JP2020529018A - チェックポイント阻害薬のための予測末梢血バイオマーカー - Google Patents

チェックポイント阻害薬のための予測末梢血バイオマーカー Download PDF

Info

Publication number
JP2020529018A
JP2020529018A JP2020504182A JP2020504182A JP2020529018A JP 2020529018 A JP2020529018 A JP 2020529018A JP 2020504182 A JP2020504182 A JP 2020504182A JP 2020504182 A JP2020504182 A JP 2020504182A JP 2020529018 A JP2020529018 A JP 2020529018A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cells
teff
subject
tcm
circulating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2020504182A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7274454B2 (ja
Inventor
ナタリー・マンハレス・オルドゥーニョ
スザンヌ・ジェイ・スシャール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JP2020529018A publication Critical patent/JP2020529018A/ja
Priority to JP2023075506A priority Critical patent/JP2023113613A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7274454B2 publication Critical patent/JP7274454B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966Animal cells
    • G01N33/56972White blood cells
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407Specifically defined cancers
    • G01N33/57423Specifically defined cancers of lung
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407Specifically defined cancers
    • G01N33/5743Specifically defined cancers of skin, e.g. melanoma
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407Specifically defined cancers
    • G01N33/57438Specifically defined cancers of liver, pancreas or kidney
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/70Mechanisms involved in disease identification
    • G01N2800/7095Inflammation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

本開示は、癌患者における循環(すなわち、末梢血)セントラルメモリーT細胞の循環エフェクターT細胞に対する比によって腫瘍が炎症性環境を有しているかどうかを予測することができるという発見に関する。加えて、炎症性環境(「熱い腫瘍」)を有していることはチェックポイント阻害薬、例えばPD−1アンタゴニストに応答することに関する正の因子であるため、末梢血に関する本アッセイを使用して、チェックポイント阻害薬、例えばプログラム死1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合部分、またはPD−1リガンド1(PD−L1)に特異的に結合し、PD−L1活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合部分に対する応答を予測することもできる。

Description

以前に出願された明細書の参照
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている、2017年7月28日に出願された米国仮出願第62/538,509号、2017年11月6日に出願された米国仮出願第62/582,166号、および2018年6月28日に出願された米国仮出願第62/691,556号の利益を主張する。
本発明は、対象に抗プログラム死1(PD−1)抗体または抗PD−1リガンド1(抗PD−L1)抗体を投与することを含む、腫瘍を処置するための方法に関する。
ヒト癌は、数多くの遺伝的なおよびエピジェネティックな変化を保因しており、免疫系によって認識できる可能性のある新抗原を生成する(Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74)。TおよびBリンパ球を含む適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する幅広い能力と非常に優れた特異性とにより、強力な抗癌能を有する。さらに、免疫系は相当な可塑性および記憶成分を示す。適応免疫系のこれら全ての属性を首尾よく活用すれば、免疫療法は全ての癌処置様式の中で類のないものになるだろう。
プログラム細胞死タンパク質1(PD−1)は、活性化したTおよびB細胞によって発現される非常に重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。PD−1は受容体のCD28ファミリーのメンバーであり、CD28、CTLA−4、ICOS、PD−1、およびBTLAが挙げられる。PD−1に関する2つの細胞表面糖タンパク質リガンド、すなわちプログラム死リガンド1(PD−L1)およびプログラム死リガンド2(PD−L2)が同定されており、これらは抗原提示細胞および多くのヒト癌上に発現し、PD−1に結合するとT細胞活性およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。
ニボルマブ(以前は5C4、BMS−936558、MDX−1106、またはONO−4538と命名されていた)は、PD−1リガンド(PD−L1およびPD−L2)との相互作用を選択的に妨げ、それによって抗腫瘍T細胞機能の下方制御を遮断する完全ヒトIgG4(S228P)PD−1免疫チェックポイント阻害抗体である(米国特許第8,008,449号、Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。
1つまたは複数のラインの標的療法において進行した患者に対して有効な薬剤、および現在の標準的な処置よりも長い期間延命させる療法に関する明確な必要性が存在する。免疫療法を伴うより新しい手法、とりわけCTLA−4、PD−1、およびPD−L1阻害経路を含む免疫チェックポイントの遮断が有望であることが近年示されている(Creelan et al. (2014) Cancer Control 21(1):80-89)。しかしながら、免疫療法に、より応答性であり得る患者を同定する、特に抗PD−1または抗PD−L1抗体療法により応答する可能性がより高い患者を同定する必要性は依然として存在している。
循環T細胞亜集団、より具体的には循環セントラルメモリー対エフェクターT細胞比が、黒色腫および非扁平上皮非小細胞肺癌の腫瘍部位における免疫炎症性シグネチャーと相関するという発見が本明細書に記載される。
チェックポイント阻害薬は癌療法を一変させたが、成果は一定でない可能性がある。抗PD1療法に対する応答は、部分的には、腫瘍の型および特徴、特にその遺伝子変異量(mutation burden)、ならびに既存の抗腫瘍免疫に依存している。これらのパラメーターは、いくつかの免疫腫瘍学療法のための患者層別化戦略の基礎を構成し得る。黒色腫および非扁平上皮非小細胞肺癌における、腫瘍部位の局所免疫環境と末梢免疫との間の関係の特徴付けが本明細書に記載される。
実施例に記載されるように、対照試料と研究された腫瘍を有する患者に属する試料とを区別する、明確に異なる循環T細胞成熟パターンが観察された。炎症性シグネチャースコアによって決定されるような腫瘍における炎症性環境(inflammatory milieu)を有している黒色腫および非扁平上皮肺癌の患者は、腫瘍部位における局所炎症と相関する特定のT細胞プロファイルを有する。
腫瘍における炎症性免疫状況に関連する末梢免疫の特徴付けが本明細書に記載される。腫瘍生検と比較してより容易に利用できる、免疫応答を測定する手法が記載される。
本開示は、癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定する方法であって、対象における循環セントラルメモリーT(「TCM」)細胞のレベルおよび循環エフェクターメモリーT(「Teff」)細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、方法を提供する。
また、癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定する方法であって、対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象(または対照)の上位90%(すなわち、下位10%を除いた任意の値)と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、方法も提供される。
本開示はまた、癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定する方法であって、対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、方法も提供する。
また、癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定する方法であって、対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象の上位90%と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、方法も提供される。
上に開示されている方法の一部の態様において、TCM細胞およびTeff細胞は、それぞれCD4+TCMおよびCD4+Teff細胞である。一部の態様において、TCM細胞およびTeff細胞は、それぞれCD8+TCMおよびCD8+Teff細胞である。一部の態様において、上に開示されている方法は、循環CD4+TCM細胞、循環CD8+TCM、循環CD4+Teff細胞、および循環CD8+Teff細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、(i)より高い循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff」)細胞に対する比と、(ii)より高い循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff」)細胞に対する比の両方が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す。
一部の態様において、本明細書に開示されている方法は、循環CD4+TCM細胞、循環CD8+TCM、循環CD4+Teff細胞、および循環CD8+Teff細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象の上位90%とそれぞれ同等またはそれよりも高い、(i)循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff細胞に対する比(「CD4+TMC:CD4+Teff」)と、(ii)循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff細胞に対する比(「CD8+TMC:CD8+Teff」)の両方が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す。
一部の態様において、本明細書に開示されている方法は、循環CD4+TCM細胞、循環CD8+TCM、循環CD4+Teff細胞、および循環CD8+Teff細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、(i)より高い循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff」)細胞に対する比と、(ii)より高い循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff」)細胞に対する比の両方が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す。
一部の態様において、本明細書に開示されている方法は、循環CD4+TCM細胞、循環CD8+TCM、循環CD4+Teff細胞、および循環CD8+Teff細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象の上位90%とそれぞれ同等またはそれよりも高い、(i)循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff」)細胞に対する比と、(ii)循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff」)細胞に対する比の両方が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す。
一部の態様において、TCM細胞はCCR7+およびCD45RA−である。一部の態様において、Teff細胞はCCR7−およびCD45RA+である。一部の態様において、チェックポイント阻害薬はPD−1/PD−L1軸アンタゴニストである。一部の態様において、チェックポイント阻害薬はPD−1アンタゴニストである。一部の態様において、PD−1アンタゴニストはPD−1抗体である。一部の態様において、PD−1抗体はニボルマブである。一部の態様において、PD−1抗体は、ペムブロリズマブ、PDR001、REGN2810、AMP−514(MEDI0608)、またはBGB−A317である。
一部の態様において、チェックポイント阻害薬はPD−L1アンタゴニストである。一部の態様において、PD−L1アンタゴニストはPD−L1抗体である。一部の態様において、PD−L1抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはアベルマブである。一部の態様において、チェックポイント阻害薬は、CTLA−4、LAG−3、TIM3、CEACAM−1、BTLA、CD69、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、CD73、PD1H、LAIR1、TIM−1、TIM−4、CD39、CSF−1R、またはIDOのアンタゴニストである。
本開示はまた、癌を有する対象を処置する方法であって、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)であって、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す比を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供する。
また、癌を有する対象を処置する方法であって、健常な対象の上位90%(すなわち、下位10%を除いた任意の値)と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。本開示はまた、癌を有する対象を処置する方法であって、(i)癌を有する対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)を有している場合に、(ii)対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供する。
また、癌を有する対象を処置する方法であって、(i)対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が健常な対象の上位90%(すなわち、下位10%を除いた任意の値)と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)を有している場合に、(ii)対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。一部の態様において、TCM細胞およびTeff細胞は、それぞれCD4+TCMおよびCD4+Teff細胞である。一部の態様において、TCM細胞およびTeff細胞は、それぞれCD8+TCMおよびCD8+Teff細胞である。
また、癌を有する対象を処置する方法であって、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、(i)より高い循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff」)細胞に対する比と、(ii)より高い循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff」)細胞に対する比の両方を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。
本開示はまた、癌を有する対象を処置する方法であって、健常な対象の上位90%とそれぞれ同等またはそれよりも高い、(i)循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff」)細胞に対する比と、(ii)循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff」)細胞に対する比の両方を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供する。また、癌を有する対象を処置する方法であって、(1)癌を有する対象における循環CD4+TCM細胞、循環CD8+TCM、循環CD4+Teff細胞、および循環CD8+Teff細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、(i)より高い循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff」)細胞に対する比と、(ii)より高い循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff」)細胞に対する比の両方を有している場合に、(2)対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。また、癌を有する対象を処置する方法であって、(1)癌を有する対象における循環CD4+TCM細胞、循環CD8+TCM、循環CD4+Teff細胞、および循環CD8+Teff細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が健常な対象の上位90%とそれぞれ同等またはそれよりも高い、(i)循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff」)細胞に対する比と、(ii)循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff」)細胞に対する比の両方を有している場合に、(2)対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。一部の態様において、TCM細胞はCCR7+およびCD45RA−である。一部の態様において、Teff細胞はCCR7−およびCD45RA+である。一部の態様において、チェックポイント阻害薬はPD−1/PD−L1軸アンタゴニストである。一部の態様において、チェックポイント阻害薬はPD−1アンタゴニストである。一部の態様において、PD−1アンタゴニストはPD−1抗体である。一部の態様において、PD−1抗体はニボルマブである。一部の態様において、PD−1抗体は、ペムブロリズマブ、PDR001、REGN2810、AMP−514(MEDI0608)、またはBGB−A317である。一部の態様において、チェックポイント阻害薬はPD−L1アンタゴニストである。一部の態様において、PD−L1アンタゴニストはPD−L1抗体である。一部の態様において、PD−L1抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはアベルマブである。一部の態様において、チェックポイント阻害薬は、CTLA−4、LAG−3、TIM3、CEACAM−1、BTLA、CD69、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、CD73、PD1H、LAIR1、TIM−1、TIM−4、CD39、CSF−1R、またはIDOのアンタゴニストである。一部の態様において、癌または腫瘍は、黒色腫、肺癌、または腎臓癌である。一部の態様において、癌はNSCLCである。
一部の態様において、上に開示されている方法は、対象の腫瘍における腫瘍遺伝子変異量(tumor mutational burden)(TMB)を決定することをさらに含む。一部の態様において、腫瘍遺伝子変異量(TMB)が高い(≧10変異/メガベース)場合に、チェックポイント阻害薬等の免疫系を刺激する免疫療法が対象に投与される。
本開示はまた、癌を有する対象を処置する方法であって、(i)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)、および(ii)高いTMBを有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供する。また、癌を有する対象を処置する方法であって、(i)健常な対象の上位90%(すなわち、下位10%を除いた任意の値)と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)、および(ii)高いTMBを有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。また、癌を有する対象を処置する方法であって、(i)癌を有する対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定すること、および、対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)を有している場合に、ならびに(ii)TMBを決定すること、およびTMBが高い場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。
また、癌を有する対象を処置する方法であって、(i)対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定すること、および、対象が健常な対象の上位90%(すなわち、下位10%を除いた任意の値)と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)を有している場合に、ならびに(ii)TMBを決定すること、およびTMBが高い場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。
一部の態様において、上に開示されている方法は、対象の腫瘍におけるPD−L1のレベルを決定することをさらに含む。一部の態様において、チェックポイント阻害薬を用いるような免疫療法は、PD−L1レベルが≧1%、≧5%、または≧10%である場合にのみ、対象に投与される。例えば、チェックポイント阻害薬を用いるような免疫療法は、PD−L1レベルが対象の腫瘍において≧1%、≧5%、または≧10%である場合、および、本明細書においてさらに記載されるように、TCM:Teff比が高い場合にのみ、対象に投与される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬を用いるような免疫療法は、PD−L1レベルが対象の腫瘍において≧1%、≧5%、または≧10%である場合、ならびに、本明細書においてさらに記載されるように、TCM:Teff比が高い、およびTMBが高い場合にのみ、癌を有する対象に投与される。
本開示は、癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定する方法であって、対象における循環セントラルメモリーT細胞(celss)のレベル(「TCMレベル」)および循環エフェクターメモリーT細胞のレベル(「Teffレベル」)を決定することを含み、(a)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環TCMレベルのTeffレベルに対する比(「TCM:Teff比」)、および/または(b)健常な対象(もしくは対照)の上位90%よりも高いもしくはそれと同等の、対象におけるTCM:Teff比が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、方法を提供する。
本開示はまた、癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定する方法であって、対象におけるTCMレベルおよびTeffレベルを決定することを含み、(i)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象におけるTCM:Teff比、および/または(ii)健常な対象の上位90%と同等もしくはそれよりも高い、対象におけるTCM:Teff比が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、方法も提供する。
また、癌を有する対象を処置する方法であって、(a)(i)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高いTCM:Teff比、および/または(ii)健常な対象の上位90%と同等もしくはそれよりも高いTCM:Teff比、あるいは(b)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、(i)より高い循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff」)細胞に対する比、および(ii)より高い循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff」)細胞に対する比、あるいは(c)健常な対象の上位90%とそれぞれ同等またはそれよりも高い、(i)CD4+TMC:CD4+Teff、および(ii)CD8+TMC:CD8+Teff、あるいは(d)(i)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象におけるTCM:Teff比、および(ii)腫瘍遺伝子変異量(「TMB」)≧10変異/メガベース、あるいは(e)(i)健常な対象の上位90%と同等またはそれよりも高い、対象におけるTCM:Teff比、および(ii)TMB≧10変異/メガベースを有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。
また、癌を有する対象を処置する方法であって、
(a)(i)対象におけるTCMおよびTeffレベルを決定すること、ならびに(ii)対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高いTCM:Teff比を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
(b)(i)対象におけるTCMレベルおよびTeffレベルを決定すること、ならびに(ii)対象が健常な対象の上位90%と同等もしくはそれよりも高いTCM:Teff比を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
(c)(i)対象におけるCD4+およびCD8+TCMレベル、および、CD4+およびCD8+Teffレベルを決定すること、ならびに(ii)対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、(A)より高いCD4+TMC:CD4+Teffと、(B)より高い循環CD8+TMC:CD8+Teffの両方を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
(d)(i)対象におけるCD4+およびCD8+TCMレベル、および、CD4+およびCD8+Teffレベルを決定すること、ならびに(ii)CD4+TMC:CD4+TeffとCD8+TMC:CD8+Teffの両方が、それぞれ、健常な対象の上位90%と同等もしくはそれよりも高い場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
(e)(i)対象におけるTCMおよびTeffレベルを決定すること、(ii)TMBを決定すること、ならびに(iii)(A)対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象よりも高いTCM:Teffを有している、および(B)TMBが≧10変異/メガベースである場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
(f)(i)対象におけるTCMおよびTeffレベルを決定すること、(ii)TMBを決定すること、ならびに(iii)(A)対象が健常な対象の上位90%と同等もしくはそれよりも高いTCM:Teffを有している、および(B)TMBが≧10変異/メガベースである場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む方法も提供される。
一部の態様において、本明細書において提供される方法は、対象の腫瘍におけるPD−L1のレベルを決定することをさらに含む。一部の態様において、チェックポイント阻害薬は、PD−L1レベルが≧1%または≧5%である場合にのみ、対象に投与される。一部の態様において、(i)TCM細胞はCD4+TCM細胞であり、Teff細胞はCD4+Teff細胞である、または(ii)TCM細胞はCD8+TCM細胞であり、Teff細胞はCD8+Teff細胞である、または(iii)TCM細胞はCD4+TCM細胞およびCD8+TCM細胞であり、Teff細胞はCD4+Teff細胞およびCD8+Teff細胞である。一部の態様において、TCM細胞はCCR7+およびCD45RA−である。一部の態様において、Teff細胞はCCR7−およびCD45RA+である。一部の態様において、チェックポイント阻害薬はPD−1抗体を含む。一部の態様において、PD−1抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、PDR001、REGN2810、AMP−514(MEDI0608)、およびBGB−A317からなる群から選択される。一部の態様において、チェックポイント阻害薬はPD−L1抗体を含む。一部の態様において、PD−L1抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびアベルマブからなる群から選択される。一部の態様において、チェックポイント阻害薬は、CTLA−4、LAG−3、TIM3、CEACAM−1、BTLA、CD69、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、CD73、PD1H、LAIR1、TIM−1、TIM−4、CD39、CSF−1R、またはIDOのアンタゴニストを含む。一部の態様において、癌または腫瘍は、黒色腫、NSCLC等の肺癌、または腎臓癌である。
本開示はまた、癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定するインビトロ(in vitro)方法であって、対象から得られた試料における循環セントラルメモリーT細胞のレベル(「TCMレベル」)および循環エフェクターメモリーT細胞のレベル(「Teffレベル」)を決定することを含み、
(a)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環TCMレベルのTeffレベルに対する比(「TCM:Teff比」)、および/または
(b)健常な対象(もしくは対照)の上位90%よりも高いもしくはそれと同等の、対象におけるTCM:Teff比
が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、インビトロ方法も提供する。
また、癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定するインビトロ方法であって、対象から得られた試料におけるTCMレベルおよびTeffレベルを決定することを含み、
(i)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象におけるTCM:Teff比、および/または
(ii)健常な対象の上位90%と同等もしくはそれよりも高い、対象におけるTCM:Teff比
が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、インビトロ方法も提供される。
また、癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬であって、対象が
(a)(i)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高いTCM:Teff比、および/または(ii)健常な対象の上位90%と同等もしくはそれよりも高いTCM:Teff比、あるいは
(b)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、(i)より高い循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff」)細胞に対する比、および/または(ii)より高い循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff」)細胞に対する比、あるいは
(c)健常な対象の上位90%とそれぞれ同等またはそれよりも高い、(i)CD4+TMC:CD4+Teff、および/または(ii)CD8+TMC:CD8+Teff、あるいは
(d)(i)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象におけるTCM:Teff比、および(ii)腫瘍遺伝子変異量(「TMB」)≧10変異/メガベース、あるいは
(e)(i)健常な対象の上位90%と同等またはそれよりも高い、対象におけるTCM:Teff比,および(ii)TMB≧10変異/メガベース
を有する、使用のためのチェックポイント阻害薬も提供される。
本開示はまた、癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬であって、処置が
(a)(i)対象におけるTCMおよびTeffレベルを決定すること、ならびに(ii)対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高いTCM:Teff比を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
(b)(i)対象におけるTCMレベルおよびTeffレベルを決定すること、ならびに(ii)対象が健常な対象の上位90%と同等もしくはそれよりも高いTCM:Teff比を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
(c)(i)対象におけるCD4+およびCD8+TCMレベル、および、CD4+およびCD8+Teffレベルを決定すること、ならびに(ii)対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、(A)より高いCD4+TMC:CD4+Teffと、(B)より高い循環CD8+TMC:CD8+Teffの両方を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
(d)(i)対象におけるCD4+およびCD8+TCMレベル、および、CD4+およびCD8+Teffレベルを決定すること、ならびに(ii)CD4+TMC:CD4+TeffとCD8+TMC:CD8+Teffの両方が、それぞれ、健常な対象の上位90%と同等もしくはそれよりも高い場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または、
(e)(i)対象におけるTCMおよびTeffレベルを決定すること、(ii)TMBを決定すること、ならびに(iii)(A)対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象よりも高いTCM:Teffを有している、および(B)TMBが≧10変異/メガベースである場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または、
(f)(i)対象におけるTCMおよびTeffレベルを決定すること、(ii)TMBを決定すること、ならびに(iii)(A)対象が健常な対象の上位90%と同等もしくはそれよりも高いTCM:Teffを有している、および(B)TMBが≧10変異/メガベースである場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む、使用のためのチェックポイント阻害薬も提供する。
本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、方法または処置は、対象の腫瘍から得られた試料におけるPD−L1のレベルをインビトロで決定することをさらに含む。一部の態様において、チェックポイント阻害薬は、PD−L1レベルが≧1%または≧5%である場合にのみ、対象に投与される。
本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、
(i)TCM細胞はCD4+TCM細胞であり、Teff細胞はCD4+Teff細胞である、または
(ii)TCM細胞はCD8+TCM細胞であり、Teff細胞はCD8+Teff細胞である、または
(iii)TCM細胞はCD4+TCM細胞およびCD8+TCM細胞であり、Teff細胞はCD4+Teff細胞およびCD8+Teff細胞である。
本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、TCM細胞はCCR7+およびCD45RA−である。上に開示されている、インビトロ方法またはチェックポイント阻害薬の一部の態様において、Teff細胞はCCR7−およびCD45RA+である。
本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、チェックポイント阻害薬はPD−1抗体を含む。本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、PD−1抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、PDR001、REGN2810、AMP−514(MEDI0608)、およびBGB−A317からなる群から選択される。
本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、チェックポイント阻害薬はPD−L1抗体を含む。本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、PD−L1抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびアベルマブからなる群から選択される。
本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、チェックポイント阻害薬は、CTLA−4、LAG−3、TIM3、CEACAM−1、BTLA、CD69、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、CD73、PD1H、LAIR1、TIM−1、TIM−4、CD39、CSF−1R、またはIDOのアンタゴニストを含む。本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、癌または腫瘍は、黒色腫、NSCLC等の肺癌、または腎臓癌である。
図1は、CD4+およびCD8+T細胞を総CD3細胞のうちの百分率として示し、大半の癌患者において、健常な対象に比して増大したCD8+T細胞百分率を示す。CD4およびCD8のグラフの各々において左から右に、健常な対象(「対照」)、黒色腫患者(「黒色腫」)、結腸癌患者(「結腸」)、非扁平上皮肺癌患者(「肺Nsq」)、および扁平上皮肺癌患者(「肺Sq」)の細胞の数である。
図2Aは、末梢細胞単核細胞(peripheral cell mononuclear cell)(PBMC)におけるCD4+およびCD8+T細胞亜集団を定義するゲーティング戦略を示す。CD3+細胞、CD4+Treg細胞、非TregCD4+細胞、セントラルメモリーCD4+T細胞、ナイーブCD4+T細胞、エフェクターメモリーCD4+T細胞、およびエフェクターCD4+T細胞、セントラルメモリーCD8+T細胞、ナイーブCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞、およびエフェクターCD8+T細胞の集団が示される。FSC−H=前方散乱高(forward scatter height)、SSC−A=側方散乱面積(side scatter area) CD4+TregおよびCD4+非Treg細胞は、それぞれ、先頭のCD25/CD127プロットの上部および下部の細胞集団において示される。セントラルメモリー、ナイーブ、エフェクターメモリー、およびエフェクターT細胞は、それぞれ、CCR7/CD45RAプロットの左上象限、右上象限、左下象限、および右下象限において示される。
図2Bは、健常な対象(「対照」)、黒色腫患者(「黒色腫」)、結腸癌患者(「結腸」)、非扁平上皮(NSNSCLC)肺癌患者(「肺Nsq」)、および扁平上皮肺癌患者(「肺Sq」)における、総CD4+(上)およびCD8+(下)T細胞のうちのナイーブT細胞、セントラルメモリーT(「TCM」)細胞、エフェクターメモリーT(「TeffM」)細胞、およびエフェクターT(「Teff」)細胞の百分率を示し、癌患者が健常な対象に比して増大したエフェクターT細胞集団を有していることを示す。
図3Aおよび3Bは、健常な対象(「対照」、第1のレーン)、または黒色腫患者(図3Aにおけるレーン2および3、ならびに図3Bにおけるレーン2〜4)における循環CD4+TCM細胞の百分率を、それぞれ、癌のステージの関数(図3A)、および腫瘍の炎症状態(すなわち、炎症を起こしていない(not inflamed)、中間程度の炎症を起こしている(intermediate inflamed)、および炎症を起こしている;図3B)の関数として示し、循環CD4+セントラルメモリーT細胞が黒色腫患者において炎症スコアと共に増加することを示す。
図4Aは、2つの黒色腫試料に関するCD8+T細胞の密度正規化事象スパニングツリー進行分析(spanning−tree progression analysis of density−normalized events)(SPADE)生成成熟プロファイルを示す。
図4Bは、黒色腫患者のCD4およびCD8集団における、セントラルメモリー(「セントラルMem」)T細胞とTeff細胞(「エフェクター」)とのレベルの間の逆相関関係(inverse relationship)を示す。
図4Cは、循環CMCD4細胞と、S. Spranger, R. Bao, T. F. Gajewski, Melanoma-intrinsic beta-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature 523, 231-235 (2015)において報告されている遺伝子発現シグネチャーを用いて定量化した局所免疫応答との間の相関を示す。左から右に、対照、非炎症(non−inflamed)黒色腫、中間程度の黒色腫、および炎症を起こしている黒色腫。
図4Dは、炎症を起こしている(黒丸)または炎症を起こしていない(白丸)腫瘍(それぞれの印は所与の患者に対応する)のいずれかを有する黒色腫および非扁平上皮非小細胞肺癌患者における、CD8+セントラルメモリー(「CM」)T細胞のエフェクターT細胞に対する比を、CD4+セントラルメモリー(「CM」)T細胞のエフェクターT細胞に対する比の関数として示し、血中のCD4およびCD8細胞の成熟プロファイルが腫瘍部位における炎症性シグネチャーと相関することを示す。
図5Aは、左から右に示される、健常な対象(「対照」、左集団)、黒色腫癌患者(「黒色腫」)、肺癌患者(「肺」)、および腎臓(「腎臓」)癌患者におけるCD4+T細胞(上)およびCD8+T細胞(下)におけるナイーブ、セントラルメモリー、エフェクターメモリー、およびエフェクターT細胞の百分率を示す。
図5Bは、癌患者に関する、CD8+T細胞におけるCM/TeffT細胞の比をCD4+細胞における比の関数として示す(それぞれの印は所与の癌患者における比を表す)。バツ印は抗PD−1剤を用いた8週間の処置において進行した患者を表し、「−」は8週間時点で利用可能なデータが存在しなかった患者を示す。
図6Aおよび6Bは、末梢T細胞亜集団が癌患者における継続中の免疫応答を証明することを示す。図6Aは、PBMCにおけるT細胞亜集団を定義するゲーティング戦略を示す。図6Bは、対照、黒色腫、およびNSCLC患者由来のPBMCにおけるCD4+およびCD8+T細胞亜集団を示す(左から右に細胞の各型に関して示されている)。(対照n=27、黒色腫n=43、NSCLC n=40、ボンフェローニ補正p値:*<0.001)。線により中央値を印す。 図6Aおよび6Bは、末梢T細胞亜集団が癌患者における継続中の免疫応答を証明することを示す。図6Aは、PBMCにおけるT細胞亜集団を定義するゲーティング戦略を示す。図6Bは、対照、黒色腫、およびNSCLC患者由来のPBMCにおけるCD4+およびCD8+T細胞亜集団を示す(左から右に細胞の各型に関して示されている)。(対照n=27、黒色腫n=43、NSCLC n=40、ボンフェローニ補正p値:*<0.001)。線により中央値を印す。
図7A、7B、および7Cは、黒色腫およびNSCLCにおける局所免疫応答が循環CM/EffT細胞比と相関することを示す。図7Aは、T細胞亜集団の多岐にわたるパターンを示す2つの黒色腫試料に関するCD8+T細胞のSPADE生成成熟プロファイルを示す。両者は、ナイーブCD8+T細胞の低減を有するが、CM(黒矢印)またはEff(白矢印)区画のいずれかにおける増大を示す。eEM:初期エフェクターメモリー、EM:エフェクターメモリー。図7Bは、循環CMおよびEffCD4+およびCD8+T細胞と腫瘍炎症状態との間の相関を示す(*p<0.05)(非炎症および炎症を起こしている細胞の百分率は、それぞれ、細胞の各型の下で左および右に示されている)。図7Cは、CM/EffT細胞比間の相関を、黒色腫およびNSCLCにおける炎症状態ごとに示す。0.05有意レベルはフィッシャーの正確確率検定p値。境界線は対照の90パーセンタイルに基づいて生成。 図7A、7B、および7Cは、黒色腫およびNSCLCにおける局所免疫応答が循環CM/EffT細胞比と相関することを示す。図7Aは、T細胞亜集団の多岐にわたるパターンを示す2つの黒色腫試料に関するCD8+T細胞のSPADE生成成熟プロファイルを示す。両者は、ナイーブCD8+T細胞の低減を有するが、CM(黒矢印)またはEff(白矢印)区画のいずれかにおける増大を示す。eEM:初期エフェクターメモリー、EM:エフェクターメモリー。図7Bは、循環CMおよびEffCD4+およびCD8+T細胞と腫瘍炎症状態との間の相関を示す(*p<0.05)(非炎症および炎症を起こしている細胞の百分率は、それぞれ、細胞の各型の下で左および右に示されている)。図7Cは、CM/EffT細胞比間の相関を、黒色腫およびNSCLCにおける炎症状態ごとに示す。0.05有意レベルはフィッシャーの正確確率検定p値。境界線は対照の90パーセンタイルに基づいて生成。 図7A、7B、および7Cは、黒色腫およびNSCLCにおける局所免疫応答が循環CM/EffT細胞比と相関することを示す。図7Aは、T細胞亜集団の多岐にわたるパターンを示す2つの黒色腫試料に関するCD8+T細胞のSPADE生成成熟プロファイルを示す。両者は、ナイーブCD8+T細胞の低減を有するが、CM(黒矢印)またはEff(白矢印)区画のいずれかにおける増大を示す。eEM:初期エフェクターメモリー、EM:エフェクターメモリー。図7Bは、循環CMおよびEffCD4+およびCD8+T細胞と腫瘍炎症状態との間の相関を示す(*p<0.05)(非炎症および炎症を起こしている細胞の百分率は、それぞれ、細胞の各型の下で左および右に示されている)。図7Cは、CM/EffT細胞比間の相関を、黒色腫およびNSCLCにおける炎症状態ごとに示す。0.05有意レベルはフィッシャーの正確確率検定p値。境界線は対照の90パーセンタイルに基づいて生成。
図8A、8B、8C、および8Dは、NSCLCに関して、高いCM/EffT細胞比がニボルマブ処置に応答したより長いPFSと関連することを示す。図8Aは、NSCLCおよび対照試料の第2のコホートにおける末梢T細胞プロファイルを示す(ボンフェローニ補正p値:*<0.001、**<0.0001、線により亜集団の中央値を印す。対照および非小細胞肺集団は、それぞれ、細胞の各型の左および右に示されている)。図8Bは、PDL1腫瘍比率スコア(tumor proportion score)(TPS)の分布を示す(n=23、横線によりアンチモードにおけるカットオフ値:25%TPSを印す)。図8Cは、PDL1 TPSによって符号化されたNSCLCコホートにおけるCM/EffT細胞比を示す(白丸:PDL1発現が評価されなかった)。CM/EffT細胞比の高対低の境界線を、対照試料の90パーセンタイルを使用して引く。フィッシャーp値<0.025。図8Dはニボルマブ処置後のPFSを示す(n=22)。(p値<0.05、CM/Eff比ごとの生存中央値(median survival):低:91日、高:215日)。 図8A、8B、8C、および8Dは、NSCLCに関して、高いCM/EffT細胞比がニボルマブ処置に応答したより長いPFSと関連することを示す。図8Aは、NSCLCおよび対照試料の第2のコホートにおける末梢T細胞プロファイルを示す(ボンフェローニ補正p値:*<0.001、**<0.0001、線により亜集団の中央値を印す。対照および非小細胞肺集団は、それぞれ、細胞の各型の左および右に示されている)。図8Bは、PDL1腫瘍比率スコア(tumor proportion score)(TPS)の分布を示す(n=23、横線によりアンチモードにおけるカットオフ値:25%TPSを印す)。図8Cは、PDL1 TPSによって符号化されたNSCLCコホートにおけるCM/EffT細胞比を示す(白丸:PDL1発現が評価されなかった)。CM/EffT細胞比の高対低の境界線を、対照試料の90パーセンタイルを使用して引く。フィッシャーp値<0.025。図8Dはニボルマブ処置後のPFSを示す(n=22)。(p値<0.05、CM/Eff比ごとの生存中央値(median survival):低:91日、高:215日)。 図8A、8B、8C、および8Dは、NSCLCに関して、高いCM/EffT細胞比がニボルマブ処置に応答したより長いPFSと関連することを示す。図8Aは、NSCLCおよび対照試料の第2のコホートにおける末梢T細胞プロファイルを示す(ボンフェローニ補正p値:*<0.001、**<0.0001、線により亜集団の中央値を印す。対照および非小細胞肺集団は、それぞれ、細胞の各型の左および右に示されている)。図8Bは、PDL1腫瘍比率スコア(tumor proportion score)(TPS)の分布を示す(n=23、横線によりアンチモードにおけるカットオフ値:25%TPSを印す)。図8Cは、PDL1 TPSによって符号化されたNSCLCコホートにおけるCM/EffT細胞比を示す(白丸:PDL1発現が評価されなかった)。CM/EffT細胞比の高対低の境界線を、対照試料の90パーセンタイルを使用して引く。フィッシャーp値<0.025。図8Dはニボルマブ処置後のPFSを示す(n=22)。(p値<0.05、CM/Eff比ごとの生存中央値(median survival):低:91日、高:215日)。 図8A、8B、8C、および8Dは、NSCLCに関して、高いCM/EffT細胞比がニボルマブ処置に応答したより長いPFSと関連することを示す。図8Aは、NSCLCおよび対照試料の第2のコホートにおける末梢T細胞プロファイルを示す(ボンフェローニ補正p値:*<0.001、**<0.0001、線により亜集団の中央値を印す。対照および非小細胞肺集団は、それぞれ、細胞の各型の左および右に示されている)。図8Bは、PDL1腫瘍比率スコア(tumor proportion score)(TPS)の分布を示す(n=23、横線によりアンチモードにおけるカットオフ値:25%TPSを印す)。図8Cは、PDL1 TPSによって符号化されたNSCLCコホートにおけるCM/EffT細胞比を示す(白丸:PDL1発現が評価されなかった)。CM/EffT細胞比の高対低の境界線を、対照試料の90パーセンタイルを使用して引く。フィッシャーp値<0.025。図8Dはニボルマブ処置後のPFSを示す(n=22)。(p値<0.05、CM/Eff比ごとの生存中央値(median survival):低:91日、高:215日)。
図9は、M2GENコホートにおけるT細胞亜集団当たりのPD1+細胞の百分率を示す。横線により各亜集団の中央値を印す。対照、黒色腫、およびNSCLC集団の百分率は、それぞれ、細胞の各型に関して左から右に示される。
図10は、2つの対照試料における、分化中のCD8 T細胞亜集団によるインターフェロン産生を示す。PBMCを、37℃で5時間、ブレフェルジンA(5μg/ml)の存在下におけるホルボール−12−ミリステート13−アセテート(81nM)、イオノマイシン(1.33μM)(細胞活性化カクテル、BioLegend)を用いて刺激した。次いで、試料を、CD3(クローンSK7、BV395)、CD4(SK3、BV496)、CD8(RPA−T8、APC−R700)、CD45RO(UCHL1、BV786)、およびCCR7(G043H7)に関して染色した。試料を、細胞内固定透過処理キット(BioLegend)を用いて、製造業者の指示に従って処理して、IFN−γ(4S.B3、AX488)またはアイソタイプ対照(MOPC−21、AX488)に関して染色した。
図11Aは、腫瘍ステージ(II対IIIおよびIV)によって分離されたNSCLCにおけるCD4およびCD8 T細胞亜集団の百分率を示す。横実線により各亜集団当たりの中央値を印し、点線により亜群当たりの中央値を印す。
図11Bは、本文に記載されるように、腫瘍ステージ(II対IIIおよびIV)ごとに評価されたCM/EffT細胞比を示す。カイ二乗ns。
図12は、ニボルマブ処置開始3か月後におけるCM/EffT細胞比の変化を示す。患者を、2回目の採血時に評価された、医師により報告された処置に対する応答によって分離した。
本開示は、癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定する方法であって、対象における循環セントラルメモリーT(「TCM」)細胞のレベルおよび循環エフェクターメモリーT(「Teff」)細胞のレベルを決定することを含む方法に関する。本開示はまた、癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を、炎症性環境の存在または非存在に基づいて決定する方法であって、炎症性環境を有していない腫瘍が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高くないことを示す、方法も提供する。本開示はまた、癌を有する対象を処置する方法であって、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供する。
用語
本開示をより容易に理解できるようにするために、ある特定の用語を初めに定義する。本出願において使用される場合、本明細書に別段の定めが明確にある場合を除き、以下の用語の各々は以下に記載する意味を有するものとする。追加の定義は、本出願全体に記載されている。
「投与すること」は、当業者に公知の様々な方法およびデリバリーシステムのいずれかを使用した、対象への治療剤を含む組成物の物理的導入を指す。PD−1/PD−L1アンタゴニスト、例えば、抗PD−1抗体および/または抗PD−L1抗体のための投与経路としては、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄、または他の非経口投与経路が挙げられる。本明細書において使用される場合、「非経口投与」という語句は、経腸および局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、および胸骨内注射および注入、ならびにインビボ(in vivo)エレクトロポレーションが含まれる。一部の態様において、組合せが、非経口でない経路を介して、一部の態様においては経口により、投与される。他の非経口でない経路としては、局所、表皮、または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、経膣、直腸、舌下、または局所が挙げられる。投与することはまた、例えば、1回、複数回、および/または1回もしくは複数回の長期間にわたって実施することができる。
「抗体」(Ab)には、限定されないが、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互に接続している少なくとも2本の重(H)鎖と2本の軽(L)鎖とを含む糖タンパク質免疫グロブリン、またはその抗原結合部分が含まれる。各H鎖は、重鎖可変領域(本明細書においてVと略記する)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3つの定常ドメイン、すなわちCH1、CH2、およびCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書においてVと略記する)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つの定常ドメイン、すなわちCを含む。VおよびV領域は、フレームワーク領域(FR)と称されるより保存されている領域が間に散在している、相補性決定領域(CDR)と称される超可変性の領域にさらに細分することができる。各VおよびVは、アミノ末端からカルボキシ末端へ、以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置されている、3つのCDRと4つのFRとを含む。重および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。Abの定常領域は、免疫グロブリンの、宿主組織または因子、例えば免疫系の様々な細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的な補体系の第1成分(C1q)への結合を媒介することができる。
免疫グロブリンは、IgA、分泌型IgA、IgG、およびIgMが挙げられるがこれらに限定されない、一般に公知のアイソタイプのいずれに由来していてもよい。IgGサブクラスもまた当業者に周知であり、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4が挙げられるが、これらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、IgMまたはIgG1)を指す。「抗体」という用語には、例として、天然に存在するAbと天然に存在しないAbの両方、モノクローナルおよびポリクローナルAb、キメラおよびヒト化Ab、ヒトまたは非ヒトAb、完全合成(wholly synthetic)Ab、ならびに一本鎖Abが含まれる。非ヒト抗体は、組換え方法によってヒト化して、人間におけるその免疫原性を低減させることができる。明確に述べられていない場合、および文脈上別段の指示がない限り、「抗体」という用語には、前述の免疫グロブリンのいずれかの抗原結合断片または抗原結合部分も含まれ、一価および二価(divalent)断片または部分、ならびに一本鎖抗体も含まれる。
「モノクローナル抗体」(「mAb」)という用語は、単一の分子組成物の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに関する単一の結合特異性および親和性を示す抗体分子の天然に存在しない調製物である。mAbは単離された抗体の一例である。mAbは、ハイブリドーマ、組換え、トランスジェニック、または当業者に公知の他の技法によって産生することができる。
「ヒト」抗体(HuMAb)は、フレームワーク領域とCDR領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を指す。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もまたヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒトAbは、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基(例えば、インビトロにおけるランダムもしくは部位特異的変異誘発、またはインビボにおける体細胞変異によって導入された変異)を含んでいてもよい。しかしながら、本明細書において使用される場合、「ヒト抗体」という用語には、別の哺乳動物種、例えばマウスの生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列に移植されているAbが含まれることは意図されていない。「ヒト」Abおよび「完全ヒト」Abという用語は同義に使用される。
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のCDRドメインの外側のアミノ酸の一部、大半、または全てが、ヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸に置き換えられている抗体を指す。抗体のヒト化形態の一態様において、CDRドメインの外側のアミノ酸の一部、大半、または全てはヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸に置き換えられているが、1つまたは複数のCDR領域内の一部、大半、または全てのアミノ酸は変更されていない。アミノ酸のわずかな付加、欠失、挿入、置換、または修飾は、特定の抗原に結合する抗体の能力を無効にしない限り、許容される。「ヒト化抗体」は、元の抗体と同等の抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」は、可変領域はある種に由来しているが、定常領域は別の種に由来している抗体を指し、可変領域はマウス抗体に由来しているが、定常領域はヒトAbに由来している抗体等がある。
「抗抗原」抗体は、抗原に特異的に結合する抗体を指す。例えば、抗PD−1抗体はPD−1に特異的に結合する。
抗体の「抗原結合部分」(「抗原結合断片」とも称される)は、完全Abが結合する抗原に特異的に結合する能力を保持している、抗体の1つまたは複数の断片を指す。
「癌」は、体内の異常細胞の、制御されていない増加を特徴とする、幅広い群の様々な疾患を指す。「癌」または「癌組織」には、腫瘍が含まれ得る。調節されていない細胞分裂および増加は、隣接する組織へ浸潤し、さらにはリンパ系または血流を通じて体の遠隔部に転移し得る悪性腫瘍(malignant tumor)の形成を結果的に生じる。転移を経た場合、遠位腫瘍は元の転移前腫瘍「に由来する」と言うことができる。例えば、NSCLC「に由来する腫瘍」は、転移したNSCLCの結果である腫瘍を指す。遠位腫瘍は転移前腫瘍に由来するため、腫瘍「に由来する」には、転移前腫瘍も含まれ得、例えば、NSCLCに由来する腫瘍にはNSCLCが含まれ得る。
一部の態様において、癌は、結腸直腸癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、頭頸部癌、またはそれらの任意の組合せである。ある特定の態様において、肺癌は非小細胞肺癌(NSCLC)である。複数の態様において、NSCLCは扁平上皮組織学を有する。他の態様において、NSCLCは非扁平上皮組織学を有する。
対象の「処置」または「療法」は、疾患に伴う症状、合併症もしくは状態、または生化学的徴候の発症、進行、発生、重症度、または再発を反転、軽減、軽快、阻害、減速、または防止する目的を有する、対象に対して実施される任意の種類の介入もしくは措置、または対象への活性薬剤の投与を指す。「癌を有する対象を処置すること」は、「癌を有する対象における癌を処置すること」を意味すると理解される。
「免疫療法」は、免疫系を刺激して、例えば腫瘍を拒絶する療法を指す。
「プログラム死1(PD−1)」は、CD28ファミリーに属する免疫阻害受容体を指す。PD−1は、主に、それ以前に活性化したT細胞上でインビボにおいて発現し、2つのリガンド、すなわちPD−L1およびPD−L2に結合する。本明細書において使用される場合、「PD−1」という用語には、ヒトPD−1(hPD−1)、hPD−1の変異体、アイソフォーム、および種相同体、ならびにhPD−1と共通のエピトープを少なくとも1つ有する類似体が含まれる。完全なhPD−1配列は、GenBank受託番号U64863の下で見出すことができる。
「プログラム死リガンド1(PD−L1)」は、PD−1に結合するとT細胞活性およびサイトカイン分泌を下方制御する、PD−1に関する2つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一方(他方はPD−L2)である。本明細書において使用される場合、「PD−L1」という用語には、ヒトPD−L1(hPD−L1)、hPD−L1の変異体、アイソフォーム、および種相同体、ならびにhPD−L1と共通のエピトープを少なくとも1つ有する類似体が含まれる。完全なhPD−L1配列は、GenBank受託番号Q9NZQ7の下で見出すことができる。
「対象」には、任意のヒトまたは非ヒト動物が含まれる。「非ヒト動物」という用語には、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ等の脊椎動物、ならびにマウス、ラット、およびモルモット等のげっ歯類が含まれるが、これらに限定されない。一部の態様において、対象はヒトである。「対象」および「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療有効投薬量」は、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて使用される場合に、対象を疾患の発症から保護する、あるいは疾患症状の重症度の低減、疾患症状のない期間の頻度および持続時間の増加、または疾患の苦痛を原因とする機能障害もしくは能力障害の防止によって証明される疾患退縮を促進する、薬物の任意の量である。治療剤の、疾患退縮を促進する能力は、当業者に公知の種々の方法を使用して、例えば臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性について予測する動物モデル系において、またはインビトロアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることによって、評価することができる。
選択的表現(例えば、「または」)の使用は、選択肢のどちらか一方、両方、またはその任意の組合せを意味していると理解されるべきである。本明細書において使用される場合、不定冠詞「1つの(a)」または「1つの(an)」は、記載されたまたは列挙された任意の構成要素の「1つまたは複数」を指すと理解されるべきである。
「約」または「本質的に含んでいる」という用語は、当業者によって決定されるような特定の値または組成物に関する許容される誤差の範囲内にある値または組成物を指し、これは、部分的には、値または組成物を測定または決定する方法、すなわち、測定システムの限界に依存する。例えば、「約」または「本質的に含んでいる」は、当技術分野における慣例に従って、1以内または1を超える標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」または「本質的に含んでいる」は、最大10%または20%(すなわち、±10%または±20%)の範囲を意味し得る。例えば、約3mgは、2.7mg〜3.3mgの間(10%の場合)または2.4mg〜3.6mgの間(20%の場合)の任意の数を含み得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関しては、その用語はある値の最大10倍または最大5倍を意味し得る。特定の値または組成物が本出願および特許請求の範囲において提示される場合、別段の記述がない限り、「約」または「本質的に含んでいる」の意味は、その特定の値または組成物に関する許容される誤差の範囲内にあると想定されるべきである。
本明細書に記載される場合、任意の濃度範囲、百分率範囲、比率範囲、または整数範囲には、別段の指示がない限り、記載された範囲内の任意の整数の値、ならびに、適切な場合には、その端数(例えば、整数の10分の1および100分の1)が含まれると理解されるべきである。
本発明の様々な態様を、以下の小節においてさらに詳細に記載する。
本発明の方法
腫瘍を有する対象の免疫系が対象における腫瘍に反応しているかどうか、または反応する可能性が高いかどうかを決定するための方法であって、対象の血液中のある特定の型のT細胞のレベルを決定することを含む方法が本明細書において提供される。特に、本開示は、癌、例えば黒色腫、肺癌、または腎臓癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定する方法であって、対象における循環セントラルメモリーT(「TCM」)細胞のレベルおよび循環エフェクターメモリーT(「Teff」)細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、方法を提供する。例えば健常な対象(または対照)の上位90%(つまり、下位10%を除いた任意の値)と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)は、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す。
ある特定の態様において、CD4+および/またはCD8+セントラルメモリーT細胞のレベルは、対象から得られた試料、例えば血液試料において測定される。したがって、ある特定の態様において、CD4+セントラルメモリーT細胞およびCD4+エフェクターT細胞のレベルは、例えば対象の血液において測定される。ある特定の態様において、CD8+セントラルメモリーT細胞およびCD8+エフェクターT細胞のレベルは、例えば対象の血液において測定される。ある特定の態様において、CD4+セントラルメモリーT細胞、CD4+エフェクターT細胞、CD8+セントラルメモリーT細胞、およびCD8+エフェクターT細胞のレベルは、例えば対象の血液において測定される。ある特定の態様において、循環(すなわち、血液または末梢血に存在している)CD4+セントラルメモリーT細胞の循環CD4+エフェクターT細胞に対する比が決定される。ある特定の態様において、循環CD8+セントラルメモリーT細胞の循環CD8+エフェクターT細胞に対する比が決定される。ある特定の態様において、循環CD4+セントラルメモリーT細胞の循環CD4+エフェクターT細胞に対する比が決定され、循環CD8+セントラルメモリーT細胞の循環CD8+エフェクターT細胞に対する比が決定される。
本明細書においてさらに示されるように、腫瘍(癌)を有するヒト対象における循環セントラルメモリーT細胞のレベルは、腫瘍における炎症性環境の存在と相関し、また、対象のチェックポイント阻害薬に対する応答とも相関する。したがって、腫瘍(癌)を有する対象における循環CD4+および/またはCD8+セントラルメモリーT細胞のレベルを決定することは、対象が腫瘍において炎症性環境を有しているかどうか、および対象がチェックポイント阻害薬を用いる療法に応答する可能性が高いかどうかを予測または決定するために使用することができる。したがって、本開示は、癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定する方法であって、対象における循環セントラルメモリーT細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、方法を提供する。一部の態様において、チェックポイント阻害薬は、CTLA−4、LAG−3、TIM3、CEACAM−1、BTLA、CD69、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、CD73、PD1H、LAIR1、TIM−1、TIM−4、CD39、CSF−1R、もしくはIDO、または免疫系を阻害する他のタンパク質のアンタゴニストである。
ある特定の態様において、腫瘍(癌)を有する対象における循環CD4+セントラルメモリーT細胞および循環CD4+エフェクターT細胞のレベル、ならびに/または循環CD8+セントラルメモリーT細胞および循環CD8+エフェクターT細胞のレベルを決定することは、対象が腫瘍において炎症性環境を有しているかどうか、および対象がチェックポイント阻害薬を用いる療法に応答する可能性が高いかどうかを予測または決定するために使用することができる。したがって、本開示はまた、癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定する方法であって、対象における循環セントラルメモリーT細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象の上位90%と同等またはそれよりも高い、循環セントラルメモリーT細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、方法も提供する。
ある特定の態様において、腫瘍(癌)を有する対象における循環CD4+セントラルメモリーT細胞の循環CD4+エフェクターT細胞に対する比(「CD4+セントラルメモリーT細胞:エフェクターT細胞」)および/または循環CD8+セントラルメモリーT細胞の循環CD8+エフェクターT細胞に対する比(「CD8+セントラルメモリーT細胞:エフェクターT細胞」)を決定することは、対象が腫瘍において炎症性環境を有しているかどうか、および対象がチェックポイント阻害薬を用いる療法に応答する可能性が高いかどうかを予測または決定するために使用することができる。ある特定の態様において、腫瘍(癌)を有する対象における循環CD4+セントラルメモリーT細胞の循環CD4+エフェクターT細胞に対する比(「CD4+セントラルメモリーT細胞:エフェクターT細胞」)および循環CD8+セントラルメモリーT細胞の循環CD8+エフェクターT細胞に対する比(「CD8+セントラルメモリーT細胞:エフェクターT細胞」)を決定することは、対象が腫瘍において炎症性環境を有しているかどうか、および対象がチェックポイント阻害薬を用いる療法に応答する可能性が高いかどうかを予測または決定するために使用することができる。
本明細書においてさらに示されるように、腫瘍(癌)を有する対象における高いレベルの循環CD4+および/またはCD8+セントラルメモリーT細胞は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばPD−1アンタゴニストを用いる療法に対する応答と相関する。ある特定の態様において、炎症性環境を有していない腫瘍を有する対象に比して高いレベルの、腫瘍(癌)を有する対象における循環CD4+および/またはCD8+セントラルメモリーT細胞は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばPD−1アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。ある特定の態様において、腫瘍(癌)を有する対象における、炎症性環境を有していない腫瘍を有する対象におけるレベルに比して、それぞれ、高いレベルの循環CD4+および/またはCD8+セントラルメモリーT細胞の存在、ならびに低いレベルの循環CD4+および/またはCD8+エフェクターT細胞の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばPD−1アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。
「高いレベル」は、(i)炎症性環境を有していない腫瘍を有する対象に存在するレベル、(ii)炎症性環境を有していない腫瘍を有する対象の群における平均レベルで、差が統計学的に有意である、または(iii)健常な対象、すなわち、正常な強さの免疫系を有する対象の上位90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、もしくは10%におけるレベルに比したものであり得る。
ある特定の態様において、炎症性環境を有していない腫瘍を有する対象(または対象の群)に比して同等またはより高い、腫瘍(癌)を有する対象における循環CD4+セントラルメモリーT細胞のレベルの循環CD4+エフェクターT細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばPD−1アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。ある特定の態様において、炎症性環境を有していない腫瘍を有する対象(または対象の群)に比して同等またはより高い、腫瘍(癌)を有する対象における循環CD8+セントラルメモリーT細胞のレベルの循環CD8+エフェクターT細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばPD−1アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。
ある特定の態様において、腫瘍(癌)を有する対象における、炎症性環境を有していない腫瘍を有する対象(または対象の群)における比に比して、それぞれ、同等またはより高い、循環CD4+セントラルメモリーT細胞のレベルの循環CD4+エフェクターT細胞のレベルに対する比、およびより高い循環CD8+セントラルメモリーT細胞のレベルの循環CD8+エフェクターT細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばPD−1アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。対象の群における値と比較する場合、比較は対象の群の平均または中央値に対するものであってもよく、ここで、差は統計学的に有意である。より高い比は、50%、100%(2倍)、3倍、4倍または5倍以上であってもよい。
ある特定の態様において、健常な対象(健常な免疫系を有する)に比して同等またはより高い、腫瘍(癌)を有する対象における循環CD4+セントラルメモリーT細胞のレベルの循環CD4+エフェクターT細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばPD−1アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。ある特定の態様において、健常な対象(健常な免疫系を有する)に比して同等またはより高い、腫瘍(癌)を有する対象における循環CD8+セントラルメモリーT細胞のレベルの循環CD8+エフェクターT細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばPD−1アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。
ある特定の態様において、腫瘍(癌)を有する対象における、健常な対象(健常な免疫系を有する)における比に比して、それぞれ、同等またはより高い、循環CD4+セントラルメモリーT細胞のレベルの循環CD4+エフェクターT細胞のレベルに対する比、およびより高い循環CD8+セントラルメモリーT細胞のレベルの循環CD8+エフェクターT細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばPD−1アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。健常な対象の群における値と比較する場合、比較は健常な対象の群の平均または中央値に対するものであってもよく、ここで、差は統計学的に有意である。
ある特定の態様において、健常な対象の上位90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、または10%に比して同等またはより高い、腫瘍(癌)を有する対象における循環CD4+セントラルメモリーT細胞のレベルの循環CD4+エフェクターT細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばPD−1アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。ある特定の態様において、健常な対象の上位90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、または10%に比して同等またはより高い、腫瘍(癌)を有する対象における循環CD8+セントラルメモリーT細胞のレベルの循環CD8+エフェクターT細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばPD−1アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。ある特定の態様において、腫瘍(癌)を有する対象における、健常な対象の上位90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、または10%における比に比して、それぞれ、同等またはより高い、循環CD4+セントラルメモリーT細胞のレベルの循環CD4+エフェクターT細胞のレベルに対する比、およびより高い循環CD8+セントラルメモリーT細胞のレベルの循環CD8+エフェクターT細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばPD−1アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。
対象の群における値と比較する場合、比較は対象の群の平均または中央値に対するものであってもよく、ここで、差は統計学的に有意である。健常な対象の上位90%におけるある特定のT細胞のレベルまたはある特定のT細胞の比は、全ての健常な対象のうちの最も低いレベルまたは比を有する下位10%の対象を除いた健常な対象において見出される平均または中央レベルまたは比を指す。
一部の態様において、対象はヒト患者である。ある特定の態様において、対象は化学療法ナイーブ患者(例えば、これまでにいかなる化学療法も受けたことがない患者)である。他の態様において、本発明の併用療法のための対象は、別の癌療法(例えば化学療法)を受けたことはあるが、そのような別の癌療法に抵抗性または不応性である。
ある特定の態様において、本開示の方法は、対象の生存の期間、例えば対象の全生存期間を有効に増加させる。一部の態様において、本開示の方法は、対象の無憎悪生存期間を増加させる。ある特定の態様において、本開示の方法は、標準的治療療法と比較して対象の無憎悪生存期間を増加させる。
一部の態様において、癌は、結腸直腸癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、頭頸部癌、またはそれらの任意の組合せである。ある特定の態様において、対象は、1回、2回、3回、4回、または5回以上の前癌処置を受けている。他の態様において、対象は処置ナイーブである。一部の態様において、対象は他の癌処置において進行している。複数の態様において、癌は再び生じている(reoccur)。一部の態様において、癌は転移性である。他の態様において、癌は転移性ではない。
ある特定の態様において、肺癌は非小細胞肺癌(NSCLC)である。複数の態様において、NSCLCは扁平上皮組織学を有する。他の態様において、NSCLCは非扁平上皮組織学を有する。さらに他の態様において、NSCLCは扁平上皮腺扁平上皮組織学を有する。さらなる態様において、NSCLCは別段の指定がない組織学を有する。ある特定の態様において、悪性病変(malignancy)は切除不能である。一部の態様において、NSCLCはEGFR変異型である。
一部の態様において、頭頸部癌は、再発性もしくは転移性、または再発性SCCHN(口腔、咽頭、喉頭)である。ある特定の態様において、頭頸部癌はステージIII/IVである。一部の態様において、癌は、白金療法の最後の用量の6か月以内に進行または再び生じている。複数の態様において、癌は療法不応性である。
複数の態様において、卵巣癌は、再発性または持続性卵巣上皮、卵管、または原発性腹膜癌腫である。複数の態様において、対象は、白金−タキサン系化学療法計画を卵巣癌に対する最前線療法として受けている。
一部の態様において、結腸直腸癌は組織学的に確認されている。ある特定の態様において、結腸直腸癌は転移性または再発性である。複数の態様において、対象は、標準療法中、標準療法後に進行しているか、または標準療法の最後の投与後に不耐性であった。ある特定の態様において、対象はマイクロサテライト不安定性を有する。他の態様において、結腸直腸癌は低いマイクロサテライト不安定性(MSI−L)を有する。
ある特定の態様において、黒色腫は進行疾患(advance disease)(これまでに処置された、療法不応性または再発性のステージIII(切除不能)またはステージIV)である。ある特定の態様において、黒色腫を有する患者は公知のBRAF V600変異を有する。ある特定の態様において、患者は、手術、化学療法、または放射線療法によってもはや制御されない黒色腫を有する。複数の態様において、患者は手術に不応性または手術後に再発した(relapse)黒色腫を有する。他の態様において、患者は処置ナイーブである。
本開示は、さらに対象の腫瘍における腫瘍遺伝子変異量(TMB)状況を決定することに関する。本開示は、異なる腫瘍型が異なるレベルの免疫原性を示し、腫瘍免疫原性がTMBおよび/または新抗原負荷に直接関連するという事実に基づく。
腫瘍は、成長するにつれ、生殖系列DNAに存在しない体細胞変異を蓄積する。腫瘍変異量(TMB)は、腫瘍のゲノムにおける体細胞変異の数および/または腫瘍ゲノムの領域当たりの体細胞変異の数(生殖系列変異体DNAを考慮に入れた後)を指す。体細胞変異の獲得、したがってより高いTMBは、明確に異なる機構、例えば外因性変異原曝露(例えば、喫煙またはUV光曝露)およびDNAミスマッチ修復変異(例えば、結腸直腸および食道癌におけるMSI)による影響を受け得る。固形腫瘍において、約95%の変異は一塩基置換である(Vogelstein et al., Science (2013) 339:1546-1558)。本明細書において、「非同義変異」は、タンパク質のアミノ酸配列を変化させるヌクレオチド変異を指す。ミスセンス変異およびナンセンス変異は、どちらも非同義変異であり得る。本明細書において、「ミスセンス変異」は、一ヌクレオチド変化が、異なるアミノ酸をコード化するコドンを結果的に生じる非同義点変異を指す。本明細書において、「ナンセンス変異」は、コドンが、結果的に生じるタンパク質の短縮化を引き起こす中途終止コドンに変化している非同義点変異を指す。
一部の実施形態において、体細胞変異は、RNAおよび/またはタンパク質レベルにおいて発現し、新抗原(ネオエピトープとも称される)を結果的に生じ得る。新抗原は、免疫媒介性抗腫瘍応答に影響を及ぼし得る。例えば、新抗原認識は、T細胞活性化、クローン増大、ならびにエフェクターおよびメモリーT細胞への分化を促進し得る。
腫瘍が発生すると、初期クローン変異(または「幹変異(trunk mutation)」)が大半または全ての腫瘍細胞によって保有され得る一方で、後期変異(または「分枝変異(branch mutation)」)が腫瘍細胞または領域のサブセットのみに生じ得る。(Yap et al., Sci Tranl Med (2012) 4:1-5、Jamai-Hanjani et al., (2015) Clin Cancer Res 21:1258-1266。)結果として、クローン「幹」変異に由来する新抗原は、腫瘍ゲノムにおいて「分枝」変異よりも広範に及び、したがってクローン新抗原に対して反応性の多数のT細胞をもたらし得る。(McGranahan et al., (2016) 351:1463-1469。)一般的に、高いTMBを有する腫瘍は高い新抗原負荷も有し得、これにより、高い腫瘍免疫原性ならびに増加したT細胞反応性および抗腫瘍応答がもたらされ得る。したがって、高いTMBを有する癌は、免疫療法、例えば、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体を用いる処置に良好に応答し得る。
配列決定技術の進歩により、腫瘍のゲノム変異状況の評価を可能になっている。当業者に公知の任意の配列決定法を使用して、腫瘍ゲノム由来の(例えば、腫瘍に苦しむ対象由来の生体試料から得られた)核酸を配列決定することができる。一実施形態において、PCRもしくはqPCR法、サンガー配列決定法、または次世代配列決定(「NGS」)法(例えばゲノミックプロファイリング(genomic profiling)、エクソーム配列決定、またはゲノム配列決定)を使用して、TMBを測定することができる。一部の実施形態において、TMB状況は、ゲノミックプロファイリングを使用して測定される。ゲノミックプロファイリングは、翻訳および非翻訳領域を含む腫瘍試料由来の核酸を分析することに関与し、統合された最適化核酸選択、読取りアライメント、および変異呼出しを有する方法を使用して実施することができる。一部の実施形態において、遺伝子プロファイリングは、癌ごと、遺伝子ごと、および/または部位ごとに基づいて最適化することができる、次世代配列決定(NGS)に基づく腫瘍の分析を実現する。ゲノムプロファイリング(genome profiling)は、多数の個別に調整されたアライメント方法またはアルゴリズムの使用を統合して、配列決定法、特に多数の多様な遺伝子における多数の多様な遺伝的事象の大規模並列配列決定に依存する方法における性能を最適化することができる。ゲノミックプロファイリングは、臨床グレードの質を有する、対象の癌ゲノムの包括的分析を実現し、遺伝的分析の出力を、関連性のある科学的および医学的知識と共に考慮して、癌療法の質および有効性を向上させることができる。
ゲノミックプロファイリングは、わずか5個の遺伝子または1000個もの遺伝子、約25個の遺伝子〜約750個の遺伝子、約100個の遺伝子〜約800個の遺伝子、約150個の遺伝子〜約500個の遺伝子、約200個の遺伝子〜約400個の遺伝子、約250個の遺伝子〜約350個の遺伝子を含む、予め定義された1組の遺伝子のパネルを伴う。一実施形態において、ゲノミックプロファイル(genomic profile)は、少なくとも300個の遺伝子、少なくとも305個の遺伝子、少なくとも310個の遺伝子、少なくとも315個の遺伝子、少なくとも320個の遺伝子、少なくとも325個の遺伝子、少なくとも330個の遺伝子、少なくとも335個の遺伝子、少なくとも340個の遺伝子、少なくとも345個の遺伝子、少なくとも350個の遺伝子、少なくとも355個の遺伝子、少なくとも360個の遺伝子、少なくとも365個の遺伝子、少なくとも370個の遺伝子、少なくとも375個の遺伝子、少なくとも380個の遺伝子、少なくとも385個の遺伝子、少なくとも390個の遺伝子、少なくとも395個の遺伝子、または少なくとも400個の遺伝子を含む。別の実施形態において、ゲノミックプロファイルは少なくとも325個の遺伝子を含む。特定の実施形態において、ゲノミックプロファイルは、少なくとも315個の癌関連遺伝子、および28個の遺伝子におけるイントロンを含む(FOUNDATIONONE(登録商標))、または406個の遺伝子の完全なDNAコード配列、再構成を有する31個の遺伝子におけるイントロン、および265個の遺伝子のRNA配列(cDNA)を含む(FOUNDATIONONE(登録商標)Heme)。別の実施形態において、ゲノミックプロファイルは、26個の遺伝子、および1000個の関連変異を含む(EXODX(登録商標)固形腫瘍)。さらに別の実施形態において、ゲノミックプロファイルは76個の遺伝子を含む(Guardant360)。さらに別の実施形態において、ゲノミックプロファイルは73個の遺伝子を含む(Guardant360)。別の実施形態において、ゲノミックプロファイルは、354個の遺伝子、および再構成に関する28個の遺伝子におけるイントロンを含む(FOUNDATIONONE(登録商標)CDX(商標))。ある特定の実施形態において、ゲノミックプロファイルはFOUNDATIONONE(登録商標)F1CDxである。別の実施形態において、ゲノミックプロファイルは468個の遺伝子を含む(MSK−IMPACT(商標))。腫瘍学に関連するより多くの遺伝子を同定する場合、1個または複数個の遺伝子をゲノムプロファイル(genome profile)に加えてもよい。
FOUNDATIONONE(登録商標)アッセイは、肺、結腸、および乳房の固形腫瘍、黒色腫、ならびに卵巣癌が挙げられるがこれらに限定されない固形腫瘍に関する包括的ゲノミックプロファイリングアッセイである。FOUNDATIONONE(登録商標)アッセイは、ハイブリッド捕捉次世代配列決定試験を使用して、ゲノム変化(塩基置換、挿入、および欠失、コピー数変化、ならびに再構成)を同定し、ゲノムシグネチャー(例えば、TMBおよびマイクロサテライト不安定性)を選択する。アッセイは、315個の癌関連遺伝子の翻訳領域全体、および28個の遺伝子から選択されたイントロンを含む322個の特有の遺伝子を扱う。FOUNDATIONONE(登録商標)アッセイ遺伝子の完全なリストは、表2および3において提供されている。その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、2018年3月16日に最終訪問をしたFoundationMedicine.comにおいて入手可能な、FOUNDATIONONE: Technical Specifications, Foundation Medicine, Inc.を参照のこと。
一部の実施形態において、本方法(例えば、免疫療法、例えば、チェックポイント阻害薬療法)を用いて処置可能な対象は、高い腫瘍遺伝子変異量(TMB)(≧10変異/メガベース)を有する。一部の実施形態において、TMBを測定するアッセイはFOUNDATIONONEアッセイである。他の実施形態において、本方法を用いて処置可能な対象は、(i)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)、および(ii)高いTMB(≧10変異/メガベース)を有する。一部の実施形態において、本方法を用いて処置可能な対象は、(i)健常な対象の上位90%(すなわち、下位10%を除いた任意の値)と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)、および(ii)高いTMB(≧10変異/メガベース)を有する。
一部の実施形態において、本開示は、癌を有する対象を処置する方法であって、(i)癌を有する対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定すること、および、対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)を有しているかどうかを決定すること、(ii)TMBを決定すること、およびTMBが高いかどうかを決定すること、ならびに次いで(iii)対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法を含む。一部の実施形態において、本開示は、癌を有する対象を処置する方法であって、(i)対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定すること、および、対象が健常な対象の上位90%(すなわち、下位10%を除いた任意の値)と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)を有しているかどうかを決定すること、(ii)TMBを決定すること、およびTMBが高いかどうかを決定すること、ならびに次いで(iii)対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法を対象とする。
一部の実施形態において、本開示は、癌を有する対象を処置する方法であって、(i)癌を有する対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定すること、および、対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)を有しているかどうかを決定すること、(ii)TMBおよび/または腫瘍におけるPD−L1のレベルを決定すること、および、TMBが高いかどうかおよび/またはPD−L1レベルが≧1%もしくは≧5%であるかどうかを決定すること、ならびに次いで対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法を含む。一部の実施形態において、本開示は、癌を有する対象を処置する方法であって、(i)対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定すること、および、対象が健常な対象の上位90%(すなわち、下位10%を除いた任意の値)と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)を有しているかどうかを決定すること、(ii)TMBおよび/または対象の腫瘍におけるPD−L1のレベルを決定すること、および、TMBが高いかどうかおよび/またはPD−L1レベルが≧1%もしくは≧5%であるかどうかを決定すること、ならびに次いで(iii)対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法を対象とする。
本明細書に記載される方法において、チェックポイント阻害薬の投与は、チェックポイント刺激薬、例えば、免疫系を刺激するタンパク質、例えばGITR、OX40、CD147、ICOS、CD27、HVEM、NKG2D、またはそれらの結合相手のアゴニストによって置換されてもよい。
本発明に有用な抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体
本開示のある特定の態様は、それを必要とする対象に、治療有効量の抗PD−1抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む。高い親和性によりPD−1に特異的に結合するHuMAbは、米国特許第8,008,449号に開示されている。他の抗PD−1mAbは、例えば、米国特許第6,808,710号、同第7,488,802号、同第8,168,757号、および同第8,354,509号、ならびにPCT公開第WO2012/145493号に記載されている。米国特許第8,008,449号に開示されている抗PD−1HuMAbの各々は以下の特徴の1つまたは複数を示すということが実証されている:(a)Biacoreバイオセンサーシステムを使用した表面プラズモン共鳴によって決定されるように、1×10−7M以下のKによりヒトPD−1に結合する、(b)ヒトCD28にも、CTLA−4にも、ICOSにも実質的に結合しない、(c)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT細胞増殖を増加させる、(d)MLRアッセイにおいてインターフェロンγ産生を増加させる、(e)MLRアッセイにおいてIL−2分泌を増加させる、(f)ヒトPD−1およびカニクイザルPD−1に結合する、(g)PD−L1および/またはPD−L2の、PD−1への結合を阻害する、(h)抗原特異的メモリー応答を刺激する、(i)抗体応答を刺激する、ならびに(j)腫瘍細胞増加をインビボで阻害する。本発明において使用可能な抗PD−1Abとしては、ヒトPD−1に特異的に結合し、先述の特徴のうちの少なくとも1つ、一部の態様においては、少なくとも5つを示すmAbが挙げられる。一部の態様において、抗PD−1抗体はニボルマブである。一態様において、抗PD−1抗体はペムブロリズマブである。
一態様において、抗PD−1抗体はニボルマブである。ニボルマブ(「OPDIVO(登録商標)」としても公知、以前は5C4、BMS−936558、MDX−1106、またはONO−4538と命名されていた)は、PD−1リガンド(PD−L1およびPD−L2)との相互作用を選択的に妨げ、それによって抗腫瘍T細胞機能の下方制御を阻止する完全ヒトIgG4(S228P)PD−1免疫チェックポイント阻害抗体である(米国特許第8,008,449号、Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。
別の態様において、抗PD−1抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ(「KEYTRUDA(登録商標)」、ラムブロリズマブ、およびMK−3475としても公知)は、ヒト細胞表面受容体PD−1(プログラム死1またはプログラム細胞死1)を対象とするヒト化モノクローナルIgG4抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第8,354,509号および同第8,900,587号に記載されている;www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789(最終アクセス:2014年12月14日)も参照のこと。ペムブロリズマブは、再発または不応性黒色腫の処置に関してFDAによって承認されている。
他の態様において、抗PD−1抗体は、MEDI0608と交差競合する。さらに他の態様において、抗PD−1抗体は、MEDI0608と同じエピトープに結合する。ある特定の態様において、抗PD−1抗体は、MEDI0608と同じCDRを有する。他の態様において、抗PD−1抗体は、MEDI0608(以前はAMP−514)であり、これはモノクローナル抗体である。MEDI0608は、例えば、米国特許第8,609,089B2号に記載されている。
ある特定の態様において、免疫チェックポイント阻害薬はAMP−224であり、これはB7−DC Fc融合タンパク質である。AMP−224は、米国公開第2013/0017199号、またはwww.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595(2015年7月8日に最終アクセス)において論じられている。
ある特定の態様において、抗PD−1抗体はBGB−A317であり、これはヒト化モノクローナル抗体である。BGB−A317は、米国公開第2015/0079109号に記載されている。
ある特定の実施形態において、抗PD−1抗体はPDR−001(Novartis)である。
開示された方法において使用可能な抗PD−1抗体としては、ヒトPD−1に特異的に結合し、ヒトPD−1への結合に関してニボルマブと交差競合する単離されたAbも挙げられる(例えば、米国特許第8,008,449号および同第8,779,105号、WO2013/173223号を参照のこと)。Abの、抗原への結合に関して交差競合する能力は、これらのAbが抗原の同じエピトープ領域に結合し、他の交差競合Abの、その特定のエピトープ領域への結合を立体的に妨害するということを示す。これらの交差競合Abは、PD−1の同じエピトープ領域への結合のために、ニボルマブと非常に類似した機能特性を有していると予想される。交差競合Abは、ニボルマブと交差競合する能力に基づいて、Biacore分析、ELISAアッセイ、またはフローサイトメトリー等の標準的なPD−1結合アッセイにおいて容易に同定することができる(例えば、WO2013/173223号を参照のこと)。
ある特定の態様において、ヒトPD−1への結合に関してヒトPD−1抗体であるニボルマブと交差競合する、またはヒトPD−1抗体であるニボルマブの同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与の場合、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、またはヒト化もしくはヒトAbである。そのようなキメラ、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で周知の方法によって調製および単離することができる。
開示された本発明の方法において使用可能な抗PD−1Abとしては、上記抗体の抗原結合部分も挙げられる。抗体の抗原結合機能は完全長抗体の断片によって実施することができるということは、十分に実証されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含されている結合断片の例としては、(i)Fab断片、すなわちV、V、C、およびCH1ドメインからなる一価断片、(ii)F(ab’)断片、すなわちヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結している2つのFab断片を含む両価(bivalent)断片、(iii)VおよびCH1ドメインからなるFd断片、ならびに(iv)抗体の単一の腕のVおよびVドメインからなるFv断片が挙げられる。
開示された方法または組成物における使用に好適な抗PD−1抗体は、高い特異性および親和性によりPD−1に結合し、PD−L1およびまたはPD−L2の結合を遮断し、PD−1シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示されている任意の組成物または方法において、抗PD−1「抗体」は、PD−1受容体に結合し、リガンド結合を阻害することおよび免疫系を上方制御することにおいて完全な抗体と同等の機能特性を示す抗原結合部分または断片を含む。ある特定の態様において、抗PD−1抗体またはその抗原結合部分は、ニボルマブと、ヒトPD−1への結合に関して交差競合する。他の態様において、抗PD−1抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化、もしくはヒトモノクローナル抗体またはその部分である。ある特定の態様において、抗体はヒト化抗体である。他の態様において、抗体はヒト抗体である。IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプのAbを使用してもよい。
ある特定の態様において、抗PD−1抗体またはその抗原結合部分は、ヒトIgG1またはIgG4アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある特定の他の態様において、抗PD−1抗体またはその抗原結合部分のIgG4重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基を、IgG1アイソタイプ抗体における対応する位置に通常は見出されるプロリン残基に置き換えている、S228P変異を含有する。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型IgG4抗体に伴うFc受容体を活性化することに関して低い親和性を保持しながら、内在性IgG4抗体とのFab腕交換を妨げる(Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。さらに他の態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の態様において、抗PD−1抗体またはその抗原結合部分は、mAbまたはその抗原結合部分である。抗PD−1抗体の投与を含む、本明細書に記載される任意の治療方法のある特定の態様において、抗PD−1抗体はニボルマブである。他の態様において、抗PD−1抗体はペムブロリズマブである。他の態様において、抗PD−1抗体は、米国特許第8,008,449号に記載されているヒト抗体17D8、2D3、4H1、4A11、7D3、および5F4から選択される。さらに他の態様において、抗PD−1抗体は、MEDI0608(以前はAMP−514)、AMP−224、またはBGB−A317である。
ある特定の態様において、本方法において使用される抗PD−1抗体を、別のPD−1または抗PD−L1アンタゴニストに置き換えてもよい。例えば、抗PD−L1抗体はPD−1とPD−L1との間の相互作用を妨げ、それによってPD−1のシグナル伝達経路に対して同等の効果を発揮するため、抗PD−L1抗体は、本明細書に開示されている方法において、抗PD−1抗体の使用に置き換えることができる。したがって、本開示のある特定の態様は、それを必要とする対象に、治療有効量の抗PD−L1抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む。ある特定の態様において、本方法に有用な抗PD−L1抗体はBMS−936559(以前は12A4またはMDX−1105)である(例えば、米国特許第7,943,743号、WO2013/173223号を参照のこと)。他の態様において、抗PD−L1抗体はMPDL3280A(アテゾリズマブ(テセントリク)およびRG7446としても公知)(例えば、Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract、米国特許第8,217,149号を参照のこと)、MEDI4736(デュルバルマブ(イミフィンジ)とも称される;Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013, September 27-October 1, 2013; Amsterdam、The Netherlands)、またはアベルマブ(バベンチオ、MSB0010718C)である。一部の態様において、抗PD−L1モノクローナル抗体は、28−8、28−1、28−12、29−8、5H1、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。ある特定の態様において、ヒトPD−L1への結合に関してPD−L1抗体と交差競合する、または上述(above−references)のPD−L1抗体と同じヒトPD−L1のエピトープ領域に結合する抗体は、mAbである。ある特定の態様において、抗PD−L1抗体またはその抗原結合部分は、BMS−936559、MPDL3280A、MEDI4736、またはMSB0010718Cと、ヒトPD−L1への結合に関して競合する。ヒト対象への投与の場合、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体であってもよく、ヒト化またはヒト抗体であってもよい。そのようなキメラ、ヒト化、またはヒトmAbは、当技術分野で周知の方法によって調製および単離することができる。米国特許第8,779,108号もしくは2014年5月6日に出願された米国第2014/0356353号)、またはMSB0010718C(アベルマブとも称される;米国第2014/0341917号を参照のこと)を参照のこと。ある特定の態様において、抗PD−L1抗体またはその抗原結合部分は、ヒトIgG1またはIgG4アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。一部の態様において、抗PD−L1抗体はBMS−936559である。一部の態様において、抗PD−L1抗体はMPDL3280Aである。一部の態様において、抗PD−L1抗体はMEDI4736である。一部の態様において、抗PD−L1抗体はMSB0010718Cである。
医薬組成物および投薬量
本発明の治療剤は、組成物、例えば、1つまたは複数のAbと薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物中に構成されていてもよい。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、生理学的に適合性の、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等が含まれる。一態様において、抗体を含有する組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄、または表皮投与(例えば、注射または注入による)に好適である。本発明の医薬組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水溶性および非水溶性担体、ならびに/または保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントを含んでいてもよい。
本開示は、所望の応答、例えば、最大治療応答および/または最小有害作用を実現することのできる投与計画を提供する。抗PD−1抗体(または抗PD−L1抗体)の投与の場合、投薬量は、約0.01〜約10mg/対象の体重のkg、約1〜約9mg/対象の体重のkg、約2〜約8mg/対象の体重のkg、約3〜約7mg/対象の体重のkg、約3〜約6mg/対象の体重のkg、0.01〜約5mg/対象の体重のkg、または約1〜約3mg/対象の体重のkgの範囲に及び得る。例えば、投薬量は、約0.1、約0.3、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、または約10mg/kg体重であり得る。投与スケジュールは、典型的には、抗体の典型的な薬物動態特性に基づいて持続的な受容体占有(RO)を結果的に生じる曝露を達成するように設計される。例示的な処置計画は、約1週間ごとに1回、約2週間ごとに1回、約3週間ごとに1回、約4週間ごとに1回、約毎月1回、または約3〜6か月以上ごとに1回の投与を伴う。ある特定の態様において、ニボルマブ等の抗PD−1抗体は、対象に約2週間ごとに1回投与される。抗PD−1抗体は少なくとも2回用量において投与することができ、用量の各々は、2回用量の間に2週間ごとの投与間隔を空けた、約0.01mg/kg〜約5mg/kg、例えば、3mg/kgの量である。一部の態様において、抗PD−1(または抗PD−L1抗体)抗体は、少なくとも3回、4回、5回、6回、または7回用量(すなわち、多回用量)において投与され、用量の各々は、2回の隣接して与えられる用量の間に2週間ごとの投与間隔を空けた、約0.01mg/kg〜約10mg/kg、例えば、1mg/kg、3mg/kg、または6mg/kgの量である。投薬量および予定は、処置のコースの間に変更してもよい。一態様において、本開示の抗PD−1抗体(または抗PD−L1抗体)のための投与計画は、静脈内投与を介した約0.1〜約5mg/kg体重、約1〜約5mg/kg体重、または約1〜約3mg/kg体重を含み、抗体は、約14〜21日ごとに、最大約6週または約12週のサイクルにおいて、完全応答または確認された進行性疾患(progressive disease)まで与えられる。一部の態様において、本明細書に開示されている抗体処置または任意の併用処置は、少なくとも約1か月間、少なくとも約3か月間、少なくとも約6か月間、少なくとも約9か月間、少なくとも約1年間、少なくとも約18か月間、少なくとも約24か月間、少なくとも約3年間、少なくとも約5年間、または少なくとも約10年間継続される。一態様において、抗PD−1抗体もしくはその抗原結合部分、または抗PD−L1抗体もしくはその抗原結合部分は、少なくとも約0.1〜少なくとも約10.0mg/kg体重の範囲に及ぶ用量において、約2、約3、または約4週間ごとに1回投与される。特定の一態様において、抗PD−1抗体もしくはその抗原結合部分、または抗PD−L1抗体もしくはその抗原結合部分は、少なくとも約3mg/kg体重の用量において、約2週間ごとに1回投与される。
他の療法(例えば、他の免疫療法)と組み合わせて使用される場合、抗PD−1抗体(または抗PD−L1抗体)の投薬量は、単剤療法用量と比較して低下していてもよい。典型的な3mg/kg未満であるが、0.001mg/kg以上であるニボルマブの投薬量は、治療量以下の投薬量である。本明細書における方法において使用される抗PD−1抗体の治療量以下の用量は、0.001mg/kgより高く、3mg/kgより低い。一部の態様において、治療量以下の用量は、約0.001mg/kg〜約1mg/kg、約0.01mg/kg〜約1mg/kg、約0.1mg/kg〜約1mg/kg、または約0.001mg/kg〜約0.1mg/kg体重である。一部の態様において、治療量以下の用量は、少なくとも約0.001mg/kg、少なくとも約0.005mg/kg、少なくとも約0.01mg/kg、少なくとも約0.05mg/kg、少なくとも約0.1mg/kg、少なくとも約0.5mg/kg、または少なくとも約1.0mg/kg体重である。ニボルマブを用いた0.3mg/kg〜10mg/kgの投薬を受けた15名の対象由来の受容体占有データは、PD−1占有が、この用量範囲では、用量依存性であるように見えるということを示している。全ての用量にわたって、平均占有率は85%(範囲、70%〜97%)であり、平均定常占有は72%(範囲、59%〜81%)であった(Brahmer et al. (2010) J Clin Oncol 28:3167-75)。したがって、0.3mg/kg投薬は最大の生物学的活性をもたらすのに十分な曝露を可能にし得る。
本発明の一部の態様において、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体は、3mg/kgの用量において投与される。本発明の他の態様において、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体は、1mg/kgの用量において投与される。
ある特定の態様において、抗PD−1抗体(または抗PD−L1抗体)の用量は、医薬組成物における固定用量である。他の態様において、本発明の方法は、均一用量(患者の体重と無関係に患者に与えられる用量)により使用することができる。複数の態様において、抗PD−1抗体またはその抗原結合部分の均一用量は、少なくとも約100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、または600mgである。例えば、ニボルマブの均一用量は約240mgであり得る。例えば、ペムブロリズマブの均一用量は約200mgであり得る。複数の態様において、抗PD−1抗体またはその抗原結合部分は、約240mgの用量において投与される。複数の態様において、抗PD−1抗体またはその抗原結合部分は、約360mgの用量において投与される。複数の態様において、抗PD−1抗体またはその抗原結合部分は、約480mgの用量において投与される。複数の態様において、抗PD−1抗体またはその抗原結合部分の均一用量は、約毎週、2週間ごと、3週間ごと、4週間ごと、5週間ごと、または6週間ごとに1回投与される。一態様において、360mgの抗PD−1抗体が3週間ごとに1回投与される。別の態様において、480mgの抗PD−1抗体が4週間ごとに1回投与される。
投薬量および頻度は、対象における抗体の半減期に応じて変動する。一般に、ヒトAbが最も長い半減期を示し、それに続いてヒト化Ab、キメラAb、そして非ヒトAbとなる。投薬量および投与の頻度は、処置が予防的であるか治療的であるかに応じて変動し得る。予防的適用の場合、相対的に低い投薬量が、典型的には、長い期間にわたって相対的に離れた間隔を空けて投与される。一部の患者は、残りの生涯の間処置を受け続ける。治療的適用の場合、相対的に短い間隔を空けた相対的に高い投薬量が、疾患の進行が低減もしくは終了するまで、または患者が疾患の症状の部分的もしくは完全な軽快を示すまで必要とされる場合がある。その後、患者に予防計画を投与してもよい。
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物、および投与方法に関する所望の治療応答を、患者に過度に毒性とならずに達成するのに有効な活性成分の量を得るように変動させてよい。選択される投薬量レベルは、利用される本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、利用される特定の化合物の排泄速度、処置の持続時間、他の薬物、利用される特定の組成物と組み合わせて使用される化合物および/または物質、処置される患者の年齢、性別、重量、状態、全身健康、および前病歴、ならびに当医療技術分野で周知の同様の因子等の種々の薬物動態学的因子に依存し得る。本発明の組成物は、1つまたは複数の投与経路を介して、当技術分野で周知の種々の方法のうちの1つまたは複数を使用して投与することができる。当業者によって理解され得るように、投与経路および/または方法は、所望の結果に応じて変動し得る。
実施形態
実施形態1。癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定する方法であって、対象における循環セントラルメモリーT(「TCM」)細胞のレベルおよび循環エフェクターメモリーT(「Teff」)細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、方法。
実施形態2。癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定する方法であって、対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象(または対照)の上位90%(すなわち、下位10%を除いた任意の値)と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、方法。
実施形態3。癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定する方法であって、対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、方法。
実施形態4。癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定する方法であって、対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象の上位90%と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、方法。
実施形態5。TCM細胞およびTeff細胞が、それぞれCD4+TCMおよびCD4+Teff細胞である、実施形態1から4のいずれか1つに記載の方法。
実施形態6。TCM細胞およびTeff細胞が、それぞれCD8+TCMおよびCD8+Teff細胞である、実施形態1から4のいずれか1つに記載の方法。
実施形態7。循環CD4+TCM細胞、循環CD8+TCM、循環CD4+Teff細胞、および循環CD8+Teff細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、(i)より高い循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff)細胞に対する比と、(ii)より高い循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff)細胞に対する比の両方が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、実施形態1に記載の方法。
実施形態8。循環CD4+TCM細胞、循環CD8+TCM、循環CD4+Teff細胞、および循環CD8+Teff細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象の上位90%とそれぞれ同等またはそれよりも高い、(i)循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff細胞に対する比(「CD4+TMC:CD4+Teff)と、(ii)循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff細胞に対する比(「CD8+TMC:CD8+Teff)の両方が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、実施形態2に記載の方法。
実施形態9。循環CD4+TCM細胞、循環CD8+TCM、循環CD4+Teff細胞、および循環CD8+Teff細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、(i)より高い循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff)細胞に対する比と、(ii)より高い循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff)細胞に対する比の両方が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、実施形態3に記載の方法。
実施形態10。循環CD4+TCM細胞、循環CD8+TCM、循環CD4+Teff細胞、および循環CD8+Teff細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象の上位90%とそれぞれ同等またはそれよりも高い、(i)循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff)細胞に対する比と、(ii)循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff)細胞に対する比の両方が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、実施形態4に記載の方法。
実施形態11。TCM細胞がCCR7+およびCD45RA−である、実施形態1から10のいずれか1つに記載の方法。
実施形態12。Teff細胞がCCR7−およびCD45RA+である、実施形態1から10のいずれか1つに記載の方法。
実施形態13。チェックポイント阻害薬がPD−1/PD−L1軸アンタゴニストである、実施形態3、4、9、および10のいずれか1つに記載の方法。
実施形態14。チェックポイント阻害薬がPD−1アンタゴニストである、実施形態13に記載の方法。
実施形態15。PD−1アンタゴニストがPD−1抗体である、実施形態14に記載の方法。
実施形態16。PD−1抗体がニボルマブである、実施形態15に記載の方法。
実施形態17。PD−1抗体が、ペムブロリズマブ、PDR001、REGN2810、AMP−514(MEDI0608)、またはBGB−A317である、実施形態15に記載の方法。
実施形態18。チェックポイント阻害薬がPD−L1アンタゴニストである、実施形態13に記載の方法。
実施形態19。PD−L1アンタゴニストがPD−L1抗体である、実施形態18に記載の方法。
実施形態20。PD−L1抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはアベルマブである、実施形態19に記載の方法。
実施形態21。チェックポイント阻害薬が、CTLA−4、LAG−3、TIM3、CEACAM−1、BTLA、CD69、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、CD73、PD1H、LAIR1、TIM−1、TIM−4、CD39、CSF−1R、またはIDOのアンタゴニストである、実施形態3、4、9、および10のいずれか1つに記載の方法。
実施形態22。癌を有する対象を処置する方法であって、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)であって、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す比を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法。
実施形態23。癌を有する対象を処置する方法であって、健常な対象の上位90%(すなわち、下位10%を除いた任意の値)と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法。
実施形態24。癌を有する対象を処置する方法であって、
− 癌を有する対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)を有している場合に、
− 対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む方法。
実施形態25。癌を有する対象を処置する方法であって、
− 対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が、健常な対象の上位90%(すなわち、下位10%を除いた任意の値)と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)を有している場合に、
− 対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む方法。
実施形態26。TCM細胞およびTeff細胞が、それぞれCD4+TCMおよびCD4+Teff細胞である、実施形態22から25のいずれか1つに記載の方法。
実施形態27。TCM細胞およびTeff細胞が、それぞれCD8+TCMおよびCD8+Teff細胞である、実施形態22から25のいずれか1つに記載の方法。
実施形態28。癌を有する対象を処置する方法であって、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、(i)より高い循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff)細胞に対する比と、(ii)より高い循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff)細胞に対する比の両方を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法。
実施形態29。癌を有する対象を処置する方法であって、健常な対象の上位90%とそれぞれ同等またはそれよりも高い、(i)循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff)細胞に対する比と、(ii)循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff)細胞に対する比の両方を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法。
実施形態30。癌を有する対象を処置する方法であって、
− 癌を有する対象における循環CD4+TCM細胞、循環CD8+TCM、循環CD4+Teff細胞、および循環CD8+Teff細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、(i)より高い循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff)細胞に対する比と、(ii)より高い循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff)細胞に対する比の両方を有している場合に、
− 対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む方法。
実施形態31。癌を有する対象を処置する方法であって、
− 癌を有する対象における循環CD4+TCM細胞、循環CD8+TCM、循環CD4+Teff細胞、および循環CD8+Teff細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が健常な対象の上位90%とそれぞれ同等またはそれよりも高い、(i)循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff)細胞に対する比と、(ii)循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff)細胞に対する比の両方を有している場合に、
− 対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む方法。
実施形態32。TCM細胞がCCR7+およびCD45RA−である、実施形態22から31のいずれか1つに記載の方法。
実施形態33。Teff細胞がCCR7−およびCD45RA+である、実施形態22から32のいずれか1つに記載の方法。
実施形態34。チェックポイント阻害薬がPD−1/PD−L1軸アンタゴニストである、実施形態22から33のいずれか1つに記載の方法。
実施形態35。チェックポイント阻害薬がPD−1アンタゴニストである、実施形態34に記載の方法。
実施形態36。PD−1アンタゴニストがPD−1抗体である、実施形態35に記載の方法。
実施形態37。PD−1抗体がニボルマブである、実施形態36に記載の方法。
実施形態38。PD−1抗体が、ペムブロリズマブ、PDR001、REGN2810、AMP−514(MEDI0608)、またはBGB−A317である、実施形態36に記載の方法。
実施形態39。チェックポイント阻害薬がPD−L1アンタゴニストである、実施形態34に記載の方法。
実施形態40。PD−L1アンタゴニストがPD−L1抗体である、実施形態39に記載の方法。
実施形態41。PD−L1抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはアベルマブである、実施形態40に記載の方法。
実施形態42。チェックポイント阻害薬が、CTLA−4、LAG−3、TIM3、CEACAM−1、BTLA、CD69、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、CD73、PD1H、LAIR1、TIM−1、TIM−4、CD39、CSF−1R、またはIDOのアンタゴニストである、実施形態22から41のいずれか1つに記載の方法。
実施形態43。癌または腫瘍が、黒色腫、肺癌、または腎臓癌である、実施形態1から42のいずれか1つに記載の方法。
実施形態44。癌がNSCLCである、実施形態1から43のいずれか1つに記載の方法。
実施形態45。対象の腫瘍における腫瘍遺伝子変異量(TMB)を決定することをさらに含む、実施形態1から44のいずれか1つに記載の方法。
実施形態46。腫瘍遺伝子変異量(TMB)が高い(≧10変異/メガベース)場合に、免疫療法、例えばチェックポイント阻害薬が、対象に投与される、実施形態45に記載の方法。
実施形態47。癌を有する対象を処置する方法であって、(i)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)、および(ii)高いTMBを有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法。
実施形態48。癌を有する対象を処置する方法であって、(i)健常な対象の上位90%(すなわち、下位10%を除いた任意の値)と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)、および(ii)高いTMBを有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法。
実施形態49。癌を有する対象を処置する方法であって、
− 癌を有する対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定すること、および、対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)を有している場合に、ならびに
− TMBを決定すること、およびTMBが高い場合に、
− 対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む方法。
実施形態50。癌を有する対象を処置する方法であって、
− 対象における循環TCM細胞のレベルおよび循環Teff細胞のレベルを決定すること、および、対象が健常な対象の上位90%(すなわち、下位10%を除いた任意の値)と同等またはそれよりも高い、循環TCM細胞の循環Teff細胞に対する比(「TCM:Teff」)を有している場合に、ならびに
− TMBを決定すること、およびTMBが高い場合に、
− 対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む方法。
実施形態51。対象の腫瘍におけるPD−L1のレベルを決定することをさらに含む、実施形態1から50のいずれか1つに記載の方法。
実施形態52。例えばチェックポイント阻害薬を用いる免疫療法が、PD−L1レベルが≧1%または≧5%である場合にのみ、対象に投与される、実施形態51に記載の方法。
本発明を、さらに限定するものとして解釈されるべきではない以下の例によってさらに例示する。本出願全体で引用されている全ての参考文献の内容は、参照によって本明細書に明確に組み込まれている。
実施例1
大半の癌患者において増大したCD8百分率
末梢CD8+T細胞の数を、黒色腫、結腸癌、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSNSCLC)、または扁平上皮肺癌を有するヒト患者において測定した。
新鮮凍結黒色腫(n=42)およびNSNSCLC(n=40)FFPE腫瘍生検、ならびに末梢血単核細胞(PBMC)は、Moffitt Cancer Centerによって提供された(表1)。これらの患者はいずれもチェックポイント阻害薬を用いた処置を受けたことがなかった。局所免疫応答に関しては、FFPE組織における遺伝子発現データを測定して、腫瘍における炎症性シグネチャースコアを算出した(S. Spranger, R. Bao, T. F. Gajewski, Melanoma-intrinsic beta-catenin signaling prevents anti-tumor immunity. Nature 523, 231-235 (2015))。全身応答に関しては、PBMCにおけるT細胞亜集団に関するフローサイトメトリー(表2)を使用した。対照PBMC(n=26)は、献血プログラムから得た。



図1に示すように、これらの癌患者の大半が、健常な対象に比してより大きい割合の末梢CD8 T細胞を有する。
実施例2
癌患者は増大したエフェクターT細胞を有する
CD4+およびCD8+T細胞に占めるナイーブ、セントラルメモリー、エフェクターメモリー、およびエフェクターT細胞の百分率を、それぞれ、健常な対象(対照)、黒色腫患者、結腸癌患者、NSNSC肺癌患者、および扁平上皮肺癌患者において測定し、それぞれ、総CD4+およびCD8+T細胞のうちの百分率としてプロットした。
Appayら(V. Appay et al., Memory CD8+ T cells vary in differentiation phenotype in different persistent virus infections. Nature medicine 8, 379-385 (2002))によって報告されているように、以下の表面マーカーを使用して、これらの細胞型を同定した:CD3、CD4、CD8、CD45RA、およびCCR7。使用したフローサイトメトリー抗体パネルは実施例1に記載されている。生存CD3+シングレットをCD4+およびCD8+亜集団に分離し、その後これらの亜集団を、それらのCD45RAおよびCCR7発現に基づいて、分化段階によって、ナイーブ、セントラルメモリー、エフェクターメモリー、およびエフェクターと定義した。CD4+細胞に関しては、制御性T細胞CD25hiおよびCD127negを排除してから分化段階によるゲーティングへ進んだ。使用したゲーティング戦略を図2Aに示す。
図2Bに示す結果は、癌患者が増大したエフェクターT細胞集団を有すること、および継続中の免疫応答についての証拠が癌患者の末梢血に存在することを示している。
実施例3
循環CD4+セントラルメモリーT細胞は黒色腫において炎症スコアと共に増加する
循環CD4+セントラルメモリーT細胞のレベルを健常な対象および黒色腫患者において測定し、それらのレベルを、異なるステージの黒色腫の患者において、および腫瘍に異なる状態の炎症を有している患者において比較した。
腫瘍の炎症状態を、炎症遺伝子シグネチャーをスコア化することによって、すなわち、発現のレベルが腫瘍におけるT細胞浸潤物の存在とこれまでに関連付けられている、FFPE組織における13種の遺伝子:CCL2、CCL3、CCL4、CD8A、CXCL10、CXCL9、CZMK、HLA−DMA、HLA−DMB、HLA−DOA、HLA−DOB、ICOS、およびIRF1(Spranger, et al. Nature 523, 231-235 (2015))の発現のレベルを測定することによって決定した。各遺伝子の正規化されたRSEM値に対し、0.1を加え(pad)、log2変換を行い、試料全体にわたって平均中心化を行った。スコアは、変換後の全ての遺伝子の平均として算出した。
図3に示す結果は、循環CD4+セントラルメモリーT細胞のレベルが黒色腫において炎症スコアと共に増加することを示している。したがって、CD4+セントラルメモリーT細胞のレベルは、腫瘍に対する既存の免疫応答のバイオマーカー、および抗PD1に対する臨床応答に関するバイオマーカーとして使用することができる可能性がある。
実施例4
循環セントラルメモリー対エフェクターT細胞比は黒色腫および非扁平上皮非小細胞肺癌の腫瘍部位における免疫炎症性シグネチャーと相関する
循環CD4+およびCD8+セントラルメモリーおよびエフェクターT細胞のレベルならびに腫瘍環境における炎症のレベルを、黒色腫および非扁平上皮肺癌患者において測定した。
ステージII〜IVの黒色腫(n=42)および非扁平上皮非小細胞肺(n=40)の保存ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)腫瘍生検、ならびに末梢血単核細胞(PBMC)を使用した。これらの患者はいずれもチェックポイント阻害薬を用いた処置を受けたことがなかった。
CD4+セントラルメモリーT細胞および炎症状態のレベルをこれまでの実施例に記載されたように測定した。CD8+セントラルメモリーT細胞のレベルを、CD4+マーカーの代わりにCD8+マーカーを使用することを除いてはCD4+セントラルメモリーT細胞に関して記載されたように測定した。CD4+エフェクターT細胞およびCD8+エフェクターT細胞(「TCM」または「CMT」)のレベルを、それぞれ、フローサイトメトリーによって、CD4+CCR7−CD45RA+T細胞およびCD8+CCR7−CD45RA+T細胞の数を測定することによって決定した。
図4Aは、2つの黒色腫試料に関するCD8+T細胞のSPADE生成成熟プロファイルを示す。
図4Bは、黒色腫患者における、CD4+セントラルメモリーT細胞とCD4+エフェクターT細胞とのレベルの間、およびCD8+セントラルメモリーT細胞とCD8+エフェクターT細胞とのレベルの間の逆相関(inverse correlation)を示す。
CD4+セントラルメモリー細胞の、CD4+T細胞のうちの百分率としての数を、対照、非炎症腫瘍を有する黒色腫患者、中間程度の炎症を起こしている腫瘍を有する黒色腫患者、および炎症を起こしている腫瘍を有する黒色腫患者において測定した。結果を図4Cに示す。
セントラルメモリーT細胞のエフェクターT細胞に対する数の比をCD4+およびCD8+細胞に関して決定し、その比を、x軸がCD4+セントラルメモリーT細胞のCD4+エフェクターT細胞に対する比を表し、y軸がCD8+セントラルメモリーT細胞のCD4+エフェクターT細胞に対する比を表すグラフ上にプロットした。これを、黒色腫患者および非扁平上皮肺癌患者に関して行った。グラフを図4Dに示し、グラフにおける各点は1人の患者を表す。患者の腫瘍の炎症性スコアを考慮すると、高い炎症性スコアを有する患者は、ほとんどの場合、CD4+セントラルメモリーのエフェクターT細胞に対する高い比およびCD8+セントラルメモリーのエフェクターT細胞に対する高い比を有する患者であることが理解できる。したがって、炎症性シグネチャースコアによって決定されるような腫瘍における炎症性環境を有している黒色腫および非扁平上皮肺癌の患者は、増加した循環セントラルメモリーT細胞(CCR7+、CD45RA−)および減少した循環エフェクターT細胞(CCR7−、CD45RA+)を有しており、セントラルメモリー対エフェクター(CM/Eff)比を算出すると、転写シグネチャースコアに基づいて「炎症を起こしている」と定義された腫瘍を高感度と見なすことができるということが観察された(黒色腫:92%、95%CI:66.13〜99.8%;非扁平上皮非小細胞癌(91%、95%CI:61.52〜99.8%)。
結果は、腫瘍におけるより高い炎症スコアを有する黒色腫および肺癌患者が、CD4とCD8 T細胞の両方において、増加した循環セントラルメモリーおよび減少した循環エフェクター細胞を示すということを示している。したがって、循環CD4+および/またはCD8+T細胞における循環セントラルメモリーT細胞の頻度の循環エフェクターT細胞の頻度に対する比は、腫瘍内炎症性スコアのバイオマーカーとして使用することができる可能性があり、腫瘍生検を患者から得る必要がないという利点を有する。
対照試料と研究された腫瘍を有する患者に属する試料とを区別する、明確に異なる循環T細胞成熟パターンが存在する。本発明者らは、炎症性シグネチャースコアによって決定されるような腫瘍における炎症性環境を有している黒色腫および非扁平上皮肺癌の患者において、特定の循環T細胞プロファイルを検出した。
これらの知見は、腫瘍における炎症性免疫状況に関係する末梢免疫の特徴付けにおける前進を表す。結果はまた、腫瘍生検に比してより容易に利用できる、癌に対する免疫応答を末梢血において測定できる可能性のある手法も提供する。
実施例5
抗PD1剤に対する応答を示す患者におけるより高いCM/Eff比
健常な対象および抗PD−1剤を用いた処置を受けた癌患者の試料を、循環CD4+およびCD8+ナイーブT細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、およびエフェクターT細胞のレベルに関して分析した。癌患者は、黒色腫、肺癌、または腎臓癌を有していた。
結果を図5Aに示す。セントラルメモリーT細胞:エフェクターT細胞の比を、8週間において進行した患者の表示と共に、実施例4に記載されたようにプロットした。結果は、図5Bに示されており、8週間の処置後に進行した患者は、ほとんどの場合、CD4+およびCD8+セントラルメモリーT細胞:エフェクターT細胞のより低い比を有する患者であることを示している。
結果は、抗PD1剤に対する応答を示す患者においてより高いCM/EffT細胞比を示している。したがって、循環セントラルメモリー対エフェクターT細胞比は、癌患者の、チェックポイント阻害薬、例えばPD−1阻害剤に対する応答を予測するバイオマーカーとして使用することができる。
実施例6
循環T細胞亜集団は非小細胞肺癌において腫瘍部位における免疫応答およびPD1阻害に対する臨床応答と相関する
概要
PD−1−PD−L1軸を標的とする薬剤は癌療法を一変させた。PD−1−PD−L1阻害薬に対する臨床応答に影響を及ぼす因子としては、腫瘍遺伝子変異量、腫瘍の免疫浸潤、および局所PD−L1発現が挙げられる。チェックポイント遮断薬の非存在下における抗腫瘍免疫応答の末梢相関物を同定するために、黒色腫および非小細胞肺癌腫(NSCLC)患者における循環T細胞亜集団および対応する瘍遺伝子発現の遡及的研究を行った。腫瘍が増加した炎症性遺伝子転写物を示す黒色腫患者とNSCLC患者の両方が、血中における高いCD4+およびCD8+セントラルメモリーT細胞(CM)対エフェクターT細胞(Eff)比を呈した。そのため、NSCLCの第2のコホートにおけるCM/EffT細胞比を評価した。
データは、高いCM/EffT細胞比が、増加した腫瘍PD−L1発現と相関することを示した。さらに、ニボルマブを受けたこのNSCLCコホートの22名の患者のうち、高いCM/EffT細胞比を有する患者は、より長い無憎悪生存期間(PFS)(生存中央値:91対215日)を有していた。これらの知見から、免疫系の状態について知る機会を提供することによって末梢T細胞亜集団は抗腫瘍免疫応答の状態についての情報を提供するということが示され、また、黒色腫およびNSCLCにおけるチェックポイント阻害薬に対する臨床応答の潜在的な血中バイオマーカーが同定される。
導入
黒色腫の処置に関する2014年の最初の承認以来、抗PD1剤は、癌療法を一変させ、黒色腫(Hodi et al. The Lancet Oncology. 2016;17(11):1558-68)および非小細胞肺癌(NSCLC)(Hui et al. Annals of Oncology. 2017;28(4):874-81)に関する全生存率中央値を2倍超にした。あらゆる患者または癌種が抗PD1剤から恩恵を受けているわけではないということは明らかである。PD1/PDL1調節経路はT細胞のエフェクター活性を阻害するため、抗PD1剤の有効性は、阻害するカウンターリガンドの存在だけでなく、より重要なことには、活性が治療剤によって解放され得る腫瘍特異的T細胞の利用可能性にも依存する(Boutros et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(8):473-86)。
療法から恩恵を受け得る癌患者を同定する探索としては、腫瘍生検に対して実施されるいくつかのコンパニオンおよび補完的診断アッセイが挙げられる。これらのアッセイは、腫瘍および腫瘍微小環境におけるPDL1発現(Herbst et al. Nature. 2014;515(7528):563-7)ならびに腫瘍変異量(TMB)を新抗原利用度(neoantigen availability)の代替的尺度として(Snyder et al. New England Journal of Medicine. 2014;371(23):2189-99)同定することを目的とする。近年の発見において、CD8+T細胞機能と関連する転写物の発現を通じて評価された活性免疫浸潤物の存在は、抗PD1剤に対する肯定的な臨床成績と大いに相関する(Spranger et al. Nature. 2015;523(7559):231-5)。
患者の、抗PD1/PDL1剤に対する応答の可能性の決定は、処置のコースのための情報を提供するのに極めて重要であり、容易に評価可能なバイオマーカーの同定を必要とする。組織生検は腫瘍微小環境内で展開される免疫応答について知る機会を提供するが、腫瘍不均一性および多数の腫瘍部位の存在は抗腫瘍免疫応答の大きさの誤った特徴付けを引き起こすおそれがある(Callea et al. Cancer Immunology Research. 2015;3(10):1158-64)。
加えて、この応答の程度は、宿主の免疫系の状態に依存する。因子、例えば、遺伝的背景、年齢、性別、ならびに化学療法および放射線療法等の療法が免疫系に影響を与える(Chen et al. Immunity. 2013;39(1):1-10)。この不均一性は、癌患者における免疫系の状況とそれに関連する臨床成績との評価を改善する必要性を創出する。療法に応答する腫瘍進化の動的な性質は、長期にわたる臨床応答には、この変化する環境に順応するのに適した免疫系が必要である、ということを意味している(Gatenby et al. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2017)。
腫瘍に対して有効な免疫応答には、T細胞の新抗原利用度(Snyder et al. New England Journal of Medicine. 2014;371(23):2189-99)およびT細胞への提示、ならびにその後の、抗原に曝露され活性化したT細胞の腫瘍への侵入が必要である。腫瘍は、PD1との相互作用を通じてT細胞における制御機構を活性化するPDL1を発現することによって、免疫応答を下方制御し得る(Boutros et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(8):473-86)。
血中T細胞亜集団が腫瘍に対する免疫応答を反映しているかどうかを決定するために、チェックポイント阻害薬が標準的治療の一部となる前に採取された黒色腫およびNSCLC試料における末梢T細胞および対応する瘍遺伝子発現の横断的遡及的分析を実施した。腫瘍における炎症性転写物の発現の程度と、別々のCD4+およびCD8+CM/EffT細胞比として表現される循環セントラルメモリー(CM)およびエフェクター(Eff)CD4+およびCD8+T細胞の百分率との間の相関が観察された。高いCM/EffT細胞比は、炎症を起こしている腫瘍と相関する。
腫瘍炎症がチェックポイント阻害薬に対する良好な臨床応答と相関するので、高いCM/EffT細胞比がニボルマブ処置NSCLC患者のコホートにおける臨床成績と相関するかどうかを試験した。このコホートにおいて、高いCM/EffT細胞比を有する患者は、より長期のPFSを経験した。炎症を起こしている腫瘍を有する黒色腫およびNSCLC患者、ならびにより長いPFSを有するNSCLC患者が高いCM/EffT細胞比を有することを考慮する。したがって、容易に利用できる末梢血試料におけるこれらの比の測定は、免疫系のT細胞群の状態の簡便なバイオマーカーである。これらの知見は、末梢免疫、免疫状態、および腫瘍の炎症性状況に対する末梢免疫の関係の特徴付けにおける前進を表す。
方法
組織およびPBMC
黒色腫およびNSCLC患者由来の寄託されたPBMCおよび適合急速凍結(flash frozen)腫瘍試料を、M2GENおよびMoffitt Cancer Center(Tampa、FL)と共同して、総合的癌治療プロトコルを通じて同意を取得して、得た。対照PBMCは、Bristol−Myers Squibb社員ボランティア献血プログラムから得た(表3)。

第2のNSCLCコホートに関して、本発明者らはNSCLCを有する57名の患者由来の血液試料を、商業的販売業者(MT Group、CA)から得た。これらの試料のサブセット(n=22)は、臨床治療の一部としてニボルマブを受ける前の患者由来のものであった。第2の血液試料および臨床評価を、処置の開始後8〜12週間の間に得た。対照血液試料は、BMS社員ボランティア血液プログラム(BMS employee volunteer blood program)から得て同時に処理した。
フローサイトメトリー
PBMCを、近赤外色素(Molecular Probes)を用いて生存性に関して染色し、遮断し、抗CD127−AF488(クローンA0195D5)、抗PD1−PE(クローンEH12)、抗CD8−APC−R700(RPA−T8)、抗CD28−BV650(CD28.2)、抗CCR7−BV421(GO43H7)、抗CD25−PECy7(M−A251)、抗PD1−PE(EH12)、抗CD45RA−BUV395(HI100)抗CD4−BUV495(SK3)、および抗CD3BUV737(SK7)を含有する抗体混合物においてインキュベートした。
全血試料を採取し、一晩輸送した。次いで、全血を、赤外色素(Molecular Probes)を用いて生存性に関して染色し、続いて洗浄、ならびに抗CD45−BV480(クローンHI30)、抗CD4−AF700(SK3)、抗CD8−BUV395(RPA−T8)、抗CD3−BUV496(UCHT1)、抗CCR7−BV711(GO43H7)、抗PD−1−APC(MIH4)、および抗CD45RO−BV421(UCHL1)を含有する抗体混合物を用いた表面染色を行った。全ての試料をBD Fortessa機器上で読み取り、FlowJoを用いて分析した。密度正規化事象スパニングツリー進行(SPADE)分析(Qiu et al. Nat Biotech. 2011;29(10):886-91)をCytobank(www.cytobank.org)上で実行した。CD4+またはCD8+T細胞いずれかの別々のクラスター形成には、CD45RA、CCR7、およびCD28を使用した。円とカラースケールの両方がクラスターにおける細胞の数を表す。
遺伝子発現および炎症性シグネチャー
総RNAを、AllPrep DNA/RNA/miRNAキット(Qiagen、Valencia、CA)を製造業者の推奨するプロトコルに従って使用して、凍結腫瘍から単離した。RNAの質を評価した後、配列ライブラリーを、TruSeq標準mRNA HTキット(illumina、San Diego、CA)を使用して作製した。ライブラリーを、EAゲノミクスサービスのillumina HiSeq 2500上で実行した。ペアエンドFASTQファイルをAWS S3に保管し、全ての分析をStarCluster(Riley J. Star Cluster. http://star.mit.edu/cluster/. 2018)によって創製されたAWS EC2 c3.8x largeインスタンス上で行った。
遺伝子およびアイソフォーム発現を、RSEM(Li & Dewey BMC Bioinformatics. 2011;12(1):323)v1.1.13およびUCSC hg19ゲノムアノテーションを使用して算出した。遺伝子およびアイソフォーム分位点正規化(quantile normalized)読取り数を算出する追加の工程を、特注のPerlスクリプトを使用して実施した。炎症遺伝子発現スコアを、Sprangerら(Nature. 2015;523(7559):231-5)に記載された遺伝子シグネチャーに基づいて、log2の中心化された正規化データ(log2, centered normalized data)の平均を算出することによって算出した。シグネチャーに含まれる遺伝子としては、CD8A、CCL2、CCL3、CCL4、CXCL9、CXCL10、ICOS、GZMK、IRF1、HLA−DMA、HLA−DMB、HLA−DOA、HLA−DOBが挙げられる。次いで、スコアを正規分布の分位点に基づいて、炎症を起こしている、中間程度、および非炎症として分類した。
統計および可視化
T細胞亜集団の比較を、スチューデントのt検定を使用して実施した。非正規分布に関しては、t検定の前にデータを対数変換した。全ての報告されたp値を多重比較のために補正した(図6Aおよび図8A)。
フィッシャーの正確確率検定を、炎症状態およびPDL1 TPS(別個に)に対するCM/EffT細胞比の2×2分割表に関して使用した。
ニボルマブを用いた処置を経た患者のPFS分析に関して、全ての患者は初回用量後少なくとも90日の経過観察を有した。PFSは、ニボルマブ注入の初日から医師により確認された疾患進行(臨床またはCTにより確認)まで、患者のバイオマーカー特徴について盲検化された科学者によって算出された。右側打切りデータを使用して、カプラン・マイヤー生存推定値およびウィルコクソンp値を得た。全ての統計分析をJMP13において実施した。
結果
黒色腫および非扁平上皮NSCLC患者における循環T細胞は継続中の免疫応答についての証拠を示す:癌を有する患者は腫瘍抗原に特異的な循環T細胞を有する(Gros et al. Nat Med. 2016;22(4):433-8)。そのため、本発明者らは、循環T細胞プールが黒色腫およびNSCLCに対する免疫応答を反映し得ると仮定した。この原理をチェックポイント阻害薬の非存在下において評価するために、横断的遡及的研究を、43名の黒色腫および40名のNSCLC患者(全て非扁平上皮NSCLC)由来の保存PBMCにおけるT細胞亜集団を使用して実施した。全ての患者は利用可能な適合腫瘍組織を有しており、いずれの患者もチェックポイント剤を用いる前処置を受けていなかった(表3および図6A)。
T細胞亜集団の分析により、群として、癌患者由来のPBMCは、対照試料と比較したEMおよびEffCD4+およびEffCD8+T細胞の百分率の増加と共に、CD4+とCD8+ナイーブT細胞の両方の百分率の減少を呈することが明らかになった(図6B)。これらの知見は、これらの患者における、自己免疫を有する患者において観察されるような継続中の免疫応答の存在と一致した(Manjarrez-Orduno et al. ImmunoHorizons. 2017;1(7):124-32)。
黒色腫および非扁平上皮NSCLCにおける循環T細胞プロファイルの局所免疫応答との関連性:これらの患者に存在するT細胞分化パターンを評価するために、フローサイトメトリーデータに関するSPADEを実行した(方法を参照のこと)。分化マーカーCD45RA、CCR7、およびCD28を使用したCD4+またはCD8+T細胞のいずれかのクラスター形成は、癌患者において、循環抗原経験T細胞が、CM〜初期エフェクターメモリーまたはEff表現型のいずれかを呈することを示し、これは、CM亜集団とEff亜集団との間の逆相関関係にも反映されていた(図7A)。
次に、循環T細胞亜集団が腫瘍において観察される局所免疫状態をどのように反映しているかを評価した。適合凍結腫瘍組織を使用して、免疫関連遺伝子の遺伝子発現プロファイルを評価した。腫瘍を、炎症遺伝子シグネチャースコアの分位点に基づいて、炎症を起こしている、中間程度、および非炎症と定義した。炎症を起こしている対非炎症腫瘍の更なる分析を通じて、腫瘍炎症と循環セントラルメモリーおよびエフェクターT細胞の百分率との間の相関を観察し、これは大きさの点では同等であるが、異なる方向を示した。
CD4+とCD8+T細胞の両方に関して、炎症を起こしている腫瘍と正の相関を示した末梢血集団は、エフェクターT細胞亜集団ではなく、CM集団であった(図7B)。
CMT細胞とEffT細胞との間の逆相関関係を考慮して、CM/Eff比をCD4+とCD8+T細胞の両方に関して算出した(図7C)。遺伝子発現による炎症を起こしている腫瘍を有する患者は、高いCM/Eff比(右上角)となる傾向を有していた。
高い炎症スコアを有する患者におけるCM/Eff比は、本研究において使用された健常な対照試料の比と同等である。そのため、対照試料の90パーセンタイルを使用して、低いおよび高いCM/Eff比を区別し、炎症を起こしている黒色腫およびNSCLC腫瘍が非炎症腫瘍と比較して高いCM/Eff比を有していることを観察した。
NSCLCにおける循環CM/EffT細胞比はチェックポイント阻害薬に応答したより長い無憎悪生存期間と関連する:CM/EffT細胞比を免疫系のT細胞群の状況を評価するツールとして評価するために、血液をNSCLC患者の第2のコホート(n=57)から採取した。これらの分析により、CD4+とCD8+T細胞の両方におけるナイーブ区画の低減およびEffT細胞亜集団の増大が再現性のある知見であることが確認された(図8A)。
PDL1はインターフェロンガンマ誘導遺伝子である(Garcia-Diaz et al. Cell reports. 2017;19(6):1189-201)。したがって、抗腫瘍免疫応答中に産生されたインターフェロンガンマがPDL1の上方制御をもたらすかどうかを評価した。
PDL1発現を測定した23名の患者において、PDL1腫瘍比率スコアの百分率(%TPS)における二峰性分布(図8B)を観察した。このパターンに基づいて、患者を、アンチモード(25%TPS)においてPDL1neg/lowおよびPDL1highに分けた。より高い炎症性シグネチャーと関連することがこれまでに見出されている(図7C)高いCM/EffT細胞比は、腫瘍における高いPDL1発現と相関した(図8C、フィッシャーの正確確率p<0.025)。
これらのNSCLC患者のサブセットは、臨床治療の一部としてニボルマブを受け続けた(n=22)。ベースライン時に高いCM/EffT細胞比を有していた患者は、低いCM/EffT細胞比を有していた患者と比較して長期のPFSを有していた(図8D、ウィルコクソン検定p<0.05、生存期間中央値(median survival time)「低い」比:91日、「高い」比215日)。
ニボルマブ処置の開始のおよそ3か月後に得た第2の血液試料は、「低い」と区分された患者においては、「高い」と分類された患者と対照的に、CM/EffT細胞比の大きな変化を示さなかった(図10)。11名の元々「低い」患者のうちでは7名のみが依然としてニボルマブ処置中であり、11名の「高い」患者のうちでは10名であるのと対照的であった。
考察
提示されたデータは、循環CM/EffT細胞比と、黒色腫およびNSCLCにおける腫瘍炎症、ならびにNSCLCにおける、腫瘍における増加したPDL1発現およびニボルマブ処置に応答したより長いPFSとの間の相関を示している。本発明者らの知る限り、循環T細胞亜集団をNSCLCにおけるチェックポイント阻害薬に対する応答の予測バイオマーカーとして同定するのはこれが初めてである。
CMT細胞(CD4およびCD8)のより高い頻度と増加した腫瘍炎症性プロファイルとの間の関連性は、CMT細胞は生涯の免疫原性経験の主要なレポジトリーであるという報告(Berger et al. The Journal of clinical investigation. 2008;118(1):294-305、Wherry et al. Nature immunology. 2003;4(3):225-34)と一致している。それにもかかわらず、循環中のEffT細胞の頻度と腫瘍における炎症シグネチャーとの間の逆相関関係は、驚くべきこと、また予測できないことであり、腫瘍に達することができない高分化型T細胞の存在を反映している可能性がある。
本発明者らは、腫瘍に対する免疫応答を反映しているというよりはむしろ、CM/Eff比は、免疫系の状況を評価する手段であると仮定している。このモデルの場合、CM/Eff比によって評価される免疫状態は、対象の、チェックポイント阻害薬により増強することができる腫瘍に対する免疫応答を開始する能力と関連し得る。このモデルは、炎症を起こしている腫瘍を有する癌患者を検出する本分析の高い感度(>90%、図7C)と一致している。それにもかかわらず、他の因子、例えばTMBもまた抗腫瘍応答において役割を果たすため(Goodman et al. Molecular cancer therapeutics. 2017;16(11):2598-608)、その低い特異性は、抗腫瘍応答の多因子的性質を強調している。
これらの知見は、免疫系の状況が抗腫瘍応答にどのように影響を与えるかについて知る機会を提供する。チェックポイント阻害薬に対する長期の臨床応答は、腫瘍特異的T細胞の存在、および免疫系の腫瘍と共に発達する能力に依存する。したがって、主要なT細胞応答は、優性抗原が消失または変異するにつれて変わる(Purroy et al. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2017;7(4))。このモデル下では、高いCM/EffT細胞比を有する患者において観察されるように、腫瘍に対する増加した免疫学的圧力(増加した炎症シグネチャー)は、免疫抑制腫瘍生存機構としてのPDL1の上方制御を駆動し得る(Taube et al. Science translational medicine. 2012;4(127):127ra37)。
これらの結果は、CD4およびCD8+メモリーT細胞(T cell memory)の百分率はイピリムマブを用いて処置された黒色腫患者における臨床応答と相関するというこれまでの報告(Tietze et al. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2017;75:268-79、Subrahmanyam et al. Journal for immunotherapy of cancer. 2018;6(1):18)と合致する。さらに、4名の黒色腫患者(2名が安定疾患、1名が進行性疾患、および1名が部分応答)の近年の分析は、より長い生存期間を有する2名の患者におけるセントラルメモリーCD4+T細胞の増加を示している(Takeuchi et al.. International Immunology. 2017:dxx073-dxx)。このデータは、黒色腫における末梢免疫細胞および末梢免疫細胞とチェックポイント阻害薬に対する応答との相関に関する近年の報告であって、増加したCD8+CMT細胞と臨床応答との間の関連性も見出した、報告に一致している(Krieg et al. Nature medicine. 2018)。しかしながら、集団の非常に重複する範囲のため、チェックポイント阻害薬に応答するより高い可能性を有する患者を同定するためのそれらの使用は限定される。本発明者らのデータは、CD4+およびCD8+CMおよびエフェクターT細胞がどのようにチェックポイント阻害薬に対する応答の指標となっているかということを示しているが、その理由は、おそらくはそれらの全てが抗腫瘍応答に寄与するからである(Ahrends et al. Immunity. 2017;47(5):848-61.e5、Klebanoff et al. Proc. Nat'l Acad Sci USA. 2005;102(27):9571-6)。T細胞状況に関するこれら全ての相関物の、単純なパラメーターへの統合は、本発明者らがチェックポイント阻害薬療法からの臨床的利益を経験する可能性が最も高いNSCLC患者をより良好に同定することを可能とする。
チェックポイント阻害薬に対する一次抵抗性および短期の臨床応答の根底にある機構を理解する明確な必要性が存在する。本発明者らのデータは、CM/EffT細胞比の相対頻度によって測定される免疫系のT細胞群の状態が寄与機構となり得るということを示唆している。さらに、免疫療法から恩恵を受け得る患者の数を改善することは、抗腫瘍応答に対するT細胞亜集団の相対的寄与度についての包括的分析を必要とする。この課題には、低減したナイーブT細胞レパートリーが機能性T細胞欠乏、およびCMT細胞のT細胞レパートリーを補充する能力に寄与するかどうかを理解することが含まれる(Klebanoff et al. Proc. Nat'l Acad Sci USA. 2005;102(27):9571-6)。機能レベルでは、黒色腫患者のPD1CD11aCD8T細胞におけるアポトーシス促進分子Bimの高いレベルは抗PD1処置後のより短い生存と関連するが、その理由は、おそらくはBimが抗腫瘍特異的T細胞のアポトーシスを誘導し得るからである(Dronca et al. JCI Insight. 2016;1(6))。臨床的利益と関連する抗PD1の初期の薬力学的効果は、PD1T細胞における増殖マーカーki67(Huang et al. Nature. 2017;545:60、Kamphorst et al. Proc. Nat'l Acad Sci USA. 2017;114(19):4993-8)、または特定のメモリー亜型(Yan et al. JCI Insight. 2018;3(8))の発現の程度である。これらのT細胞亜集団およびその互いとの関係についての総合的分析により、抗PD1療法に対する一次抵抗性の背後にある機構のより良好な理解がもたらされるだろう。これに加えて、チェックポイント療法中の患者におけるTCRレパートリーと遺伝子発現との包括的分析により、この特定の問題が明らかになるだろう。免疫系を評価する本方法は、それが投げかける全ての問題にもかかわらず、TMBおよびPDL1を既に含んでいる包括的評価に加えるべき容易に利用できる循環バイオマーカーをもたらす。要約すると、これらのアッセイは、どの患者がチェックポイント阻害薬に応答し得るか、および他の薬剤からより多くの利益を得る可能性のある患者についてのより良好な予測を可能にし得る。

Claims (15)

  1. 癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定するインビトロ方法であって、対象から得られた試料における循環セントラルメモリーT細胞のレベル(「TCMレベル」)および循環エフェクターメモリーT細胞のレベル(「Teffレベル」)を決定することを含み、
    (a)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環TCMレベルのTeffレベルに対する比(「TCM:Teff比」)、および/または
    (b)健常な対象(もしくは対照)の上位90%よりも高いもしくはそれと同等の、対象におけるTCM:Teff比
    が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、インビトロ方法。
  2. 癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定するインビトロ方法であって、対象から得られた試料におけるTCMレベルおよびTeffレベルを決定することを含み、
    (i)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象におけるTCM:Teff比、および/または
    (ii)健常な対象の上位90%と同等もしくはそれよりも高い、対象におけるTCM:Teff比
    が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、インビトロ方法。
  3. 癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬であって、対象が
    (a)(i)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高いTCM:Teff比、および/または(ii)健常な対象の上位90%と同等もしくはそれよりも高いTCM:Teff比、あるいは
    (b)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、(i)より高い循環CD4+TCM細胞の循環CD4 Teff(「CD4+TMC:CD4+Teff」)細胞に対する比、および/または(ii)より高い循環CD8+TCM細胞の循環CD8 Teff(「CD8+TMC:CD8+Teff」)細胞に対する比、あるいは
    (c)健常な対象の上位90%とそれぞれ同等またはそれよりも高い、(i)CD4+TMC:CD4+Teff、および/または(ii)CD8+TMC:CD8+Teff、あるいは
    (d)(i)炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象におけるTCM:Teff比、および(ii)腫瘍遺伝子変異量(「TMB」)≧10変異/メガベース、あるいは
    (e)(i)健常な対象の上位90%と同等またはそれよりも高い、対象におけるTCM:Teff比、および(ii)TMB≧10変異/メガベース
    を有する、使用のためのチェックポイント阻害薬。
  4. 癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬であって、処置が
    (a)(i)対象におけるTCMおよびTeffレベルを決定すること、ならびに(ii)対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高いTCM:Teff比を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
    (b)(i)対象におけるTCMレベルおよびTeffレベルを決定すること、ならびに(ii)対象が健常な対象の上位90%と同等もしくはそれよりも高いTCM:Teff比を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
    (c)(i)対象におけるCD4+およびCD8+TCMレベル、および、CD4+およびCD8+Teffレベルを決定すること、ならびに(ii)対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、(A)より高いCD4+TMC:CD4+Teffと、(B)より高い循環CD8+TMC:CD8+Teffの両方を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
    (d)(i)対象におけるCD4+およびCD8+TCMレベル、および、CD4+およびCD8+Teffレベルを決定すること、ならびに(ii)CD4+TMC:CD4+TeffとCD8+TMC:CD8+Teffの両方が、それぞれ、健常な対象の上位90%と同等もしくはそれよりも高い場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
    (e)(i)対象におけるTCMおよびTeffレベルを決定すること、(ii)TMBを決定すること、ならびに(iii)(A)対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象よりも高いTCM:Teffを有している、および(B)TMBが≧10変異/メガベースである場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
    (f)(i)対象におけるTCMおよびTeffレベルを決定すること、(ii)TMBを決定すること、ならびに(iii)(A)対象が健常な対象の上位90%と同等もしくはそれよりも高いTCM:Teffを有している、および(B)TMBが≧10変異/メガベースである場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
    を含む、使用のためのチェックポイント阻害薬。
  5. 方法または処置が、対象の腫瘍から得られた試料におけるPD−L1のレベルをインビトロで決定することをさらに含む、請求項1もしくは2に記載のインビトロ方法、または請求項3もしくは4に記載の使用のためのチェックポイント阻害薬。
  6. PD−L1レベルが≧1%または≧5%である場合にのみ対象に投与される、請求項3から5のいずれか一項に記載のチェックポイント阻害薬。
  7. (i)TCM細胞がCD4+TCM細胞であり、Teff細胞がCD4+Teff細胞である、または
    (ii)TCM細胞がCD8+TCM細胞であり、Teff細胞がCD8+Teff細胞である、または
    (iii)TCM細胞がCD4+TCM細胞およびCD8+TCM細胞であり、Teff細胞がCD4+Teff細胞およびCD8+Teff細胞である
    請求項1、2、もしくは5のいずれかに記載のインビトロ方法、または請求項3から6のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害薬。
  8. TCM細胞がCCR7+およびCD45RA−である、請求項1、2、5、もしくは7のいずれかに記載のインビトロ方法、または請求項3から7のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害薬。
  9. Teff細胞がCCR7−およびCD45RA+である、請求項1、2、5、7、もしくは8のいずれかに記載のインビトロ方法、または請求項3から8のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害薬。
  10. チェックポイント阻害薬がPD−1抗体を含む、請求項2、5、もしくは7から9のいずれかに記載のインビトロ方法、または請求項3から9のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害薬。
  11. PD−1抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、PDR001、REGN2810、AMP−514(MEDI0608)、およびBGB−A317からなる群から選択される、請求項10に記載のインビトロ方法または使用のためのチェックポイント阻害薬。
  12. チェックポイント阻害薬がPD−L1抗体を含む、請求項2から11のいずれか一項に記載のインビトロ方法または使用のためのチェックポイント阻害薬。
  13. PD−L1抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびアベルマブからなる群から選択される、請求項12に記載のインビトロ方法または使用のためのチェックポイント阻害薬。
  14. チェックポイント阻害薬が、CTLA−4、LAG−3、TIM3、CEACAM−1、BTLA、CD69、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、CD73、PD1H、LAIR1、TIM−1、TIM−4、CD39、CSF−1R、またはIDOのアンタゴニストを含む、請求項2から13のいずれか一項に記載のインビトロ方法または使用のためのチェックポイント阻害薬。
  15. 癌または腫瘍が、黒色腫、NSCLC等の肺癌、または腎臓癌である、請求項1から14のいずれか一項に記載のインビトロ方法または使用のためのチェックポイント阻害薬。
JP2020504182A 2017-07-28 2018-07-27 チェックポイント阻害薬のための予測末梢血バイオマーカー Active JP7274454B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023075506A JP2023113613A (ja) 2017-07-28 2023-05-01 チェックポイント阻害薬のための予測末梢血バイオマーカー

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762538509P 2017-07-28 2017-07-28
US62/538,509 2017-07-28
US201762582166P 2017-11-06 2017-11-06
US62/582,166 2017-11-06
US201862691556P 2018-06-28 2018-06-28
US62/691,556 2018-06-28
PCT/US2018/044168 WO2019023624A1 (en) 2017-07-28 2018-07-27 PREDICTIVE PERIPHERAL BLOOD BIOMARKER FOR INHIBITORS OF CONTROL POINTS

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023075506A Division JP2023113613A (ja) 2017-07-28 2023-05-01 チェックポイント阻害薬のための予測末梢血バイオマーカー

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020529018A true JP2020529018A (ja) 2020-10-01
JP7274454B2 JP7274454B2 (ja) 2023-05-16

Family

ID=63350593

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020504182A Active JP7274454B2 (ja) 2017-07-28 2018-07-27 チェックポイント阻害薬のための予測末梢血バイオマーカー
JP2023075506A Pending JP2023113613A (ja) 2017-07-28 2023-05-01 チェックポイント阻害薬のための予測末梢血バイオマーカー

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023075506A Pending JP2023113613A (ja) 2017-07-28 2023-05-01 チェックポイント阻害薬のための予測末梢血バイオマーカー

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11899017B2 (ja)
EP (1) EP3658914A1 (ja)
JP (2) JP7274454B2 (ja)
KR (1) KR20200033930A (ja)
CN (1) CN111148996A (ja)
WO (1) WO2019023624A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL293385A (en) 2015-08-11 2022-07-01 Omniab Inc New anti–pd–1 antibodies
US11899017B2 (en) 2017-07-28 2024-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Predictive peripheral blood biomarker for checkpoint inhibitors
CN116113435A (zh) * 2020-09-08 2023-05-12 学校法人埼玉医科大学 用于预测对癌症治疗的响应的生物标志物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008275397A (ja) * 2007-04-26 2008-11-13 Medeinetto:Kk γδT細胞培養前の増殖能判定方法、該判定方法のためのキット
US20150017185A1 (en) * 2011-11-29 2015-01-15 Ucl Business Plc Method to improve the immune function of t cells
US20150118245A1 (en) * 2012-05-08 2015-04-30 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Predictive Biomarkers for CTLA-4 Blockade Therapy and for PD-1 Blockade Therapy
JP2015532292A (ja) * 2012-10-02 2015-11-09 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニー がんを処置するための抗kir抗体と抗pd−1抗体との組み合わせ
US20150328297A1 (en) * 2012-09-05 2015-11-19 University Of Virginia Patent Foundation Target peptides for colorectal cancer therapy and diagnostics
WO2016081947A2 (en) * 2014-11-21 2016-05-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Determinants of cancer response to immunotherapy by pd-1 blockade

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4896327B2 (ja) 1999-08-23 2012-03-14 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド Pd−1、b7−4の受容体、およびその使用
ES2367430T3 (es) 2002-12-23 2011-11-03 Wyeth Llc Anticuerpos contra pd-1 y sus usos.
CN101213297B (zh) 2005-05-09 2013-02-13 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
KR101411165B1 (ko) 2005-07-01 2014-06-25 메다렉스, 엘.엘.시. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체
KR20080048455A (ko) 2005-08-08 2008-06-02 폰다지오네 센트로 산 라파엘 델 몬테 테이보 기억 티 림프구들의 가시화, 분리 및 유전자 변형에사용되는 통상의 감마 사슬 사이토카인들의 용도
KR101586617B1 (ko) 2007-06-18 2016-01-20 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 사람 프로그램된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체
WO2009100140A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Medarex, Inc. Anti-clta-4 antibodies with reduced blocking of binding of ctla-4 to b7 and uses thereof
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
WO2009120341A2 (en) 2008-03-24 2009-10-01 University Of South Florida Biomarkers for predicting response to immunosuppressive therapy
NZ591130A (en) 2008-08-25 2012-09-28 Amplimmune Inc Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof
PE20120341A1 (es) 2008-12-09 2012-04-24 Genentech Inc Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t
MX343747B (es) 2009-11-24 2016-11-22 Medimmune Ltd Agentes de union diana contra b7-h1.
WO2011066342A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Amplimmune, Inc. Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
SI2699264T1 (en) 2011-04-20 2018-08-31 Medimmune Llc Antibodies and other molecules that bind B7-H1 and PD-1
US8954297B2 (en) 2012-01-02 2015-02-10 Flux Factory, Inc. Automated and intelligent structure design generation and exploration
RS61033B1 (sr) 2011-11-28 2020-12-31 Merck Patent Gmbh Antitela na pd-l1 i njihova upotreba
BR122022015975B1 (pt) 2012-05-15 2024-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Anticorpos monoclonais, kit para o tratamento de um indivíduo afligido com um câncer, processo para medir pd-l1 membranoso em células tumorais isoladas e uso do anticorpo ou uma porção que se liga ao antígeno do mesmo
WO2015037000A1 (en) * 2013-09-11 2015-03-19 Compugen Ltd Vstm5 polypeptides and uses thereof as a drug for treatment of cancer, infectious diseases and immune related diseases
MX2016003292A (es) 2013-09-13 2016-06-24 Beigene Ltd Anticuerpos anti-muerte programada 1 y su uso como terapeuticos y diagnosticos.
CN105828834A (zh) * 2013-11-05 2016-08-03 同源生物服务股份有限公司 检查点抑制剂和治疗剂的组合以治疗癌症
WO2016013873A1 (ko) * 2014-07-23 2016-01-28 연세대학교 산학협력단 Rv3112, MTBK 20620 또는 MTBK 24820 단백질을 포함하는 결핵 예방용 백신 조성물
WO2016138182A1 (en) 2015-02-24 2016-09-01 Nodality, Inc. Methods and compositions for immunomodulation
WO2017202962A1 (en) * 2016-05-24 2017-11-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd)
AU2018258661A1 (en) * 2017-04-28 2019-10-17 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treatment with CD80 extracellular domain polypeptides
CN110869392A (zh) * 2017-05-16 2020-03-06 百时美施贵宝公司 用抗gitr激动性抗体治疗癌症
US11899017B2 (en) 2017-07-28 2024-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Predictive peripheral blood biomarker for checkpoint inhibitors
US11787859B2 (en) * 2017-08-28 2023-10-17 Bristol-Myers Squibb Company TIM-3 antagonists for the treatment and diagnosis of cancers

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008275397A (ja) * 2007-04-26 2008-11-13 Medeinetto:Kk γδT細胞培養前の増殖能判定方法、該判定方法のためのキット
US20150017185A1 (en) * 2011-11-29 2015-01-15 Ucl Business Plc Method to improve the immune function of t cells
US20150118245A1 (en) * 2012-05-08 2015-04-30 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Predictive Biomarkers for CTLA-4 Blockade Therapy and for PD-1 Blockade Therapy
US20150328297A1 (en) * 2012-09-05 2015-11-19 University Of Virginia Patent Foundation Target peptides for colorectal cancer therapy and diagnostics
JP2015532292A (ja) * 2012-10-02 2015-11-09 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニー がんを処置するための抗kir抗体と抗pd−1抗体との組み合わせ
WO2016081947A2 (en) * 2014-11-21 2016-05-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Determinants of cancer response to immunotherapy by pd-1 blockade

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JULIA K. TIETZE, ET AL.: "The proportion of circulating CD45RO+CD8+ memory T cells is correlated with clinical response in mel", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, vol. 75, JPN7022002620, April 2017 (2017-04-01), pages 268 - 279, ISSN: 0004793312 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200033930A (ko) 2020-03-30
EP3658914A1 (en) 2020-06-03
JP7274454B2 (ja) 2023-05-16
US11899017B2 (en) 2024-02-13
CN111148996A (zh) 2020-05-12
US20210123920A1 (en) 2021-04-29
WO2019023624A1 (en) 2019-01-31
JP2023113613A (ja) 2023-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220315657A1 (en) Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor
US20220017619A1 (en) Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody
US20180155429A1 (en) Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
TW201837467A (zh) 用於癌症之診斷及治療方法
KR20200075860A (ko) 암의 진단 및 치료 방법
US11767361B2 (en) Method of treating lung cancer
JP2018534927A (ja) Icos発現を決定する遺伝子シグネチャー
CA2949121A1 (en) Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
CN110678483A (zh) 用抗pd-1抗体治疗肿瘤的方法
CN111971306A (zh) 治疗肿瘤的方法
JP2019515670A (ja) がんをモニタリングし治療するための方法
JP2023113613A (ja) チェックポイント阻害薬のための予測末梢血バイオマーカー
WO2020211804A1 (zh) 抗pd-1抗体在制备治疗实体瘤的药物中的用途
JP2024038034A (ja) 膀胱癌の抗pd-l1抗体治療
CN113396230A (zh) 癌症的诊断和治疗方法
KR20210107730A (ko) 골수 형성이상 증후군의 치료 또는 예방에서의 il-1 베타 항체의 용도
CN117321418A (zh) 癌症生物标志物及其使用方法
CN112912403A (zh) 治疗肿瘤的方法
US20240241129A1 (en) Predictive peripheral blood biomarker for checkpoint inhibitors
JP2023520515A (ja) がんに対する治療方法及び診断方法
KR20220066950A (ko) 암 요법을 위한 복합 바이오마커
JP2024516230A (ja) がんのための治療及び診断方法並びに組成物
CN117545857A (zh) 用于癌症的治疗和诊断方法以及组合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210726

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220527

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220607

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220905

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20221104

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221207

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230404

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230501

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7274454

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150