MXPA04001980A - Metodos de tratamiento de la enfermedad de alzheimer usando derivados de quinaldoil.amina de hidrocarburos substituidos con oxo e hidroxi. - Google Patents

Abstract

Se describen metodos para tratar la enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades, y/o inhibir la enzima beta- secretasa, y/o inhibir la deposicion del peptido A beta en un mamifero, por el uso de los compuestos de la formula (I), Ver formula) en donde R1, R2, R3 y N* se definen. en la presente.

Description

METODOS DE TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER USANDO DERIVADOS DE QUINALDOIL-AMINA DE HIDROCARBUROS SUBSTITUIDOS CON OXO E HIDROXI Campo de la Invención La invención se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades similares, y más específicamente al uso de compuestos que inhiben la beta-secretasa, una enzima que desdobla a la proteina precursora amiloide para producir el péptido beta A, el principal componente de las placas amiloides encontradas en el cerebro de los enfermos de Alzheimer, en tales métodos. Antecedentes de la Invención La enfermedad del Alzheimer (AD por sus siglas en inglés) es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro asociada principalmente con el envejecimiento. La presentación clínica de AD se caracteriza por la pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio y orientación. A medida que la enfermedad se desarrolla, las capacidades motoras, sensoriales y lingüísticas también son afectadas hasta que se presenta un deterioro de las funciones cognitivas múltiples. Estas pérdidas cognitivas se presentan gradualmente, pero típicamente conducen a un deterioro severo y a la muerte eventual en un periodo de cuatro a doce años.

REF:154510 La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos principales observaciones patológicas en el cerebro : marañas neurofibrilares y placas beta amiloides (o neuríticas) , comprendidas predominantemente de un agregado de un fragmento de péptido conocido como A beta. Los individuos con AD exhiben depósitos beta-amiloides característicos en el cerebro (placas beta amiloides) y en los vasos sanguíneos del cerebro (angiopatía beta amiloide) así como marañas neurofibrilares . Las marañas neurofibrilares no se presentan solamente en la enfermedad de Alzheimer sino también en otros padecimientos que inducen a la demencia. En una autopsia, un gran número de estas lesiones se encuentra generalmente en las áreas del cerebro humano, importantes para la memoria y la cognición. Los números más pequeños de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida se encuentran en los cerebros de la mayoría de los humanos más viejos quienes no tienen la AD clínica. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide vascular también caracterizan a los cerebros de individuos con Trisomía 21 (síndrome de Down) , hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés (HCHWA-D) , y otros padecimientos neurodegenerativos. La beta-amiloide es una característica que define a la AD, ahora se piensa que es un precursor causativo o factor en el desarrollo de la enfermedad. La deposición de A beta en áreas del cerebro responsable de las actividades cognoscitivas es un factor principal en el desarrollo de AD . Las placas beta-amiloides se componen predominantemente de un péptido beta amiloide (A beta, algunas veces indicado como beta A4) . Un péptido A beta se deriva por la proteolísis de la proteina precursora amiloide (APP) y está comprendido de 39 a 42 aminoácidos . Varias proteasas llamadas secretasas se involucran en el proceso de la APP. El desdoblamiento de la APP en la terminación N del péptido A beta mediante la beta-secretasa y la terminación C mediante uno o más gamma-secretasas constituyen la trayectoria beta-amiloidogénica, es decir, la trayectoria mediante la cual se forma la A beta. El desdoblamiento de la APP mediante la alfa-secretasa produce alfa-sAPP, una forma secretada de APP que no resulta en la formación de la placa beta-amiloide . Esta trayectoria alterna impide la formación del péptido beta A. Una descripción de los fragmentos del proceso proteolítico de APP se encuentra, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,441,870; 5,721,130; y 5,942,400. Se ha identificado una proteasa de aspartilo como la enzima responsable del proceso de la APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa. La enzima de la beta-secretasa se ha descrito usando una nomenclatura variada, que incluye BACE, Asp, y emapsina. Ver, por ejemplo, Sinha et al., 1999, JVature 402:537-554 (p501) y la solicitud de PCT WO00/17369 publicada. Varias líneas de evidencia indican que la deposición cerebral progresiva del péptido beta-amiloide (A beta) juega un papel seminal en la patogénesis de la AD y puede preceder a los síntomas cognitivos durante años o décadas. Ver, por ejemplo, Selkoe, 1991. Neuron 6:487. Se ha demostrado la liberación de A beta a partir del crecimiento de células neuronales en cultivo y la presencia de A beta en el fluido cerebroespinal (CSF) de ambos individuos, normales y enfermos de AD. Ver, por ejemplo, Seubert et al., 1992, Wature 35 :325-327. Se ha propuesto que el péptido A beta se acumule como resultado del proceso de la APP mediante la beta-secretasa, así, la inhibición de la actividad de esta enzima es deseable para el tratamiento de la AD . Se piensa que el proceso de la APP in vivo en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa es una etapa de proporción-limitante en la producción de la A beta, y es en consecuencia, un objetivo terapéutico para el tratamiento de la AD. Ver por ejemplo, Sabbagh, M. , et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19. El ratón agénico BACE1 fracasa para producir A beta, y presenta un fenotipo normal . Cuando se cruza con un ratón transgénico que sobre expresa APP, la progenie muestra cantidades reducidas de A beta en extractos del cerebro comparadas con la de los animales de control (Luo et al., 2001 Nature Neu.roscience 4:231-232). Esta evidencia sustenta además, la propuesta que, la inhibición de la actividad de la beta-secretasa y la reducción de A beta en el cerebro proporciona un método terapéutico para el tratamiento de la AD y otros trastornos de la beta amiloide. 'En la actualidad, no existen tratamientos efectivos para detener, prevenir o revertir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de agentes farmacéuticos capaces de retardar el progreso la enfermedad de Alzheimer y/o prevenirlo en primer lugar. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la beta secretasa, que inhiben el desdoblamiento de la APP mediado por la beta secretasa, que son inhibidores efectivos para la producción de A beta, y/o son efectivos para reducir las placas o depósitos beta amiloides, son necesarios para el tratamiento y la prevención de los padecimientos caracterizados por las placas o depósitos beta amiloides, tales como AD . La patente E.U.A.5, 679, 688 describe derivados de quinaldoil-amina de hidrocarburos substituidos con oxo e hidroxi y sugiere que tales compuestos pueden usarse como inhibidores de la proteasa del VIH para el tratamiento del SIDA. La descripción de la Patente de E.U.A. No. 5,679,688 se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a métodos de tratamiento de un sujeto que tiene, o en la prevención de un sujeto a que desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar en hacer más lento el avance de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria- con amiloidosis del tipo Holandés, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkínson, demencia frontotemporal con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, y a quienes están en necesidad de tal tratamiento, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) : * o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Rx es un grupo R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -R'H, -R'C(0)OR", -R'C(0) H2, R'C(0) HR" , -R' C (O) NR' ' R' ' ' , -R' HC(0)R", -R'NR" ' C (0) R" o -R'C(0)R'', donde R; ' y R' ' ' son independientemente (CX-C1B) alquilo opcionalmente substituido, típicamente (C!-Ci2) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo, típicamente (C3-Ci2) cicloalquilo; (C3-C18) cicloalquil (C!-C18) alquilo, típicamente (C3-Ci2) cicloalquilo (d-C6) alquilo; (C6-C2 ) arilo, típicamente (C6-Ca6) arilo;- (C7-C25) aralquilo, típicamente (C7-Ci6) aralquilo; (C2-C18) alquenilo, típicamente (C2-Ca2) alquenilo; (C8-C2s) aralquenilo, típicamente (C8-C1S) aralquenilo; (C2-C18) alquinilo, típicamente (C2-Ci2) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo, típicamente (C8-C1S) aralquinilo; o heterocíclico, y donde R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de (Ci-C18) alquilo, típicamente (Ci-Ci2) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo, típicamente (C3-Ci2) cicloalquilo; (C3-C18) cicloalquilo (Ci-Cia) alquilo, típicamente (C3-C12) cicloalquil (Ci-C6) alquilo; (C3-C24) arilo, típicamente (C6-CiS) arilo; (C7-C25) aralquilo, típicamente (C7-Ci6) aralquilo; (C2-C18) alquenilo, típicamente (C2-Ca2) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo, típicamente (C8-C1S) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo, típicamente (C2-C12) alquinilo; (Ca-C26) aralquinilo, típicamente (C8-C16) aralquinilo; o heterocíclico, o R2 es donde R4í Rs y Rs son independientemente un grupo R como se definió anteriormente, o R4 tiene el significado de R como se definió anteriormente y R5 y R6 tomados juntos son =0, =S, = H o =NR y R2 es donde R es como se definió previamente; D es 0 ó S; Y es hidrógeno, -R o -0R, donde R es como se definió previamente, o es un aminoácido, aminoácido aza o residuo de péptido en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; y B está opcionalmente ausente o es (Cx-C6) alquilideno, en donde cualquiera de uno o más grupos -CH2-puede ser reemplazado por -NR-, -NH- , -O- o -S- con tal de que el compuesto de la fórmula (I) no contiene una cadena de tres o más átomos que no son carbono, y en donde cualquier átomo H puede ser substituido por un grupo R como previamente se definió; y opcionalmente N* , N, R y R tomados juntos forman un diazaalcano cíclico de la fórmula: donde p es 1 hasta 3 , cada R es independientemente como se definió anteriormente y s es R, - ¾, -NHR, -NR2, -COOH, -COOL, -CHO, -C(0)R, -CN, halo, -CF3, -OL, -SR, -S(0)R, -S(0)2 , -C0NH2, -CONHR, -CO R2, -NHOH, - HOL, -N(¼( =0, =S o -NHNH2, en donde cada R es independientemente como se definió anteriormente y cada L es independientemente R o un grupo protector hidroxilo el cual es inestable in vivo; o R2, F y ¾ juntos forman un cíclico saturado o no saturado, bicíclico o sistema de anillo fusionado co o se define posteriormente el cual puede ser substituido opcionalmente por -C(0)Y, donde Y es como se definió previamente y R3 es X-W-A'-Q-A-, en donde: A' y A independientemente están ausentes o (Ci-C8) alquilideno, típicamente (C1-C4) alquilideno el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes R como previamente se definió; Q es donde L y cada R, independientemente de los otros, son como previamente se definió, y opcionalmente Q y A juntos, o Q y A' juntos, o A' , Q y A juntos forman parte de un cíclico saturado o no saturado, bicíclico o sistema de anillo fusionado como se define posteriormente ; W está ausente o es N(R) , 0 ó S, en donde R es como se definió previamente; y X es hidrógeno, o Xl7 donde Xi es Ra- o RbC(O)- o RbS(0)z-, donde z es l ó 2 Ra y Rb son independientemente (Ci-Cie) alquilo, típicamente (G1.-C12) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo, típicamente (C3-Ci2) cicloalquilo; (C3-C18) cicloalquilo (OL-CIS) alquilo, típicamente (C3-C12) cicloalquil (Cx-Cs) alquilo; heterocíclico; ( i-Ci8) alquilheterocíclico, típicamente (Cx-C12) alquilheterocíclico; heterocíclico (C6-C24) ariloxi, típicamente heterocíclico (CS-C1S) ariloxi; (Ci-C18) alcoxi , típicamente (C1-C12) alcoxi; (Ci-Ci8) alcoxi (Cx-Cis) alquilo, típicamente (Ci-C12) alcoxi; (C±-C12) alquilo; (C3-C24) ariloxi (Cx-Cig) alquilo, típicamente (C6-Ci6) ariloxi (Ca-C12) alquilo; (C6-C24) ariloxi (CÍ-CIB) alcoxi, típicamente (C6-C16) ariloxi (C1-C12) alcoxi; (C6-C2 ) ar-ilo, típicamente (C6-Ci6) arilo,- (C6-C24) aril (Ci-Ci8) alquilo, típicamente (C6-C16) aril (C±-C12) alquilo; (C6-C24) aril (Ci-CL8) alquilheterocíclico, típicamente (C6-Ci6) arilo; (C1-C12) alquilheterocíclico; heterocíclicooxi (Ci-C18) alquilo, típicamente heterocíclicooxi (C3.-C12) alquilo; (Ci-Ci8) alquilamino, típicamente (C1-C12) alquilamino; di (Ci-C18) alquilamino, típicamente di (C1-C12) alquilamino; (C6-C24) arilamino, típicamente (C6-Ci6) arilamino; di (C6-C24) arilamino, típicamente di (C3-C16) arilamino; (C7-C25) aralquilamino, típicamente (C7-Ci2) aralquilamino o di (C7-C25) aralquilamino, típicamente di (C7-C12) aralquilamino; cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido como se definió anteriormente -o substituido con un grupo Re, donde Re es un grupo de la fórmula: Rf O H H ° donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un amonoácido acilado, aminoácido aza o residuo de péptido, y Rf es la cadena lateral de un aminoácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido ; o X es Re como previamente se definió, o X es un aminoácido protegido opcionalmente, aminoácido aza o residuo de péptido; o cuando W es N(R) , luego X, N y el substituyente R sobre 1 N juntos pueden formar un cíclico saturado o no saturado, bicíclico o sistema de anillo fusionado como se define posteriormente o N, A' y el substituyente R en N juntos forman un cíclico saturado o no saturado, bicíclico o sistema de anillo fusionado como se define posteriormente. Los compuestos empleados con los métodos de la invención pueden comprender dos substituyentes R, no necesariamente vecinal, tomados juntos son opcionalmente substituidos (C2-C18) alquilideno, típicamente (C2-C8) alquilideno. Los compuestos también empleados con los métodos de la invención pueden comprender compuestos en donde el enlace Z- ? mostrado se reemplaza por un enlace isostérico modificado, tal como CH3-NRa-, RaCH2-NRa-, CH3- CHRa- , HCH=CRa- , RaCH=CRa- , HCOCHRa-, RaCOCHRa- , HCHOHCHRa-, RaCHOHCHRa- , H RaCO-, HCF=CRa- , RaCF=CRa- , RaS(O)-, RaS(0)2-, RaP(0)0Ra-, RaP (0) (ORa) CH2-, RaP(O) (ORa)O-, RaP (0) (ORa) S- , en donde cada Ra es independientemente como previamente se definió. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención se refiere a métodos de tratamiento de un sujeto que tiene, o en la prevención de un sujeto a que desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar en hacer más lento el avance de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia frontotemporal con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, y a quienes están en necesidad de tal tratamiento, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) : * o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Rx es un grupo R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -R'H, -R'C(0)OR'', -R'C(0)N¾, R'C(0)NHR' ', -R' C (O) NR' ' R' ' ' , -R' NHC (O) R' ' , -R'NR" ' C (O) R" o -R'C(0)R'', donde R' ' y R' ' ' son independientemente opcionalmente substituido (Ci-Ci8) alquilo, típicamente (Ci-Ca2) alquilo; (C3-Cx3) cicloalquilo, típicamente (C3-C12) cicloalquilo; (C3-C18) cicloalquilo (Cx-Cia) alquilo, típicamente (C3-C12) cicloalquil (Ci~C6) alquilo; (C3-C24) arilo, típicamente (C3-CiS) arilo; (C7-C25) aralquilo, típicamente (C7-C1S) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo, típicamente (C2-C12) alquenilo; (Ca-C26) aralquenilo, típicamente (Ca-Ci6) aralquenilo; (C2-C18) alquinilo, típicamente (C2-C12) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo, típicamente (C8-C16) aralquinilo; o heterocíclico, y donde R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de (QL-CIS) alquilo, típicamente (C1-C12) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo, típicamente (C3-Ci2) cicloalquilo; (C3-Ci8) cicloalquil (Ci-Ci8) alquilo, típicamente (C3-Ci2) cicloalquil (Cx-Ce) alquilo; (C3-C24) arilo, típicamente (C5-C16) arilo; (C7-C25) aralquilo, típicamente (C7-C16) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo, típicamente (C2-C12) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo, típicamente (C8-C16) aralquenilo; (C2-C18) alquinilo, típicamente (C2-Ci2) alquinilo; (C8-C2S) aralquinilo, típicamente (C8-Ci6) aralquinilo; o heterocíclico, donde R , Rs y R5 son independientemente un grupo R como se definió anteriormente, o R4 tiene el significado de R como se definió anteriormente y R5 y R6 tomados juntos son =0, =S, =NH o = R; y 2 es donde R es como se definió previamente; D es O ó S; Y es hidrógeno, -R o -0R, donde R es como se definió previamente, o es un aminoácido, aminoácido aza o residuo de péptido en el cual cualquier grupo funcional presente esta opcionalmente protegido; y B esta opcionalmente ausente o es (Ci-C3) alquilideno, en donde cualquiera de uno o más grupos -CH2- puede ser reemplazado por -NR- , -NH- , -O- o -S- con tal de que el compuesto de la fórmula (I) no contenga una cadena de tres o más átomos que no son carbono, y en donde cualquier átomo H puede ser substituido por un grupo R como previamente se definió; y opcionalmente N* , N, Rx y R tomados juntos forman un diazaalcano cíclico de la fórmula: donde p es 1 hasta 3 , cada R es independientemente como definió anteriormente y R8 es R, - H2/ -NHR, - R2, -C00H, COOL, -CHO, -C(0)R, -CN, halo, -CF3, -OL, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, - CONH2 , -CONHR, - CONR2 , -NHOH, -NHOL, -N02, =0, =S o - HNH2 , en donde cada R es independientemente como se definió anteriormente y cada L es independientemente R o un grupo protector hidroxilo el cual es lábil in vivo; o R2, N* y R4 juntos forman un cíclico saturado o no saturado, biciclico o sistema de anillo fusionado como se define posteriormente el cual puede ser substituido opcionalmente por -C(0)Y, donde Y es como se definió previamente y R3 es X- -A'-Q-A-, en donde: A' y A independientemente son ausentes o ( Ci - C8 ) alquilideno, típicamente ( C1-C4) alquilideno el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes R como previamente se definió; Q es donde L y cada R, independientemente de los otros, son como previamente se definió, y opcionalmente Q y A juntos, o Q y A' juntos, o A' , Q y A juntos forman parte de un cíclico saturado o no saturado, biciclico o sistema de anillo fusionado como se define posteriormente ; está ausente o es N(R), 0 ó S, en donde R es como se definió previamente; y X es hidrógeno, o X1#. donde x es Ra- o RbC(O)- o RbS(0)z-, donde z es 1 o 2 y Ra y Rb son independientemente (Ci-Ci8) alquilo, típicamente (C1-C12) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo, típicamente (C3-Ci2) cicloalquilo; (C3-Ci8) cicloalquil (Ca-C18) alquilo, típicamente (C3-C12) cicloalquil . (Cx-C6) alquilo; heterocíclico; (Ci-C18) alquilheterocíclico, típicamente [ C -C12) alquilheterocíclico; heterocíclico (C3-C2 ) ariloxi, típicamente heterocíclico (C6-Ci6) ariloxi; (Ci-C18) alcoxi, típicamente (C1-C12) alcoxi; (Cl-C1a) alcoxi (Ci-C18) alquilo, típicamente (C1-C12) alcoxi; (Ci-C12) alquilo; (C3-C24) ariloxi (Ci-C1B) alquilo, típicamente (Ce-C16) ariloxi (Cx-C12) alquilo; (C6-C24) ariloxi (Ca-C18) alcoxi, típicamente (CS-C1S) ariloxi (Cx~Cx2) alcoxi; (C6-C24) arilo, típicamente (C6-CiS) arilo; (C6-C24) arilo (Ci-CiB) alquilo, típicamente (C6-Ci6) aril (Cx-C12) alquilo; (C6-C24) aril (Cx-C18) alquilheterocíclico, típicamente (C6-C1S) "arilo; (Cx-C12) alquilheterocíclico; heterocíclico oxi (Cx-C18) alquilo, típicamente heterociclico oxi (Cx-C12) alquilo; (Cx-Cx8) alquilamino, típicamente (Cx-C12) alquilamino,- di(Cx-C18) alquilamino, típicamente di (Cx- C12) alquilamino; (C6-C24) arilamino, típicamente (C6-Cx6) arilamino; di (C6-C24) arilamino, típicamente di (C6-C16) arilamino; (C7-C25) aralquilamino, típicamente (C7-C12) aralquilamino o di (C7-C25) aralquilamino, típicamente di (C7-C12 aralquilamino; cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido como se definió anteriormente o substituido con un grupo Re, donde Re es un grupo fórmula: Rf O Z N C C H H donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un amonoácido acilado, aminoácido aza o residuo de péptido, y Rf es la cadena lateral de un aminoácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; o X es Re como previamente se definió, o X es un aminoácido protegido opcionalmente, aminoácido aza o residuo de péptido; o cuando W es N(R) , luego X, N y el substituyente R sobre N juntos puede formar un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado como se define posteriormente o N, A' y el substituyente R en N juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicxclico o fusionado como se define posteriormente . En una modalidad preferida los métodos comprenden administración de un compuesto de la fórmula IA: o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde X, Q, Y, y cada R es independientemente como previamente se definió, a y b son independientemente 0 hasta 4 y c es 0 hasta 6, o donde dos grupos R, no necesariamente vecinales, tomados juntos son -(CHR18)m- donde m es 2-8 y ¾.8 tiene el significado de R. En otra modalidad preferida, compuestos de la fórmula general (I) tiene la estructura representada por la fórmula (IB) : donde X, R, ', Q, A Y son como previamente se definió o uno u otro o ambos de A y A' están ausentes, y Ri9 y R2o tienen el significado de R o donde Ri9, N* , N y R20 juntos forman un diazaalcano cíclico como previamente se definió. En otras modalidades preferidas, los compuestos de la fórmula general (I) tienen la estructura representada por la fórmula (IC) o (ID) : (ID) en donde: R es como se definió anteriormente; R21 es hidrógeno, opcionalmente substituido (C1-C12) alquilo; opcionalmente substituido (Cg-Ci2) arilo; opcionalmente substituido C7-Ci6) aralquilo; R22 es hidrógeno, (Ci-C8) alquilo; (C7-C16) aralquilo, o cuando R2x y R22 tomados juntos son -(CH2)n-, en donde n es 2 hasta 8; R23 es hidrógeno; opcionalmente substituido (C1-C12) alquilo; (C6-C12) arilo; (C7-CiS) aralquilo; o en donde R22 y R23 tomados juntos son -(CHR25)m-, en donde m es 3-6 y R25 tiene el significado de R10 ; 24 es hidrógeno; opcionalmente substituido (Ci-C12) alquilo; opcionalmente substituido (C-Ci6) aralquilo; o opcionalmente substituido (C6-Cx2) arilo; o en donde NR23 y NR24 tomados juntos pueden ser un diazaalcano cíclico como previamente se definió; y X y Y son como previamente se definió. Los compuestos preferidos para el uso en los métodos de la invención incluyen: (i) 3-isopropil-3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3 -(fenilmetoxicarbonil) [amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico, (ii) [3-isopropil-3- [ (2R o S , 3S) -2 -hidroxi-3 - (N-quinaldoil-L-valil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico, (iii) [3-isopropil-3- [ (2R o S , 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t butílico, (iv) [3-isopropil-3- [ (3S) -2-oxo-3- (N-quinaldoil-L asparaginil ) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico, (v) 3- (l-metil-3-fenilpropen-3-il) -3- [ (2R o S,3S)-2 hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico , (vi) 3- (l-metil-3-fenilpropil) -3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi 3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t butílico, (vii) cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S,3S)-2 hidroxi-3-amino-4-fenilbutil] -3 , 4-diazabiciclo [4.4.0] decano, (viii) cis-1, 6-3~t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S,3S)-2 hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -diazabiciclo [4.4.0] decano, (ix) cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S,3S)-2 hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-valil) amino-4-fenilbutil] -3,4-diazabiciclo [4.4.0] decano (x) cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi 3- [N- (2-piridil) metoxicarbonil) -L-valil) amino-4-fenilbutil] -3 , 4-diazabiciclo [4:4.0] decano (xi) cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S,3S)-2 hidroxi- [3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4 -fenilbutil] -3 , -diazabiciclo [4.4.0] decano, (xii) cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S,3S)-2 hidroxi-3- (N-quinaldoil-glutaminil) amino-4-fenilbutil] - 3 , 4odiazabiciclo [4.4.0] decano, (xiii) cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S,3S)-2 hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-treonil) amino-4-fenilbutil] -3,4-diazabiciclo [4.4.0] decano, (xiv) 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2R o S , 3S) -2-hidroxi-3 (fenilmetoxicarbonil) mino-4-fenilbutil] -2,3-diazabiciclo [2.2.1] hept-5-eno, (xv) 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2R o S , 3S) -2-hidroxi-3 fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -2 , 3 -diaza-biciclo [2.2.1] heptano, (xvi) 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2R] o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N (2-piridil) metoxi-L-valil) amino-4-fenilbutil] -2 , 3-diaza-biciclo [2.2.1] heptano, (xvii) 2- [N- (1S) (2-metil-l metoxicarbonilpropil) carbamoil] -3- [ (2R] o S, 3S) -2-hidroxi-3 [N- (2-piridil) metoxi-L-valil] amino-4-fenilbutil] -2, 3-diazabiciclo [2.2.1] heptano, (xviii) 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3 (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] -2,3-diazabiciclo [2.2.1] heptano, (ixx) 1- [2- (2-piridil) metoxicarbonilamino-] benzoil-2 [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3 - (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4 fenilbutil] -2 -isopropilhidrazina, ( x) 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2R o S,3S) -2-hidroxi-3- (N quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] -1,2,3,4-tetrahidroftalazina, (xxi) l-trimetilacetil-2- [ (2R o S , 3S) -2-hidroxi-3 (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -2-isopropil hidrazina, (xxii) l-trimetilacetil-2- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] -2-isoprolail idrazina , (xxiii) [1- (t-butilamino) carbonil-2- [ (2R o S, 3S) -2 hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] -2-isopropilhidrazina, (xxiv) 3-isopropil-3- [ (2R o S , 38) -2-hidroxi-3- (N picolinoil-L-asparaginil) mino-4-fenilbutil] carbazato t butzlico, (xxv) 3-isopropil-3- [ (2R o S , 3S) -2-hidroxi-3- (N- (2 piridil) metoxicarbonil-antraniloil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico, (xxvi) 3-bencil-3- [ (2R o S, 3S) -2 -hidroxi-3 (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico, (xxvii) 3-bencil-3- [ (2R o S,3S) -2-hidroxi-3- (N quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutilcarbazato t butílico, (xxviii) 3-ciclohexil-3- [ (2R o S , 3S) -2-hidroxi-3- (fenil metoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico, (xxix) 3-ciclohexil-3- [ (2R o S, 3S) -2 -hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico, (xxx) 3-isopropil-3- [ (2R o S , 3S) -2-hidroxi-3 - (N- (1-carbamoilmetil) acriloil) araino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico, (xxxi) 3~isopropil-3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N- (2 (RS) -3-tert-butiltio-2-carbamoil-metilpropionil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico, (xxxii) 3-isopropil-3- [ (2R o S , 3S) -2-hidroxi-3- (N- (1-benzoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico, (xxxiii) l-t-butiloxicarbonil-2- [ (2R o S , 3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] hexahidropiridazina, (xxxiv) l-t-butiloxicarbonil-2- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3-(N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] hexahidropiridazina, (xxxv) cis-1, S-3 -t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S,3S)-2-hidroxi-3- (n-quinaldoil-3 -ciano-L-alanil) amino-4-fenilbutil] - ] 3 , 4-diazabiciclo [4,4,0] decano . Las estructuras de algunos de los compuestos representativos para el uso en los métodos de la invención son como sigue: Los compuestos útiles en los métodos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y presentarse como raceraatos, mezclas racémicas y como diaestereomeros individuales, o enantiómeros con todas las formas isoméricas que están incluidas en la presente invención. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R1, R2, X, Y, o Z, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I , sus definición cada que se presentan son independientes de sus definiciones cada otra vez que se presenta. También, combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Los compuestos de la fórmula (I) , (IA) , (IB) , (IC) o (ID) pueden existir en formas isoméricas ópticamente y la presente invención incluye dentro de toda esta extensión estas formas en todas proporciones incluyendo todos los diaestereoisómeros y mezclas racémicas. Los compuestos empleados con los métodos de la invención pueden comprender dos substituyentes R, no necesariamente vecinales, tomados juntos son (C2-Ci8) alquilideno, típicamente (C2-C3) alquilideno opcionalmente substituidos. Los compuestos también empleados con los métodos de la invención pueden comprender compuestos en donde el enlace Z-NH mostrado se reemplaza por un enlace isostérico modificado, tal como CH3-NRa-, RaCH -NRa- , CH3-CHRa-, HCH=CRa- , RaCH=CRa- , HCOCHRa-, RaCOCHRa- , HCHOHCHRa-, RaCHOHCHRa-, HNRaCO- , HCF=CRa-, RaCF=CRa-, RaS(O)-, RaS(0)2-, RaP(0)0Ra-, RaP(O) (ORa)CH2-, RaP (0) (ORa) 0- , RaP (0) (ORa) S- , en donde cada Ra es independientemente como previamente se definió.

Como se usa en la presente, el término "opcionalmente substituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por un grupo o grupos seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -0¾?, -NH2, - HRIV, -NRivRv, -CN, -N02, -SH, -SRiv, -SORIV, -S02RIV, =0, =S, =N0H, =??¾?, --NHOH, --NH0RIV, -CHO, donde Rrv y Rv son independientemente (Q¡.-C18) alquilo, típicamente (Cx-Ci2) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo, típicamente (C3-C12) cicloalquilo ; (C3-Ci8) --cicloalquil (QL-CIS) alquilo, típicamente (C3-Ci2) cicloalquil (Ci-C3) alquilo; (CS-C24) -arilo, típicamente (C6-C16) arilo; (C7-C25) aralquilo, típicamente (C7-CiS) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo, típicamente (C2-Ci2) alquenilo; (CB-C26) aralquenilo, típicamente (C8-Cie) aralquenilo; (C2-C1a) alquinilo, típicamente (C2-C12) alquinilo; (C8-C26) -aralquinilo, típicamente (C8-C16) aralquinilo; o heterocíclico . Como se usa en la presente, el término "alquilideno" se refiere a radicales alquilo divalentes no saturados opcionalmente. Ejemplos de tales radicales son -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -C (=CH2) C¾- , -CH2CH=CH-, -(CH2)4-, -CH2CH2CH=CH- , -CH2CH=CHCH2-, y -(CH2)r- donde r es 5-8. El término también se refiere a tales radicales en el cual uno o más de los enlaces del radical forman parte de un sistema cíclico. Ejemplos de tales radicales son grupos de la estructura ?? y grupos similares en donde cualquier átomo N o 0 es reemplazado por S . Como se usa en la presente, los términos "aralquenilo" y "aralquinilo" se refieren a grupos alquenilo y alquinilo respectivamente, substituidos con uno o más grupos arilo como previamente se definió. Ejemplos de tales grupos son estirilo, fenilacetilenilo y 2-fenil-2-butenilo . Como se usa en la presente el término "sistema de anillo fusionado o bicíclico, cíclico saturado o no saturado", se refiere a un sistema cíclico de hasta 16 átomos de carbono, hasta 3 de los cuales pueden ser reemplazados por 0, S o N, el cual el sistema de anillo puede ser substituido con uno o más de R, - H2, - HR, -NR2, -C00H, -C00L, -CHO, -C(0)R, -CN, halo, -CF3, -0L, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -CON¾, -CONHR, -C0NR2, -NHOH, -NHOL, -N02, =0, =S o - HNH2; en donde cada L y R son independientemente como previamente se definió. Ejemplos de tales sistemas de anillo son aquellos grupos alquilideno cíclico ejemplificados arriba y Las configuraciones que resultan en heterocíclicos inestables no se incluyen dentro del alcance de la definición de "heterocíclico" o "sistema de anillo fusionado, bicíclico o cíclico saturado o no saturado"'. Como se usa en la presente, el término "alquilheterocíclico" se refiere a un grupo heterocíclico como se definió anteriormente, el cual está substituido con un grupo alquilo como se definió anteriormente . Como se usa en la presente, el término "heterocíclico-oxi-alquil" se refiere a un grupo de la fórmula heterocíclico-O-alquilo, en donde el heterocíclico y alquilo son como se definieron anteriormente. Como se usa en la presente, el término "alcoxi" se refiere a un grupo de la fórmula alquil-O-, en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente. Como se usa en la presente, el término "ariloxi" se refiere a un grupo de la fórmula aril-O-, en donde el grupo arilo es como se definió anteriormente. Como se usa en la presente, el término "alcanoiloxi" se refiere a un grupo de la fórmula alquil-C (O) O- , en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente . Como se usa en la presente, el término "aminoácido" se refiere a un compuesto que se presenta naturalmente o sintético de la fórmula H2NCH (R) COOH, en donde R es como se definió anteriormente.

Como se usa en la presente, el término "aminoácido aza" se refiere a un aminoácido en el cual el grupo CH (R) se ha reemplazado por un grupo -N(R)-, en donde R es como se definió anteriormente . Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables tales como clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, carbónico, bórico, sulfámico, bromhídrico o yodhídrico, o ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como acético, propiónico, butírico, tartárico, maléico, hidroxi maléico, fumárico, maléico, cítrico, láctico, múcico, glucónico, benzoico, succínico, oxálico, fenilacético, metansulfónico, toluensulfónico, bencensulfónico, salicílico, sulfanílico, aspártico, glutámico, edético, esteárico, palmítico, oleico, laurico, pantoténico, tánico, ascórbico o valérico . La expresión "protegido" como se usa en la presente, pretende significar que un grupo reactivo tal como hidroxilo o amino, está substituido por el reemplazo de un átomo de hidrógeno del grupo reactivo, con objeto de proteger a tales grupos durante la síntesis y/o evitar el metabolismo prematuro del compuesto de la fórmula (I) , después de la administración al sujeto, antes de que el compuesto pueda alcanzar el sitio deseado de acción. Grupos protectores adecuados para los substituyentes hidroxilo, incluyen éteres de metilo substituidos, por ejemplo, metoximetilo, benciloximetil y similares, grupos vinil, acil y carbonato. Grupos protectores adecuados para amino substituyentes incluyen grupos acilo tal como acetilo, t-butilacetilo, t-butiloxicarbonilo, benzoilo o carbobenciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, piridinmetoxicarbonilo, quinolin-2-carbonilo o un residuo aminoacilo. Grupos protectores que pueden ser usados con los compuestos de la fórmula (I) deben ser afines con el desdoblamiento hidrolitico o metabólico in vivo. Preparación de los Compuestos Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por métodos conocidos por la síntesis de aminas substituidas. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula se puede preparar por la reacción de una amina de la fórmula con un haluro de alquilo substituido de la fórmula Los compuestos de la fórmula (IA) se pueden preparar por la reacción de una amina de la fórmula con un halogenuro de la fórmula Los compuestos de la fórmula (IB) se pueden preparar por la reacción de una amina de la fórmula con un halogenuro de la fórmula Los compuestos de la fórmula (IC) se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en donde X, R2i, R22 y R tiene el significado dado previamente, con un compuesto de la fórmula (III) F¾3 O H-N-N-C-Y 24 en donde R23, R2 y Y tienen el significado dado previamente.

Un compuesto de la fórmula (ID) se puede obtener de un compuesto de la fórmula (IC) por oxidación, de acuerdo con los métodos conocidos de transformaciones oxidantes de alcoholes a cetonas. Un compuesto de la fórmula (ID) se puede también obtener por la reacción de un compuesto de la fórmula (lia) en donde X, R, R2i y R22 son como previamente se definió y Hal es un grupo seleccionado de -Cl, -Br, -I o -OS(0)2R, con un compuesto de la fórmula (III) . Los métodos de preparación de compuestos de la fórmula (IC) y (ID) pueden representarse por los siguientes esquemas generales de reacción 1 al 3. En los esquemas de reacción aquí presentados, se hacen las siguientes abreviaturas AA se refiere a un aminoácido o residuo de aminoácido; AcCN se refiere a acetonitrilo ; BOP se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 - loxitris (dimetilamino) -fosfonio ; CBZ se refiere a carbobnezoxi ; CDI se refiere a N, N' - carbonildiimidazol ; DMF se refiere a dimetil formamida ; DMSO se refiere a dimetilsulfóxido ; HBT se refiere a 1-hidroxibenzotriazol ; Py se refiere a piridina; PyxS03 se refiere al complejo de piridina del trióxido de azufre; TA se refiere a temperatura ambiente y L-Val se refiere a L-valina. Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 2 f½1 ^22 R23 O I ¿i II C-C-C-Hal H-N-N-C-Y II i O R24 Esquema de Reacción 3 BOP, HBT, (iPr)2NEt/D F DIVISO, Py.xSO3, Et3N Los esquemas de reacción ilustrados se pueden llevar a cabo generalmente por métodos conocidos como se ejemplifica de aquí en adelante. Los aminoácidos o imitaciones de péptidos, para su uso en la síntesis de los compuestos de esta invención, están comercxalmente disponibles o se pueden preparar por métodos convencionales de la química orgánica. Las vias sintéticas de los intermediarios (II) , (lia) y (III) están fácilmente disponibles. Los aminoalquil epóxidos quirales de fórmula (I) se pueden obtener usando los métodos descritos en los siguientes: (a) Evans, B. E., et al., J. Org. Chem. , 50, 4615-4625 (1985); (b) Luly, J. R. , et al., J. Org. Chem., 52, 1487-1492 (1987); (c) Handa, B. K. , et al., Solicitud de Patente Europea No. 346, 847-?2 (1989); y (d) Marshall, G. R. , et al . , Solicitud de Patente Internacional No O 91/08221. Las aminoalquil halometilcetonas N-protegidas (lia) están comercialmente disponibles o se pueden preparar usando los métodos descritos en: (e) Rich, et al., J. Med. Chem., 33, 1285-1288 (1990) y la referencia (d) anterior. Los intermediarios de hidracida (III) se pueden obtener usando métodos conocidos tales como aquellos descritos en los siguientes: (g) Dutta, A. S., et al, J. Chem. Soc . Perkin Trans. I, (1975) 1712-1720; (h) Ghali, N. I., et al., J. Org. Chem., 46, 5413-5414 (1981), (i) Gante, J. , Synthesis, (1989) 405-413 y (j ) Houben-Weyl ' s Methoden der Organische Chemie, vol . 16a, parte 1, pp 421-855; Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1990) . En un aspecto, este método de tratamiento puede usarse cuando el padecimiento es la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este método de tratamiento puede ayudar a prevenir o retrasar el inicio de la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este método de tratamiento puede usarse cuando la enfermedad es el deterioro cognoscitivo moderado. En otro aspecto, este método de tratamiento puede usarse cuando la enfermedad es el síndrome de Do n. En otro aspecto, este método de tratamiento puede usarse cuando el padecimiento es hemorragia cerebral hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés. En otro aspecto, este método de tratamiento puede usarse cuando la enfermedad es angiopatía amiloide cerebral. En otro aspecto, este método de tratamiento puede usarse cuando la enfermedad es una demencia degenerativa. En otro aspecto, este método de tratamiento puede usarse cuando la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo de Lewis difusa. En otro aspecto, este método de tratamiento puede tratar una enfermedad existente, tal como aquellas enlistadas arriba . En otro aspecto, este método de tratamiento puede prevenir una enfermedad, tal como aquellas enlistadas arriba, desde su desarrollo o progreso. Los métodos de la invención emplean cantidades terapéuticamente efectivas : para la administración oral desde aproximadamente 0.1 mg/día hasta aproximadamente 1,000 mg/día; para la administración parenteral, sublingual, intranasal, intratecal desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 100 mg/día; para la administración de depósito e implantes desde aproximadamente 0.5 mg/día hasta aproximadamente 50 mg/día; para la administración tópica, desde aproximadamente 0.5 mg/día hasta aproximadamente 200 mg/día; para la administración rectal desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 500 mg. En un aspecto preferido, las cantidades terapéuticamente efectivas para la administración oral es desde alrededor de 1 mg/día hasta alrededor de 100 mg/día; y para la administración parenteral desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50 mg diarios. En un aspecto más preferido, las cantidades terapéuticamente efectivas para la administración oral es desde alrededor de 5 mg/día hasta alrededor de 50 mg/día. La presente invención incluye también el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de un paciente que tiene, o para prevenir que un paciente desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia frontotemporal con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, y que necesita de tal tratamiento. En un aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse donde el padecimiento es la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede ayudar a prevenir o retrasar el inicio de la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este uso del compuesto de la fórmula (I) puede ayudar a retardar el progreso de la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse cuando la enfermedad es un deterioro cognoscitivo moderado . En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse cuando la enfermedad es el síndrome de Down . En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse cuando la enfermedad es una hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés. En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse donde la enfermedad es angiopatía amiloide cerebral. En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse donde la enfermedad es demencia degenerativa . En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse cuando el padecimiento es la enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa. En un aspecto preferido, este uso de un compuesto de la fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste de ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhxdrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, metanosulfónico, CH3- (C¾) n-COOH en donde n es 0 hasta 4, HOOC- (C¾) n-COOH, donde n es como el definido arriba, H00C-CH=CH-C00H, y fenil-COOH. En otro aspecto preferido de la invención, el sujeto o paciente preferiblemente es un sujeto o paciente humano.

La presente invención incluye también métodos para inhibir la actividad beta-secretasa, para inhibir el desdoblamiento de la proteína precursora amiloide (APP) , en una mezcla de reacción, en un sitio entre Met596 y Asp597, numerada para el isótopo del aminoácido APP- 595, o un sitio correspondiente de un isótopo o mutante del mismo; para inhibir la producción del péptido beta amiloide (A beta) en una célula; para inhibir la producción de la placa beta-amiloide en un animal ; y para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por depósitos beta-amiloides en el cerebro. Cada uno de estos métodos incluyen la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma . La presente invención también incluye un método para inhibir la actividad de la beta secretasa, que incluye exponer la beta-secretasa a una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En un aspecto, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto in vi tro. En otro aspecto, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en una célula. En otro aspecto, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en una célula, en un animal.

En otro aspecto, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en un humano. La présente invención incluye también un método para inhibir el desdoblamiento de la proteína precursora amiloide (APP) , en una mezcla de la reacción, en un sitio entre la Met596 y Asp597, numerada para el isotipo APP-695 del aminoácido; o un sitio correspondiente de un isotipo o mutante de los mismos, que incluye exponer la mezcla de reacción a una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En un aspecto, este método emplea un sitio de desdoblamiento: entre el Met652 y el Asp653, numerado para el isotipo APP-751; entre el Met 671 y el Asp 672, numerado para el isotipo APP-770; entre el Leu596 y el Asp597 de la mutación Sueca APP-695 ; entre el Leu652 y el Asp653 de la mutación Sueca APP-751; o entre el Leu671 y el Asp672 de la mutación Sueca APP-770. En otro aspecto, este método expone la mezcla de reacción in vi tro. En otro aspecto, este método expone la mezcla de reacción en una célula. En otro aspecto, este método expone la mezcla de reacción en una célula animal . En otro aspecto, este método expone la mezcla de reacción en una célula humana. La presente invención también incluye un método para inhibir la producción del péptido beta amiloide (beta A) en una célula, que incluye administrar a la célula una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una modalidad, este método incluye administrar a un animal . En una modalidad, este método incluye administrar a un humano . La presente invención también incluye un método para inhibir la producción de la placa beta-amiloide en un animal, que incluye administrar al animal una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una modalidad de este aspecto, este método incluye administrar a un humano. La presente invención también incluye un método para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por depósitos beta-amiloides en el cerebro, que incluye administrar a un paciente, una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En un aspecto, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en el intervalo de desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 1000 mg/día. En otro aspecto, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en el intervalo- desde alrededor de 15 hasta alrededor de 1500 mg/día. En otro aspecto, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en el intervalo desde alrededor de 1 hasta alrededor de 100 mg/día. En otro aspecto, este método emplea un compuesto en un cantidad terapéutica en el intervalo desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50 mg/día. En otro aspecto, este método puede usarse cuando la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este método puede usarse cuando la enfermedad es un deterioro cognoscitivo moderado, síndrome de Down o hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés. La presente invención también incluye una composición que incluye beta-secretasa que forma complejos con un compuesto de la fórmula (I) , o una sal f rmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención también incluye un método para producir un complejo de beta-secretasa que incluye exponer la beta-secretasa a un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una mezcla de reacción bajo condiciones adecuadas para la producción del complejo. En una modalidad, este método emplea la exposición xn vi tro . En una modalidad, este método emplea una mezcla de reacción, que es una célula. La presente invención también incluye un kit componente, que incluye partes componentes capaces de ensamblarse, en las cuales al menos una parte componente incluye un compuesto de la fórmula (I) incluido en un recipiente. En una modalidad, este kit componente incluye un compuesto liofilizado, y al menos una parte del componente adicional incluye un diluyente. La presente invención incluye también un kit del recipiente, que incluye una pluralidad de recipientes, cada recipiente incluye uao o más dosis unitarias de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéu icamente aceptable de la misma. En una modalidad, este kit del recipiente incluye cada uno, un recipiente adaptado para el suministro oral e incluye una tableta, gel o cápsula. En una modalidad, este kit del recipiente incluye cada uno, un recipiente adaptado para el suministro parenteral e incluye un producto de depósito, jeringa, ampolla, o vial. En una modalidad, este kit del recipiente incluye cada uno un recipiente adaptado para el suministro tópico e incluye un parche, almohadilla medicada, ungüento o crema. La presente invención incluye también, un kit agente que incluye un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de un antioxidante, un anti-inflamatorio, un inhibidor de la gamma secretasa, un agente neurotrópico, un inhibidor de acetil colinestarasa, una estatina, un péptido A beta y un anticuerpo anti A beta. La invención proporciona también, compuestos, composiciones, kits, y métodos para inhibir el desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de . la proteína precursora amiloide (APP) . Más particularmente, los compuestos, composiciones, y métodos de la invención son efectivos para inhibir la producción del péptido A-beta y para tratar o prevenir cualquier padecimiento veterinario o humano, o condición asociada con una forma patológica del péptido A-beta. Los compuestos, composiciones, y métodos de la invención son útiles para tratar humanos que tienen la enfermedad de Alzheimer (AD) , para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de AD, para tratar a pacientes con deterioro cognoscitivo moderado (MCI), y prevenir o retrasar el ataque de AD en aquellos pacientes quienes de otra manera esperarían el avance de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés, para tratar la angiopatía beta-amiloide y prevenir sus consecuencias potenciales tales como, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, para tratar la demencia asociada con el mal de Parkinson, demencias frontotemporales con parkisonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada' con la degeneración basal cortical, y la AD del tipo cuerpo Lewi difusa Los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora de la beta-secretasa . Las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención se demuestran fácilmente, por ejemplo, usando uno o más de los ensayos descritos aquí o conocidos en- la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales cuando reaccionan con ácidos. Las sales farmacéuticamente aceptables se prefieren generalmente sobre los compuestos correspondientes de la fórmula (I) puesto que producen f ecuentemente compuestos que son usualmente más solubles al agua, estables y/o más cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables son cualquier sal que retiene la actividad del compuesto precursor y no imparten ningún efecto indeseable o nocivo en el sujeto al que se administra, y en el contexto en el cual se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ambos ácidos, inorgánicos y orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de los siguientes ácidos, acético, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, camsílico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisílico, estólico, esílo, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicolilarsanílico, hexámico, hexilresorcinoico , hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroxinaftóico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maléico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometanosulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, fosfórico monoácido, fosfórico diácido, ftálico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánico, tartárico, teoclico y toluenosulfónico . Para otras sales aceptables, ver Int. J. Phaxm. , 33, 201-217 (1986) y J. Pharm. Sci., 66(1), 1, (1977). La presente invención proporciona kits y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa y la producción del péptido A beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa interrumpe o reduce la producción de A beta del APP y reduce o elimina la formación de los depósitos beta-amiloides en el cerebro. Métodos de la Invención Los compuestos de la invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar humanos y animales que padecen de una condición caracterizada por una forma patológica de péptido beta-amiloide, tal como las placas beta-amiloides, y para ayudar a prevenir o para retrasar el ataque de tal condición. Por ejemplo, los compuestos son útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con MCI (deterioro cognoscitivo moderado) y para prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos que progresarían de MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés, para tratar angiopatia amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencias fototemporales con parkisonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, y la enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo Le y difusa. Los compuestos y composiciones de la invención son particul rmente útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer. Cuando se tratan o previenen estas enfermedades, los compuestos de la invención pueden ser usados ya sea individualmente o en combinación, como sea mejor para el paciente. Como se usa aguí, el término "tratamiento" significa que los compuestos de la invención pueden usarse en humanos con al menos un diagnostico tentativo de la enfermedad. Los compuestos de la invención retrasarían o alentarían el progreso de la enfermedad proporcionando de este modo, un periodo de vida más útil al individuo. El término "prevenir" significa que si los compuestos de la invención se administran a a aquellos que no tienen la enfermedad, pero de quién normalmente se esperaría desarrolle el padecimiento o está en peligro de enfermarse, no desarrollarían la enferemdad. Además, "prevenir" también incluye retardar el desarrollo de la enfermedad en un individuo que últimamente desarrolló la enfermedad o esteria en riesgo de la enfermedad debido a la edad, antecedentes familiares, genéticos o anormalidades cromosomales , y/o debido a la presencia de uno o más marcadores biológicos de la enfermedad, tales como la mutación genética conocida de la APP o los productos de desdoblamiento de la APP en tejidos cerebrales o fluidos. Por retardo del inicio de ' la enfermedad, los compuestos de la invención previenten que el individuo adquiera la enfermedad durante el periodo en el cual el invididuo normalmente adquirirla la enfermedad, o reduce la relación de desarrollo de la enfermedad o alguno de sus efectos al momento que el individuo adquiere últimamente la enfermedad. la prevención también incluye la administración de los compuestos de la invención a aquellos individuos que están predispuestos a la enfermedad. En un aspecto preferido, los compuestos de la invención son útiles para disminuir el progreso de los síntomas de la enfermedad. En otro aspecto preferido, los compuestos de la invención son útiles para prevenir el progreso adicional de los síntomas de la enfermedad. En el tratamiento o prevención de las enfermedades de arriba, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto particular usado y la vía de administración, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. En el tratamiento de un paciente que muestra cualquiera de las condiciones diagnosticadas arriba, un médico puede administrar un compuesto de la invención inmediatamente y continuar con la administración indefinidamente, como sea necesario. En el tratamiento a pacientes a los cuales no se ha diagnosticado la enfermedad de Alzheimer, pero que se creé tengan un riesgo sustancial para la enfermedad de Alzheimer, el médico deberá iniciar preferiblemente el tratamiento cuando el paciente experimente los primeros síntomas pre-Alzheimer tales como, problemas cognoscitivos o de memoria, asociados con la edad. Además, existen algunos pacientes a quienes pueden determinarse tengan el riesgo de desarrollar Alzheimer a través de la detección de un marcador genético tal como AP0E4 u otros indicadores biológicos que son predictivos para , la enfermedad de Alzheimer. En estas situaciones, aún a pesar de que el paciente no tiene síntomas de la enfermedad, la administración de los compuestos de la invención puede iniciarse antes que los síntomas se presenten, y el tratamiento puede continuarse indefinidamente para prevenir o retardar el ataque o inicio del padecimiento. Cantidades y Forma de la Dosis Los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, (IV, I , depo-I , SQ y depo SQ) , sublingualmente, intranasalmente (inhalación) , intratecalmente , tópicamente o rectalmente. Las formas de dosificación conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para suministrar los compuestos de la invención. Se proporcionan composiciones que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención.

Los compuestos están formulados preferiblemente dentro de preparaciones farmacéuticas tales como tabletas, cápsulas, o elíxires, para la administración oral o en soluciones estériles o suspensiones para la administración parenteral. Típicamente, los compuestos descritos arriba, están formulados dentro de composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica. Aproximadamente de 1 a 500 mg de un compuesto o mezcla de compuestos de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable o éster está compuesto con un vehículo fisiológicamente aceptable, portador, excipiente, aglutinante, conservador, estabilizador, saborizante, etc., en una forma de dosificación unitaria como se llama en la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en aquellas composiciones o preparaciones es tal, que se obtiene una dosis adecuada en el intervalo. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, cada dosis contiene desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos u otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Para preparar las composiciones, uno o más compuestos de la invención se mezclan con un portador farmacéuticamente aceptable. Luego de mezclar o añadir los compuestos, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión, o similares. Las suspensiones liposomales pueden también, ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables . Estos pueden prepararse de acuerdo a los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, que incluye el modo propuesto de administración y la solubilidad del compuesto en el vehículo o portador seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para disminuir o mejorar al menos un síntoma de la enfermedad, desorden o condición tratada y que puede determinarse empíricamente . Los portadores farmacéuticos o vehículos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados aquí, incluyen cualquiera de tales portadores conocidos por aquellos expertos en la técnica, adecuados para el modo particular de administración. Además, los materiales activos pueden también, mezclarse con otros materiales activos que no perjudican la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada o que tienen otra acción. Los compuestos pueden formularse como el ingrediente farmacéuticamente activo exclusivo en la composición o pueden combinarse con otros ingredientes activos . Cuando los componentes exhiben una solubilidad insuficiente, pueden usarse los métodos de solubilización. Tales métodos son conocidos e incluyen, pero no se limitan a, usar cosolventes tales como dimetilsulfóxido (D SO) que usan tensoactivos tales como Tween®, y una disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tales como sales o profármacos pueden también ser usados para formular composiciones farmacéuticas efectivas. La concentración del compuesto es efectiva para suministrar una cantidad luego de la administración que disminuye o mejora al menos un síntoma del padecimiento para el cual el compuesto se administra. Típicamente, las composiciones son formuladas para la administración de una dosis simple. Los compuestos de la invención pueden prepararse con portadores que los protegen contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como las formulaciones o revestimientos de liberación en el tiempo. Tales portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero que no se limitan a, sistemas de suministro microencapsulados . El compuesto activo se incluye en el portador farmacéuticamente aceptable, en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios indeseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva puede determinarse empíricamente, probando los compuestos en sistemas modelo in vi tro e in vivo conocidos, para el tratamiento dé el trastorno tratado. Los compuestos y composiciones de la invención pueden incluirse en recipientes de dosis simple o múltiple. Las composiciones y compuestos incluidos pueden ser proporcionados por ejemplo, en kits, que incluyen partes componentes que pueden ensamblarse para su uso. Por ejemplo, un compuesto inhibidor en forma liofilizada y un diluyente adecuado puede ser proporcionado como componentes separados para combinarse previo a su uso. Un kit puede incluir un compuesto inhibidor y un agente terapéutico secundario para la co-administración. El agente terapéutico secundario e inhibidor puede ser proporcionado como partes del componente por separado. Un kit puede incluir una pluralidad de recipientes, cada recipiente contiene una o más dosis del compuesto de la invención. Los recipientes se adaptan preferentemente al modo deseado de administración, que incluye, pero no se limita a tabletas, cápsulas de gel, cápsulas de liberación sustanciales, y para la administración oral y similares; productos de depósito, jeringas pre-llenas, ampolletas, frascos, y similares para la administración parenteral; y parches, almohadillas medicadas, cremas, y similares para la administración tópica.

La concentración del compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de la proporción de absorción, inactivación, y excreción del compuesto activo, la lista o cuadro de dosis y la cantidad administrada asi como de otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. El ingrediente activo puede ser administrado una vez, o puede dividirse en un número de dosis más pequeñas para ser administradas en intervalos de tiempo. Se sobreentiende que la dosis precisa y la duración del tratamiento es una función del padecimiento que se trata, y puede ser determinado empíricamente usando protocolos de prueba conocidos, o mediante la extrapolación de los datos probados in vivo o in vitro. Será notado que las concentraciones y los valores de las dosis pueden variar con la severidad de la condición que va a ser aliviada. Se sobreentiende además, que para cualquier sujeto particular, el régimen de dosis particular deberá ajustarse en el tiempo, de acuerdo a la necesidad individual y el criterio de la persona que administra y supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración establecidos aquí, son solamente ejemplos y no pretenden limitar el alcance o práctica de las composiciones reivindicadas . Si se desea la administración oral, el compuesto deberá proporcionarse en una composición que la proteja del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede estar formulada de un revestimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también puede ser formulada en combinación con un antiácido u otro ingrediente. Las composiciones orales incluirán generalmente un diluyente inerte o un portador comestible y puede estar comprimido dentro de tabletas o incluido en cápsulas de gelatina. Para el propósito de la administración terapéutica, el compuesto o compuestos activos pueden estar incorporados con excipientes y usarse en la forma de tabletas, cápsulas, o pastillas. Los materiales adyuvantes pueden estar incluidos como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tales como, pero que no se limitan a, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz, o gelatina; un excipiente tal como celulosa microcristalina, almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como, pero que no se limita a, ácido algínico y almidón de maíz; un lubricante tal como, pero que no se limita a, estearato de magnesio; un agente mejorador de flujo, tal como, pero que no se limita a, dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como la sacarosa o sacarina; y un agente saborizante tal como una pastxlla de menta, salicilato de metilo, o saborizante de frutas.

Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener además del material del tipo de arriba, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitarias pueden contener otros materiales, que modifican la forma física de la dosis unitaria, por ejemplo, revestimientos de azúcar y otros agentes entéricos . Los compuestos pueden también administrarse como un componente de un elíxir, suspensión, jarabe, barquillo, goma de mascar ó similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservadores, tinturas, colorantes y saborizantes . Los materiales activos también pueden mezclarse con otros materiales activos que no perjudican la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada. Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradermal, subcutánea o tópica puede incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para la inyección, solución salina, aceite fijo, un aceite vegetal tal como el aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, y similares, que se presentan naturalmente, o un vehículo de grasa sintético tal como el oleato de etilo, y similares, polietilen glicol, glicerina, propilen glicol, u otro solvente sintético; agentes antimicrobianos tales como alcohol bencílico y parabenos de metilo; antioxidantes tales como ácido ascórbico y bisulftiro de sodio; agentes quelantes tales como el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) ; amortiguadores tales como acetatos, citratos, y fosfatos; y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio y la dextrosa. Las preparaciones parenterales pueden ser incluidas en ampolletas, jeringas desechables, o frascos de dosis " múltiples hechas de vidrio, plástico, u otros materiales adecuados. Los amortiguadores, conservadores, antioxidantes, y similares pueden incorporarse como se requiera. Cuando los portadores adecuados se administran intravenosamente, incluyen soluciones salinas, soluciones salinas amortiguadas con fosfato (PBS) , y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes tales como la glucosa, polietilen glicol, polipropilenglicol , y mezclas de los mismos. Las suspensiones liposomales que incluyen liposomas dirigidas al tejido pueden también ser adecuadas como portadores f rmacéuticamente aceptables. Estas pueden prepararse de acuerdo a los métodos conocidos, por ejemplo, como los descritos en la patente norteamericana No. 4,522,811. Los compuestos activos pueden prepararse como portadores que protegen el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como los revestimientos o las formulaciones de tiempo-liberación. Tales portadores incluyen formulaciones de liberación controladas, tales. como, pero que no se limitan a, implantes y sistemas de suministro microencapsulados , y biodegradables , polímeros bioco patibles tales como el colágeno, acetato de etileno vinílico, polianhídridos , ácido poliglicólico, poliortoésteres , ácido poliláctico, y similares. Los métodos para la preparación de tales formulaciones son conocidas por aquellos expertos en la técnica . Los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente (IV, IM, depo-IM, SQ, y depo-SQ) , sublingualmente, intranasalmente (inhalación) , intratecalmente , tópicamente o rectalmente. Las formas de dosificación conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para suministrar los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden administrarse entéricamente o parenteralmente. Cuando se administran oralmente, los compuestos de la invención pueden administrase en formas de dosificación usual para la administración oral, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosificación incluyen formas de dosificación unitaria sólidas usuales de tabletas y cápsulas, así como también, formas de dosis líquida tales como las soluciones, suspensiones, y elíxires. Cuando se usan formas de dosificación sólida, se prefiere que estas sean del tipo de liberación sostenida de manera que los compuestos de la invención necesitan ser administrados solamente una o dos veces diariamente . Las formas de dosificación oral se administran al paciente 1, 2, 3, ó 4 veces al día. Se prefiere que los compuestos de la invención se administren ya sea tres o menos veces, más preferiblemente, una o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los compuestos de la invención se administren en forma de dosis oral. Se prefiere que cualquiera que sea la forma de dosis que se use, ésta esté diseñada de manera que proteja los compuestos de la invención y el ' ambiente ácido del estómago. Las tabletas revestidas entéricas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas llenas con esferas pequeñas cada una de las cuales revestidas para proteger de la acidez estomacal, son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica . Cuando se administra oralmente, una cantidad terapéuticamente efectiva administrada, para inhibir la actividad de la beta secretasa, para inhibir una producción de A beta, para inhibir una deposición de A beta, o para tratar o prevenir la AD que es desde alrededor de 0.1 mg/día hasta alrededor de 1,000 mg/día. Se prefiere que la dosis oral sea desde alrededor de 1 mg/día hasta alrededor de 100 mg/día. Se prefiere más, que la dosis oral sea desde alrededor de 5 mg/día hasta alrededor de 50 mg/día. Se sobreentiende que un paciente puede ser iniciado con una dosis diaria, que puede variar con el tiempo conforme a los cambios y a la condición del paciente. Los compuestos de la invención también pueden ser suministrados ventajosamente en una formulación de dispersión nano cristalina. La preparación de tales formulaciones se describe, por ejemplo, en la patente E.U.A. No. 5,145,684. Las dispersiones nano cristalinas de inhibidores de la proteasa del VIH y su método de uso son descritos en la patente E.U.A No. 6,045,829. Las formulaciones nano cristalinas ofrecen típicamente una mayor biodisponibilidad de compuestos fármacos. Los compuestos de la invención pueden ser administrados parenteralmente , por ejemplo, mediante IV, IM, depo-ISM, SC, o depo-SC. Cuando se administran parenteralmente, debe suministrarse una cantidad terapéuticamente efectiva desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 100 mg/día, preferiblemente desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50 mg diariamente. Cuando se usa una formulación de depósito para inyectarse una vez al mes o una vez cada dos semanas, la dosis deberá ser de alrededor de 0.5 mg/día hasta alrededor de 50 mg/día, o una dosis mensual de alrededor de 15 mg hasta alrededor de 1,500 mg. En parte debido al olvido de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer, se prefiere que la forma de dosis parenteral sea una formulación de depósito. Los compuestos de la invención pueden administrarse sublingualmente . Cuando se suministran sublingualmente, los compuestos de la invención deberán darse una o cuatro veces diariamente en las cantidades descritas de arriba para la administración de IM. Los compuestos de la invención pueden administrarse intranasalmente . Cuando se dan mediante esta ruta, las formas de dosis apropiada son, un rocío nasal o polvo seco, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intranasal es la cantidad descrita arriba para la administración de IM.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados intratecalmente . Cuando se dan por esta ruta, la forma de dosis apropiada puede ser una forma de dosis parenteral como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intratecal es la cantidad descrita arriba para la administración IM. Los compuestos de la invención pueden ser administrados tópicamente. Cuando se dan por esta ruta, la forma de dosis apropiada es una crema, ungüento, o parche. Debido a la cantidad de los compuestos de la invención que van a ser administrados, se prefiere el parche. Cuando se administra tópicamente, la dosis es desde alrededor de 0.5 mg/día hasta alrededor de 200 mg/día. Debido a que la cantidad que puede ser suministrada por un parche es limitada, pueden usarse dos o más parches . El número y tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención son suministrados como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención pueden ser administrados rectalmente mediante ' supositorios como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra mediante supositorios, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.5 mg hasta alrededor de 500 mg. Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante implantes como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra un compuesto de la invención mediante un implante, la cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad descrita arriba para la administración de depósito . La invención aquí son los nuevos compuestos de la invención y nuevos métodos para usar los compuestos de la invención. Dado un compuesto en particular de la invención, y una forma de dosis deseada, un experto en la técnica conocería como preparar y administrar la forma de dosis apropiada.

Los compuestos de la invención son usados de la misma manera, mediante la misma vía de administración, usando las mismas formas de dosificación farmacéutica, y el mismo cuadro de dosis como se describe arriba, para prevenir el padecimiento o para tratar a pacientes con MCI (deterioro cognoscitivo moderado) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer . en aquellos en quienes progresaría desde el MCI hasta la AD, para tratar o prevenir el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencias fron otemporales con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear, demencia asociada con la degeneración basal cortical, y la enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy disfusa. Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación, entre sí o con otros agentes terapéuticos o metodologías usadas para tratar o prevenir las condiciones listadas arriba. Tales agentes incluyen inhibidores de la gamma-secretasa; vecunas anti-amiloides y agentes farmacéuticos tales como clorohidrato de donepezil (tabletas ARICEPT) , clorohidrato de tacrina (cápsulas COGNEX) u otros inhibidores de la acetilcolina esterasa y con agentes directos o indirectos neurotrópicos del futuro. Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden también ser usados con inhibidores de la P-glicoproteína (P-gp) . Los inhibidores de P-gp y el uso de tales compuestos son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ver por ejemplo, Cáncer Research, 53, 4595-4602 (1993), Clin. Cáncer Res., 2, 7-12 (1996), Cáncer Research, 56, 4171-4179 (1996), las publicaciones internacionales O99/64001 y WOOl/10387. La cuestión importante es que el nivel sanguíneo del inhibidor P-gp es tal, que éste ejerce su efecto al inhibir la P-gp para disminuir los niveles sanguíneos del cerebro de los compuestos de la invención. Para ese fin, el inhibidor P-gp y los compuestos de la invención, pueden ser administrados al mismo tiempo, mediante la misma vía de administración o diferente, o en diferentes tiempos. Lo importante no es el tiempo de administración sino que tenga un nivel sanguíneo efectivo del inhibidor P-gp. Los inhibidores de P-gp adecuados incluyen ciclosporina A, verapamíl, tamoxifeno, quinidina, Vitamina E-TGPS, ritonavir, acetato de megestrol , progesterona, rapamicina, 10 , 11-metanodibenzosuberano, fenotiazinas, derivados de acridina tales como GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 y otros esteroides . Se entiende que los agente adicionales encontrarán que tienen la misma función y se consideran también por ser útiles. Los inhibidores de P-gp pueden administrarse oralmente, parenteralmente, (IV, ??, IM-depo, SQ; SQ-depo) , tópicamente, sublingualmente , rectalmente, intranasalmente, intratecalmente y mediante implantes. La cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp es desdé aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 300 mg/kg/día, preferiblemente aproximadamente de 0.1 hasta aproximadamente 150 mg/kg diarios. Se entiende que mientras un paciente puede iniciarse con una dosis, esa dosis puede variar durante el tiempo conforme a los cambios en la condición del paciente. Cuando se administra oralmente, los inhibidores de P-gp pueden administrase en formas de dosis usuales, para la administración oral como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosificación incluyen las formas de dosificación unitaria sólida usual de tabletas y cápsulas, así como las formas de dosificación líquida tales como las soluciones, suspensiones y elíxires. Cuando se usan las formas de dosificación, se prefiere que estas sean del tipo de liberación sostenida de manera que los inhibidores de P-gp necesitan ser administrados solamente una o dos veces diariamente. Las formas de dosificación oral se administran al paciente una a cuatro veces al día. Se prefiere que los inhibidores de P-gp sean administrados ya sea, tres o menos veces al día, más preferiblemente una vez o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los inhibidores de P-gp se administren en forma de dosis sólida, además, se prefiere que la forma de dosis sólida sea una forma de liberación sostenida que permita una dosificación de una o dos veces al día. Se prefiere que cualquiera que sea la forma de dosis, que esté diseñada de manera que proteja a los inhibidores de P-gp del ambiente ácido del estómago. Las tabletas revestidas entéricas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas que se llenan con esferas pequeñas revestidas cada una de ellas revestidas para proteger al estomago de la acidez, también son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, los inhibidores de P-g pueden administrarse parenteralmente . Cuando se administra parenteralmente, pueden ser administrados por IV, IM, depo-I , SQ o depo-SQ. Los inhibidores de P-gp pueden darse sublingualmente . Cuando se dan sublingualmente, los inhibidores de P-gp deberán ser dados de una a cuatro veces diariamente en la misma cantidad así como para la administración IM. Los inhibidores de P- p pueden ser dados intranasalmente . Cuando se dan mediante esta vía de administración, las forma de dosis apropiadas son, un rocío nasal o polvo seco como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los inhibidores P-gp para la administración intranasal es la misma que para la administración IM. Los inhibidores de P-gp pueden ser dados intratecalmente . Cuando se dan medíante esta via de administración, la forma de dosis apropiada puede ser una dosis parenteral como se conoce por aquellos expertos en la técnica . Los inhibidores de P-gp pueden ser dados tópicamente. Cuando se dan mediante esta via de administración, la forma de dosis apropiada es una crema, ungüento o parche. Debido a la cantidad de inhibidores P-gp necesarios que van a ser administrados, se prefiere el parche. Sin embargo, la cantidad que puede ser administrada por un parche es limitada. Por lo tanto, pueden requerirse dos o más parches. El número y tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que se suministre la cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores de P-gp pueden ser administrados rectalmente mediante supositorios, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores de P-gp pueden ser administrados mediante implantes, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. No existen novedades acerca de la vía de administración, tampoco formas de dosificación para administrar los inhibidores de P-gp. Dado un inhibidor de P-gp particular, y una forma de dosificación deseada, un experto en la técnica sabría como preparar la forma de dosis apropiada para el inhibidor de P-gp. Los compuestos empleados en los métodos de la invención, pueden usarse en combinación uno con el otro, o con otros agentes o métodos terapéuticos, para tratar o evitar las condiciones arriba enlistadas. Tales agentes o métodos incluyen: inhibidores ed la acetilcolina esterasa tal como tacrina (tertahidroaminoacridina, comercializado como COGNEXR) , clorohidrato de donepezil (comercializado como AriceptR y rivastigmina (comercializado como ExelonR) ; inhibidores de la gamma secretasa; agentes anti-inflamatorios tales como inhibidores de la ciclooxigenasa II; antioxidantes tales como vitamina E y gincolidas, métodos inmunológicos tales como por ejemplo, "inmunización con el péptido beta A, o administración de anticuerpos del péptido beta anti-A; estatinas; y agentes neurotropicos directos o indirectos tales como CerebrolysinR, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol . 57:454), y otros agentes neurotropicos del futuro. Será evidente para un experto en la técnica que la dosis exacta y la frecuencia de administración dependerá de los compuestos particulares de la invención administrados, la condición particular que se trata, la severidad de la condición que se trata, la edad, el peso, la condición física general del paciente en particular, los individuos pueden tomar otros medicamentos administrados por los médicos, quienes son expertos en esta técnica. Inhibición del desdoblamiento de la APP Los compuestos de la invención inhiben el desdoblamiento de la APP entre el Met595 y el Asp596 numerados para la isoforma APPS95, o un mutante de los mismos, o en un sitio correspondiente de una isoforma diferente, tal como la APP751 o APP770, o un mutante del mismo (algunas veces referido como el "sitio beta secretasa"). Aunque no se desea ligarse a una teoría en particular, la inhibición de la actividad de la beta-secretasa se piensa que inhibe la producción del péptido beta-amiloide (A beta) . La actividad inhibidora se demuestra en una variedad de ensayos de inhibición, por medio de los cuales, el desdoblamiento de un substrato de APP en presencia de una enzima beta-secretasa se analiza en presencia del compuesto inhibidor, bajo condiciones suficientemente normales para resultar en un desdoblamiento, en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa. La reducción del desdoblamiento de APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa comparada con un control inactivo o no tratado se correlaciona con al actividad inhibidora. Se conocen los sistemas de ensayo que pueden usarse para demostrar la eficacia de los inhibidores del compuesto de la invención.

Los sistemas de ensayo representativos son descritos, por ejemplo, en las patentes norteamericanas No. 5,942,400, 5,744,346, así como también en los ejemplos de abajo. La actividad enzimática de la beta-secretasa y la producción de A beta pueden ser analizadas in vi tro o in vivo, usando substratos de APP sintéticos y/o mutados, naturales, enzimas sintéticas y/o imitadas naturales y el compuesto de prueba. El análisis puede incluir células primarias o secundarias que expresan enzimas y APP sintéticas y/o mutadas, nativas, enzimas y APP nativas que expresan modelos animales, o pueden utilizar modelos de animales transgénicos que expresan al substrato y a la enzima. La detección de la actividad enzimática puede ser mediante el análisis de uno o más de los productos de desdoblamiento, por ejemplo, mediante inmunoensayos, ensayos cromogénicos o fluorométricos , CLAR u otros medios de detección. Los compuestos inhibidores se determinan como aquellos que tienen la capacidad para disminuir la cantidad del producto de desdoblamiento de al beta-secretasa en comparación con la de un control, en donde el desdoblamiento mediado por la beta-secretasa en el sistema de la reacción se observa y se mide en ausencia de los compuestos inhibidores. Beta-Secretasa Se conocen varias formas de la enzima de la beta-secretasa, y están disponibles y útiles para ensayos de la actividad enzimática e inhibición de la actividad de la enzima. Estas incluyen formas sintéticas y recombinantes nativas de la enzima. La beta-secretasa de humano se conoce como la enzima de desdoblamiento APP del sitio Beta (BACE) , Asp2 y memapsina 2, y se ha caracterizado, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,744,346 y las solicitudes de patente PCT publicadas W098/22597, WO00/03819, WO01/23533, y WO00/17369, así como también en las publicaciones literarias (Hussain et al., 1999, Mol. Cell. Neuxosci. 14:419-427; Vassar et al., 1999, Science 286:735-741; Yan et al., 1999, Nature 402:533-537; Sinha et al., 1999, Nature 40:537-540; y Lin et al., 2000, PMS USA 97:1456-1460) . Las formas sintéticas de la enzima también se han descrito (W098/22597 y O00/17369) . La beta-secretasa puede extraerse y purificarse a partir del te ido del cerebro humano y puede producirse en las células, por ejemplo, las células de mamíferos que expresan la enzima recombinante . Los métodos preferidos emplean compuestos que son efectivos para inhibir el 50% de la actividad enzimática de la beta-secretasa en una concentración menor a 50 micromolar, preferiblemente a una concentración de 10 micromolar o menos, más preferiblemente 1 micromolar o menos, y más preferiblemente 10 nanomolar o menos. Substrato APP Los ensayos que demuestran la inhibición del desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP pueden utilizar cualesquiera de las formas conocidas de APP, que incluye el isotipo "normal" del aminoácido 695 descrito por Kang et al., 1987, Nature 325:733-6, el isotipo del aminoácido 770 descrito por itaguchi et al., 1981, Nature 331:530-532, y variantes tales como la mutación Sueca (KM670-1NL) (APP-SW) , la mutación London (V7176F) , y otros. Ver, por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,776,846 y también Hardy, 1992, Nature Genet. 1:3233-234, para una revisión de las mutaciones variantes conocidas. Los substratos útiles adicionales incluyen la modificación del aminoácido dibásico, APP-KK descrito, por ejemplo, en la O 00/17369, los fragmentos de APP, y péptidos sintéticos que contienen el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa, tipo silvestre ( T) o forma mutada, por ejemplo, SW, como se describe, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,942,400 y WO00/03819. El substrato APP contiene el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa de la APP (KM-DA o NL-DA) por ejemplo, un péptido APP completo o variante, un fragmento de APP, un APP sintético o recombinante, o un péptido de fusión. Preferiblemente, el péptido de fusión incluye el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa fusionado a un péptido que tiene un radical para un ensayo enzimático, por ejemplo, que tiene propiedades de detección y/o aislamiento. Una porción útil puede ser un epítopo antigénico para enlazar un anticuerpo, una etiqueta u otra porción de detección, un substrato de unión, y similares. Anticuerpos Los productos característicos del desdoblamiento de APP pueden medirse mediante inmunoensayos usando varios anticuerpos, como se describe, por ejemplo, en Pirttila et al., 1999, Neuro. Lett. 249:21-4, y la patente norteamericana No. 5,612,486. Los anticuerpos útiles para detectar A beta incluye, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal 6E10 (Senetek, St . Louis, MO) que reconoce específicamente un epítopo en los aminoácidos 1 a 16 del péptido A beta; anticuerpos 162 y 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY) que son específicos para A beta de humano 1-40 y 1-42, respectivamente; y anticuerpos que reconocen la región de unión del péptido beta-amiloide , el sitio entre los residuos 16 y 17, como se describe en la patente norteamericana No. 5,593,846. Los anticuerpos formulados contra un péptido sintético de residuos 591 a 596 de APP y anticuerpo SW192 aumentados contra 590-596 de la mutación Sueca también son útiles en el inmunoensayo de APP y sus productos de desdoblamiento, como se describe en la patente norteamericana No. 5,604,102 y 5,721,130. Sis teorías de Ensayo Los ensayos para determinar el desdoblamiento de la APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de los ensayos, se describen, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,744,346 y 5,942,400 y descritas en los ejemplos de abajo. Ensayos libres de células Los ensayos que pueden usarse para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención se describen, por ejemplo, en la WO00/17369, O 00/03819, y las patentes norteamericanas No. 5,942,400 y 5,744,346. Tales ensayos pueden realizarse en incubaciones libres de células o en incubaciones celulares que usan células que expresan a una beta-secretasa y a un substrato de APP que tiene un sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa. Un substrato de APP que contiene el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa de APP, por ejemplo, una APP o variante, un fragmento de APP, o un substrato de APP sintético o recombinante que contiene la secuencia de aminoácido: M-DA o NL-DA, se incuba en presencia de la enzima beta-secretasa, un fragmento de la misma, una variante de polipéptido recombinante o sintético que tiene actividad beta-secretasa y efectiva para desdoblar el sitio de desdoblamiento de desdoblamiento de la beta-secretasa de APP, bajo condiciones de incubación adecuadas para la actividad de desdoblamiento de la enzima. Los substratos adecuados incluyen opcionalmente, derivados que pueden ser proteínas de fusión o péptidos que contienen el péptido del substrato y una modificación útil para facilitar la purificación o detección del péptido o sus productos del desdoblamiento de la beta-secretasa . Las modificaciones útiles incluyen, la inserción de un epítopo antigénico conocido para unir un anticuerpo; el enlace de una etiqueta o porción detectable, el enlace de un substrato de unión, y similares. Las condiciones de incubación adecuadas para un ensayo in vitro libre de células incluyen, por ejemplo: un substrato de aproximadamente 200 nanomolar a 10 micromolar, una enzima de aproximadamnete 10 a 200 picomolar, y un compuesto inhibidor de aproximadamente 0.1 nanomolar a 10 micromolar, en una solución acuosa, con un pH aproximado de 4 a 7, a aproximadamente a 37 grados C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de incubación son solamente ejemplos, y pueden variar como se requiera para los componentes del ensayo particular y/o sistema de medición deseado. La optimización de las condiciones de incubación para los componentes del ensayo particular deben considerar a la enzima beta-secretasa específica usada y su pH óptimo, cualquiera de las enzimas y/o marcadores adicionales que podrían ser usados en los ensayos, y similares. Tal optimización es rutina y no requerirá una experimentación indebida. Un ensayo útil, utiliza un péptido de fusión que tiene una proteína que une a la maltosa (MP) fusionada a los 125 aminoácidos de la terminación C de APP-SW. La porción BP se captura en un substrato del ensayo mediante el anticuerpo de captura anti-MBP. La incubación de la proteína de fusión capturada en presencia de los resultados de la beta-secretasa resulta en el desdoblamiento del substrato en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa. El análisis de la actividad de desdoblamiento puede ser, por ejemplo, mediante el inmunoensayo de los productos de desdoblamiento. Tal inmunoensayo detecta un epítopo único expuesto al término carboxi de la proteína de fusión desdoblada, por ejemplo, usando el anticuerpo SW192. Este ensayo se describe, por ejemplo, en la patente norteamericana No 5,942,400. Ensayo Celular Numerosos ensayos basados en células pueden usarse para analizar la actividad de la beta-secretasa y/o proceso de la ??? para liberar A beta. El contacto de un substrato de APP con una enzima de la beta-secretasa dentro de la célula y en presencia o ausencia de un inhibidor del compuesto de la invención, puede usarse para demostrar la actividad inhibidora de la beta-secretasa del compuesto. Preferiblemente, el ensayo en presencia de un compuesto inhibidor útil proporciona aproximadamente al menos 30%, más preferiblemente al menos del 50% de inhibición de la actividad enzimática, comparada con la de un control no inhibido.

En una modalidad, se usan las células que expresan naturalmente a la beta-secretasa. Alternativamente, las células se modifican para expresar una enzima* variante sintética o beta-secretasa recombinante como se discutió arriba. El substrato de APP puede añadirse al medio de cultivo y se expresa preferiblemente en las células. Pueden usarse, las células que expresan APP naturalmente, formas mutantes o variantes de APP, o células transformadas para expresar una isoforma de APP, fragmentos de APP, APP sintético o recombinante, APP variante o mutante, o proteínas de fusión o péptidos de APP sintéticos que contienen el sitio de desdoblamiento de APP de la beta-secretasa, con la condición que la APP expresada se permita poner en contacto con la enzima y pueda analizarse la actividad de desdoblamiento enzimático . Las líneas celulares de humano que procesan normalmente A beta a partir de la APP, proporcionan medios útiles para ensayar las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención. La producción y liberación de A beta y/u otros productos de desdoblamiento en un medio de cultivo puede medirse por ejemplo, mediante inmunoensayos , tales como, el manchado Western o el inmunoensayo (EIA) ligado de enzimas como por ELISA. Las células que expresan un substrato de APP y una beta-secretasa activa pueden ser incubadas en presencia de un compuesto inhibidor para demostrar la inhibición de la actividad enzimática comparada con la de un control. La actividad de la beta-secretasa puede medirse mediante el análisis de uno o más productos de desdoblamiento del substrato de la APP. Por ejemplo, la inhibición de la actividad de la beta-secretasa contra el substrato de APP se esperaría para disminuir la liberación de la beta-secretasa de los productos del desdoblamiento de la APP inducida por la beta-secretasa específica, tales como la A beta. Aunque ambos, las células neurales y no neurales procesan y liberan la A beta, los niveles de actividad de la beta-secretasa endógena son bajos y con frecuencia difíciles de detectar mediante EIA. Se prefiere, por lo tanto, el uso de tipos celulares conocidos que tienen actividad beta-secretasa, proceso aumentado de APP a A beta, y/o producción aumentada de A beta. Por ejemplo, la transfección de células con la forma mutante Sueca de APP (APP-SW) ; con APP-KK; o con APP-SW- K proporciona células que tienen actividad beta-secretasa aumentada y producen cantidades de A beta que pueden medirse fácilmente. En tales ensayos, por ejemplo, las células que expresan APP y beta-secretasa se incuban en un medio de cultivo bajo condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta-secretasa en su sitio de desdoblamiento, en el substrato de APP. En una exposición de células al compuesto inhibidor, la cantidad de A beta liberada dentro del medio y/o la cantidad de los fragmentos CTF99 de APP en los Usados celulares se reduce en comparación con la del control . Los productos del desdoblamiento de APP pueden analizarse, por ejemplo, mediante las reacciones inmunes con anticuerpos específicos, como se discutió arriba. Las células preferidas para el análisis de la actividad de la beta-secretasa incluyen células neuronales de humano primarias, células neuronales de animales transgénicos primarias, en donde el transgen es APP, y otras células tales como aquellas de una línea celular 293, estable, que expresa APP, por ejemplo, APP-SW. Ensayos In vivo : Modelos de animales Varios modelos de animales pueden usarse para analizar la actividad de la beta-secretasa y/o proceso de la APP para liberar A beta,, como se describe arriba. Por ejemplo, los animales transgénicos que expresan el substrato de APP y enzima de la beta-secretasa pueden usarse para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Se han descrito, por ejemplo, ciertos modelos de animales transgénicos en las patentes norteamericanas Nos.: 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015, y 5,811,633 y en Ganes et al., 1995, Nature 373:523. Se prefieren animales que muestren características asociadas con la patofisiología de la AD. La administración de los inhibidores del compuesto de la invención para el ratón transgénico descrito aquí proporciona un método alternativo para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos. Se prefiere también, la administración de los compuestos en un portador terapéuticamente efectivo vía una vía de administración que alcanza el tejido objetivo en una cantidad terapéutica apropiada. La inhibición del desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa y de la liberación de la A beta, puede analizarse en estos animales mediante la medición de los fragmentos de desdoblamiento en los fluidos corporales del animal tales como, los tejidos o el fluido cerebral. Se prefiere el análisis de los tejidos cerebrales para los depósitos o placas de A beta. El contacto de un substrato de APP con una enzima beta-secretasa en presencia de un compuesto inhibidor de la invención bajo condiciones suficientes, permiten el desdoblamiento mediado enzimático de APP y/o liberación de A beta del substrato, los compuestos de la invención son efectivos para reducir el desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa y/o efectivo para reducir las cantidades liberadas de una A beta. Cuando tal administración de los compuestos inhibidores de la invención se pone en contacto con un modelo animal, por ejemplo, como se describe arriba, los compuestos son efectivos para reducir la deposición de A beta en los tejidos del cerebro del animal, y para reducir el número y/o tamaño de las placas beta amiloides . Cuando tal administración es para un sujeto humano, los compuestos son efectivos para inhibir o disminuir el progreso de la enfermedad caracterizada por aumentar las cantidades de A beta, para disminuir el progreso de la AD en la, y/o para prevenir el ataque o desarrollo de la AD en un paciente expuesto a la enfermedad. A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados aquí, tienen el mismo significado como comúnmente está sobreentendido por un experto en la técnica al cual esta invención pertenece. Todas las patentes y publicaciones referidas aquí son incorporadas por referencia para todos los propósitos. Definiciones A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados, tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien experto en la técnica a quienes pertenece esta invención. Todas las patentes y publicaciones aquí referidas, se incorporan por ello como referencia para todos los propósitos . APP, la proteína precursora amiloide, se define como cualquier polipéptido APP, que incluye variantes APP, mutaciones e isoformas, por ejemplo, como se describe en la patente norteamericana No. 5,766,846. Un péptido beta amiloide, a beta, se define como cualquier péptido que resulta del desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP, que incluyen péptidos de 39, 40, 41, 42 y 43 aminoácidos, y que se extienden desde el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa a los aminoácidos 39, 40, 41, 42 ó 43. La beta-secretasa (BACE1, Asp2 , Memapsina 2) es una proteasa de aspartilo que media el desdoblamiento de la APP al extremo amino-terminal de la A beta. La beta-secretasa de humano se describe, por ejemplo, en la WOOO/17369. Farmacéuticamente aceptable, se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para la fabricación química farmacéutica desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad. Una cantidad terapéuticamente efectiva se define como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos un síntoma del padecimiento que se trata, o para reducir o disminuir el ataque de una o más señales clínicas o síntomas del padecimiento.

Se deberá notar que, como se usa en esta especificación y en las reivindicaciones anexadas, las formas en singular, "un" , "uno" y "los" incluyen referencias plurales a menos que el contenido dicte claramente otra cosa. Así, por eemplo, la referencia hecha a una composición que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. Se deberá notar que el término "o" se emplea generalmente en este sentido incluyendo a "y/o" a menos que el contenido dicte claramente otra cosa. Como se observa anteriormente, dependiendo de si los átomos de carbono asimétricos están presentes, los compuestos de la invención pueden estar presentes como mezclas de isómeros, especialmente como racematos, o en forma de isómeros puros, especialmente antípodos ópticos. Las sales de los compuestos que tienen grupos formadosres de sal, son especialmente sales de adición ácidas, sales con bases, o en donde están presentes diversos grupos formadores de sales, también pueden ser sales internas o sales mezcladas. Las sales son especialmente, las sales farmacéu icamente aceptables o no tóxicas de los compuestos de fórmula I. Tales sales se forman por ejemplo, por los compuestos de fórmula I que tienen un grupo ácido, por ejemplo un grupo carboxi o un grupo sulfo, y son por ejemplo, sales de los mismos con bases adecuadas, tales como sales de metales no tóxicos derivadas de los metales de los grupos la, Ib, lia y Ilb de la Tabla Periódica de los Elementos, por ejemplo, sales de metales alcalinos, especialmente, sales de. litio, sodio o potasio, o sales de metales alcalino térreos, por ejemplo, sales de calcio o de magnesio, también sales de zinc o sales de amonio, asi como sales formadas de aminas orgánicas, tales como mono-, di- o tri-alquilaminas hidroxi substituidas, especialmente mono-, di- o trialquilaminas inferiores, o con bases de amonio cuaternarias, por ejemplo, con metil, etil, dietil o trietilamina, mono, bis, o tris- (2-hidroxi-alquilo inferior)aminas, tales como etanol, dietanol o trietanolamina, tris (hidroximetil)metilamina o 2-hidroxi tertbutilamina, ?,?-di-alquilo inferior-N- (hidroxi-alquilo inferior) -aminas, tales como N,N-dimetil-N- (2-hidroxietil) amina, o N-metil-D-glucamina, o hidróxidos de amonio cuaternario, tales como hidróxido de tetrabutilamonio. Los compuestos de la formula I que tiene un grupo básico, por ejemplo un grupo amino, pueden formar sales de adición ácidas, por ejemplo, con ácidos inorgánicos apropiados, por ejemplo, ácidos hidrohálicos , tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o ácido sulfúrico con el reemplazo de uno o ambos protones, ácido fosfórico con el reemplazo de uno o más protones, etc, ácido ortofosfórico o ácido metafosfórico, o ácido pirofosfórico con el reemplazo de uno o más protones, o con ácidos carboxílico, sulfónico, sulfo o fosfónico orgánicos o ácidos sulfámicos N-substituidos, por ejemplo ácido acético ácido propiónico, ácido glicólico , ácido succínico, ácido maléico , ácido hidroximaléico , ácido metilmaléico, ácido fumárico, ácido málico , ácido tartárico , ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mendélico, ácido salicíclico, ácido 4-arninosalicílico, ácido 2-fenaxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido emb nico, ácido nicotínico o ácido isonicotínico, así como aminoácidos, tales como los aminoácidos alfa mencionados anteriormente, y con ácido metansulf ónico, ácido etansulf ónico, ácido 2-hidroxietansulf ónico, ácido etan-1, 2-disulf ónico, ácido bencensulf ónico , ácido 4-metilbencensulf ónico, ácido naftalen-2-sulfónico, 2 ó 3-fsfoglicerato, glucosa- 6-fosf ato, o ácido N-cíclohexilsulfámico (formador de ciclamatos) o con otros compuestos orgánicos ácidos, tal como ácido ascórbico. Los compuestos de la fórmula I que tienen grupos ácidos y básicos también pueden formar sales internas . Para propósitos de aislado y purificado , también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables . Síntesis de los Compuestos Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por métodos conocidos para la síntesis de aminas susbtituidas . Por ej emplo , un compuesto de la fórmula R4 R D 1^ i 11 R5-C-N-N-B-C-Y RQ R2 puede prepararse por la reacción de una amina de la fórmula R D II HN-N-B-C-Y i con un haluro de alquilo substituido de la fórmula R FV-C-Hal Re Los compuestos de la fórmula (LA) pueden prepararse al hacer reaccionar una amina de la fórmula R R O c con un haluro de la fórmula Los compuestos de la fórmula (IB) pueden prepararse al hacer reaccionar una amina de la fórmula R19 o I con un haluro de la fórmula R X^ "*' Los compuestos de la fórmula (IC) pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde X, R2i, R22 y tienen el significado dado previamente, con el compuesto de la fórmula (III) R23 O I II H-N-N-C-Y R2 en donde R23, R24 e Y tienen los significados dados previamente. El compuesto de la fórmula (ID) puede obtenerse del compuesto de la fórmula (IC) por oxidación de conformidad con los métodos conocidos de transformaciones exidantes de alcoholes a cetonas. El compuesto de la fórmula (ID) puede también obtenerse al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (lia) en donde X, R, R2i y R22 son como se define previamente y Hal es un grupo seleccionado de -Cl, -br, -I o -0S(0)2R, con el compuesto de la fórmula (III) . Los métodos de preparación de los compuestos de la fórmula (IC) y (ID) pueden representarse por los siguientes Esquemas de Reacción generales 1 hasta 3. En los esquemas que se presentan en la presente, se hacen las siguientes abreviaturas: AA se refiere a un aminoácido o residuo de aminoácido; AcCN se refiere a acetonitrilo; BOP se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol -1-iloxitris (dimetilamino) -fosfonio; CBZ se refiere a carbobnezoxi; COI se refiere a N, ' -carbonildiimidazol ; DMF se refiere a dimetilformamida; DMSO se refiere a dimetilsulfóxido; HBT se refiere a 1-hidroxibenzotriazol ; Py se refiere a piridina; PyxS03 se refiere al complejo de piridina del trióxido de azufre; TA se refiere a temperatura ambiente y L-Val se refiere a L-valina. Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 2 Esquema de Reacción 3 D M S O , Py.xS O Los esquemas de reacción ilustrados se pueden llevar a cabo generalmente por métodos conocidos como se ejemplifica de aquí en adelante. Los aminoácidos o imitaciones de péptidos, para su uso en la síntesis de los compuestos de esta invención, están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos convencionales de la química orgánica. Las vías sintéticas de los intermediarios (II) , (lia) y (III) están fácilmente disponibles. Los aminoalquil epóxidos quirales de fórmula (I) se pueden obtener usando los métodos descritos en los siguientes: (a) Evans, B. E . , et al., J. Org. Chem. , 50, 4615-4625 (1985); (b) Luly, J. R. , et al., J. Org. Chem., 52, 1487-1492 (1987); (c) Handa, B. K. , et al., Solicitud de Patente Europea No. 346, 847-A2 (1989); y (d) arshall, G. R. , et al . , Solicitud de Patente Internacional No WO 91/08221. Las aminoalquil halometilcetonas N-protegidas (lia) están comercialmente disponibles o se pueden preparar usando los métodos descritos en: (e) Rich, et al., J. Med. Chem., 33, 1285-1288 (1990) y la referencia (d) anterior. Los intermediarios de hidracida (III) se pueden obtener usando métodos conocidos tales como aquellos descritos en los siguientes: (g) Dutta, A. S., et al, J. Chem. Soc . Perkin Trans. I, (1975) 1712-1720; (h) Ghali, N. I-, et al., J. Org. Chem., 46, 5413-5414 (1981), (i) Gante, J. , Synthesis, (1989) 405-413 y (j) Houben-Weyl ' s Methoden der Organische Chemie, vol. 16a, parte 1, pp 421-855; Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1990) . La presente invención se puede entender mejor con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se pretenden que sean representativos de modalidades específicas de la invención, y no se pretende que sean limitantes del alcance de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo A Ensayo de la inhibición, de la enzima Los compuestos de la invención se analizaron para la actividad inhibidora mediante el uso del ensayo MBP-C125. Este ensayo determina la inhibición relativa del desdoblamiento de la beta-secretasa de un substrato de APP modelo, MBP-C125SW, mediante los compuestos ensayados comparados con la de un control no tratado. Una descripción detallada de los parámetros del ensayo pueden encontrarse, por ejemplo, en la Patente E.U.A. No. 5,942,400. Brevemente, el substrato es un péptido de fusión formado a partir de la proteína de unión de la maltosa ( BP) y los 125 aminoácidos de APP-SW en la terminación carboxi, la mutación Sueca. La enzima de la beta-secretasa se derivó a partir del tejido del cerebro humano como se describe en Sinha et al, 1999, Nature 40:537-540) o producida recombinantemente como la enzima de longitud completa (aminoácidos 1-501) , y puede prepararse, por ejemplo, a partir de las 293 células que expresan el cADN recombinante, como se describe en la WO00/47618. La inhibición de la enzima se analiza, por ejemplo, mediante una inmunoprueba de los productos del desdoblamiento de la enzima. Una ELISA ejemplo, usa un anticuerpo de captura anti-MBP que se deposita en placas de unión elevadas de 96 pozos, bloqueadas y previamente revestidas, seguido por la incubación con un sobrenadante de la reacción de la enzima diluida, una incubación con un anticuerpo reportero específico, por ejemplo, un anticuerpo reportero anti-SW192 biotinilado, y una incubación adicional con estreptavidina/fosfatasa alcalina. En el ensayo, el desdoblamiento de la proteína de fusión MBP-C125SW intacta, resulta en la generación de un fragmento amino-terminal truncado, exponer a un nuevo epítopo SW-192 de anticuerpo-positivo en el término carboxi . La detección se lleva a cabo mediante una señal del substrato fluorescente en el desdoblamiento de la fosfatasa. ELISA solo detecta el desdoblamiento seguido por la Leu 596 en el sitio de mutación APP-SW 751 del substrato. Procedimiento del Ensayo Específico: Los compuestos se diluyeron en una serie de dilución 1:1 en una curva de concentración de seis puntos (dos pozos por concentración) en una fila de 96 placas por compuesto probado. Cada uno de los compuesto probados se prepararon en DMSO para hacer una solución stock 10 milimolar. La solución stock se diluyó consecutivamente en DMSO para obtener una concentración del compuesto final de 200 micromolar en el punto alto de una curva de dilución de 6 puntos. Se añadieron diez microlitros (10) de cada dilución en cada uno de los dos pozos en la fila C de una placa con fondo V correspondiente, a la cual se pre-añadieron 190 microlitros de NaOAc de 52 milimolar, DMSO al 7.9%, pH de 4.5. El NaOAc diluida de la placa del compuesto se hizo girar para precipitar en forma de pelotillas y 20 microlitros/pozos se transfirieron a una placa de fondo plano correspondiente, a la cual se añadieron 30 microlitros de una mezcla de enzima-substrato enfriada en hielo (2.5 microlitros de substrato BP-C125SW, 0.03 microlitros de la enzima y 24.5 microlitros de TXlOO al 0.09% helado por 30 microlitros) . La mezcla de la reacción final del compuesto 200 micromolar en el punto de la curva más alto es en el DMSO al 5%, el NaOAc 20 milimolar, TXlOO al 0.06%, a un pH de 4.5. La reacción de la enzima se inició a 37 grados centígrados calentando las placas. Después de 90 minutos a 37 grados C, se añadieron 200 microlitros/pozos del diluyente espécimen frío, para detener la reacción y se transfirieron 20 microlitros/pozos a una placa de ELISA revestida con un anticuerpo anti-MBP correspondiente para recoger los datos, que contienen el diluyente del espécimen de 80 microlitros/pozos. Esta reacción se incubó durante toda la noche a 4 grados centígrados y la prueba ELISA se realizó al día siguiente después de una incubación de 2 horas con un I anticuerpo anti-192SW, seguido por estreptavidina-AP conjugada y un substrato fluorescente. La señal se leyó en un lector de placa fluorescente. La potencia de inhibición del compuesto, relativa, se determinó calculando la concentración del compuesto que mostró una reducción del cincuenta por ciento en la señal (IC50) detectada, en comparación con la señal de la reacción de la enzima en los pozos de control con el compuesto no añadido. Ejemplo B Ensayo para la Inhibición Libre de Células que Utiliza un Substrato APP Sintético Un substrato APP sintético que puede ser desdoblado mediante la beta-secretasa y que tiene biotina en la terminación N y que se hace fluorescente por la unión covalente del verde Oregon en el residuo Cys, que se usó para ensayar la actividad de la beta-secretasa en presencia o ausencia de los compuestos inhibidores de la invención. Los substratos útiles incluyen lo siguiente: Biotina-SEVNL-DAEFRC [verde oregon] KK [SEC ID NO: 1] Biotina-SEVKM-DAEFRC [verde oregon] K [SEC ID NO: 2] Biotina-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC [verde oregon] KK [SEC ID NO: 3] Biotina-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFRC [verde oregon] KK [SEC ID NO: 4] Biotina-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC [verde oregon] KK [SEC ID NO: 5] La enzima (0.1 nanomolar) y los compuestos de prueba (0.001 - 100 micromolar) se incubaron en placas negras (384 pozos) de afinidad baja, pre-blogueadas a 37 grados durante 30 minutos. La reacción se inició mediante la adición de un substrato 150 milimolar a un volumen final de 30 microlitros por pozo. Las condiciones del ensayo final fueron: 0.001 a 100 micromolar del compuesto inhibidor; 0.1 molar de acetato de sodio (pH 4.5); substrato 150 nanomolar; beta-secretasa soluble 0.1 nanomolar; Tween 20 al 0.001%, y DMSO al 2%. La mezcla del ensayo se incubó durante 3 horas a 37 grados centígrados, y la reacción se concluyó mediante la adición de una concentración saturada de la estreptavidina inmunopura . Después de la incubación con la estreptavidina a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se midió la polarización fluorescente, usando por ejemplo, un Acqurest LJL (Ex485 ?t?/?tt?530 nm) . La actividad de la enzima beta-secretasa se detectó por los cambios en la polarización fluorescente que se presentó cuando el substrato se desdobló mediante la enzima. La incubación en presencia o ausencia del inhibidor del compuesto demuestra la inhibición específica del desdoblamiento enzimático de la beta-secretasa de su substrato APP sintético. Ej emplo C Inhibición de la beta-secretasa: Ensayo P26-P4'SW Los substratos sintéticos que contienen el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa de APP se usaron para probar la actividad de la beta-secretasa, usando los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud de PCT OOO/47618 publicada. El substrato P26-P4'SW es un péptido de la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEWLDAEF [SEC ID NO: 6] La P26-P1 estándar tiene la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEC ID NO: 7]. Brevemente, los substratos sintéticos acoplados con biotina son incubados en una concentración de desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 200 micromolar en este ensayo. Cuando se prueban los compuestos inhibidores ,. se prefiere una concentración del substrato de aproximadamente 1.0 micromolar. Los compuestos de prueba diluidos en DMSO se añadieron a la mezcla de la reacción, con una concentración de DMSO final del 5%. Los controles también contienen una concentración final de DMSO del 5%. La concentración de la enzima beta secretasa en la reacción varió, para dar las concentraciones del producto con el intervalo lineal del ensayo ELISA, aproximadamente de 125 a 2000 picomolar, después de la dilución. La mezcla de la reacción incluye también acetato de sodio 20 milimolar, pH 4.5, Tritón X100 al 0.06%, y se incubó a 37 grados centígrados durante aproximadamente 1 a 3 horas. Las muestras se diluyeron entonces con un amortiguador de ensayo (por ejemplo, cloruro de sodio 145.4 nanomolar, fosfato de sodio 9.51 nanomolar, azida de sodio 7.7 millimolar, Tritón X45 al 0.05%, albúmina de suero bovino 6g/l, pH 7.4) para apagar la reacción, después se diluyó además para inmunoensayar los productos del desdoblamiento. Los productos del desdoblamiento pueden ensayarse por ELISA. Las muestras diluidas y estándares se incubaron en placas de ensayo revestidas con el anticuerpo de captura, por ejemplo, SW192, durante aproximadamente 24 horas a 4 grados centígrados. Después de lavar en un amortiguador TTBS (cloruro de sodio 150 milimolar, Tris 25 milimolar, Tween 20 al 0.05%, pH 7.5), las muestras se incubaron con estreptavidina AP de acuerdo a las instrucciones de fabricación. Después de una hora de incubación a la temperatura ambiente, las muestras se lavaron en TTBS y se incubaron con una solución A del substrato fluorescente (2-amino-2-metil-l~propanol 31.2 g/litro, 30 mg/litro, pH 9.5) . La reacción con fosfato de estreptavidina-alcalina permite la detección mediante fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores efectivos de actividad beta- secretasa demuestran reducir el desdoblamiento del substrato en comparación con la de control.

Ejemplo D Ensayos que usan substratos de oligopéptidos sintéticos Los oligopéptidos sintéticos se prepararon para incorporar el sitio de desdoblamiento conocido de la beta-secretasa, y la etiquetas detectables opcionalraente, tales como las porciones cromogénicas o fluorescentes. Ejemplos de tales péptidos, así como sus métodos de producción y detección son descritos en la Patente E.U.A. No.: 5,942,400, incorporada aquí por referencia. Los productos de desdoblamiento pueden detectarse usando cromatografía líquida de alta resolución, o métodos de detección cromogénica o fluorescente apropiados para el péptido que va a ser detectado, de acuerdo a los métodos bien conocidos en la técnica. A modo de ejemplo, un péptido tiene la secuencia (biotina) -SEVNLDAEF [SEC ID NO: 8], y el sitio de desdoblamiento se encuentran entre los residuos 5 y 6. Otro substrato preferido tiene la secuencia ADRGLTTRPGSLTNIKEEISEVMLDAEF [SEC ID NO: 9] , y el sitio de desdoblamiento se encuentra entre los residuos 26 y 27. Estos substratos sintéticos de APP sintéticos se incubaron en presencia de beta-secretasa bajo condiciones suficientes que resultan en el desdobl miento mediado por la beta-secretasa del substrato. La comparación del desdoblamiento resulta en la presencia del inhibidor del compuesto para controlar los resultados proporciona una medición de la actividad inhibidora del compuesto. Ej emplo E Inhibición de la actividad de la beta-secretasa- Ensayo celular Un ejemplo de ensayo para el análisis de la inhibición de la actividad de la beta-secretasa utiliza la linea celular embriónica de riñon humano HEKp293 (Acceso ATCC No. CRL-1573) transfectada con APP751 que contiene la mutación Lys651 et52 hasta Asn651Leu652 doble que se presentan naturalmente (numerada para APP751) , llamada comúnmente la mutación Sueca y mostrada para sobreproducir A beta (Citrón et al., 1992, Wature 360:672-674), como se describe en al Patente E.U.A. No. 5,604,102. Las células se incubaron en presencia/ausencia del compuesto inhibidor (diluido en DMSO) a la concentración deseada, generalmente hasta de 10 microgramos/ml . Al final del periodo de tratamiento, el medio condicionado se analizó para la actividad de la beta-secretasa, por ejemplo, mediante el análisis de los fragmentos de desdoblamiento. La A beta puede analizarse mediante inmunoensayos, usando anticuerpos para la detección específica. La actividad enzimática se midió en presencia y ausencia de los inhibidores del compuesto para demostrar la inhibición específica de la beta-secretasa mediada por el desdoblamiento del substrato de APP.

Ejemplo F Inhibición de la beta-secretasa en los modelos animales de AD Pueden usarse varios modelos animales para examinar la inhibición de la actividad de la beta-secretasa. Ejemplos de modelos animales útiles en la invención incluyen, pero no se limitan a, ratón, conejillos de indias, perro y similares. Los animales usados pueden ser del tipo salva e, transgénico, o modelos agénicos. Además, los modelos mamíferos pueden expresar mutaciones en APP, tales como la APP695-SW y similares descritos aguí. Ejemplos de modelos mamíferos no humanos transgénicos se describen en las Patentes E.U.A. Nos. 5,604,102, 5,912,410 y 5,811,633. Los ratones PDAPP, preparados como se describe en Games et al., 1995, Nature 373:523-527 son útiles para analizar la supresión in vivo de la A beta liberada en presencia de compuestos inhibidores putativos . Como se describe en la Patente E.U.A. No. 6,191,166, a un ratón PDAPP de 4 meses de edad se le administró un compuesto formulado en el vehículo, tal como aceite de maíz. El ratón se dosificó con. un compuesto (1-30 mg/ml; preferiblemente 1-10 mg/ml) . Después de este tiempo, por ejemplo, de 3 a 10 horas, los animales se sacrificaron y los cerebros se retiraron para analizarlos. Los animales transgénicos se administraron en una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo elegido de administración. Los animales de control fueron no tratados, tratados con un vehículo, o tratados con un compuesto inactivo. La administración puede ser aguda, es decir, una dosis simple o dosis múltiple en un dia, o puede ser crónica, es decir, la dosis se repite diariamente durante un periodo de días. Al inicio del tiempo 0, el te ido del cerebro o fluido cerebral se obtuvo a partir de los animales seleccionados y analizados en presencia de péptidos de desdoblamiento de APP, que incluyen A beta, por ejemplo, anticuerpos específicos que usan inmunoensayos para la detección de A beta. Al final del periodo de prueba, los animales se sacrificaron y el tejido del cerebro o fluido cerebral se analizó en presencia de placas beta-amiloide y/o A beta. El tejido se analizó también para la necrosis. Se espera que los animales administrados con los inhibidores del compuesto de la invención demuestren A beta reducida en los tej idos del cerebro o fluidos del cerebro y placas beta amiloides reducidas en el tejido del cerebro, en comparación con la de los controles no tratados . E emplo G Inhibición de la producción de A beta en los pacientes humanos . ¦ ¦ Los pacientes que padecen de la enfermedad de Alzheimer (AD) muestran una cantidad aumentada de A beta en el cerebro. A los pacientes con AD se les administró una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo elegido de administración. La administración se repitió diariamente durante la duración del periodo de prueba. Al inicio del día 0, se realizaron las pruebas de memoria y cognoscitivas, por ejemplo, una ve z por mes . Se espera que los pacientes administrados con los inhibidores del compuesto muestren un retraso o estabilidad del progreso de la enfermedad como se analizó mediante los cambios en una o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: Una A beta presente en el CSF o el plasma; cerebro o volumen hipocampal ; depósitos A beta en el cerebro; placa amiloide en el cerebro; y registros de la función de la memoria y cognoscitiva, en comparación con los pacientes no tratados del control. Ejemplo H Prevención de la producción de A Beta en pacientes con riesgo de adquirir AD . Los pacientes predispuestos o con riesgo . de adquirir AD se identificaron ya sea mediante el reconocimiento de un patrón de herencia familiar, por ejemplo, en presencia de la mutación Sueca, y/o monitoreando los parámetros diagnósticos. Los pacientes identificados como predispuestos o con riesgo de desarrollar AD se les administró una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo elegido de administración. La administración se repitió diariamente para la duración del periodo de prueba. Al inicio del dia 0, se realizaron las pruebas de memoria y cognoscitivas, por ejemplo, una vez por mes. Se espera que los pacientes administrados con los inhibidores del compuesto mostraran un retraso o estabilización en el progreso de la enfermedad analizada por los cambios en uno o más de los parámetros del padecimiento siguiente: A beta presente en CSF o plasma; cerebro o volumen hipocampal; placa amiloide en el cerebro; y registros para la función de la memoria y cognoscitiva, comparada con los pacientes no tratados del control . Todas las temperaturas están en grados centígrados . Los ejemplos de los compuestos de la fórmula (I) incluyen aquellos compuestos de la formula (IV) presentados en la Tabla 1: TABLA 1 7A (3) QC-Asn- i-Pr- H t-BuO- 7B (20) QC-Asn- i-Pr- H t-BuO- . 8 (4) QC-Asn- i-Pr- H [2-Pa3H)Ph- 9 (2) QC-Val- i-Pr- H t-BuO- En la Tabla anterior, CBZ se refiere a cenciloxicarbonilo; QC se refiere a quinolin-2-carbonilo; PC se refiere a 2-piridinmetoxicarbonilo; Asn se refiere a asparagina; Val se refiere a valina; Gln se refiere a glutamina y Thr se refiere a treonina, BZ se refiere a benzoil, PIC se refiere a picolinilo y CNAla se refiere a 3-ciano-L-alanina . En los siguientes ejemplos, los puntos de fusión se toman en un aparato de etapa caliente y están sin corregir. Los espectros de RM de proteín se registraron a 100 MHz ó 300 MHz en espectrómetros Perkin Elmer R32 o Bruker EM 300, respectivamente . Los cambios químicos son ppm descendente de tetrametilsilano. Los pesos moleculares de los compuestos presentados en los Ejemplos 1 hasta 23 se confirman por análisis de espectrometría de masa de electrorocío, realizado en el Departamento de Química en la Universidad La Trobe, elbourne. La cromatografía de capa delgada (CCD) se realizó en placas de gel de sílice 60-F254 (Merck) . Los compuestos se visualizan por luz ultravioleta y/o solución de permanganato de potasio acuoso al 2%. Las composiciones (por volumen) del sistema de solvente CCD son como sigue: (A) =hexano/acetato etílico 4:1; (B) =hexano/acetato etílico 3:2; (C) =acetato etílico; (D) =cloroformo/metanol 23:2.

EJEMPLO 1 [3-isopropil- [ (2R, 3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) mino-4-fenilbutil] carbazato t-Butílico Etapa A: 3-isopropil carbazato t-butílico: El compuesto del título puede prepararse por el método de Dutta et al., J. C. S. Perkin I, 1975, 1712-1720 o por el siguiente procedimiento: Una mezcla de 13.2 g (0.1 mol) de carbazato t-but lico y 6 g (0.103 mol) de acetona y 12.5 g (0.1 mol) de sulfato de magnesio anhidro en 100 mL de cloruro de metileno, se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de remover el agente de secado por filtración, el filtrado, se evaporó hasta secarse bajo presión reducida para dar 16.9 g (98% de rendimiento) de la hidrazona correspondiente fundida 104°-105°C, después de la cristalización a partir de ciclohexano. A una suspensión de 2.04 g (0.094 mol) de borohidruro de litio en 100 mL de THF seco, se agregaron 12 mL (0.094 mol) de clorotrimetilsilano bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 30 minutos de agitación, 13.45 g (0.078 mol) de hidrazona se agregó lentamente a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 2 horas . Luego, 50 mL de metanol se agregaron cuidadosamente y la mezcla se evaporó hasta secarse bajo presión reducida. El residuo se dividió entre éter. (150 mL) y agua (50 mL) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró completamente . Se pasó cloruro de hidrógeno seco a través del filtrado y el sólido blanco formado se removió por filtración, se lavó con una porción fresca de éter y se secó para dar 10.5 g de la sal de clorohidrato del compuesto del titulo. Esta se transforma en la base libre al dividir entre hexano (150 mL) y hidróxido de potasio acuoso al 20%. Rendimiento 8.3 g (61%) .

Etapa B: 3-isopropil- (2R, 3S) -2 -hidroxi-3 - (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico: Una mezcla de 0.15 g (0.45 mmol) de N-CBZ-L-fenilalanina clorometil cetona y 1 mL de una solución saturada de yoduro de sodio en DMF seco se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esto, 0.074 g (0.47 mmol) de 3-isopropil carbazato t-butílico se le agregó seguido por 0.095 g (1.13 mmol) de bicarbonato de sodio. Después de 6 horas de agitación a temperatura ambiente, 0.051 g (1.3 mmol) de borohidruro de sodio se agregó y la agitación continuó durante 30 minutos adicionales. La solución se diluyó hasta 30 ttiL con acetato etílico y se lavó con solución de bisulfato de potasio acuoso al 2%, agua y solución de cloruro de sodio acuoso saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida y la purificación del residuo por cromatografía instantánea (gel de sílice; hexano/acetato etílico 20:5) dio el compuesto del título, fundido a 118°-119.5°C, en 49% de rendimiento; R [(A)] [=0.] 11; R (B) [=0. 47]; RMN (CDC13) 1.0 (m, 6H, isopropil CH3) ; 1.4. 4 (s, 9H, t-butil CH3) ; 2.62 (m, 2H, butil CH2-1) ; 2.75-3. 2 (m, 3H, butil CH-3, CH2-4; 3.47 (m, 1 H, isopropil CH) ; 3.89 (m, 1 H, butil CH-2) ; 4.44 (amplio s, 1 H, OH); 4.6 (amplio m, 1H, NH) ; 5.03 (s, 2H, metoxi CH2) ; 5.3 (amplio s, [1H,] carbazato NH) ; 7.23 (m, 10H, aromático) .

EJEMPLO 2 3-isopropil-3- [ (2R, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-valil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico Etapa A: N-Quinaldoil-L-Valin : Una mezcla de 0.62 g (3.6 mmol) de ácido quináldico y 0.61 g (3.76 mmol) of 1,1'-carbonildiimidazol en 1 mL de 1,4-dioxano seco se agitó durante 30 copias a temperatura ambiente. A esto, una solución de 0.43 g (3.7 mmol) de L-valina y 0.155g (3.7 mmol) de hidróxido de litio en 1 mL de agua se agregó y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante alrededor de 4 horas; La mezcla se diluyó hasta 10 mL con agua, se enfrió (baño de agua con hielo) , luego se hizo ácida con ácido clorhídrico 1N hasta un pH de alrededor de 3 y se permitió que reposara durante 2 horas a [4°C] Los cristales que se formaron se removieron por filtración, se lavaron tres veces con 5 mL de agua fría y se secó bajo alto vacío sobre pentóxido de f sforo para dar 0.75 g del producto. Rendimiento=76%, punto de ebullición 134°-136°C. , RM (DMSO-d6) 1.03 (d, 6H, val C¾) ; 2.3 (m, 1H, val CH-J3 ) ; 3.35 (amplio s, 1H, OH); 4.49 (q, 1 H, val CE-)} 7.5-8.3 (m, 5H, aromático) ; 3.5-8.76 (m, 2H, aromático, NH) .

Etapa B: 3-isopropil-3- [ (2R, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4- [fenilbutil] carbazato t-butílico: A una solución enfriada de 0.113 g (0.24 nmol) del producto del Ejemplo 1 en 2 mL de metanol, se le agregó 0.1 g de paladio en carbono activado al 10% bajo nitrógeno, seguido por 0.1 g de borohidruro de sodio. La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, luego el catalizador se removió por filtración y se lavó con una porción fresca de metanol . Los filtrados combinados se trataron con 1 mL de solución acuosa 0.1N de ácido clorhídrico y se evaporó hasta secarse bajo presión reducida. El residuo se trató con 5 mL de hidróxido de potasio 0.1N y el producto se tomó con 30 mL de éter dietílico. La fase orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para dar 0.0797 g (99% de rendimiento) del producto de la Etapa B, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa C: 3 -isopropil-3 - [ (2R,3S) -2 -hidroxi-3 - (N-quinaldoil-L-valil) [amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico: A una mezcla de 0.0643 g (0.24 mmol) del ácido de la Etapa A, 0.0797 g (0.236 mmol) de la amina de la Etapa B, 0.032 g (0.24 mmol) of 1-hidroxibenzotriazol en 0.5 mL de DMF anhidro, se le agregó 0.071 g (0.24 mmol) de metilyoduro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida] . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó hasta 30 mL con acetato etílico y se lavó sucesivamente con agua, [5%] bicarbonato de sodio acuoso, [2%] solución de bisulfato de potasio acuoso, y solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida y la purificación del residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, hexano/acetato etílico 3: 2) dio 0.091 g (65% de rendimiento) del compuesto del título, fundido a 186°-189°C. : Rf (B) =0.19 ; Rf (C) =0. 83; RM (CDCl3) 1. 0 (m, 12H, val e isopropil CH3) ; 1.71 (s, 9H, t-butil C¾) ; 2.3 (m, 1 H, val CH-) ; 2.5-3.27 (m, 3H, butil CH-3, CH2) ; 3.5 (m, 1 H, isopropil CH) ; 4.31 (m, 2H, val CH- , OH) 5.43 (amplio s, 1 H, carbazato NH) ; 6.22 (amplio d, 1H, butil H) ; 6.7-8. 73 (m, 12H, aromático, NH) .

EJEMPLO 3 [3 -isopropil-3- [ (2R,3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico Etapa A: N-Quinaldoil-L-asparagina: Cuando la L-asparagina se substituye por L-valina en la Etapa A del Ejemplo 2, el proceso idéntico proporciona el compuesto del título, fundido a 200°-203°C., en 85% de rendimiento, R N (D SO-d. sub. 6) 3.0 (m, 2H, asn CH2) ; 5.0 (m, 1H, asn CH-) ; 6.3 (amplio s, 1H, OH); 6.55 (amplio s, 1H, NH2) ; 7.3 (amplio s, 1 H, NH2) ; 7.55-8.6 (m, 6H, aromático); 9.22 (d, 1 H, NH) .

Etapa B: 3-isopropil-3- [ (2R, 3S) -2 -hidroxi-3- (N-guinaldoil-L-asparaginil ) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico: A una solución agitada del producto de la Etapa A (0.111 g; 0.386 mmol) , el producto del Ejemplo 2, Etapa B (0.13022 g; 0.386 mmol), hexafluorofosfato de. benzotriazol-1-iloxitris dimetilamino) fosfonio (0.205 g; 0.46 mmol) y 1-hid'roxibenzotriazol (0.052 g; 0.384 mmol) en 1 mL de DMF anhidro se agregó, N,N-diisopropiletilamina (0.24 mi; 1.38 mmol) .

Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, la ' reacción se diluyó hasta 30 mL con acetato etílico y se lavó con agua, bisulfato de potasio al 2%, bicarbonato de sodio al 5% y solución de cloruro de sodio acuoso saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida y la purificación del residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato etílico) dio 0.152 g (65% de rendimiento) del producto del título fundido a 109°-114°C. ; Rf (C) =0.36; Rf (D) =0.37; RMN (CDC13) 1.0 (m, 6H, val, isopropil C¾) ; 1.42 (s, 9H, t-butil C¾) ; 2.5-3.1 (m, 7H, asn C¾, butil CH2 -1,-4, CH-3) ; 3.44 (m, 1 H, isopropil CH) ; 4.21 (m, 1 H, butil CH-2); 4.55 (s, 1 H, OH); 4.94 (m, 1H, asn CH-); 5.4-6. 2 (m, 3H, amida); 6.7-8.4 (m, 11H, aromático); 9.25 (m, [1H, ] NH) .

EJEMPLO 4 [1- (2-piridil)metoxicarbonilantraniloil-2- [ (2R,3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldo [il-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] -2-isopro i1-nidrazina Etapa A: ácido (2-Piridil) metoxicarbonilantranílico: Se burbujeó fosgeno a través de una solución de 10 g (66 mmol) de metilantranilato en 15 mL de tolueno anhidro durante 2 horas a reflujo. Luego el solvente se destiló completamente bajo presión reducida para dar 11.7 g (100%) de 2-[metoxicarbonilfenilisocianato; RMN (CDC13) 3.89 (s, 3H, CH3) ; 7.0-7.63 (m, 3H, fenil H-3, -4,-5); 8.0 (dd, 1 H, fenil H-6) . Esto se convierte al compuesto del título, en un rendimiento general del 34%, por condensación con una cantidad equimolar de 2-piridilcarbinol seguido por saponificación del éster resultante con hidróxido de sodio 1N y acidificación de la mezcla de reacción hasta pH 4. El producto crudo se purificó por cristalización a partir de acetato etílico; punto de ebullición =172°-175°C. ; R N (DMSO-d6) 5.2 (s, 2H, metoxi CH2) ; 6.8-8.8 (m, 9H, aromático, H) ; 10.8 (amplio s, 1H, OH) .

Etapa B: 2- [ (2R, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil-2-isopropil-hidrazina: Se burbujeó gas de cloruro de hidrógeno a través de la solución de 0.1 g (0.165 mmol) del producto del Ejemplo 3 en 10 mL de una solución al 1% de metanol en cloruro de metileno durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de lavar el exceso de HC1 con nitrógeno el solvente se removió bajo presión reducida para dar 0.089g (100%) del compuesto del título como un sólido blanco.

Etapa C: 1- (2-piridil) metoxicarbonilantraniloil-2- [ (2R, 3S) -2-hidroxi-3-N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] -2-isopropil-hidrazina : El acoplamiento de los productos de la Etapa A y B, usando el procedimiento general resumido en el Ejemplo 3; Etapa B, dio el compuesto del título en 24% de rendimiento, después de la purificación por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato etílico) ; punto de ebullición=96°-112°C. ; Rf (C) =0.13; Rf (D) =0.36; RMN (CDC13) 1.18 (m, 6H, isopropil CH3); 1.8-3.4 (m, 8H, asn CH2, butil CH2 -1,-4,] CH-3; OH); 3.6 (m, 1H, isopropil CH) ; 4.2 (m, 1H, butil CH-3); 4.5-5.18 (m, 2H, asn CH-, hidrazida H) ; 5.35 (s, 2H, metoxi CH2) ; 5.3-6.5 (amplio m, 2H, asn H2) ; 6.8-8.8 (m, 20H, aromático, butil NH) ; 9.14 (m, 1H, asn NH) ; 10.36 (s, 1H, antr. NH) .

EJEMPLO 5 3 -isopropil-3- [ (2-oxo-3 (S) - (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino- 4- fenilbutil] carbazato t-butxlico A una mezcla de 0.0533 g (0.088 mmol) del producto del Ejemplo 3 y 0.049 g (0.31 mmol) del complejo de trióxido de piridina azufre en 1 mL de DMSO anhidro 0.043 mL (0.31 mmol) de trietilamina se agregó. Después de agitar durante 45 copias a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en hielo y se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente. El precipitado que se formó se removió por filtración, se lavó con agua y se secó durante la noche in vacuo para dar 0.044 g (83% de rendimiento) del compuesto del título que se purificó además por cristalización a partir del metanol acuoso; punto de ebullición =146°-150°C. ; Rf (D) =0.32; RMN (CDC13) 1.0 (d, 6H, isopropil CH3) ; 1.38 (s, 9H, t-butil CH3) ; 2.5-3.3 (m, 5H, asn CH2, butil CH2, isopropil CH) 3.7 (s, 2H, butil. CH2) ; 4.6-5.3 (m, 2H, asn CH, butil CH-3) ; 5.6 (amplio s, 1 H, H) ,- 6.09 (amplio m, 2H, 2x NH) ; 6.9-8.4 (m, 12 H, aromático, NH) ; 9.2 (amplio d, [1H, ] asn NH) .

EJEMPLO 6 3- (l-metil-3-fenilpropen-3 -il) -3- [ (2R y S, 3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] carbazato Etapa A: 2R, S) -3 (S) -1 , 2-Epoxi-3-fenilmetoxicarbonilamino-4-fenilbutano : A la solución de 6 g (18 mmol) de N-CBZ-L-fenilalanina clorometil cetona en 30 mL de tetrahidrofurano metanólico al 50%, se le agregó 0.68 g de boro idruro de sodio. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente la mezcla se hizo acida cuidadosamente con ácido clorhídrico 1N y se evaporó hasta secarse bajo presión reducida. El residuo se diluyó hasta 50 mL con cloruro de metileno, se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación dio 6.02 g (100%) de 2 (R, S) -3 (S) -l-cloro-2-hidroxi-3-fenilmetoxicarbonilamino-4-fenilbutano, como un sólido blanco. Esto se disolvió en 50 mL de isopropanol y 9 mL de hidróxido de potasio metanólico 2N se agregó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre 50 mL de acetato etílico y 20 mL de agua. La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta secarse para dar 5.3 g (99% de rendimiento) del compuesto del título como el estereoisómero 2 (S) predominantemente como se determina de la integración relativa de eritro-NCH (3.74 ppm; 72%) y treo-NCH (4.2; 28%); RMN (CDC13) 2.42-3.17 (m, 5H, butano CH2 -1,-4, CH-2) ; 3.74 (m, 0.72H, butano CH-3) ; 4.2 (m, 0.28H, butano CH-3) ; 4.73 (amplio m, 1H, NH) ; 5.08 (s, 2H, metoxi CH2) ; 7.3 (m, 10H, aromático) . Etapa B: 3- (l-metil-3-fenilpropen-2-il) carbazato: Este compuesto se preparó por el método de Ghali et al. (J. Org. Chem. , 1981, 46, 5413-5414) en un rendimiento general del alrededor de 65%, a partir de trans-4-fenil-3-buten-2-ona y carbazato t-butílico, después de la cristalización del producto crudo a partir de hexano; punto de fusión=76°-79°C. ; RMN (CDCI3) 1.24 (d, 3H, CH3) ; 1.45 (s, 9H, t-butil CH3) ; 3.78 (m, 2H, propenil CH-1, carbazato NH-3); 5.8-6.29 (m, 2H, carbazato NH-2, propenil CH-2); 6.53 (d, 1 H, propenil CH-3); 7.3 (m, 5H, aromático). Etapa C: 3- (l-metil-3-fenilpropen-3-il) -3- [ (2R y S, 3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] carbazatos : Se agregaron 0.57 g de epóxido de la Etapa A en alrededor de 15 mL de éter anhidro a temperatura ambiente a una suspensión vigorosamente agitada de 8 g de alúmina (E. Merck I) impregnada con 1 g (3.81 mmol) del producto de la Etapa B. La agitación continuó durante 16 horas y el catalizador se removió por filtración y se lavó con acetato etílico (3x25 mi) . Los filtrados combinados se evaporaron hasta secarse bajo presión reducida y el residuo se separó y se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, hexano/acetato etílico 4: 1). Las fracciones del producto se evaporaron in vacuo para dar el isómero 2R,3S (0.298 g; 28%) y el isómero 2S,3S (0.1 g; 9%) del compuesto del título como un sólido blanco. Isómero 2R,3S: punto de fusión=101° -104°C. ; Rf (A) =0.19; R (CDCl3) 1.27 (dd, 3H, CH3); 1.42 (s, 9H, t-butil CH3) ; 2.67 (m, 2H, butil CH2 -1); 3.0 (m, 2H, butil C¾ -4) ; 3.5 (ra, 2H, propenil CH-1, butil CH-3) ; 3.91 (m, 1H, butil CH-2); 4.4, 4.82, 5.38 (amplio multipletos, 3x H, amida NH, OH); 5.0 (s, 2H, metoxi C¾) 6.09 (dd, 1H, propenil CH-2); 6.5 (d, 1H, propenil CH-3); 7.22 (m, 15H, aromático). Isómero 2S,3S: punto de fusión=128°-1306C. ; Rf .(A) =0.26; RMN (CDC13) 1.22 (m, 3H, CH3) ; 1.4 (s, 9H, t-butil CH3) ; 2.55 (amplio m, 2H, butil C¾ -1); 2.95 (d, 2H, butil CH2 -4); 3.5 (m, 3H, propenil CH-2, butil CH-2, -3); 4.44 (ra, 1 H, OH); 5.05 (m, 2H, metoxi CH2) ; 5.34 (m, 2H, NH) ; 6.08 (dd, 1H, propenil CH-2); 6.5 (d, 1 H, propenil CH-3); 7.3 (m, 15H, aromático) .

EJEMPLO 7 3 (l-metil-3-fenilpropil) -3- [ (2R,3S) -2 -hidroxi-3 - (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico Etapa A: 3- (l-metil-3-fenilpropil) -3- [ (2R, 3S) -2-hidroxi- 3-amino-4-fenilbutil] carbazato : Esto se preparó en 98% de rendimiento por hidrogenolisis del isómero 2R,3S del producto del Ejemplo 6, Etapa C, realizado como se describe en el Ejemplo 2, Etapa B, como un sólido blanco.

Etapa B: 3- (l-metil-3-fenilpropil) -3- [ (2R, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato : La condensación de la amina de la Etapa A (0.0835 g; 0.195 mmol) con N-quinaldoil-L-asparagina (Ejemplo 3, Etapa A)- (0.0563 g; 0.196 mmol), bajo la condición dada en la Etapa B del Ejemplo 3, dio 0.11 g (81% de rendimiento) del compuesto del título después de la purificación por cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo/metanol 23: 2); punto de ebullición=141°-143°C. ; RF (C) =0. 53, Rf (D) =0.38; RMN (CDCl3) 0.7-2.1 (m, 15H, CH3í t-butil C¾, propil CH2 -2, OH); 2.4-3.26 (m, 8H, butil CH2 -1,-4, asn C¾, propil C¾ -3); 3.5 (m, 1H, propil CH-1) ; 4.22 (m, 1H, butil CH-3); 4.7 (m, 1H, carbazato NH) ; 4.95 (m, 1 H, asn CH-) ; 5.24-6.4 (m, 3H, H2, NH) ; 6.5-8. 5 (m, 16H, aromático); 9.14 (d, 1H, asn NH) .

EJEMPLO 8 cis-1, 6-3-t-butoxycarbonil-4- [ (2RS,3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -3, 4-diaza-biciclo- [4,4,0] decano Etapa A: cis-1, 6-3-t-Butoxicarbonil-3,4-diaza-biciclo [4.4.0]-decano: Cis-l,2-ciclohexancdimetanol se transportó cuantatativaitiente a cis-l,2-ciclohexanodÍTnetilyoduro por el método general (Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 4th Ed. p. 393, Longman Group Limited, Londres 1978) . Una alquilación de l-benciloxicarbonil-2 -t-butoxicarbonilhidrazina (Dutta et al., J.C.S. Perkin I, 1975, 1712-1720) con cis-1, 2-ciclohexanodimetilyoduro, en presencia de dos equivalentes de hidruro de sodio por el método de Dutta et al (J. C. S. Perkin I, 1975,1712-1720) dio el cis-1, 6-4-benciloxicarbonil-3-t-butoxicarbonil-3 , 4-diazabiciclo [4.4.0] -decano en un 24% de rendimiento, después de la purificación en cromatografía de columna (gel de sílice, hexano) ; punto de fusión=68° -69.5°C . ; RM (CDC13) 1.0-2.2 (m, 19H, CH2 -7,8, 9,10, CH-1,6); 3.15 (m, 2H, CH2 -5)/ 3.82 (m, 2H, C¾ -2); 5.11 (m, 2H, bencil CH2) ; 7.3. (s, 5H, aromático) . Esto se convierte al compuesto del título en 95% de rendimiento por hidrogenólisis, realizado como se describe en el Ejemplo 2, Etapa B; punto de fusión=55°-63°C. ; RMN (CDC13) 1.0-2.05 (m, 19H, C¾- 7,8, 9,10, CH-1,6); 2.82 (m, 2H, CH2-5) ; 3.33 (m, 2H, CH2 -2), 4.0 (amplio s, 1H, NH) . Etapa B: cis-1", 6-3 -t-butoxicarbonil-4- [ (2rs, 3s) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -3 , 4-diaza-biciclo- [4.4.0] decano : Cuando el producto de la Etapa A se substituye por 3- (l-metil-3-fenilpropen-2-il) carbazato t-butílico en el Ejemplo 6, Etapa C, el proceso idéntico proporciona el compuesto del título, fundido a 98°-103°C., en 42% de rendimiento, después de la purificación en cromatografía de columna (gel de sílice, hexano/acetato etílico 4:1); Rf (A) =0.2, 0.3; R£ (B) =0.55, 0.63; RMN (CDC13) 1.0-2.18 (m; 19H, decano C¾ -7, 8,9, 10, CH-1,6, t-butoxi CH3) ; 2.42 (m, 2H, decano CH2 -5); 2.78-4.5 (m, 9H, butil CH2 -1, 4, CH-2,3, decano C¾ -2, OH); 4.8 (amplio m, 1H, NH) ; 5.0 (s, 2H, metoxi CH2) ; 7.22 (m, 10H, aromático). EJEMPLO 9 cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2rs,3s) -2 -hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-valil) amino-4-fenilbutil] -3,4-diaza-biciclo [4.4.0] decano Cuando el producto del Ejemplo 8 se substituye por 3-isopropil-3- [ (2R,3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico en el Ejemplo 2, el proceso idéntico proporciona el compuesto del título en un 52% de rendimiento, después de la purificación por cromatografía de columna (gel de sílice, hexano/acetato etílico 3:2); punto de fusÍón=95°-101°C. ; Rf (B) =0.32; Rf (C) =0.85; RMN (CDCl3) 0.64-1.93 (m, 25H, val CH3/ decano <?¾ -7, 8, 9, 10, CH-1,6, t-butoxi CH3) ; 2.38 (m, 3H, decano CH2-5, val CH-) ; 2.73-3.82 (m, 7H, decano C¾ -2, butil C¾ -1, 4, CH-3); 3.82-5. 35 (m, 3H, val CH-, butil CH-2, OH) ; 6.0-9.0 (m, 13E, aromático, NH) . EJEMPLO 10 cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2rs, 3s) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilb til] -3,4-diaza-biciclo [4.4.0] decano De conformidad con el Ejemplo 2, Etapa B, el producto del Ejemplo 8 se convierte cuantitativamente a cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2RS,3S) -2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil] -3, 4-diaza-biciclo [ .4.0] decano. Este material se acopló con N-quinaldoil-L-asparagina (Ejemplo 3, Etapa A) por un proceso idéntico al Ejemplo 3, Etapa B para dar el compuesto del título en 52% de rendimiento; punto de fusión=lll°-114°C. ; Rf (C) =0.44; Rf (D) =0.46; R DJ (CDC13) 1.0-2.2 (m, 19H, decano G¾ -7, 8, 9, 10, Oí-I, 6, t-butoxi 0¾) ; 2.2-3.83 (m, 11H, decano CH2 -2,5, butil C¡¾ -1, 4, CH-3) ; 4.13 (m, 2H, butil CH-2, OH) ; 4.95 (m, 1H, asn CH) ; 5.73, 6.24 (s, s, 2H, H2) ; 6.7-7.33 (m, 6H, aromático, NH) / 7.4-8.42 (m, 6H, aromático) ; 9.2 (amplio m, 1 H, NH) . EJEMPLO 11 cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2RS#3S) -2-hidroxi-3- [n- (2-piridil) -metoxicarbonil-L-valil] amino-4-fenilbutil] -3,4-diaza-biciclo [4.4.0] decano Etapa A: N- (2 -piridil ) metoxicarbonil -L-valina : Una mezcla equimolar de (2-piridil) carbinol (3 g) y L-2-isocianato-3-metilbdtanoato metílico (4.32 g) (Fankhauser P. et al., Helv. Chim. Acta, 1970,2298-2313) se agitó durante 12 horas a 80°-90°C bajo nitrógeno para dar 7.32 g (100%) de éster N- (2-piridil)metoxicarbonil-L-valina metílico como un jarabe incoloro; RMN (CDC13) 0.94 (m, 3H, val C¾) ; 2.17 (m, 1H, val CH-) ; 3.71 (s, 3H, OCH3) ; 4.27. (m, 1H, val CH-) ; 5.18 (s, 2H, C¾) ; 5.43 (m, 1H, NH) ; 6.85-7.82 (m, 3H, aromático); 8.45 (m, 1 H, aromático). Esto se diluyó hasta 25 mL con metanol y 6.04 mL de hidróxido de potasio acuoso 5M se agregó. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a reflujo, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta secarse in vacuo. El residuo se diluyó hasta 25 mL con agua y se lavó con éter. La fase acuosa se enfrió en un bario de hielo y se hizo acida hasta pH=5 y se permitió que reposara durante la noche a 4°C. El precipitado resultante se filtró completamente; se lavó con pequeñas porciones de agua fría (3X15 mi) y se secó in vacuo sobre pentóxido de fósforo para dar 4.92 g (71% de rendimiento) del compuesto del título fundido a 116° -118°C. ; RMN (DMSO-d. sub . 6) 0.93 (d, 6H, val CH3) ; 2.1 (m, 1H, val CH-) ; 3.4 (amplio s, 1H, OH) ; 3.93 (m, 1H, val CH-) ; 5.13 (s, 2H, CH2) ; 7.17-8.0 (m, 4H, aromático, NH) ; 8.5 (m, 1H, aromático) . Etapa B: cis-1 , 6-3 -t-butoxicarbonil-4- [ (2RS , 3S) -2 -hidroxi-3- [N- (2 -piridil ) metoxicarbonil-L-valil] amino-4-f enilbutil] -3,4-diaza-biciclo- [4.4.0] decano : Cuando el producto de la Etapa A se substituye por N-quinaldoil-L-asparagina en el Ejemplo 10, el proceso idéntico proporciona el compuesto del título, fundido a 82°-87°c, en 3a% de rendimiento después de la purificación bajo las condiciones dadas en el Ejemplo 9; Rf (B) =0.08; Rf (C) =0.64; Rf (D) =0.66,; RMN (CDCl3) 0.82 (m, 6H, val CH3) ; 1.05-2.73 (m, 22H; decano CH2 -5, 7, 8, 9, 10, CH-1,6, t-butoxi CH3 , val CH-); 2.73-4.6 (m, 9H, butil CH2 -1, 4, CH-2,3, decano CH2 -2, val CH-); 5.05-5.5 (m, 3H, CH2, OH); 5.5-6.78 (m, 2H, NH) ; 7.0-7.9 (m, 8H, aromático); 8.57 (m, 1H, aromático) . EJEMPLO 12 cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2RS,3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-glutaminil) amino-4-fenilbutil] -3.4-diaza-biciclo [4.4.0] decano Etapa A: N-Quinaldoil-L-Glutamina: Cuando la L-glutamina se substituye por L-valina en la Etapa A del Ejemplo 2, el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo, fundido a 188°-190°C., en 72% de rendimiento; RMN (CDCl3/DMSO-d6 1:1) 2.34 (m, 4H, gln C¾) ; 4.7 (m, 1H, gln CH-) ; 6.3, 7.15 (amplio ss, 2H, NH2) ; 7.4-8.51 (m, 7H, aromático OH); 8.82 (d, 1H, NH) . Etapa B: cis-1, 6-3~t-butoxicarbonil-4- [ (2RS,3S) -2-hidroxi-3- [N-quinaldoil-L-glutaminil] amino-4-fenilbutil] -3,4-diaza-biciclo [4.4.0] decano: Cuando el producto de la Etapa A se substituye por N-quinaldoil-L-asparagina en el Ejemplo 10, el proceso idéntico proporciona el compuesto del título, fundido a 106°-115°C., en 18% de rendimiento; f (C) =0. 27; Rf (D) =0.30; RM (CDC13) 0.8-2.7 (m, 26H, decano CH2 -7, 8, 9, 10, CH-1,6, gln CH2, t-butoxi CH3, butil CH-3) ; 2.7-3.8 (m, 6H, decano CH2 -2, 5, butil CH2 -4); 4.36 (m, 1H, butil CH-2) ; 4.6 (m, 1H, gln CH) ; 5.1 (amplio s, 1H, OH); 5.4 (m, 1H, NH) ; 6.07, 6.6 (d, d, 2H, NH2) ; 6.8-8.5 (m, 11H, aromático); 8.8 (m, 1H, gln NH) . EJEMPLO 13 cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2RS, 3S) -2-hidroxi-3- (n-quinaldoil-L-treonil) -amino-4-fenilbutil [-3,4-diaza-biciclo [4.4.0] decano Etapa A: N-Quinaldoil-L-treonina : Cuando la L-treonina se substituye por L-valina en la Etapa A del Ejemplo 2, el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo, fundido a 184°-185°C., en 74% de rendimiento; RMN (CDCl3/DMSO-d6 1:1) 1.29 (m, 3H, CH3 ) ; 4.5 (m, 1H, thr CH) ; 4.68 (dd, 1H, tir CH-); 7.4-9. 27 (m, 9H, aromático, ácido OH, 2 -OH, NH) . Etapa . B: cis-1 , 6-3 -t-butoxicarbonil-4- [2RS , 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-treonil ) amino-4 -fenilbutil] -3,4-diaza-biciclo [4.4.0] decano : Cuando el producto de la Etapa A se substituye por N-quinaldoil-L-asparagina en el Ejemplo 10, el proceso idéntico proporciona el compuesto del título, fundido a 102°-112°C., en 36% de rendimiento, Rf (C) =0.72; Rf (D) =0.61, 0.7; RMN (CDCl3) 1.0-2.75 (m, 25H, t-butoxi C¾, decano CH2 -7, 8, 9, 10, CH-1,6, butil CH2 -4, OH); 2.75-4.0 (m, 8H, decano CH2 -2, 5, butil C¾ -4, OH); 4.0-4.7 (ra, 3H, thr CH-, butil CH-3); 6.5-7.4 (m, 6H, aromático, NH) ; 7.4-8.5 (m, 6H, aromático); 8.8 (m, 1H, thr NH) . EJEMPLO 14 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2RS,3S) -2-hidroxi-3-fenilmetoxicarbon.il) amino-4 -fenilbutil] -2,3 -diaza-biciclo [2.2.1] [hept-5-eno] Etapa A: 2-t-butoxicarbonil-3-fenilmetoxicarbonil-2 , 3-diaza-biciclo- [2.2.1] hept-5-eno : A una mezcla agitada de 1 g (4.34 mmol) de l-benciloxicarbonil-2-t-butoxicarbonilhidrazina (Dutta et al., J. C. S. Perkin I, 1975, 1712-1720) en 30 mL de cloruro de metileno anhidro 1.55 g (8.7 mmol) de N-bromosuccinimida se agregó a 0°C, y la agitación continuó durante 1 hora con enfriamiento externo en un baño de hielo. La mezcla de reacción se lavó con solución de tiosulfato de sodio acuoso al 10% y solución de cloruro de sodio acuoso saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta secarse in vacuo. El residuo, se volvió a disolver en 15 mL de éter anhidro, 0.57 g (8.7 mmol) de ciclopentadieno recientemente destilado se agregó y la mezcla se permitió que reposara durante 1 hora a temperatura ambiente. La evaporación hasta secarse bajo presión reducida dio 0.77g (54% de rendimiento) del producto del título como un jarabe incoloro; R N (CDC13) 1.44 (s, 9H, t-butoxi CH3) ; 1.7 (m, 2H, CH2 -7) ; 5.06 (m, 2H, CH-1,4); 5.15 (s, 2H, metoxi CH2) ; 6A (m, 2H, CH-5,6); 7.24 (m, 5H, aromático). Etapa B: 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2RS, 3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -2 , 3-diaza-biciclo [2.2.1] -hept-5-eno] : Una mezcla de 0.2 g (0.6 mmol) del producto de la Etapa A y 0.8 mL de solución acuosa 1N de hidróxido de potasio en 5 mL de metanol se puso a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla resultante se evaporó parcialmente, se diluyó hasta 10 mL con agua y se extrajo con éter dietílico (3x10 mi) . La fase orgánica combinada se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice; hexano/acetato etílico 3:2) para dar 0.05 g (42% de rendimiento) de 2-t-butoxicarbonil-2 , 3-diazabiciclo [2.2.1] hept-5-eno. Este material (0.049 g, 0.25 mmol) se disolvió en 2 mL de isopropanol que contiene 0.0744 g (0.25 mmol) de 2(R,S)-3 (S) -1 , 2-epoxi-3 -fenilmetoxicarbonilamino-4-fenilbutano (Etapa A del Ejemplo 6) y la mezcla resultante se agitó durante 15 horas a 80°±5°C bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó hasta secarse in vacuo y se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice hexano/acetato etílico 4:1) para dar 0.054 g (44% de rendimiento) del producto del título; punto de fusión=lll°-113 °C; Rf (A) =0.07; Rf (B) =0.31; RMN (CDC13) 1.43 (s, 9H, t-butoxi CH3); 1.8 (m, 2H, C¾ -7); 2.4-3.15 (m, 4H, butil CH2- 1,4); 3.2-4.2 (m, 3H, butil, CH-2,3, OH) ; 4.5-5.33 (m, 5H, CH- 1,4, metoxi CH2, Mí); 6.2-6.6 (m, 2H, CH-5,6); 7.2 (m, 10H, aromático). EJEMPLO 15 2-t-butoxicarbonil-3- [{2RS,3S) -2~hidroxi-3- (feiiilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -2, 3-diaza-biciclo [2.2.1] heptano Cuando el producto de la Etapa A del Ejemplo 14 se substituye por cis-1, 6-4-benciloxi-carbonil-3-t-butoxicarbonil-3-4-diaza-biciclo [4.4.0] decano en el Ejemplo 8, un proceso similar proporciona el compuesto del título en 31% de rendimiento; punto de fusión=119°-126°C. ; Rf (A) =0.12; Rf (B) =0.34, 0.39; RMN (CDC13) 1.2-2.1 (m, 15H, t-butoxi CH3/ C¾ -5,6,7); 2.5-3.2 (m, 4H, butil CH2 -1, 4); 3.2-4.4 (m, 4H, butil CH-2,3, CH-1, 6); 4.7-5.5 {m, 4H, metoxi CH2, NH, OH); 7.26 (m, 10H, aromático). EJEMPLO 16 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2RS,3S) -2- idroxi-3- [N- (2-piridil) -. metoxicarbonil-L-valil] amino-4-fenilbutil] -2.3-diaza-biciclo [2.2.1] -heptano De conformidad con el Ejemplo 2, Etapa B el producto del Ejemplo 15 se convierte cuantitativamente a 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2RS , 3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil] -2 , 3-diaza-biciclo [2..2.1] heptano. Este material se acopló a la N- (2-piridil) metoxicarbonil-L-valina (Ejemplo 11, Etapa A) por un proceso idéntico al Ejemplo 3, Etapa B para dar el compuesto del título en un 51% de rendimiento: punto de fusión=73°-77°C. ; Rf (C) =0.45; Rf (D) =0.49; RMN (CDCl3) 0.7-1.0 (m, 6H, val CH3) ; 1.25-2.15 (m, 16H, t-butoxi C¾, val CH-, CH2 -5, 6, 7); 2.55-3.1 (m, 4H, butil CH2 -1, 4); 3.3-3.7 (butil CH-2,3); 3.91 (m, 1H, val CH-) ; 4.1-4.4 (m, 2H, CH-1,4); 4.9-5.4 [m, 4H, metoxi C¾ (s, 5.26), OH, H] ; 6.6 (m, 1H, NH) ; 7.26, 7.7, 8.57 (m, 7H, 1H, 1H, aromático). EJEMPLO 17 2- [N-(1S) (2-metil-l-metoxicarbonilpropil) carbamoil] -3- [ (2RS, 3S) -2-hidroxi-3- [N- (2-piridil)metoxi-L-valil] amino-4-fenilbutil] -2 , 3 -diaza-biciclo [2.2.1] heptano De conformidad con el Ejemplo 4, Etapa B, el producto del Ejemplo 16 se convierte cuantitativamente a la sal de clorohidrato de 3- [ (2RS, 3S) -2 -hidroxi-3 - [N- (2-piridil) -metoxi-L-valil] amino~4-fenilbutil] -2 , 3-diaza-biciclo- [2.2.1] heptano. Este material (0.06 g; 0.113 mmol) y una cantidad equimolar de L-2-isocianato-3-metil-butanoato metílico . se disolvieron en 0.4 mL de cloroformo libre de etanol y se le agregó 0.031 mL de diisopropiletilamina. La mezcla resultante se permitió que reposara durante 12 horas a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, luego se diluyó hasta 15 mL con acetato etílico y se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio.

La evaporación in vacuo y la purificación por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato etílico) dio 0.051 g (66%) del compuesto del título; punto de fusión=79°-84°C, Rf (C) =0. 2; Rf (D) =0. 46; RMN (CDC13) ; 0.5-1.0 (m, 12H, val CH3) ; 1.0-2.5 (m, 1 OH, val CH- , butil C¾ -1, C¾ -5, 6, 7); 2.5-3.33 (m, 3H, butil CH2 -4, CH-3); 3.33-4.05 (m, 6H, val CH-, CH-4, OCH3) ; 4.05-5.5 (m, 6H, butil CH-3, OH, CH-1, NH, metoxi CH2) ; 5.82-6.7 (rti, 2H, val NH) ; 6.9-7.9, 8.6 (m, m, 8H, 1H, aromático) . EJEMPLO 18 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2RS, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-1-asparaginil) amiiio-4-fenilbutxl] -1.2.3.4-tetrahidroftalazina Etapa A: 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2RS, 3S) -2-hidroxi-3 - (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -1,2,3,4-tetrahidroftalazina : A una mezcla de 0.19 g (1.11 mmol) de la sal de clorohidrato de 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroftalazina [Groszkowski y Wesolowska, Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 880 (1981)] y 0.23 g (1.05 mmol) de bicarbonato di-tert-butílico en 5 mL de cloroformo, se le agregó 0.147 mL (1.05 mmol). de trietilamina bajo nitrógeno. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente la mezcla se diluyó hasta 30 mL con acetato etílico, se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuoso saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente in vacuo y la purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato etílico 4:1) dio 0.0921 g (37%) de 2-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetra idroftalazina; RMN (CDC13) 1.5 (s, 9H, t-butoxi CH3) ; 4.0 (s, 2H, CH2 -4); 4.47 (amplio s, 1H, NH) ; 4.64 (s, 2H, CH2 -1) ; 6.95 (m, 4H, aromático) . Cuando este material se substituye por 2-t-butoxi-carbonil-2 , 3-diazabiciclo [2.2.1] -hept-5-eno en la Etapa B del Ejemplo 14, un proceso similar proporciona el compuesto del título en 24% dé rendimiento después de la purificación en cromatografía de columna (alumina, cloroformo/acetato etílico 95:5); punto de ebullición=68°-71°C. ; RMN (CDCl3) 1.5 (s, 9H, t-butoxi C¾) ; 2.18-3.15 (m, 4H, butil C¾ -1, 4); 3.3-5.5 (m, 10H, butil CH-2,3, CH2 -1,4, metoxi C¾, OH, NH) ; 7.22 (m, 14H, aromático) . Etapa B: 2-t-butoxicarbonil-3 - [ (2RS, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) [amino-4-fenilbutil] -1, 2 , 3 , 4-tetrahidroftalazina : Cuando el producto de la Etapa A se substituye por cis-1 , 6-3-t-butoxicarbonil~4- [ (2RS , 3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -3,4-diazabiciclo [4. .0] decano en el Ejemplo 10, el proceso idéntico proporciona el compuesto del título en 70% de rendimiento; punto de ebullición=108°-ll2°C. ; Rf (C)==0.44; Rf (D) =0.39; RMN (CDC13) 1.47 (m, 9H, t-butil CH3) ; 2.3-3.11 (m, 6H, asn CH2, butil CH2 -1, 4); 3.2-5.14 (m, 8H, butil CH-2,3, asn CH-, CH2 -1, 4, OH); 5.14-6.1 (m, 2H, NH) ; 6.6-7.4 (m, 10H, aromático, NH) ; 7.62, 7.77, 7.87 (3xm, 1H, 1H, 1H, aromático); 8.1-8.4 (m, 3H, aromático); 9.11 (m, 1H, asn H) . EJEMPLO 19 3p-isopropil-3- [ (2S,3S) -2 -hidroxi-3 - (fenilmetoxicarbonil) -amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico Etapa A: 2 (R) -3 (S) -1, 2-Epoxi-3-fenilmetoxicarbonilamino- 4-fenilbutano : A una solución agitada de 6.02 g (40 mmol) de yoduro de sodio en 50 mL de acetonitrilo anhidro, se agregó 2.6 mL (22 mmol) de clorotrimetilsilano bajo nitrógeno. Después de 10 minutos de agitación, 6 g (20.1 mmol) del isómero predominantemente eritro de 2 (R, S) -3 (S) -1, 2-Epoxi-3-fenilmetoxicarbonilamino-4-fenilbutano (Ejemplo 6, Etapa A) se agregó y la agitación continuó durante 1 hora adicional. A esta mezcla se le agregó 4g (61.2 mmol) de polvo de zinc seguido por 6 mL de ácido acético. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante alrededor de 5 horas a temperatura ambiente y el material sólido se removió por filtración. El filtrado se evaporó hasta secarse en vacuo y el residuo se diluyó hasta 75 mL con éter, se lavó con agua y tiosulfato de sodio acuoso 5 y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.. La evaporación in vacuo y la purificación por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato etílico 4:1) dio 5.1 g (90%) de (S) -2-(feniliretoxicarbonil)amÍno-l-fenilbut-3-eno; Rf (A) =0.5; punto de fusión=87°-88°C. (hexano) ; RM (CDCl3) 2.87 (d, 2H, buteno CH2 -1); 4.77 (m, 2H, buteno CH2 -4); 5.0 (m, 1H, NCH) ; 5.06 (s, 2H, metoxi CH2) ; 5.18 (amplio d, 1H, NH) ; 5.55-6 (m, 1H, buteno CH-3) ; 7.19, 7.27 (m, s, 5H, 5H, aromático). Este material (2.23 g; 7.93 mmol) se disolvió en 25 mL de cloruro de metileno seco, y 4.5 g (22.1 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzóico al 85% se agregó a +4°C. La mezcla resultante se agitó durante dos días a la temperatura anterior, luego se diluyó hasta 50 mL con éter, se lavó secuencialmente con solución de sulfato de sodio acuosa al 10% a 0°C, bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se purificó por cristalización a partir de una mezcla de hexano/cloruro de metileno para dar 2.1 g (89% de rendimiento) del epóxido del título con la estereoquímica predominantemente treo; punto de fusión=83°-84°C. ; RMN (CDCI3) 2.47 (m, 5H, butano C¾ -1, 4, CH-2) ; 3.74 (m, 0.15H, NCH) ; 4.2 (m, 0.85H, NCH) ; 4.53 (amplio d, 1H, H) ; 5.03 (m, 2H, metoxi C¾) ; 7.3 (m, 10H, aromático). Etapa B: 3-isopropil-3- [ (2S, 3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarboni) -amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico : Una mezcla de 2.03 g (6.83 mmol) del producto de la Etapa A y 1.2 g (7.6 mmol) de 3-isopropilcarbazato t-bütílico en 8 mL de isopropanol, se agitó durante 12 horas a 70°+5°C bajo nitrógeno. Después de la evaporación del solvente in vacuo el residuo sólido se recristalizó a partir de hexano para dar 2.6 g (80% de rendimiento) del compuesto del título fundido a 114°-115°C. ; Rf (A) =0.2; Rf (B) =0.61; R N (CDCI3) 0.95 (m, 6H, isopropil CH3) ; 1.42 (s, 9H, t-butil CH3) ; 2.44 (m, 2H, butil C¾ -1); 2.94 (m, 3H, butil CH2 -4, CH- 3); 3.33-3.93 (m, 2H, isopropil CH, butil CH-2) ; 4.4 (amplio m, 1H, OH); 5.05 (s, 2H, metoxi C¾) ; 5.33 (amplio m, 2H, H) ; 7.18, 7.27 (m, s, 5H, 5H, aromático) . EJEMPLO 20 3-isopropil-3- [ (2S,3S) -2 -hidroxi-3 - (N-quinaldoil-L- asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico Cuando el producto del Ejemplo 19 se substituye por 3- isopropil- [ (2R, 3S) -2-hidroxi-3~ (fenilmetoxicarbonil) amino-4- fenilbutil] carbazato t-butílico en el Ejemplo 3, el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo en 66% de rendimiento; punto de ebullición=203o-204°C (cloroformo) ; Rf (C) =0.36; Rf (D) =0.37; R N (5% CD3OD en CDCl3) ; 1.0 (m, 6H, isopropil C¾) ; 1.4 (s, 9H, t-butil CH3) ; 2.53 (d, 2H, butil CH2 -1); 2.87 (m, 4H, asn CH2/ butil CH2 -4); 3.13 (s, 6H, CD3 OH); 3.42 (m, 2H, isopropil CH, butil CH-3) ; 4.0 (m, 1H, ¦ butil CH-2); 4.89 (m, 1H, asn CH-) ; 7.11 (m, 5H, fenil) ; 7.41-8. 47 (m, 6H, quinaldoil) . EJEMPLO 21 cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [2S, 3S) -2 -hidroxi-3 - (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -3 , 4-diaza- biciclo [4.4.0] decano Cuando el producto de la Etapa A, Ejemplo 8, se substituye por 3 -isopropil-carbazato t-butílico en el Ejemplo 19, Etapa B, el proceso idéntico proporciona el compuesto del título en 78%; punto de fusión=110°-lll°C. (hexano) ; Rf (A) =0.28; Rf (B) =0.63; RM (CDCl3) 1.0-2.18 (m, 19H, decano CH2 -7, 8, 9, 10, CH-1,6, t-butoxi CH3) ; 2.4 (m, 2H, decano C¾ -5); 2.75-4.1 (m, 8H, decano CH2 -2, butil CH2-1,4, CH-2,3); 4.93 (amplio s, 1H, OH); 5.07 (s, 2H, metoxi CH2) ; 5.31 (amplio m, 1 H, H) ; 7.22, 7.32 (m, S, 5H, 5H, aromático). EJEMPLO 22 cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2S, 3S) -2-hidroxi-3 -amino-4-fenilbutil] -3 , 4-diaza-biciclo [4.4.0] decano De conformidad con el método del Ejemplo 2, etapa B, el producto del Ejemplo 21 (2 g; 0.037 mol) se convierte cuantitativamente al compuesto del título (1.5 g de un jarabe pesado); RMN (CDCl3) : 1.0-2.32 (m, 19H, decano C¾ -7,8,9,10, CH-1,6, t-butoxi CH3) ; 2.32-4.54 (m, 13H, butil CH2 -1,4, CH-2,3, decano C¾ -2, 5, N¾, OH); 7.28 (m, 5H, aromático). Una cristalización fraccional del producto anterior a partir de hexano dio 0.74 g del isómero A como un sólido incoloro fundido a 123°-124°C; RMN (CDCl3) 1.0-2.25 (m, 2.1H, decano CH2 -7,8,9,10, CH-1,6, t-butoxi CH3, NH2) ; 2.35-3.0 (m, 5H, butil C¾ -1,4, CH- 3); 3.05-3.4 (m, 3H, butil CH-2, decano C¾ -5); 3.5 (m, 2H, decano CH2 -2); 3.82 (d, 1H, OH); 7.27 (m, 5H, aromático). La fracción de hexano dio 0.76 g del isómero B, después de la evaporación del solvente. Esto se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, 8% metanol en cloruro de metileno; Rf =0.16) para dar 0.72 g del isómero B puro como un jarabe incoloro: RM (CDC13) 1.0-2.4 (m, 21H, decano CH2 -7,8,9,110, CH-1,6, t-butoxi CH3, NH2) ; 2.4-3.1 (na, 6H, butil C¾ -1,4, CH-2,3); 3.22-3.4 (m, 2H, decano CH2 -5); 3.52 (m, 2H, decano CH2 -2); 3.76 (d, 1 H, OH); 7.27 (m, 5H, aromático) . EJEMPLO 23 cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2S, 3S) -2-hidroxi-3 - (N-guinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] -3,4-diaza-biciclo [4.4.0] decano Cuando el producto del Ejemplo 22 (mezcla de isómeros A y B) se substituye por cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2RS, 3S) -2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil] -3 , 4-diaza-biciclo [4.4.0] decano en el Ejemplo 10, el proceso idéntico proporciona el compuesto del título en 72% de rendimiento; punto de fusión=108°-110°C . , Rf (C) =0.44; Rf (D) =0.46; RMN (CDC13) 0.71-2.18 (m, 19H, decano CH2 -7,8,9,10, CH-1,6, t-butoxi CH3) ; 2.18-4.48 (m, 12H, asn CH2, decano CH2 -2,5, butil CH2 -1,4, CH-2,3); 4.95 (m, 2H, ash CH, OH); 5.55, 6.13 (amplio m, m, 2H, NH) ; 6.84-7.4 (m, 6H, aromático, H) ; 7.4-8.39 (m, 6H, aromático); 9.22 (m, 1 H, NH) . Una muestra de este producto separa a dos isómeros por cromatografía líquida de alta presión de fase inversa (columna hatman Ca semipreparativa) , usando 37% de una solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo que contiene 0.07% de ácido trifluoroacético y 10% de agua, para la elusión: Isómero A, Rf=16.8 min.; Isómero B, Rf=18.3 min. Cuando los isómeros A y B del producto del Ejemplo 22 se usan en lugar de mezcla, los isómeros respectivos del compuesto del título se obtienen. Isómero ?: 69% de rendimiento; punto de fusión=110°-116°C; R N (CDCl3) : 1.0-1.8 (m, 19H, t-butil CH3, decano C¾ -7,8,9,10, CH- 1,6); 2.2-2.6 (m, 2H, butil CH2 -1); 2.7-3.3 (m, 7H, asn C¾, butil C¾ -4, CH-3, decano C¾ -5); 3.56 (m, 2H, decano C¾ -2); 4.07 (m, 1H, butil CH-2) ; 5.0 (m, 1H, asn CH) ; 5.4-5.75 (m, 2H, H, OH); 6.1 (m, 1H, NH) ; 7.14 (m, 6H, aromático, NH) ; 7.63, 7.8, 8.22 (m, m, m, 1H, 2H, 3H, aromático); 9.21 (m, 1H, asn NH) . Isómero B: 78% de rendimiento; punto de fusión=122°-126°C; RMN (CDC13) : 1.1-1.71 (m, 19H, t-butil CH3, decano CH2 -7,8,9,10, CH-1,6),- 2.2-2.6 (m, 2H, butil CH2 -1); 2.7-3.15 (m, 6H, asn CH2, . butil C¾ -4 decano CH2 -5); 3.43 (m, 3H, butil CH-3, decano CH2 -2); 4.1 (m, 1H, butil CH-2); 4.94 (m, 1H, OH); 5.0 (m, 1H, asn CH) ; 5.55, 6.2 (m, m, 1H, 1H, N¾) ; 7.14 (m, 6H, aromático, NH) ; 7.63, 7.8, 8.22 (m, m, m, 1H, 2H, 3H, aromático); 9.27 (m, 1 H, asn NH) .

EJEMPLO 24 l-trimetilacetil-2- [ (2S, 3S) -2-hidroxi-3-lfenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -2 -isopropilhidrazina Etapa A: l-trimetilacetil-2-isopropilhidrazina: Una mezcla de 10 g (0.086 mol) de trimetilacetato metílico y 3.2 g (0.1 mol) de hidrazina anhidra, se puso a reflujo durante 12 horas, luego se evaporó hasta secarse bajo presión reducida. El residuo se purificó por cristalización a partir de una mezcla éter/hexano para dar 9 g (90% de rendimiento) de trimetilacetilhidrazida, fundido a 190°-191°C. Cuando este producto se substituye por carbazato t-but£lico en la Etapa A del Ejemplo 1, el proceso idéntico proporciona el compuesto del título en 67% de rendimiento, como cristales incoloros; R (CDC13) 1.03 (d, 6H, isopropil CH3) 1.18 (s, 9H, trimetil CH3) ; 3.07 (m, 1 H, isopropil CH) ; 4,62 (amplio s, 1 H, H) ; 7.4 (amplio s, 1 H, NH amida) . Etapa B: l-trimetilacetil-2- [2S, 3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -2-isopropil-hidrazina: Cuando el producto de la Etapa A se substituye por 3-isopropilcarbazato t-butílico en la Etapa B del Ejemplo 19, el proceso idéntico proporciona el compuesto del título en 69% de rendimiento; punto de fusión=132°-134°C. : Rf (A) =0.07; Rf (B) =0.33; RMN (CDCl3) 0.72-1.3 (m, 15H, isopropil C¾, t-butil CH3) ; 2.1-3.16 (m, 5H, butil CH2 -1,4, CH-3) ; 3.16-4.0 (m, 2H, butil CH-2, isopropil CH) ; 4.86 (s, 1H, OH); 5.08 (S, 2H, metoxi CH2) ; 5.4 (d, 1H, H) ; 6.1 (s, 1H, H) ; 7.2, 7.31 (m, s, 5H, 5H aromático) . EJEMPLO 25 l-trimetilacetil-2- [ (25, 33) -2 -hidroxi - 3 - (N-quinaldoil-L-asparaginil (amino-4-fenilbutil] -2-isopropilhidrazina Cuando el producto del Ejemplo 24 se substituye por 3-isopropil- [ (2R,3S) -2 -hidroxi-3 - (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico en el Ejemplo 3, el proceso idéntico proporciona el compuesto del título en 65% de rendimiento; punto de ebullición=222° -223.5°C . ; Rf (C) =0.1; Rf (D) =0.49; RM (10% CD30D en CDCl3) : 0.7-1.31 (m, 15H, trimetil CH3, isopropil GH3) ; 2.0-3.6 (m, 9H, asn C¾, butil CH2 -1,4, CH-2,3, isopropil CH) ; 4.05 (s, CD3 OH), 5.0 (m, H, asn CH) ; 6.64-8.5 (m, 11 H, aromático) . EJEMPLO 26 1- (t-butilamino) carbonil-2- [ (2S, 3S) -2 -hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] -2-isopropilhidrazina A una mezcla agitada vigorosamente de 0.33 g (0.0103 mol) de hidrazina anhidra en 50 mL de éter seco, se le agregó 1 g (0.01 mol) de isocianato t-butílico. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se mantuvo durante la noche a 4°C. Los cristales formados se filtraron completamente, se lavaron con una pequeña porción de éter y se secaron para dar 0.94 g (72% de rendimiento) de (t-butilamino) carbonilhidrazina fundido a 192°-193°C. Cuando esto se substituye por carbazato t-butílico en la Etapa A del Ejemplo 1, el proceso idéntico proporciona la 1- (t-butilamino) carbonil-2 -isopropilhidrazina en 58% de rendimiento como un sólido blanco; R N (CDC13) : 1.03 (d, 6H, isopropil CH3) ; 1.33 (s, 9H, t-butil CH3) ; 3.9 (amplio s, 1 H, NH) ; 6.02 (amplio s, 2H, NH amida) . Cuando esto se substituye por 3-isopropilcarbazató t-butílico en la Etapa B del Ejemplo 19, el proceso idéntico proporciona la 1- (t-butilamino) carbonil-2- [ (2S , 3S) -2-hidroxi-3-(fenilmetoxicarbonil ) amino-4-fenilbutil] -2-isopropilhidrazina en 68 % de rendimiento, como un sólido blanco; RMN (CDC13) : 1.0 (m, 6H, isopropil CH3) ; 1.3 (s, 9H, t-butil CH3) ; 2.33-4.22 (m, 8H, butil CH2 -1,4, CH-2,3, OH, isopropil CH) ; 5.05 (s, 2H, metoxi CH2) ; 5.3 (m, 2H, NH) ; 5.91 (m 1H, NH) ; 7.2, 7.35 (m, s, 5H, 5H, aromático). Cuando esto se substituye por 3-isopropil- [ (2R, 3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) mino-4 -fenilbutil] carbazato t-butílico en el Ejemplo 3, el proceso idéntico proporciona el compuesto del título en 67% de rendimiento; punto de ebullición=119° -125°C . ; Rf (C) =0.06; Rf =0.43; RMN (CDCl3) : 1.0 (m, 6H, isopropil CH3) ; 1.32 (s, 9H, t-butil CH3) ; 2.24-3.38 (m, 7H, butil CH2 -1,4, CH-3, asn CH2) ; 3.38-4.63 (m, 3H, butil CH-2, OH, isopropil CH) ; 5.09 (m, 1 H, asn CH) ; 5.63-8.4 (m, 16H, aromático, NH) ; 9.0 (d, 1H, asn NH) .

EJEMPLO 27 3-isopropil-3- [ (2S , 3S) -2-hidroxi-3- (N-picolinoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato ETAPA A: N-picolinoil-L-asparagina : Cuando el ácido picolinico se substituye por ácido quináldico en la Etapa A del Ejemplo 3, el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo fundido a 171°-172°C, en 68% de rendimiento, RMN (DMSO-de) 2.75 (m, 2H, asn CH2) ; 4.8 (m, 1H, asn CH) ; 6.7-8.8 (m, 6H, aromático, NH2) ; 9.0 (d, 1H, NH) ; 12.7 (amplio s, 1 H, OH) . ETAPA B: 3-isopropil-3- [2S, 3S) -2-hidroxi-3- (N-picolinolil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico; Cuando el producto de la Etapa A se substituye por N-quinaldoil-L-aspargina en el Ejemplo 20, el proceso idéntico proporciona el compuesto del título en 58% de rendimiento; punto de fusión=101°-10.8 °C . ; Rf (C) =0.15; Rf (D) =0.48; RMN (CDC13) : 1.0 (m, 6H, isopropil C¾) ; 1.4 (s, 9H, t-butil CH3); 2.15-3.23 (m, 7H, butil CH2 -1, 4, CH-3, asn CH2; 3.23-4.53 (m, 3H, butil CH-2, isopropil CH, OH); 4.94 (m, 1H, asn CH) ; 5.1-6.41 (m, 3H, NH) ; 6.7-8.7 (m, 10H, aromático, NH) ; 9.05 (m, 1H, asn NH) .

EJEMPLO 28 3-iscprqpil-3-[ (2S,3S) -2-hidroxi-3- (N- (2-piridil)irkaoxicazboriilantranilo il) amino-4-fenilbutll]carbazato Cuando el producto de la Etapa A del Ejemplo 4 se substituye por N-quinaldoil-L-asparagina en el Ejemplo 20, el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo en 61% de rendimiento; punto de ebullición=155°-157°C. ; Rf (C) =0.79; Rf (D) =0.78; RMN (CDC13) : 1.0 (m, 6H, isopropil CH3) ; 1.42 (s, 9H, t-butil CH3) ; 2.33-3.22 (m, 5H, butil CH2 -1,4 CH-2); 3.62 (m, 1H, butil CH-3) ; 4.25 (m, 1H, isopropil CH) ; 4.67 (amplio s, 1H, OH); 5.3 (s, 2H, metoxi CH2) ; 6.52-8.44 (m, 15H, aromático, NH) ; 8.55 (m, 1H, NH) . EJEMPLO 29 3-bencil-3-[ (2S,3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) am±no-4-fenilbutll] carbazato t-butilico ETAPA A: 3-bencilcarbazato t-butilico: Cuando el benzaldehído se substituye por acetona en la Etapa A del Ejemplo 1, el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo en 69% de rendimiento como un jarabe incoloro pesado; RMN (CDCI3) : 1.44 (s, 9H, t-butil CH3) ; 3.63 (amplio s, 1H, NH); 4.0 (s, 2H, CH2) ; 6.08 (s, 1H, NH) ; 7.3 (s, 5H, aromático) . Etapa B: 3-bencil-3- [ (2S , 3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil] amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico : Cuando el producto de la Etapa A se substituye por 3-isopropil carbazato t-butilico en la Etapa B del Ejemplo 19, el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo en 72% de rendimiento; punto de ebullición=142°-143°C. ; Rf (A) =0.16; Rf (B) =0.59; RMN (CDC13) 1.31 (s, 9H, t-butil CH3) ; 2.12-3.12 (m, 5H, butil CH2 -1, 4, CH-3) ; 3.35-4.11 (m, 3H, bencil CH2, butil CH-2) ; 4.41 (amplio s, 1H, OH); 5.05 (s, 2H, metoxi CH2) ; 5.2 (m, 2H, NH) ; 7.22 (m, 15H, aromático). EJEMPLO 30 3-bencil-3- [ (2S,3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico Cuando el producto del Ejemplo 29 se substituye por 3-isopropil- [ (2S, 3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil ) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico en el Ejemplo 20, el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo en 71% de rendimiento; punto de ebullición=150°-153°C. ; Rf (C) =0.38; Rf (D) =0.53; RMN (CDC13) : 1.3 (s, 9H, t-butil CH3) ; 2.13-3.2 (m, 7H, butil CH2 -lr 4, CH-3, asn CH2) ; 3.2-4.73 (m, 4H, bencil CH2, butil CH-2, OH); 5.0 (m, 1H, asn CH) ; 5.14-6.7 (m, 4H, NH) ; 6.7-8.35 (ra, 16H aromático); 9.25 (amplio m, 1 H, asn NH) . EJEMPLO 31 3-ciclohexil-3- [ (2S , 3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico Etapa A: 3-ciclohexilcarbazato t-butilico: Cuando la ciclohexanona se substituye por acetona en la Etapa 1 del Ejemplo 1, el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo en 59% de rendimiento como un sólido incoloro; RMN (CDC13) : 0.75-2.2 (m, 19H, t-butil CH3, ciclohexil CH2) ; 2.75 (m, 1H, ciclohexil CH) ; 3.75 (amplio s, 1H, NH) ; 6.27 (amplio s, 1H, NH) . Etapa B: 3-ciclohexil-3- [ ( 2S , 3S ) -2-hidroxi-3- ( fenilmetoxicarbonil ) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico: Cuando el producto de la Etapa A se substituye por 3-isopropil carbazato t-butilico en la Etapa B del Ejemplo 18, el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo en 76% de rendimiento; punto de ebullición=142°-143aC. ; Rf (A) =0.28; Rf (B) =0.7; RMN (CDCI3) : 0.73-2.0 (m, 19H, t-butil CH3, ciclohexil CH2) ; 2.53 (m, 3H, butil CH2 -1, CH-3); 3.0 (d, 2H, butil CH2 -4); 3.35-4.0 (m, 2H, butil CH-2, ciclohexil CH) ; 4.49 (amplio s, 1H, OH); 5.13 (s, 2H, metoxi CH2) ; 5.35 (m, 2H, NH) ; 7.3, 7.4. (m, s, 5H, 5H, aromático). EJEMPLO 32 3-ciclohexil-3- [ (2S , 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico Cuando el producto del Ejemplo 31 se substituye por 3-isopropil-3- [ (2S, 3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino- 4-fenilbutil] -carbazato t-butilico en el Ejemplo 20, el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo en 75% de rendimiento: punto de fusión=140°-144°C. ; Rf (C) 0.42; Rf (D) =0.56; RMN (CDC13) : 0.7-2.17 (m, 19H, t-butil CH3, ciclohexil CH2) ; 2.17-3.29 (m, 7H, butil CH2 -1, 4, CH3 asn CH2) ; 3.3-4.87 (m, 3H, butil CH-2, ciclohexil CH, OH) : 4.95 (irt, 1H, asn CH) ; 5.14-6.4 (m, 3H, NH) ; 6.62-8.3 (m, 12H, aromático, NH) ; 9.15 (d, 1H, asn NH) . EJEMPLO 33 3-isoporpil-3- [ (2S , 3S) -2-hidroxi-3- (N- (1-carbamoilmetil) acriloil) -amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico ETAPA A: ácido ( 1-Carbamoilmetil ) acrilico : A una mezcla de 3g (0.027 mol) de anhídrido itacóníco en 30 mL de tetrahidrofurano, 3 mL de hidróxido de amonio al 28% se agregó. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó hasta secarse bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 15 mL de agua, luego se hizo ácido hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y se permitió que reposara durante la noche a 4°C. El precipitado formado se filtró completamente, se lavó con una pequeña porción de agua fría y se secó para dar 1.4 g (40% de rendimiento) del compuesto del título fundido a 153 °-154 °C . ; RMN (DMSO-d6) : 3.11 (s, 2H, CH2) ; 5.67, 6.13 (s, s, 1H, 1H, CH) ; 6.7, 7.9 (amplio s, s 1H, 1H, NH) ; 12.15 (amplio s, 1 H, OH). ETAPA B: 3-isopropil-3- [ (2S, 3S) -2-hidroxi-3- (N- (1-carbamoilmetil) acriloil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico: Cuando el producto de la Etapa ? se substituye por N-quinaldoil-L-asparagina en el Ejemplo 20, el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo en 61% de rendimiento; punto de fusión=118 °-122 °C . ; Rf (C) =0.27; Rf (D) =0.49; RMN (CDC13) : 1.0 (m, 6H, isopropil CH3) ; 1.4 (s, 9H, t-butil CH3); 2.49 (m, 2H, butil CH2 -1); 3.0 (m, 3H, butil CH2 - 4, CH-3); 3.2 (s, 2H, metil CH2) ; 3.6 (m, 1H, isopropil CH); 4.07 (m, 1H, butil CH-2); 4.6 (amplio s, 1H, OH); 5.2-5.8 (m, 4H, acril CH, NH) ; 6.4-7.0 (m, 2H, NH2); 7.2 (m, 5H, aromático) . EJEMPLO 34 3-isopropil-3- [ (2S , 3S) -2-hidroxi-3- (N-2- (RS) -3-tert-butiltio-2-carbamoilmetilpropionil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico A una mezcla de 0.057 g (0.127 mmol) del producto del Ejemplo 33 y 0.0172 mL (0.152 mmol) de mercaptan tert-butilico en 0.5 mL de metanol anhidro, 1 gota de una solución al 20% recientemente preparada de metóxido de sodio en metanol se agregó. Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó hasta secarse, luego se diluyó hasta 10 mL con éter y se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturada. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el éter se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice; acetato etílico) , para dar 0.032 g (47% de rendimiento) del compuesto del titulo; punto de fusión=1160 -120 °C . ; Rf (C) =0.42; Rf (D) =0.56; RMN (CDCI3) ; 0.6-1.63 (m, 24H) t-butil CH3, isopropil CH3); 2.0-4.47 (m, 13H, butil CH2 -1, 4, CH-2,3, isopropil CH, metil CH2, propionil CH2, CH, OH); 4.82-6.78 (m, 4H, NH2, NH) ; 7.11 (m, 5H, aromático). EJEMPLO 35 3-isopropil-3- [ (2S , 3S) -2-hidroxi-3- (N-benzoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico Etapa ?: N-Benzoil-L-asparagina : A una solución agitada vigorosamente de 2 g (0.013 mol) de monohidrato de L-asparagina y 2.02 g (0.014 mol) de carbonato de potasio en 15 mL de agua, 1.51 mL (0.013 mol) de cloruro de benzoilo se agregó gota a gota, durante un periodo de 15 minutos, a temperatura ambiente. La agitación continuó durante 2 horas, luego la mezcla se extrajo con 10 mL de éter y la fase acuosa se hizo ácida hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado blanco se filtró completamente, se lavó con agua y se purificó por cristalización a partir de alcohol isopropilico para dar 2.1 g (68% de rendimiento) del compuesto del título a 190°-192°C; RMN (DMSO-d6) : 2.62 (m, 2H, CH2) ; 3.32 (amplio s, 1H, OH); 4.72 (m, 1H, CH) ; 6.64-8.0 (m. 7H, aromático, NH2) ; 8.6 (d, 1H, NH) . Etapa B: 3-isopropil-3- [ (2S, 3S) -2-hidroxi-3- (N-benzoil-L-asparaginil) -amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico : Cuando el producto de la Etapa A se substituye por N-quinaldoil-L-asparagina en el Ejemplo 20, el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo en 65% de rendimiento; punto de fusión=182°-185°C. ; Rf 0.22; Rf (D) =0.51; R (CDC13/DMS0-d6, 1:1): 0.92 (mf 6H, isopropil CH3) ; 1.38 (s, 9H, t-butil CH3) ; 2.19-3.11 (m, 7H, butil C¾ -1, 4, CH-3, asn CH2) ; 3.11-4.57 (m, 3H, isopropil CH, butil CH-2, OH); 4.83 (m, 1H, asn CH) ; 6.5-8.17 (m, 14H, aromático NH) ; 8.56 (m, 1H, asn NH) . EJEMPLO 36 l-t-butiloxicarbonil-2- [ (2S,3S) -2-hidroxi-3-(fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] hexahidropiridazina Etapa A: 1-t-butiloxicarbonilhexahidropiridazina : Cuando el 1, -dibromobutano se substituye por cis-1,2-ciclohexanodimetilyoduro en la Etapa A del Ejemplo 8, el proceso idéntico proporciona la l-t-butoxicarbonil-2-fenilmetoxicarbonilhexahidropiridazina en 65% de rendimiento; punto de fusión=71°-72°C. ; RMN (CDC13) 1.15-1.9 (m, 13H, t-butil C¾; CH2 - 4,5); 3.0, 4.15 (amplio m, m, 2H, 2H, CH2 -3,6); 5.2 (m, 2H, metoxi CH2) ; 7.35 (s, 5H, aromático). Esto se convierte al compuesto del titulo en 93% de rendimiento por hidrogenólisis , realizado como se describe en el Ejemplo 2. El producto se aisla como un jarabe incoloro. Etapa B: l-t-butiloxicarbonil-2- [ (2S, 3S) -2-hidroxi-3-( fenilmetoxicarbonil ) amino-4-fenilbutil] hexahidropiridazina : Cuando el producto de la Etapa A se substituye por 3-isopropilcarbazato t-butilico en la Etapa B del Ejemplo 19, el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo en 71% de rendimiento, como un jarabe incoloro pesado; R N (CDCI3) 1.0-1.87 (m, 13H, t-butil CH3, piridazina CH2 -4,5); 2.0: 4.0 (m, 11 H, butil CH2 -1,4, CH-2,3, piridazina CH2 -3,6, OH); 5.05 (s, 2H, metoxi CH2) ; 5.47 (d, 1H, NH) ; 7.19 (m, 10H, aromático) . EJEMPLO 37 l-t-b tiloxicarbonil-2- [ (2S , 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) -amino-4-fenilbutil] hexahidropiridazina Cuando el producto del Ejemplo 36 se substituye por 3-isopropil- [ (2S, 3S) -2-hidroxi-3- ( fenilmetoxicarbonil ) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico en el Ejemplo 20, el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo en 65% de rendimiento; punto de ebullición=1040 -1100 C . ; Rf (C) =0.3; Rf (D) =0.62; RMN (CDC13) 1.0-2.04 (m, 13H, t-butil CH3, piridazina CH2 -4,5); 2.15-4.31 (m, 13H, butil CH2 -1,4, CH-2,3, asn CH2, piridazina CH2 -3,6, OH); 4.95 (m, 1H, asn CH) ; 5.14-6.6 (m, 3H, NH) ; 6.8-8.4 (m, 11H, aromático); 9.21 (d, 1 H, asn NH) . EJEMPLO 38 cis-l,6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2S,3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-3-ciano-L-alanil) amino-4-fenilbutil] -3 , 4-diaza-[biciclo [4.4.0] decano Etapa A: N-Quinaldoil-3-ciano-L-alanina : A una mezcla de 0.198 g (0.69 mmol) de N-quinaldoil-L-asparagina y 0.24 mL (1.38 mmol) de N, N-diisopropiletilamina en 1 mL de cloroformo se agregó 0.146 g (0.71 mmol) de diciclohexilcarbodiimida . La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente , luego se dividió entre lOmL de bicarbonato de sodio al 5% y 10 mL de éter. La fase acuosa se hizo ácida hasta pH2 y el ácido se tomó por extracción con cloroformo (3x lOmL) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dar 0.101 g del producto crudo. Esto se recristalizó a partir de una pequeña porción de cloruro de metileno para dar 0.06 g del compuesto del titulo fundido a 144°-146°C; RMN (5% DMS0-d6 en CDC13) : 3.22 (d, 2H, ala CH2); 4.95 (m, 1H, ala CH) ; 7.2-8.57 (m, 7H, aromático, OH) ; 9.19 (d, 1H, NH) . Etapa B: cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2S, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-3-ciano-L-alanil) amino-4-fenilbutil] -3, -diaza-biciclo [4.4.0] decano : Cuando el producto de la Etapa A se substituye por N-quinaldoil-L-asparagina en el Ejemplo 22 (isómero A) el proceso idéntico proporciona el compuesto del titulo con 67% de rendimiento, fundido a 106o-112°C; Rf (C) =0.87; Rf (D) =0.89; RMN (CDC13) 0.7-2.84 (m, 24H, t-butil CH3, decano CH2 -7,8,9,10, CH-1,6, butil CH2 -1, CH-3, cianoalanil CH2) ; 2.85-4.65 (m, 8H, butil C¾ -4, CH-2, decil CH2 -2,5. OH); 4.7-5.6 (amplio m, 2H, cianoalanil CH, NH) ; 6.9-8.5 (m, 11H, aromático); 8.9 (amplio m, 1H, NH) . Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con los ejemplos proporcionados para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de ' la invención abarca todas las variaciones usuales, adaptaciones, o modificaciones, como están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (34)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1. Un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, en un sujeto que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) : en donde Ri se selecciona de R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, ~R'H, -R'C(0)OR", -R'C(0)NH2, -R'C(0)NHR", - R'C(0)N "R"', -R'NHC(0)R", -R' NR" ' C (0) R" o -R'C(0)R", donde R" y R' " son independientemente (Ci-Cig) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo, ; (C3-Ci8) cicloalquil (Ci-Cis) alquilo; (C6-C24) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-C18) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-C18) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterociclico, todos opcionalmente substituidos, y donde R' es un radical di alente opcionalmente substituido derivado de (Ci-Cis) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-Cis) cicloalquilo (Ci-Cis) alquilo; (C6-C2<i) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Cie) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterociclico, todos opcionalmente substituidos; y la porción donde R4, R5 y R6 son independientemente un grupo R como se definió anteriormente, o R4 tiene el significado de R como se definió anteriormente y R5 y R6 tomados juntos son =0, =S, =NH o =NR; R2 es donde R es como se definió previamente; D es O ó S; Y se selecciona de hidrógeno, -R o -OR, y un aminoácido, aminoácido aza o residuo de péptido en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; y B está opcionalmente ausente o es (Ci-C6) alquilideno, en donde cualquiera de uno o más grupos -(¾- puede ser reemplazado por -NR-, -NH-, -0- o . -S- con tal de que el compuesto de la fórmula (I) no contenga una cadena de tres o más átomos que no son carbono, y en donde cualquier átomo H puede ser substituido por un grupo R como previamente se definió; N*, N, Ri y R pueden opcionalmente ser tomados juntos para formar un diazaalcano cíclico de la fórmula: donde p es 1 hasta 3, cada R es independientemente como se definió anteriormente y R8 se selecciona de R, -NH2, -NHR, -NR2, -COOH, -COOL, -CHO, -C(0)R, -CN, halo, -CF3, -OL, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -CONH2, -CONHR, -CONR2, -NHOH, -NHOL, -N02, =0, =S o -NHNH2, en donde cada R es independientemente como se definió anteriormente y cada L es independientemente R o un grupo protector hidroxilo; o R2, N* y R4 juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado el cual puede ser substituido opcionalmente por -C(0)Y, donde Y es como se definió previamente; R3 es X-W-A' -Q-A- , en donde: A' y A independientemente están ausentes o (Ci-Ce) alquilideno, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes R como previamente se definió; Q es donde L y cada R, independientemente de los otros, son como previamente se definió, y opcionalmente Q y A juntos, o Q y A' juntos, o A' , Q y A juntos forman parte de un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado; W está ausente o se selecciona de (R) , O ó S, en donde R es como se definió previamente; y X se selecciona de hidrógeno, Xx, donde i es Ra- o RbC (O)- o RbS (O) z-, donde z es 1 ó 2 donde Ra y Rb son independientemente (Ci-Ci8) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo (Ci-Cia) alquilo; heterocíclico; (Ci-Cia) alquilheterocíclico; heterociclico (C6-C24) ariloxi; (Ci-Ci8) alcoxi; (C1-C13) alcoxi (Ci-Ci8) alquilo; (C1-C12) alquilo; (C6-C24) ariloxi (Ci-Ci8) alquilo; (C6-C24) ariloxi (Ci-Ci8) alcoxi; (C6-C24) arilo; (C6-C24) aril (Ci-Ci8) alquilo; (C6-C24) aril (Ci-Ci8) alquilheterocíclico; (Ci-Cx2) alquilheterocíclico; heterocíclicooxi (C1-C13) alquilo; (Ci-Ci8) alquilamino; di(Ci-Ci8) alquilamino; (C6-C24) arilamino; di(C6-C24) arilamino; (C7-C25) aralquilamino o di(C7-C25) aralquilamino; cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de -F,. -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -ORiv, -NH2, -NHRIV, -NRIVRV -CN, -N02, -SH, -SRIV, -SORIV, -S02Rivr =0, =S, =NOH, =NORIV, —NHOH, —NHORIV, -CHO, donde RIV y Rv son independientemente (Ci-Cis) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-Cia) —cicloalquil (Ci-Cis) alquilo; (C6~ C24)-arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C26) -aralquinilo; o heterociclico; y Re, donde Re es un grupo de la fórmula: donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un aminoácido acilado, aminoácido aza o residuo de péptido, y Rf es la cadena lateral de un aminoácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; Re un aminoácido protegido opcionalmente, aminoácido aza o residuo de péptido; y cuando W es N(R), luego X, N y el substituyente R sobre N juntos pueden formar un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado como se define posteriormente o N, A' y el substituyente R en N juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado.

2. Un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, en un sujeto que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la administración a un sujeto de un compuesto descrito en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, por la modulación de la actividad de la enzima de conversión beta amiloide, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesita de tal tratamiento, un compuesto descrito en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además, la administración de un inhibidor P-gp o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un método de tratamiento caracterizado porque es para un sujeto que tiene, o en la prevención de un sujeto a que desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés, para tratar angiopatia amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, o enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, y a quienes están en necesidad de tal tratamiento, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula

(I) : * en donde: Ri es un grupo R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -R'H, -R'C(0)OR", -R'C(0)NH2, -R'C(0)NHR", -R'C(0)NR"R"' , -R'NHC(0)R", -R' NR" ' C (0) R" o -R'C(0)R", donde R' ' y R" ' son independientemente opcionalmente substituido (Ci-Cie) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo (Ci-Cie) alquilo; (C5-C24) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterociclico, todos opcionalmente substituidos; y la porción donde R4, R5 y R6 son independientemente un grupo R como se definió anteriormente, o R4 tiene el significado de R como se definió anteriormente y R5 y R6 tomados juntos son =0, =S, =NH o =NR; R2 es donde R es como se definió previamente; D es O ó S; Y se selecciona de hidrógeno, -R o -0R, y un aminoácido, aminoácido aza o residuo de péptido en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; y B está opcionalmente ausente o es (C1-C6) alquilideno, en donde cualquiera de uno o más grupos -CH2- puede ser reemplazado por -NR-, -NH-, -0- o -S- con tal de que el compuesto de la fórmula (I) no contenga una cadena de tres o más átomos que no son carbono, y en donde cualquier átomo H puede ser substituido por un grupo R como previamente se definió; N*, N, Ri y R pueden opcionalmente ser tomados juntos para formar un diazaalcano cíclico de la fórmula: donde p es 1 hasta 3, cada R es independientemente como se definió anteriormente y R8 se selecciona de R, -NH2, -NHR, -NR2, -COOH, -COOL, -CHO, -C(0)R, -CN, halo, -CF3, -OL, -SR, -S(0)R, -S (O) 2R, -CONH2, -CONHR, -CONR2, -NHOH, -NHOL, -N02, =0, =S o -NHNH2, en donde cada R es independientemente como se definió anteriormente y cada L es independientemente R o un grupo protector hidroxilo; o R2, N* y R4 juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado el cual puede ser substituido opcionalmente por -C(0)Y, donde Y es como se definió previamente; R3 es X-W-A'-Q-A-, en donde: A' y A independientemente están ausentes o (Ci-C8) alquilideno, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes R como previamente se definió;

Q es donde L y cada R, independientemente de los otros, son como previamente se definió, y opcionalmente Q y A juntos, o Q y A' juntos, o A' , Q y A juntos forman parte de un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado; W está ausente o se selecciona de N(R), O ó S, en donde R es como se definió previamente; y X se selecciona de hidrógeno, Xi, donde Xx es Ra- o RbC(O)- o RbS(0)2-, donde z es 1 ó 2 donde Ra y Rb son independientemente (Ci-Ci8) alquilo;

(C3-Ci8) cicloalquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo (Ci-Ci8) alquilo; heterocíclico; (Ci-Ci8) alquilheterocíclico; heterocíclico (C6-C24) ariloxi; (Ci-Ci8) alcoxi; (Ci-Ci8) alcoxi (Ci-CiB) alquilo; (C1-C12) alquilo; (C6-C24 ) ariloxi (Ci-Ci8) alquilo; (C6-C24 ) ariloxi (Ci-C18) alcoxi; (C6-C24 ) arilo; (C6-C24) aril (Ci-Ci.g) alquilo; (C6-C24 ) aril (Ci-Cis) alquilheterocíclico; (C1-C12) alquilheterocíclico; heterocíclicooxi (Ci-Ci8) alquilo; (Ci-Ci8) alquilamino; di(Ci-Cie) alquilamino; (C6-C24 ) arilamino; di (C6-C24 ) arilamino; (C7-C25) aralquilamino o di(C7-C25) aralquilamino; cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -ORIV, -NH2, -NHRIV, -NRIVRV, -CN, -NO2, -SH, -SRIV, -SORIV, -S02Rivr =0, =S, =N0H, =N0RIV, — HOH, — NHORiv, -CHO, donde RIV y Rv son independientemente (Ci-Cis) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; ( C3-Ci8 ) --cicloalquil (Ci-Cie) alquilo; (C6-C24)-arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-C18) alquinilo; (Ca-C26) -aralquinilo; o heterocíclico ; y Re, donde Re es un grupo de la fórmula: donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un aminoácido acilado, aminoácido aza o residuo de péptido, y Rf es la cadena lateral de un aminoácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; Re un aminoácido protegido opcionalmente, aminoácido aza o residuo de péptido; y cuando W es N(R), luego X, N y el substxtuyente R sobre N juntos pueden formar un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado como se define posteriormente o N, A' y el substituyente R en N juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado.

6. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: (i) 3-isopropil-3- [ (2R o S, 3S ) -2-hidroxi-3-(fenilmetoxicarbonil) [amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico, (ii) [3-isopropil-3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-valil ) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico, (iii) [3-isopropil-3-[ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico, (iv) [3-isopropil-3- [ (3S) -2-oxo-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico, (v) 3- (l-metil-3-fenilpropen-3-il) -3- [ (2R o S,3S)-2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico, (vi) 3- (l-metil-3-fenilpropil) -3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico, (vii) cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S,3S)-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil] -3, -diazabiciclo [4.4.0] decano, (viii) cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S,3S)-2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -diazabiciclo [4.4.0] decano, (ix) cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S,3S)-2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-valil) amino-4-fenilbutil] -3, 4-diazabiciclo [4.4. OJ decano (x) cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi 3- [N- (2-piridil)metoxicarbonil) -L-valil) amino-4-fenilbutil] -3, 4-diazabiciclo [4 : 4.0] decano (xi) cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S,3S)-2 hidroxi- [3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] -3, -diazabiciclo [4.4.0] decano, (xii) cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S,3S)-2 hidroxi-3- (N-quinaldoil-glutaminil) amino-4-fenilbutil] - 3, 4odiazabiciclo [4.4.0] decano, (xiii) cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S,3S)-2 hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-treonil) amino-4-fenilbutil] -3, 4-diazabiciclo [4.4.0] decano, (xiv) 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2R o S , 3S ) -2-hidroxi-3 (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -2, 3-diazabiciclo [2.2.1] hept-5-eno, (xv) 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3 fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -2, 3-diaza-biciclo[2.2.1]'heptano, (xvi) 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2R] o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N (2-piridil) metoxi-L-valil ) amino-4-fenilbutil] -2 , 3-diaza-biciclo [2.2.1] heptano, (xvii) 2- [N- (1S) (2-metil-l metoxicarbonilpropil) carbamoil] -3- [ (2R] o S, 3S) -2- idroxi-3 [N- (2-piridil) metoxi-L-valil] amino-4-fenilbutil] -2,3-diazabiciclo [2.2.1] heptano, (xviii) 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3 (N-quinaldoil-L-asparaginil ) amino-4-fenilbutil] -2 , 3-diazabiciclo [2.2.1] heptano, (ixx) 1- [2- (2-piridil) metoxicarbonilamino-] benzoil-2 [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4 fenilbutil] -2-isopropilhidrazina, (xx) 2-t-butoxicarbonil-3- [ (2R o S , 3S ) -2-hidroxi-3- (N quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] -1,2,3,4-tetrahidroftalazina, (xxi) l-trimetilacetil-2- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3 (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] -2-isopropil hidrazina, (xxii) l-trimetilacetil-2- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] -2-isoprolailhidrazina, (xxiii) [1- (t-butilamino) carbonil-2- [ (2R o S, 3S)-2 hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] -2-isopropilhidrazina, (xxiv) 3-isopropil-3- [ (2R o S , 38 ) -2-hidroxi-3- (N picolinoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t butilico, (xxv) 3-isopropil-3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N- (2 piridil) metoxicarbonil-antraniloil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico, (xxvi) 3-bencil-3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- ( fenilmetoxicarbonil ) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico, (xxvii) 3-bencil-3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutilcarbazato t-butilico, (xxviii) 3-ciclohexil-3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (fenil-metoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico, (xxix) 3-ciclohexil-3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico, (xxx) 3-isopropil-3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N- (1-carbamoilmetil) acriloil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico, (xxxi) 3-isopropil-3-[ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N- (2 (RS) - 3-tert-butiltio-2-carbamoil-metilpropionil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico, (xxxii) 3-isopropil-3-[ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N- (1-benzoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butilico, (xxxiii) l-t-butiloxicarbonil-2- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (fenilmetoxicarbonil) amino-4-fenilbutil] hexahidropiridazina, (xxxiv) l-t-butiloxicarbonil-2- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3-(N-quinaldoil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] hexahidropiridazina, (xxxv) cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4- [ (2R o S,3S)-2-hidroxi-3- (n-quinaldoil-3-ciano-L-alanil) amino-4-fenilbutil] -] 3 , 4-diazabiciclo [4,4,0] decano, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

7. Un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, en un sujeto que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: * en donde Ri se selecciona de R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -R'H, -R'C(0)0R", -R'C(0)NH2, -R'C(0)NHR", -R'C(0)NR"R' " , -R'NHC(0)R", -R' NR" ' C (O) R" o -R'C(0)R", donde R' ' y R' ' ' son independientemente (Ca-Ci8) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo, ;. (C3-C18) cicloalquil (Ci-Cie) alquilo; (C6-C24) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-C18) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterociclico, todos opcionalmente substituidos, y donde R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de (Ci-Cia) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo; (C3-C18) cicloalquilo (Ci-Ci8) alquilo; (C6-C24) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (CB-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterociclico, todos opcionalmente substituidos; y la porción donde R4/ R5 y R6 son independientemente un grupo R como se definió anteriormente, o R4 tiene el significado de R como se definió anteriormente y R5 y R6 tomados juntos son =0, =S, =NH o =NR; R2 es donde R es como se definió previamente; D es 0 ó S; Y se selecciona de hidrógeno, -R o -OR, y un aminoácido, aminoácido aza o residuo de péptido en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; y B está opcionalmente ausente o es (Ci-C6) alquilideno, en donde cualquiera de uno o más grupos -CH2- puede ser reemplazado por -NR-, -NH-, -0- o -S- con tal de que el compuesto de la fórmula (I.) no contenga una cadena de tres o más átomos que no son carbono, y en donde cualquier átomo H puede ser substituido por un grupo R como previamente se definió; N*, N, Ri y R pueden opcionalmente ser tomados juntos para formar un diazaalcano cíclico de la fórmula: donde p es 1 hasta 3, cada R es independientemente como se definió anteriormente y R8 se selecciona de R, -NH2, -NHR, -NR2, -COOH, -COOL, - CHO, -C(0)R, -CN, halo, -CF3, -OL, -SR, -S(0)R, -S (O) 2R, -CONH2, -CONHR, -CONR2, -NHOH, -NHOL, -N02, =0, =S o -NHNH2, en donde cada R es independientemente como se definió anteriormente y, en donde L es independientemente R o un grupo protector hidroxilo; R2, N* y R4 juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado el cual puede ser substituido opcionalmente por -C(0)Y, donde Y es como se definió previamente; R.3 es X-W-A'-Q-A-, en donde: A' y A independientemente están ausentes o (Ci-Cs) alquilideno, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes R como previamente se definió; Q es donde L y cada R, independientemente de los otros, son como previamente se definió, y opcionalmente Q y A juntos, o Q y A' juntos, o ' , Q y A juntos forman parte de un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado; W está ausente o se selecciona de N (R) , O ó S, en donde R es como se definió previamente; y X se selecciona de hidrógeno, Xx, donde Xi es Ra- o RbC(O)- o RbS(0)z-, donde z es 1 ó 2 donde Ra y Rb son independientemente (Ci-Ci8) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo (Ci-Ci8) alquilo; heterocíclico; (Ci-Ci8) alquilheterocíclico; heterociclico (C6-C24) ariloxi; (Ci-Ci8) alcoxi; (Ci-Ci8) alcoxi (Ci-Ci8) alquilo; (C1-C12) alquilo; (C6-C24) ariloxi (Ci-Ci8) alquilo; (C6-C24) ariloxi (Ci-Ci8) alcoxi; (C6-C24) arilo; (C6-C24) aril (Ci-Ci8) alquilo; (C6-C24) aril (Ci-Ci8) alquilheterocíclico; (Ci-Ci2) alquilheterociclico; heterociclicooxi (Ci-Cie) alquilo; (Ci-Ci8) alquilamino; di(Ci-Ci3) alquilamino; (C6-C24) arilamino; di (C6-C24) arilamino; (C7-C25) aralquilamino o di (C7-C25) aralquilamino; cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -ORiv, -NH2, -NHRiv, -NRiv v^ -CN, - O2, -SH, -SRiv, -SORiv, -S02Riv =0, =S, =NOH, =NORIV, — HOH, —NHORiv, -CHO, donde RIV y Rv son independientemente (Ci-Ci8) alquilo; (C3-C1S) cicloalquilo; ( C3-C18 ) --cicloalquil (Ci-Ci8) alquilo; [Cs~ C24)-arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; ( C8-C26) -aralquinilo; o heterociclico; y Re, donde Re es un grupo de la fórmula: donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un aminoácido acilado, aminoácido aza o residuo de péptido, y Rf es la cadena lateral de un aminoácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; Re un aminoácido protegido opcionalmente, aminoácido aza o residuo de péptido; y cuando es N(R), luego X, N y el substituyente R sobre N juntos pueden formar un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado como se define posteriormente o N, A' y el substituyente en N juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado.

8. El uso de un compuesto de fórmula (I), en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o prevención de condiciones seleccionadas del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognoscitivo moderado (MCI) , síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés, angiopatía amiloide cerebral, demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, o enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa: * en donde R se selecciona de R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -R'H, -R' C (0) OR" , -R'C(0)NH2, -R' C (0) NHR" , -R'C(0)NR"R'", -R'NHC(0)R", -R' NR" ' C (O) R" o -R'C(0)R", donde R' ' y R' ' ' son independientemente (Ci-Cie) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo, ; (C3-C18) cicloalquil (Ci-Ci8) alquilo; (C6-C24) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-C18) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, y donde R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de (Ci-Cig) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-C18) cicloalquilo (Ci-Cis) alquilo; (C6-C24) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-C18) alquenilo; (C8-C2s) aralquenilo; (C2-C18) alquinilo; (Ca-C26) aralquinilo; o heterocíclico, todos opcionalmente substituidos; y la porción donde R4, R5 y R6 son independientemente un grupo R como se definió anteriormente, o R4 tiene el significado de R como se definió anteriormente y R5 y R6 tomados juntos son =0, =S, =NH o =NR; R2 es donde R es como se definió previamente; D es 0 ó S; Y se selecciona de hidrógeno, -R o -OR, y un aminoácido, aminoácido aza o residuo de péptido en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; y B está opcionalmente ausente o es (C1-C6) alquilideno, en donde cualquiera de uno o más grupos -CH2- puede ser reemplazado por -NR-, -NH-, -0- o -S- con tal de que el compuesto de la fórmula (I) no contenga una cadena de tres o más átomos que no son carbono, y en donde cualquier átomo H puede ser substituido por un grupo R como previamente se definió; N*, N, Ri y R pueden opcionalmente ser tomados juntos para formar un diazaalcano cíclico de la fórmula: donde p es 1 hasta 3, cada R es independientemente como se definió anteriormente y R8 se selecciona de R, -NH2, -NHR, -NR2, -C00H, -COOL, - CHO, -C(0)R, -CN, halo, -CF3, -OL, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, - C0NH2, -CONHR, -CONR2 -NHOH, -NHOL, -N02, =0, =S o -NHNH2, en donde cada R es independientemente como se definió anteriormente y en donde L es independientemente R o un grupo protector hidroxilo; o R2, N* y R juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado el cual puede ser substituido opcionalmente por -C(0)Y, donde Y es como se definió previamente; R3 es X-W-A' -Q-A-, en donde: A' y A independientemente están ausentes o (Ci-Cs) alquilideno, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes R como previamente se definió; Q es donde L y cada R, independientemente de los otros, son como previamente se definió, y opcionalmente Q y A juntos, o Q y A' juntos, o A' , Q y A juntos forman parte de un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado; está ausente o se selecciona de (R) , 0 ó S, en donde R es como se definió previamente; y X se selecciona de hidrógeno, Xlr donde ?? es Ra- o RbC(O)- o RbS(0)z-, donde z es 1 ó 2 donde Ra y Rb son independientemente (Ci-Cia) alquilo; ( 3-C18) cicloalquilo; (C3-C1B) cicloalquilo (Ci-Ci8) alquilo; heterocíclico; (Ci-Ci8) alquilheterocíclico; heterocíclico (C6-C24) ariloxi; (Ci-Cis) alcoxi; (Ci-Ci8) alcoxi (Ci-Ci8) alquilo; (C1-C12) alquilo; (C6-C2 ) ariloxi (Ci-Ci8) alquilo; (C6-C24) ariloxi (Ci-Ci8) alcoxi; (C6-C24) arilo; (C6-C24) aril (Ci-CiB) alquilo; (C6-C24) aril (Ci-Ci8) alquilheterociclico; (C1-C3.2) alquilheterociclico; heterociclicooxi (Ci-Ci8) alquilo; (Ci-Ci8) alquilamino; di(Ci-Ci8) alquilamino; (C6-C24) arilamino; di (C6-C24) arilamino; (C7-C25) aralquilamino o di(C7-C25) aralquilamino; cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH , - ORI V , -NH2 , -NHRI V , -NRI VRv , -CN , -NO2, - S H , - SRiv , - S ORiv , -S02Riv , =0, = S , =N0H, =N0Riv, — HOH , — NHORiv , -CH0, donde RI V y Rv son independientemente (Ci-Ci8) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; ( C3-Ci8 ) --cicloalquil (Ci-Ci8) alquilo; (C6-C24) -arilo; (C7- C25 ) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C26) -aralquinilo ; o heterociclico; y Re, donde Re es un grupo de la fórmula : donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un aminoácido acilado, aminoácido aza o residuo de péptido, y Rf es la cadena lateral de un aminoácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; Re un aminoácido protegido opcionalmente, aminoácido aza o residuo de péptido; y cuando W es N(R), luego X, N y el substituyente R sobre N juntos pueden formar un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado como se" define posteriormente o N, A' y el substituyente R en N juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado.

9. Un método para inhibir la actividad de la beta secretasa, caracterizado porque comprende poner en contacto una cantidad efectiva para inhibición de un compuesto de la fórmula (I) : * en donde Ri se selecciona de R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -R'H, -R'C(0)OR", -R'C(0)NH2, -R'C(0)NHR", -R'C (0)NR"R" ' , -R'NKC(0)R", -R' NR" ' C (O) R' ' o -R'C(0)R", donde R' ' y R' ' ' son independientemente (Ci-Ci8) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo, ; (C3-Ci8) cicloalquil (Cx-Ci8) alquilo; (C6-C24) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-C1a) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, y donde R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de (Ci-Ci8) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo (Ci_Oís) alquilo; [CQ—C24) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterociclico, todos opcionalmente substituidos; y la porción donde R4, R5 y R6 son independientemente un grupo R como se definió anteriormente, o R tiene el significado de R como se definió anteriormente y R5 y R6 tomados juntos son =0, =S, =NH o =NR; R2 es donde R es como se definió previamente; D es 0 ó S; Y se selecciona de hidrógeno, -R o -OR, y un aminoácido, aminoácido aza o residuo de péptido en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; y B está opcionalmente ausente o es (C1-C6) alquilideno, en donde cualquiera de uno o más grupos -CH2- puede ser reemplazado por -NR-, -NH-, -O- o -S- con tal de que el compuesto de la fórmula (I) no contenga una cadena de tres o más átomos que no son carbono, y en donde cualquier átomo H puede ser substituido por un grupo R como previamente se definió; N*, N, Ri y R pueden opcionalmente ser tomados juntos para formar un diazaalcano cíclico de la fórmula: donde p es 1 hasta 3, cada R es independientemente como se definió anteriormente y R8 se selecciona de R, -NH2, -NHR, -NR2, -COOH, -COOL, -CHO, -C(0)R, -CN, halo, -CF3, -OL, -SR, -S(0)R, -S (0) 2R, -C0NH2, -CONHR, -C0NR2r -NHOH, -NHOL, -N02, =0, =S o -NHNH2, en donde cada R es independientemente como se definió anteriormente y en donde L es independientemente R o un grupo protector hidroxilo; o R2, N* y R4 juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado el cual puede ser substituido opcionalmente por -C(0)Y, donde Y es como se definió previamente; R3 es X-W-A'-Q-A-, en donde: A' y A independientemente están ausentes o (Ci-C8) alquilideno, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes R como previamente se definió; Q es donde L y cada R, independientemente de los otros, son como previamente se definió, y opcionalmente Q y A juntos, o Q y A' juntos, o Ar , Q y A juntos forman parte de un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado; W está ausente o se selecciona de N (R) , O ó S, en donde R es como se definió previamente; y X se selecciona de hidrógeno, ??, donde Xi es Ra- o RbC(O)- o RbS(0)z-, donde z es 1 ó 2 donde Ra y Rb son independientemente (C-Cis) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo (Ci-Cie) alquilo; heterocíclico; (Ci-Cie) alquilheterocíclico; heterocíclico (C6-C24) ariloxi; (Ci-CI8) alcoxi; (Ci-Cie) alcoxi (Ci-Cis) alquilo; (C1-C12) alquilo; (C6-C2 ) ariloxi (Ci-Cie) alquilo; (C6-C24) ariloxi (Ci-Ci8) alcoxi; (C6-C24) arilo; (C6-C24) aril (Ci-Ci8) alquilo; (C6-C24) aril (Ci-Cis) alquilheterocíclico; (C1-C12) alquilheterocíclico; eterociclicooxi (Ci-Cia) alquilo; (Ci-C18) alquilamino; di(Ci-Ci8) alquilamino; (C6-C24) arilamino; di(C6-C2 ) arilamino; (C7-C25) aralquilamino o di(C7-C2s) aralquilamino; cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, ~0RIV, -NH2, -NHRIV, -NRIVRvr -CN, -N02, -SH, -SRlVr -SORIV, -S02Riv, =0, =S, =N0H, =N0RIV, —NHOH, —NHORiv, -CHO, donde RIV y Rv son independientemente (Ci-Cis) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-Ci8) —cicloalquil (Ci-CiB) alquilo; (C6-C2 )-arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci3) alquinilo; (C8-C26) -aralquinilo; o heterociclico; y Re, donde Re es un grupo de la fórmula: donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un aminoácido acilado, aminoácido aza o residuo de péptido, y Rf es la cadena lateral de un aminoácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; Re un aminoácido protegido opcionalmente, aminoácido aza o residuo de péptido; y cuando W es N (R) , luego X, N y el substituyente R sobre N juntos pueden formar un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado como se define posteriormente o N, A' y el substituyente R en N juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado.

10. ün método para inhibir el desdoblamiento de un isotipo de la proteína del precursor amiloide (APP) , en el sitio en el isotipo APP que es susceptible al desdoblamiento, caracterizado porque comprende poner en contacto el isotipo APP con una cantidad inhibidora del desdoblamiento efectiva, de un compuesto de fórmula (I) : * en donde Rx se selecciona de R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, - 'H, -R'C(0)0R", -R'C(0)NH2, -R'C(0)NHR", -R'C{0)NR"R"' , -R' HC (O) R" , -R' NR" ' C (O) R" O -R'C(0)R", donde R' ' y R' ' ' son independientemente (Ci-Ci8) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo, ; (C3-C13) cicloalquil (Ci-Ci8) alquilo; (C6-C24) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, y donde R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de (Ci-Cie) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo (Ci-Cia) alquilo; (C6-C24) arilo; (C-7-C25) aralquilo; (C2-C18) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (Ca-C2S) aralquinilo; o heterociclico, todos opcionalmente substituidos; y la porción donde R / R5 y R6 son independientemente un grupo R como se definió anteriormente, o R4 tiene el significado de R como se definió anteriormente y R5 y Re tomados juntos son =0, =S, =NH o =NR; R2 es donde R es como se definió previamente; D es 0 ó S; Y se selecciona de hidrógeno, -R o -0R, y un aminoácido, aminoácido aza o residuo de péptido en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; y B está opcionalmente ausente o es (Ci-C6) alquilideno, en donde cualquiera de uno o más grupos -CH2- puede ser reemplazado por -NR-, -NH-, -0- o -S- con tal de que el compuesto de la fórmula (I) no contenga una cadena de tres o más átomos que no son carbono, y en donde cualquier átomo H puede ser substituido por un grupo R como previamente se definió; N*, N, Ri y R pueden opcionalmente ser tomados juntos para formar un diazaalcano cíclico de la fórmula: donde p es 1 hasta 3, cada R es independientemente como se definió anteriormente y R8 se selecciona de R, -NH2, -NHR, -NR2, -COOH, -COOL, -CHO, -C(0)R, -CN, halo, ~CF3, -OL, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -CONH2, -CONHR, -CONR2, -NHOH, -NHOL, -N02, =0, =S o -NHNH2, en donde cada R es independientemente como se definió anteriormente y en donde L es independientemente R o un grupo protector hidroxilo; o R2, N* y R4 juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado el cual puede ser substituido opcionalmente por -C(0)Y, donde Y es como se definió previamente; R3 es X-W-A'-Q-A-, en donde: A' y A independientemente están ausentes o (Ci-Cs) alquilideno, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes R como previamente se definió; Q es donde L y cada R, independientemente de los otros, son como previamente se definió, y opcionalmente Q y A juntos, o Q y A' juntos, o A' , Q y A juntos forman parte de un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado; W está ausente o se selecciona de (R) , O ó S, en donde R es como se definió previamente; y X se selecciona de hidrógeno, Xi, donde Xi es Ra- o RbC (O) - o RbS (O) z-, donde z es 1 ó 2 donde Ra y Rb son independientemente (Ci~Ci8) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-C18) cicloalquilo (Ci-Ci8) alquilo; heterocíclico; (Ci-Ci8) alquilheterociclico; heterociclico (C6-C24) ariloxi;. (Ci-C18) alcoxi; (CÍ-CIS) alcoxi (Ci-C1B) alquilo; (C1-C12) alquilo;' (C6-C24) ariloxi (??-018) alquilo; (C6-C24) ariloxi (Ci-Cig) alcoxi; (C6-C24) arilo; (C6-C24) aril (Ci-Cis) alquilo; (C6-C24) aril (Ci-Cis) alquilheterociclico; (C1-C12) alquilheterociclico; heterocíclicooxi (Ci-Ci8) alquilo; (Ci-Cis) alquilamino; di(Ci-Cis) alquilamino; (C6-C24) arilamino; di(C6-C2 > arilamino; (C7-C25) aralquilamino o di(C7-C25) aralquilamino; cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -ORiv, -NH2 , -NHRIV, - RivRv, -C , -N02, -SH, -SRiV, -SORIV, -S02Riv, =0, =S, =N0H, =N0Riv, —NHOH , —NH0RIV, -CHO, donde RIV y Rv son independientemente (Ci-Cie) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-C18) —cicloalquil (Ci-Cie) alquilo; (C6~ C24)-arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-CIB) alquinilo; (C8-C2e) -aralquinilo ; o heterociclico; y Re, donde Re es un grupo de la fórmula: donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un aminoácido acilado, aminoácido aza o residuo de péptido, y Rf es la cadena lateral de un aminoácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; Re un aminoácido protegido opcionalmente, aminoácido aza o residuo de péptido; y cuando W es N (R) , luego X, N y el substituyente R sobre N juntos pueden formar un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado como se define posteriormente o N, ? y el substituyente R en N juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado.

11. Un método para inhibir la producción de un péptido beta amiloide (beta A) en una célula, caracterizado porque comprende administrar a la célula una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de fórmula (I) : * en donde Ri se selecciona de R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -R'H, -R'C(0)0R", -R'C(0)NH2, -R' C (O) NHR' ' , -R' C (O) NR" R' " , -R'NHC(0)R", -R' NR" ' C (O) R" o R'C(0)R", donde R' ' y R' ' ' son independientemente (Ci-Ci8) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo, ; (C3-C18) cicloalquil (Ci-Cis) alquilo; (C6-C24) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, y donde R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de (Ci-CiB) alquilo; (C3-C1B) cicloalquilo; (C3-C18) cicloalquilo (Ci-C18) alquilo; (C6-C24) arilo; (C7-C2s) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterocíclico, todos opcionalmente substituidos; porción donde R4, R5 y R6 son independientemente un grupo R como se definió anteriormente, o R4 tiene el significado de R como se definió anteriormente y R5 y R6 tomados juntos son =0, =S, =NH o =NR; R2 es donde R es como se definió previamente; D es 0 ó S; Y se selecciona de hidrógeno, -R o -0R, y un aminoácido, aminoácido aza o residuo de péptido en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; y B está opcionalmente ausente o es (Ci-Ce) alquilideno, en donde cualquiera de uno o más grupos -CH2- puede ser reemplazado por -NR-, -NH-, -O- o -S- con tal de que el compuesto de la fórmula (I) no contenga una cadena de tres o más átomos que no son carbono, y en donde cualquier átomo H puede ser substituido por un grupo R como previamente se definió; N*, N, Ri y R pueden' opcionalmente ser tomados juntos para formar un diazaalcano cíclico de la fórmula: donde p es 1 hasta 3, cada R es independientemente como se definió anteriormente y R8 se selecciona de R, -NH2, -NHR, -NR2, -COOH, -COOL, - CHO, -C(0)R, -CN, halo, -CF3, -OL, -SR, -S(0)R, -S (O) 2R, -CONH2, -CONHR, -CONR2, -NHOH, -NHOL, -N02, =0, =S o -NHNH2, en donde cada R es independientemente como se definió anteriormente y en donde L es independientemente R o un grupo protector hidroxilo; o R2, N* y R4 juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado el cual puede ser substituido opcionalmente por -C(0)Y, donde Y es como se definió previamente; R3 es X-W-A'-Q-A-, en donde: A' y A independientemente están ausentes o (Ci-Ce) alquilideno, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes R como previamente se definió; Q es donde L y cada R, independientemente de los otros, son como previamente se definió, y opcionalmente Q y A juntos, o Q y A' juntos, o A' , Q y A juntos forman parte de un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado; W está ausente o se selecciona de N(R), O ó S, en donde R es como se definió previamente; y X se selecciona de hidrógeno, ??, donde Xi es Ra- o RbC(O)- o RbS(0)z-, donde z es 1 ó 2 donde Ra y Rb son independientemente (Ci-Cia) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo (Ci-Cis) alquilo; heterocíclico; (Ci-Ci8) alquilheterocíclico; heterocíclico (C6-C24) ariloxi; (Ci-Ci8) alcoxi; (Ci-Ci8] alcoxi (Ci-Ci8) alquilo; (C1-C12) alquilo; (C6-C24) ariloxi (Ci-Ci8) alquilo; (C6-C2 ) ariloxi (Ci-Ci8) alcoxi; (C6-C24 ) arilo; (C6-C24 ) aril (Ci-C18) alquilo; (C6-C24 ) aril (Ci-Ci8) alquilheterocíclico; (C1-C12) alquilheterocíclico; heterocíclicooxi (Ci-Ci8) alquilo; (Ci-Ci8) alquilamino; di(Ci-Cis) alquilamino; (C6-C24) arilamino; di (C6-C24) arilamino; (C7-C25) aralquilamino o di(C7-C25) aralquilamino; cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -ORIV, -NH2, -NHRIV, -NR1VRV, -CN, -N02, -SH, -SRIV, -SORIV, -S02RIV, =0, =S, =N0H, =N0Riv, —NHOH, —NHORiv, -CHO, donde RIV y Rv son independientemente (Ci-Cig) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-Ci8) —cicloalquil (Ci-Cie) alquilo; (C6~ C24)-arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (02-0?8) alquinilo; (Ca-C26) -aralquinilo; o heterocíclico ; y Re, donde Re es un grupo de la fórmula: donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un aminoácido acilado, aminoácido aza o residuo de péptido, y Rf es la cadena lateral de un aminoácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; Re un aminoácido protegido opcionalmente, aminoácido aza o residuo de péptido; y cuando W es N(R), luego X, N y el substituyente R sobre N juntos pueden formar un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado como se define posteriormente o N, A' y el substituyente R en N juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la célula es una célula animal.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la célula animal es una célula de mamífero.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la célula de mamífero es humana.

15. Una composición caracterizada porque comprende beta-secretasa que forma complejo con un compuesto de la fórmula (I) : en donde Rj. se selecciona de R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -R'H, -R'C(0)OR", -R'C(0)NH2, -R'C(0)NHR", -R'C(0)NR"R"' , -R'NHC(0)R", -R' NR' " C (O) R' ' o -R'C(0)R", donde R' ' y R' ' ' son independientemente (Cr-Cia) alquilo; (C3-Ca8) cicloalquilo, ; (C3-Ci8) cicloalquil (Cx-C13) alquilo; (C6-C24) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, y donde R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de (Ci-Ci8) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo (Ci-Cie) alquilo; (C5-C24) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-C18) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C2s) aralquinilo; o heterociclico, todos opcionalmente substituidos; y la porción donde R , R5 y R6 son independientemente un grupo R como se definió anteriormente, ó R tiene el significado de R como se definió anteriormente y R5 y R6 tomados juntos son =0, =S, =NH o =NR; R2 es donde R es como se definió previamente; D es 0 ó S; Y se selecciona de hidrógeno, -R o -0R, y un aminoácido, aminoácido aza o residuo de péptido en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; y B está opcionalmente ausente o es (Ci-C6) alquilideno, en donde cualquiera de uno o más grupos -CH2- puede ser reemplazado por -NR-, -NH-, -O- o -S- con tal de que el compuesto de la fórmula (I) no contenga una cadena de tres o más átomos que no son carbono, y en donde cualquier átomo H puede ser substituido por un grupo R como previamente se definió; N*, N, Ri y R pueden opcionalmente ser tomados juntos para formar un diazaalcano cíclico de la fórmula: donde p es 1 hasta 3, cada R es independientemente como se definió anteriormente y R8 se selecciona de R, -NH2, -NHR, -NR2, -C00H, -COOL, -CHO, -C(0)R, -CN, halo, -CF3, -OLf -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -CONH2, -CONHR, -CONR2r -NHOH, -NHOL, -N02, =0, =S o -NHNH2, en donde cada R es independientemente como se definió anteriormente y en donde L es independientemente R o un grupo protector hidroxilo; o R2, N* y R4 juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado el cual puede ser substituido opcionalmente por -C(0)Y, donde Y es como se definió previamente; R3 es X-W-A'-Q-A-, en donde: A' y A independientemente están ausentes o (Ci-C8) alquilideno, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes R como previamente se definió; Q es donde L y cada R, independientemente de los otros, son como previamente se definió, y opcionalmente Q y A juntos, o Q y A' juntos, o A' , Q y A juntos forman parte de un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, biciclico o fusionado; W está ausente o se selecciona de (R) , O ó S, en donde R es como se definió previamente; y X se selecciona de hidrógeno, ??, donde. ?? es Ra- o RbC(O)- o RbS(0)z-, donde z es 1 ó 2 donde Ra y Rb son independientemente (Ci-Cie) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo (Ci-C18) alquilo; heterociclico; (Ci-Cis) alquilheterociclico; heterociclico (C6-C24 ) ariloxi; (Ci-Ci8) alcoxi; (Cx-Ci8) alcoxi (Ci-CiB) 'alquilo; (C1-C12) alquilo; (C6-C24 ) ariloxi (Ci-Cie) alquilo; (C6-C24 ) ariloxi (Ci-Cie) alcoxi; (C6-C24) arilo; (C6-C24) aril (Ci-Cie) alquilo; (C6-C2 ) aril (Ci-Cis) alquilheterociclico; (C1-C12) alquilheterociclico; heterociclicooxi (Ci-Cis) alquilo; (Ci-C18) alquilamino; · di(Ci-Cig) alquilamino; (C6-C24) arilamino; di(C6-C24) arilamino; (C7-C25) aralquilamino o di (C7-C25) aralquilamino; cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -ORiV, -NH2 , -NHRIV, - RivRv, -CN, -N02, -SH, -SRIV, -SORIV, -S02RiV, =0, =S, =N0H, =N0RIV, —NHÓH, —NH0RIV, -CHO, donde RIV y Rv son independientemente (Ci-Ci8) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo; (C3-Ci8) —cicloalquil (Ci-Cie) alquilo; (C6-C24)-arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-CiS) alquinilo; ( C8-C26 ) -aralquinilo ; o heterociclico; y Re, donde Re es un grupo de la fórmula : donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un aminoácido acilado, aminoácido aza o residuo de péptido, y Rf es la cadena lateral de un aminoácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; Re un aminoácido protegido opcionalmente, aminoácido aza o residuo de péptido; y cuando W es N (R) , luego X, N y el substituyente R sobre N juntos pueden formar un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado como se define posteriormente o N, A' y el substituyente R en N juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado.

16. Un método para la producción de un complejo de beta-secretasa, caracterizado porque comprende la composición de la reivindicación 15.

17. Un método para inhibir la producción de la placa beta amiloide en un animal, caracterizado porque comprende administrar al animal, una cantidad efectiva inhibidora de un compuesto de fórmula (I) : en donde Ri se selecciona de R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -R'H, -R'C(0)OR", -R'C(0)NH2, -R'C(0)NHR", -R'C (0)NR"R' " , -R'NHC(0)R", -R' NR" ' C (O) R" o -R'C(0)R", donde R' ' y R' ' ' son independientemente (Ci-Cis) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo, ; (C3-Ci8) cicloalquil (Ci-C18) alquilo; (C6-C24) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, y donde R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de (Ci-Cie) alquilo; (C3-C13) cicloalquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo (Ci-Cie) alquilo; (C6-C2 ) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterociclico, todos opcionalmente substituidos; y la porción donde R4, R5 y R6 son independientemente un grupo R como se definió anteriormente, o R4 tiene el significado de R como se definió anteriormente y R5 y R¾ tomados juntos son =0, =S, =NH o =NR; R2 es donde R es como se definió previamente; D es O ó S; Y se selecciona de hidrógeno, -R o -OR, y un aminoácido, aminoácido aza o residuo de péptido en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; y B está opcionalmente ausente o es (Ci-C6) alquilideno, en donde cualquiera de uno o más grupos -CH2- puede ser reemplazado por -NR-, -NH-, -O- o -S- con tal de que el compuesto de la fórmula (I) no contenga una cadena de tres o más átomos que no son carbono, y en donde cualquier átomo H puede ser substituido por un grupo R como previamente se definió; N*, , Ri y R pueden opcionalmente ser tomados juntos para formar un diazaalcano cíclico de la fórmula: donde p es 1 hasta 3, cada R es independientemente como se definió anteriormente y R8 se selecciona de R, -NH2, -NHR, -NR2, -COOH, -COOL, -CHO, -C(0)R, -CN, halo, -CF3, -OL, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -CONH2, -CONHR, -CONR2, -NHOH, -NHOL, -N02, =0, =S o -NHNH2, en donde cada R es independientemente como se definió anteriormente y en donde L es independientemente R o un grupo protector hidroxilo; o R2, N* y R4 juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, biciclico o fusionado el cual puede ser substituido opcionalmente por -C(0)Y, donde Y es como se definió previamente; R3 es X-W-A'-Q-A-, en donde: A' y A independientemente están ausentes o (Ci-C8) alquilideno, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes R como previamente Q es donde L y cada R, independientemente de los otros, son como previamente se definió, y opcionalmente Q y A juntos, o Q y A' juntos, o A' , Q y A juntos forman parte de un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado; W está ausente o se selecciona de (R) , O ó S, en donde R es como se definió previamente; y X se selecciona de hidrógeno, Xi, donde ? es Ra- o RbC(O)- o RbS(0)z-, donde z es 1 ó 2 donde Ra y Rb son independientemente (Ci-Ci8) alquilo; (C3-Cia) cicloalquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo (Ci-Ci8) alquilo; heterocíclico; (Ci~Ci8) alquilheterocíclico; heterocíclico (C6-C24 ) ariloxi; (Ci-Ci8) alcoxi ; (Ca-Ci8) alcoxi { -C18) alquilo; (C1-C12) alquilo; (C6-C24 ) ariloxi (Ci-Ci8) ' alquilo; (C6-C24 ) ariloxi (Cx-Ci8) alcoxi; (C6-C24 ) arilo; (C6-C24 ) aril (Ci-Cig) alquilo; (C5-C24 ) aril (Ci-Ci8) alquilheterocíclico; (C1-C12) alquilheterocíclico; heterocíclicooxi (Ci-Cis) alquilo; (Ci-Ci8) alquilamino; di(Ci-Ci8) alquilamino; (C6-C24 ) arilamino; di(C6-C24 ) arilamino; (C7-C25) aralquilamino o di(C7-C25) aralquilamino; cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -ORIV, -NH2, -NHRiv, -NRIVRV, -CN, -NO2, -SH, -SRiv, -SORIV, -S02RIV, =0, =S, =NOH, =NORiv, —NHOH, —NHORiv, -CHO, donde RIV y Rv son independientemente (Ci-Ci8) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-Ci8) —cicloalquil (Ci-CiS) alquilo; (C6-C24)-arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8), alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; ( C8-C26 ) -aralquinilo ; o heterocíclico; y Re, donde Re es un grupo de la fórmula: donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un aminoácido acilado, aminoácido aza o residuo de péptido, y Rf es la cadena lateral de un aminoácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; Re un aminoácido protegido opcionalmente, aminoácido aza o residuo de péptido; y cuando W es N(R), luego X, N y el substituyente R sobre N juntos pueden formar un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado como se define posteriormente o N, A' y el substituyente R en N juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el animal es un humano.

19. Un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizada por depósitos beta amiloides sobre o dentro del cerebro, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que necesita de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) : en donde Ri se selecciona de R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -R'H, -R'C(0)OR", -R'C(0)NH2, -R'C(0)NHR", -R'C(0)NR"R' " , -R'NHC(0)R", -R' NR" ' C (O) R" o -R'C(0)R", donde R' ' y R' ' ' son independientemente (Ci-Cia) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo, ; (C3-Ci8) cicloalquil (Ci-Ci8) alquilo; (C6-C2 ) arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C3-C26) aralquenilo; (C2-C18) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, y donde R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de (Ci-Cis) alquilo; (C3-C13) cicloalquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo (Ci-Cie) alquilo; (C6-C24) arilo; (C7-C2s) aralquilo; (C2-Cx8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-C18) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterociclico, todos opcionalmente substituidos; y la porción donde R4, Rs y R6 son independientemente un grupo R como se definió anteriormente, o R4 tiene el significado de R como se definió anteriormente y R5 y R6 tomados juntos son =0, =S, =NH o =NR; R2 es donde R es como se definió previamente; D es O ó S; Y se selecciona de hidrógeno, -R o -OR, y un aminoácido, aminoácido aza o residuo de péptido en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; y B está opcionalmente ausente o es (Ci-C6) alquilideno, en donde cualquiera de uno o más grupos -CH2- puede ser reemplazado por -NR-, -NH-, -O- o -S- con tal de que el compuesto de la fórmula (I) no contenga una cadena de tres o más átomos que no son carbono, y en donde cualquier átomo H puede ser substituido por un grupo R como previamente se definió; N*, N, Ri y R pueden opcionalmente ser tomados juntos para formar un diazaalcano cíclico de la fórmula: donde p es 1 hasta 3, cada R es independientemente como se definió anteriormente y R8 se selecciona de R, -NH2, -NHR, -NR2, -COOH, -COOL, -CHO, -C(0)R, -CN, halo, -CF3, -0L, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -CONH2, -CONHR, -CONR2, -NHOH, -NHOL, -N02, =0, =S o -NHNH2, en donde cada R es independientemente como se definió anteriormente y en donde L es independientemente R o un grupo protector hidroxilo; o R2, N* y R4 juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado el cual puede ser substituido opcionalmente por -C(0)Y, donde Y es como se definió previamente; R3 es X-W-A'-Q-A-, en donde: ' y A independientemente están ausentes o (Ci-Ce) alquilideno, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes R como previamente se definió; Q es donde L y cada R, independientemente de los otros, son como previamente se definió, y opcionalmente Q y A juntos, o Q y A' juntos, o A' , Q y A juntos forman parte de un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, biciclico o fusionado; W está ausente o se selecciona de (R) , O ó S, en donde R es como se definió previamente; y X se selecciona de hidrógeno, ??, donde Xi es Ra- o RbC(O)- o RbS (0)z-, donde z es 1 ó 2 donde Ra y Rb son independientemente (Ci-Cie) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-Ci3) cicloalquilo (Ci-Cie) alquilo; heterocíclico; (Ci-Ci8) alquilheterocíclico; heterocíclico (C6-C24 ) ariloxi; (Ci-Ci8) alcoxi; (Ci-Ci9) alcoxi (Ci-Ci8) alquilo; ( C1-C12 ) alquilo; (C6-C24 ) ariloxi (Ci-Cie) alquilo; (C6-C24 ) ariloxi (Ci-Ci8) alcoxi; (C6-C24 ) arilo; (C6-C24) aril (Ci-Cis) alquilo; ( C 5-C24) aril (Ci-Cie) alquilheterocíclico; ( C1-C12 ) alquilheterocíclico; heterocíclicooxi (Ci-Cie) alquilo; (Ci-Cie) alquilamino; di(Ci-C18) alquilamino; (C6-C24 ) arilamino; di(C6-C24) arilamino; (C7-C2s ) aralquilamino o di(C7-C25) aralquilamino; cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -ORIV, -NH2, -NHRIV, - RivRv, -CN, -N02, -SH, -SRiv, -SORIV, -S02Rivr =0, =S, =N0H, =N0RIV, — NHOH , — NHORiv, -CH0, donde RIV y Rv son independientemente (Ci-Cie) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-C18) --cicloalquil (Ci-Cis) alquilo; (C6-C24)-arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C3-C26) -aralquinilo ; o heterociclico; y Re, donde Re es un grupo de la fórmula : donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un aminoácido acilado, aminoácido aza o residuo de péptido, y Rf es la cadena lateral de un aminoácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; Re un aminoácido protegido opcionalmente, aminoácido aza o residuo de péptido; y cuando W es N(R), luego X, N y el substituyente R sobre N juntos pueden formar un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado como se define posteriormente o N, A' y el substituyente R en N juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado.

20. Un método de tratamiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque comprende la administración de uñó o más agentes terapéuticos, seleccionado del grupo que consiste de un antioxidante, un anti-inflamatorio, un inhibidor de gamma secretasa, un agente neurotrófico, un inhibidor de acetil colinesterasa, un estatina, inhibidores P-gp, 'un péptido beta A, y un péptido anti-A beta.

21. El uso de un compuesto de la fórmula (I) : * en donde Ri se selecciona de R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -R'H, -R' C (O) ORf ' , -R'C(0)NH2, -R'C(0)NHR", -R'C (0)NR"R' " , -R'NHC(0)R", -R'NR" ' C (0) R" o -R'C(0)R", donde R' ' y R' ' ' son independientemente (Ci-Cie) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo, ; (C3-Ci8) cicloalquil (Ci-Ci8) alquilo; (C6-C24) arilo; (C7-C2s) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterociclico, todos opcionalmente substituidos, y donde R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de (Ci-Cis) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo; (C3-C18) cicloalquilo (Ci-Cis) alquilo; (C6-C24) arilo; (C7-C25 ) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C2s) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; (C8-C26) aralquinilo; o heterociclico, todos opcionalmente substituidos; y la porción donde R4, R5 y 6 son independientemente un grupo R como se definió anteriormente, o R4 tiene el significado. de R como se definió anteriormente y R5 y R6 tomados juntos son =0, =S, =NH o =NR; R2 es donde R es como se definió previamente; D es 0 ó S; Y se selecciona de hidrógeno, -R o -0R, y un aminoácido, aminoácido aza o residuo de péptido en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; y B está opcionalmente ausente o es (Ci-Cg) alquilideno, en donde cualquiera de uno .0 más grupos -CH2- puede ser reemplazado por -NR-, -NH-, -0- o -S- con tal de que el compuesto de la fórmula (I) no contenga una cadena de tres o más átomos que no son carbono, y en donde cualquier átomo H puede ser substituido por un grupo R como previamente se definió; N*, N, Ri y R pueden opcionalmente ser tomados juntos para formar un diazaalcano cíclico de la fórmula: donde p es 1 hasta 3, cada R es independientemente como se definió anteriormente y R8 se selecciona de R, -NH2, -NHR, -NR2, -COOH, -COOL, -CHO, -C(0)R, -CN, halo, -CF3, -OL, -SR, -S(0)R, -S (O) 2R, -CONH2, -CONHR, -CONR2, -NHOH, -NHOL, -N02, =0, =S o -NHNH2, en donde cada R es independientemente como se definió anteriormente y en donde L es independientemente R o un grupo protector hidroxilo; o R2, N* y R4 juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado el cual puede ser substituido opcionalmente por -C (O) Y, donde Y es como se definió previamente; R3 es X-W-A'-Q-A-, en donde: A' y A independientemente están ausentes o (Ci-Ce) alquilideno, el cual puede ser substituido con uno o más substituyentes R como previamente se definió; donde L y cada R, independientemente de los otros, son como previamente se definió, y opcionalmente Q y A juntos, o Q y A' juntos, o A' , Q y A juntos forman parte de un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado; está ausente o se selecciona de N (R) , 0 ó S, en donde R es como se definió previamente; y X se selecciona de hidrógeno, Xi, donde ?? es Ra- o RbC(O)- o RbS(0)z-, donde z es 1 ó 2 donde Ra y Rb son independientemente (Ci-Cie) alquilo; (C3-C18) cicloalquilo; (C3-C18) cicloalquilo (Ci-Cie) alquilo; heterociclico; (Ci-C18) alquilheterocíclico; heterocíclico (C6-C24) ariloxi; (Ci-C18) alcoxi; (Ci-Cig) alcoxi (Ci-Ci8) alquilo; (Ci-C12) alquilo; (C6-C24) ariloxi (Ci-Cie) alquilo; (C6-C24) ariloxi (Ci-Cig) alcoxi; (C6-C24) arilo; (C6-C24) aril (Ci-Cig) alquilo; (C6-C24) aril (Ci-Cie) alquilheterocíclico; (C1-C12) alquilheterocíclico; heterocíclicooxi (Ci-Cie) alquilo; (Ci-Cis) alquilamino; di(Ci-Cis) alquilamino; (C6-C24) arilamino; di(C6-C24) arilamino; (C7-C25) aralquilamino o di(C7-C25) aralquilamino; cualquiera de los cuales puede ser opcionalirtente substituido con uno o más grupos seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -ORiV, -NH2, -NHRIV, -NRIVRv, -CN, -NO2, -SH, -SRIV, -SORIV, -S02Riv, =0, =S, =N0H, =N0RIV, —NHOH , —HORiv, -CHO, donde R1V y Rv son independientemente (Ci-Cia) alquilo; (C3-Ci8) cicloalquilo; ( C3-Ci8 ) --cicloalquil (Ci-Cie) alquilo; (Ce-Caí) -arilo; (C7-C25) aralquilo; (C2-Ci8) alquenilo; (C8-C26) aralquenilo; (C2-Ci8) alquinilo; ( C8-C26) -aralquinilo; o heterocíclico ; y Re, donde Re es un grupo de la fórmula: donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un aminoácido acilado, aminoácido aza o residuo de péptido, y Rf es la cadena lateral de un aminoácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; Re un aminoácido protegido opcionalmente, aminoácido aza o residuo de péptido; y cuando W es N(R), luego X, N y el substituyente R. sobre N juntos pueden formar un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, biciclico o fusionado como se define posteriormente o N, A' y el substituyente R en N juntos forman un sistema de anillo cíclico saturado o no saturado, bicíclico o fusionado; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de condiciones seleccionadas del grupo que consiste de: enfermedad de Alzheimer, deterioro cognoscitivo moderado (MCI), síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés, angiopatía amiloide cerebral, demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, o enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa.

22. Un mnétodo para el teratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, en un sujeto que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (IA) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. en donde X,Q,Y y cada R es independiente como se definió antes, a y b son independientemente 0 a 4, o dos grupos tomados juntos son -(CHRie) raen donde m es 2-8 y Ría tiene el significado de R

23. Un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad e Alzheimer, en un sujeto que necesita de tal tratamie'nto, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (IB) donde X, R, A' , Q, A y Y son como previamente se definió o uno u otro o ambos de A y A' están ausentes, y RXg y R20 tienen el significado de R o donde Rj.9 , N*, N y R2o juntos forman un diazaalcano cíclico como previamente se definió.

24. Un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, en un sujeto que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (IC) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (IC) en donde R es como se definió anteriormente; R21 es hidrógeno, (C1-C12) alquilo opcionalmente substituido; (C6-C12) arilo opcionalmente substituido; (C7-Ci6) aralquilo opcionalmente substituido; R22 es hidrógeno, (Ci-C8) alquilo; (C7-Ci6) aralquilo, o cuando R2i y R22 tomados juntos son -(C¾)i en donde n es 2 hasta 8; R23 es hidrógeno; (C1-C12) alquilo opcionalmente substituido; (C6-C12) arilo; (C7-Ci6) aralquilo; o en donde R22 y R23 tomados juntos son - ( CHR25 ) m- / en donde, m es 3-6 y R25 tiene el significado de Rio; 24 es hidrógeno; (C1-C12) alquilo opcionalmente substituido; (C7-Ci6) aralquilo opcionalmente substituido; o (C6-C12) arilo opcionalmente substituido; o en donde NR23 y R24 tomados juntos pueden ser un diazaalcano cíclico como previamente se definió; y X y Y son como previamente se definió.

25. Un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, en un sujeto que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (ID) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (ID) en donde R es como se definió anteriormente; R21 es hidrógeno, ( C1-C12 ) alquilo opcionalmente substituido; (C6-C12 ) arilo opcionalmente substituido; (C7-Ci6) aralquilo opcionalmente substituido; R22 es hidrógeno, (Ci-C8) alquilo; (C7-Ci5) aralquilo, o cuando R21 y R22 tomados juntos son -(CH2)n~f en donde n es 2 hasta 8; R23 es hidrógeno; ( C1-C12 ) alquilo ¦ opcionalmente substituido; (C6-Ci2) arilo; (C7-Ci6) aralquilo;- o en donde R22 y R23 tomados juntos son -(CHR25)m-, en donde m es 3-6 y R25 tiene el significado de Ri0; R2 es hidrógeno; ( C1-C12 ) alquilo opcionalmente substituido; (C7-Ci6) aralquilo opcionalmente substituido; o (C6-C12 ) arilo opcionalmente substituido; o en donde R23 y R24 tomados juntos pueden ser un diazaalcano cíclico como previamente se definió; y X y Y son como previamente se definió.

26. Un método de tratamiento de un sujeto que tiene, o la prevención de un sujeto a que desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, y a quienes están en necesidad de tal tratamiento, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (IA) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: donde X, Q, Y, y cada R es independientemente como previamente se definió, a y b son independientemente 0 hasta 4, c es 0 hasta 6, o donde dos grupos R tomados juntos son -(CHRig)m- donde m es 2-8 y Rig tiene el significado de R.

27. Un método de tratamiento de un sujeto que tiene, o la prevención de un sujeto a que desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia ~ asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, y a quienes están en necesidad de tal tratamiento, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (IB) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (IB) 221 donde X, R, A' , Q, A y Y son como previamente se definió o uno u otro o ambos de A y A' están ausentes, y Ri9 y R20 tienen el significado de R o donde R19, N*, N y R20 juntos forman un diazaalcano cíclico como previamente se definió.

28. Un método de tratamiento de un sujeto que tiene, o la prevención de un sujeto a que desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer,. para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, y a quienes están en necesidad de tal tratamiento, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (IC), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde R es como se definió anteriormente; R21 es hidrógeno, (C1-C12) alquilo opcionalmente substituido; (C6-Ci2) arilo opcionalmente substituido; (C7-CiS) aralquilo opcionalmente substituido; R22 es hidrógeno, (Ci-C8) alquilo; (C7-C16) aralquilo, o cuando R21 y R22 tomados juntos son -(CH2)n-r en donde n es 2 hasta 8; R23 es hidrógeno; (C1-C12) alquilo opcionalmente substituido; (C6-C12) arilo; (C7-Ci6) aralquilo; o en donde R22 y R23 tomados juntos son -(CHR25)m-^ en donde m es 3-6 y R25 tiene el significado de Rio; R2 es hidrógeno; (C1-C12) alquilo opcionalmente substituido; (C7-Ci6) aralquilo opcionalmente substituido; o (C6-Ci2) arilo opcionalmente substituido; o en donde NR23 y R24 tomados juntos pueden ser un diazaalcano cíclico como previamente se definió; y X y Y son como previamente se definió.

29. Un método de tratamiento de un sujeto que tiene, o la prevención de un sujeto a que desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Do n, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, y a quienes están en necesidad de tal tratamiento, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (ID), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde R es como se definió anteriormente; R21 es hidrógeno, (Ci-Ca2) alquilo opcionalmente substituido; (C6-C12) arilo opcionalmente substituido; (C7-C16) aralquilo opcionalmente substituido; R22 es hidrógeno, (Ci-Ce) alquilo; (C7-Ci6) aralquilo, o cuando R21 y R22 tomados juntos son - (CH2)n-, en donde n es 2 hasta 8; R23 es hidrógeno; ( C1-C12 ) alquilo opcionalmente substituido; (C6-Ci2) arilo; (C7-C16) aralquilo; o en donde R22 y R23 tomados juntos son - (CHR25 ) m~/ en donde m es 3-6 y R25 tiene el significado de Rio; R24 es hidrógeno; ( C1-C12 ) alquilo opcionalmente substituido; (C7-C16) aralquilo opcionalmente substituido; o (C6-Ci2) arilo opcionalmente substituido; o en donde R23 y R2¾ tomados juntos pueden ser un diazaalcano cíclico como previamente se definió; y X y Y son como previamente se definió.

30. El método de conformidad con las reivindicaciones 1-5, 7-29, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula B: o sales farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Rf es una cadena lateral de un aminoácido natural en el cual cualquier grupo .funcional presente está opcionalmente protegido; cada R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -R'H, -R'C(0)OR", -R'C(0)NH2, -R' C (0) NHR" , -R C(0)NR"R" ' , -R'NHC(0)R" y -R' C (0) R" , donde R" y R" ' son ( C1-C12 ) alquilo; (C3-C12 ) cicloalquilo; (C3-C12) cicloalquilo (Ci-C6) alquilo; (C6-Ci2) arilo; (C7-Cie) aralquilo; (C2-Ci2) alquenilo; (Cs-Ci6) aralquenilo; (C2-Ci2) alquinilo; (C8-C16) aralquinilo; o heterociclico; y R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de ( C1-C12 ) alquilo; (C3-C12 ) cicloalquilo; (C3-C12 ) cicloalquil (Ci-C6) alquilo; (C6-C12) arilo; (C7-Ci6) aralquilo; ( C2-C12 ) alquenilo; (C8-Ci6) aralquenilo; (C2-C12) alquinilo; (Ce-Cie) aralquinilo; o heterociclico, o en donde cualquiera de los dos substituyentes R, no necesariamente vecinales, al tomarse juntos son opcionalmente alquilideno (C2-C8) lineal opcionalmente substituido; Ri y R* son independientemente un grupo R, como se definió previamente; Y es hidrógeno, -R o -0R, en donde R es como se definió previamente, o es un aminoácido o residuo de péptido en el cual cualquier grupo funcional presente, está opcionalmente protegido; ¦ a y b son independientemente de 0 hasta 4; c es de 0 hasta 6; y Q es donde L es R, o un grupo protector que protege al grupo hidroxilo durante la síntesis y/o evita el metabolismo prematuro del compuesto de la fórmula (B) , y cada R, independientemente de los otros, es como se define previamente .

31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto es de la estructura representada por la fórmula (C) o (D) : o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en donde R es como se definió en la reivindicación 30; R2i es hidrógeno, (C1-C12) alquilo opcionalmente substituido; (C6-C12) arilo opcionalmente substituido o (C7- Ci6) aralquilo opcionalmente substituido; R22 es hidrógeno, (Ci-Ca) alquilo; (C7-Ci6) aralquilo, o cuando R21 y R22 tomados juntos son -(CH2)n-, en donde n es 2 hasta 8; R23 es hidrógeno; (C1-C12) alquilo opcionalmente substituido; (C6-C12) arilo; (C7-C16) aralquilo; o en donde R22 y R23 tomados juntos son -(CHR2s)m-, en donde m es 3-6 y R25 tiene el significado de Ri; 2 es hidrógeno; (C1-C12) alquilo opcionalmente substituido; (C7-C16) aralquilo opcionalmente substituido; o (C6-C12) arilo opcionalmente substituido; Y y Rf son como se definen en la reivindicación 1; y L es R o un grupo protector que protege el grupo hidroxilo durante la síntesis y/o previene el metabolismo prematuro del compuesto de fórmula (C) .

32. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo: (i) [3-isopropil-3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldil-L-valil) amíno-4-fenilbutil] carbazato t-butílico, (ii) [3-isopropil-3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico, (iü) [3-isopropil-3- [ (3S) -2-OXO-3- (N-quinaldil-L-asparaginil) amino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico, (iv) 3- (l-metil-3-fenilpropil) -3- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldil-L-asparaginil) mino-4-fenilbutil] carbazato t-butílico, y (v) 1- [2- (2-piridil)metoxicarbonilamino-]benzoil-2- [ (2R o S, 3S) -2-hidroxi-3- (N-quinaldil-L-asparaginil ) amino-4-fenilbutil] -2-isopropilhidrazina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

33. El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula: o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde L es H, o un grupo protector que protege el grupo hidroxilo durante la síntesis, y/o evita el metabolismo prematuro del compuesto.

34. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque c de la fórmula es 0.