JP2020536974A5

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Publication number: JP2020536974A5
Application number: JP2020542208A
Authority: JP
Filing date: 2018-10-12
Publication date: 2021-11-25

Claims

式Ｉの化合物、

またはその薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、
式中、
ＷおよびＺが独立して、ＣＨＲ^３またはＳを表すが、ただし、ＷおよびＺのうちの少なくとも１つがＣＨＲ^３を表すことを条件とし、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、またはＣ_３−１２シクロアルキルを表し（後者の４つの基は、ハロゲン原子、フェニル基、およびＣ_３−１２シクロアルキル基からなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）、
Ｒ^２が、水素、ハロゲン原子、−ＯＲ^４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、またはＣ_２−１２アルキニルを表し（後者の３つの基は、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換される）、
各Ｒ^３が独立して、水素、−ＣＮ、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、またはＣ_３−１２シクロアルキルを表し（後者の４つの基は、ハロゲン原子、−ＯＲ^５基、および５〜１０員のヘテロアリール基からなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）、
Ｒ^４が独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールを表し（後者の３つの基は、１つ以上のハロゲン原子またはフェニル基で任意に置換される）、
Ｒ^５が、水素、または１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されたＣ_１−６アルキルを表し、
化学式２が、単結合または二重結合を表し、

前記方法が、式ＩＩの化合物、

またはその塩（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｗ^ａ、およびＺ^ａが、それぞれ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ、およびＺに従って定義される）を水素化ホウ素アルカリ金属および追加のアルカリ金属塩と接触させることを含む、方法。
Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、または−ＣＨ_２−シクロプロピルを表す、請求項１に記載の方法。
Ｒ^１が、−ＣＨ_２−シクロプロピルを表す、請求項１または請求項２に記載の方法。
ＷおよびＺが独立して、ＣＨＲ^３を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^３が、ハロゲン原子、−ＯＲ^５基、および５員のヘテロアリール基からなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−６アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法に記載の方法。
Ｒ^３が、化学式４、化学式５、化学式６、または化学式７を表し、

式中、化学式８が、前記式Ｉの化合物の残りへのＲ^３の結合点を表す、請求項５に記載の方法。
Ｒ^２が、−ＯＲ^４または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
前記水素化ホウ素アルカリ金属および前記追加のアルカリ金属塩が各々、同じアルカリ金属を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
存在する水素化ホウ素アルカリ金属の量が、前記式ＩＩの化合物に対して１〜１０当量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
前記追加のアルカリ金属塩が、ハロゲン化アルカリ金属である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
前記追加のアルカリ金属塩が、臭化リチウムである、請求項１０に記載の方法。
反応が、２−メチルテトラヒドロフランを含む溶媒系で実施される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物が、ブプレノルフィンであり、前記方法が、３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンを：
（ｉｉｉ）トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素リチウム、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素ナトリウム、トリ−ｓｅｃ−水素化ブチルホウ素カリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される水素化ホウ素アルカリ金属、ならびに
（ｉｖ）追加のハロゲン化アルカリ金属と接触させることを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
前記方法が、前記式Ｉの化合物が形成された後に酸化剤を添加することをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
前記酸化剤が、アミンＮ−オキシドである、請求項１４に記載の方法。
添加される酸化剤の量が、反応混合物に添加される水素化ホウ素アルカリ金属の総量に対して１〜１０当量である、請求項１４または１５に記載の方法。
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＶの化合物、

またはその塩（式中、Ｒ^２ｂ、Ｗ^ｂ、およびＺ^ｂが、それぞれＲ^２、Ｗ、およびＺに従って定義される）を式Ｖの化合物と反応させることを含む方法により形成され、

式中、
Ｒ^７が、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_２−１２アルケニル、Ｃ_２−１２アルキニル、またはＣ_３−１２シクロアルキルを表し、これらの基は、ハロゲン原子、フェニル基、およびＣ_３−１２シクロアルキル基からなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｙが、好適な脱離基を表す、請求項１〜１６にいずれか一項に記載の方法。
前記式ＩＶの化合物が３−Ｏ−メチル−ノルブプレノルフィンであり、前記式ＩＩの化合物が３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンである、請求項１７に記載の方法。
請求項１に定義される式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
（ｉ）請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法に従って式Ｉの化合物を調製するステップと、
（ｉｉ）任意に、その方法から得られた前記式Ｉの化合物を単離および／または精製するステップと、
（ｉｉｉ）そのように形成された前記式Ｉの化合物を酸と会合させるステップと、
（ｉｖ）任意に、前記ステップ（ｉｉｉ）の生成物が異なる塩に変換されるステップと、を含む、方法。
請求項１に定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤を調製するための方法であって、
（ｉ）請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法に従って式Ｉの化合物（または、その薬学的に許容される塩）を調製するステップと、
（ｉｉ）任意に、その方法から得られた前記式Ｉの化合物（または、その薬学的に許容される塩）を単離および／または精製するステップと、
（ｉｉｉ）そのように形成された前記式Ｉの化合物（または、その薬学的に許容される塩）を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤、または担体と会合させるステップと、を含む、方法。
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法により得られたブプレノルフィン、またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物。
ブプレノルフィン、またはその薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、
（ｉ）３−Ｏ−メチル−ブプレノルフィンを水素化ホウ素アルカリ金属と接触させるステップと、
（ｉｉ）（ｉ）で得られた混合物に酸化剤を添加するステップと、を含む、方法。