.51 (s, 0H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (d, J
= 8.0 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.3 Hz,
1H), 4.86 (s, 4H), 4.49 (s, 4H), 4.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.36
- 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.92 (d, J = 13.1 Hz, 1H),
3.67 (d, J = 7.6 Hz, 7H), 2.99 - 2.70 (m, 4H), 1.23 - 1.06 (m,
9H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（９−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２１）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０、およびＳ２。MS (ESI) m/z 1143.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.12 (tt, J = 55.4, 4.0 Hz, 1H), 4.50 (td, J = 14.3, 3.9 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.04 (d, J = 13.0 Hz, 6H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.81 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 2.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02
(s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２２）。中間体１１、Ｐ４１、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1011.29 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) )
δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 5H), 7.23 (d, J =
7.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.77 (m, 2H), 4.35 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 13.4 Hz, 4H), 3.93 (s, 6H), 3.67 (d, J
= 6.4 Hz, 8H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.00 - 2.77 (m, 5H),
2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 0.87 (d, J = 20.7 Hz,
21H)。
Figure 2021073287
実施例２３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２３）。中間体：Ｉ３、Ｐ４、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1102.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 2H), 8.20 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.9,
59.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 2H), 4.83 - 4.76 (m, 2H), 4.44
(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 2.96 - 2.72 (m, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.86 (s, 9H)。
Figure 2021073287
実施例２４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２４）。中間体：Ｉ２、Ｐ１６、およびＳ２９。MS (ESI) m/z 1104.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87
(d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.52 (s, 2H), 8.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 2H),
4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 2H), 3.98 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.90
(d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.96 - 2.74 (m, 4H), 2.33 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 1.11 (s,
3H), 1.02 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２５）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０、およびＳ２９。MS (ESI) m/z 1156.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 2H), 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d,
J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.22 (tt, J = 55.5, 4.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.60 (td, J =
14.1, 3.7 Hz, 4H), 4.52 (s, 0H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31
(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 2H),
3.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.00 - 2.71 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14
(s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２６）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ２８。MS (ESI) m/z 1115.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J
= 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.8 Hz,
1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.9 Hz, 1H),
7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J
= 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz,
1H), 6.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.34 (d, J
= 9.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 4H),
3.94 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.64 (s,
1H), 3.60 (s, 3H), 3.58 - 3.54 (m, 4H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 2.85 - 2.62 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H),
0.94 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２７）。中間体：Ｉ２、Ｐ３、およびＳ６。MS (ESI) m/z 1149.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d,
J = 10.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.55 -
4.44 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.34 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.87 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.89 - 2.75 (m, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.43 (ddd, J = 13.1, 8.5, 4.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 11H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２８）。中間体：Ｉ２、Ｐ２１、およびＳ６。MS (ESI) m/z 1095.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23
(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 4.84 - 4.78 (m,
1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 2.87 - 2.76
(m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.07 - 0.94 (m, 10H), 0.92 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２９）。中間体：Ｉ２、Ｐ６、およびＳ６。MS (ESI) m/z 1105.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J
= 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J
= 9.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 8.4,
6.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H
), 4.66 - 4.53 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.40 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.01 (d, J = 13.2
Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.96 - 2.66 (m, 4H), 2.33 (s, 2H), 1.12 (s,
3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例３０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３０）。中間体：Ｉ２、Ｐ２１、およびＳ２９。MS (ESI) m/z 1096.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
8.51 (s, 2H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d,
J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.93 (dt, J = 20.6, 7.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.51 (s, 0H),
4.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.02 - 3.78 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H),
3.59 (s, 3H), 2.94 - 2.67 (m, 4H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 10H), 1.01 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例３１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３１）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３、およびＳ２９。MS (ESI) m/z 1132.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.51 (s, 2H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.63 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.93 (dt, J = 20.5, 7.3 Hz, 2H),
4.72 (s, 1H), 4.60 (td, J = 12.1, 11.2, 5.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H),
3.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.80 (d, J = 12.7 Hz,
1H), 3.76 - 3.67 (m, 5H), 3.66 (s, 2H), 2.96 - 2.70 (m, 4H), 2.33 (s, 2H), 1.22 - 1.04 (m, 12H), 1.02 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例３２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３２）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ２９。MS (ESI) m/z 1142.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 2H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
7.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J
= 9.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.93 (dt, J = 20.5, 7.3 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (dq, J = 11.6, 6.2, 5.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.05
(m, 2H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.9 Hz, 1H),
3.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.96 - 2.72 (m, 4H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例３３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３３）。中間体：Ｉ２、Ｐ２１、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1142.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 2H), 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.75 (d,
J = 9.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.71 (m, 3H), 4.39 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H),
3.87 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.45 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.85
- 2.67 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.15 - 1.03 (m, 10H), 1.01 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例３４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３４）。中間体：Ｉ２、Ｐ２１、およびＳ３。MS (ESI) m/z
1109.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9
Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 2H), 4.74 - 4.66 (m, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 3H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 3H), 3.88 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.28 (d, J = 13.8 Hz,
2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.07 - 0.89 (m, 13H), 0.72 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例３５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（９−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３５）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３、およびＳ２。MS
(ESI) m/z 1119.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.27 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J
= 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 7H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 14.9, 3.0 Hz, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 4H), 3.66 (s, 3H),
3.63 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.94 - 2.72 (m, 4H), 1.21 - 0.99 (m,
16H)。
Figure 2021073287
実施例３６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３６）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1170.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.53 (s, 2H), 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J
= 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.81
(d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.22 (tt, J = 55.3, 4.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 2H), 4.83 - 4.78 (m, 2H), 4.77
(s, 1H), 4.60 (td, J = 14.3, 3.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 4H), 3.93 (d, J
= 13.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.51 -
3.40 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例３７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３７）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1146.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.43 (s, 2H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 2H), 4.75 - 4.57 (m, 4H), 4.45 - 4.28
(m, 1H), 4.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 4H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s,
3H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 2.86 - 2.63 (m, 4H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.12 - 1.06 (m, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 10H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例３８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３８）。中間体：Ｉ２、Ｐ２２、およびＳ４。MS (ESI)
m/z 1254.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 4.40 - 4.31 (m, 6H), 4.04 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 3H), 3.77
(t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.61 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.48 (d, J = 13.4 Hz, 8H), 2.89 - 2.55 (m, 6H), 1.57 (t, J = 8.8
Hz, 2H), 1.24 - 1.13 (m, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例３９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３９）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３、およびＳ３０。MS (ESI) m/z 1131.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 -
7.19 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.52 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 4.65
- 4.56 (m, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.35 (d, J =
9.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.86 - 2.60 (m, 4H), 2.23 (s,
2H), 1.10 - 0.95 (m, 13H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例４０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４０）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３、およびＳ４。MS (ESI) m/z 1131.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 2H), 4.51 (dd, J
= 8.2, 4.0 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 4H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.59
(s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.85 - 2.62 (m, 4H), 2.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.10 - 0.94 (m, 13H), 0.92 (s,
3H)。
Figure 2021073287
実施例４１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４１）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０、およびＳ４。MS (ESI) m/z 1155.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.13 (tt, J = 55.3, 3.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 4H), 4.35 (s, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 4H), 3.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.86 - 2.72 (m, 3H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.02 (d, J
= 11.0 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s,
3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例４２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４２）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ５２。MS (ESI) m/z 1143.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 2H), 8.19 (d, J = 9.4 Hz, 0H), 8.11 (d, J = 2.8
Hz, 1H), 7.70 - 7.51 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 4H), 3.91 (dd, J = 25.4, 13.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.09 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.18 - 1.13 (m, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例４３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４３）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０、およびＳ６。MS (ESI) m/z 1155.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J =
9.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 - 6.05 (m, 1H), 5.06
- 5.02 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.72
(m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例４４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（９−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４４）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ２。MS (ESI) m/z 1130.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz,
1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.35
(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.13 - 3.94 (m,
5H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.88 - 2.73 (m, 3H),
2.73 - 2.64 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例４５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４５）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３、およびＳ６。MS (ESI) m/z 1130.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.58
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 4
.56 - 4.44 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.35 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.22
(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.06
- 0.94 (m, 10H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例４６
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４６）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1169.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.22 (tt, J =
55.5, 4.2 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.80 (dd, J = 8.2,
5.0 Hz, 2H), 4.60 (td, J = 14.2, 3.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 9.9
Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
4.19 - 4.10 (m, 4H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m,
2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.96
- 2.69 (m, 4H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例４７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４７）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ３１。MS (ESI) m/z 1206.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.23 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H),
8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J
= 59.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 4H),
7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
4.84 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.45
(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.11 (m,
4H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例４８
３−（５−（（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−８−メチル−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イウム（４８）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ５４およびＳ５５。MS (ESI) m/z 1169.4 [M+H] +。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.44 (t, J = 60.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9
Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 1H), 5.00 - 4.83 (m, 4H), 4.35 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.12
- 3.94 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H),
3.59 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.57 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.50 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.88 - 2.73 (m, 3H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1.5H), 2.28 (d, J = 11.3 Hz, 0.5H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s,
3H)。
Figure 2021073287
実施例４９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４９）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ３２。MS (ESI) m/z 1323.4
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.6 Hz, 1H), 7.50 -
7.40 (m, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 4H), 4.83 - 4.68 (m, 4H), 4.54 - 4.39 (m, 3H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 6H),
3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 5H), 3.00 - 2.72 (m, 4H), 2.37 - 2.11 (m, 4H), 2.03 - 1.84 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)
。
Figure 2021073287
実施例５０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（５−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピラジン−２−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５０）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ３３。MS (ESI) m/z 1156.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 3H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 3.95 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (d, J = 14.0 Hz, 3H),
2.96 - 2.71 (m, 4H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例５１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−８−（４−（（６−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５１）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ８。MS (ESI) m/z 1129.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
8.24 - 8.15 (m, 1H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.7 Hz,
1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 4.60 - 4.44 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 4H), 3.85 (d, J
= 13.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H),
3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m,
4H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例５２
（９ａＲ）−８−（５−（（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン５−オキシド（５２）。５１（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％。３．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製して、５２を得た。MS (ESI) m/z 1146.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.38 - 8.23 (m, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 7.99 - 7.88 (m, 0H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 10.2
Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.77 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 21.3, 12.0 Hz, 2H), 4.28 (dd,
J = 17.0, 11.1 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.10 - 3.87
(m, 6H), 3.67 (d, J = 10.5 Hz, 8H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 3.00 -
2.73 (m, 4H), 2.02 (s, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 10H), 1.02 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例５３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５３）。中間体：Ｉ３、Ｐ２８、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1062.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 8.7,
2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d,
J = 10.5 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.76 (m, 4H), 4.40 (dd, J = 33.8, 12.0 Hz, 3H), 4.16 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 4.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 9H), 3.37 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 2.95 - 2.77 (m, 4H), 2.22 (s, 2H), 2.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 11.3 Hz, 6H), 0.86 (s, 10H)。
Figure 2021073287
実施例５４
４−（５−（（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン１−オキシド（５４）。表題化合物５４を、化合物５２の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１１２を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1145.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 2H), 7.77 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J
= 8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 6.77 (d, J = 9.9
Hz, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 3H), 4.94 (dd, J = 8.1, 6.7 Hz, 2H), 4.47 (dd, J = 25.9, 10.4 Hz, 3H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 4.14 (d, J
= 13.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.57 (m, 14H), 2.98 - 2.67 (m, 4H), 1.25 - 1.06 (m, 10H), 1.02 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例５５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−８−（４−（（６−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５５）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ９。MS (ESI) m/z 1129.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
8.21 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61
(dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.6 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 4.60 - 4.44 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.76
(t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 4H), 2.73 - 2.66 (m,
1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例５６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−１１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５６）。中間体：Ｉ２、Ｐ３０、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1081.3 [M+H] +。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (t, J
= 8.0 Hz, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 4.44 - 4.30 (m, 3H), 4.24 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H),
3.99 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s,
3H), 3.38 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.98 - 2.72 (m, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.36, -77.68, -77.89。
Figure 2021073287
実施例５７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５７）。中間体：Ｉ２、Ｐ２７、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1161.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J =
9.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.86 (d,
J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.81 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.35 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 9H), 3.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.69 (s,
3H), 3.67 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.96 - 2.71 (m, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4)
δ -77.40, -77.74, -77.92, -115.37。
Figure 2021073287
実施例５８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５８）（ＧＳ−ＰＩ１）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1155.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.29 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.54 (d, J = 59.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J
= 9.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 2H), 4.84 - 4.77 (m, 2H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 3H), 4.22 - 4.09 (m, 4H), 3.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66
(s, 3H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.70 (m, 4H), 2.30 -
2.15 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.40, -77.73, -77.90, -96.95 (dd, J = 59.9, 19.6 Hz), -114.92。
Figure 2021073287
実施例５９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（３−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５９）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ３４。MS (ESI) m/z 1141.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.37 - 8.24 (m, 1H), 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.51
(t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 4H), 7.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.73
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H),
4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 3H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz,
1H), 3.69 (s, 3H), 3.68 - 3.61 (m, 4H), 3.00 (dt, J = 10.2, 6.3
Hz, 1H), 2.94 - 2.72 (m, 4H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.17 (s, 3H),
1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.39, -77.71, -77.96, -96.87 (d, J = 59.7 Hz), -115.01
。
Figure 2021073287
実施例６０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６０）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ４。MS (ESI) m/z 1141.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 8.17 (d, J =
9.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.51
(t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (dd, J =
12.7, 8.2 Hz, 4H), 7.18 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 3H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 2.95 - 2.73 (m, 4H), 2.11 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.39, -77.72, -77.93, -96.87 (d, J = 59.7 Hz), -115.02。
Figure 2021073287
実施例６１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６１）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1156.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 2H), 4.84 - 4.77 (m, 2H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.21 -
4.07 (m, 3H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 2.96 - 2.66 (m, 4H), 2.21 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.39, -77.72, -77.86, -96.87 (d, J = 59.7 Hz), -115.03。
Figure 2021073287
実施例６２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−８−（４−（（６−（１，５−ジメチル−７−（オキセタン−３−イル）−９−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６２）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ３７。MS (ESI) m/z 1229.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.58 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 4H), 7.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.80 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.65 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 3H), 4.13 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 12.4 Hz, 0H), 3.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.99 - 2.71 (m, 4H), 2.47 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 4H), 1.14 (s, 3H),
1.11 (s, 4H), 1.07 (s, 5H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.71 (d, J = 5.6 Hz), -77.97 , -96.87 (d, J
= 59.7 Hz), -115.02。
Figure 2021073287
実施例６３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６３）。中間体：Ｉ２、Ｐ９、およびＳ３。MS (ESI)
m/z 1119.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.96 (t,
J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 2H), 4.45 - 4.31 (m, 3H), 4.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.37 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.67 (m, 4H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.12
(s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.41 , -77.66 , -77.73 , -96.57 (d, J = 59.9 Hz)。
Figure 2021073287
実施例６４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（４−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（８−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６４）。中間体：Ｉ８、および３−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン。MS (ESI) m/z 1086.21 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.06 (m, 2H), 7.79 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.14 (m, 7H), 6.99 (t,
J = 10.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 3H), 4.25 - 3.84 (m, 10H), 3.77 - 3.58 (m, 9H), 3.19 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.02 - 2.75 (m, 6H), 2.31 - 1.76 (m, 4H), 0.87 (d, J = 27.6 Hz, 20H)。
Figure 2021073287
実施例６５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（７−（オキセタン−３−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６５）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ４１。MS (ESI) m/z 1169.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.50 - 4.24 (m, 5H), 4.19 - 4.05 (m,
2H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 9H), 3.14 (d, J
= 12.3 Hz, 2H), 3.00 - 2.72 (m, 4H), 2.46 (s, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.36 , -77.70 , -77.78 , -96.88
(d, J = 59.8 Hz), -115.01。
Figure 2021073287
実施例６６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（７−（ピリジン−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６６）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ４０。MS (ESI) m/z 1190.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.52 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 9.1, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J =
6.4, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (t,
J = 59.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 5H), 7.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.79 (t,
J = 6.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.24 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.93 (d, J =
13.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 3.58 - 3.46 (m,
2H), 3.38 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.71 (m, 4H), 2.35 (s, 2H), 2.14 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.34 , -77.66 , -77.97 , -96.87 (d, J = 59.6 Hz), -115.00 (d, J = 8.7 Hz)
。
Figure 2021073287
実施例６７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（７−アセチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６７）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ３９。MS (ESI) m/z 1155.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.26
(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 - 7.03 (m, 5H), 6.72 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 3H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.04 (dt, J = 29.4, 13.9 Hz, 5H), 3.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.44 - 3.26 (m, 4H), 2.87 - 2.62 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.70 , -77.88 (TFAピーク), -96.88 (d, J = 59.8 Hz), -115.02。
Figure 2021073287
実施例６８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６８）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ４３。MS (ESI) m/z 1100.8[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 5H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 4.37 -
4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 3.84 (d,
J = 13.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.86 - 2.63 (m, 5H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.70 , -77.94 , -96.88 (d, J = 59.7 Hz), -115.02。
Figure 2021073287
実施例６９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（４−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６９）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ５。MS (ESI) m/z 1137.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.44 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (s,
1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 59.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.3, 3.3 Hz, 4H), 7.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。19F
NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.39 , -77.70 , -77.82 , -96.87 (d, J = 59.7 Hz), -115.00。
Figure 2021073287
実施例７０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７０）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ３８。MS (ESI) m/z 1177.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.54 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.73 (d,
J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 59.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.30 (s, 1H),
4.18 - 4.01 (m, 4H), 3.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m,
1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.21 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.04
(s, 3H), 2.95 - 2.70 (m, 4H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.86 (t, J =
7.0 Hz, 2H), 1.17 (s, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.40 (d, J = 5.6 Hz), -77.71 , -77.90 , -96.88 (d, J = 59.7 Hz), -115.01。
Figure 2021073287
実施例７１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７１）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1155.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.45 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
8.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.43 (m,
1H), 7.41 (d, J = 59.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16
(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
4.71 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.26
(d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 5H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.59 (s,
3H), 3.57 (s, 3H), 3.28 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.85 - 2.63 (m, 4H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4)
δ -77.40 , -77.72 , -96.87 (d, J = 59.7 Hz), -115.02。
Figure 2021073287
実施例７２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７２）。中間体：Ｉ３、Ｐ４、およびＳ３８。MS (ESI) m/z 1123.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.24 - 8.14 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (t,
J = 59.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.93 (d,
J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 3H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 2H), 3.96 (d,
J = 13.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 12.1, 2.5 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.97 - 2.71 (m, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.86 (s, 9H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.32
, -77.93 , -96.91 (dd, J = 59.9, 15.2 Hz), -114.77。
Figure 2021073287
実施例７３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７３）。中間体：Ｉ３、Ｐ４、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1102.2
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 59.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 4.96 (dd, J =
8.2, 7.0 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 4H), 3.97 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.65
(s, 3H), 3.41 (dd, J = 14.2, 1.7 Hz, 2H), 2.99 - 2.70 (m, 4H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.86 (s, 9H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.35 , -78.05 (TFAピーク), -96.93 (dd, J = 59.7, 14.5 Hz), -114.79。
Figure 2021073287
実施例７４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７４）。中間体：Ｉ２、Ｐ２６、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1133.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (d, J = 5.2
Hz, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 2H), 8.03 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.69
- 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H),
7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 4.96
(dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.59
- 4.51 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 5H), 4.20 - 4.11 (m, 4H), 4.05 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.92 (t, J = 9.0
Hz, 3H), 2.81 (dd, J = 12.6, 9.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。19F
NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.30 , -77.68 , -78.09 (TFAピーク), -112.80。
Figure 2021073287
実施例７５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７５）。中間体：Ｉ２、Ｐ３、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1163.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 5H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.82
- 2.74 (m, 1H), 2.53 (td, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m,
2H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 1.27 (d, J
= 16.2 Hz, 0H), 1.20 - 1.13 (m, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)
。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.31 , -77.67 , -77.82 , -113.25。
Figure 2021073287
実施例７６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７６）。中間体：Ｉ３、Ｐ３、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1110.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.51
(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 0H), 4.96 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.15 (s, 5H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.00 - 2.75 (m, 2H), 2.51 (dq, J = 8.5,
4.9, 4.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.19 - 1.13 (m, 6H), 1.12 (s, 3H), 0.85 (s, 10H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.28 , -77.92 , -113.11。
Figure 2021073287
実施例７７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７７）。中間体：Ｉ３、Ｐ１、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1102.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 0H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz,
2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.8
Hz, 1H), 4.35 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.19 - 4.08 (m, 5H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H),
2.22 (s, 2H), 2.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 14.1 Hz, 8H), 0.86 (s, 12H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.36 , -77.93 , -94.99 (d, J = 60.0 Hz), -115.00。
Figure 2021073287
実施例７８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−メチル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７８）。中間体：Ｉ２、Ｐ２８、およびＳ４５。MS (ESI) m/z 1131.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (d, J
= 5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.8
Hz, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 25.4, 11.7 Hz, 2H), 4.33 - 4.27 (m,
1H), 4.22 - 4.10 (m, 4H), 3.98 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.35 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.56 (s, 4H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.28 (d, J = 8.8 Hz, 0H), 1.16 (d, J =
2.7 Hz, 7H), 1.13 (s, 4H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, メタノ
ール-d4) δ -77.35 , -77.68 , -114.72。
Figure 2021073287
実施例７９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７９）。中間体：Ｉ２、Ｐ１、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1156.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 0H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 0H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3
Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (s, 0H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.0 Hz, 0H), 4.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.78 (m, 2H), 4.53 (s, 1H),
4.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 3H), 4.13 (d, J = 15.7 Hz, 4H), 3.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.97 - 2.72 (m, 6H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.16
(d, J = 8.4 Hz, 6H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -74.51 , -76.39 , -77.39 , -77.71 , -77.89 , -94.98 (d, J = 60.0 Hz), -97.37 (d, J = 59.1 Hz), -115.13。
Figure 2021073287
実施例８０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６−フルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８０）。中間体：Ｉ６、Ｐ７、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1119.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H),
8.12 (s, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 0H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 0H), 7.51 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 16.7, 8.2 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9
Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 2H), 4.84 - 4.77 (m, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.36 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 5H), 4.00 (s, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 2H),
3.71 (s, 0H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (d, J = 13.8 Hz,
2H), 3.04 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 0.5 Hz, 0H), 2.90 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 0.7 Hz, 0H), 2.79 (d, J = 9.6
Hz, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.29 (t, J =
7.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 10.8 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 0H), 0.93 - 0.84 (m, 6H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.88 , -96.88 (d, J = 59.7 Hz), -114.92。
Figure 2021073287
実施例８１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８１）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ４７。MS (ESI) m/z 1102.9 [M+H]
+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 - 8.21 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0,
2.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J
= 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.41
(m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.14 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.68 (d,
J = 11.7 Hz, 6H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.71 , -96.96 (dd, J = 59.8, 19.5 Hz), -114.92。
Figure 2021073287
実施例８２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８２）。中間体：Ｉ２、Ｐ３３、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1123.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J =
8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 - 6.71 (m, 3H), 4.97 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 2H), 4.83
- 4.74 (m, 2H), 4.58 - 4.23 (m, 4H), 4.17 - 3.96 (m, 8H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 8H), 3.54 (td, J = 11.2, 3.9 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.60 (m, 5H), 2.36
- 2.17 (m, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 4H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.48 (m, 5H), 1.29 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.20 - 1.05 (m, 11H), 0.95 (d, J = 41.7 Hz, 4H)。
Figure 2021073287
実施例８３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８３）。中間体：Ｉ２、Ｐ３２、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1095.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz,
1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 - 6.70 (m, 2H), 5.05 (dd, J = 8.3, 6.1
Hz, 3H), 4.95 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 3H), 4.80 (dd, J = 8.0, 4.8
Hz, 3H), 4.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.50 - 4.17 (m, 4H), 4.14 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 1.5 Hz, 7H), 3.38 (dd, J = 14.2, 1.7 Hz, 3H), 3.00 - 2.68 (m, 2H), 2.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 0H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.42 - 1.25 (m, 25H), 1.17 - 1.05 (m, 11H), 1.01 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H),
0.92 - 0.80 (m, 24H)。
Figure 2021073287
実施例８４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８４）。中間体：１１、Ｐ２８、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1009.35 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (d, J =
4.9 Hz, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 2H), 7.83 (d,
J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.35 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.15 (s, 6H), 4.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.80 - 3.58 (m, 9H), 3.40 (s, 1H), 3.03 - 2.80 (m, 5H), 2.34 - 2.20 (m, 3H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 24.4 Hz, 19H)。
Figure 2021073287
実施例８５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８５）。中間体：Ｉ３、Ｐ６、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1066.1 [M+H] +。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.04
(m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.35 -
7.30 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 4.35 (t, J =
4.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 3H), 4.17 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.67 (s, 5H), 3.62 - 3.49 (m, 6H), 2.95 - 2.74 (m, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.07 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 1.02 (d, J = 34.0 Hz, 6H), 0.74 (s, 10H)。19F NMR (377 MHz,
メタノール-d4) δ -77.58 , -96.21 (d, J = 59.7 Hz)。
Figure 2021073287
実施例８６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２
−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８６）。中間体：Ｉ３、Ｐ７、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1066.1
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.72 -
7.69 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 5H), 6.87 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 2H), 4.84 - 4.81 (m, 2H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m,
2H), 4.18 - 4.07 (m, 5H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.67 (d, J = 15.6 Hz, 7H), 3.40 (dd, J = 14.2, 1.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.13 (d, J = 11.9 Hz, 7H), 0.86 (s, 11H)。19F NMR (377
MHz, メタノール-d4) δ -78.10 , -96.87 (d, J = 59.7 Hz), -114.89。
Figure 2021073287
実施例８７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８７）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ４９。MS (ESI) m/z 1130.9
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.20 - 8.01 (m, 1H), 7.67 (s, 0H), 7.52 (s, 0H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 0H),
4.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.27 (m, 2H), 4.14 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 2.98 - 2.72 (m, 2H), 1.28 - 1.06 (m, 5H), 1.02 (s, 1H)。
Figure 2021073287
実施例８８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８８）。中間体：Ｉ２、Ｐ１６、およびＳ４９。MS (ESI) m/z 1092.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 0H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 4.9
Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 10.0 Hz, 0H), 6.78 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 4.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 2H), 3.98 (d,
J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.99
- 2.75 (m, 2H), 2.02 (s, 0H), 1.24 - 1.07 (m, 5H), 1.02 (s, 1H)
。
Figure 2021073287
実施例８９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５
−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８９）。中間体：Ｉ２、Ｐ１６、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1119.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 6.78 (d, J =
9.9 Hz, 0H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 2H), 4.43 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 4.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 3.46 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.99 - 2.70 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 1.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 5H), 1.02 (s, 2H)。
Figure 2021073287
実施例９０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９０）。中間体：Ｉ３、Ｐ１３、およびＳ６。MS (ESI)
m/z 1078.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 11.1, 2.3
Hz, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 6.73 - 6.58 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.47 (d, J = 31.7 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J
= 13.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.56 (m, 13H), 3.33 (s, 1H), 2.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.21 - 0.99 (m, 11H), 0.86 (s, 10H)。
Figure 2021073287
実施例９１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９１）。中間体：Ｉ３、Ｐ１３、およびＳ４８。MS (ESI) m/z 1066.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H),
7.79 - 7.63 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 4H), 7.21 (d, J
= 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.54 - 4.33 (m, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 5H), 3.83 -
3.58 (m, 10H), 2.89 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 13.9 Hz,
1H), 1.21 - 1.00 (m, 12H), 0.86 (s, 10H)。
Figure 2021073287
実施例９２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−
イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９２）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３、およびＳ４８。MS (ESI) m/z 1119.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 2H), 7.64 -
7.51 (m, 0H), 7.33 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 5H), 7.21 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 3H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 15.3, 11.1 Hz, 3H), 3.93 (d, J =
13.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 10H), 3.58 - 3.43 (m, 0H), 2.99 -
2.66 (m, 5H), 1.27 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.21 - 0.97 (m, 19H)。
Figure 2021073287
実施例９３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９３）。中間体：Ｉ２、Ｐ１６、およびＳ６。MS (ESI) m/z 1103.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d,
J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 0H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 0H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.40
(t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 5.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.43 (t, J = 5.0 Hz, 0H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 4.18 (d, J =
12.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 5H), 3.34 (s, 0H), 3.03 - 2.75 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 1.13 (d, J = 14.3
Hz, 5H), 1.02 (s, 2H)。
Figure 2021073287
実施例９４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９４）。中間体：Ｉ３、Ｐ１６、およびＳ４８。MS (ESI) m/z 1037.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 0H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H),
7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J
= 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 4.84 (s, 15H), 4.57 -
4.31 (m, 1H), 4.16 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 35.4 Hz,
2H), 3.76 (s, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 4H), 3.04 - 2.69 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.27 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 0.85 (s, 5H)。
Figure 2021073287
実施例９５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９５）。中間体：Ｉ３、Ｐ１６、およびＳ６。MS (ESI) m/z 1050.0 [M+H] +。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 0H), 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 0H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d,
J = 9.8 Hz, 0H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 0H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.16 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.61 (m, 6H), 3.30 (p, J = 1.6 Hz, 4H), 3.00 - 2.74 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 1.12 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 0.85
(s, 5H)。
Figure 2021073287
実施例９６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９６）。中間体：Ｉ３、Ｐ１６、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1063.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 0H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 0H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
7.69 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.0 Hz, 0H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
4.83 (s, 20H), 4.39 (dd, J = 34.8, 11.8 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.60 (m, 4H), 3.37
(d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.01 - 2.73 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 1H),
2.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 0.85 (s, 5H)。
Figure 2021073287
実施例９７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９７）。中間体：Ｉ２、Ｐ１４、およびＳ４８。MS (ESI) m/z 1108.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J =
2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.51 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d,
J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 46H), 4.52 - 4.25 (m,
3H), 4.16 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.67
(d, J = 15.7 Hz, 7H), 3.26 (s, 5H), 2.97 - 2.72 (m, 4H), 2.02 (s, 2H), 1.28 - 1.08 (m, 10H), 1.02 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例９８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロ
ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９８）。中間体：Ｉ２、Ｐ１５、およびＳ４８。MS (ESI) m/z 1109.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.61 (m, 4H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz,
2H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 7.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.92
(m, 1H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 32H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.17 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.95 (t,
J = 17.4 Hz, 4H), 3.67 (d, J = 16.6 Hz, 7H), 2.98 - 2.73 (m, 4H), 1.28 (d, J = 13.9 Hz, 5H), 1.20 - 1.08 (m, 10H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例９９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９９）。中間体：Ｉ２、Ｐ３５、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1167.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 3H), 7.72 - 7.60 (m, 4H),
7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J
= 18.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 3H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 16.8, 11.9 Hz, 4H), 4.20 - 4.12 (m, 4H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 17.6 Hz, 8H), 3.39 (d, J = 13.7 Hz,
2H), 2.90 (dd, J = 10.5, 7.0 Hz, 3H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.27
- 2.19 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１００
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１００）。中間体：Ｉ２、Ｐ４５、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1165.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 4H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.79 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.38 - 4.28 (m,
4H), 4.16 (s, 4H), 3.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 21.9
Hz, 7H), 3.39 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.76 (m, 5H), 2.28 -
2.20 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.23 - 1.12 (m, 9H), 1.04 (s,
3H)。
Figure 2021073287
実施例１０１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０１）。中間体：Ｉ２、Ｐ１６、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1116.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (dd, J = 4.9,
4.1 Hz, 2H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 7.24 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 34.9, 9.4 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.78 (m, 2H), 4.61 - 4.41 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 18.6, 12.0 Hz, 4H), 4.16 (s, 4H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 2.27 - 2.20
(m, 2H), 2.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.15 (dd, J = 14.6, 11.3 Hz,
9H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１０２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０２）。中間体：Ｉ２、Ｐ１４、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1135.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J
= 2.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 12H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.44 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 3H), 4.15 (d, J
= 5.9 Hz, 4H), 3.98 (s, 1H), 3.67 (d, J = 15.3 Hz, 8H), 3.44 -
3.37 (m, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 4H), 2.23 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 8H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１０３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０３）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ４９。MS (ESI) m/z 1130.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J = 4.0 Hz,
3H), 8.19 - 8.11 (m, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.24 (t, J = 8.0
Hz, 5H), 7.16 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 3H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 4H), 3.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J =
9.7 Hz, 9H), 2.93 - 2.72 (m, 6H), 1.19 - 1.09 (m, 11H), 1.03 (s,
3H)。
Figure 2021073287
実施例１０４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０４）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ５０。MS (ESI) m/z 1158.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.94 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz,
2H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 5H), 3.95 (d, J
= 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.0 Hz, 10H), 3.47 (ddd, J = 24.1, 12.1, 9.2 Hz, 5H), 2.93 - 2.74 (m, 5H), 2.11 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.77 (qd, J = 12.1, 4.6 Hz, 3H), 1.18 - 1.10 (m, 10H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１０５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０５）。中間体：Ｉ３、Ｐ１４、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1081.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 - 6.80 (m, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 14H), 4.54 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 4H), 3.99 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 8H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.00 - 2.71 (m, 4H), 2.23 (dd, J = 9.8, 4.6 Hz, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.13 (d, J = 12.5 Hz, 6H), 0.86 (s, 9H)。
Figure 2021073287
実施例１０６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０６）。中間体：Ｉ３、Ｐ３６、およびＳ４５。MS (ESI) m/z 1078.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.4 Hz,
1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (s, 0H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 3H), 4.15 (t, J = 10.1 Hz, 4H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.55 (m, 7H), 3.37 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.00 - 2.74 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.14 (d, J = 10.5 Hz, 6H), 0.85 (s, 9H)。
Figure 2021073287
実施例１０７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピラジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８
−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０７）。中間体：Ｉ３、Ｐ３６、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1064.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.15 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.84 - 4.79 (m, 3H), 4.54 (s, 1H), 4.44 (d,
J = 6.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 4.16 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 9H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 5H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m,
2H), 1.13 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 0.86 (s, 9H)。
Figure 2021073287
実施例１０８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０８）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ５６。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52
(d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.30
(m, 2H), 7.23 (dd, J = 10.8, 8.2 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 6.80 (dd, J = 31.1, 9.4 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 6.3 Hz, 2H),
4.50 - 4.36 (m, 3H), 4.30 - 4.23 (m, 3H), 4.12 (d, J = 12.2 Hz,
3H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.0 Hz, 0H), 3.68
(d, J = 10.0 Hz, 6H), 3.56 (s, 1H), 3.45 (d, J = 14.1 Hz, 1H),
2.98 - 2.64 (m, 4H), 2.38 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.19 - 2.05 (m,
2H), 1.62 (s, 2H), 1.22 - 1.08 (m, 9H), 1.00 (d, J = 26.6 Hz, 4H)。
Figure 2021073287
実施例１０９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（８−（アゼチジン−３−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０９）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ５１、その後、Ｂｏｃ基を除去するためのトリフルオロ酢酸での処理。MS
(ESI) m/z 1169.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 4H), 6.87 - 6.84 (m, 1H),
4.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 6H), 4.19 - 4.04 (m,
7H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 9.4 Hz, 9H), 3.54
(s, 3H), 3.43 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 2.93 - 2.73 (m, 5H), 2.28 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 9H), 1.04 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１１０
３−（（３−（５−（（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロ
メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ５１。MS (ESI) m/z 1268.3 [M+H] +。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 4.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.33
- 4.22 (m, 6H), 4.19 - 4.05 (m, 7H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 2H),
3.68 (d, J = 9.4 Hz, 16H), 3.54 (s, 3H), 3.43 (d, J = 13.7 Hz,
2H), 2.94 - 2.74 (m, 6H), 2.28 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 9H), 1.04 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１１１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１１−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１１）。中間体：Ｉ２、Ｐ３７、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1100.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 3H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.84 - 4.80 (m, 3H), 4.54 (s, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 4H), 4.25 (d, J = 6.6
Hz, 1H), 4.15 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.92 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.58
(s, 3H), 3.39 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 2.93 - 2.71 (m, 5H), 2.28 -
2.19 (m, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 8.0 Hz, 7H), 1.02 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１１２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１２）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ４８。MS (ESI) m/z 1129.9
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 - 8.29 (m, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m,
3H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 4.94 - 4.88 (m, 3H), 4.42 (td, J = 7.9, 7.2, 4.1
Hz, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 3H), 3.95 (d, J =
13.2 Hz, 3H), 3.79 - 3.65 (m, 11H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.83 -
2.74 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 9H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１１３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１３）。中間体：Ｉ２、Ｐ９、およびＳ４８。MS (ESI) m/z 1093.9 [M+H] +。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 3H), 4.85 - 4.80 (m, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 3H), 4.25 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 6H), 3.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.85 - 2.67
(m, 3H), 1.28 (d, J = 13.9 Hz, 5H), 1.11 (d, J = 12.5 Hz, 6H),
1.01 (s, 3H), 0.88 - 0.81 (m, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１１４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１４）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ５７。MS (ESI) m/z
1144.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 4H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 4.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 7H), 3.97 - 3.85 (m, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 9H), 3.42 (s, 5H), 2.94 - 2.74 (m, 5H), 2.43 (dtd, J = 12.8, 8.2, 4.3 Hz, 2H), 2.24 (ddd,
J = 13.7, 9.2, 5.0 Hz, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１１５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１５）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ５０。MS (ESI) m/z 1158.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 3H),
7.27 - 7.20 (m, 5H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 4.43 (d, J = 9.7 Hz,
2H), 4.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 11.3, 6.3, 4.7 Hz,
5H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 10.2 Hz, 9H), 3.56
- 3.40 (m, 5H), 2.93 - 2.73 (m, 5H), 2.14 - 2.06 (m, 3H), 1.77 (qd, J = 12.1, 4.7 Hz, 3H), 1.18 - 1.11 (m, 10H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１１６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１６）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ４８。MS (ESI) m/z 1130.4
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.13 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.70 (dd, J
= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 11.5, 8.1 Hz, 5H), 7.13 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
4.90 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.42 (ddd, J = 9.9, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 3H), 3.93 (d, J = 11.8 Hz, 5H), 3.68 (d, J = 10.1 Hz, 8H), 2.95 - 2.73
(m, 5H), 1.21 - 1.10 (m, 10H), 1.03 (s, 4H)。
Figure 2021073287
実施例１１７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１７）。中間体：Ｉ３、Ｐ４６、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1056.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (t,
J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 3H), 4.54 (s, 1H),
4.41 - 4.31 (m, 4H), 4.18 - 4.09 (m, 3H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 9H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.96 - 2.75 (m, 4H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.15 - 0.97 (m, 11H), 0.77 (s, 9H)。
Figure 2021073287
実施例１１８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１８）。中間体：Ｉ２、Ｐ５、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1138.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.52 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76 (d,
J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 58.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.16 (d,
J = 9.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 3.98 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (d, J = 14.5 Hz,
2H), 2.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s,
3H), 1.09 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１１９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メチルピリミジン−５−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１９）。中間体：１２、Ｐ４７、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1133.32 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.97 (s,
1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0,
5.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 - 4.73 (m, 6H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 15.8 Hz, 10H), 3.46 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m,
2H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 14.5, 8.2
Hz, 1H), 1.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.27 - 1.09 (m, 10H), 1.04 (s, 6H)。
Figure 2021073287
実施例１２０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２０）。中間体：Ｉ２、Ｐ２０、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1284.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.73 (s,
2H), 8.53 (s, 2H), 8.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9
Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 5H), 6.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 5H), 4.80 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 6H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 5H), 2.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 9.6
Hz, 1H), 2.21 (s, 4H), 1.99 (t, J = 7.3 Hz, 5H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１２１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２１）。中間体：Ｉ１、Ｐ４、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1048.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.44 (s, 2H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d,
J = 9.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 2H), 4.71 (dd,
J = 8.1, 5.1 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.8 Hz, 4H), 3.87 (d, J =
13.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.83 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 0.79 (s, 8H), 0.74 (s, 8H)。
Figure 2021073287
実施例１２２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２２）。中間体：Ｉ２、Ｐ６、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1121.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 2H), 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 60.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1
Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J =
9.9 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82 - 4.78 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.1
Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.67 (s, 3H),
3.59 (s, 3H), 3.46 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１２３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２３）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ５８ａ。MS (ESI) m/z 1088.2 [M+H] +。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 2H), 7.53 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23
(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.38
(s, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.10 -
3.99 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H),
1.06 - 0.99 (m, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１２４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−８−（４−（（６−（８−（２−メトキシエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２４）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ５９。MS (ESI) m/z 1157.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.74 - 7.66
(m, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.31
(s, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.14 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.94 (d, J =
13.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.68 (d, J = 12.0 Hz, 7H), 3.44 (s, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 12.6, 9.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1
.24 - 1.09 (m, 8H), 1.03 (s, 2H)。
Figure 2021073287
実施例１２５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２５）。中間体：Ｉ２、Ｐ３９、およびＳ３。MS (ESI)
m/z 1128.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 28.9, 9.4 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 3H), 4.22 - 4.12 (m, 4H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１２６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２６）。中間体：Ｉ２、Ｐ４２、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1105.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 14.0,
8.3 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 4.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 4.15 (s, 3H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 10H), 3.39 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 4H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１２７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２７）。中間体：Ｉ２、Ｐ４３、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1188.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz,
2H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 21.8, 9.4 Hz, 1H), 5.76
- 5.64 (m, 1H), 5.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 4.90 - 4.73 (m, 3H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.44 (t, J = 5.1
Hz, 1H), 4.32 (td, J = 14.6, 5.4 Hz, 3H), 4.25 - 4.12 (m, 4H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.68 (d, J = 17.7 Hz, 5H), 3.48 - 3.39 (m,
2H), 3.35 (s, 4H), 2.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.24 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 5.7 Hz, 8H), 1.04 (s, 2H)。
Figure 2021073287
実施例１２８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２８）。中間体：Ｉ２、Ｐ４１、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1119.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 4.85 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.55 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 3H), 4.19 - 4.08 (m, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.68 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 3.48
- 3.39 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.94 - 2.73 (m, 5H),
2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.08 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.35 - 1.26 (m,
1H), 1.24 - 1.09 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１２９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２９）。中間体：Ｉ２、Ｐ４０、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1147.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 8.33 - 8.26 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70
(dt, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.84 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.59 - 4.52
(m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 3H), 4.22 - 4.13 (m, 4H), 3.96 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 6H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz,
2H), 1.32 - 1.16 (m, 6H), 1.15 (s, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.03 (s, 2H), 0.89 (s, 1H)。
Figure 2021073287
実施例１３０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３０）。中間体：Ｉ２、Ｐ２８、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1116.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 25.9, 9.4 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 3H), 4.19 - 4.13 (m, 4H), 3.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
3.75 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.46 - 3.32 (m, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.24 (dd, J = 9.6, 4.6 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。
実施例１３１
Figure 2021073287
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−エチニル−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザ
ヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３１ａ）。表題化合物１３１ａを、化合物１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＰ３８を利用して調製した。MS (ESI) m/z 924.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 11.2, 7.8 Hz, 4H), 4.44 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz,
1H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 8H), 2.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s,
3H)。
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−８−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３１ｂ）。１３１ａ（６２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、銅（５２ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、１０％のＣｕＳＯ４（１００ｕＬ）、およびＣｕＳＯ４中の１−アジドビシクロ［１．１．１］ペンタン（０．３００ｍｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、さらなるＣｕＳＯ４中の１−アジドビシクロ［１．１．１］ペンタン（０．３００ｍｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間撹拌し、さらなるＣｕＳＯ４中の１−アジドビシクロ［１．１．１］ペンタン（０．３００ｍｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで４８時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃとブラインとで分配した。その有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカクロマトグラフィー（２５％〜７５％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘにより精製して、１３１ｂを得た。MS (ESI) m/z 1032.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H),
4.30 (s, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 3H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.66 (s, 3H), 2.86 - 2.67 (m, 5H), 2.45 (s, 7H), 1.16
(s, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.89 (d, J =
6.7 Hz, 1H)。
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３１）。表題化合物１３１を、化合物１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１３１ｂおよびＳ７を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1174.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 3H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.34 (d,
J = 7.8 Hz, 3H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.80 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 4.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.68 (d, J = 9.6 Hz, 8H), 3.48 (s, 2H), 3.44 (s,
1H), 2.96 - 2.81 (m, 3H), 2.79 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.45 (s, 8H), 2.21 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 9.2 Hz
, 3H), 1.16 (s, 5H), 1.14 (s, 8H), 1.11 (s, 4H), 1.02 (s, 4H)。
実施例１３２
Figure 2021073287
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ａ）の合成。表題化合物１３２ａを、化合物１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＩ２ａおよびＰ７を利用して調製した。MS (ESI) m/z 764.0 [M+H]+。
2-((2S,3S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(4-((6-((2S,6R)-2,6-ジメチル
モルホリノ)ピリジン-3-イル)エチニル)フェニル)-2-ヒドロキシブチル)-2-(4-(1-(ジフ
ルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)ヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(132b)の合成。表題化合物132bを、化合物1の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに132aおよびS23を利用して調製した。MS (ESI) m/z 852.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.19 - 8.08
(m, 2H), 7.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 5H), 4.07 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.74 (ddd, J = 10.7, 6.3, 2.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 3H), 1.37 (s, 7H), 1.31 (s, 5H), 1.27 (s, 3H),
1.25 (s, 3H)。
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−８−（４−（（６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−
２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３２）。表題化合物１３２を、中間体Ｉ２の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１３２ｂを利用して調製した。MS (ESI) m/z 1102.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.25 - 8.10 (m, 3H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d,
J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.15 (dd, J = 20.4,
9.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 4H), 3.93 (d, J =
13.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 6H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
実施例１３３
Figure 2021073287
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ａ）の合成。Ｉ２ａ（０．２８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＰ１（１７２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）との混合物を、ＴＨＦ／ＡｃＯＨの混合物（１２ｍＬ、３：１）に室温で溶解させ、１５分間撹拌した後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４９ｍｍｏｌ／樹脂ｇｒ、０．４４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで濾過し、そしてその濾過した樹脂をＥｔＯＡｃで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶／沈殿させて、１３３ａ（３５１．６ｍｇ、８７．３％）を得た。MS (ESI) m/z 764.09 [M+H] +。
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３３ｂ）の合成。１３３ａ（７５％、０．３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、２．６ｍＬ）に溶解させた。この反応物を３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、その粗製物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＡＴＵ（０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｌ、０ｍｏｌ）を添加し、その後、Ａ３（０．２１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、そして濃縮した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして５％のＬｉＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（３０％〜７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、１３３ｂ（２９６ｍｇ、６７％）を得た。MS (ESI) m/z 1014.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58
(t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.14 (s, 0H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s,
3H), 2.92 - 2.67 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３３）。バイアル内で、１３３ｂ（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｓ７（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９９％、１１．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ：Ｅｔ３Ｎの３：１の混合物（１ｍＬ）中の溶液を脱気し、次いで室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥により、１３３を得た。MS (ESI) m/z 1156.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44
(s, 2H), 8.09 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.49 (t, J =
60.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 18.4, 8.1 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 13.2
Hz, 1H), 3.58 (d, J = 8.6 Hz, 5H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.62 (m, 4H), 2.56 (s, 1H), 2.12 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 3H),
0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１３４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（４−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ５。MS (ESI) m/z 1137.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11
(d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.50 (m,
6H), 7.46 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28
(d, J = 9.5 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 5H), 4.35
(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.73 -
2.62 (m, 1H), 1.07 (s, 4H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 4H), 0.94 (s,
3H)。
Figure 2021073287
実施例１３５
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（２，６−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３５）。中間体：Ｐ１４、Ａ３、およびＳ６。MS (ESI) m/z 1120.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 4.61
(s, 1H), 4.49 (dq, J = 11.2, 6.0, 5.5 Hz, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J =
13.3 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.87 - 2.73 (m, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.06 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１３６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−８−（４−（（６−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３６）。中間体：Ｐ１３、Ａ３、およびＳ８。MS (ESI) m/z 1118.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 5.4, 2.6 Hz, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (dt, J = 7.7, 4.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (s,
0H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 22.7, 13.2 Hz, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 3.84
(d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.59 (d, J =
9.3 Hz, 6H), 3.49 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 0H), 2.81 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 4H), 1.04 (d, J = 2.8 Hz, 0H), 1.02 (s, 2H), 1.00 - 0.95 (m,
1H), 0.94 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１３７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−８−（４−（（６−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３７）。中間体：Ｐ１５、Ａ３、およびＳ８。MS (ESI) m/z 1118.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (dd, J =
8.6, 5.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 23.4, 12.6 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 10.4 Hz, 4H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.48 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 4H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 1.06 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１３８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３８）。中間体：Ｐ１５、Ａ３、およびＳ６。MS (ESI) m/z 1120.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.56 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 14.3, 8.7 Hz,
3H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.74 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 16.3 Hz, 2H),
3.60 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.06 (d, J = 4.6 Hz,
6H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１３９
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（２，６−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３９）。中間体：Ｐ１４、Ａ３、およびＳ４。MS (ESI) m/z 1120.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (d,
J = 2.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.59
(td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 6.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96
- 4.83 (m, 4H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 4.07 (d, J = 13.4 Hz, 4H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz,
1H), 3.64 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.82 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.07 (s, 4H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１４０
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４０）。中間体：Ｐ１５、Ａ３、およびＳ４。MS (ESI) m/z 1120.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
7.76 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J
= 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 6.84 (d, J = 10.1 Hz,
0H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 2H),
4.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18 (d,
J = 12.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 0H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65
(s, 2H), 2.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.16 (s, 4H), 1.15
(s, 3H), 1.12 (s, 2H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１４１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４１）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１０。MS (ESI) m/z 1143 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9
Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 3H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (d, J = 8.7 Hz, 7H), 2.75 (dd, J = 44.1, 8.8 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.07 (s,
3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１４２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（８−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４２）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１１。MS (ESI) m/z 1170.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H),
7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J
= 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 4.45 (s, 0H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.89 (m, 3H), 3.88 - 3.56 (m, 8H), 3.06 - 2.85
(m, 3H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 3H), 1.16 (s, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s,
3H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１４３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（８−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４３）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１２。MS (ESI) m/z 1170.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H),
7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J
= 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 4.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.23
(s, 1H), 4.14 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 14.4 Hz, 1H),
3.86 - 3.57 (m, 8H), 2.97 - 2.84 (m, 3H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 3H), 1.16 (s, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１４４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４４）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１３。MS (ESI) m/z 1170.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.23 - 8.13 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1
Hz, 2H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4
.43 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.14 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.95 (d, J
= 13.2 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 8.2, 4.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.11 (dt, J
= 11.9, 2.1 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.76 (m,
1H), 2.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 0H), 2.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１４５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４５）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１５。MS (ESI) m/z 1143.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 - 8.26 (m, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 0H), 7.57 (dd, J = 7.3, 3.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d,
J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 6.81 (d, J = 10.1 Hz,
1H), 4.45 (s, 0H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.02 (m, 5H), 4.00 - 3.82 (m, 3H), 3.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J =
10.9 Hz, 6H), 2.97 - 2.85 (m, 3H), 2.55 - 2.35 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.16 (s, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１４６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４６）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１４。MS (ESI) m/z 1143.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz,
1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 0H), 7.69 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.96 - 6.85
(m, 2H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 4H), 3.95 (d, J = 13.3
Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.00 - 2.82 (m, 3H), 2.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 0H), 2.21 (d, J = 8.5 Hz, 0H), 1.16 (s, 5H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１４７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４７）。中間体：Ｐ２２、Ａ３、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1282.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 - 8.31
(m, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 -
7.04 (m, 4H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 4.74 -
4.68 (m, 4H), 4.37 - 4.17 (m, 6H), 4.10 - 3.99 (m, 6H), 3.86 (d,
J = 13.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.34 - 3.25 (m, 5H), 2.81 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 4H), 2.03 - 1.93 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１４８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４８）。中間体：Ｐ２５、Ａ３、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1114.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.85
(m, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.87 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 4.73 - 4.66 (m, 2H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 3H), 3.99 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.29 (s,
1H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１４９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４９）。中間体：Ｐ２４、Ａ３、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1148.5
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.33 (t, J
= 5.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.87
(t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.71 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 2H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 4H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.05 (s, 6H), 0.99 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１５０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（５−メチル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５０）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ４４。MS (ESI) m/z 1171.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.4 Hz,
1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H),
6.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 2H), 4.73 - 4.68 (m,
2H), 4.41 (s, 1H), 4.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.0
Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.64 (
s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.48 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.27 (s, 5H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。19F NMR (377
MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.71 , -77.88 , -96.97 (dd, J =
59.8, 18.8 Hz), -114.92。
Figure 2021073287
実施例１５１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（４−メチル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５１）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ４６。MS (ESI) m/z 1171.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.20 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 0H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2
Hz, 2H), 7.38 (s, 0H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H),
6.82 (s, 0H), 6.79 (s, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 2H), 4.83 - 4.77 (m,
2H), 4.51 (s, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.29 (s, 0H), 4.16 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.38 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 12.5, 9.0 Hz, 1H),
2.44 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.16 (s,
4H), 1.13 (d, J = 12.7 Hz, 7H), 1.02 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.71 , -77.82 , -96.97 (dd, J = 59.8, 18.6 Hz), -114.92。
Figure 2021073287
実施例１５２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−メチル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５２）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ４５。MS (ESI) m/z 1170.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz,
1H), 7.68 (s, 0H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (s, 0H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J =
2.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 1H), 4.38 (d, J = 13.8 Hz, 2H),
4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 3.95 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.38 - 3.35
(m, 1H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 18.8, 5.2 Hz, 3H), 2.78 (dd, J = 12.5, 9.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.16 (s, 5H), 1.13 (d, J = 13.1 Hz,
7H), 1.02 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.39 , -77.71 , -77.86 , -96.97 (dd, J = 59.9, 18.5 Hz), -114.92。
Figure 2021073287
実施例１５３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（５−メチル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５３）。中間体：Ｐ７、Ａ３、およびＳ４４。MS (ESI) m/z 1170.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.16 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (td, J = 7.4, 3.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (s,
1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 4H), 7.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
6.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.79 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 3H), 4.49 (s, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.57 (d,
J = 13.5 Hz, 2H), 3.51 (s, 0H), 3.47 (dt, J = 3.3, 1.7 Hz, 2H),
3.43 (s, 1H), 2.99 (s, 0H), 2.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.34 (s, 0H), 2.24
(s, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 0H), 1.33 - 1.26 (m, 1H), 1.17 (s, 3H),
1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.39 , -77.51 , -77.71 , -96.88 (d, J = 59.6 Hz), -115.03 , -130.01。
Figure 2021073287
実施例１５４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（４−メチル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５４）。中間体：Ｐ７、Ａ３、およびＳ４６。MS (ESI) m/z 1169.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.64 (s, 0H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (s, 0H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.44 (d, J
= 9.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 3H), 4.12 (d, J = 10.0 Hz, 4H),
3.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s,
3H), 3.38 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.73 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J =
7.4 Hz, 0H), 1.20 - 1.10 (m, 10H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.35 , -77.62 , -77.67 , -96.90 (d, J = 59.9
Hz), -115.01。
Figure 2021073287
実施例１５５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−メチル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５５）。中間体：Ｐ７、Ａ３、およびＳ４５。MS (ESI) m/z 1169.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.64 (s, 0H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.23 (dd,
J = 15.6, 8.1 Hz, 5H), 4.44 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.12 (d, J =
12.6 Hz, 3H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.66 (s,
4H), 2.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 4H), 2.03 (s, 0H), 1.98 (s, 1H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 5H), 1.15 (s, 4H), 1.12 (s, 4H), 1.03 (s, 4H)。19F NMR (376
MHz, メタノール-d4) δ -77.36 , -77.48 , -77.68 , -96.91 (d, J = 59.7 Hz)。
Figure 2021073287
実施例１５６
（（２Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（（シクロプロピルカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド）−２−ヒドロキシ−４−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸シクロプロピル（１５６）。中間体：Ｐ４、Ａ６、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1208.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.30 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.4
Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (d, J
= 8.0 Hz, 3H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.7 Hz,
2H), 5.05 - 4.90 (m, 3H), 4.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J
= 12.0 Hz, 3H), 4.24 - 3.84 (m, 7H), 3.75 (s, 1H), 3.01 - 2.66 (m, 5H), 2.22 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 32H), 1.29 (s,
1H), 1.19 - 1.07 (m, 10H), 1.03 (s, 3H), 1.00 - 0.50 (m, 8H)。
Figure 2021073287
実施例１５７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５７）。中間体：Ｐ８、Ａ３、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1138.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
8.43 (s, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 6H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 3H), 4.81 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 3H), 4.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.21 (m, 5H), 4.14 (dd, J = 4.7,
2.4 Hz, 4H), 4.08 - 3.83 (m, 3H), 3.70 (d, J = 24.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 14.1, 1.7 Hz, 3H), 3.29 (p, J = 1.6 Hz, 6H), 2.93 - 2.66 (m, 5H), 2.28 - 2.02 (m, 3H), 1.11 (d, J = 14.3 Hz, 7H), 1.04 (s, 4H), 0.93 (s, 4H)。
Figure 2021073287
実施例１５８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８
−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５８）。中間体：Ｐ６、Ａ３、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1120.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.16 - 7.99 (m, 2H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.71 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.86
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 4.39 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 13.1, 4.1 Hz, 4H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz,
3H), 2.98 - 2.60 (m, 4H), 1.96 - 1.86 (m, 3H), 1.69 (d, J = 7.8
Hz, 2H), 1.11 (d, J = 9.3 Hz, 7H), 1.02 (s, 3H), 1.00 - 0.76 (m, 4H)。
Figure 2021073287
実施例１５９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５９）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ５８。MS (ESI) m/z 1102.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 2H), 8.20 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.55 (t, J = 61.0 Hz, 1H), 7.46 (d,
J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.15 (d, J = 15.7 Hz, 4H), 3.95 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.03 (d, J = 2.8 Hz,
3H), 2.90 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.17
(s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１６０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５，１４−ビス（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザテトラデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６０）。中間体：Ｐ４、Ａ８、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1205.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 60.0, 59.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J
= 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 3H), 4.08 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.46 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 3H), 2.79 (d, J = 12.7
Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 12.2, 6.9 Hz, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 12H)。
実施例１６１
Figure 2021073287
３−（５−（（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ａ）。MS (ESI) m/z 1200.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.27 - 8.14 (m, 2H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.24
(d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
4.44 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 4.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.14 (d,
J = 13.3 Hz, 3H), 4.02 - 3.87 (m, 4H), 3.67 (d, J = 10.7 Hz, 10H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 3.03 - 2.85 (m, 4H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 3H), 1.81 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)
。
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル２，２，２−トリフルオロアセテート（１６１）。１６１ａ（５７．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１５０ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＨＰＬＣにより精製し、そしてその生成物を凍結乾燥させて、１６１を得た。MS (ESI) m/z 1200.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.18 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.71 - 7.36 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.36 -
4.22 (m, 4H), 4.16 (d, J = 28.1 Hz, 4H), 3.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.1 Hz, 8H), 3.26 - 3.17 (m, 3H), 2.99 - 2.69 (m, 5H), 2.19 - 1.96 (m, 5H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s,
3H), 1.02 (s, 3H)。
実施例１６２
Figure 2021073287
３−（５−（（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６２ａ）の合成。中間体：Ｐ７、Ａ３、およびＳ１６。MS (ESI) m/z 1199.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 3H), 7.89 (dd, J =
9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.32 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (dd, J
= 8.4, 2.4 Hz, 4H), 7.14 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 4.2
Hz, 3H), 4.36 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 3H), 3.67 (d, J = 9.7 Hz, 5H), 3.28 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.70 (m, 4H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H),
1.49 (s, 9H), 1.23 - 1.08 (m, 9H), 1.03 (s, 3H)。
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。表題化合物１６２を、化合物１６１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１６２ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 1099.2 [M+H]
+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 - 7.55
(m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 14.9,
8.2 Hz, 4H), 6.73 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.7 Hz, 1H
), 4.28 - 4.13 (m, 4H), 4.13 - 3.91 (m, 4H), 3.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 10.5 Hz, 7H), 3.14 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.75 (dd, J = 47.8, 9.1 Hz, 4H), 2.12 - 1.85 (m, 3H), 1.16 - 0.97 (m, 9H), 0.94 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１６３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６３）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１７。MS (ESI) m/z 1141.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.17 - 8.03 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.49 - 4.34
(m, 6H), 4.28 (s, 4H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J =
13.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.59 (s,
3H), 3.57 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 3H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１６４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６４）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１８。MS (ESI) m/z 1114.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 8.19 - 8.05 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J
= 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 7.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.6 Hz, 2H),
3.85 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.58 (d, J = 10.7 Hz,
6H), 3.36 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 18.9, 9.2 Hz, 5H), 2.70 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.02 (s,
3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１６５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（オキセタン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６５）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１９。MS (ESI) m/z 1156.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.8
Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.67 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J =
13.3 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.87 - 2.62 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１６６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−８−（４−（（６−（８−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６６）。中間体：Ｐ７、Ａ３、およびＳ２２。MS (ESI) m/z 1142.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 0H), 7.41 (s, 0H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 3H),
6.73 (dd, J = 18.5, 9.6 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 4.30
- 4.15 (m, 3H), 4.13 - 3.94 (m, 3H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H),
3.58 (d, J = 10.5 Hz, 6H), 3.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.
64 (m, 3H), 2.14 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.12 - 0.97 (m, 9H), 0.94 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１６７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−８−（４−（（６−（８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６７）。中間体：Ｐ７、Ａ３、およびＳ２１。MS (ESI) m/z 1128.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (d,
J = 0.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 4H), 6.73 (dd, J = 18.8, 9.5 Hz, 2H),
4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 3H), 4.13 (d, J = 4.3 Hz,
2H), 4.02 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.58
(d, J = 10.5 Hz, 7H), 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.11 - 0.98 (m, 9H), 0.94 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１６８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６８）。中間体：Ｐ７、Ａ３、およびＳ２０。MS (ESI) m/z 1113.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d,
J = 0.7 Hz, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 14.5, 8.2 Hz, 5H), 6.74 (dd, J = 15.5, 9.4 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 17.7, 11.9 Hz, 3H), 4.02 (d, J = 13.4 Hz, 4H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 10.4 Hz, 7H), 3.16 (s, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 0H), 2.85 - 2.58 (m, 6H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.13 - 0.96 (m, 9H), 0.94 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１６９
（（２Ｓ）−１−（２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−２−（（（オキセタン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタンアミド）ブチル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸オキセタン−３−イル（１６９）。中間体：Ｐ４、Ａ４、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1239.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz,
2H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.29 (dp, J = 17.2, 5.7 Hz, 2H), 4.76 - 4.73 (m, 4H), 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.56 (ddd, J = 10.3, 7.3, 5.4 Hz, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 4H), 4.32 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 3H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 3H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.09
(s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１７０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７０）。中間体：Ｐ１３、Ａ３、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1146.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.29 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 4.9, 4.4, 2.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 6.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 2H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
4.19 - 4.07 (m, 4H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.95 - 2.70
(m, 4H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.22 - 1.04 (m, 13H), 1.02 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１７１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７１）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1156.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 2H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.8
Hz, 1H), 7.44 (d, J = 59.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.11 - 3.98
(m, 4H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 12.6, 9.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.83
(m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１７２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７２）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ３６。MS (ESI) m/z
1100.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (s, 2H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J =
59.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d,
J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 5H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 2.87 - 2.61 (m, 4H), 2.05 - 1.96
(m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１７３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７３）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ６。MS (ESI) m/z 1141.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 - 8.23 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H),
8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.53
(t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H),
6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.64 - 4.54
(m, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.30 (d, J =
10.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.33 (s, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１７４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７４）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ３０。MS (ESI) m/z 1141.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J =
9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.53 (t, J = 59.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J =
7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H
), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.94
(d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.94 - 2.73 (m, 4H), 2.33 (s, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)
。
Figure 2021073287
実施例１７５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７５）。中間体：Ｐ２８、Ａ３、およびＳ４。MS (ESI) m/z 1102.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (d, J = 5.0 Hz,
1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.88 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5
Hz, 2H), 7.46 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 3H), 4.62 (dd, J = 8.1, 4.1 Hz, 2H), 4.44
(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 4H),
3.98 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.99 - 2.85 (m, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.11 (d, J
= 11.2 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１７６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７６）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ４。MS (ESI) m/z 1141.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.07 - 4.91 (m, 3H), 4.61 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 3H), 3.95 (d, J = 13.3
Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.95 - 2.70 (m, 4H), 2.10 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１７７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（４−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７７）。中間体：Ｐ２８、Ａ３、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1115.9 [M+H]
+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.69 - 8.60 (m, 1H), 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.94 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.92 (m, 3H), 4.84 - 4.76 (m, 2H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 3.97 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.21 (q, J = 11.1, 10.5 Hz, 4H), 1.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.39 , -77.73 , -77.85 , -114.65。
Figure 2021073287
実施例１７８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（４−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７８）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1154.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 3H), 4.
86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.72 - 4.64 (m, 2H), 4.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 3H), 3.85 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.85 - 2.63 (m, 4H), 2.18 - 1.99 (m, 4H), 1.22 - 1.18 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s,
3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.40 , -77.49 , -77.73 ,
-96.96 (dd, J = 60.0, 18.7 Hz), -114.92。
Figure 2021073287
実施例１７９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（９−（オキセタン−３−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７９）。中間体：Ｐ２８、Ａ３、およびＳ１。MS (ESI)
m/z 1133.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 2H), 8.02 - 7.82 (m, 3H), 7.60 (d,
J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.82
- 4.76 (m, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.13 - 3.89 (m, 7H), 3.78 -
3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.37 , -77.71 , -77.99 , -114.58。
Figure 2021073287
実施例１８０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（９−（オキセタン−３−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１８０）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１。MS (ESI) m/z 1171.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.20 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.46
- 4.40 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 6H), 3.99 - 3.89 (m, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.12 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.98 - 2.72 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.14
(s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.38 , -77.71 , -77.85 , -96.97 (dd, J = 59.7, 19.1 Hz), -114.93。
実施例１８１
Figure 2021073287
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８１ａ）の合成。表題化合物１８１ａを、化合物１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＩ２ａおよびＰ４を利用して調製した。MS (ESI) m/z 764.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 26.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 3.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.79 (tdd, J = 20.0, 11.2, 6.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 8H), 1.31 (s, 7H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -96.90 (d, J = 59.8 Hz), -115.32。
（（６Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）−９−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１７，１７，１７−トリフルオロ−１１−ヒドロキシ−１２−（４−ヨードベンジル）−２，２，１６，１６−テトラメチル−４，７，１４−トリオキソ−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，９，１３−テトラアザヘプタデカン−１５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８１ｂ）の合成。表題化合物１８１ｂを、中間体Ｉ２の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１８１ａおよびＡ１を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1098.6 [M+H] +。
（（６Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）−９−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１７，１７，１７−トリフルオロ−１１−ヒドロキシ−２，２，１６，１６−テトラメチル−１２−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−４，７，１４−トリオキソ−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，９，１３−テトラアザヘプタデカン−１５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８１ｃ）の合成。表題化合物１８１ｃを、化合物１３３の合成について提示した方法に従っ
て、ただし代わりに１８１ｂおよびＳ３を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1239.9 [M+H] +。
（２Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−２−プロピオンアミドブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）ブタン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−２−プロピオンアミドブタンアミド（１８１）。１８１ｃ（３５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、この混合物を撹拌し、そして１８時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＡＴＵ（３５．２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、プロピオン酸（０．０１ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＨＰＬＣにより精製して、１８１を得た。MS (ESI) m/z 1152.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 3H), 4.66 (s, 1H), 4.59 (dd, J = 6.3, 5.4 Hz, 3H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.00 -
3.84 (m, 4H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 3H), 2.95 - 2.71 (m, 4H), 2.21 (ttd, J = 7.5, 5.0, 2.3 Hz, 4H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 9.3 Hz, 7H), 1.16 - 1.00 (m, 13H)。
Figure 2021073287
実施例１８２
（２Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタノイル）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ブタン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド（１８２）。表題化合物１８２を、化合物１８１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに中間体：Ｐ４、Ａ１、Ｓ３および酢酸を利用して調製した
。MS (ESI) m/z 1123.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J
= 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 3H), 4.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 6.3, 5.4 Hz, 3H), 4.15 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.98 - 3.65 (m, 5H), 3.11
(dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 3H), 2.98 - 2.67 (m, 4H), 2.13 (d, J = 10.3 Hz, 0H), 1.98 - 1.83 (m, 9H), 1.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.17
(d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 0H)。
実施例１８３
Figure 2021073287
（（Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１８３ａ）の合成。表題化合物１８３ａを、化合物１３３
ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＩ４およびＰ４を利用して調製した。MS (ESI) m/z 999.3 [M+H] +。
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−８−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１８３ｂ）の合成。表題化合物１８３ｂを、化合物１３３ｂの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに４ａおよびＡ３を利用して調製した。MS (ESI) m/z
1124.6 [M+H] +。
（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ブタン−２−イル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（１８３ｃ）の合成。表題化合物１８３ｃを、化合物１３３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１８３ｂおよびＳ３を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1043.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (dd,
J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 1H),
7.53 (d, J = 59.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H),
6.86 (dd, J = 9.0, 0.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.99
- 4.93 (m, 3H), 4.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.0 Hz,
1H), 4.54 (s, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 3H), 4.26 - 4.06 (m, 5H), 3.81 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 3H), 2.97 -
2.76 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.09 (s,
3H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (s, 9H)。
（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（（Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ブタン−２−イル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（１８３）の合成。１８３ｃ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０３ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を５℃で添加し、シクロプロパンカルボニルクロリド（３．５４μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＨＰＬＣにより精製して、１８３を得た。MS (ESI) m/z
1111.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.35 - 8.26 (m,
1H), 8.18 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J
= 59.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 2H), 4.84 - 4.77 (m, 3H), 4.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 5H), 3.96 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.81 -
3.72 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 2.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H),
1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.75 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 2H)。
Figure 2021073287
実施例１８４
（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（（オキセタン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ブタン−２−イル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｐ４、Ａ３、Ｓ３および炭酸４−ニトロフェニル オキセタン−３−イル。MS (ESI) m/z 1143.6
[M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.44 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.85 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.76 - 4.68 (m, 2H), 4.51 (dt, J =
23.0, 6.4 Hz, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 5H), 3.87 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.89 - 2.60 (m, 5H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.78 (s, 9H)。
Figure 2021073287
実施例１８５
（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−プロピオンアミドブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ブタン−２−イル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｐ４、Ａ３、Ｓ３および塩化プロピオニル。MS (ESI) m/z 1099.6 M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.22 - 8.18
(m, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 59.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 8.1, 6.9 Hz, 2H), 4.73 - 4.69 (m, 2H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 3H), 4.09 - 4.02 (m, 4H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.86
(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.31 -
3.24 (m, 2H), 2.84 - 2.64 (m, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 6H), 0.77 (s, 9H)。
Figure 2021073287
実施例１８６
（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（（Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタノイル）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）ブタン−２−イル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（１８６）。中間体：Ｐ４、Ａ３、Ｓ７およびシクロプロパンカルボン酸。MS (ESI) m/z 1167.0 M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 2H), 8.22 (d, J =
9.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d,
J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82
- 4.77 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.65 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 4H), 3.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.27 - 2.10 (m,
2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.97 - 0.88 (m, 1H), 0.87 - 0.70 (m, 3H)。
実施例１８７
Figure 2021073287
（（Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸シクロプロ
ピル（１８７ａ）の合成。表題化合物１８７ａを、化合物１３３ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＩ５およびＰ４を利用して調製した。MS (ESI) m/z 861.1[M+H] +。
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−８−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸シクロプロピル（１８７ｂ）の合成。表題化合物１８７ｂを、化合物１３３ｂの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに５ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 986.5 [M+H] +。
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸シクロプロピル（１８７）の合成。表題化合物１８７を、化合物１３３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１８７ｂおよびＳ３を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1127.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 - 8.25 (m, 1H), 8.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.53 (d, J = 59.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.6 Hz,
2H), 4.23 - 4.06 (m, 4H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.97 - 2.73 (m, 3H), 2.31
- 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.16 - 1.12 (m, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.68 - 0.58 (m, 4H)。
実施例１８８
Figure 2021073287
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（６−（（１Ｒ，４
Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１８８）の合成。Ｓ６ａ（５９．８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコロアト）ジボロン（３８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、プロピオン酸カリウム（４４．５ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（１ｍＬ）中の懸濁物を、アルゴンで１５分間脱気し、次いで９０℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、次いでＨ２Ｏ中１Ｍのリン酸カリウム（０．３９ｍｌ）を添加し、そして５分間脱気した。２−Ｍｅ ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＰｄ（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２Ｃｌ２（４．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）および１ａ（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに５分間脱気した。６５℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、その残渣をＨＰＬＣにより精製し、そしてその生成物を凍結乾燥させて、１８８を得た。MS (ESI) m/z 1131.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d,
J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.65
(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.32 - 5.96 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 3H), 4.45 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.92 - 2.73 (m, 4H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.05 (d, J
= 4.5 Hz, 7H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１８９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１８９）。中間体：Ｉ２、Ｐ１およびＳ７
ａ。MS (ESI) m/z 1132.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (s, 2H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (t, J = 60.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 6.88 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.39 - 4.23
(m, 1H), 4.13 (d, J = 13.3 Hz, 5H), 3.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H),
3.75 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (d, J = 14.5 Hz,
2H), 3.03 - 2.73 (m, 4H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 2.01 (d, J = 9.1
Hz, 2H), 1.14 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１９０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１９０）。中間体：Ｉ３、Ｐ１およびＳ７ａ。MS (ESI) m/z 1079.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 2H), 8.20 - 8.03 (m, 2H), 7.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.9, 8.2 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (d,
J = 10.0 Hz, 0H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.75 - 4.63 (m, 2H), 4.54 - 4.34 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 3H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.75 (s, 8H)。
Figure 2021073287
実施例１９１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。（１９１）中間体：Ｉ２、Ｐ１０およびＳ６ａ。MS (ESI) m/z 1132.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (s, 2H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 0H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 15.4, 7.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.21 (m, 6H), 7.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.21 (tt, J = 55.3, 3.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.02 - 4.89 (m, 2H), 4.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.59 (td, J = 14.1, 13.7, 6.4 Hz, 3H), 4.52 (s,
1H), 4.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.34 (s, 2H), 1.44 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.26 (s, 2H), 1.14 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１９２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１９２）。中間体：Ｉ３、Ｐ４およびＳ７ａ。MS (ESI) m/z 1078.1 [M+H]
+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (s, 3H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 59.8 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 6H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.46 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 13.6 Hz, 7H), 3.97 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.62 (s, 5H), 3.56 (s,
4H), 3.46 (d, J = 14.3 Hz, 4H), 2.92 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.81
(d, J = 10.7 Hz, 3H), 2.21 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 2.01 (d, J =
9.0 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.13 (s, 6H), 1.10 (s, 5H), 0.84 (s, 14H)。
Figure 2021073287
実施例１９３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１９３）。中間体：Ｉ３、Ｐ１０およびＳ７ａ。MS (ESI) m/z 1092.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (s, 2H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 17.0, 8.2 Hz, 4H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.21 (tt, J = 55.4, 3.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.59 (td, J = 14.3, 4.0 Hz, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.12 (d, J = 20.4 Hz, 4H), 3.96 (d,
J = 13.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.47
(d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.13
(s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.85 (s, 9H)。
Figure 2021073287
実施例１９４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１９４）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３およびＳ６ａ。MS (ESI) m/z 1092.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23
(dd, J = 14.4, 8.2 Hz, 4H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.54 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.52 - 4.46
(m, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 9.6
Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.82 (d, J = 7.2 Hz, 0H), 2.70 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 2H), 1.05
(d, J = 5.1 Hz, 8H), 0.98 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 0.92 (s, 2H)。
Figure 2021073287
実施例１９５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１９５）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０およびＳ３ｃ。MS (ESI) m/z 1146.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.8 Hz, 1H),
6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.12 (tt, J = 55.3, 3.9 Hz, 1H), 4.86
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 - 4.66 (m, 2H), 4.51 (td, J = 14.3, 3.9 Hz, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.26 - 4.09 (m, 3H), 4.03 (d, J
= 8.7 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.91
- 2.73 (m, 2H), 2.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 6.4 Hz,
2H), 2.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s, 2H)。
Figure 2021073287
実施例１９６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１９６）。中間体：Ｉ２、Ｐ４およびＳ６ａ。MS (ESI) m/z 1117.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.8 Hz, 1H),
7.34 (dd, J = 11.9, 8.1 Hz, 3H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.02
(d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 19.9, 10.1 Hz, 3H), 4.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 2H), 3.56 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 1.05 (s, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s,3H)。
Figure 2021073287
実施例１９７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１９７）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０およびＳ７ａ。MS (ESI) m/z 1146.4 [M+H] 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (s, 2H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.7
Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.21 (tt, J = 55.3, 4.0 Hz,
1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.84 - 4.73 (m, 4H), 4.60 (td, J
= 14.3, 3.9 Hz, 2H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 4H), 3.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.74 (m, 4H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz,
メタノール-d4) δ -77.37 , -77.69 , -77.80 , -115.42 , -125.27 (dt,
J = 55.2, 14.3 Hz)。
Figure 2021073287
実施例１９８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１９８）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３およびＳ７ａ。MS
(ESI) m/z 1122.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 2H), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32
(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 4H), 7.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.87
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.76 - 4.70 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4
H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.60 (tt, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.38 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.89 - 2.62 (m, 4H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H),
1.12 - 0.93 (m, 13H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例１９９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１９９）。中間体：Ｉ２、Ｐ４およびＳ７ａ。MS (ESI) m/z 1132.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 2H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.9, 59.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.9
Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.12
- 3.96 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.37 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.75 (m,
3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 1.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.05 (s, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２００
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２００）。中間体：Ｉ２、Ｐ４およびＳ３１ｂ。MS (ESI) m/z 1182.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.22 - 8.04 (m, 3H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.85 (d,
J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (dd, J =
8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.21
(s, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 4H), 3.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.44 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.33 (m,
3H), 2.95 - 2.63 (m, 5H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 1H), 1.05 (s, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２０１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２０１）。中間体：Ｉ２、Ｐ１６およびＳ７ａ。MS (ESI) m/z 1094.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 0H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 10.0 Hz, 0H), 6.83 (d, J = 9.9 Hz, 0H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
4.83 (s, 8H), 4.53 - 4.41 (m, 0H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 2H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 0H), 3.65 (s, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.00 - 2.75 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 13.2 Hz,
5H), 1.02 (s, 1H)。
実施例２０２
Figure 2021073287
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−８−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２０２ａ）。表題化合物２０２ａを、化合物１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＰ４を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1014.4 [M+H] +。
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデ
カン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２０２）
２０ｍＬのバイアル内で、２０２ａ（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｓ５３（３８．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１６．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液をアルゴンで１０分間脱気した。この混合物を１００℃まで１時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、セライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をＨＰＬＣにより精製し、そしてその生成物を凍結乾燥させて、２０２を得た。MS (ESI) m/z 1117.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 3.9
Hz, 4H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.8 Hz, 0H), 4.88 (t, J = 7.3
Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 4H), 4.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.5 Hz, 4H), 3.87 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.05 (s, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２０３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２０３）。中間体：Ｉ２、Ｐ２２およびＳ６０。MS (ESI) m/z 1259.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30
(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 19.7, 9.0 Hz, 2H), 4.95 (dd, J = 7.5, 2.8 Hz, 4H), 4.85 - 4.72 (m, 5H), 4.61 - 4.24 (m, 7H), 4.16 (s, 6H), 3.73 - 3.44 (m, 6H), 3.
44 - 3.34 (m, 3H), 2.99 - 2.73 (m, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 3H), 1.29
(s, 18H), 1.19 - 0.96 (m, 10H)。
Figure 2021073287
実施例２０４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２０４）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３およびＳ６０。MS (ESI) m/z 1121.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (s,
1H), 8.19 (s, 0H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.22 (m, 7H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.54 (d,
J = 59.0 Hz, 0H), 4.38 - 4.24 (m, 4H), 4.24 - 3.93 (m, 6H), 3.64 (d, J = 6.0 Hz, 5H), 3.56 - 3.39 (m, 6H), 2.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.42 - 0.62 (m, 16H)。
Figure 2021073287
実施例２０５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（５−シクロプロピル−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２０５）。中間体：Ｉ３、Ｐ４０およびＳ６０。MS (ESI) m/z 1123.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 19.9, 9.2 Hz, 2H), 7.53 (d,
J = 7.3 Hz, 3H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.13 (dd, J = 21.7, 9.5 Hz, 2H), 4.99 - 4.83 (m, 4H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 5H), 4.18
(d, J = 11.8 Hz, 5H), 3.78 (s, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.59 (d, J =
13.0 Hz, 7H), 3.01 - 2.76 (m, 5H), 2.35 - 2.23 (m, 4H), 2.14 (t,
J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 - 1.10 (m, 19H), 1.10 - 0.95 (m, 5H)。
Figure 2021073287
実施例２０６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２０６）。中間体：Ｉ１、Ｐ４１およびＳ６０。MS
(ESI) m/z 987.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 8.0,
5.1 Hz, 2H), 4.53 (dq, J = 12.1, 6.2, 5.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14.1, 2.4 Hz, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 4H), 4.00 - 3.89 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (d, J = 16.6 Hz, 6H), 3.49 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.95 (td, J = 12.3, 11.7, 7.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.82 (s, 9H)。
Figure 2021073287
実施例２０７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２０７）。中間体：Ｉ２、Ｐ４１およびＳ６０。MS (ESI) m/z 1095.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 4H), 7.12
(dd, J = 19.4, 9.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.95 (t,
J = 7.5 Hz, 2H), 4.85 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 3H), 4.22 - 4.09 (m, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 4H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.18 -
1.08 (m, 8H), 1.02 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２０８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２０８）。中間体：Ｉ２、Ｐ４およびＳ６０。MS (ESI) m/z 1131.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.36
(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.44 (h, J = 4.1, 3.5 Hz, 3H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 3H), 4.21 - 4.11 (m, 3H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 6H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.80 (dd, J = 12.6, 9.1 Hz, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.13 (d, J = 14.1 Hz, 7H), 1.03 (s, 2H)。
Figure 2021073287
実施例２０９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２０９）。中間体：Ｉ２、Ｐ４および１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール。MS (ESI) m/z 1004.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 (s, 2H), 8.09 (d, J
= 2.7 Hz, 2H), 8.02 (s, 2H), 7.66 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 7.56 -
7.31 (m, 13H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 5H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 5H), 3.93 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.56 (s, 6H), 3.35 (s,
1H), 2.95 - 2.84 (m, 7H), 2.79 (dd, J = 12.6, 9.2 Hz, 3H), 1.24
- 1.09 (m, 28H), 1.02 (s, 6H)。
Figure 2021073287
実施例２１０
（（Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（（シクロプロピルカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸シクロプロピル（２１０）。中間体：Ｉ２ａ、Ａ４、Ｐ７および１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール。MS (ESI) m/z 1056.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 -
7.45 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 4.47 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.01 (td, J = 5.6, 3.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.94 - 2.73 (m, 5H), 2.01
(s, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.17 - 1.09 (m, 10H), 1.02 (s, 3H), 0.69 - 0.51 (m, 8H)。
Figure 2021073287
実施例２１１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２１１）。中間体：Ｉ
２、Ｐ７および１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール。MS (ESI) m/z 1004.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 -
7.35 (m, 3H), 7.25 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 4.35 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.54 (s, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.82 - 2.65 (m, 4H), 1.91 (s, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 9H), 0.92 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -76.33 - -79.41 (m), -96.67 (dd, J = 145.1, 59.7 Hz)。
実施例２１２
Figure 2021073287
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２１２ａ）の合成。表題化合物２１２ａを、化合物１８８の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＩ２およびＰ１０ａを利用して調製した。MS (ESI) m/z 776.3 [M+H]+。
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２１２）。表題化合物２１２を、化合物１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２１２ａおよびＰ２０を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1146.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 8.71 (s, 2H), 8.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J
= 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.19 (tt, J = 55.6, 3.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.56 (td, J = 14.3, 3.9 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 3.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.93 - 2.73 (m, 3H), 2.25 - 2.17
(m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.15 - 1.12 (m, 6H), 1.11 (s, 3H),
1.01 (s, 3H)。
実施例２１３
Figure 2021073287
（（６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｓ）−１２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１７，１７，１７−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−９−（４−ヨードベンジル）−２，２，１６，１６−テトラメチル−４，７，１４−トリオキソ−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１２，１３−テトラアザヘプタデカン−１５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ａ）の合成。表題化合物２１３ａを、化合物１８８の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＩ２ａ、Ａ１、およびＰ４を利用して調製した。
（（６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｓ）−１２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１７，１７，１７−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−２，２，１６，１６−テトラメチル−４，７，１４−トリオキソ−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１２，１３−テトラアザヘプタデカン−１５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｂ）の合成。表題化合物２１３ｂを、化合物２１８の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２１３ａおよび１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを利用して調製した。MS (ESI) m/z 1088.5 [M+H] +。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２１３）の合成。２１３ａ（２５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、４Ｍの塩酸（０．８ｍＬ）を添加した。１８時間撹拌した後に、この反応物およびこの混合物を減圧中で濃縮した。ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させたこの粗製残渣に、シクロプロパンカルボン酸（２９．９７μｌ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３．３２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４８時間撹拌し、次いでＨＰＬＣ ＨＰＬＣおよび凍結乾燥により精製して、２１２を得た。MS (ESI) m/z 1146.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 8.34 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.06 (m, 2H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 4H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.4,
2.7 Hz, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.16 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 2.93 - 2.74 (m, 4H), 1.69
(dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 1.58 (tt, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 1.36
- 1.20 (m, 1H), 1.17 (d, J = 13.5 Hz, 9H), 1.07 (s, 3H), 0.91 (q, J = 10.2, 9.5 Hz, 1H), 0.89 - 0.66 (m, 1H), 0.65 - 0.54 (m, 1H)。
Figure 2021073287
実施例２１４
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２１４）。表題化合物２１４を、化合物２１３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＰ７を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1024.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 2H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.64 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.34 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 4.81 - 4.78 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 4.12 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.77 (dd,
J = 12.5, 9.3 Hz, 1H), 1.69 (dt, J = 8.0, 3.7 Hz, 1H), 1.57 (tt, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 1.24 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 9H), 1.06 (s, 2H), 0.94 - 0.68 (m,
7H), 0.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
実施例２１５
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−２−プロピオンアミドブタノイル）ヒドラジニル）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−２−プロピオンアミドブタンアミド（２１５）。表題化合物２１５を、化合物２１３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＰ７およびプロピオン酸を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1000.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
8.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.14 - 8.00 (m, 5H), 7.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 10.9 Hz, 1H),
7.52 - 7.44 (m, 4H), 7.25 (t, J = 8.6 Hz, 5H), 4.78 - 4.74 (m,
1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.14 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J
= 13.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 8.7 Hz,
4H), 2.76 (dd, J = 12.7, 9.3 Hz, 1H), 2.25 - 1.99 (m, 6H), 1.25
- 0.95 (m, 24H)。
Figure 2021073287
実施例２１６
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−２−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ブタンアミド）ブチル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（２１６）。表題化合物２１６を、化合物２１３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＰ７および１−メチルシクロプロパンカルボン酸を利用して調製した。MS (ESI) m/z 1052.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 4H), 6.87 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 6.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H),
4.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.41 (dd, J = 12.6, 9.0 Hz, 1H), 0.95 - 0.54 (m, 25H), 0.22 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 0.13 (ddd, J = 9.8, 6.4, 3.6 Hz, 1H)。
Figure 2021073287
実施例２１７
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタノイル）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３
−ジメチルブタンアミド（２１７）。表題化合物２１７を、化合物２１３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＰ７および無水酢酸を利用して調製した。MS (ESI) m/z 972.5 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 20.2 Hz, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.25 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 5.48 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 3H), 2.77 (dd, J = 12.7, 9.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 2.03 (d, J = 0.5 Hz, 15H), 1.93 (s, 2H), 1.81 (s, 2H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -76.14 - -79.22 (m), -96.72 (dd, J = 133.4, 59.8
Hz)。
Figure 2021073287
実施例２１８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２１８）。（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−８−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中の溶液に、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．００５ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．００１ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（０．０１ｍｌ）を、水（０．０１ｍＬ）中の水溶液として添加した。得られた懸濁物をアルゴンで５分間スパージし、その後、１００℃のアルミニウム加熱ブロックに入れて、アルゴンの雰囲気下で一晩、撹拌し、加熱した。完了したら、その残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィー（水中２０〜８３％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡ緩衝剤）により精製した。集めた生成物画分を重炭酸ナトリウム（水性、飽和）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして順相シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜８％のメタノール）によりさらに精製して、（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−
１４−イル）カルバミン酸メチルを得た。ES/MS m/z 950.542 [M+H] +。
Figure 2021073287
実施例２１９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２１９）。中間体：Ｐ４４、Ａ３、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1157.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.97 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.17 (d, J = 9.8
Hz, 1H), 8.00 (t, J = 58.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.2, 7.1
Hz, 2H), 4.83 - 4.78 (m, 3H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.30 (d, J =
10.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 4H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.47 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.29 -
2.17 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.37
, -77.70 , -77.82 , -98.78 (d, J = 58.6 Hz), -114.26。
Figure 2021073287
実施例２２０
（（２Ｓ）−１−（２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−２−（（（オキセタン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタンアミド）ブチル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸オキセタン−３−イル（２２０）。中間体：Ｐ４、Ａ４、およびＳ７。MS (ESI) m/z 1240.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (s, 2H), 8.12 (d, J = 9.3
Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.21 (m, 2H), 4.92 - 4.83 (m, 2H), 4.73 - 4.69 (m, 2H), 4.56 (ddd, J = 12.4, 7.3, 5.2 Hz, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 4.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.39 - 3.32 (m,
3H), 2.86 - 2.78 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 12.6, 8.9 Hz, 1H), 2.14
- 2.08 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H),
1.05 - 0.99 (m, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタ
ノール-d4) δ -77.46 , -77.56 , -77.78 , -96.92 (d, J = 59.7 Hz), -114.94。
Figure 2021073287
実施例２２１
（（２Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド）−２−ヒドロキシ−４−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（２２１）。中間体Ｉ９を、シクロプロピルカルボニルクロリドで、水性２Ｍ ＮａＯＨの存在下でアシル化し、その後、Ｓ７と、実施例１について提供した手順と同様にカップリングさせた。MS (ESI) m/z 1166.9 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (s, 2H), 8.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.7
Hz, 1H), 7.44 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 3H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 4H), 3.85 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 - 3.31 (m, 2H),
2.86 - 2.75 (m, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 1H), 0.79 - 0.62
(m, 2H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.41 , -77.71 , -77.73 , -96.95 (dd, J = 59.9, 20.5 Hz), -114.88。
Figure 2021073287
実施例２２２
（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１７Ｓ）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１２−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１８，１８−ジメチル−１１−（４−（（２−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，９，１６−テトラオキソ−２−オキサ−４，７，１０，１４，１５−ペンタアザノナデカン−１７−イル）カルバミン酸メチル（２２２）。MS (ESI) m/z 1147.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 2H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.13 (tt, J = 55.3, 3.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 4H), 4.39 (s, 0H), 4.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.90 - 2.66 (m, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (s, 9H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.64 , -115.17 , -125.29 (dt, J = 55.2, 14.2 Hz)。
Figure 2021073287
実施例２２３
（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１７Ｓ）−５，８−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１２−ヒドロキシ−１８，１８−ジメチル−１１−（４−（（２−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，９，１６−テトラオキソ−２−オキサ−４，７，１０，１４，１５−ペンタアザノナデカン−１７−イル）カルバミン酸メチル（２２３）。MS (ESI) m/z 1174.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H),
7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.13 (tt, J = 55.3, 3.9 Hz, 1H),
4.92 - 4.83 (m, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 2H), 4.51 (td, J = 14.3, 3.9 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
4.09 - 3.94 (m, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.28 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.89 - 2.66 (m, 4H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.80 (s, 9H), 0.75 (s,
9H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.71 , -115.18 , -125.29
(dt, J = 55.3, 14.2 Hz)。
Figure 2021073287
実施例２２４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（８−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２２４）。中間体：Ｐ２８、Ｉ３、およびＳ２５。MS (ESI) m/z 1104.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9
Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.11 - 3.73 (m, 8H), 3.66 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.53
(s, 3H), 3.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.64 (m, 4H), 2.20 -
1.67 (m, 10H), 1.05 (s, 4H), 1.02 (s, 3H), 0.76 (s, 9H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.33 , -78.06 , -114.28。
Figure 2021073287
実施例２２５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（８−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２２５）。中間体：Ｐ２８、Ｉ１、およびＳ２５。MS (ESI) m/z 1050.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.67 (dt, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H),
8.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.74 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.89
(m, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.23 - 3.81 (m, 8H), 3.75 (s, 1H),
3.73 - 3.69 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.24 - 3.14 (m,
1H), 2.99 - 2.79 (m, 4H), 2.32 - 1.75 (m, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.84 (s, 9H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -78.01 , -114.33。
Figure 2021073287
実施例２２６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（８−（ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２２６）。中間体：Ｉ１、Ｐ４１およびＳ６１。MS (ESI) m/z 1033.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 (d,
J = 9.3 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.89 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.64 - 3.59
(m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.87 - 2.62 (m, 3H), 2.06 -
1.95 (m, 2H), 1.84 (q, J = 7.2, 6.6 Hz, 2H), 0.79 (s, 9H), 0.74
(s, 9H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.75 , -115.32。
Figure 2021073287
実施例２２７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（８−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２２７）。中間体：Ｉ１、Ｐ４１およびＳ２５。MS (ESI) m/z 1053.3 [M+H] +。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.52 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.09 - 3.89 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 (s, 3H),
3.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.61 (m, 4H), 2.18 - 1.67 (m,
7H), 0.80 (s, 9H), 0.75 (s, 9H)。19F NMR (377 MHz, メタノール-d4)
δ -77.94 , -115.33。
Figure 2021073287
実施例２２８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２２８）。中間体：Ｉ１、およびＰ４１。MS (ESI) m/z 971.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.3
Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 5H), 3.70 - 3.50 (m, 15H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.75 (s, 9H)。19F NMR (377 MHz, メタ
ノール-d4) δ -77.88 , -115.32。
実施例２２９
Figure 2021073287
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１
５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（＄＄＄）。中間体：Ｉ２、Ｐ３９、Ｓ３。MS (ESI) m/z 1030.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.29
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.87 (m,
2H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J
= 9.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 4.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 2H), 4.58 - 4.49
(m, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 3H), 4.23 - 4.09 (m, 4H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (s,
3H), 3.64 (s, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 3H), 2.80 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s,
3H)。
Figure 2021073287
実施例２３０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｉ３、Ｐ８、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1083.8 [M+H] +。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (d, J = 21.6 Hz, 4H), 7.72 -
7.55 (m, 3H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 - 6.77 (m, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.2,
5.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.81 - 3.60 (m, 9H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.98
- 2.70 (m, 4H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.08 (d, J = 22.3 Hz, 6H), 0.80 (s, 10H)。
Figure 2021073287
実施例２３１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンジル）−１６−フルオロ−５−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｉ１ａ、Ａ７、Ｐ８、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1083.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.48 - 8.06 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82
(dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 3H), 4.54 (s, 1H), 4.35 (d, J = 13.4 Hz,
2H), 4.24 - 3.89 (m, 12H), 3.83 - 3.59 (m, 8H), 3.39 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.00 - 2.72 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.12 - 2.00
(m, 2H), 0.92 - 0.75 (m, 13H)。
Figure 2021073287
実施例２３２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−
イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｉ１、Ｐ４、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1047.5 [M+H] +。1H 1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.30 - 8.26 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d,
J = 9.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.30 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 5H), 4.02 - 3.88 (m, 3H), 3.79 - 3.63 (m, 9H), 3.35 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.98 - 2.77 (m, 5H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.87 (d,
J = 21.8 Hz, 19H)。
Figure 2021073287
実施例２３３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６−フルオロ−５−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｉ１ａ、Ａ７、Ｐ７、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1084.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3
Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 7H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 3H), 4.52 (s, 1H),
4.35 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.25 - 3.89 (m, 13H), 3.67 (d, J = 8.3 Hz, 8H), 3.37 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 4H), 2.26
- 2.19 (m, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 0.95 - 0.83 (m, 13H)
。
Figure 2021073287
実施例２３４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６−フルオロ−５−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｉ１ａ、Ａ７、Ｐ２６、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1060.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 7.91 (q, J = 13.2, 11.5 Hz, 4H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 3H), 4.52 (s, 1H), 4.35 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.30 - 3.96 (m, 12H), 3.73 (s, 1H), 3.66 (d,
J = 16.2 Hz, 6H), 3.38 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.78 (m, 5H), 2.23 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 0.93 -
0.81 (m, 13H)。
Figure 2021073287
実施例２３５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１１−（２−フ
ルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｉ２、Ｐ１４、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1116.4 [M+H] +。
Figure 2021073287
実施例２３６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（８−（２，２−ジフルオロエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ６３。MS (ESI) m/z 1078.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 7.74 - 7.61 (m, 3H),
7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m,
2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.10 (m, 7H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 10.7 Hz, 10H), 3.42 (d, J
= 13.5 Hz, 2H), 2.95 - 2.73 (m, 4H), 2.29 (d, J = 10.5 Hz, 2H),
2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.20 - 1.08 (m, 10H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２３７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｉ３、Ｐ２６、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1060.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 18.0, 8.2 Hz, 3H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 - 4.76 (m, 3H), 4.46 - 4.23 (m, 5H), 4.18 - 4.03 (m, 5H), 3.68 (s, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.37 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 2.96 - 2.75 (m, 4H), 2.23 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 16.0 Hz, 7H), 0.84 (s, 10H)。
Figure 2021073287
実施例２３８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−８−（４−（（６−（８−（２，２−ジフルオロエチル）−
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１６−フルオロ−５−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｉ１ａ、Ａ７、Ｐ２６、およびＳ６３。MS (ESI) m/z 1068.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 4H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31 - 3.95 (m, 15H), 3.66 (d, J = 15.6 Hz, 10H), 3.43 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 4H), 2.34
- 2.24 (m, 2H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.96 - 0.80 (m, 14H)
。
Figure 2021073287
実施例２３９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｉ２、Ｐ１５、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1134.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (dd, J = 8.6,
5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.61 (m, 5H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.53
(s, 1H), 4.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 19.5, 12.0 Hz,
4H), 4.17 (d, J = 14.3 Hz, 5H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.67
(d, J = 16.2 Hz, 8H), 3.38 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.75 (m, 5H), 2.23 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 10H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２４０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−８−（４−（（６−（８−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｉ２、Ｐ２８、およびＳ２２。MS (ESI) m/z 1102.1 [M+H] +。
Figure 2021073287
実施例２４１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−８−（４−（（６−（８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｉ２、Ｐ２８、およびＳ２１。MS (ESI) m/z 1088.1 [M+H] +。
Figure 2021073287
実施例２４２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｉ２、Ｐ２８、およびＳ２０。MS (ESI) m/z 1074.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.33 (dd,
J = 19.0, 11.6 Hz, 3H), 4.20 - 4.06 (m, 5H), 3.98 (d, J = 13.0
Hz, 1H), 3.66 (d, J = 21.3 Hz, 8H), 3.26 (s, 1H), 2.91 (d, J =
7.9 Hz, 7H), 2.31 (s, 2H), 2.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 11H), 1.03 (s, 3H)。
Figure 2021073287
実施例２４３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オ
クタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｉ３、Ｐ９、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1065.6 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.39 - 8.28 (m, 2H), 8.08 (d, J = 26.3 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.73 (m, 2H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.37 (t,
J = 13.2 Hz, 3H), 4.15 (s, 3H), 3.95 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 3.78
(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.5 Hz, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.38 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J
= 11.1 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.76 (s, 10H)。
Figure 2021073287
実施例２４４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６−フルオロ−５−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｉ１ａ、Ａ７、Ｐ２６、およびＳ６２。MS (ESI) m/z 1086.4 [M+H] +。1H 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 7.99 -
7.80 (m, 5H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 4.30 - 3.96 (m, 10H), 3.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.77 - 3.46 (m, 10H), 3.23 - 3.11 (m, 3H), 2.99 - 2.80 (m, 5H), 2.08 - 1.98 (m, 3H), 1.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.95 - 0.80 (m, 12H)。
Figure 2021073287
実施例２４５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１１−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（ＡＢＣ）。中間体：Ｉ２、Ｐ２９、およびＳ３。MS (ESI) m/z 1098.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.29
(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 18.5, 7.8 Hz, 2H), 7.75 - 7.62 (m, 4H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H),
7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J
= 8.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.53 - 4.12 (m, 10H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.37 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.86 (dd, J
= 31.3, 7.8 Hz, 4H), 2.22 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 9H), 0.94 (s, 3H)。
４．生物学的アッセイ
ＭＴ−４ ＨＩＶアッセイ。
化合物を、これらがＭＴ−４細胞中でＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）の複製を阻害する能力について、ハイスループット３８４ウェルアッセイ形式で試験した。化合物を、３８４ウェルのポリプロピレンプレート内でＤＭＳＯ中で系列希釈し（１：３）、そしてＢｉｏｔｅｋ Ｍｉｃｒｏ ＦｌｏｗおよびＡｇｉｌｅｎｔ ＥＣＨＯ音響ディスペンサーを使用して、完全ＲＰＭＩ培地（１０％のＦＢＳ、１％のＰ／Ｓ）中で２００倍にさらに希釈した。各プレートは、陰性対称（薬物対照なし）および５ｕＭのＡＺＴの陽性対照と一緒に、８個までの試験化合物を含んだ。ＭＴ−４細胞を、ＲＰＭＩ（偽感染）またはＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）濃ウイルスストックの新鮮な１：２５０希釈物のいずれかの１０ｕＬで、予め感染させた。感染および無感染のＭＴ−４細胞を、完全ＲＰＭＩ培地でさらに希釈し、そしてＭｉｃｒｏ Ｆｌｏｗディスペンサーを使用して、各プレートに加えた。加湿して温度制御したインキュベーター（３７℃）内での５分間のインキュベーション後、ルシフェラーゼの量を定量するために、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をこれらのアッセイプレートに添加した。ＥＣ５０およびＣＣ５０の値を、ルミネッセンス信号の５０％の低下を引き起こす化合物濃度として定義し、そして曲線の当てはめを作成するために、シグモイド用量応答モデルを使用して、計算した。特定の化合物についてのデ
ータを下記の表１に報告する。
ＭＴ−４ ＨＩＶ高分解能抗ウイルスアッセイ
アッセイプロトコルは、下記の点を変更して、ＭＴ−４抗ウイルスアッセイについて記載したものと同じである：各薬物を、２シリーズの四連で、各シリーズについて異なる出発濃度を用いて行い、そして１９回の１．５倍希釈を、プレートにわたって実施した。これにより、各化合物について４０のデータ点の阻害曲線が得られる。データを解析し、そしてＨｉｌｌ係数を、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で決定する。ＥＣ９５を、式ＥＣ９５＝（１９）１／ｈｉｌｌ係数×ＥＣ５０により決定した。ＨＤ値を、代表例として特定の化合物について決定し、そして下記の表５に報告した。
肝ミクロソーム安定性プロトコル
複数の試験化合物および１個の対照化合物（ベラパミル）を、３つの異なる種において、二連のセットで試験した。
一般条件：
試験化合物濃度：１ｕＭ；タンパク質濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ（イヌ、ラット、およびヒトの肝ミクロソームについて）；補因子：ＮＡＤＰＨ再生系（ＮＲＳ）溶液；時間点：２分、１２分、２５分、４５分、および６５分。
反応組成物（各インキュベーションウェル内）は、以下を含む：
５ｕＬの化合物（５０ｕＭのストック溶液、５０：５０のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）
２５ｕＬのＮＲＳ溶液
６．２５ｕＬの２０ｍｇ／ｍＬ肝ミクロソーム
２１３．７５ｕＬの１００ｍＭ ＫＰＯ４（ｐＨ７．４）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
２５０ｕＬの総体積
３７℃のインキュベーション温度で、ＮＡＤＰＨ再生系の添加により反応を開始させ、各時間点で、２５ｕＬの反応混合物を取り出し、そして２２５ｕＬのクエンチ溶液（５０％のＭｅＯＨ、２５％のＡＣＮ、２５％のＨ２Ｏ、および内部標準として２００ｎＭのラベタロール）を含むプレートに添加した。プレートをボルテックスした後に、これらを３０分間遠心分離して、タンパク質を除去した。約１００μＬの上清を新たなプレートに取り出し、そして１５０μＬの水で希釈した。約２０μＬのこの混合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入して、化合物の応答を監視した。インビトロで測定したｔ１／２を使用して、Ｃｌｉｎｔ値を計算した。データを下記の表１および図１に提示する。
Figure 2021073287
Figure 2021073287
Figure 2021073287
Figure 2021073287
Figure 2021073287
Figure 2021073287
Figure 2021073287
Figure 2021073287
Figure 2021073287
Figure 2021073287
Figure 2021073287
Figure 2021073287
３Ｈヒト予測クリアランスアッセイ：
特定の化合物について、トリチウム化アナログ（Ｈ３）を調製して、これらのヒト予測クリアランスを増大した解像度でさらに決定した。これらの研究を、トリチウム化アナログを使用して、上に記載されたように実施した。これらの化合物からのデータは、下記の表２に見られ、そして図１に報告される（ＡＴＶおよびＤＲＶはトリチウム化されていないことに留意のこと）。
Figure 2021073287
Figure 2021073287
薬物動態学的プロファイリング
イヌＰＫ
試験物品を、ＩＶ注入投与については５％のＥｔＯＨ、５５％のＰＥＧ ３００および４０％の水（ｐＨ２、ＨＣｌ）中に製剤化し、そして経口投与については５％のエタノール、５５％のＰＥＧ ３００、１％のＴｗｅｅｎ ８０および３９％の水（ｐＨ２）中に製剤化した。各投与群は、３匹の非ナイーブ雄性ビーグル犬からなった。投与時に、これらの動物を秤量すると９〜１２ｋｇであった。これらの動物を、用量投与の前に一晩、および投与後４時間まで絶食させた。試験物品を、静脈内注入によって３０分間にわたり投与した。注入の速度を、各動物の体重に従って、０．５ｍｇ／ｋｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇの用量を送達するように調節した。経口投与群については、試験物品を、経口栄養投与によって、２ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。
連続的な静脈血サンプル（およそ１．０ｍＬずつ）を、ＩＶ投与群の動物については、投与前、ならびに投与の０．２５時間後、０．４８時間後、０．５８時間後、０．７５時間後、１．０時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後および２４時間後に、各動物から集めた。経口投与群については、血液サンプルを投与前、投与の０．２５時間後、０．５０時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後および２４時間に集めた。これらの血液サンプルを、抗凝固剤としてＥＤＴＡ−Ｋ２を含むＶａｃｕｔａｉｎｅｒＴＭチューブに集め、そして即座に氷上に置き、血漿の遠心分離まで氷上に置いておいた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、血漿中の試験化合物の濃度を測定した。ノンコンパートメント薬物動態学的分析を、血漿中濃度−時間のデータに対して実施した。特定の化合物についてのデータを、図２および下記の表３に
報告する。ＶＳＳ＝見かけの分布体積、ｔ１／２＝半減期、Ｆ＝経口バイオアベイラビリティ。
Figure 2021073287
ラットＰＫ：
試験物品を、ＩＶ注入投与については５％のエタノール、５５％のＰＥＧ ３００および４０％の水（ｐＨ２）中に製剤化し、そして経口投与については５％のエタノール、５５％のＰＥＧ ３００、１％のＴｗｅｅｎ ８０および３９％の水（ｐＨ２）中に製剤化した。各投与群は、３匹の雄性ナイーブＳＤラットからなった。投与時に、これらの動物を秤量すると０．２７〜０．３２ｋｇであった。用量投与の前に、これらの動物を一晩絶食させた。試験物品を、静脈内注入によって３０分間にわたり投与した。注入の速度を、各動物の体重に従って、０．５ｍｇ／ｋｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇの用量を送達するように調節した。経口投与群については、試験物品を、経口栄養投与によって動物に投与した。連続的な静脈血サンプル（およそ０．３０ｍＬずつ）を、ＩＶ投与群の動物については、投与前、ならびに投与の０．２５時間後、０．４８時間後、０．５８時間後、０．７５時間後、１．５時間後、３時間後、６時間後、８時間後、１２時間後および２４時間後に採取した。経口群の動物については、血液サンプルを投与前、投与の０．２５時間後、０．５０時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後および２４時間に採取した。これらの血液サンプルを、抗凝固剤としてＥＤＴＡ−Ｋ２を含むＶａｃｕｔａｉｎｅｒＴＭチューブに集め、そして即座に氷上に置き、血漿の遠心分離まで氷上に置いておいた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、血漿中の試験化合物の濃度を測定した。ノンコンパートメント薬物動態学的分析を、血漿中濃度−時間のデータに対して実施した。
特定の化合物についてのデータを、これに従って表４および図３に報告する。
Figure 2021073287
Figure 2021073287
プロテアーゼ耐性スクリーニング。
特定の化合物についてのＰＩ耐性変異体ウイルスに対する薬物ＥＣ５０値を、細胞変性効果（ＣＰＥ）からの保護を測定する５日間のマルチサイクル細胞生存性アッセイで決定した。手短に述べれば、ＭＴ−２細胞を、２×１０６個の細胞／ｍＬの密度で、ＷＴまたは変異体ウイルスを用いて、０．０１の感染多重度（ＭＯＩ）で、培養物を３７℃で３時間穏やかに揺動させることによりバルク感染させ、次いで三連で、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，ＭＡ，ＵＳＡ）に添加した。細胞を、１０点の３倍系列薬物希釈物（０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度）を含む完全ＲＰＭＩ培地中で、５％のＣＯ２中で３７℃で５日間インキュベートした。この時間の後に、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を各ウェルに添加し、そしてそのルミネッセンス信号を、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）で定量した。ＨＩＶにより誘導される細胞殺傷からの５０％の保護を誘導する薬物濃度として定義されるＥＣ５０値を、四連で実施した最低３つの独立した実験から、ＸＬＦｉｔＴＭソフトウェア（ＩＤＢＳ，Ｌｔｄ．，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）および非線形回帰分析を使用して計算した。代表例として、実施例５８の化合物（ＧＳＰＩ１）に関連するデータを、他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（アタザナビルおよびダルナビル）と比較して、下記の図４に提示する。
ＭＴ−２細胞ウイルス突破アッセイ。
ＭＴ−２細胞を、ＨＩＶ−１ＩＩＩＢ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｅｌｄｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ，ＵＳＡ）で、比較的高い感染多重度（ＭＯＩ＝０．０５）で３時間感染させ、そして１つのウェルあたり２×１０５個の細胞で、２４ウェルプレートにプレートした。薬物を１６時間後に、これらのＥＣ５０値の一定の倍数で、最低四連のウェルに添加した。３〜４日ごとに、細胞を、ＥＣ５０値の同じ倍数の薬物濃度を含む新たに調製した細胞培養培地で希釈し（１：５）、そしてウイルスにより誘導される細胞変性効果（ＣＰＥ）について、３２日間にわたり監視した。無細胞ウイルス上清を、＞８０％のＣＰＥを示すウェルから採取し、そしてさらに分析するまで、−８０℃で凍結させて保存した。代表例として、実施例５８の化合物（ＧＳＰＩ１）に関連するデータを、他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（アタザナビルおよびダルナビル）およびエファビレンツと比較して、下記の図５に提示する。
突破ウイルスの遺伝子型分析。
総ＲＮＡを、ＣＰＥ陽性およびｐ２４陰性のウェルのそれぞれからＱｉａｇｅｎ Ｖｉｒａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して得た、無細胞上清から精製した。各薬物により標的化されるコード領域を、Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ ＲＴ−ＰＣＲ（Ｑｉａｇｅｎ）により増幅させ、そしてその産物を、ＤＮＡ配列決定に供した。配列変化を、入力ウイルス配列との整列により、Ｓｅｑｕｅｎｃｈｅｒ（Ｇｅｎｅ Ｃｏｄｅｓ Ｃｏｒｐ．，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）を使用して同定し、そしてアミノ酸置換を決定した。
平衡透析アッセイ
プールした血漿（少なくとも３匹の雄性および３匹の雌性由来）を、Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ ＩＶＴから得た。ナトリウムＥＤＴＡを抗凝固剤として使用した。１０％の血漿を、１．５％（ｗ／ｖ）のナトリウムＥＤＴＡからなる０．１３３Ｍのリン酸バッファで希釈した。
１０％ＦＢＳからなるＲＰＭＩ細胞培養培地は、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．の生物学部門により提供された。
血漿タンパク質結合アッセイ：研究を、二連または三連で、Ｄｉａｎｏｒｍ Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ Ｄｉａｌｙｓｅｒ（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ ＭＡ）を使用して行い、各セルは、２つの１ｍＬのＰＴＦＥ半セルを分離する半透膜（２．４ｃｍの作業直径）からなった（Ｗｅｄｅｒ ＨＧ，Ｓｃｈｉｌｄｋｎｅｃｈｔ Ｊ，Ｋｅｓｓｅｌｒｉｎｇ Ｐ．Ａ ｎｅｗ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｄｉａｌｙｚｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ．１９７１；１０：１５−２１）。この研究の前に、この透析膜を、０．１３３Ｍのリン酸バッファ（ｐＨ７．４）におよそ１時間浸漬した。１μＭの化合物（１ｍＬ）でスパイクした細胞培養培地および１０％の血漿を、組み立てた透析セルのそれぞれの側に入れ、次いでこれらの透析セルを、３７℃の水浴内でゆっくりと回転させた。平衡化期間の後に、両側からのマトリックス含有サンプルを、予め秤量したポリプロピレンチューブ内に取り出した。透析後の１０％の血漿サンプルを、１ｍＬのブランク細胞培養培地を含む遠心管内に移した。透析後の細胞培養培地サンプルを、１ｍＬのブランク１０％血漿を含む遠心管内に移した。全てのサンプルの重量を測定し、そして体積移動および回復の計算のために記録した。
サンプルを、ＬＣ−ＭＳ内部標準物質を含む４倍体積の９０％（ｖ／ｖ）のアセトニトリルおよび１０％（ｖ／ｖ）のメタノールでの処理によって、脱タンパク質処理した。サンプルを１５，０００ｒｐｍで４℃で１５分間遠心分離し、そしてその上清の２００μＬのアリコートを取り出し、そして等体積の水と混合した。サンプルを２分間ボルテックスし、次いでアリコート（１０μＬ）をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。
データ分析
血漿中対細胞培養培地中の分析物の結合比を、以下の等式：
比＝Ｃ１０％血漿／ＣＣＣＭ
を使用して計算した。ここでＣ１０％血漿は、透析後の１０％血漿中濃度（ＰＡＲにより決定される）であり、そしてＣＣＣＭは、透析後の血漿培養培地中濃度（ＰＡＲにより決定される）である。各濃度を、透析中に起こる透析セル内での液体体積の変化について、重量補正した。
プロテアーゼＫｉアッセイ
阻害剤の効力を、蛍光原読み出しを用いる酵素アッセイを使用して測定した。１００ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ５．３）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび１％のＤＭＳＯを含む反応バッファに、２．５ｎＭの組換えＨＩＶプロテアーゼおよび試験化合物を、様々な濃度のうちの１つで添加した。２０分間の予備インキュベーション後、蛍光原基質（２−アミノベンゾイル）Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｎｌｅ−（ｐ−ニトロ）Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ（Ｂａｃｈｅｍ）を４０μＭの最終濃度まで添加することにより、酵素反応を開始させた。このアッセイ溶液の総体積は、１００□Ｌであった。この反応を、２０分間にわたり、Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００プレートリーダーで、３２０ｎｍの励起波長および４２０ｎｍの検出波長を使用して測定した。進行曲線の傾きが、反応速度の尺度であった。反応速度を阻害剤濃度の関数としてプロットし、そしてそのデータを、Ｍｏｒｒｉｓｏｎにより記載されたタイトバインディング等式（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １９６９，１８５，２６９−２８６）を使用して当てはめて、Ｋｉ値を得た。
Figure 2021073287
（項１）
式（Ｉ）：
Figure 2021073287

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において：
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員の複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで該５員〜１０員の複素環または５員〜１０員のヘテロアリールは、１個〜５個のＲａ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｎ−（Ｒ３Ａ）２、またはＣ１〜２アルキル−Ｎ−（Ｒ３Ａ）２であり、
ここで各Ｒ２Ａは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで各Ｒ３Ａは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、
そして各Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４員〜１０員のヘテロシクリルは、１個〜３個のＲｆ基によって必要に応じて置換されており、ここで各Ｒｆは独立して、Ｃ１〜２アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアル
キル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２個もしくはそれより多く、またはＲ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの２個もしくはそれより多くは、必要に応じて一緒になって、１個またはそれより多くのＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、該Ｃ３〜６シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、およびＣ１〜２ハロアルキルから選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
ｎは、０〜４であり；
各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有しＲａ１で必要に応じて置換された４員〜１０員のヘテロシクリル、またはＯ−Ｒ３Ｂであり、
ここでＲ３Ｂは、Ｒａ１で必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有しＲａ１で必要に応じて置換された４員〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで各Ｒａ１は独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜８員のヘテロシクリルであり；
Ａは、エチニルまたは結合であり；
Ｘ１は、６員〜１０員のアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで６員〜１０員のアリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜４個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｘ２は、水素、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで該４員〜１０員のヘテロシクリルは、１個のＲ１１で必要に応じて置換されており、そして１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ＝Ｏ（Ｒｃ）、ＣＨ２（Ｒｄ）、Ｓ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜９員のヘテロアリールであり、ここで４員〜１０員のヘテロシクリルまたは５員〜９員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｂは独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＯＯ（Ｒｅ）であり；
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜６員のヘテロシクリルであり、ここで該Ｃ３〜６シクロアルキルおよび該４員〜６員のヘテロシクリルは、１個〜５個のＲｂ基によって必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、ＣＯＯ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜６員のヘテロシクリルであり、ここで該Ｃ３〜６シクロアルキルおよび該４員〜６員のヘテロシクリルは、１個〜５
個のＲｂ基によって必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は、Ｃ１〜２アルキル、ハロ、−ＯＣ１〜２アルキル、またはシアノであり；
各ｐは、０〜４であり；
そして各Ｒｅは独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２）
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＯ−Ｒ２Ａであり、ここでＲ２Ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルである、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｒ２およびＲ３が各々独立して：
Figure 2021073287
である、上記項１または２に記載の化合物。
（項４）
Ｒ２およびＲ３は、各々がメトキシである、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項５）
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、上記項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項６）
Ｒ４がＣ１〜４ハロアルキルである、上記項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項７）
Ｒ４がＣＦ３である、上記項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項８）
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、上記項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項９）
Ｒ７がＣ１〜４ハロアルキルである、上記項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ７がＣＦ３である、上記項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項１１）
Ｒ５およびＲ６がＣ１〜２アルキルである、上記項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項１２）
Ｒ５およびＲ６がメチルである、上記項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項１３）
Ｒ８およびＲ９がＣ１〜２アルキルである、上記項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項１４）
Ｒ８およびＲ９がメチルである、上記項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項１５）
ｎが２である、上記項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項１６）
各Ｒ１０がハロゲンである、上記項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項１７）
各Ｒ１０がフルオロである、上記項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項１８）
Ａがエチニルである、上記項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項１９）
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員の複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールであり、ここで該５員〜６員の複素環または５員〜６員のヘテロアリールは、１個〜３個のＲａ基で必要に応じて置換されている、上記項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項２０）
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員の複素環であり、そして１個〜３個のＲａ基で必要に応じて置換されている、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項２１）
Ｒ１が独立して：
Figure 2021073287
である、上記項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項２２）
Ｒ１が：
Figure 2021073287

である、上記項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項２３）
Ｒａが独立して、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、上記項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項２４）
Ｒａが：
Figure 2021073287
である、上記項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項２５）
ＲａがＣ１〜４ハロアルキルである、上記項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。（項２６）
Ｒａが：
Figure 2021073287

である、上記項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項２７）
Ｘ１が、６員アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールであり、ここで６員アリールまたは５員〜６員のヘテロアリールの各々は、１個〜４個のＲｂ基で必要に応じて置換されている、上記項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項２８）
Ｘ１がピリミジンまたはピリジンである、上記項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項２９）
Ｘ１が：
Figure 2021073287
である、上記項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項３０）
Ｘ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、そして１個のＲ１１で必要に応じて置換されており、そして１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されている、上記項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項３１）
Ｘ２が
Figure 2021073287

であり、ここで：
ａ） ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、およびＲＰ４は、各々が水素であるか；
ｂ） ＲＰ１とＲＰ３とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ２およびＲＰ４は、各々が水素であるか；
ｃ） ＲＰ２とＲＰ４とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ１およびＲＰ３は、各々が水素である、
ｄ） ＲＰ１とＲＰ４とは一緒になって、−ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ２およびＲＰ３は、各々が水素であるか；または
ｅ） ＲＰ２とＲＰ３とは一緒になって、−ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ１およびＲＰ４は、各々が水素である、
上記項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項３２）
ＲＰ１とＲＰ３とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ２およびＲＰ４は、各々が水素であるか；または
ＲＰ２とＲＰ４とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ１およびＲＰ３は、各々が水素である。
上記項３１に記載の化合物。
（項３３）
Ｘ２が：
Figure 2021073287
である、上記項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項３４）
Ｘ２が：
Figure 2021073287

である、上記項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
（項３５）
Ｒ１１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルである、上記項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項３６）
Ｒ１１が、１個の酸素を有する４員〜６員の複素環である、上記項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
（項３７）
Ｒ１１が、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、またはテトラヒドロピラン−４−イルである、上記項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項３８）
ｐが０である、上記項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項３９）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
Figure 2021073287

の化合物であり、式（Ｉａ）において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルである、上記項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項４０）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）：
Figure 2021073287

の化合物であり、式（Ｉｂ）において：
Ｚ１およびＺ２は独立して、ＮまたはＣＨであり；そして
ｍは、０〜２である、
上記項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項４１）
前記式（Ｉ）の化合物が、式：
Figure 2021073287

の化合物であり、ここで：
Ｚ１およびＺ２は独立して、ＮまたはＣＨである、
上記項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項４２）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）：
Figure 2021073287

の化合物である、上記項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項４３）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）：
Figure 2021073287

の化合物である、上記項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項４４）
Ａが結合である、上記項１〜１７または１９〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項４５）
実施例１〜２４５のいずれかの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項４６）
Figure 2021073287
Figure 2021073287
Figure 2021073287
から選択される、上記項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項４７）
Figure 2021073287

である、上記項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項４８）
Figure 2021073287

である、上記項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項４９）
Figure 2021073287

である、上記項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項５０）
Figure 2021073287

である、上記項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項５１）
Figure 2021073287
である、上記項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項５２）
Figure 2021073287

である、上記項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項５３）
Figure 2021073287

である、上記項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項５４）
Figure 2021073287
である、上記項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項５５）
Figure 2021073287

である、上記項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項５６）
Figure 2021073287
である、上記項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項５７）
Figure 2021073287

である、上記項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項５８）
治療有効量の上記項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な添加剤を含有する、薬学的組成物。
（項５９）
１種、２種、３種、または４種のさらなる治療剤をさらに含有する、上記項５８に記載の薬学的組成物。
（項６０）
前記さらなる治療剤が、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ
ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮ
ＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、上記項５９に記載の薬学的組成物。
（項６１）
前記さらなる治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、上記項５９に記載の薬学的組成物。
（項６２）
前記さらなる治療剤が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される、上記項５９〜６１に記載の薬学的組成物。
（項６３）
前記さらなる治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される、上記項５９〜６２に記載の薬学的組成物。
（項６４）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法であって、治療有効量の、上記項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、該処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項６５）
前記方法が、前記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、１種、２種、３種、または４種のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する、上記項６４に記載の方法。
（項６６）
前記さらなる治療剤が、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ
ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮ
ＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、上記項６５に記載の方法。
（項６７）
前記さらなる治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、上記項６５または６６に記載の方法。
（項６８）
前記さらなる治療剤が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される、上記項６５〜６７に記載の方法。
（項６９）
前記さらなる治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される、上記項６５〜６８に記載の方法。
（項７０）
治療において使用するための、上記項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項７１）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法において使用するための、上記項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、該方法が、治療有効量の該化合物を、該処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項７２）
前記方法が、１種、２種、３種または４種のさらなる治療剤を投与する工程を包含する、上記項７１に記載の使用のための化合物。
（項７３）
前記さらなる治療剤が、上記項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と同時に投与される、上記項７２に記載の使用のための化合物。
（項７４）
上記項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物が、前記さらなる治療剤と、同時投与のためのユニタリ剤形で組み合わせられている、上記項７２に記載の使用のための化合物。（項７５）
上記項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物が投与され、そして前記さらなる治療剤が逐次投与される、上記項７２に記載の使用のための化合物。
（項７６）
前記さらなる治療剤が、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ
ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラー
ゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、上記項７２に記載の使用のための化合物。
（項７７）
前記さらなる治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、上記項７２に記載の使用のための化合物。
（項７８）
前記化合物が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせられる、上記項７２に記載の使用のための化合物。
（項７９）
前記化合物が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせられる、上記項７２に記載の使用のための化合物。
（項８０）
前記化合物が、テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシルまたはフマル酸テノホビルジソプロキシルと組み合わせられる、上記項７２に記載の使用のための化合物。
（項８１）
前記化合物が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第二のさらなる治療剤と組み合わせられる、上記項７２に記載の使用のための化合物。
（項８２）
前記化合物が、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせられ、ここで該第二のさらなる治療剤がエムトリシタビンである、上記項７２に記載の使用のための化合物。
（項８３）
前記化合物が、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシル、およびヘミフマル酸テノホビルジソプロキシルからなる群より選択される第一のさらなる治療
剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせられ、ここで該第二のさらなる治療剤がエムトリシタビンである、上記項７２に記載の使用のための化合物。
（項８４）
前記さらなる治療剤が：
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、上記項５９〜６１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項８５）
前記さらなる治療剤が：
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、上記項５９〜６１または８４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項８６）
前記さらなる治療剤が：
Figure 2021073287

、またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項５９〜６１または８４〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項８７）
前記さらなる治療剤が：
Figure 2021073287

、またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項５９〜６１または８４〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項８８）
前記さらなる治療剤が：
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、上記項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
（項８９）
前記さらなる治療剤が：
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、上記項６５〜６７または８８のいずれか１項に記載の方法。
（項９０）
前記さらなる治療剤が：
Figure 2021073287

、またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項６５〜６７または８８〜８９のいずれか１項に記載の方法。
（項９１）
前記さらなる治療剤が：
Figure 2021073287

、またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項６５〜６７または８８〜８９のいずれか１項に記載の方法。
（項９２）
前記化合物が：
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるさらなる治療剤と組み合わせられる、上記項７２〜７７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（項９３）
前記化合物が：
Figure 2021073287
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるさらなる治療剤と組み合わせられる、上記項７２〜７７または９２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（項９４）
前記化合物が：
Figure 2021073287

、またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせられる、上記項７２〜７７または９２〜９３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（項９５）
前記化合物が：
Figure 2021073287

、またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせられる、上記項７２〜７７または９２〜９３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（項９６）
前記さらなる治療剤が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、ＧＳ−９１３１、ドルテグラビル、およびカボテグラビルからなる群より選択される、上記項５９〜６１に記載の薬学的組成物。
（項９７）
前記さらなる治療剤が、ビクテグラビル、エムトリシタビン、およびＧＳ−９１３１からなる群より選択される、上記項５９〜６１または９６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項９８）
前記さらなる治療剤が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、ＧＳ−９１３１、ドルテグラビル、およびカボテグラビルからなる群より選択される、上記項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
（項９９）
前記さらなる治療剤が、ビクテグラビル、エムトリシタビン、およびＧＳ−９１３１からなる群より選択される、上記項６５〜６７または９８のいずれか１項に記載の方法。
（項１００）
前記化合物が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、ＧＳ−９１３１、ドルテグラビル、およびカボテグラビルからなる群より選択されるさらなる治療剤と組み合わせられる、上記項７２〜７７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（項１０１）
前記化合物が、ビクテグラビル、エムトリシタビン、およびＧＳ−９１３１からなる群より選択されるさらなる治療剤と組み合わせられる、上記項７２〜７７または１００のいずれか１項に記載の使用のための化合物。

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  1. 明細書に記載の発明。
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