JP2020529438A - Pd−l1およびcd137に結合する結合物質ならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規の結合物質および医学におけるその使用に関する。特に、本発明は、ヒトPD-L1に結合し、かつヒトCD137に結合する結合物質、例えば、二重特異性抗体に関する。本発明はさらに、本発明の結合物質の使用、ならびに本発明の抗体を産生するための方法、核酸構築物、および宿主細胞に関する。
CD137(4-1BB、TNFRSF9)は腫瘍壊死因子(TNF)受容体(TNFR)ファミリーのメンバーである。CD137は、CD8+T細胞およびCD4+T細胞、調節性T細胞(Treg)、ナチュラルキラー(NK)細胞およびNKT細胞、B細胞、ならびに好中球の表面にある補助刺激分子である。T細胞上でCD137は構成的に発現していないが、T細胞受容体(TCR)が活性化されると誘導される。その天然リガンドである4-1BBLまたはアゴニスト抗体を介して刺激されると、アダプターとしてTNFR関連因子(TRAF)-2およびTRAF-1を用いてシグナル伝達が起こる。CD137による初期シグナル伝達は、最終的に核内因子(NF)-κBと分裂促進因子活性化タンパク質(MAP)-キナーゼ経路を活性化するK-63ポリ-ユビキチン結合反応を伴う。シグナル伝達によってT細胞補助刺激、増殖、サイトカイン産生、成熟が増加し、CD8+T細胞の生存が延長した。CD137に対するアゴニスト抗体は様々な前臨床モデルにおいてT細胞による抗腫瘍管理を促進することが示されている(Murillo et al. 2008 Clin. Cancer Res. 14(21): 6895-6906(非特許文献1))。CD137を刺激する抗体はT細胞の生存および増殖を誘導し、それによって抗腫瘍免疫応答を強化することができる。CD137を刺激する抗体は先行技術に開示されており、ヒトIgG4抗体であるウレルマブ(WO2005035584(特許文献1))およびヒトIgG2抗体であるウトミルマブ(utomilumab)を含む(Fisher et al. 2012 Cancer Immunol. Immunother. 61: 1721-1733(非特許文献2))。
定義
「免疫グロブリン」という用語は、一対が低分子量の軽鎖(L)、一対が重鎖(H)の二対のポリペプチド鎖からなり、4本全てがジスルフィド結合で相互接続されている、構造上関連する糖タンパク質のクラスをいう。免疫グロブリンの構造ははっきりと特徴決定されている。例えば、Fundamental Immunology Ch. 7(Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))を参照されたい。簡単に述べると、それぞれの重鎖は、典型的には、重鎖可変領域(本明細書ではVHまたはVHと略す)と重鎖定常領域(本明細書ではCHまたはCHと略す)で構成される。重鎖定常領域は、典型的には、3つのドメイン、CH1、CH2、およびCH3で構成される。ヒンジ領域は重鎖のCH1ドメインとCH2ドメインの間にある領域であり、可動性が高い。ヒンジ領域におけるジスルフィド結合は、IgG分子にある2本の重鎖間の相互作用の一部である。それぞれの軽鎖は、典型的には、軽鎖可変領域(本明細書ではVLまたはVLと略す)と軽鎖定常領域(本明細書ではCLまたはCLと略す)で構成される。軽鎖定常領域は、典型的には、1つのドメインCLで構成される。VH領域およびVL領域は、相補性決定領域(CDR)とも呼ばれる超可変性領域(または配列が著しく変化し得る、かつ/もしくは構造が規定されたループの形をとり得る超可変領域)にさらに細分することができ、超可変性領域には、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる、超可変性領域より保存された領域が点在している。それぞれのVHおよびVLは、典型的には、3つのCDRと4つのFRで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置されている(Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196, 901-917(1987)も参照されたい)。特別の定めのない限り、または文脈と相反しない限り、本明細書におけるCDR配列は、IMGT規則に従い、DomainGapAlignを用いて特定される(Lefranc MP., Nucleic Acids Research 1999;27:209-212およびEhrenmann F., Kaas Q. and Lefranc M.-P. Nucleic Acids Res., 38, D301-307 (2010);インターネットhttpアドレスwww.imgt.org/も参照されたい)。特別の定めのない限り、または文脈と相反しない限り、本発明における定常領域のアミノ酸位置についての記載はEUナンバリングに従う(Edelman et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1969 May;63(1):78-85; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. 1991 NIH Publication No. 91-3242)。例えば、本明細書においてSEQ ID NO:93は、EUナンバリングに従って、IgG1m(f)重鎖定常領域のアミノ酸位置118-447を示す。
前記のように、第1の局面において、本発明は、ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域およびヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域を含む結合物質であって、第2の抗原結合領域がヒトPD-L1とヒトPD-1との結合を阻害する、結合物質に関する。
a. SEQ ID NO:20に示した配列またはSEQ ID NO:20において1個までのアミノ酸、例えば1個のアミノ酸が改変されている配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)を含む、重鎖可変領域、および
b. SEQ ID NO:23に示した配列またはSEQ ID NO:23において2個までのアミノ酸、例えば2個のアミノ酸、例えば1個のアミノ酸が改変されている配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)を含む、軽鎖可変領域
を含む抗体とヒトPD-L1結合について競合する抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
a. SEQ ID NO:18に示した配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、SEQ ID NO:19に示した配列を有する重鎖相補性決定領域2(HCDR2)、およびSEQ ID NO:20に示した配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)を含む重鎖可変領域、ならびに
b. SEQ ID NO:22に示した配列を有する軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、DDNとして示した配列を有する軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)、および23に示した配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)を含む軽鎖可変領域
を含む抗体とヒトPD-L1結合について競合する抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
SEQ ID NO:17に示したVH配列との少なくとも70%アミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:21に示したVL配列との少なくとも70%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:17に示したVH配列との少なくとも75%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:21に示したVL配列との少なくとも75%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:17に示したVH配列との少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:21に示したVL配列との少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:17に示したVH配列との少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:21に示したVL配列との少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:17に示したVH配列との少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:21に示したVL配列との少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:17に示したVH配列との少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:21に示したVL配列との少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:17に示したVH配列との少なくとも97%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:21に示したVL配列との少なくとも97%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:17に示したVH配列との少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:21に示したVL配列との少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:17に示したVH配列との少なくとも100%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:21に示したVL配列との少なくとも100%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列
を含む。
前記のように、本発明の上記の結合物質は、ヒトCD137に結合する第1の抗原結合を含む。従って、本発明による結合物質は、ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域およびヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域を有する、二重特異性抗体でもよく、第2の抗原結合領域はヒトPD-L1とヒトPD-1との結合を阻害する。
(i)適切な細胞株、例えばHEK293細胞において野生型CD137およびアラニン置換CD137を発現させる工程;
(ii)トランスフェクションの1日後に前記細胞を採取する工程、および各データポイントについて、100.000個の細胞からなる試料を式Iによる化合物(A488)などで標識された本発明による抗体と共に、FACS緩衝液(リン酸緩衝食塩水(PBS)、1%ウシ血清アルブミン、0.02%アジ化ナトリウム)中、室温で30分間インキュベートする工程;
(iii)FACS緩衝液で各試料を洗浄し、試料をフローサイトメトリーによる分析に供する工程、および抗体結合について蛍光強度(gMFI)の幾何平均を求める工程;ならびに
(iv)実施例13に記載の通りに非交差ブロック(non-crossblocking)CD137特異的抗体の結合強度に対してデータを標準化する工程、およびzスコア(変化倍率)を算出する工程
を含んでもよい。
を用いて、非交差ブロックCD137特異的対照抗体の結合強度に対して標準化することができ、式中、「aa位置」とはアラニンまたはグリシンに変異した位置を指す。
a. SEQ ID NO:11に示した配列またはSEQ ID NO:11において3個までのアミノ酸、例えば3個のアミノ酸、例えば2個のアミノ酸、例えば1個のアミノ酸が改変されている配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)を含む、重鎖可変領域、および
b. SEQ ID NO:14に示した配列またはSEQ ID NO:14において4個までのアミノ酸、例えば4個のアミノ酸、例えば3個のアミノ酸、例えば2個のアミノ酸、例えば1個のアミノ酸が改変されている配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)を含む、軽鎖可変領域
を含む抗体とヒトCD137結合について競合する抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
a. SEQ ID NO:52に示した配列またはSEQ ID NO:52において3個までのアミノ酸、例えば3個のアミノ酸、例えば2個のアミノ酸、例えば1個のアミノ酸が改変されている配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)を含む、重鎖可変領域、および
b. SEQ ID NO:55に示した配列またはSEQ ID NO:55において4個までのアミノ酸、例えば4個のアミノ酸、例えば3個のアミノ酸、例えば2個のアミノ酸、例えば1個のアミノ酸が改変されている配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)を含む、軽鎖可変領域
を含む抗体とヒトCD137結合について競合する抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
a. SEQ ID NO:9に示した配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、SEQ ID NO:10に示した配列を有する重鎖相補性決定領域2(HCDR2)、およびSEQ ID NO:11に示した配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)を含む、重鎖可変領域、ならびに
b. SEQ ID NO:13に示した配列を有する軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、GASを有する軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)、およびSEQ ID NO:14に示した配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)を含む、軽鎖可変領域
を含む抗体とヒトCD137結合について競合する抗体の重鎖可変領域ならびに軽鎖可変領域を含む。
a. SEQ ID NO:50に示した配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、SEQ ID NO:51に示した配列を有する重鎖相補性決定領域2(HCDR2)、およびSEQ ID NO:52に示した配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)を含む、重鎖可変領域、ならびに
b. SEQ ID NO:54に示した配列を有する軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、SASを有する軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)、およびSEQ ID NO:55に示した配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)を含む、軽鎖可変領域
を含む抗体とヒトCD137結合について競合する抗体の重鎖可変領域ならびに軽鎖可変領域を含む。
SEQ ID NO:15に示したVH配列との少なくとも70%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:16に示したVL配列との少なくとも70%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:15に示したVH配列との少なくとも75%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:16に示したVL配列との少なくとも75%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:15に示したVH配列との少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:16に示したVL配列との少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:15に示したVH配列との少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:16に示したVL配列との少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:15に示したVH配列との少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:16に示したVL配列との少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:15に示したVH配列との少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:16に示したVL配列との少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:15に示したVH配列との少なくとも97%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:16に示したVL配列との少なくとも97%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:15に示したVH配列との少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:16に示したVL配列との少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
SEQ ID NO:15に示したVH配列との少なくとも100%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:16に示したVL配列との少なくとも100%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列
を含む。
前記のように、本発明による結合物質は、ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域、およびヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域を含む。従って、本発明による結合物質は多重特異性結合物質、例えば、多重特異性抗体または二重特異性抗体でもよい。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:11に示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:20に示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:10に示したHCDR2配列を含む重鎖可変領域(VH)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:19に示したHCDR2配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:9に示したHCDR1配列を含む重鎖可変領域(VH)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:18に示したHCDR1配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
c. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:52に示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)を含み、かつ
d. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:20に示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
c. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:51に示したHCDR2配列を含む重鎖可変領域(VH)を含み、かつ
d. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:19に示したHCDR2配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:50に示したHCDR1配列を含む重鎖可変領域(VH)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:18に示したHCDR1配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:9に示したHCDR1配列、SEQ ID NO:10に示したHCDR2配列、およびSEQ ID NO:11に示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:18に示したHCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したHCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:50に示したHCDR1配列、SEQ ID NO:51に示したHCDR2配列、およびSEQ ID NO:52に示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:18に示したHCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したHCDR2配列、およびにSEQ ID NO:20示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:14に示したLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:23に示したLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、配列GASを有するLCDR2を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、配列DDNを有するLCDR2を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:13に示したLCDR1配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:22に示したLCDR1配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
c. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:55に示したLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
d. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:23に示したLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
c. 第1の抗原結合領域は、配列SASを有するLCDR2を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
d. 第2の抗原結合領域は、配列DDNを有するLCDR2を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
c. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:54に示したLCDR1配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
d. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:22に示したLCDR1配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:13に示したLCDR1配列、GASとして示したLCDR2配列、および14に示したLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:22に示したLCDR1配列、DDNとして示したLCDR2配列、および23に示したLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:54に示したLCDR1配列、SASとして示したLCDR2配列、および55に示したLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:22に示したLCDR1配列、DDNとして示したLCDR2配列、および23に示したLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:9に示したHCDR1配列、SEQ ID NO:10に示したHCDR2配列、およびSEQ ID NO:11に示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびにSEQ ID NO:13に示したLCDR1配列、GASとして示したLCDR2配列、および14に示したLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:18に示したHCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したHCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびSEQ ID NO:22に示したLCDR1配列、DDNとして示したLCDR2配列、および23に示したLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:50に示したHCDR1配列、SEQ ID NO:51に示したHCDR2配列、およびSEQ ID NO:52に示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびにSEQ ID NO:54に示したLCDR1配列、SASとして示したLCDR2配列、および55に示したLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:18に示したHCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したHCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびにSEQ ID NO:22に示したLCDR1配列、DDNとして示したLCDR2配列、および23に示したLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:8に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:17に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:15に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:17に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:49に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:17に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:12に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:21に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:16に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:21に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:53に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:21に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:8に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)、およびSEQ ID NO:12に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:17に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)、およびSEQ ID NO:21に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:15に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)、およびSEQ ID NO:16に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:17に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)、およびSEQ ID NO:21に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
a. 第1の抗原結合領域は、SEQ ID NO:49に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)、およびSEQ ID NO:53に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ
b. 第2の抗原結合領域は、SEQ ID NO:17に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)、およびSEQ ID NO:21に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
a. 第1の結合アームは、(i)前記第1の重鎖可変領域(VH)および第1の重鎖定常領域(CH)を含むポリペプチド、ならびに(ii)前記第1の軽鎖可変領域(VL)および第1の軽鎖定常領域(CL)を含むポリペプチドを含み;かつ
b. 第2の結合アームは、(iii)前記第2の重鎖可変領域(VH)および第2の重鎖定常領域(CH)を含むポリペプチド、ならびに(iv)前記第2の軽鎖可変領域(VL)および第2の軽鎖定常領域(CL)を含むポリペプチドを含む。
a. CD137に結合する第1の抗原結合領域はキメラ抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域はキメラ抗体に由来する。
a. CD137に結合する第1の抗原結合領域はヒト化抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域はヒト化抗体に由来する。
a. ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域はヒト抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域はヒト抗体に由来する。
a. ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域がヒト化抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域はヒト抗体に由来する。
(i)腫瘍組織の切除標本、例えば、新鮮な切除標本を提供する工程、および造血細胞培地で標本を洗浄する工程、
(ii)腫瘍組織を、直径1〜2mmの断片に切断する工程、および2つの腫瘍組織断片を含む試料を提供する工程、
(iii)10%ヒト血清アルブミン、抗生物質、およびProleukin(登録商標)S(組換えヒトIL-2類似体;SEQ ID NO:56)を含む造血細胞培地、例えば、Lonza(商標)X-VIVO(商標)15が入っている組織培養プレートウェルの中で、試料を、濃度0.1μg/mlの本発明の二重特異性結合物質と共に37℃、5%CO2で72時間インキュベートする工程であって、試料中に25個より多いTILマイクロクラスター(microcluster)が観察された場合に、前記試料中の細胞が6つの試料、または組織培養プレート中で6ウェルに分割および移動される、工程、
(iv)10〜14日の全インキュベーション期間後にTILを収集する工程、およびヒトCD3、ヒトCD4、ヒトCD56、およびヒトCD8に対する標識された抗体と、非生細胞を染色する色素、例えばアミノアクチマイシンDとを用いてTILを染色に供する工程、ならびに
(v)各試料をフローサイトメトリーによって分析する工程
を含むアッセイ法において判定され得る。
(i)健常ドナーのバフィーコートから、例えば、Ficoll勾配を単離することでPBMCを得る工程、
(ii)PBMCを、PBSに溶解したカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識する工程、
(iii)75000個のCFSE標識PBMCを含む試料を提供する工程、ならびにグルタミンを含み、ヒトAB血清を加えたIscove's Modified Dulbecco's Medium中で、前記試料を、抗CD3抗体、好ましくは、各ドナーに対して最適以下のT細胞増殖を誘導する濃度であると予め決定された0.03〜0.1μg/mLの濃度の抗CD3抗体、および0.2μg/mLの濃度の本発明の二重特異性結合物質と共に37℃、5%CO2で4日間インキュベートする工程、
(iv)ヒトCD4、ヒトCD8、ヒトCD56に対する標識された抗体と、非生細胞を染色する色素、例えば、7-アミノアクチマイシンDとを用いてPBMCを染色に供する工程、ならびに
(v)試料中にある様々な亜集団(CD4+およびCD8+T細胞)のCSFEをフローサイトメトリーによって分析する工程
を含んでもよい。
前記のように、様々な抗体型が当技術分野において説明されている。本発明の結合物質は、原則的に、任意のアイソタイプの抗体でよい。アイソタイプの選択は、典型的には、望ましい、Fcを介したエフェクター機能、例えば、ADCC誘導、またはFcを介したエフェクター機能を欠く抗体(「不活性(inert)」抗体)に要求される要件によって左右される。例示的なアイソタイプはIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4である。ヒト軽鎖定常領域、κまたはλのいずれかが用いられ得る。本発明の抗体のエフェクター機能は、様々な治療的使用のためにアイソタイプスイッチ、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE、またはIgM抗体へのアイソタイプスイッチによって変えられてもよい。一態様において、本発明の抗体の両重鎖は、IgG1アイソタイプの重鎖、例えば、IgG1,κである。任意で、重鎖は、本明細書中の他の箇所に記載の通りにヒンジおよび/またはCH3領域において改変されてもよい。
(i)ヒトPD-L1に結合することができる抗原結合領域を含む半分子はキメラであり、かつ/または
(ii)ヒトCD137に結合することができる抗原結合領域を含む半分子は、存在する場合にはキメラである。
(i)ヒトPD-L1に結合することができる抗原結合領域を含む半分子はヒト化されており、かつ/または
(ii)ヒトCD137に結合することができる抗原結合領域を含む半分子は、存在する場合にはヒト化されている。
(i)ヒトPD-L1に結合することができる抗原結合領域を含む半分子はヒトであり、かつ/または
(ii)ヒトCD137に結合することができる抗原結合領域を含む半分子は、存在する場合にはヒトである。
二重特異性抗体の多くの異なる型および使用が当技術分野において公知であり、Kontermann; Drug Discov Today, 2015 Jul;20(7):838-47およびMAbs, 2012 Mar-Apr;4(2):182-97によって概説された。
(i)位置368に、Phe、Leu、およびMet以外のアミノ酸、例えば、Gly、Ala、Val、Ile、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Trp、Tyr、もしくはCysを有するか、または
(ii)位置370にTrpを有するか、または
(iii)位置399にAsp、Cys、Pro、Glu、もしくはGln以外のアミノ酸、例えば、Phe、Leu、Met、Gly、Ala、Val、Ile、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Asn、Trp、Tyr、もしくはCysを有するか、または
(iv)位置366に、Lys、Arg、Ser、Thr、もしくはTrp以外のアミノ酸、例えば、Phe、Leu、Met、Ala、Val、Gly、Ile、Asn、His、Asp、Glu、Gln、Pro、Tyr、もしくはCysを有する。
(i)位置368に、Lys、Gln、Ala、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Asn、Arg、Ser、Thr、Val、もしくはTrpを有するか、または
(ii)位置370にTrpを有するか、または
(iii)位置399に、Ala、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、Trp、Phe、His、Lys、Arg、もしくはTyrを有するか、または
(iv)位置366に、Ala、Asp、Glu、His、Asn、Val、Gln、Phe、Gly、Ile、Leu、Met、もしくはTyrを有する。
(i)位置368に、Asp、Glu、Gly、Asn、Arg、Ser、Thr、Val、もしくはTrpを有するか、または
(ii)位置370にTrpを有するか、または
(iii)位置399に、Phe、His、Lys、Arg、もしくはTyrを有するか、または
(iv)位置366に、Ala、Asp、Glu、His、Asn、Val、Glnを有する。
本発明の二重特異性抗体の調製では、ハイブリッドハイブリドーマおよび化学結合法(Marvin and Zhu (2005) Acta Pharmacol Sin 26:649)などの従来法を使用することができる。異なる重鎖および軽鎖からなる2種類の抗体を宿主細胞において同時発現させると、望ましい二重特異性抗体の他に、可能性のある抗体産物の混合物が生じる。次いで、望ましい二重特異性抗体を、例えば、アフィニティクロマトグラフィーまたは同様の方法によって単離することができる。
(a)Fc領域を含む第1の抗体を提供する工程であって、前記Fc領域が第1のCH3領域を含む、工程;
(b)第2のFc領域を含む第2の抗体を提供する工程であって、前記Fc領域が第2のCH3領域を含み、第1の抗体が、CD137抗体であり、第2の抗体が、PD-L1抗体であるか、または逆も同じであり、前記第1のCH3領域および第2のCH3領域の配列が異なり、かつ前記第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用が前記第1のCH3領域および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用のそれぞれより強くなるような配列である、工程;
(c)還元条件下で、前記第1の抗体を前記第2の抗体と一緒にインキュベートする工程;ならびに
(d)前記二重特異性PD-L1×CD137抗体を得る工程
を含む、WO2011131746およびWO2013060867(Genmab)に記載の方法を含む。
(a)本明細書において定義されたヒトCD137に結合することができる抗原結合領域を含む第1の抗体を産生する宿主細胞を培養し、かつ培養物から前記第1の抗体を精製する工程;
(b)本明細書において定義されたヒトPD-L1に結合することができる抗原結合領域を含む第2の抗体を産生する宿主細胞を培養し、培養物から前記第2の抗体を精製する工程;
(c)ヒンジ領域におけるシステインがジスルフィド結合異性化を受けることを可能にするのに十分な還元条件下で、前記第1の抗体を前記第2の抗体と一緒にインキュベートする工程;ならびに
(d)前記二重特異性抗体を得る工程
を含む、本発明による抗体を産生するための方法が提供される。
(a)第1の抗体重鎖の第1のFc配列および第1の抗原結合領域を含む第1のポリペプチドをコードする第1の核酸構築物を提供する工程であって、前記第1のFc配列が第1のCH3領域を含む、工程、
(b)第2の抗体重鎖の第2のFc配列および第2の抗原結合領域を含む第2のポリペプチドをコードする第2の核酸構築物を提供する工程であって、前記第2のFc配列が第2のCH3領域を含み、
前記第1のCH3領域および第2のCH3領域の配列が異なり、かつ前記第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用が前記第1のCH3領域および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用のそれぞれより強くなるような配列であり、前記第1のホモ二量体タンパク質が位置409にLys、Leu、またはMet以外のアミノ酸を有し、前記第2のホモ二量体タンパク質が、位置366、368、370、399、405、および407からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、
任意で、前記第1の核酸構築物および第2の核酸構築物が、前記第1の抗体および第2の抗体の軽鎖配列をコードする、工程、
(c)前記第1の核酸構築物および第2の核酸構築物を宿主細胞において同時発現させる工程、ならびに
(d)細胞培養物から前記ヘテロ二量体タンパク質を得る工程
を含む、二重特異性抗体を産生するための方法に関する。
さらなる局面において、本発明は、本発明による抗体の組換え産生のための材料および方法に関する。プロモーター、エンハンサーなどを含む適切な発現ベクター、および抗体を産生するための適切な宿主細胞が当技術分野において周知である。
(i)本明細書において定義された、ヒトPD-L1に結合することができる抗原結合領域を含む抗体の重鎖配列をコードする核酸配列、および/または
(ii)本明細書において定義された、ヒトPD-L1に結合することができる抗原結合領域を含む抗体の軽鎖配列をコードする核酸配列
を含む、核酸構築物が提供される。
(i)本明細書において定義された、ヒトCD137に結合することができる抗原結合領域を含む抗体の重鎖配列をコードする核酸配列、および
(ii)本明細書において定義された、ヒトCD137に結合することができる抗原結合領域を含む抗体の軽鎖配列をコードする核酸配列
をさらに含む。
本発明の一部の態様において、本発明による結合物質は、抗原結合領域に加えて、2つの重鎖のFc配列からなるFc領域を含む。
(i)IgG1-CD137-FEALに由来する半分子抗体、ならびにIgG1-PDL1-547-FEARに由来する半分子抗体、または
(ii)IgG1-CD137-FEARに由来する半分子抗体、ならびにIgG1-PD-L1-547-FEALに由来する半分子抗体および半分子抗体
を含む。
さらなる局面において、本発明は、1つまたは複数の治療的部分、例えば、サイトカイン、免疫抑制剤、免疫刺激分子、および/または放射性同位体と連結または結合体化された抗体を提供する。このような結合体は本明細書において「免疫結合体」または「薬物結合体」と呼ばれる。1つまたは複数の細胞毒を含む免疫結合体は「免疫毒素」と呼ばれる。
一局面において、本発明は、本明細書において開示される態様または局面のいずれか一つに従う結合物質(例えば二重特異性抗体)、核酸、発現ベクター、または細胞を含む組成物に関する。本発明の一態様において、前記組成物は薬学的組成物である。本発明の一態様において、前記組成物は、許容可能な薬学的担体および/または賦形剤をさらに含む。
一局面において、本発明は、医薬としての使用のための、本明細書において開示される態様のいずれか一つに従う結合物質、または本明細書において開示される核酸、発現ベクター、宿主細胞、もしくは薬学的組成物に関する。
a. ヒトCD137に結合する抗原結合領域を含む第1の抗体を産生する宿主細胞を培養し、かつ任意で、培養物から前記第1の抗体を精製する工程;
b. ヒトPD-L1に結合する抗原結合領域を含む第2の抗体を産生する宿主細胞を培養し、かつ任意で、培養物から前記第2の抗体を精製する工程;
c. ヒンジ領域中のシステインがジスルフィド結合異性化を受けることを可能にするのに十分な還元条件下で、前記第1の抗体を前記第2の抗体と一緒にインキュベートする工程;ならびに
d. 前記CD137×PD-L1二重特異性抗体を得る工程
を含む、本明細書において開示される任意の態様に記載の二重特異性抗体を産生するための方法に関する。
(a)PD-L1発現腫瘍細胞を含むがんに罹患している対象を選択する工程、および
(b)本発明の結合物質(例えば二重特異性抗体)または本発明の薬学的組成物を対象に投与する工程
を含む、がんを処置するための方法にも関する。
WO2016/110584の実施例1に記載の通りに、抗体CD137-005およびCD137-009を作製した。手短に言うと、ウサギを、ヒトCD137-Fc融合タンパク質を含有するタンパク質混合物で免疫した。単一B細胞を血液から選別し、CD137特異的抗体が産生されたかどうかELISAおよびフローサイトメトリーによってスクリーニングした。スクリーニング陽性B細胞からRNAを抽出し、配列決定を行った。重鎖および軽鎖の可変領域を遺伝子合成し、以下のアミノ酸変異:L234F、L235E、D265AおよびF405L(FEAL)またはF405L(FEAL)を含むヒトIgG1重鎖を含むヒトIgG1κ発現ベクターまたはヒトIgG1λ発現ベクターにクローニングした。アミノ酸位置の数字はEUナンバリングに従う(SEQ ID NO:25に対応する)。キメラCD137抗体(CD137-009)の可変領域配列を本明細書中の配列表SEQ ID NO:8およびSEQ ID NO:12に示した。
ウサギ抗CD137-009からのヒト化抗体配列をAntitope(Cambridge, UK)において作製した。ヒト化抗体配列を、生殖系列ヒト化(CDRグラフティング)技術を用いて作製した。ヒト化V領域遺伝子は、ウサギ抗体のVHおよびVκアミノ酸配列との最も近い相同性をもつヒト生殖系列配列に基づいて設計した。一連の7つのVHおよび3つのVκ(VL)生殖系列ヒト化V領域遺伝子を設計した。非ヒト親抗体V領域の構造モデルをSwiss PDBを用いて作成し、抗体の結合特性に重要な可能性があるV領域フレームワーク中のアミノ酸を特定する目的で分析した。1つまたは複数の変種CDRがグラフトされた抗体に組み込むために、これらのアミノ酸に注目した。ヒト化設計の土台として使用した生殖系列配列を表2に示した。
CD137抗体とヒトCD137との結合に重要なドメインを決定するために、DNAシャフリングをヒトCD137とイノシシCD137(イノシシ(サス スクロファ); XP_005665023)との間で、またはヒトCD137とアフリカゾウCD137(アフリカゾウ(ロクソドンタ アフリカーナ); XP_003413533)との間で行った。シャッフル構築物を、ヒトドメインをイノシシ(シャッフル構築物1-4、6)ドメインまたはゾウ(シャッフル構築物5)ドメインと交換することによって、ヒトCD137をコードするDNAから調製した。シャッフル構築のアミノ酸配列を表1に示した。
免疫化およびハイブリドーマ作製をAldevron GmbH(Freiburg, Germany)において行った。ヒトPD-L1のアミノ酸19-238をコードするcDNAをAldevronの知的財産権下にある発現プラスミドにクローニングした。抗体PD-L1-547は、手持ち式パーティクルボンバードメント装置(「遺伝子銃」)を用いたヒトPD-L1 cDNAコーティング金粒子の皮内適用を用いてOmniRat動物(完全ヒトイディオタイプをもつ多様な抗体レパートリーを発現するトランスジェニックラット; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, USA)を免疫することによって作製した。一連の免疫後に血清試料を収集し、ヒトPD-L1を発現させるために上記の発現プラスミドを一過的にトランスフェクトしたHEK細胞に対してフローサイトメトリーにおいて試験した。抗体産生細胞を単離し、標準的な手法に従ってマウスミエローマ細胞(Ag8)と融合させた。PD-L1特異的抗体を産生するハイブリドーマに由来するRNAを抽出し、配列決定を行った。重鎖および軽鎖の可変領域(SEQ ID NO:17および21)を遺伝子合成し、以下のアミノ酸変異:L234F、L235E、D265AおよびK409R(FEAR)を含むヒトIgG1重鎖を含むヒトIgG1λ発現ベクターにクローニングした。アミノ酸位置の番号はEUナンバリングに従う(SEQ ID NO:24に対応する)。
二重特異性IgG1抗体を、管理された還元条件下でのFabアーム交換によって作製した。この方法の基盤は、WO2011/131746に記載の通りに特定のアッセイ条件下でヘテロ二量体形成を促進する相補的CH3ドメインの使用である。相補的CH3ドメインを有する抗体ペアを生成するために、F405LおよびK409R(EUナンバリング)変異を関連抗体に導入した。
- PD-L1-547-FEAR抗体と組み合わせたCD137-009-FEAL抗体、
- CD137-009-FEARと組み合わせたPD-L1-547-FEAL抗体、
- CD137-009-HC7LC2-FEAR抗体と組み合わせたPD-L1-547-FEAL抗体、
- 第1のアームとしてgp120特異的抗体である抗体b12(Barbas,CF.J Mol Biol.1993 Apr 5;230(3):812-23)を用いて、PD-L1-547-FEAR抗体、CD137-009-FEAR、またはCD137-009-HC7LC2-FEAR抗体と組み合わせたb12-FEAL抗体、
- PD-L1-547-FEALまたはCD137-009-FEALとb12-FEAR抗体。
PD-1およびPD-L1の相互作用に対する一価PD-L1b12-FEAL×PD-L1-547-FEAR抗体の効果を、Promega(Madison,USA)が開発したPD-1/PD-L1阻害バイオアッセイ法において測定した。これは、2種類の遺伝子操作された細胞株:ヒトPD-1と、NFAT応答エレメント(NFAT-RE)によって動かされるルシフェラーゼレポーターとを発現するジャーカットT細胞であるPD-1エフェクター細胞、およびヒトPD-L1と、抗原非依存的にコグネイトTCRを活性化するように設計された操作された細胞表面タンパク質とを発現するCHO-K1細胞であるPD-L1 aAPC/CHO-K1細胞からなる生物発光細胞アッセイ法である。2種類の細胞タイプが同時培養されると、PD-1/PD-L1相互作用によって、TCRシグナル伝達、および、NFAT-REを介したルミネセンスが阻害される。PD-1/PD-L1相互作用をブロックする抗体を添加すると阻害シグナルが放出されて、TCR活性化、および、NFAT-REを介したルミネセンスが生じる。
誘導倍率 = RLU(誘導 - バックグラウンド)/RLU(抗体なし対照 - バックグラウンド)
RLUは相対光量(relative light unit)である。
CD137×PD-L1二重特異性抗体の予想された作用機序の模式図を図6に示した。
PD-L1とCD137を標的とする二重特異性抗体によるT細胞増殖の誘導を測定するために、活性なPD-1/PD-L1軸を用いた抗原特異的T細胞増殖アッセイ法を行った(実施例7に類似した一般的なアッセイセットアップ)。手短に言うと、5%ヒトAB血清を加えたIMDM GlutaMAXが入っている96ウェル丸底プレートの中で、二重特異性抗体または対照抗体の存在下で、クローディン-6-IVT-RNAで電気穿孔した5,000個のDCを、クローディン-6特異的TCRおよびPD1-IVT-RNAで電気穿孔した50,000個のCFSE標識T細胞と共にインキュベートした。5日後にT細胞増殖をフローサイトメトリーによって測定した。細胞分裂を示すCFSEピークに基づくT細胞増殖の詳細な分析をFlowJoソフトウェアを用いて行った。結果において、「分裂細胞%」は、分裂した細胞のパーセントを示し、「増殖指数」は、分裂した細胞の分裂回数の平均を示す。
腫瘍浸潤リンパ球(TIL)に対するCD137-009-FEAL×PD-L1-547-FEARの効果を評価するために、ヒト腫瘍組織のエクスビボ培養を以下の通りに行った。新鮮なヒト腫瘍組織切除標本を、スパチュラまたはセロロジカルピペットを用いて、洗浄培地を含む6ウェルプレート(Fisher Scientificカタログ番号10110151)の1個のウェルから単離した腫瘍塊を次のウェルに移すことによって3回洗浄した。洗浄培地は、1%Pen/Strep(Thermo Fisher,カタログ番号15140-122)および1%Fungizone(Thermo Fisher,カタログ番号15290-026)を加えたX-VIVO 15(Biozym, カタログ番号881024)で構成された。次に、腫瘍を外科手術刀(Braun/Roth, カタログ番号5518091 BA223)で解剖し、直径が約1〜2mmの断片に切断した。2つの断片を、それぞれ、1mL TIL培地(X-VIVO 15, 10%ヒト血清アルブミン(HSA, CSL Behring,カタログ番号PZN-6446518)1%Pen/Strep、1%Fungizoneを含有し、10U/mL IL-2(Proleukin(登録商標)S, Novartis Pharma,カタログ番号02238131))を加えた24ウェルプレート(VWR international,カタログ番号701605)の1個のウェルに入れた。CD137-009-FEAL×PD-L1-547-FEARを、示された最終濃度で添加した。培養プレートを37℃および5%CO2でインキュベートした。72時間後に、示された濃度の二重特異性抗体を含有する新鮮なTIL培地1mLを各ウェルに添加した。TILクラスターが発生したかどうか1日おきにウェルを顕微鏡によってモニタリングした。それぞれのウェルに25個より多いTILマイクロクラスターが検出された場合にウェルを1つ1つ移した。TIL培養物を分割するために、24ウェルプレートのウェル中の細胞を2mL培地に再懸濁し、6ウェルプレートのウェルに移した。その上、さらに2mLのTIL培地を各ウェルに加えた。
代理マウス二重特異性抗体mCD137-3H3×mPD-L1-MPDL3280A、mCD137-3H3×b12、およびmPD-L1-MPDL3280A×b12を、管理されたFabアーム交換に基づいてマウス二重特異性抗体を作製する方法(Labrijn et al, 2017 Sci Rep. 7(1): 2476およびWO2016097300)を用いて作製した。
雌BALB/c Rjマウス(Janvier, Genest-St.-Isle, France)、6〜8週齢、体重17〜24gを試験登録前に少なくとも6日間にわたって順化した。マウスは食物(ssniff M-Z autoclavable Soest, Germany)と滅菌水を自由に摂取することができ、12時間明/暗サイクル、22℃±2℃、55%±10%の相対湿度で飼育した。CT26細胞をATCC(登録商標)(カタログ番号CRL-2638(商標))から得て、10%胎仔ウシ血清(FBS)(Biochrom, カタログ番号S0115)を加えたRoswell Park Memorial Institute培地(RPMI)1640培地、GlutaMAX(商標)(Life technologies, カタログ番号61870-044)に入れて5%CO2、37℃で培養した。前記細胞をStemPro(登録商標)Accutase(登録商標)細胞解離試薬(Life technologies, カタログ番号A1110501)を用いて収集し、DPBS(Life technologies, カタログ番号14190-169)に再懸濁し、マウス1匹につき0.5×106個の細胞/100μlを雌BALB/c Rjマウスの剪毛した右側腹部に皮下(SC)移植した。腫瘍量を2〜3日ごとにカリパス測定によって評価し、式: a2×b/2を用いて垂直直径(perpendicular diameter)の積として表した。式中、bは2つの直径のうち長い方の直径である(a<b)。30mm3の平均腫瘍量に達すると動物を4群に層別化した。翌日、mPD-L1とmCD137に結合する20μgの二重特異性抗体(mCD137-3H3×mPD-L1-MPDL3280A)の腹腔内注射、1つの無関係の結合アームを有する一価mCD137対照抗体またはmPD-L1対照抗体(mCD137-3H3×b12およびmPD-L1-MPDL3280A×b12)、または陰性対照であるPBSを用いて処置を開始した。投与計画は最初の8回の注射については2〜3日ごとであり、その後に、実験が終了するまで7日ごとの注射であった。腫瘍細胞接種後29日目に、後眼窩経路を介して100μLの血液を採取し、BD FACSCanto IIサイトメーター(Becton Dickinson GmbH)によってV500ラット抗マウスCD45(Becton Dickinson GmbH, カタログ番号561487)、FITCラット抗マウスCD8α(Life technologies, カタログ番号MCD0801)抗体、およびT-Select H-2Ld MuLV gp70四量体-SPSYVYHQF-APC(MBL Ltd. Corp., カタログ番号TS-M521-2)を用いてgp70特異的CD8+T細胞について分析した(gp70は、CT26腫瘍細胞上で発現しているエンベロープタンパク質である)。
PD-L1抗体およびb12×PD-L1二重特異性抗体と、ヒト腫瘍細胞株MDA-MB-231(乳房腺がん;ATCC;カタログ番号HTB-26)、PC-3(前立腺腺がん;ATCC;カタログ番号CRL-1435)、およびSK-MES-1(肺扁平上皮がん;ATCC;カタログ番号HTB-58)との結合をフローサイトメトリーによって分析した。
●MDA-MB-231: 約21,000 ABC/細胞、
●PC-3: 約6,000 ABC/細胞、
●SK-MES-1: 約30,000 ABC/細胞、
を有することが確認された。
図13(A)は、b12-FEAL×PD-L1-547-FEARとMDA-MB-231細胞の用量依存性結合を示す。最大結合は単一特異性二価PD-L1-547-FEARより大きい。
図13(B)は、b12-FEAL×PD-L1-547-FEARとPC3細胞の用量依存性結合を示す。最大結合は単一特異性二価PD-L1-547-FEARより大きい。
図13(C)は、b12-FEAL×PD-L1-547-FEARとSK-MES-1細胞の用量依存性結合を示す。最大結合は単一特異性二価PD-L1-547-FEARより大きい。
ライブラリー設計
アラニンまたはシステインを既に含んでいる位置以外はヒトCD137の細胞外ドメインにある全アミノ酸残基が個々にアラニンに変異したCD137(Uniprot Q07011)一残基アラニンライブラリーを合成した(Geneart)。抗原の構造が破壊される機会を最小限にするために、システインは変異しなかった。アラニンがある位置をグリシンに変異させた。ライブラリーを、CMV/TK-ポリA発現カセット、Amp耐性遺伝子、およびpBR322複製起点を含むpMAC発現ベクターにクローニングした。
野生型CD137およびアラニン変異体をFreeStyle HEK293細胞において製造業者(Thermo Scientific)の説明書に従って個々に発現させた。トランスフェクションの1日後に細胞を収集した。約100,000個の細胞をFACS緩衝液中で関心対象のAlexa Fluor(登録商標)488-(A488-)結合抗体20μLと共にインキュベートした(表3)。細胞を室温で30分間インキュベートした。その後に、細胞を150〜200μLのFACS緩衝液を用いて遠心分離によって2回洗浄した。細胞を30μL FACS緩衝液に懸濁し、iQueスクリーナーを用いてフローサイトメトリーによる分析まで4℃で保管した。
全ての試料について、1個の細胞に結合した抗体量の平均を単一生細胞集団の蛍光強度の幾何平均(gMFI)として求めた。gMFIは、CD137変異体に対する前記抗体の親和性と、細胞1個あたりのCD137変異体の発現レベルとの影響を受ける。特定のアラニン変異は変異CD137の表面発現レベルに影響を及ぼし、それぞれのCD137変異体の発現差全般を補正することがあるので、以下の式:
を用いて、非交差ブロッキングCD137特異的対照抗体の結合強度に対してデータを標準化した。
に従って算出した。式中、μおよびσは、全変異体から算出した標準化されたgMFIの平均および標準偏差である。
●抗体CD137-005-FEARは、aa L1、Q2、P4、G11、T12、D15、またはQ20がアラニンに変異した場合に結合消失を示した。このことから、抗体CD137-005-FEARの結合は、少なくともヒトCD137のaa L1、Q2、P4、G11、T12、D15、Q20に依存することが示唆される。
●抗体b12-FEAL×CD137-009-FEARは、aa F13、F30、T38、D40、またはN60がアラニンに変異した場合に結合消失を示した。このことから、抗体b12-FEAL×CD137-009-FEARの結合は少なくともヒトCD137のaa F13、F30、T38、D40、およびN60に依存することが示唆される。F13およびF30はエピトープ相互作用に構造上の影響を及ぼす可能性がとても高いので、抗体b12-FEAL×CD137-009-FEARは少なくともaa T38、D40、およびN60に依存する。
●抗体CD137-MOR7048-FEARは、aa L72、G93、F102、N103、I109、R111、またはW113がアラニンに変異した場合に結合消失を示した。このことから、抗体MOR7048の結合は、少なくともヒトCD137のaa L72、G93、F102、N103、I109、R111、およびW113に依存することが示唆される。
PD-L1×CD137二重特異性抗体の予想された作用機序の模式図を図6に示した。
PD-L1およびCD137を標的とする二重特異性抗体PD-L1-547-FEAL×CD137-009-HC7LC2-FEARによるサイトカイン放出の誘導を、本質的に実施例7に記載のように行った抗原特異的アッセイ法において測定した。
PD-L1およびCD137を標的とする二重特異性抗体PD-L1-547-FEAL×CD137-009-HC7LC2-FEARによるサイトカイン放出の誘導を、本質的に前記(実施例14)のように行った抗原非特異的インビトロT細胞増殖アッセイ法において測定した。10種類の炎症促進性サイトカイン(IFN-γ、TNF-α、IL-13、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6)のサイトカイン放出に対するトランス結合、すなわち、両アームと、両アームのそれぞれの標的との同時結合の効果を、抗体添加の48時間後に収集した上清のマルチプレックスサンドイッチイムノアッセイ法によって分析した。
[本発明1001]
ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域およびヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域を含み、該第2の抗原結合領域がヒトPD-L1とヒトPD-1との結合を阻害する、結合物質。
[本発明1002]
前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:29に示したカニクイザル(マカカ・ファシキュラリス(Macaca fascicularis))PD-L1またはその成熟ポリペプチドに結合する、本発明1001の結合物質。
[本発明1003]
ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:20に示した配列またはSEQ ID NO:20において1個までのアミノ酸が改変されている配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)を含む、重鎖可変領域、および
b. SEQ ID NO:23に示した配列またはSEQ ID NO:23において2個までのアミノ酸が改変されている配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)を含む、軽鎖可変領域
を含む抗体とヒトPD-L1結合について競合する抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、本発明1001または1002の結合物質。
[本発明1004]
ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:20に示した配列または SEQ ID NO:20において1個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR3を含む、重鎖可変領域、および
b. SEQ ID NO:23に示した配列またはSEQ ID NO:23において2個までのアミノ酸が改変されている配列を有するLCDR3を含む、軽鎖可変領域
を含む抗体のPD-L1に対する特異性を有する抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、本発明1001〜1003のいずれかの結合物質。
[本発明1005]
ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:20に示した配列またはSEQ ID NO:20において1個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)を含む、本発明1001〜1004のいずれかの結合物質。
[本発明1006]
ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:19に示した配列またはSEQ ID NO:19において1個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR2を含む重鎖可変領域(VH)を含む、本発明1001〜1005のいずれかの結合物質。
[本発明1007]
ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:18に示した配列またはSEQ ID NO:18において1個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR1を含む重鎖可変領域(VH)を含む、本発明1001〜1006のいずれかの結合物質。
[本発明1008]
ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、HCDR1配列、HCDR2配列、およびHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)を含み、該HCDR1配列がSEQ ID NO:18に示した配列を含み、該HCDR2配列がSEQ ID NO:19に示した配列を含み、かつ該HCDR3配列がSEQ ID NO:20に示した配列を含む、本発明1001〜1007のいずれかの結合物質。
[本発明1009]
ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、LCDR1配列、LCDR2配列、およびLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、該LCDR1配列がSEQ ID NO:22に示した配列を含み、該LCDR2配列がDDNとして示した配列を含み、かつ該LCDR3配列が23に示した配列を含む、本発明1001〜1008のいずれかの結合物質。
[本発明1010]
ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、HCDR1配列、HCDR2配列、およびHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびにLCDR1配列、LCDR2配列、およびLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、該HCDR1配列がSEQ ID NO:18に示した配列であり、該HCDR2配列がSEQ ID NO:19に示した配列であり、かつ該HCDR3配列がSEQ ID NO:20に示した配列であり、かつ、該LCDR1配列がSEQ ID NO:22に示した配列であり、該LCDR2配列がDDNとして示した配列であり、かつ該LCDR3配列が23に示した配列である、本発明1001〜1009のいずれかの結合物質。
[本発明1011]
ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:17に示したVH配列のアミノ酸配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の同一性を有する配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む、本発明1001〜1010のいずれかの結合物質。
[本発明1012]
ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が重鎖可変領域(VH)を含み、該VHがSEQ ID NO:17に示した配列を含む、本発明1001〜1011のいずれかの結合物質。
[本発明1013]
ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:21に示したVL配列のアミノ酸配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の同一性を有する配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、本発明1001〜1012のいずれかの結合物質。
[本発明1014]
ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が軽鎖可変領域(VL)を含み、該VLがSEQ ID NO:21に示した配列を含む、本発明1001〜1013のいずれかの結合物質。
[本発明1015]
ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が重鎖可変領域(VH)および可変領域(VL)を含み、該VHがSEQ ID NO:17に示した配列を含み、かつ該VLがSEQ ID NO:21に示した配列を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1016]
前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:31に示したカニクイザル(マカカ・ファシキュラリス)CD137またはその成熟ポリペプチドに結合する、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1017]
前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:33に示した変異ヒトCD137またはその成熟ポリペプチドに結合するよりも高い程度まで、SEQ ID NO:30に示したヒトCD137またはその成熟ポリペプチドに結合する、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1018]
前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:30に示したヒトCD137またはその成熟ポリペプチドに結合するのと同じ程度まで、SEQ ID NO:34に示した変異ヒトCD137またはその成熟ポリペプチドに結合する、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1019]
ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:11に示した配列もしくはSEQ ID NO:11において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)を含む、重鎖可変領域、および
SEQ ID NO:14に示した配列もしくはSEQ ID NO:14において4個までのアミノ酸が改変されている配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)を含む、軽鎖可変領域;または
b. SEQ ID NO:52に示した配列もしくはSEQ ID NO:52において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)を含む、重鎖可変領域、および
SEQ ID NO:55に示した配列もしくはSEQ ID NO:55において4個までのアミノ酸が改変されている配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)を含む、軽鎖可変領域
を含む抗体とヒトCD137結合について競合する抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1020]
ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:40に示したアミノ酸配列中のアミノ酸の少なくとも1つに結合する、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1021]
ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:15に示したVH配列およびSEQ ID NO:16に示したVL配列を含む抗体と同じヒトCD137エピトープに結合する、または
b. SEQ ID NO:49に示したVH配列およびSEQ ID NO:53に示したVL配列を含む抗体と同じヒトCD137エピトープに結合する、
前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1022]
ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:11に示した配列もしくはSEQ ID NO:11において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR3を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:14に示した配列もしくは SEQ ID NO:14において4個までのアミノ酸が改変されている配列を有するLCDR3を含む軽鎖可変領域とを含む抗体のCD137に対する特異性を有する抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域;または
b. SEQ ID NO:52に示した配列もしくはSEQ ID NO:52において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR3を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:55に示した配列もしくはSEQ ID NO:55において4個までのアミノ酸が改変されている配列を有するLCDR3を含む軽鎖可変領域とを含む抗体のCD137に対する特異性を有する抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域
を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1023]
ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:11に示した配列もしくはSEQ ID NO:11において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR3を含む、重鎖可変領域(VH);または
b. SEQ ID NO:52に示した配列もしくはSEQ ID NO:52において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR3を含む、重鎖可変領域(VH)
を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1024]
ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:10に示した配列もしくはSEQ ID NO:10において2個までのアミノ酸が改変されている配列を有する、HCDR2;
b. SEQ ID NO:52に示した配列もしくはSEQ ID NO:52において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有する、HCDR2
を含む重鎖可変領域(VH)を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1025]
ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:9に示した配列もしくはSEQ ID NO:9において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR1を含む、重鎖可変領域(VH);または
b. SEQ ID NO:50に示した配列もしくはSEQ ID NO:50において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR1を含む、重鎖可変領域(VH)
を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1026]
ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. HCDR1配列がSEQ ID NO:9に示した配列を含み、HCDR2配列がSEQ ID NO:10に示した配列を含み、かつHCDR3配列がSEQ ID NO:11に示した配列を含む、
該HCDR1配列と該HCDR2配列と該HCDR3配列とを含む重鎖可変領域(VH);または
b. HCDR1配列がSEQ ID NO:50に示した配列を含み、HCDR2配列がSEQ ID NO:51に示した配列を含み、かつHCDR3配列がSEQ ID NO:52に示した配列を含む、
該HCDR1配列と該HCDR2配列と該HCDR3配列とを含む重鎖可変領域(VH)
を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1027]
ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. LCDR1配列がSEQ ID NO:13に示した配列を含み、LCDR2配列がGASとして示した配列を含み、かつLCDR3配列が14に示した配列を含む、
該LCDR1配列と該LCDR2配列と該LCDR3配列とを含む軽鎖可変領域(VL);または
b. LCDR1配列がSEQ ID NO:54に示した配列を含み、LCDR2配列がSASとして示した配列を含み、かつLCDR3配列が55に示した配列を含む、
該LCDR1配列と該LCDR2配列と該LCDR3配列とを含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1028]
ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. HCDR1配列がSEQ ID NO:9に示した配列であり、HCDR2配列がSEQ ID NO:10に示した配列であり、かつHCDR3配列がSEQ ID NO:11に示した配列であり、かつ、LCDR1配列がSEQ ID NO:13に示した配列であり、LCDR2配列がGASとして示した配列であり、かつLCDR3配列が14に示した配列である、
該HCDR1配列と該HCDR2配列と該HCDR3配列とを含む重鎖可変領域(VH)、および該LCDR1配列と該LCDR2配列と該LCDR3配列とを含む軽鎖可変領域(VL);または
b. HCDR1配列がSEQ ID NO:50に示した配列であり、HCDR2配列がSEQ ID NO:51に示した配列であり、かつHCDR3配列がSEQ ID NO:52に示した配列であり、かつ、LCDR1配列がSEQ ID NO:54に示した配列であり、LCDR2配列がSASとして示した配列であり、かつLCDR3配列が55に示した配列である、
該HCDR1配列と該HCDR2配列と該HCDR3配列とを含む重鎖可変領域(VH)、および該LCDR1配列と該LCDR2配列と該LCDR3配列とを含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1029]
ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:15に示したVH配列のアミノ酸配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、もしくは100%の同一性を有する配列を含む、重鎖可変領域(VH);または
b. SEQ ID NO:49に示したVH配列のアミノ酸配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、もしくは100%の同一性を有する配列を含む、重鎖可変領域(VH)
を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1030]
ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:15に示した配列を含む重鎖可変領域(VH);または
b. SEQ ID NO:49に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)
を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1031]
ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:16に示したVL配列のアミノ酸配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、もしくは100%の同一性を有する配列を含む、軽鎖可変領域(VL);または
b. SEQ ID NO:53に示したVL配列のアミノ酸配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、もしくは100%の同一性を有する配列を含む、軽鎖可変領域(VL)
を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1032]
ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:16に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL);または
b. SEQ ID NO:53に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1033]
ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. 重鎖可変領域(VH)がSEQ ID NO:15に示した配列を含みかつ可変領域(VL)がSEQ ID NO:16に示した配列を含む、VHおよびVL;または
b. 重鎖可変領域(VH)がSEQ ID NO:49に示した配列を含みかつ軽鎖可変領域(VL)がSEQ ID NO:53に示した配列を含む、VHおよびVL
を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1034]
ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域およびヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域を含み、
a. 該第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:9に示したCDR1配列、SEQ ID NO:10に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:11に示したCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)、またはSEQ ID NO:50に示したHCDR1配列、SEQ ID NO:51に示したHCDR2配列、およびSEQ ID NO:52に示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)を含み;かつ
b. 該第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:18に示したCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む、
前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1035]
ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域およびヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域を含み、
a. 該第1の抗原結合領域が、
- SEQ ID NO:9に示したCDR1配列、SEQ ID NO:10に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:11に示したCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに、SEQ ID NO:13に示したCDR1配列、GASとして示したCDR2配列、および14に示したCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)、または
- SEQ ID NO:50に示したHCDR1配列、SEQ ID NO:51に示したHCDR2配列、およびSEQ ID NO:52に示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに、SEQ ID NO:54に示したLCDR1配列、SASとして示したLCDR2配列、および55に示したLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含み;かつ
b. 該第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:18に示したCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに、SEQ ID NO:22に示したCDR1配列、DDNとして示したCDR2配列、および23に示したCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、
前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1036]
ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域およびヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域を含み、
a. 該第1の抗原結合領域が、
- SEQ ID NO:15に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)、または
- SEQ ID NO:49に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)
を含み;かつ
b. 該第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:17に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む、
前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1037]
ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域およびヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域を含み、
a. 該第1の抗原結合領域が、
- SEQ ID NO:15に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)、およびSEQ ID NO:16に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)、または
- SEQ ID NO:49に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)、およびSEQ ID NO:53に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含み;かつ
b. 該第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:17に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)、およびSEQ ID NO:21に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、
前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1038]
多重特異性抗体である、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1039]
完全長抗体または抗体断片の形をとる、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1040]
前記第1の抗原結合領域が第1の重鎖可変領域(VH)および第1の軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ前記第2の抗原結合領域が第2の重鎖可変領域(VH)および第2の軽鎖可変領域(VL)を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1041]
それぞれの可変領域が、3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2、およびCDR3)、ならびに4つのフレームワーク領域(FR1、FR2、FR3、およびFR4)を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1042]
前記相補性決定領域および前記フレームワーク領域が、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置されている、本発明1041の結合物質。
[本発明1043]
(i) 前記第1の重鎖可変領域(VH)を含みかつ第1の重鎖定常領域(CH)をさらに含むポリペプチド、および(ii)前記第2の重鎖可変領域(VH)を含みかつ第2の重鎖定常領域(CH)をさらに含むポリペプチドを含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1044]
(i)前記第1の軽鎖可変領域(VL)を含みかつ第1の軽鎖定常領域(CL)をさらに含むポリペプチド、および(ii)前記第2の軽鎖可変領域(VL)を含みかつ第2の軽鎖定常領域(CL)をさらに含むポリペプチドを含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1045]
第1の結合アームおよび第2の結合アームを含む抗体であり、
a. 該第1の結合アームが、(i)前記第1の重鎖可変領域(VH)および前記第1の重鎖定常領域(CH)を含むポリペプチド、ならびに(ii)前記第1の軽鎖可変領域(VL)および前記第1の軽鎖定常領域(CL)を含むポリペプチドを含み;かつ
b. 該第2の結合アームが、(iii)前記第2の重鎖可変領域(VH)および前記第2の重鎖定常領域(CH)を含むポリペプチド、ならびに(iv)前記第2の軽鎖可変領域(VL)および前記第2の軽鎖定常領域(CL)を含むポリペプチドを含む、
本発明1043または1044の結合物質。
[本発明1046]
前記第1の重鎖定常領域および第2の重鎖定常領域(CH)のそれぞれが、定常領域ドメイン1領域(CH1領域)、ヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域の1つまたは複数、好ましくは少なくとも、ヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域を含む、本発明1043〜1045のいずれかの結合物質。
[本発明1047]
IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプの結合物質である、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1048]
完全長IgG1抗体である、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1049]
a. CD137に結合する前記第1の抗原結合領域がキメラ抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がキメラ抗体に由来する、
前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1050]
a. CD137に結合する前記第1の抗原結合領域がヒト化抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がヒト化抗体に由来する、
前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1051]
a. ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域がヒト抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がヒト抗体に由来する、
前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1052]
a. ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域がヒト化抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がヒト抗体に由来する、
前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1053]
前記第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)のそれぞれがCH3領域を含み、かつ2つの該CH3領域が非対称的な変異を含む、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1054]
前記第1の重鎖定常領域(CH)において、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置にあるアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、かつ前記第2の重鎖定常領域(CH)において、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置にあるアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、かつ、第1の重鎖および第2の重鎖が同じ位置において置換されていない、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1055]
(i)EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置にあるアミノ酸が前記第1の重鎖定常領域(CH)においてLであり、かつEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置にあるアミノ酸が前記第2の重鎖定常領域(CH)においてRである、または(ii)EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置にあるアミノ酸が前記第1の重鎖においてRであり、かつEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置にあるアミノ酸が前記第2の重鎖においてLである、本発明1054の結合物質。
[本発明1056]
同じ第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域とヒトIgG1ヒンジ、CH2領域、およびCH3領域を含む2つの重鎖定常領域(CH)とを含む別の抗体と比較してより低い程度まで、前記抗体が、Fcを介したエフェクター機能を誘導する、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1057]
改変されていない第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)を含むこと以外は同一の抗体と比較してより低い程度まで、前記抗体が、Fcを介したエフェクター機能を誘導するように、前記第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)が改変されている、本発明1056の結合物質。
[本発明1058]
前記Fcを介したエフェクター機能が、Fcγ受容体との結合によって、C1qとの結合によって、またはFcを介したFcγ受容体架橋結合の誘導によって測定される、本発明1056または1057の結合物質。
[本発明1059]
前記Fcを介したエフェクター機能がC1qとの結合によって測定される、本発明1058の結合物質。
[本発明1060]
C1qと前記抗体との結合が、野生型抗体と比較して低減するように、好ましくは、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または100%低減するように、前記第1の重鎖定常領域および第2の重鎖定常領域が改変されており、C1q結合が好ましくはELISAによって測定される、本発明1053の結合物質。
[本発明1061]
前記第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)の少なくとも1つにおいて、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、D265、N297、およびP331に対応する位置にある1つまたは複数のアミノ酸がそれぞれL、L、D、N、およびPではない、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1062]
EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置がそれぞれ、前記第1の重鎖および第2の重鎖においてFおよびEである、本発明1061の結合物質。
[本発明1063]
EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置がそれぞれ、前記第1の重鎖定常領域(HC)および第2の重鎖定常領域(HC)においてF、E、およびAである、本発明1061の結合物質。
[本発明1064]
前記第1の重鎖定常領域および第2の重鎖定常領域の両方のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置が、それぞれF、E、およびAであり、かつ、(i)第1の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置がLであり、かつ第2の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRである、または(ii)第1の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRであり、かつ第2の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置がLである、本発明1063の結合物質。
[本発明1065]
前記第1の重鎖定常領域および第2の重鎖定常領域の両方のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置が、それぞれFおよびEであり、かつ、(i)第1の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置がLであり、かつ第2の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRである、または(ii)第1の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRであり、かつ第2の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1中のF405に対応する位置がLである、本発明1062の結合物質。
[本発明1066]
多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1067]
T細胞の増殖を誘導および/または増強する、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1068]
前記T細胞がCD4 + T細胞および/またはCD8 + T細胞である、本発明1067の結合物質。
[本発明1069]
前記第2の抗原結合領域がPD-L1に結合した場合のみ、前記結合物質がCD137シグナル伝達を活性化する、前記本発明のいずれかの結合物質。
[本発明1070]
特異的なT細胞受容体(TCR)を発現するT細胞を、該TCRによって認識される対応する抗原を主要組織適合遺伝子複合体上で提示している樹状細胞(DC)と共に同時培養することによって、T細胞の増殖が測定される、本発明1067または1068の結合物質。
[本発明1071]
本発明1001〜1070いずれかの結合物質またはそのポリペプチド鎖をコードする、核酸。
[本発明1072]
本発明1071の核酸を含む、発現ベクター。
[本発明1073]
本発明1071の核酸または本発明1072の発現ベクターを含む、細胞。
[本発明1074]
哺乳動物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣細胞である、本発明1073の細胞。
[本発明1075]
本発明1001〜1070いずれかの結合物質、本発明1071の核酸、本発明1072の発現ベクター、または本発明1073もしくは1074の細胞を含む、組成物。
[本発明1076]
薬学的組成物である、本発明1075の組成物。
[本発明1077]
薬学的に許容される担体および/または賦形剤をさらに含む、本発明1076の組成物。
[本発明1078]
医薬としての使用のための、本発明1001〜1070いずれかの結合物質、本発明1071の核酸、本発明1072の発現ベクター、本発明1073もしくは1074の細胞、または本発明1075〜1077のいずれかの組成物。
[本発明1079]
がんの処置における使用のための、本発明1078の結合物質、核酸、発現ベクター、細胞、または組成物。
[本発明1080]
それを必要とする対象に、本発明1001〜1070のいずれかの結合物質、本発明1071の核酸、本発明1072の発現ベクター、本発明1073もしくは1074の細胞、または本発明1075〜1077のいずれかの組成物を投与する工程を含む、疾患の処置方法。
[本発明1081]
前記疾患ががんである、本発明1080の方法。
[本発明1082]
前記がんが、固形腫瘍の存在を特徴とする、または黒色腫、卵巣がん、肺がん、結腸がん、および頭頸部がんからなる群より選択される、本発明1079の使用のための結合物質、核酸、発現ベクター、細胞、もしくは組成物または本発明1081の方法。
[本発明1083]
前記がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、本発明1082の使用のための結合物質、核酸、発現ベクター、細胞、もしくは組成物または本発明1081の方法。
[本発明1084]
がん、例えば、固形腫瘍の存在を特徴とするがん、または黒色腫、卵巣がん、肺がん、結腸がん、および頭頸部がんからなる群より選択されるがんを処置するための医薬などの医薬の製造のための、本発明1001〜1070いずれかの結合物質、本発明1071の核酸、本発明1072の発現ベクター、本発明1073もしくは1074の細胞、または本発明1075〜1077のいずれかの組成物の使用。
[本発明1085]
前記肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、本発明1084の使用。
[本発明1086]
1種類または複数種のさらなる治療用物質、例えば化学療法剤との組み合わせを含む、本発明1080もしくは1081の方法または本発明1084の使用。
[本発明1087]
a. 本発明1001および1016〜1036のいずれかにおいて定義されたヒトCD137に結合する抗原結合領域を含む第1の抗体を産生する宿主細胞を培養し、かつ任意で、培養物から該第1の抗体を精製する工程;
b. 本発明1001〜1015および1049〜1052のいずれかにおいて定義されたヒトPD-L1に結合する抗原結合領域を含む第2の抗体を産生する宿主細胞を培養し、かつ任意で、培養物から該第2の抗体を精製する工程;
c. ヒンジ領域中のシステインがジスルフィド結合異性化を受けることを可能にするのに十分な還元条件下で、該第1の抗体を該第2の抗体と一緒にインキュベートする工程;ならびに
d. CD137×PD-L1二重特異性抗体を得る工程
を含む、本発明1066の二重特異性抗体を産生するための方法。
[本発明1088]
本発明1001〜1070いずれか一項において定義された第1の抗原結合領域および/または第2の抗原結合領域に結合する、抗イディオタイプ抗体。
Claims (88)
- ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域およびヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域を含み、該第2の抗原結合領域がヒトPD-L1とヒトPD-1との結合を阻害する、結合物質。
- 前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:29に示したカニクイザル(マカカ・ファシキュラリス(Macaca fascicularis))PD-L1またはその成熟ポリペプチドに結合する、請求項1に記載の結合物質。
- ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:20に示した配列またはSEQ ID NO:20において1個までのアミノ酸が改変されている配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)を含む、重鎖可変領域、および
b. SEQ ID NO:23に示した配列またはSEQ ID NO:23において2個までのアミノ酸が改変されている配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)を含む、軽鎖可変領域
を含む抗体とヒトPD-L1結合について競合する抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項1または2に記載の結合物質。 - ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:20に示した配列または SEQ ID NO:20において1個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR3を含む、重鎖可変領域、および
b. SEQ ID NO:23に示した配列またはSEQ ID NO:23において2個までのアミノ酸が改変されている配列を有するLCDR3を含む、軽鎖可変領域
を含む抗体のPD-L1に対する特異性を有する抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:20に示した配列またはSEQ ID NO:20において1個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の結合物質。
- ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:19に示した配列またはSEQ ID NO:19において1個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR2を含む重鎖可変領域(VH)を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の結合物質。
- ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:18に示した配列またはSEQ ID NO:18において1個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR1を含む重鎖可変領域(VH)を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の結合物質。
- ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、HCDR1配列、HCDR2配列、およびHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)を含み、該HCDR1配列がSEQ ID NO:18に示した配列を含み、該HCDR2配列がSEQ ID NO:19に示した配列を含み、かつ該HCDR3配列がSEQ ID NO:20に示した配列を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の結合物質。
- ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、LCDR1配列、LCDR2配列、およびLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、該LCDR1配列がSEQ ID NO:22に示した配列を含み、該LCDR2配列がDDNとして示した配列を含み、かつ該LCDR3配列が23に示した配列を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の結合物質。
- ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、HCDR1配列、HCDR2配列、およびHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびにLCDR1配列、LCDR2配列、およびLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、該HCDR1配列がSEQ ID NO:18に示した配列であり、該HCDR2配列がSEQ ID NO:19に示した配列であり、かつ該HCDR3配列がSEQ ID NO:20に示した配列であり、かつ、該LCDR1配列がSEQ ID NO:22に示した配列であり、該LCDR2配列がDDNとして示した配列であり、かつ該LCDR3配列が23に示した配列である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の結合物質。
- ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:17に示したVH配列のアミノ酸配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の同一性を有する配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の結合物質。
- ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が重鎖可変領域(VH)を含み、該VHがSEQ ID NO:17に示した配列を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の結合物質。
- ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:21に示したVL配列のアミノ酸配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または100%の同一性を有する配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の結合物質。
- ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が軽鎖可変領域(VL)を含み、該VLがSEQ ID NO:21に示した配列を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の結合物質。
- ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域が重鎖可変領域(VH)および可変領域(VL)を含み、該VHがSEQ ID NO:17に示した配列を含み、かつ該VLがSEQ ID NO:21に示した配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- 前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:31に示したカニクイザル(マカカ・ファシキュラリス)CD137またはその成熟ポリペプチドに結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- 前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:33に示した変異ヒトCD137またはその成熟ポリペプチドに結合するよりも高い程度まで、SEQ ID NO:30に示したヒトCD137またはその成熟ポリペプチドに結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- 前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:30に示したヒトCD137またはその成熟ポリペプチドに結合するのと同じ程度まで、SEQ ID NO:34に示した変異ヒトCD137またはその成熟ポリペプチドに結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:11に示した配列もしくはSEQ ID NO:11において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)を含む、重鎖可変領域、および
SEQ ID NO:14に示した配列もしくはSEQ ID NO:14において4個までのアミノ酸が改変されている配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)を含む、軽鎖可変領域;または
b. SEQ ID NO:52に示した配列もしくはSEQ ID NO:52において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)を含む、重鎖可変領域、および
SEQ ID NO:55に示した配列もしくはSEQ ID NO:55において4個までのアミノ酸が改変されている配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)を含む、軽鎖可変領域
を含む抗体とヒトCD137結合について競合する抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:40に示したアミノ酸配列中のアミノ酸の少なくとも1つに結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:15に示したVH配列およびSEQ ID NO:16に示したVL配列を含む抗体と同じヒトCD137エピトープに結合する、または
b. SEQ ID NO:49に示したVH配列およびSEQ ID NO:53に示したVL配列を含む抗体と同じヒトCD137エピトープに結合する、
前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:11に示した配列もしくはSEQ ID NO:11において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR3を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:14に示した配列もしくは SEQ ID NO:14において4個までのアミノ酸が改変されている配列を有するLCDR3を含む軽鎖可変領域とを含む抗体のCD137に対する特異性を有する抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域;または
b. SEQ ID NO:52に示した配列もしくはSEQ ID NO:52において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR3を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:55に示した配列もしくはSEQ ID NO:55において4個までのアミノ酸が改変されている配列を有するLCDR3を含む軽鎖可変領域とを含む抗体のCD137に対する特異性を有する抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:11に示した配列もしくはSEQ ID NO:11において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR3を含む、重鎖可変領域(VH);または
b. SEQ ID NO:52に示した配列もしくはSEQ ID NO:52において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR3を含む、重鎖可変領域(VH)
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:10に示した配列もしくはSEQ ID NO:10において2個までのアミノ酸が改変されている配列を有する、HCDR2;
b. SEQ ID NO:52に示した配列もしくはSEQ ID NO:52において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有する、HCDR2
を含む重鎖可変領域(VH)を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:9に示した配列もしくはSEQ ID NO:9において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR1を含む、重鎖可変領域(VH);または
b. SEQ ID NO:50に示した配列もしくはSEQ ID NO:50において3個までのアミノ酸が改変されている配列を有するHCDR1を含む、重鎖可変領域(VH)
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. HCDR1配列がSEQ ID NO:9に示した配列を含み、HCDR2配列がSEQ ID NO:10に示した配列を含み、かつHCDR3配列がSEQ ID NO:11に示した配列を含む、
該HCDR1配列と該HCDR2配列と該HCDR3配列とを含む重鎖可変領域(VH);または
b. HCDR1配列がSEQ ID NO:50に示した配列を含み、HCDR2配列がSEQ ID NO:51に示した配列を含み、かつHCDR3配列がSEQ ID NO:52に示した配列を含む、
該HCDR1配列と該HCDR2配列と該HCDR3配列とを含む重鎖可変領域(VH)
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. LCDR1配列がSEQ ID NO:13に示した配列を含み、LCDR2配列がGASとして示した配列を含み、かつLCDR3配列が14に示した配列を含む、
該LCDR1配列と該LCDR2配列と該LCDR3配列とを含む軽鎖可変領域(VL);または
b. LCDR1配列がSEQ ID NO:54に示した配列を含み、LCDR2配列がSASとして示した配列を含み、かつLCDR3配列が55に示した配列を含む、
該LCDR1配列と該LCDR2配列と該LCDR3配列とを含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. HCDR1配列がSEQ ID NO:9に示した配列であり、HCDR2配列がSEQ ID NO:10に示した配列であり、かつHCDR3配列がSEQ ID NO:11に示した配列であり、かつ、LCDR1配列がSEQ ID NO:13に示した配列であり、LCDR2配列がGASとして示した配列であり、かつLCDR3配列が14に示した配列である、
該HCDR1配列と該HCDR2配列と該HCDR3配列とを含む重鎖可変領域(VH)、および該LCDR1配列と該LCDR2配列と該LCDR3配列とを含む軽鎖可変領域(VL);または
b. HCDR1配列がSEQ ID NO:50に示した配列であり、HCDR2配列がSEQ ID NO:51に示した配列であり、かつHCDR3配列がSEQ ID NO:52に示した配列であり、かつ、LCDR1配列がSEQ ID NO:54に示した配列であり、LCDR2配列がSASとして示した配列であり、かつLCDR3配列が55に示した配列である、
該HCDR1配列と該HCDR2配列と該HCDR3配列とを含む重鎖可変領域(VH)、および該LCDR1配列と該LCDR2配列と該LCDR3配列とを含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:15に示したVH配列のアミノ酸配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、もしくは100%の同一性を有する配列を含む、重鎖可変領域(VH);または
b. SEQ ID NO:49に示したVH配列のアミノ酸配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、もしくは100%の同一性を有する配列を含む、重鎖可変領域(VH)
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:15に示した配列を含む重鎖可変領域(VH);または
b. SEQ ID NO:49に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:16に示したVL配列のアミノ酸配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、もしくは100%の同一性を有する配列を含む、軽鎖可変領域(VL);または
b. SEQ ID NO:53に示したVL配列のアミノ酸配列との少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、もしくは100%の同一性を有する配列を含む、軽鎖可変領域(VL)
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. SEQ ID NO:16に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL);または
b. SEQ ID NO:53に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域が、
a. 重鎖可変領域(VH)がSEQ ID NO:15に示した配列を含みかつ可変領域(VL)がSEQ ID NO:16に示した配列を含む、VHおよびVL;または
b. 重鎖可変領域(VH)がSEQ ID NO:49に示した配列を含みかつ軽鎖可変領域(VL)がSEQ ID NO:53に示した配列を含む、VHおよびVL
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域およびヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域を含み、
a. 該第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:9に示したCDR1配列、SEQ ID NO:10に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:11に示したCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)、またはSEQ ID NO:50に示したHCDR1配列、SEQ ID NO:51に示したHCDR2配列、およびSEQ ID NO:52に示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)を含み;かつ
b. 該第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:18に示したCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む、
前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域およびヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域を含み、
a. 該第1の抗原結合領域が、
- SEQ ID NO:9に示したCDR1配列、SEQ ID NO:10に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:11に示したCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに、SEQ ID NO:13に示したCDR1配列、GASとして示したCDR2配列、および14に示したCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)、または
- SEQ ID NO:50に示したHCDR1配列、SEQ ID NO:51に示したHCDR2配列、およびSEQ ID NO:52に示したHCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに、SEQ ID NO:54に示したLCDR1配列、SASとして示したLCDR2配列、および55に示したLCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含み;かつ
b. 該第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:18に示したCDR1配列、SEQ ID NO:19に示したCDR2配列、およびSEQ ID NO:20に示したCDR3配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに、SEQ ID NO:22に示したCDR1配列、DDNとして示したCDR2配列、および23に示したCDR3配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、
前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域およびヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域を含み、
a. 該第1の抗原結合領域が、
- SEQ ID NO:15に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)、または
- SEQ ID NO:49に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)
を含み;かつ
b. 該第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:17に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む、
前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - ヒトCD137に結合する第1の抗原結合領域およびヒトPD-L1に結合する第2の抗原結合領域を含み、
a. 該第1の抗原結合領域が、
- SEQ ID NO:15に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)、およびSEQ ID NO:16に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)、または
- SEQ ID NO:49に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)、およびSEQ ID NO:53に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含み;かつ
b. 該第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:17に示した配列を含む重鎖可変領域(VH)、およびSEQ ID NO:21に示した配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、
前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - 多重特異性抗体である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- 完全長抗体または抗体断片の形をとる、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- 前記第1の抗原結合領域が第1の重鎖可変領域(VH)および第1の軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ前記第2の抗原結合領域が第2の重鎖可変領域(VH)および第2の軽鎖可変領域(VL)を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- それぞれの可変領域が、3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2、およびCDR3)、ならびに4つのフレームワーク領域(FR1、FR2、FR3、およびFR4)を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- 前記相補性決定領域および前記フレームワーク領域が、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置されている、請求項41に記載の結合物質。
- (i) 前記第1の重鎖可変領域(VH)を含みかつ第1の重鎖定常領域(CH)をさらに含むポリペプチド、および(ii)前記第2の重鎖可変領域(VH)を含みかつ第2の重鎖定常領域(CH)をさらに含むポリペプチドを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- (i)前記第1の軽鎖可変領域(VL)を含みかつ第1の軽鎖定常領域(CL)をさらに含むポリペプチド、および(ii)前記第2の軽鎖可変領域(VL)を含みかつ第2の軽鎖定常領域(CL)をさらに含むポリペプチドを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- 第1の結合アームおよび第2の結合アームを含む抗体であり、
a. 該第1の結合アームが、(i)前記第1の重鎖可変領域(VH)および前記第1の重鎖定常領域(CH)を含むポリペプチド、ならびに(ii)前記第1の軽鎖可変領域(VL)および前記第1の軽鎖定常領域(CL)を含むポリペプチドを含み;かつ
b. 該第2の結合アームが、(iii)前記第2の重鎖可変領域(VH)および前記第2の重鎖定常領域(CH)を含むポリペプチド、ならびに(iv)前記第2の軽鎖可変領域(VL)および前記第2の軽鎖定常領域(CL)を含むポリペプチドを含む、
請求項43または44に記載の結合物質。 - 前記第1の重鎖定常領域および第2の重鎖定常領域(CH)のそれぞれが、定常領域ドメイン1領域(CH1領域)、ヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域の1つまたは複数、好ましくは少なくとも、ヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域を含む、請求項43〜45のいずれか一項に記載の結合物質。
- IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプの結合物質である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- 完全長IgG1抗体である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- a. CD137に結合する前記第1の抗原結合領域がキメラ抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がキメラ抗体に由来する、
前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - a. CD137に結合する前記第1の抗原結合領域がヒト化抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がヒト化抗体に由来する、
前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - a. ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域がヒト抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がヒト抗体に由来する、
前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - a. ヒトCD137に結合する前記第1の抗原結合領域がヒト化抗体に由来し、かつ/または
b. ヒトPD-L1に結合する前記第2の抗原結合領域がヒト抗体に由来する、
前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。 - 前記第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)のそれぞれがCH3領域を含み、かつ2つの該CH3領域が非対称的な変異を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- 前記第1の重鎖定常領域(CH)において、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置にあるアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、かつ前記第2の重鎖定常領域(CH)において、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置にあるアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、かつ、第1の重鎖および第2の重鎖が同じ位置において置換されていない、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- (i)EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置にあるアミノ酸が前記第1の重鎖定常領域(CH)においてLであり、かつEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置にあるアミノ酸が前記第2の重鎖定常領域(CH)においてRである、または(ii)EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置にあるアミノ酸が前記第1の重鎖においてRであり、かつEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置にあるアミノ酸が前記第2の重鎖においてLである、請求項54に記載の結合物質。
- 同じ第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域とヒトIgG1ヒンジ、CH2領域、およびCH3領域を含む2つの重鎖定常領域(CH)とを含む別の抗体と比較してより低い程度まで、前記抗体が、Fcを介したエフェクター機能を誘導する、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- 改変されていない第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)を含むこと以外は同一の抗体と比較してより低い程度まで、前記抗体が、Fcを介したエフェクター機能を誘導するように、前記第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)が改変されている、請求項56に記載の結合物質。
- 前記Fcを介したエフェクター機能が、Fcγ受容体との結合によって、C1qとの結合によって、またはFcを介したFcγ受容体架橋結合の誘導によって測定される、請求項56または57に記載の結合物質。
- 前記Fcを介したエフェクター機能がC1qとの結合によって測定される、請求項58に記載の結合物質。
- C1qと前記抗体との結合が、野生型抗体と比較して低減するように、好ましくは、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または100%低減するように、前記第1の重鎖定常領域および第2の重鎖定常領域が改変されており、C1q結合が好ましくはELISAによって測定される、請求項53に記載の結合物質。
- 前記第1の重鎖定常領域(CH)および第2の重鎖定常領域(CH)の少なくとも1つにおいて、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、D265、N297、およびP331に対応する位置にある1つまたは複数のアミノ酸がそれぞれL、L、D、N、およびPではない、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置がそれぞれ、前記第1の重鎖および第2の重鎖においてFおよびEである、請求項61に記載の結合物質。
- EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置がそれぞれ、前記第1の重鎖定常領域(HC)および第2の重鎖定常領域(HC)においてF、E、およびAである、請求項61に記載の結合物質。
- 前記第1の重鎖定常領域および第2の重鎖定常領域の両方のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置が、それぞれF、E、およびAであり、かつ、(i)第1の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置がLであり、かつ第2の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRである、または(ii)第1の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRであり、かつ第2の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置がLである、請求項63に記載の結合物質。
- 前記第1の重鎖定常領域および第2の重鎖定常領域の両方のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置が、それぞれFおよびEであり、かつ、(i)第1の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置がLであり、かつ第2の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRである、または(ii)第1の重鎖定常領域のEUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置がRであり、かつ第2の重鎖のEUナンバリングに従うヒトIgG1中のF405に対応する位置がLである、請求項62に記載の結合物質。
- 多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- T細胞の増殖を誘導および/または増強する、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- 前記T細胞がCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞である、請求項67に記載の結合物質。
- 前記第2の抗原結合領域がPD-L1に結合した場合のみ、前記結合物質がCD137シグナル伝達を活性化する、前記請求項のいずれか一項に記載の結合物質。
- 特異的なT細胞受容体(TCR)を発現するT細胞を、該TCRによって認識される対応する抗原を主要組織適合遺伝子複合体上で提示している樹状細胞(DC)と共に同時培養することによって、T細胞の増殖が測定される、請求項67または68に記載の結合物質。
- 請求項1〜70いずれか一項に記載の結合物質またはそのポリペプチド鎖をコードする、核酸。
- 請求項71に記載の核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項71に記載の核酸または請求項72記載の発現ベクターを含む、細胞。
- 哺乳動物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項73に記載の細胞。
- 請求項1〜70いずれか一項に記載の結合物質、請求項71に記載の核酸、請求項72に記載の発現ベクター、または請求項73もしくは74に記載の細胞を含む、組成物。
- 薬学的組成物である、請求項75に記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体および/または賦形剤をさらに含む、請求項76に記載の組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜70いずれか一項に記載の結合物質、請求項71に記載の核酸、請求項72に記載の発現ベクター、請求項73もしくは74に記載の細胞、または請求項75〜77のいずれか一項に記載の組成物。
- がんの処置における使用のための、請求項78に記載の結合物質、核酸、発現ベクター、細胞、または組成物。
- それを必要とする対象に、請求項1〜70のいずれか一項に記載の結合物質、請求項71に記載の核酸、請求項72に記載の発現ベクター、請求項73もしくは74に記載の細胞、または請求項75〜77のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、疾患の処置方法。
- 前記疾患ががんである、請求項80に記載の方法。
- 前記がんが、固形腫瘍の存在を特徴とする、または黒色腫、卵巣がん、肺がん、結腸がん、および頭頸部がんからなる群より選択される、請求項79に記載の使用のための結合物質、核酸、発現ベクター、細胞、もしくは組成物または請求項81に記載の方法。
- 前記がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項82に記載の使用のための結合物質、核酸、発現ベクター、細胞、もしくは組成物または請求項81に記載の方法。
- がん、例えば、固形腫瘍の存在を特徴とするがん、または黒色腫、卵巣がん、肺がん、結腸がん、および頭頸部がんからなる群より選択されるがんを処置するための医薬などの医薬の製造のための、請求項1〜70いずれか一項に記載の結合物質、請求項71に記載の核酸、請求項72に記載の発現ベクター、請求項73もしくは74に記載の細胞、または請求項75〜77のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項84に記載の使用。
- 1種類または複数種のさらなる治療用物質、例えば化学療法剤との組み合わせを含む、請求項80もしくは81に記載の方法または請求項84に記載の使用。
- a. 請求項1および16〜36のいずれか一項において定義されたヒトCD137に結合する抗原結合領域を含む第1の抗体を産生する宿主細胞を培養し、かつ任意で、培養物から該第1の抗体を精製する工程;
b. 請求項1〜15および49〜52のいずれか一項において定義されたヒトPD-L1に結合する抗原結合領域を含む第2の抗体を産生する宿主細胞を培養し、かつ任意で、培養物から該第2の抗体を精製する工程;
c. ヒンジ領域中のシステインがジスルフィド結合異性化を受けることを可能にするのに十分な還元条件下で、該第1の抗体を該第2の抗体と一緒にインキュベートする工程;ならびに
d. CD137×PD-L1二重特異性抗体を得る工程
を含む、請求項66に記載の二重特異性抗体を産生するための方法。 - 請求項1〜70いずれか一項において定義された第1の抗原結合領域および/または第2の抗原結合領域に結合する、抗イディオタイプ抗体。
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