JP2021001225A - ペメトレキセド製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
抗葉酸活性を呈する化合物は、化学療法剤として周知の役割を有する。1つのそのような化合物は、ペメトレキセドであり、これは、化学名N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−L−グルタミン酸および式(1):
の構造を有する。
ある特定の実施形態では、本発明は、ペメトレキセドと、0.30ml/mL未満の濃度で存在する非水性溶媒とを含む医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも24時間にわたる貯蔵後、ペメトレキセドの初期投薬濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物を対象とする。
1. a)ペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも12時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。
2. 希釈ならびに
a)少なくとも24時間、および
b)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を保持する、実施形態1に記載の医薬組成物。
3. 希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも95%を保持する、実施形態1に記載の医薬組成物。
4. 希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも98%を保持する、実施形態1に記載の医薬組成物。
5. 前記薬学的に許容される希釈剤が、通常生理食塩水、注射用水、水中5%デキストロース、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液からなる群から選択される、実施形態1に記載の医薬組成物。
6. 10から50mg/mLのペメトレキセドを含む、実施形態1に記載の医薬組成物。
7. 25mg/mLのペメトレキセドを含む、実施形態6に記載の医薬組成物。
8. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態1に記載の医薬製剤。
9. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、実施形態8に記載の医薬製剤。
10. プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、実施形態9に記載の医薬製剤。
11. 少なくとも0.50mL/mLの水を含む、実施形態1に記載の医薬組成物。
12. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、実施形態1に記載の医薬組成物。
13. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、実施形態1に記載の医薬組成物。
14. 抗酸化剤を実質的に含まない、実施形態1に記載の医薬組成物。
15. a)25mg/mLのペメトレキセドと、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも24時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。
16. 薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも48時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を含む、実施形態15に記載の医薬組成物。
17. a)10から50mg/mLの初期濃度のペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。
18. a)少なくとも18か月、および
b)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
19. a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも95%を含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
20. a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも98%を含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
21. 25mg/mLの初期ペメトレキセド濃度を有する、実施形態17に記載の医薬組成物。
22. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態17に記載の医薬製剤。
23. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、実施形態22に記載の医薬製剤。
24. プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、実施形態23に記載の医薬製剤。
25. 少なくとも0.50mL/mLの水を含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
26. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、実施形態17に記載の医薬組成物。
27. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、実施形態17に記載の医薬組成物。
28. 抗酸化剤を実質的に含まない、実施形態17に記載の医薬組成物。
29. a)25mg/mLの初期ペメトレキセド濃度と、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。
30. 2℃から8℃の温度で少なくとも24か月にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む、実施形態29に記載の医薬組成物。
31. a)ペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも12時間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。
32. 希釈ならびに
a)少なくとも24時間、および
b)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、実施形態1に記載の医薬組成物。
33. 希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が5%w/w以下の全不純物を含む、実施形態1に記載の医薬組成物。
34. 希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が2%w/w以下の全不純物を含む、実施形態1に記載の医薬組成物。
35. 前記薬学的に許容される希釈剤が、通常生理食塩水、注射用水、水中5%デキストロース、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液からなる群から選択される、実施形態31に記載の医薬組成物。
36. 10から50mg/mLのペメトレキセドを含む、実施形態31に記載の医薬組成物。
37. 25mg/mLのペメトレキセドを含む、実施形態36に記載の医薬組成物。
38. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態31に記載の医薬製剤。
39. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、実施形態38に記載の医薬製剤。
40. プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、実施形態39に記載の医薬製剤。
41. 少なくとも0.50mL/mLの水を含む、実施形態31に記載の医薬組成物。
42. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、実施形態31に記載の医薬組成物。
43. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、実施形態31に記載の医薬組成物。
44. 抗酸化剤を実質的に含まない、実施形態31に記載の医薬組成物。
45. a)25mg/mLのペメトレキセドと、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも24時間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。
46. 薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも48時間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、実施形態45に記載の医薬組成物。
47. a)10から50mg/mLの初期濃度のペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。
48. a)少なくとも18か月、および
b)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、実施形態47に記載の医薬組成物。
49. a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が5%w/w以下の全不純物を含む、実施形態47に記載の医薬組成物。
50. a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が2%w/w以下の全不純物を含む、実施形態47に記載の医薬組成物。
51. 25mg/mLのペメトレキセドを含む、実施形態47に記載の医薬組成物。
52. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態47に記載の医薬製剤。
53. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、実施形態52に記載の医薬製剤。
54. プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、実施形態53に記載の医薬製剤。
55. 少なくとも0.50mL/mLの水を含む、実施形態47に記載の医薬組成物。
56. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、実施形態47に記載の医薬組成物。
57. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、実施形態47に記載の医薬組成物。
58. 抗酸化剤を実質的に含まない、実施形態47に記載の医薬組成物。
59. a)25mg/mLの初期ペメトレキセド濃度と、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。
60. 2℃から8℃の温度で少なくとも24か月にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、実施形態59に記載の医薬組成物。
別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書において使用される用語について複数の定義がある場合には、別段の記載がない限り、この節における定義を優先する。
非水性溶媒
ルアセトアミド(DMA)等を含む。
ペメトレキセド安定性に対する非水性溶媒の効果
表1において記述されている通りの製剤を、次の通りに調製した。
希釈後のペメトレキセド製剤Kの安定性。
製剤Kの希釈後最大48時間にわたるペメトレキセドの安定性を評価した。通常生理食塩水、注射用水および水中5%デキストロース、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液は、直接購入し、そのまま使用した。各希釈剤のpHを試験し、表6に記録した。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
a)ペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも12時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。
(項目2)
希釈ならびに
a)少なくとも24時間、および
b)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を保持する、項目1に記載の医薬組成物。
(項目3)
希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも95%を保持する、項目1に記載の医薬組成物。
(項目4)
希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも98%を保持する、項目1に記載の医薬組成物。
(項目5)
前記薬学的に許容される希釈剤が、通常生理食塩水、注射用水、水中5%デキストロース、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液からなる群から選択される、項目1に記載の医薬組成物。
(項目6)
10から50mg/mLのペメトレキセドを含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目7)
25mg/mLのペメトレキセドを含む、項目6に記載の医薬組成物。
(項目8)
前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、項目1に記載の医薬製剤。
(項目9)
前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、項目8に記載の医薬製剤。
(項目10)
プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、項目9に記載の医薬製剤。
(項目11)
少なくとも0.50mL/mLの水を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目12)
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、項目1に記載の医薬組成物。
(項目13)
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、項目1に記載の医薬組成物。
(項目14)
抗酸化剤を実質的に含まない、項目1に記載の医薬組成物。
(項目15)
a)25mg/mLのペメトレキセドと、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも24時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。
(項目16)
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも48時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を含む、項目15に記載の医薬組成物。
(項目17)
a)10から50mg/mLの初期濃度のペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。
(項目18)
a)少なくとも18か月、および
b)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む、項目17に記載の医薬組成物。
(項目19)
a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも95%を含む、項目17に記載の医薬組成物。
(項目20)
a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも98%を含む、項目17に記載の医薬組成物。
(項目21)
25mg/mLの初期ペメトレキセド濃度を有する、項目17に記載の医薬組成物。
(項目22)
前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、項目17に記載の医薬製剤。
(項目23)
前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、項目22に記載の医薬製剤。
(項目24)
プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、項目23に記載の医薬製剤。
(項目25)
少なくとも0.50mL/mLの水を含む、項目17に記載の医薬組成物。
(項目26)
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、項目17に記載の医薬組成物。
(項目27)
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、項目17に記載の医薬組成物。
(項目28)
抗酸化剤を実質的に含まない、項目17に記載の医薬組成物。
(項目29)
a)25mg/mLの初期ペメトレキセド濃度と、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。
(項目30)
2℃から8℃の温度で少なくとも24か月にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む、項目29に記載の医薬組成物。
(項目31)
a)ペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも12時間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。
(項目32)
希釈ならびに
a)少なくとも24時間、および
b)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目33)
希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が5%w/w以下の全不純物を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目34)
希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が2%w/w以下の全不純物を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目35)
前記薬学的に許容される希釈剤が、通常生理食塩水、注射用水、水中5%デキストロース、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液からなる群から選択される、項目31に記載の医薬組成物。
(項目36)
10から50mg/mLのペメトレキセドを含む、項目31に記載の医薬組成物。
(項目37)
25mg/mLのペメトレキセドを含む、項目36に記載の医薬組成物。
(項目38)
前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、項目31に記載の医薬製剤。
(項目39)
前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、項目38に記載の医薬製剤。
(項目40)
プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、項目39に記載の医薬製剤。
(項目41)
少なくとも0.50mL/mLの水を含む、項目31に記載の医薬組成物。
(項目42)
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、項目31に記載の医薬組成物。
(項目43)
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、項目31に記載の医薬組成物。
(項目44)
抗酸化剤を実質的に含まない、項目31に記載の医薬組成物。
(項目45)
a)25mg/mLのペメトレキセドと、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも24時間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。
(項目46)
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも48時間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、項目45に記載の医薬組成物。
(項目47)
a)10から50mg/mLの初期濃度のペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。
(項目48)
a)少なくとも18か月、および
b)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、項目47に記載の医薬組成物。
(項目49)
a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が5%w/w以下の全不純物を含む、項目47に記載の医薬組成物。
(項目50)
a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が2%w/w以下の全不純物を含む、項目47に記載の医薬組成物。
(項目51)
25mg/mLのペメトレキセドを含む、項目47に記載の医薬組成物。
(項目52)
前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、項目47に記載の医薬製剤。
(項目53)
前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、項目52に記載の医薬製剤。
(項目54)
プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、項目53に記載の医薬製剤。
(項目55)
少なくとも0.50mL/mLの水を含む、項目47に記載の医薬組成物。
(項目56)
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、項目47に記載の医薬組成物。
(項目57)
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、項目47に記載の医薬組成物。
(項目58)
抗酸化剤を実質的に含まない、項目47に記載の医薬組成物。
(項目59)
a)25mg/mLの初期ペメトレキセド濃度と、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。
(項目60)
2℃から8℃の温度で少なくとも24か月にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、項目59に記載の医薬組成物。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
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