JP2020529018A - チェックポイント阻害薬のための予測末梢血バイオマーカー - Google Patents

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Abstract

本開示は、癌患者における循環（すなわち、末梢血）セントラルメモリーＴ細胞の循環エフェクターＴ細胞に対する比によって腫瘍が炎症性環境を有しているかどうかを予測することができるという発見に関する。加えて、炎症性環境（「熱い腫瘍」）を有していることはチェックポイント阻害薬、例えばＰＤ−１アンタゴニストに応答することに関する正の因子であるため、末梢血に関する本アッセイを使用して、チェックポイント阻害薬、例えばプログラム死１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合部分、またはＰＤ−１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に特異的に結合し、ＰＤ−Ｌ１活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合部分に対する応答を予測することもできる。

Description

以前に出願された明細書の参照
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている、２０１７年７月２８日に出願された米国仮出願第６２／５３８，５０９号、２０１７年１１月６日に出願された米国仮出願第６２／５８２，１６６号、および２０１８年６月２８日に出願された米国仮出願第６２／６９１，５５６号の利益を主張する。
本発明は、対象に抗プログラム死１（ＰＤ−１）抗体または抗ＰＤ−１リガンド１（抗ＰＤ−Ｌ１）抗体を投与することを含む、腫瘍を処置するための方法に関する。
ヒト癌は、数多くの遺伝的なおよびエピジェネティックな変化を保因しており、免疫系によって認識できる可能性のある新抗原を生成する（Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74）。ＴおよびＢリンパ球を含む適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する幅広い能力と非常に優れた特異性とにより、強力な抗癌能を有する。さらに、免疫系は相当な可塑性および記憶成分を示す。適応免疫系のこれら全ての属性を首尾よく活用すれば、免疫療法は全ての癌処置様式の中で類のないものになるだろう。
プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）は、活性化したＴおよびＢ細胞によって発現される非常に重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。ＰＤ−１は受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーであり、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１、およびＢＴＬＡが挙げられる。ＰＤ−１に関する２つの細胞表面糖タンパク質リガンド、すなわちプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）およびプログラム死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）が同定されており、これらは抗原提示細胞および多くのヒト癌上に発現し、ＰＤ−１に結合するとＴ細胞活性およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。
ニボルマブ（以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８と命名されていた）は、ＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）との相互作用を選択的に妨げ、それによって抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害抗体である（米国特許第８，００８，４４９号、Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56）。
１つまたは複数のラインの標的療法において進行した患者に対して有効な薬剤、および現在の標準的な処置よりも長い期間延命させる療法に関する明確な必要性が存在する。免疫療法を伴うより新しい手法、とりわけＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、およびＰＤ−Ｌ１阻害経路を含む免疫チェックポイントの遮断が有望であることが近年示されている（Creelan et al. (2014) Cancer Control 21(1):80-89）。しかしながら、免疫療法に、より応答性であり得る患者を同定する、特に抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法により応答する可能性がより高い患者を同定する必要性は依然として存在している。
循環Ｔ細胞亜集団、より具体的には循環セントラルメモリー対エフェクターＴ細胞比が、黒色腫および非扁平上皮非小細胞肺癌の腫瘍部位における免疫炎症性シグネチャーと相関するという発見が本明細書に記載される。
チェックポイント阻害薬は癌療法を一変させたが、成果は一定でない可能性がある。抗ＰＤ１療法に対する応答は、部分的には、腫瘍の型および特徴、特にその遺伝子変異量（ｍｕｔａｔｉｏｎ ｂｕｒｄｅｎ）、ならびに既存の抗腫瘍免疫に依存している。これらのパラメーターは、いくつかの免疫腫瘍学療法のための患者層別化戦略の基礎を構成し得る。黒色腫および非扁平上皮非小細胞肺癌における、腫瘍部位の局所免疫環境と末梢免疫との間の関係の特徴付けが本明細書に記載される。
実施例に記載されるように、対照試料と研究された腫瘍を有する患者に属する試料とを区別する、明確に異なる循環Ｔ細胞成熟パターンが観察された。炎症性シグネチャースコアによって決定されるような腫瘍における炎症性環境（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｉｌｉｅｕ）を有している黒色腫および非扁平上皮肺癌の患者は、腫瘍部位における局所炎症と相関する特定のＴ細胞プロファイルを有する。
腫瘍における炎症性免疫状況に関連する末梢免疫の特徴付けが本明細書に記載される。腫瘍生検と比較してより容易に利用できる、免疫応答を測定する手法が記載される。
本開示は、癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定する方法であって、対象における循環セントラルメモリーＴ（「ＴＣＭ」）細胞のレベルおよび循環エフェクターメモリーＴ（「Ｔｅｆｆ」）細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、方法を提供する。
また、癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定する方法であって、対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象（または対照）の上位９０％（すなわち、下位１０％を除いた任意の値）と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、方法も提供される。
本開示はまた、癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定する方法であって、対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、方法も提供する。
また、癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定する方法であって、対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象の上位９０％と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、方法も提供される。
上に開示されている方法の一部の態様において、ＴＣＭ細胞およびＴｅｆｆ細胞は、それぞれＣＤ４＋ＴＣＭおよびＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞である。一部の態様において、ＴＣＭ細胞およびＴｅｆｆ細胞は、それぞれＣＤ８＋ＴＣＭおよびＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞である。一部の態様において、上に開示されている方法は、循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞、循環ＣＤ８＋ＴＣＭ、循環ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞、および循環ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、（ｉ）より高い循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比と、（ｉｉ）より高い循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比の両方が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す。
一部の態様において、本明細書に開示されている方法は、循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞、循環ＣＤ８＋ＴＣＭ、循環ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞、および循環ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象の上位９０％とそれぞれ同等またはそれよりも高い、（ｉ）循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ」）と、（ｉｉ）循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ」）の両方が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す。
一部の態様において、本明細書に開示されている方法は、循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞、循環ＣＤ８＋ＴＣＭ、循環ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞、および循環ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、（ｉ）より高い循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比と、（ｉｉ）より高い循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比の両方が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す。
一部の態様において、本明細書に開示されている方法は、循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞、循環ＣＤ８＋ＴＣＭ、循環ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞、および循環ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象の上位９０％とそれぞれ同等またはそれよりも高い、（ｉ）循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比と、（ｉｉ）循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比の両方が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す。
一部の態様において、ＴＣＭ細胞はＣＣＲ７＋およびＣＤ４５ＲＡ−である。一部の態様において、Ｔｅｆｆ細胞はＣＣＲ７−およびＣＤ４５ＲＡ＋である。一部の態様において、チェックポイント阻害薬はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニストである。一部の態様において、チェックポイント阻害薬はＰＤ−１アンタゴニストである。一部の態様において、ＰＤ−１アンタゴニストはＰＤ−１抗体である。一部の態様において、ＰＤ−１抗体はニボルマブである。一部の態様において、ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６０８）、またはＢＧＢ−Ａ３１７である。
一部の態様において、チェックポイント阻害薬はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。一部の態様において、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはアベルマブである。一部の態様において、チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＣＤ７３、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−４、ＣＤ３９、ＣＳＦ−１Ｒ、またはＩＤＯのアンタゴニストである。
本開示はまた、癌を有する対象を処置する方法であって、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）であって、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す比を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供する。
また、癌を有する対象を処置する方法であって、健常な対象の上位９０％（すなわち、下位１０％を除いた任意の値）と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。本開示はまた、癌を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）癌を有する対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）を有している場合に、（ｉｉ）対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供する。
また、癌を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が健常な対象の上位９０％（すなわち、下位１０％を除いた任意の値）と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）を有している場合に、（ｉｉ）対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。一部の態様において、ＴＣＭ細胞およびＴｅｆｆ細胞は、それぞれＣＤ４＋ＴＣＭおよびＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞である。一部の態様において、ＴＣＭ細胞およびＴｅｆｆ細胞は、それぞれＣＤ８＋ＴＣＭおよびＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞である。
また、癌を有する対象を処置する方法であって、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、（ｉ）より高い循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比と、（ｉｉ）より高い循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比の両方を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。
本開示はまた、癌を有する対象を処置する方法であって、健常な対象の上位９０％とそれぞれ同等またはそれよりも高い、（ｉ）循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比と、（ｉｉ）循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比の両方を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供する。また、癌を有する対象を処置する方法であって、（１）癌を有する対象における循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞、循環ＣＤ８＋ＴＣＭ、循環ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞、および循環ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、（ｉ）より高い循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比と、（ｉｉ）より高い循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比の両方を有している場合に、（２）対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。また、癌を有する対象を処置する方法であって、（１）癌を有する対象における循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞、循環ＣＤ８＋ＴＣＭ、循環ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞、および循環ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が健常な対象の上位９０％とそれぞれ同等またはそれよりも高い、（ｉ）循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比と、（ｉｉ）循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比の両方を有している場合に、（２）対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。一部の態様において、ＴＣＭ細胞はＣＣＲ７＋およびＣＤ４５ＲＡ−である。一部の態様において、Ｔｅｆｆ細胞はＣＣＲ７−およびＣＤ４５ＲＡ＋である。一部の態様において、チェックポイント阻害薬はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニストである。一部の態様において、チェックポイント阻害薬はＰＤ−１アンタゴニストである。一部の態様において、ＰＤ−１アンタゴニストはＰＤ−１抗体である。一部の態様において、ＰＤ−１抗体はニボルマブである。一部の態様において、ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６０８）、またはＢＧＢ−Ａ３１７である。一部の態様において、チェックポイント阻害薬はＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。一部の態様において、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストはＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはアベルマブである。一部の態様において、チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＣＤ７３、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−４、ＣＤ３９、ＣＳＦ−１Ｒ、またはＩＤＯのアンタゴニストである。一部の態様において、癌または腫瘍は、黒色腫、肺癌、または腎臓癌である。一部の態様において、癌はＮＳＣＬＣである。
一部の態様において、上に開示されている方法は、対象の腫瘍における腫瘍遺伝子変異量（ｔｕｍｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｂｕｒｄｅｎ）（ＴＭＢ）を決定することをさらに含む。一部の態様において、腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）が高い（≧１０変異／メガベース）場合に、チェックポイント阻害薬等の免疫系を刺激する免疫療法が対象に投与される。
本開示はまた、癌を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）、および（ｉｉ）高いＴＭＢを有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供する。また、癌を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）健常な対象の上位９０％（すなわち、下位１０％を除いた任意の値）と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）、および（ｉｉ）高いＴＭＢを有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。また、癌を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）癌を有する対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、および、対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）を有している場合に、ならびに（ｉｉ）ＴＭＢを決定すること、およびＴＭＢが高い場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。
また、癌を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、および、対象が健常な対象の上位９０％（すなわち、下位１０％を除いた任意の値）と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）を有している場合に、ならびに（ｉｉ）ＴＭＢを決定すること、およびＴＭＢが高い場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。
一部の態様において、上に開示されている方法は、対象の腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１のレベルを決定することをさらに含む。一部の態様において、チェックポイント阻害薬を用いるような免疫療法は、ＰＤ−Ｌ１レベルが≧１％、≧５％、または≧１０％である場合にのみ、対象に投与される。例えば、チェックポイント阻害薬を用いるような免疫療法は、ＰＤ−Ｌ１レベルが対象の腫瘍において≧１％、≧５％、または≧１０％である場合、および、本明細書においてさらに記載されるように、ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比が高い場合にのみ、対象に投与される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬を用いるような免疫療法は、ＰＤ−Ｌ１レベルが対象の腫瘍において≧１％、≧５％、または≧１０％である場合、ならびに、本明細書においてさらに記載されるように、ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比が高い、およびＴＭＢが高い場合にのみ、癌を有する対象に投与される。
本開示は、癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定する方法であって、対象における循環セントラルメモリーＴ細胞（ｃｅｌｓｓ）のレベル（「ＴＣＭレベル」）および循環エフェクターメモリーＴ細胞のレベル（「Ｔｅｆｆレベル」）を決定することを含み、（ａ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環ＴＣＭレベルのＴｅｆｆレベルに対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比」）、および／または（ｂ）健常な対象（もしくは対照）の上位９０％よりも高いもしくはそれと同等の、対象におけるＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、方法を提供する。
本開示はまた、癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定する方法であって、対象におけるＴＣＭレベルおよびＴｅｆｆレベルを決定することを含み、（ｉ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象におけるＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比、および／または（ｉｉ）健常な対象の上位９０％と同等もしくはそれよりも高い、対象におけるＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、方法も提供する。
また、癌を有する対象を処置する方法であって、（ａ）（ｉ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比、および／または（ｉｉ）健常な対象の上位９０％と同等もしくはそれよりも高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比、あるいは（ｂ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、（ｉ）より高い循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比、および（ｉｉ）より高い循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比、あるいは（ｃ）健常な対象の上位９０％とそれぞれ同等またはそれよりも高い、（ｉ）ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ、および（ｉｉ）ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ、あるいは（ｄ）（ｉ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象におけるＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比、および（ｉｉ）腫瘍遺伝子変異量（「ＴＭＢ」）≧１０変異／メガベース、あるいは（ｅ）（ｉ）健常な対象の上位９０％と同等またはそれよりも高い、対象におけるＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比、および（ｉｉ）ＴＭＢ≧１０変異／メガベースを有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供される。
また、癌を有する対象を処置する方法であって、
（ａ）（ｉ）対象におけるＴＣＭおよびＴｅｆｆレベルを決定すること、ならびに（ｉｉ）対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
（ｂ）（ｉ）対象におけるＴＣＭレベルおよびＴｅｆｆレベルを決定すること、ならびに（ｉｉ）対象が健常な対象の上位９０％と同等もしくはそれよりも高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
（ｃ）（ｉ）対象におけるＣＤ４＋およびＣＤ８＋ＴＣＭレベル、および、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔｅｆｆレベルを決定すること、ならびに（ｉｉ）対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、（Ａ）より高いＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆと、（Ｂ）より高い循環ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆの両方を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
（ｄ）（ｉ）対象におけるＣＤ４＋およびＣＤ８＋ＴＣＭレベル、および、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔｅｆｆレベルを決定すること、ならびに（ｉｉ）ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋ＴｅｆｆとＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆの両方が、それぞれ、健常な対象の上位９０％と同等もしくはそれよりも高い場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
（ｅ）（ｉ）対象におけるＴＣＭおよびＴｅｆｆレベルを決定すること、（ｉｉ）ＴＭＢを決定すること、ならびに（ｉｉｉ）（Ａ）対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象よりも高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆを有している、および（Ｂ）ＴＭＢが≧１０変異／メガベースである場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
（ｆ）（ｉ）対象におけるＴＣＭおよびＴｅｆｆレベルを決定すること、（ｉｉ）ＴＭＢを決定すること、ならびに（ｉｉｉ）（Ａ）対象が健常な対象の上位９０％と同等もしくはそれよりも高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆを有している、および（Ｂ）ＴＭＢが≧１０変異／メガベースである場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む方法も提供される。
一部の態様において、本明細書において提供される方法は、対象の腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１のレベルを決定することをさらに含む。一部の態様において、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−Ｌ１レベルが≧１％または≧５％である場合にのみ、対象に投与される。一部の態様において、（ｉ）ＴＣＭ細胞はＣＤ４＋ＴＣＭ細胞であり、Ｔｅｆｆ細胞はＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞である、または（ｉｉ）ＴＣＭ細胞はＣＤ８＋ＴＣＭ細胞であり、Ｔｅｆｆ細胞はＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞である、または（ｉｉｉ）ＴＣＭ細胞はＣＤ４＋ＴＣＭ細胞およびＣＤ８＋ＴＣＭ細胞であり、Ｔｅｆｆ細胞はＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞およびＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞である。一部の態様において、ＴＣＭ細胞はＣＣＲ７＋およびＣＤ４５ＲＡ−である。一部の態様において、Ｔｅｆｆ細胞はＣＣＲ７−およびＣＤ４５ＲＡ＋である。一部の態様において、チェックポイント阻害薬はＰＤ−１抗体を含む。一部の態様において、ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６０８）、およびＢＧＢ−Ａ３１７からなる群から選択される。一部の態様において、チェックポイント阻害薬はＰＤ−Ｌ１抗体を含む。一部の態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびアベルマブからなる群から選択される。一部の態様において、チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＣＤ７３、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−４、ＣＤ３９、ＣＳＦ−１Ｒ、またはＩＤＯのアンタゴニストを含む。一部の態様において、癌または腫瘍は、黒色腫、ＮＳＣＬＣ等の肺癌、または腎臓癌である。
本開示はまた、癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定するインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）方法であって、対象から得られた試料における循環セントラルメモリーＴ細胞のレベル（「ＴＣＭレベル」）および循環エフェクターメモリーＴ細胞のレベル（「Ｔｅｆｆレベル」）を決定することを含み、
（ａ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環ＴＣＭレベルのＴｅｆｆレベルに対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比」）、および／または
（ｂ）健常な対象（もしくは対照）の上位９０％よりも高いもしくはそれと同等の、対象におけるＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比
が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、インビトロ方法も提供する。
また、癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定するインビトロ方法であって、対象から得られた試料におけるＴＣＭレベルおよびＴｅｆｆレベルを決定することを含み、
（ｉ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象におけるＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比、および／または
（ｉｉ）健常な対象の上位９０％と同等もしくはそれよりも高い、対象におけるＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比
が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、インビトロ方法も提供される。
また、癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬であって、対象が
（ａ）（ｉ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比、および／または（ｉｉ）健常な対象の上位９０％と同等もしくはそれよりも高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比、あるいは
（ｂ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、（ｉ）より高い循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比、および／または（ｉｉ）より高い循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比、あるいは
（ｃ）健常な対象の上位９０％とそれぞれ同等またはそれよりも高い、（ｉ）ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ、および／または（ｉｉ）ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ、あるいは
（ｄ）（ｉ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象におけるＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比、および（ｉｉ）腫瘍遺伝子変異量（「ＴＭＢ」）≧１０変異／メガベース、あるいは
（ｅ）（ｉ）健常な対象の上位９０％と同等またはそれよりも高い、対象におけるＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比，および（ｉｉ）ＴＭＢ≧１０変異／メガベース
を有する、使用のためのチェックポイント阻害薬も提供される。
本開示はまた、癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬であって、処置が
（ａ）（ｉ）対象におけるＴＣＭおよびＴｅｆｆレベルを決定すること、ならびに（ｉｉ）対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
（ｂ）（ｉ）対象におけるＴＣＭレベルおよびＴｅｆｆレベルを決定すること、ならびに（ｉｉ）対象が健常な対象の上位９０％と同等もしくはそれよりも高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
（ｃ）（ｉ）対象におけるＣＤ４＋およびＣＤ８＋ＴＣＭレベル、および、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔｅｆｆレベルを決定すること、ならびに（ｉｉ）対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、（Ａ）より高いＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆと、（Ｂ）より高い循環ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆの両方を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
（ｄ）（ｉ）対象におけるＣＤ４＋およびＣＤ８＋ＴＣＭレベル、および、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔｅｆｆレベルを決定すること、ならびに（ｉｉ）ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋ＴｅｆｆとＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆの両方が、それぞれ、健常な対象の上位９０％と同等もしくはそれよりも高い場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または、
（ｅ）（ｉ）対象におけるＴＣＭおよびＴｅｆｆレベルを決定すること、（ｉｉ）ＴＭＢを決定すること、ならびに（ｉｉｉ）（Ａ）対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象よりも高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆを有している、および（Ｂ）ＴＭＢが≧１０変異／メガベースである場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または、
（ｆ）（ｉ）対象におけるＴＣＭおよびＴｅｆｆレベルを決定すること、（ｉｉ）ＴＭＢを決定すること、ならびに（ｉｉｉ）（Ａ）対象が健常な対象の上位９０％と同等もしくはそれよりも高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆを有している、および（Ｂ）ＴＭＢが≧１０変異／メガベースである場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む、使用のためのチェックポイント阻害薬も提供する。
本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、方法または処置は、対象の腫瘍から得られた試料におけるＰＤ−Ｌ１のレベルをインビトロで決定することをさらに含む。一部の態様において、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−Ｌ１レベルが≧１％または≧５％である場合にのみ、対象に投与される。
本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、
（ｉ）ＴＣＭ細胞はＣＤ４＋ＴＣＭ細胞であり、Ｔｅｆｆ細胞はＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞である、または
（ｉｉ）ＴＣＭ細胞はＣＤ８＋ＴＣＭ細胞であり、Ｔｅｆｆ細胞はＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞である、または
（ｉｉｉ）ＴＣＭ細胞はＣＤ４＋ＴＣＭ細胞およびＣＤ８＋ＴＣＭ細胞であり、Ｔｅｆｆ細胞はＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞およびＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞である。
本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、ＴＣＭ細胞はＣＣＲ７＋およびＣＤ４５ＲＡ−である。上に開示されている、インビトロ方法またはチェックポイント阻害薬の一部の態様において、Ｔｅｆｆ細胞はＣＣＲ７−およびＣＤ４５ＲＡ＋である。
本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、チェックポイント阻害薬はＰＤ−１抗体を含む。本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６０８）、およびＢＧＢ−Ａ３１７からなる群から選択される。
本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、チェックポイント阻害薬はＰＤ−Ｌ１抗体を含む。本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびアベルマブからなる群から選択される。
本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＣＤ７３、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−４、ＣＤ３９、ＣＳＦ−１Ｒ、またはＩＤＯのアンタゴニストを含む。本明細書に開示されている、インビトロ方法または癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬の一部の態様において、癌または腫瘍は、黒色腫、ＮＳＣＬＣ等の肺癌、または腎臓癌である。
図１は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞を総ＣＤ３細胞のうちの百分率として示し、大半の癌患者において、健常な対象に比して増大したＣＤ８＋Ｔ細胞百分率を示す。ＣＤ４およびＣＤ８のグラフの各々において左から右に、健常な対象（「対照」）、黒色腫患者（「黒色腫」）、結腸癌患者（「結腸」）、非扁平上皮肺癌患者（「肺Ｎｓｑ」）、および扁平上皮肺癌患者（「肺Ｓｑ」）の細胞の数である。
図２Ａは、末梢細胞単核細胞（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｃｅｌｌ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ）（ＰＢＭＣ）におけるＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞亜集団を定義するゲーティング戦略を示す。ＣＤ３＋細胞、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞、非ＴｒｅｇＣＤ４＋細胞、セントラルメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞、エフェクターメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞、およびエフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞、セントラルメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞、エフェクターメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞、およびエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞の集団が示される。ＦＳＣ−Ｈ＝前方散乱高（ｆｏｒｗａｒｄ ｓｃａｔｔｅｒ ｈｅｉｇｈｔ）、ＳＳＣ−Ａ＝側方散乱面積（ｓｉｄｅ ｓｃａｔｔｅｒ ａｒｅａ） ＣＤ４＋ＴｒｅｇおよびＣＤ４＋非Ｔｒｅｇ細胞は、それぞれ、先頭のＣＤ２５／ＣＤ１２７プロットの上部および下部の細胞集団において示される。セントラルメモリー、ナイーブ、エフェクターメモリー、およびエフェクターＴ細胞は、それぞれ、ＣＣＲ７／ＣＤ４５ＲＡプロットの左上象限、右上象限、左下象限、および右下象限において示される。
図２Ｂは、健常な対象（「対照」）、黒色腫患者（「黒色腫」）、結腸癌患者（「結腸」）、非扁平上皮（ＮＳＮＳＣＬＣ）肺癌患者（「肺Ｎｓｑ」）、および扁平上皮肺癌患者（「肺Ｓｑ」）における、総ＣＤ４＋（上）およびＣＤ８＋（下）Ｔ細胞のうちのナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ（「ＴＣＭ」）細胞、エフェクターメモリーＴ（「ＴｅｆｆＭ」）細胞、およびエフェクターＴ（「Ｔｅｆｆ」）細胞の百分率を示し、癌患者が健常な対象に比して増大したエフェクターＴ細胞集団を有していることを示す。
図３Ａおよび３Ｂは、健常な対象（「対照」、第１のレーン）、または黒色腫患者（図３Ａにおけるレーン２および３、ならびに図３Ｂにおけるレーン２〜４）における循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の百分率を、それぞれ、癌のステージの関数（図３Ａ）、および腫瘍の炎症状態（すなわち、炎症を起こしていない（ｎｏｔ ｉｎｆｌａｍｅｄ）、中間程度の炎症を起こしている（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｉｎｆｌａｍｅｄ）、および炎症を起こしている；図３Ｂ）の関数として示し、循環ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞が黒色腫患者において炎症スコアと共に増加することを示す。
図４Ａは、２つの黒色腫試料に関するＣＤ８＋Ｔ細胞の密度正規化事象スパニングツリー進行分析（ｓｐａｎｎｉｎｇ−ｔｒｅｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｅｎｓｉｔｙ−ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ ｅｖｅｎｔｓ）（ＳＰＡＤＥ）生成成熟プロファイルを示す。
図４Ｂは、黒色腫患者のＣＤ４およびＣＤ８集団における、セントラルメモリー（「セントラルＭｅｍ」）Ｔ細胞とＴｅｆｆ細胞（「エフェクター」）とのレベルの間の逆相関関係（ｉｎｖｅｒｓｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）を示す。
図４Ｃは、循環ＣＭＣＤ４＋細胞と、S. Spranger, R. Bao, T. F. Gajewski, Melanoma-intrinsic beta-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature 523, 231-235 (2015)において報告されている遺伝子発現シグネチャーを用いて定量化した局所免疫応答との間の相関を示す。左から右に、対照、非炎症（ｎｏｎ−ｉｎｆｌａｍｅｄ）黒色腫、中間程度の黒色腫、および炎症を起こしている黒色腫。
図４Ｄは、炎症を起こしている（黒丸）または炎症を起こしていない（白丸）腫瘍（それぞれの印は所与の患者に対応する）のいずれかを有する黒色腫および非扁平上皮非小細胞肺癌患者における、ＣＤ８＋セントラルメモリー（「ＣＭ」）Ｔ細胞のエフェクターＴ細胞に対する比を、ＣＤ４＋セントラルメモリー（「ＣＭ」）Ｔ細胞のエフェクターＴ細胞に対する比の関数として示し、血中のＣＤ４およびＣＤ８細胞の成熟プロファイルが腫瘍部位における炎症性シグネチャーと相関することを示す。
図５Ａは、左から右に示される、健常な対象（「対照」、左集団）、黒色腫癌患者（「黒色腫」）、肺癌患者（「肺」）、および腎臓（「腎臓」）癌患者におけるＣＤ４＋Ｔ細胞（上）およびＣＤ８＋Ｔ細胞（下）におけるナイーブ、セントラルメモリー、エフェクターメモリー、およびエフェクターＴ細胞の百分率を示す。
図５Ｂは、癌患者に関する、ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＣＭ／ＴｅｆｆＴ細胞の比をＣＤ４＋細胞における比の関数として示す（それぞれの印は所与の癌患者における比を表す）。バツ印は抗ＰＤ−１剤を用いた８週間の処置において進行した患者を表し、「−」は８週間時点で利用可能なデータが存在しなかった患者を示す。
図６Ａおよび６Ｂは、末梢Ｔ細胞亜集団が癌患者における継続中の免疫応答を証明することを示す。図６Ａは、ＰＢＭＣにおけるＴ細胞亜集団を定義するゲーティング戦略を示す。図６Ｂは、対照、黒色腫、およびＮＳＣＬＣ患者由来のＰＢＭＣにおけるＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞亜集団を示す（左から右に細胞の各型に関して示されている）。（対照ｎ＝２７、黒色腫ｎ＝４３、ＮＳＣＬＣ ｎ＝４０、ボンフェローニ補正ｐ値：＊＜０．００１）。線により中央値を印す。 図６Ａおよび６Ｂは、末梢Ｔ細胞亜集団が癌患者における継続中の免疫応答を証明することを示す。図６Ａは、ＰＢＭＣにおけるＴ細胞亜集団を定義するゲーティング戦略を示す。図６Ｂは、対照、黒色腫、およびＮＳＣＬＣ患者由来のＰＢＭＣにおけるＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞亜集団を示す（左から右に細胞の各型に関して示されている）。（対照ｎ＝２７、黒色腫ｎ＝４３、ＮＳＣＬＣ ｎ＝４０、ボンフェローニ補正ｐ値：＊＜０．００１）。線により中央値を印す。
図７Ａ、７Ｂ、および７Ｃは、黒色腫およびＮＳＣＬＣにおける局所免疫応答が循環ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比と相関することを示す。図７Ａは、Ｔ細胞亜集団の多岐にわたるパターンを示す２つの黒色腫試料に関するＣＤ８＋Ｔ細胞のＳＰＡＤＥ生成成熟プロファイルを示す。両者は、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞の低減を有するが、ＣＭ（黒矢印）またはＥｆｆ（白矢印）区画のいずれかにおける増大を示す。ｅＥＭ：初期エフェクターメモリー、ＥＭ：エフェクターメモリー。図７Ｂは、循環ＣＭおよびＥｆｆＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞と腫瘍炎症状態との間の相関を示す（＊ｐ＜０．０５）（非炎症および炎症を起こしている細胞の百分率は、それぞれ、細胞の各型の下で左および右に示されている）。図７Ｃは、ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比間の相関を、黒色腫およびＮＳＣＬＣにおける炎症状態ごとに示す。０．０５有意レベルはフィッシャーの正確確率検定ｐ値。境界線は対照の９０パーセンタイルに基づいて生成。 図７Ａ、７Ｂ、および７Ｃは、黒色腫およびＮＳＣＬＣにおける局所免疫応答が循環ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比と相関することを示す。図７Ａは、Ｔ細胞亜集団の多岐にわたるパターンを示す２つの黒色腫試料に関するＣＤ８＋Ｔ細胞のＳＰＡＤＥ生成成熟プロファイルを示す。両者は、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞の低減を有するが、ＣＭ（黒矢印）またはＥｆｆ（白矢印）区画のいずれかにおける増大を示す。ｅＥＭ：初期エフェクターメモリー、ＥＭ：エフェクターメモリー。図７Ｂは、循環ＣＭおよびＥｆｆＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞と腫瘍炎症状態との間の相関を示す（＊ｐ＜０．０５）（非炎症および炎症を起こしている細胞の百分率は、それぞれ、細胞の各型の下で左および右に示されている）。図７Ｃは、ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比間の相関を、黒色腫およびＮＳＣＬＣにおける炎症状態ごとに示す。０．０５有意レベルはフィッシャーの正確確率検定ｐ値。境界線は対照の９０パーセンタイルに基づいて生成。 図７Ａ、７Ｂ、および７Ｃは、黒色腫およびＮＳＣＬＣにおける局所免疫応答が循環ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比と相関することを示す。図７Ａは、Ｔ細胞亜集団の多岐にわたるパターンを示す２つの黒色腫試料に関するＣＤ８＋Ｔ細胞のＳＰＡＤＥ生成成熟プロファイルを示す。両者は、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞の低減を有するが、ＣＭ（黒矢印）またはＥｆｆ（白矢印）区画のいずれかにおける増大を示す。ｅＥＭ：初期エフェクターメモリー、ＥＭ：エフェクターメモリー。図７Ｂは、循環ＣＭおよびＥｆｆＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞と腫瘍炎症状態との間の相関を示す（＊ｐ＜０．０５）（非炎症および炎症を起こしている細胞の百分率は、それぞれ、細胞の各型の下で左および右に示されている）。図７Ｃは、ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比間の相関を、黒色腫およびＮＳＣＬＣにおける炎症状態ごとに示す。０．０５有意レベルはフィッシャーの正確確率検定ｐ値。境界線は対照の９０パーセンタイルに基づいて生成。
図８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、および８Ｄは、ＮＳＣＬＣに関して、高いＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比がニボルマブ処置に応答したより長いＰＦＳと関連することを示す。図８Ａは、ＮＳＣＬＣおよび対照試料の第２のコホートにおける末梢Ｔ細胞プロファイルを示す（ボンフェローニ補正ｐ値：＊＜０．００１、＊＊＜０．０００１、線により亜集団の中央値を印す。対照および非小細胞肺集団は、それぞれ、細胞の各型の左および右に示されている）。図８Ｂは、ＰＤＬ１腫瘍比率スコア（ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｓｃｏｒｅ）（ＴＰＳ）の分布を示す（ｎ＝２３、横線によりアンチモードにおけるカットオフ値：２５％ＴＰＳを印す）。図８Ｃは、ＰＤＬ１ ＴＰＳによって符号化されたＮＳＣＬＣコホートにおけるＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比を示す（白丸：ＰＤＬ１発現が評価されなかった）。ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比の高対低の境界線を、対照試料の９０パーセンタイルを使用して引く。フィッシャーｐ値＜０．０２５。図８Ｄはニボルマブ処置後のＰＦＳを示す（ｎ＝２２）。（ｐ値＜０．０５、ＣＭ／Ｅｆｆ比ごとの生存中央値（ｍｅｄｉａｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ）：低：９１日、高：２１５日）。 図８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、および８Ｄは、ＮＳＣＬＣに関して、高いＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比がニボルマブ処置に応答したより長いＰＦＳと関連することを示す。図８Ａは、ＮＳＣＬＣおよび対照試料の第２のコホートにおける末梢Ｔ細胞プロファイルを示す（ボンフェローニ補正ｐ値：＊＜０．００１、＊＊＜０．０００１、線により亜集団の中央値を印す。対照および非小細胞肺集団は、それぞれ、細胞の各型の左および右に示されている）。図８Ｂは、ＰＤＬ１腫瘍比率スコア（ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｓｃｏｒｅ）（ＴＰＳ）の分布を示す（ｎ＝２３、横線によりアンチモードにおけるカットオフ値：２５％ＴＰＳを印す）。図８Ｃは、ＰＤＬ１ ＴＰＳによって符号化されたＮＳＣＬＣコホートにおけるＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比を示す（白丸：ＰＤＬ１発現が評価されなかった）。ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比の高対低の境界線を、対照試料の９０パーセンタイルを使用して引く。フィッシャーｐ値＜０．０２５。図８Ｄはニボルマブ処置後のＰＦＳを示す（ｎ＝２２）。（ｐ値＜０．０５、ＣＭ／Ｅｆｆ比ごとの生存中央値（ｍｅｄｉａｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ）：低：９１日、高：２１５日）。 図８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、および８Ｄは、ＮＳＣＬＣに関して、高いＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比がニボルマブ処置に応答したより長いＰＦＳと関連することを示す。図８Ａは、ＮＳＣＬＣおよび対照試料の第２のコホートにおける末梢Ｔ細胞プロファイルを示す（ボンフェローニ補正ｐ値：＊＜０．００１、＊＊＜０．０００１、線により亜集団の中央値を印す。対照および非小細胞肺集団は、それぞれ、細胞の各型の左および右に示されている）。図８Ｂは、ＰＤＬ１腫瘍比率スコア（ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｓｃｏｒｅ）（ＴＰＳ）の分布を示す（ｎ＝２３、横線によりアンチモードにおけるカットオフ値：２５％ＴＰＳを印す）。図８Ｃは、ＰＤＬ１ ＴＰＳによって符号化されたＮＳＣＬＣコホートにおけるＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比を示す（白丸：ＰＤＬ１発現が評価されなかった）。ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比の高対低の境界線を、対照試料の９０パーセンタイルを使用して引く。フィッシャーｐ値＜０．０２５。図８Ｄはニボルマブ処置後のＰＦＳを示す（ｎ＝２２）。（ｐ値＜０．０５、ＣＭ／Ｅｆｆ比ごとの生存中央値（ｍｅｄｉａｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ）：低：９１日、高：２１５日）。 図８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、および８Ｄは、ＮＳＣＬＣに関して、高いＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比がニボルマブ処置に応答したより長いＰＦＳと関連することを示す。図８Ａは、ＮＳＣＬＣおよび対照試料の第２のコホートにおける末梢Ｔ細胞プロファイルを示す（ボンフェローニ補正ｐ値：＊＜０．００１、＊＊＜０．０００１、線により亜集団の中央値を印す。対照および非小細胞肺集団は、それぞれ、細胞の各型の左および右に示されている）。図８Ｂは、ＰＤＬ１腫瘍比率スコア（ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｓｃｏｒｅ）（ＴＰＳ）の分布を示す（ｎ＝２３、横線によりアンチモードにおけるカットオフ値：２５％ＴＰＳを印す）。図８Ｃは、ＰＤＬ１ ＴＰＳによって符号化されたＮＳＣＬＣコホートにおけるＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比を示す（白丸：ＰＤＬ１発現が評価されなかった）。ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比の高対低の境界線を、対照試料の９０パーセンタイルを使用して引く。フィッシャーｐ値＜０．０２５。図８Ｄはニボルマブ処置後のＰＦＳを示す（ｎ＝２２）。（ｐ値＜０．０５、ＣＭ／Ｅｆｆ比ごとの生存中央値（ｍｅｄｉａｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ）：低：９１日、高：２１５日）。
図９は、Ｍ２ＧＥＮコホートにおけるＴ細胞亜集団当たりのＰＤ１＋細胞の百分率を示す。横線により各亜集団の中央値を印す。対照、黒色腫、およびＮＳＣＬＣ集団の百分率は、それぞれ、細胞の各型に関して左から右に示される。
図１０は、２つの対照試料における、分化中のＣＤ８ Ｔ細胞亜集団によるインターフェロン産生を示す。ＰＢＭＣを、３７℃で５時間、ブレフェルジンＡ（５μｇ／ｍｌ）の存在下におけるホルボール−１２−ミリステート１３−アセテート（８１ｎＭ）、イオノマイシン（１．３３μＭ）（細胞活性化カクテル、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を用いて刺激した。次いで、試料を、ＣＤ３（クローンＳＫ７、ＢＶ３９５）、ＣＤ４（ＳＫ３、ＢＶ４９６）、ＣＤ８（ＲＰＡ−Ｔ８、ＡＰＣ−Ｒ７００）、ＣＤ４５ＲＯ（ＵＣＨＬ１、ＢＶ７８６）、およびＣＣＲ７（Ｇ０４３Ｈ７）に関して染色した。試料を、細胞内固定透過処理キット（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を用いて、製造業者の指示に従って処理して、ＩＦＮ−γ（４Ｓ．Ｂ３、ＡＸ４８８）またはアイソタイプ対照（ＭＯＰＣ−２１、ＡＸ４８８）に関して染色した。
図１１Ａは、腫瘍ステージ（ＩＩ対ＩＩＩおよびＩＶ）によって分離されたＮＳＣＬＣにおけるＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞亜集団の百分率を示す。横実線により各亜集団当たりの中央値を印し、点線により亜群当たりの中央値を印す。
図１１Ｂは、本文に記載されるように、腫瘍ステージ（ＩＩ対ＩＩＩおよびＩＶ）ごとに評価されたＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比を示す。カイ二乗ｎｓ。
図１２は、ニボルマブ処置開始３か月後におけるＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比の変化を示す。患者を、２回目の採血時に評価された、医師により報告された処置に対する応答によって分離した。
本開示は、癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定する方法であって、対象における循環セントラルメモリーＴ（「ＴＣＭ」）細胞のレベルおよび循環エフェクターメモリーＴ（「Ｔｅｆｆ」）細胞のレベルを決定することを含む方法に関する。本開示はまた、癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を、炎症性環境の存在または非存在に基づいて決定する方法であって、炎症性環境を有していない腫瘍が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高くないことを示す、方法も提供する。本開示はまた、癌を有する対象を処置する方法であって、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法も提供する。
用語
本開示をより容易に理解できるようにするために、ある特定の用語を初めに定義する。本出願において使用される場合、本明細書に別段の定めが明確にある場合を除き、以下の用語の各々は以下に記載する意味を有するものとする。追加の定義は、本出願全体に記載されている。
「投与すること」は、当業者に公知の様々な方法およびデリバリーシステムのいずれかを使用した、対象への治療剤を含む組成物の物理的導入を指す。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体のための投与経路としては、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄、または他の非経口投与経路が挙げられる。本明細書において使用される場合、「非経口投与」という語句は、経腸および局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、および胸骨内注射および注入、ならびにインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）エレクトロポレーションが含まれる。一部の態様において、組合せが、非経口でない経路を介して、一部の態様においては経口により、投与される。他の非経口でない経路としては、局所、表皮、または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、経膣、直腸、舌下、または局所が挙げられる。投与することはまた、例えば、１回、複数回、および／または１回もしくは複数回の長期間にわたって実施することができる。
「抗体」（Ａｂ）には、限定されないが、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互に接続している少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖とを含む糖タンパク質免疫グロブリン、またはその抗原結合部分が含まれる。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略記する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、すなわちＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略記する）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン、すなわちＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存されている領域が間に散在している、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へ、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置されている、３つのＣＤＲと４つのＦＲとを含む。重および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。Ａｂの定常領域は、免疫グロブリンの、宿主組織または因子、例えば免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的な補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）への結合を媒介することができる。
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが挙げられるがこれらに限定されない、一般に公知のアイソタイプのいずれに由来していてもよい。ＩｇＧサブクラスもまた当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４が挙げられるが、これらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。「抗体」という用語には、例として、天然に存在するＡｂと天然に存在しないＡｂの両方、モノクローナルおよびポリクローナルＡｂ、キメラおよびヒト化Ａｂ、ヒトまたは非ヒトＡｂ、完全合成（ｗｈｏｌｌｙ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ）Ａｂ、ならびに一本鎖Ａｂが含まれる。非ヒト抗体は、組換え方法によってヒト化して、人間におけるその免疫原性を低減させることができる。明確に述べられていない場合、および文脈上別段の指示がない限り、「抗体」という用語には、前述の免疫グロブリンのいずれかの抗原結合断片または抗原結合部分も含まれ、一価および二価（ｄｉｖａｌｅｎｔ）断片または部分、ならびに一本鎖抗体も含まれる。
「モノクローナル抗体」（「ｍＡｂ」）という用語は、単一の分子組成物の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに関する単一の結合特異性および親和性を示す抗体分子の天然に存在しない調製物である。ｍＡｂは単離された抗体の一例である。ｍＡｂは、ハイブリドーマ、組換え、トランスジェニック、または当業者に公知の他の技法によって産生することができる。
「ヒト」抗体（ＨｕＭＡｂ）は、フレームワーク領域とＣＤＲ領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を指す。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もまたヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒトＡｂは、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロにおけるランダムもしくは部位特異的変異誘発、またはインビボにおける体細胞変異によって導入された変異）を含んでいてもよい。しかしながら、本明細書において使用される場合、「ヒト抗体」という用語には、別の哺乳動物種、例えばマウスの生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されているＡｂが含まれることは意図されていない。「ヒト」Ａｂおよび「完全ヒト」Ａｂという用語は同義に使用される。
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲドメインの外側のアミノ酸の一部、大半、または全てが、ヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸に置き換えられている抗体を指す。抗体のヒト化形態の一態様において、ＣＤＲドメインの外側のアミノ酸の一部、大半、または全てはヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸に置き換えられているが、１つまたは複数のＣＤＲ領域内の一部、大半、または全てのアミノ酸は変更されていない。アミノ酸のわずかな付加、欠失、挿入、置換、または修飾は、特定の抗原に結合する抗体の能力を無効にしない限り、許容される。「ヒト化抗体」は、元の抗体と同等の抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」は、可変領域はある種に由来しているが、定常領域は別の種に由来している抗体を指し、可変領域はマウス抗体に由来しているが、定常領域はヒトＡｂに由来している抗体等がある。
「抗抗原」抗体は、抗原に特異的に結合する抗体を指す。例えば、抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に特異的に結合する。
抗体の「抗原結合部分」（「抗原結合断片」とも称される）は、完全Ａｂが結合する抗原に特異的に結合する能力を保持している、抗体の１つまたは複数の断片を指す。
「癌」は、体内の異常細胞の、制御されていない増加を特徴とする、幅広い群の様々な疾患を指す。「癌」または「癌組織」には、腫瘍が含まれ得る。調節されていない細胞分裂および増加は、隣接する組織へ浸潤し、さらにはリンパ系または血流を通じて体の遠隔部に転移し得る悪性腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒ）の形成を結果的に生じる。転移を経た場合、遠位腫瘍は元の転移前腫瘍「に由来する」と言うことができる。例えば、ＮＳＣＬＣ「に由来する腫瘍」は、転移したＮＳＣＬＣの結果である腫瘍を指す。遠位腫瘍は転移前腫瘍に由来するため、腫瘍「に由来する」には、転移前腫瘍も含まれ得、例えば、ＮＳＣＬＣに由来する腫瘍にはＮＳＣＬＣが含まれ得る。
一部の態様において、癌は、結腸直腸癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、頭頸部癌、またはそれらの任意の組合せである。ある特定の態様において、肺癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。複数の態様において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮組織学を有する。他の態様において、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮組織学を有する。
対象の「処置」または「療法」は、疾患に伴う症状、合併症もしくは状態、または生化学的徴候の発症、進行、発生、重症度、または再発を反転、軽減、軽快、阻害、減速、または防止する目的を有する、対象に対して実施される任意の種類の介入もしくは措置、または対象への活性薬剤の投与を指す。「癌を有する対象を処置すること」は、「癌を有する対象における癌を処置すること」を意味すると理解される。
「免疫療法」は、免疫系を刺激して、例えば腫瘍を拒絶する療法を指す。
「プログラム死１（ＰＤ−１）」は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害受容体を指す。ＰＤ−１は、主に、それ以前に活性化したＴ細胞上でインビボにおいて発現し、２つのリガンド、すなわちＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。本明細書において使用される場合、「ＰＤ−１」という用語には、ヒトＰＤ−１（ｈＰＤ−１）、ｈＰＤ−１の変異体、アイソフォーム、および種相同体、ならびにｈＰＤ−１と共通のエピトープを少なくとも１つ有する類似体が含まれる。完全なｈＰＤ−１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ６４８６３の下で見出すことができる。
「プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）」は、ＰＤ−１に結合するとＴ細胞活性およびサイトカイン分泌を下方制御する、ＰＤ−１に関する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一方（他方はＰＤ−Ｌ２）である。本明細書において使用される場合、「ＰＤ−Ｌ１」という用語には、ヒトＰＤ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）、ｈＰＤ−Ｌ１の変異体、アイソフォーム、および種相同体、ならびにｈＰＤ−Ｌ１と共通のエピトープを少なくとも１つ有する類似体が含まれる。完全なｈＰＤ−Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７の下で見出すことができる。
「対象」には、任意のヒトまたは非ヒト動物が含まれる。「非ヒト動物」という用語には、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ等の脊椎動物、ならびにマウス、ラット、およびモルモット等のげっ歯類が含まれるが、これらに限定されない。一部の態様において、対象はヒトである。「対象」および「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療有効投薬量」は、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて使用される場合に、対象を疾患の発症から保護する、あるいは疾患症状の重症度の低減、疾患症状のない期間の頻度および持続時間の増加、または疾患の苦痛を原因とする機能障害もしくは能力障害の防止によって証明される疾患退縮を促進する、薬物の任意の量である。治療剤の、疾患退縮を促進する能力は、当業者に公知の種々の方法を使用して、例えば臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性について予測する動物モデル系において、またはインビトロアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることによって、評価することができる。
選択的表現（例えば、「または」）の使用は、選択肢のどちらか一方、両方、またはその任意の組合せを意味していると理解されるべきである。本明細書において使用される場合、不定冠詞「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、記載されたまたは列挙された任意の構成要素の「１つまたは複数」を指すと理解されるべきである。
「約」または「本質的に含んでいる」という用語は、当業者によって決定されるような特定の値または組成物に関する許容される誤差の範囲内にある値または組成物を指し、これは、部分的には、値または組成物を測定または決定する方法、すなわち、測定システムの限界に依存する。例えば、「約」または「本質的に含んでいる」は、当技術分野における慣例に従って、１以内または１を超える標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」または「本質的に含んでいる」は、最大１０％または２０％（すなわち、±１０％または±２０％）の範囲を意味し得る。例えば、約３ｍｇは、２．７ｍｇ〜３．３ｍｇの間（１０％の場合）または２．４ｍｇ〜３．６ｍｇの間（２０％の場合）の任意の数を含み得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関しては、その用語はある値の最大１０倍または最大５倍を意味し得る。特定の値または組成物が本出願および特許請求の範囲において提示される場合、別段の記述がない限り、「約」または「本質的に含んでいる」の意味は、その特定の値または組成物に関する許容される誤差の範囲内にあると想定されるべきである。
本明細書に記載される場合、任意の濃度範囲、百分率範囲、比率範囲、または整数範囲には、別段の指示がない限り、記載された範囲内の任意の整数の値、ならびに、適切な場合には、その端数（例えば、整数の１０分の１および１００分の１）が含まれると理解されるべきである。
本発明の様々な態様を、以下の小節においてさらに詳細に記載する。
本発明の方法
腫瘍を有する対象の免疫系が対象における腫瘍に反応しているかどうか、または反応する可能性が高いかどうかを決定するための方法であって、対象の血液中のある特定の型のＴ細胞のレベルを決定することを含む方法が本明細書において提供される。特に、本開示は、癌、例えば黒色腫、肺癌、または腎臓癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定する方法であって、対象における循環セントラルメモリーＴ（「ＴＣＭ」）細胞のレベルおよび循環エフェクターメモリーＴ（「Ｔｅｆｆ」）細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、方法を提供する。例えば健常な対象（または対照）の上位９０％（つまり、下位１０％を除いた任意の値）と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）は、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す。
ある特定の態様において、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルは、対象から得られた試料、例えば血液試料において測定される。したがって、ある特定の態様において、ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞およびＣＤ４＋エフェクターＴ細胞のレベルは、例えば対象の血液において測定される。ある特定の態様において、ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞のレベルは、例えば対象の血液において測定される。ある特定の態様において、ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞、ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞、およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞のレベルは、例えば対象の血液において測定される。ある特定の態様において、循環（すなわち、血液または末梢血に存在している）ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞の循環ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞に対する比が決定される。ある特定の態様において、循環ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞の循環ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞に対する比が決定される。ある特定の態様において、循環ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞の循環ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞に対する比が決定され、循環ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞の循環ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞に対する比が決定される。
本明細書においてさらに示されるように、腫瘍（癌）を有するヒト対象における循環セントラルメモリーＴ細胞のレベルは、腫瘍における炎症性環境の存在と相関し、また、対象のチェックポイント阻害薬に対する応答とも相関する。したがって、腫瘍（癌）を有する対象における循環ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルを決定することは、対象が腫瘍において炎症性環境を有しているかどうか、および対象がチェックポイント阻害薬を用いる療法に応答する可能性が高いかどうかを予測または決定するために使用することができる。したがって、本開示は、癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定する方法であって、対象における循環セントラルメモリーＴ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、方法を提供する。一部の態様において、チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＣＤ７３、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−４、ＣＤ３９、ＣＳＦ−１Ｒ、もしくはＩＤＯ、または免疫系を阻害する他のタンパク質のアンタゴニストである。
ある特定の態様において、腫瘍（癌）を有する対象における循環ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞および循環ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞のレベル、ならびに／または循環ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞および循環ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞のレベルを決定することは、対象が腫瘍において炎症性環境を有しているかどうか、および対象がチェックポイント阻害薬を用いる療法に応答する可能性が高いかどうかを予測または決定するために使用することができる。したがって、本開示はまた、癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定する方法であって、対象における循環セントラルメモリーＴ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象の上位９０％と同等またはそれよりも高い、循環セントラルメモリーＴ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、方法も提供する。
ある特定の態様において、腫瘍（癌）を有する対象における循環ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞の循環ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞に対する比（「ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞：エフェクターＴ細胞」）および／または循環ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞の循環ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞に対する比（「ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞：エフェクターＴ細胞」）を決定することは、対象が腫瘍において炎症性環境を有しているかどうか、および対象がチェックポイント阻害薬を用いる療法に応答する可能性が高いかどうかを予測または決定するために使用することができる。ある特定の態様において、腫瘍（癌）を有する対象における循環ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞の循環ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞に対する比（「ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞：エフェクターＴ細胞」）および循環ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞の循環ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞に対する比（「ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞：エフェクターＴ細胞」）を決定することは、対象が腫瘍において炎症性環境を有しているかどうか、および対象がチェックポイント阻害薬を用いる療法に応答する可能性が高いかどうかを予測または決定するために使用することができる。
本明細書においてさらに示されるように、腫瘍（癌）を有する対象における高いレベルの循環ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばＰＤ−１アンタゴニストを用いる療法に対する応答と相関する。ある特定の態様において、炎症性環境を有していない腫瘍を有する対象に比して高いレベルの、腫瘍（癌）を有する対象における循環ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばＰＤ−１アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。ある特定の態様において、腫瘍（癌）を有する対象における、炎症性環境を有していない腫瘍を有する対象におけるレベルに比して、それぞれ、高いレベルの循環ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞の存在、ならびに低いレベルの循環ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばＰＤ−１アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。
「高いレベル」は、（ｉ）炎症性環境を有していない腫瘍を有する対象に存在するレベル、（ｉｉ）炎症性環境を有していない腫瘍を有する対象の群における平均レベルで、差が統計学的に有意である、または（ｉｉｉ）健常な対象、すなわち、正常な強さの免疫系を有する対象の上位９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、もしくは１０％におけるレベルに比したものであり得る。
ある特定の態様において、炎症性環境を有していない腫瘍を有する対象（または対象の群）に比して同等またはより高い、腫瘍（癌）を有する対象における循環ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルの循環ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばＰＤ−１アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。ある特定の態様において、炎症性環境を有していない腫瘍を有する対象（または対象の群）に比して同等またはより高い、腫瘍（癌）を有する対象における循環ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルの循環ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばＰＤ−１アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。
ある特定の態様において、腫瘍（癌）を有する対象における、炎症性環境を有していない腫瘍を有する対象（または対象の群）における比に比して、それぞれ、同等またはより高い、循環ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルの循環ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞のレベルに対する比、およびより高い循環ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルの循環ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばＰＤ−１アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。対象の群における値と比較する場合、比較は対象の群の平均または中央値に対するものであってもよく、ここで、差は統計学的に有意である。より高い比は、５０％、１００％（２倍）、３倍、４倍または５倍以上であってもよい。
ある特定の態様において、健常な対象（健常な免疫系を有する）に比して同等またはより高い、腫瘍（癌）を有する対象における循環ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルの循環ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばＰＤ−１アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。ある特定の態様において、健常な対象（健常な免疫系を有する）に比して同等またはより高い、腫瘍（癌）を有する対象における循環ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルの循環ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばＰＤ−１アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。
ある特定の態様において、腫瘍（癌）を有する対象における、健常な対象（健常な免疫系を有する）における比に比して、それぞれ、同等またはより高い、循環ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルの循環ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞のレベルに対する比、およびより高い循環ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルの循環ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばＰＤ−１アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。健常な対象の群における値と比較する場合、比較は健常な対象の群の平均または中央値に対するものであってもよく、ここで、差は統計学的に有意である。
ある特定の態様において、健常な対象の上位９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％に比して同等またはより高い、腫瘍（癌）を有する対象における循環ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルの循環ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばＰＤ−１アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。ある特定の態様において、健常な対象の上位９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％に比して同等またはより高い、腫瘍（癌）を有する対象における循環ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルの循環ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばＰＤ−１アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。ある特定の態様において、腫瘍（癌）を有する対象における、健常な対象の上位９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％における比に比して、それぞれ、同等またはより高い、循環ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルの循環ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞のレベルに対する比、およびより高い循環ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルの循環ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞のレベルに対する比の存在は、対象の腫瘍における炎症性環境の存在、および対象の、チェックポイント阻害薬、例えばＰＤ−１アンタゴニストを用いる療法に対する応答について予測する。
対象の群における値と比較する場合、比較は対象の群の平均または中央値に対するものであってもよく、ここで、差は統計学的に有意である。健常な対象の上位９０％におけるある特定のＴ細胞のレベルまたはある特定のＴ細胞の比は、全ての健常な対象のうちの最も低いレベルまたは比を有する下位１０％の対象を除いた健常な対象において見出される平均または中央レベルまたは比を指す。
一部の態様において、対象はヒト患者である。ある特定の態様において、対象は化学療法ナイーブ患者（例えば、これまでにいかなる化学療法も受けたことがない患者）である。他の態様において、本発明の併用療法のための対象は、別の癌療法（例えば化学療法）を受けたことはあるが、そのような別の癌療法に抵抗性または不応性である。
ある特定の態様において、本開示の方法は、対象の生存の期間、例えば対象の全生存期間を有効に増加させる。一部の態様において、本開示の方法は、対象の無憎悪生存期間を増加させる。ある特定の態様において、本開示の方法は、標準的治療療法と比較して対象の無憎悪生存期間を増加させる。
一部の態様において、癌は、結腸直腸癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、頭頸部癌、またはそれらの任意の組合せである。ある特定の態様において、対象は、１回、２回、３回、４回、または５回以上の前癌処置を受けている。他の態様において、対象は処置ナイーブである。一部の態様において、対象は他の癌処置において進行している。複数の態様において、癌は再び生じている（ｒｅｏｃｃｕｒ）。一部の態様において、癌は転移性である。他の態様において、癌は転移性ではない。
ある特定の態様において、肺癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。複数の態様において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮組織学を有する。他の態様において、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮組織学を有する。さらに他の態様において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮腺扁平上皮組織学を有する。さらなる態様において、ＮＳＣＬＣは別段の指定がない組織学を有する。ある特定の態様において、悪性病変（ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）は切除不能である。一部の態様において、ＮＳＣＬＣはＥＧＦＲ変異型である。
一部の態様において、頭頸部癌は、再発性もしくは転移性、または再発性ＳＣＣＨＮ（口腔、咽頭、喉頭）である。ある特定の態様において、頭頸部癌はステージＩＩＩ／ＩＶである。一部の態様において、癌は、白金療法の最後の用量の６か月以内に進行または再び生じている。複数の態様において、癌は療法不応性である。
複数の態様において、卵巣癌は、再発性または持続性卵巣上皮、卵管、または原発性腹膜癌腫である。複数の態様において、対象は、白金−タキサン系化学療法計画を卵巣癌に対する最前線療法として受けている。
一部の態様において、結腸直腸癌は組織学的に確認されている。ある特定の態様において、結腸直腸癌は転移性または再発性である。複数の態様において、対象は、標準療法中、標準療法後に進行しているか、または標準療法の最後の投与後に不耐性であった。ある特定の態様において、対象はマイクロサテライト不安定性を有する。他の態様において、結腸直腸癌は低いマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｌ）を有する。
ある特定の態様において、黒色腫は進行疾患（ａｄｖａｎｃｅ ｄｉｓｅａｓｅ）（これまでに処置された、療法不応性または再発性のステージＩＩＩ（切除不能）またはステージＩＶ）である。ある特定の態様において、黒色腫を有する患者は公知のＢＲＡＦ Ｖ６００変異を有する。ある特定の態様において、患者は、手術、化学療法、または放射線療法によってもはや制御されない黒色腫を有する。複数の態様において、患者は手術に不応性または手術後に再発した（ｒｅｌａｐｓｅ）黒色腫を有する。他の態様において、患者は処置ナイーブである。
本開示は、さらに対象の腫瘍における腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）状況を決定することに関する。本開示は、異なる腫瘍型が異なるレベルの免疫原性を示し、腫瘍免疫原性がＴＭＢおよび／または新抗原負荷に直接関連するという事実に基づく。
腫瘍は、成長するにつれ、生殖系列ＤＮＡに存在しない体細胞変異を蓄積する。腫瘍変異量（ＴＭＢ）は、腫瘍のゲノムにおける体細胞変異の数および／または腫瘍ゲノムの領域当たりの体細胞変異の数（生殖系列変異体ＤＮＡを考慮に入れた後）を指す。体細胞変異の獲得、したがってより高いＴＭＢは、明確に異なる機構、例えば外因性変異原曝露（例えば、喫煙またはＵＶ光曝露）およびＤＮＡミスマッチ修復変異（例えば、結腸直腸および食道癌におけるＭＳＩ）による影響を受け得る。固形腫瘍において、約９５％の変異は一塩基置換である（Vogelstein et al., Science (2013) 339:1546-1558）。本明細書において、「非同義変異」は、タンパク質のアミノ酸配列を変化させるヌクレオチド変異を指す。ミスセンス変異およびナンセンス変異は、どちらも非同義変異であり得る。本明細書において、「ミスセンス変異」は、一ヌクレオチド変化が、異なるアミノ酸をコード化するコドンを結果的に生じる非同義点変異を指す。本明細書において、「ナンセンス変異」は、コドンが、結果的に生じるタンパク質の短縮化を引き起こす中途終止コドンに変化している非同義点変異を指す。
一部の実施形態において、体細胞変異は、ＲＮＡおよび／またはタンパク質レベルにおいて発現し、新抗原（ネオエピトープとも称される）を結果的に生じ得る。新抗原は、免疫媒介性抗腫瘍応答に影響を及ぼし得る。例えば、新抗原認識は、Ｔ細胞活性化、クローン増大、ならびにエフェクターおよびメモリーＴ細胞への分化を促進し得る。
腫瘍が発生すると、初期クローン変異（または「幹変異（ｔｒｕｎｋ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」）が大半または全ての腫瘍細胞によって保有され得る一方で、後期変異（または「分枝変異（ｂｒａｎｃｈ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」）が腫瘍細胞または領域のサブセットのみに生じ得る。（Yap et al., Sci Tranl Med (2012) 4:1-5、Jamai-Hanjani et al., (2015) Clin Cancer Res 21:1258-1266。）結果として、クローン「幹」変異に由来する新抗原は、腫瘍ゲノムにおいて「分枝」変異よりも広範に及び、したがってクローン新抗原に対して反応性の多数のＴ細胞をもたらし得る。（McGranahan et al., (2016) 351:1463-1469。）一般的に、高いＴＭＢを有する腫瘍は高い新抗原負荷も有し得、これにより、高い腫瘍免疫原性ならびに増加したＴ細胞反応性および抗腫瘍応答がもたらされ得る。したがって、高いＴＭＢを有する癌は、免疫療法、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いる処置に良好に応答し得る。
配列決定技術の進歩により、腫瘍のゲノム変異状況の評価を可能になっている。当業者に公知の任意の配列決定法を使用して、腫瘍ゲノム由来の（例えば、腫瘍に苦しむ対象由来の生体試料から得られた）核酸を配列決定することができる。一実施形態において、ＰＣＲもしくはｑＰＣＲ法、サンガー配列決定法、または次世代配列決定（「ＮＧＳ」）法（例えばゲノミックプロファイリング（ｇｅｎｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）、エクソーム配列決定、またはゲノム配列決定）を使用して、ＴＭＢを測定することができる。一部の実施形態において、ＴＭＢ状況は、ゲノミックプロファイリングを使用して測定される。ゲノミックプロファイリングは、翻訳および非翻訳領域を含む腫瘍試料由来の核酸を分析することに関与し、統合された最適化核酸選択、読取りアライメント、および変異呼出しを有する方法を使用して実施することができる。一部の実施形態において、遺伝子プロファイリングは、癌ごと、遺伝子ごと、および／または部位ごとに基づいて最適化することができる、次世代配列決定（ＮＧＳ）に基づく腫瘍の分析を実現する。ゲノムプロファイリング（ｇｅｎｏｍｅ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）は、多数の個別に調整されたアライメント方法またはアルゴリズムの使用を統合して、配列決定法、特に多数の多様な遺伝子における多数の多様な遺伝的事象の大規模並列配列決定に依存する方法における性能を最適化することができる。ゲノミックプロファイリングは、臨床グレードの質を有する、対象の癌ゲノムの包括的分析を実現し、遺伝的分析の出力を、関連性のある科学的および医学的知識と共に考慮して、癌療法の質および有効性を向上させることができる。
ゲノミックプロファイリングは、わずか５個の遺伝子または１０００個もの遺伝子、約２５個の遺伝子〜約７５０個の遺伝子、約１００個の遺伝子〜約８００個の遺伝子、約１５０個の遺伝子〜約５００個の遺伝子、約２００個の遺伝子〜約４００個の遺伝子、約２５０個の遺伝子〜約３５０個の遺伝子を含む、予め定義された１組の遺伝子のパネルを伴う。一実施形態において、ゲノミックプロファイル（ｇｅｎｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ）は、少なくとも３００個の遺伝子、少なくとも３０５個の遺伝子、少なくとも３１０個の遺伝子、少なくとも３１５個の遺伝子、少なくとも３２０個の遺伝子、少なくとも３２５個の遺伝子、少なくとも３３０個の遺伝子、少なくとも３３５個の遺伝子、少なくとも３４０個の遺伝子、少なくとも３４５個の遺伝子、少なくとも３５０個の遺伝子、少なくとも３５５個の遺伝子、少なくとも３６０個の遺伝子、少なくとも３６５個の遺伝子、少なくとも３７０個の遺伝子、少なくとも３７５個の遺伝子、少なくとも３８０個の遺伝子、少なくとも３８５個の遺伝子、少なくとも３９０個の遺伝子、少なくとも３９５個の遺伝子、または少なくとも４００個の遺伝子を含む。別の実施形態において、ゲノミックプロファイルは少なくとも３２５個の遺伝子を含む。特定の実施形態において、ゲノミックプロファイルは、少なくとも３１５個の癌関連遺伝子、および２８個の遺伝子におけるイントロンを含む（ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標））、または４０６個の遺伝子の完全なＤＮＡコード配列、再構成を有する３１個の遺伝子におけるイントロン、および２６５個の遺伝子のＲＮＡ配列（ｃＤＮＡ）を含む（ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｈｅｍｅ）。別の実施形態において、ゲノミックプロファイルは、２６個の遺伝子、および１０００個の関連変異を含む（ＥＸＯＤＸ（登録商標）固形腫瘍）。さらに別の実施形態において、ゲノミックプロファイルは７６個の遺伝子を含む（Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０）。さらに別の実施形態において、ゲノミックプロファイルは７３個の遺伝子を含む（Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０）。別の実施形態において、ゲノミックプロファイルは、３５４個の遺伝子、および再構成に関する２８個の遺伝子におけるイントロンを含む（ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）ＣＤＸ（商標））。ある特定の実施形態において、ゲノミックプロファイルはＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｆ１ＣＤｘである。別の実施形態において、ゲノミックプロファイルは４６８個の遺伝子を含む（ＭＳＫ−ＩＭＰＡＣＴ（商標））。腫瘍学に関連するより多くの遺伝子を同定する場合、１個または複数個の遺伝子をゲノムプロファイル（ｇｅｎｏｍｅ ｐｒｏｆｉｌｅ）に加えてもよい。
ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）アッセイは、肺、結腸、および乳房の固形腫瘍、黒色腫、ならびに卵巣癌が挙げられるがこれらに限定されない固形腫瘍に関する包括的ゲノミックプロファイリングアッセイである。ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）アッセイは、ハイブリッド捕捉次世代配列決定試験を使用して、ゲノム変化（塩基置換、挿入、および欠失、コピー数変化、ならびに再構成）を同定し、ゲノムシグネチャー（例えば、ＴＭＢおよびマイクロサテライト不安定性）を選択する。アッセイは、３１５個の癌関連遺伝子の翻訳領域全体、および２８個の遺伝子から選択されたイントロンを含む３２２個の特有の遺伝子を扱う。ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）アッセイ遺伝子の完全なリストは、表２および３において提供されている。その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１８年３月１６日に最終訪問をしたＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＭｅｄｉｃｉｎｅ．ｃｏｍにおいて入手可能な、FOUNDATIONONE: Technical Specifications, Foundation Medicine, Inc.を参照のこと。
一部の実施形態において、本方法（例えば、免疫療法、例えば、チェックポイント阻害薬療法）を用いて処置可能な対象は、高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）（≧１０変異／メガベース）を有する。一部の実施形態において、ＴＭＢを測定するアッセイはＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥアッセイである。他の実施形態において、本方法を用いて処置可能な対象は、（ｉ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）、および（ｉｉ）高いＴＭＢ（≧１０変異／メガベース）を有する。一部の実施形態において、本方法を用いて処置可能な対象は、（ｉ）健常な対象の上位９０％（すなわち、下位１０％を除いた任意の値）と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）、および（ｉｉ）高いＴＭＢ（≧１０変異／メガベース）を有する。
一部の実施形態において、本開示は、癌を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）癌を有する対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、および、対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）を有しているかどうかを決定すること、（ｉｉ）ＴＭＢを決定すること、およびＴＭＢが高いかどうかを決定すること、ならびに次いで（ｉｉｉ）対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法を含む。一部の実施形態において、本開示は、癌を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、および、対象が健常な対象の上位９０％（すなわち、下位１０％を除いた任意の値）と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）を有しているかどうかを決定すること、（ｉｉ）ＴＭＢを決定すること、およびＴＭＢが高いかどうかを決定すること、ならびに次いで（ｉｉｉ）対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法を対象とする。
一部の実施形態において、本開示は、癌を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）癌を有する対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、および、対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）を有しているかどうかを決定すること、（ｉｉ）ＴＭＢおよび／または腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１のレベルを決定すること、および、ＴＭＢが高いかどうかおよび／またはＰＤ−Ｌ１レベルが≧１％もしくは≧５％であるかどうかを決定すること、ならびに次いで対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法を含む。一部の実施形態において、本開示は、癌を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、および、対象が健常な対象の上位９０％（すなわち、下位１０％を除いた任意の値）と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）を有しているかどうかを決定すること、（ｉｉ）ＴＭＢおよび／または対象の腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１のレベルを決定すること、および、ＴＭＢが高いかどうかおよび／またはＰＤ−Ｌ１レベルが≧１％もしくは≧５％であるかどうかを決定すること、ならびに次いで（ｉｉｉ）対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法を対象とする。
本明細書に記載される方法において、チェックポイント阻害薬の投与は、チェックポイント刺激薬、例えば、免疫系を刺激するタンパク質、例えばＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ１４７、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＮＫＧ２Ｄ、またはそれらの結合相手のアゴニストによって置換されてもよい。
本発明に有用な抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体
本開示のある特定の態様は、それを必要とする対象に、治療有効量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む。高い親和性によりＰＤ−１に特異的に結合するＨｕＭＡｂは、米国特許第８，００８，４４９号に開示されている。他の抗ＰＤ−１ｍＡｂは、例えば、米国特許第６，８０８，７１０号、同第７，４８８，８０２号、同第８，１６８，７５７号、および同第８，３５４，５０９号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２／１４５４９３号に記載されている。米国特許第８，００８，４４９号に開示されている抗ＰＤ−１ＨｕＭＡｂの各々は以下の特徴の１つまたは複数を示すということが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用した表面プラズモン共鳴によって決定されるように、１×１０−７Ｍ以下のＫＤによりヒトＰＤ−１に結合する、（ｂ）ヒトＣＤ２８にも、ＣＴＬＡ−４にも、ＩＣＯＳにも実質的に結合しない、（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる、（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロンγ産生を増加させる、（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる、（ｆ）ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する、（ｇ）ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の、ＰＤ−１への結合を阻害する、（ｈ）抗原特異的メモリー応答を刺激する、（ｉ）抗体応答を刺激する、ならびに（ｊ）腫瘍細胞増加をインビボで阻害する。本発明において使用可能な抗ＰＤ−１Ａｂとしては、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、先述の特徴のうちの少なくとも１つ、一部の態様においては、少なくとも５つを示すｍＡｂが挙げられる。一部の態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。一態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。
一態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブ（「ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）」としても公知、以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８と命名されていた）は、ＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）との相互作用を選択的に妨げ、それによって抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を阻止する完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害抗体である（米国特許第８，００８，４４９号、Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56）。
別の態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（「ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）」、ラムブロリズマブ、およびＭＫ−３４７５としても公知）は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラム死１またはプログラム細胞死１）を対象とするヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号および同第８，９００，５８７号に記載されている；www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789（最終アクセス：２０１４年１２月１４日）も参照のこと。ペムブロリズマブは、再発または不応性黒色腫の処置に関してＦＤＡによって承認されている。
他の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８と交差競合する。さらに他の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８と同じエピトープに結合する。ある特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８と同じＣＤＲを有する。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８（以前はＡＭＰ−５１４）であり、これはモノクローナル抗体である。ＭＥＤＩ０６０８は、例えば、米国特許第８，６０９，０８９Ｂ２号に記載されている。
ある特定の態様において、免疫チェックポイント阻害薬はＡＭＰ−２２４であり、これはＢ７−ＤＣ Ｆｃ融合タンパク質である。ＡＭＰ−２２４は、米国公開第２０１３／００１７１９９号、またはwww.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595（２０１５年７月８日に最終アクセス）において論じられている。
ある特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体はＢＧＢ−Ａ３１７であり、これはヒト化モノクローナル抗体である。ＢＧＢ−Ａ３１７は、米国公開第２０１５／００７９１０９号に記載されている。
ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はＰＤＲ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。
開示された方法において使用可能な抗ＰＤ−１抗体としては、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合に関してニボルマブと交差競合する単離されたＡｂも挙げられる（例えば、米国特許第８，００８，４４９号および同第８，７７９，１０５号、ＷＯ２０１３／１７３２２３号を参照のこと）。Ａｂの、抗原への結合に関して交差競合する能力は、これらのＡｂが抗原の同じエピトープ領域に結合し、他の交差競合Ａｂの、その特定のエピトープ領域への結合を立体的に妨害するということを示す。これらの交差競合Ａｂは、ＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合のために、ニボルマブと非常に類似した機能特性を有していると予想される。交差競合Ａｂは、ニボルマブと交差競合する能力に基づいて、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリー等の標準的なＰＤ−１結合アッセイにおいて容易に同定することができる（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３号を参照のこと）。
ある特定の態様において、ヒトＰＤ−１への結合に関してヒトＰＤ−１抗体であるニボルマブと交差競合する、またはヒトＰＤ−１抗体であるニボルマブの同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与の場合、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、またはヒト化もしくはヒトＡｂである。そのようなキメラ、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で周知の方法によって調製および単離することができる。
開示された本発明の方法において使用可能な抗ＰＤ−１Ａｂとしては、上記抗体の抗原結合部分も挙げられる。抗体の抗原結合機能は完全長抗体の断片によって実施することができるということは、十分に実証されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含されている結合断片の例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片、すなわちＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、すなわちヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結している２つのＦａｂ断片を含む両価（ｂｉｖａｌｅｎｔ）断片、（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、ならびに（ｉｖ）抗体の単一の腕のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片が挙げられる。
開示された方法または組成物における使用に好適な抗ＰＤ−１抗体は、高い特異性および親和性によりＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１およびまたはＰＤ−Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示されている任意の組成物または方法において、抗ＰＤ−１「抗体」は、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合を阻害することおよび免疫系を上方制御することにおいて完全な抗体と同等の機能特性を示す抗原結合部分または断片を含む。ある特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ニボルマブと、ヒトＰＤ−１への結合に関して交差競合する。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化、もしくはヒトモノクローナル抗体またはその部分である。ある特定の態様において、抗体はヒト化抗体である。他の態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプのＡｂを使用してもよい。
ある特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある特定の他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基を、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体における対応する位置に通常は見出されるプロリン残基に置き換えている、Ｓ２２８Ｐ変異を含有する。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体に伴うＦｃ受容体を活性化することに関して低い親和性を保持しながら、内在性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂ腕交換を妨げる（Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56）。さらに他の態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ｍＡｂまたはその抗原結合部分である。抗ＰＤ−１抗体の投与を含む、本明細書に記載される任意の治療方法のある特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許第８，００８，４４９号に記載されているヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３、および５Ｆ４から選択される。さらに他の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８（以前はＡＭＰ−５１４）、ＡＭＰ−２２４、またはＢＧＢ−Ａ３１７である。
ある特定の態様において、本方法において使用される抗ＰＤ−１抗体を、別のＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストに置き換えてもよい。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を妨げ、それによってＰＤ−１のシグナル伝達経路に対して同等の効果を発揮するため、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に開示されている方法において、抗ＰＤ−１抗体の使用に置き換えることができる。したがって、本開示のある特定の態様は、それを必要とする対象に、治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む。ある特定の態様において、本方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９（以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５）である（例えば、米国特許第７，９４３，７４３号、ＷＯ２０１３／１７３２２３号を参照のこと）。他の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ（テセントリク）およびＲＧ７４４６としても公知）（例えば、Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract、米国特許第８，２１７，１４９号を参照のこと）、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ（イミフィンジ）とも称される；Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013, September 27-October 1, 2013; Amsterdam、The Netherlands）、またはアベルマブ（バベンチオ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）である。一部の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８、５Ｈ１、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。ある特定の態様において、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合に関してＰＤ−Ｌ１抗体と交差競合する、または上述（ａｂｏｖｅ−ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ）のＰＤ−Ｌ１抗体と同じヒトＰＤ−Ｌ１のエピトープ領域に結合する抗体は、ｍＡｂである。ある特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃと、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合に関して競合する。ヒト対象への投与の場合、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体であってもよく、ヒト化またはヒト抗体であってもよい。そのようなキメラ、ヒト化、またはヒトｍＡｂは、当技術分野で周知の方法によって調製および単離することができる。米国特許第８，７７９，１０８号もしくは２０１４年５月６日に出願された米国第２０１４／０３５６３５３号）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブとも称される；米国第２０１４／０３４１９１７号を参照のこと）を参照のこと。ある特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。一部の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９である。一部の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａである。一部の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４７３６である。一部の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＳＢ００１０７１８Ｃである。
医薬組成物および投薬量
本発明の治療剤は、組成物、例えば、１つまたは複数のＡｂと薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物中に構成されていてもよい。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、生理学的に適合性の、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等が含まれる。一態様において、抗体を含有する組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄、または表皮投与（例えば、注射または注入による）に好適である。本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水溶性および非水溶性担体、ならびに／または保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントを含んでいてもよい。
本開示は、所望の応答、例えば、最大治療応答および／または最小有害作用を実現することのできる投与計画を提供する。抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）の投与の場合、投薬量は、約０．０１〜約１０ｍｇ／対象の体重のｋｇ、約１〜約９ｍｇ／対象の体重のｋｇ、約２〜約８ｍｇ／対象の体重のｋｇ、約３〜約７ｍｇ／対象の体重のｋｇ、約３〜約６ｍｇ／対象の体重のｋｇ、０．０１〜約５ｍｇ／対象の体重のｋｇ、または約１〜約３ｍｇ／対象の体重のｋｇの範囲に及び得る。例えば、投薬量は、約０．１、約０．３、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。投与スケジュールは、典型的には、抗体の典型的な薬物動態特性に基づいて持続的な受容体占有（ＲＯ）を結果的に生じる曝露を達成するように設計される。例示的な処置計画は、約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、約４週間ごとに１回、約毎月１回、または約３〜６か月以上ごとに１回の投与を伴う。ある特定の態様において、ニボルマブ等の抗ＰＤ−１抗体は、対象に約２週間ごとに１回投与される。抗ＰＤ−１抗体は少なくとも２回用量において投与することができ、用量の各々は、２回用量の間に２週間ごとの投与間隔を空けた、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、例えば、３ｍｇ／ｋｇの量である。一部の態様において、抗ＰＤ−１（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）抗体は、少なくとも３回、４回、５回、６回、または７回用量（すなわち、多回用量）において投与され、用量の各々は、２回の隣接して与えられる用量の間に２週間ごとの投与間隔を空けた、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または６ｍｇ／ｋｇの量である。投薬量および予定は、処置のコースの間に変更してもよい。一態様において、本開示の抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）のための投与計画は、静脈内投与を介した約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、約１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、または約１〜約３ｍｇ／ｋｇ体重を含み、抗体は、約１４〜２１日ごとに、最大約６週または約１２週のサイクルにおいて、完全応答または確認された進行性疾患（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）まで与えられる。一部の態様において、本明細書に開示されている抗体処置または任意の併用処置は、少なくとも約１か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８か月間、少なくとも約２４か月間、少なくとも約３年間、少なくとも約５年間、または少なくとも約１０年間継続される。一態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部分、または抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部分は、少なくとも約０．１〜少なくとも約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲に及ぶ用量において、約２、約３、または約４週間ごとに１回投与される。特定の一態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部分、または抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部分は、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量において、約２週間ごとに１回投与される。
他の療法（例えば、他の免疫療法）と組み合わせて使用される場合、抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）の投薬量は、単剤療法用量と比較して低下していてもよい。典型的な３ｍｇ／ｋｇ未満であるが、０．００１ｍｇ／ｋｇ以上であるニボルマブの投薬量は、治療量以下の投薬量である。本明細書における方法において使用される抗ＰＤ−１抗体の治療量以下の用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇより高く、３ｍｇ／ｋｇより低い。一部の態様において、治療量以下の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一部の態様において、治療量以下の用量は、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．００５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約１．０ｍｇ／ｋｇ体重である。ニボルマブを用いた０．３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの投薬を受けた１５名の対象由来の受容体占有データは、ＰＤ−１占有が、この用量範囲では、用量依存性であるように見えるということを示している。全ての用量にわたって、平均占有率は８５％（範囲、７０％〜９７％）であり、平均定常占有は７２％（範囲、５９％〜８１％）であった（Brahmer et al. (2010) J Clin Oncol 28:3167-75）。したがって、０．３ｍｇ／ｋｇ投薬は最大の生物学的活性をもたらすのに十分な曝露を可能にし得る。
本発明の一部の態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、３ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。本発明の他の態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。
ある特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体（または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）の用量は、医薬組成物における固定用量である。他の態様において、本発明の方法は、均一用量（患者の体重と無関係に患者に与えられる用量）により使用することができる。複数の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の均一用量は、少なくとも約１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、または６００ｍｇである。例えば、ニボルマブの均一用量は約２４０ｍｇであり得る。例えば、ペムブロリズマブの均一用量は約２００ｍｇであり得る。複数の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約２４０ｍｇの用量において投与される。複数の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約３６０ｍｇの用量において投与される。複数の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約４８０ｍｇの用量において投与される。複数の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の均一用量は、約毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、または６週間ごとに１回投与される。一態様において、３６０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体が３週間ごとに１回投与される。別の態様において、４８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体が４週間ごとに１回投与される。
投薬量および頻度は、対象における抗体の半減期に応じて変動する。一般に、ヒトＡｂが最も長い半減期を示し、それに続いてヒト化Ａｂ、キメラＡｂ、そして非ヒトＡｂとなる。投薬量および投与の頻度は、処置が予防的であるか治療的であるかに応じて変動し得る。予防的適用の場合、相対的に低い投薬量が、典型的には、長い期間にわたって相対的に離れた間隔を空けて投与される。一部の患者は、残りの生涯の間処置を受け続ける。治療的適用の場合、相対的に短い間隔を空けた相対的に高い投薬量が、疾患の進行が低減もしくは終了するまで、または患者が疾患の症状の部分的もしくは完全な軽快を示すまで必要とされる場合がある。その後、患者に予防計画を投与してもよい。
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物、および投与方法に関する所望の治療応答を、患者に過度に毒性とならずに達成するのに有効な活性成分の量を得るように変動させてよい。選択される投薬量レベルは、利用される本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、利用される特定の化合物の排泄速度、処置の持続時間、他の薬物、利用される特定の組成物と組み合わせて使用される化合物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、重量、状態、全身健康、および前病歴、ならびに当医療技術分野で周知の同様の因子等の種々の薬物動態学的因子に依存し得る。本発明の組成物は、１つまたは複数の投与経路を介して、当技術分野で周知の種々の方法のうちの１つまたは複数を使用して投与することができる。当業者によって理解され得るように、投与経路および／または方法は、所望の結果に応じて変動し得る。
実施形態
実施形態１。癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定する方法であって、対象における循環セントラルメモリーＴ（「ＴＣＭ」）細胞のレベルおよび循環エフェクターメモリーＴ（「Ｔｅｆｆ」）細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、方法。
実施形態２。癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定する方法であって、対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象（または対照）の上位９０％（すなわち、下位１０％を除いた任意の値）と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、方法。
実施形態３。癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定する方法であって、対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、方法。
実施形態４。癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定する方法であって、対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象の上位９０％と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、方法。
実施形態５。ＴＣＭ細胞およびＴｅｆｆ細胞が、それぞれＣＤ４＋ＴＣＭおよびＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞である、実施形態１から４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６。ＴＣＭ細胞およびＴｅｆｆ細胞が、それぞれＣＤ８＋ＴＣＭおよびＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞である、実施形態１から４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７。循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞、循環ＣＤ８＋ＴＣＭ、循環ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞、および循環ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、（ｉ）より高い循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ）細胞に対する比と、（ｉｉ）より高い循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ）細胞に対する比の両方が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、実施形態１に記載の方法。
実施形態８。循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞、循環ＣＤ８＋ＴＣＭ、循環ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞、および循環ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象の上位９０％とそれぞれ同等またはそれよりも高い、（ｉ）循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ）と、（ｉｉ）循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ）の両方が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、実施形態２に記載の方法。
実施形態９。循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞、循環ＣＤ８＋ＴＣＭ、循環ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞、および循環ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、（ｉ）より高い循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ）細胞に対する比と、（ｉｉ）より高い循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ）細胞に対する比の両方が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、実施形態３に記載の方法。
実施形態１０。循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞、循環ＣＤ８＋ＴＣＭ、循環ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞、および循環ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定することを含み、健常な対象の上位９０％とそれぞれ同等またはそれよりも高い、（ｉ）循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ）細胞に対する比と、（ｉｉ）循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ）細胞に対する比の両方が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、実施形態４に記載の方法。
実施形態１１。ＴＣＭ細胞がＣＣＲ７＋およびＣＤ４５ＲＡ−である、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２。Ｔｅｆｆ細胞がＣＣＲ７−およびＣＤ４５ＲＡ＋である、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３。チェックポイント阻害薬がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニストである、実施形態３、４、９、および１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４。チェックポイント阻害薬がＰＤ−１アンタゴニストである、実施形態１３に記載の方法。
実施形態１５。ＰＤ−１アンタゴニストがＰＤ−１抗体である、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１６。ＰＤ−１抗体がニボルマブである、実施形態１５に記載の方法。
実施形態１７。ＰＤ−１抗体が、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６０８）、またはＢＧＢ−Ａ３１７である、実施形態１５に記載の方法。
実施形態１８。チェックポイント阻害薬がＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである、実施形態１３に記載の方法。
実施形態１９。ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストがＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２０。ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはアベルマブである、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２１。チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＣＤ７３、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−４、ＣＤ３９、ＣＳＦ−１Ｒ、またはＩＤＯのアンタゴニストである、実施形態３、４、９、および１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２。癌を有する対象を処置する方法であって、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）であって、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す比を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法。
実施形態２３。癌を有する対象を処置する方法であって、健常な対象の上位９０％（すなわち、下位１０％を除いた任意の値）と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法。
実施形態２４。癌を有する対象を処置する方法であって、
− 癌を有する対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）を有している場合に、
− 対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む方法。
実施形態２５。癌を有する対象を処置する方法であって、
− 対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が、健常な対象の上位９０％（すなわち、下位１０％を除いた任意の値）と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）を有している場合に、
− 対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む方法。
実施形態２６。ＴＣＭ細胞およびＴｅｆｆ細胞が、それぞれＣＤ４＋ＴＣＭおよびＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞である、実施形態２２から２５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７。ＴＣＭ細胞およびＴｅｆｆ細胞が、それぞれＣＤ８＋ＴＣＭおよびＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞である、実施形態２２から２５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８。癌を有する対象を処置する方法であって、炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、（ｉ）より高い循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ）細胞に対する比と、（ｉｉ）より高い循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ）細胞に対する比の両方を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法。
実施形態２９。癌を有する対象を処置する方法であって、健常な対象の上位９０％とそれぞれ同等またはそれよりも高い、（ｉ）循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ）細胞に対する比と、（ｉｉ）循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ）細胞に対する比の両方を有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法。
実施形態３０。癌を有する対象を処置する方法であって、
− 癌を有する対象における循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞、循環ＣＤ８＋ＴＣＭ、循環ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞、および循環ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、（ｉ）より高い循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ）細胞に対する比と、（ｉｉ）より高い循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ）細胞に対する比の両方を有している場合に、
− 対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む方法。
実施形態３１。癌を有する対象を処置する方法であって、
− 癌を有する対象における循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞、循環ＣＤ８＋ＴＣＭ、循環ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞、および循環ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、ならびに対象が健常な対象の上位９０％とそれぞれ同等またはそれよりも高い、（ｉ）循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ）細胞に対する比と、（ｉｉ）循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ）細胞に対する比の両方を有している場合に、
− 対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む方法。
実施形態３２。ＴＣＭ細胞がＣＣＲ７＋およびＣＤ４５ＲＡ−である、実施形態２２から３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３３。Ｔｅｆｆ細胞がＣＣＲ７−およびＣＤ４５ＲＡ＋である、実施形態２２から３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３４。チェックポイント阻害薬がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニストである、実施形態２２から３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３５。チェックポイント阻害薬がＰＤ−１アンタゴニストである、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３６。ＰＤ−１アンタゴニストがＰＤ−１抗体である、実施形態３５に記載の方法。
実施形態３７。ＰＤ−１抗体がニボルマブである、実施形態３６に記載の方法。
実施形態３８。ＰＤ−１抗体が、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６０８）、またはＢＧＢ−Ａ３１７である、実施形態３６に記載の方法。
実施形態３９。チェックポイント阻害薬がＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである、実施形態３４に記載の方法。
実施形態４０。ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストがＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４１。ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、またはアベルマブである、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２。チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＣＤ７３、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−４、ＣＤ３９、ＣＳＦ−１Ｒ、またはＩＤＯのアンタゴニストである、実施形態２２から４１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３。癌または腫瘍が、黒色腫、肺癌、または腎臓癌である、実施形態１から４２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４４。癌がＮＳＣＬＣである、実施形態１から４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５。対象の腫瘍における腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を決定することをさらに含む、実施形態１から４４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６。腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）が高い（≧１０変異／メガベース）場合に、免疫療法、例えばチェックポイント阻害薬が、対象に投与される、実施形態４５に記載の方法。
実施形態４７。癌を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）、および（ｉｉ）高いＴＭＢを有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法。
実施形態４８。癌を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）健常な対象の上位９０％（すなわち、下位１０％を除いた任意の値）と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）、および（ｉｉ）高いＴＭＢを有する対象にチェックポイント阻害薬を投与することを含む方法。
実施形態４９。癌を有する対象を処置する方法であって、
− 癌を有する対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、および、対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）を有している場合に、ならびに
− ＴＭＢを決定すること、およびＴＭＢが高い場合に、
− 対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む方法。
実施形態５０。癌を有する対象を処置する方法であって、
− 対象における循環ＴＣＭ細胞のレベルおよび循環Ｔｅｆｆ細胞のレベルを決定すること、および、対象が健常な対象の上位９０％（すなわち、下位１０％を除いた任意の値）と同等またはそれよりも高い、循環ＴＣＭ細胞の循環Ｔｅｆｆ細胞に対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ」）を有している場合に、ならびに
− ＴＭＢを決定すること、およびＴＭＢが高い場合に、
− 対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
を含む方法。
実施形態５１。対象の腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１のレベルを決定することをさらに含む、実施形態１から５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５２。例えばチェックポイント阻害薬を用いる免疫療法が、ＰＤ−Ｌ１レベルが≧１％または≧５％である場合にのみ、対象に投与される、実施形態５１に記載の方法。
本発明を、さらに限定するものとして解釈されるべきではない以下の例によってさらに例示する。本出願全体で引用されている全ての参考文献の内容は、参照によって本明細書に明確に組み込まれている。
実施例１
大半の癌患者において増大したＣＤ８百分率
末梢ＣＤ８＋Ｔ細胞の数を、黒色腫、結腸癌、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＮＳＣＬＣ）、または扁平上皮肺癌を有するヒト患者において測定した。
新鮮凍結黒色腫（ｎ＝４２）およびＮＳＮＳＣＬＣ（ｎ＝４０）ＦＦＰＥ腫瘍生検、ならびに末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、Ｍｏｆｆｉｔｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒによって提供された（表１）。これらの患者はいずれもチェックポイント阻害薬を用いた処置を受けたことがなかった。局所免疫応答に関しては、ＦＦＰＥ組織における遺伝子発現データを測定して、腫瘍における炎症性シグネチャースコアを算出した（S. Spranger, R. Bao, T. F. Gajewski, Melanoma-intrinsic beta-catenin signaling prevents anti-tumor immunity. Nature 523, 231-235 (2015)）。全身応答に関しては、ＰＢＭＣにおけるＴ細胞亜集団に関するフローサイトメトリー（表２）を使用した。対照ＰＢＭＣ（ｎ＝２６）は、献血プログラムから得た。



図１に示すように、これらの癌患者の大半が、健常な対象に比してより大きい割合の末梢ＣＤ８ Ｔ細胞を有する。
実施例２
癌患者は増大したエフェクターＴ細胞を有する
ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞に占めるナイーブ、セントラルメモリー、エフェクターメモリー、およびエフェクターＴ細胞の百分率を、それぞれ、健常な対象（対照）、黒色腫患者、結腸癌患者、ＮＳＮＳＣ肺癌患者、および扁平上皮肺癌患者において測定し、それぞれ、総ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞のうちの百分率としてプロットした。
Ａｐｐａｙら（V. Appay et al., Memory CD8+ T cells vary in differentiation phenotype in different persistent virus infections. Nature medicine 8, 379-385 (2002)）によって報告されているように、以下の表面マーカーを使用して、これらの細胞型を同定した：ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、およびＣＣＲ７。使用したフローサイトメトリー抗体パネルは実施例１に記載されている。生存ＣＤ３＋シングレットをＣＤ４＋およびＣＤ８＋亜集団に分離し、その後これらの亜集団を、それらのＣＤ４５ＲＡおよびＣＣＲ７発現に基づいて、分化段階によって、ナイーブ、セントラルメモリー、エフェクターメモリー、およびエフェクターと定義した。ＣＤ４＋細胞に関しては、制御性Ｔ細胞ＣＤ２５ｈｉおよびＣＤ１２７ｎｅｇを排除してから分化段階によるゲーティングへ進んだ。使用したゲーティング戦略を図２Ａに示す。
図２Ｂに示す結果は、癌患者が増大したエフェクターＴ細胞集団を有すること、および継続中の免疫応答についての証拠が癌患者の末梢血に存在することを示している。
実施例３
循環ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞は黒色腫において炎症スコアと共に増加する
循環ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルを健常な対象および黒色腫患者において測定し、それらのレベルを、異なるステージの黒色腫の患者において、および腫瘍に異なる状態の炎症を有している患者において比較した。
腫瘍の炎症状態を、炎症遺伝子シグネチャーをスコア化することによって、すなわち、発現のレベルが腫瘍におけるＴ細胞浸潤物の存在とこれまでに関連付けられている、ＦＦＰＥ組織における１３種の遺伝子：ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＤ８Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＣＺＭＫ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＨＬＡ−ＤＯＡ、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ＩＣＯＳ、およびＩＲＦ１（Spranger, et al. Nature 523, 231-235 (2015)）の発現のレベルを測定することによって決定した。各遺伝子の正規化されたＲＳＥＭ値に対し、０．１を加え（ｐａｄ）、ｌｏｇ２変換を行い、試料全体にわたって平均中心化を行った。スコアは、変換後の全ての遺伝子の平均として算出した。
図３に示す結果は、循環ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルが黒色腫において炎症スコアと共に増加することを示している。したがって、ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルは、腫瘍に対する既存の免疫応答のバイオマーカー、および抗ＰＤ１に対する臨床応答に関するバイオマーカーとして使用することができる可能性がある。
実施例４
循環セントラルメモリー対エフェクターＴ細胞比は黒色腫および非扁平上皮非小細胞肺癌の腫瘍部位における免疫炎症性シグネチャーと相関する
循環ＣＤ４＋およびＣＤ８＋セントラルメモリーおよびエフェクターＴ細胞のレベルならびに腫瘍環境における炎症のレベルを、黒色腫および非扁平上皮肺癌患者において測定した。
ステージＩＩ〜ＩＶの黒色腫（ｎ＝４２）および非扁平上皮非小細胞肺（ｎ＝４０）の保存ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍生検、ならびに末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用した。これらの患者はいずれもチェックポイント阻害薬を用いた処置を受けたことがなかった。
ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞および炎症状態のレベルをこれまでの実施例に記載されたように測定した。ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞のレベルを、ＣＤ４＋マーカーの代わりにＣＤ８＋マーカーを使用することを除いてはＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞に関して記載されたように測定した。ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞（「ＴＣＭ」または「ＣＭＴ」）のレベルを、それぞれ、フローサイトメトリーによって、ＣＤ４＋ＣＣＲ７−ＣＤ４５ＲＡ＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋ＣＣＲ７−ＣＤ４５ＲＡ＋Ｔ細胞の数を測定することによって決定した。
図４Ａは、２つの黒色腫試料に関するＣＤ８＋Ｔ細胞のＳＰＡＤＥ生成成熟プロファイルを示す。
図４Ｂは、黒色腫患者における、ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞とＣＤ４＋エフェクターＴ細胞とのレベルの間、およびＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞とＣＤ８＋エフェクターＴ細胞とのレベルの間の逆相関（ｉｎｖｅｒｓｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ）を示す。
ＣＤ４＋セントラルメモリー細胞の、ＣＤ４＋Ｔ細胞のうちの百分率としての数を、対照、非炎症腫瘍を有する黒色腫患者、中間程度の炎症を起こしている腫瘍を有する黒色腫患者、および炎症を起こしている腫瘍を有する黒色腫患者において測定した。結果を図４Ｃに示す。
セントラルメモリーＴ細胞のエフェクターＴ細胞に対する数の比をＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞に関して決定し、その比を、ｘ軸がＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞のＣＤ４＋エフェクターＴ細胞に対する比を表し、ｙ軸がＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞のＣＤ４＋エフェクターＴ細胞に対する比を表すグラフ上にプロットした。これを、黒色腫患者および非扁平上皮肺癌患者に関して行った。グラフを図４Ｄに示し、グラフにおける各点は１人の患者を表す。患者の腫瘍の炎症性スコアを考慮すると、高い炎症性スコアを有する患者は、ほとんどの場合、ＣＤ４＋セントラルメモリーのエフェクターＴ細胞に対する高い比およびＣＤ８＋セントラルメモリーのエフェクターＴ細胞に対する高い比を有する患者であることが理解できる。したがって、炎症性シグネチャースコアによって決定されるような腫瘍における炎症性環境を有している黒色腫および非扁平上皮肺癌の患者は、増加した循環セントラルメモリーＴ細胞（ＣＣＲ７＋、ＣＤ４５ＲＡ−）および減少した循環エフェクターＴ細胞（ＣＣＲ７−、ＣＤ４５ＲＡ＋）を有しており、セントラルメモリー対エフェクター（ＣＭ／Ｅｆｆ）比を算出すると、転写シグネチャースコアに基づいて「炎症を起こしている」と定義された腫瘍を高感度と見なすことができるということが観察された（黒色腫：９２％、９５％ＣＩ：６６．１３〜９９．８％；非扁平上皮非小細胞癌（９１％、９５％ＣＩ：６１．５２〜９９．８％）。
結果は、腫瘍におけるより高い炎症スコアを有する黒色腫および肺癌患者が、ＣＤ４とＣＤ８ Ｔ細胞の両方において、増加した循環セントラルメモリーおよび減少した循環エフェクター細胞を示すということを示している。したがって、循環ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞における循環セントラルメモリーＴ細胞の頻度の循環エフェクターＴ細胞の頻度に対する比は、腫瘍内炎症性スコアのバイオマーカーとして使用することができる可能性があり、腫瘍生検を患者から得る必要がないという利点を有する。
対照試料と研究された腫瘍を有する患者に属する試料とを区別する、明確に異なる循環Ｔ細胞成熟パターンが存在する。本発明者らは、炎症性シグネチャースコアによって決定されるような腫瘍における炎症性環境を有している黒色腫および非扁平上皮肺癌の患者において、特定の循環Ｔ細胞プロファイルを検出した。
これらの知見は、腫瘍における炎症性免疫状況に関係する末梢免疫の特徴付けにおける前進を表す。結果はまた、腫瘍生検に比してより容易に利用できる、癌に対する免疫応答を末梢血において測定できる可能性のある手法も提供する。
実施例５
抗ＰＤ１剤に対する応答を示す患者におけるより高いＣＭ／Ｅｆｆ比
健常な対象および抗ＰＤ−１剤を用いた処置を受けた癌患者の試料を、循環ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＴ細胞、およびエフェクターＴ細胞のレベルに関して分析した。癌患者は、黒色腫、肺癌、または腎臓癌を有していた。
結果を図５Ａに示す。セントラルメモリーＴ細胞：エフェクターＴ細胞の比を、８週間において進行した患者の表示と共に、実施例４に記載されたようにプロットした。結果は、図５Ｂに示されており、８週間の処置後に進行した患者は、ほとんどの場合、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞：エフェクターＴ細胞のより低い比を有する患者であることを示している。
結果は、抗ＰＤ１剤に対する応答を示す患者においてより高いＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比を示している。したがって、循環セントラルメモリー対エフェクターＴ細胞比は、癌患者の、チェックポイント阻害薬、例えばＰＤ−１阻害剤に対する応答を予測するバイオマーカーとして使用することができる。
実施例６
循環Ｔ細胞亜集団は非小細胞肺癌において腫瘍部位における免疫応答およびＰＤ１阻害に対する臨床応答と相関する
概要
ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１軸を標的とする薬剤は癌療法を一変させた。ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１阻害薬に対する臨床応答に影響を及ぼす因子としては、腫瘍遺伝子変異量、腫瘍の免疫浸潤、および局所ＰＤ−Ｌ１発現が挙げられる。チェックポイント遮断薬の非存在下における抗腫瘍免疫応答の末梢相関物を同定するために、黒色腫および非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）患者における循環Ｔ細胞亜集団および対応する瘍遺伝子発現の遡及的研究を行った。腫瘍が増加した炎症性遺伝子転写物を示す黒色腫患者とＮＳＣＬＣ患者の両方が、血中における高いＣＤ４＋およびＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞（ＣＭ）対エフェクターＴ細胞（Ｅｆｆ）比を呈した。そのため、ＮＳＣＬＣの第２のコホートにおけるＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比を評価した。
データは、高いＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比が、増加した腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現と相関することを示した。さらに、ニボルマブを受けたこのＮＳＣＬＣコホートの２２名の患者のうち、高いＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比を有する患者は、より長い無憎悪生存期間（ＰＦＳ）（生存中央値：９１対２１５日）を有していた。これらの知見から、免疫系の状態について知る機会を提供することによって末梢Ｔ細胞亜集団は抗腫瘍免疫応答の状態についての情報を提供するということが示され、また、黒色腫およびＮＳＣＬＣにおけるチェックポイント阻害薬に対する臨床応答の潜在的な血中バイオマーカーが同定される。
導入
黒色腫の処置に関する２０１４年の最初の承認以来、抗ＰＤ１剤は、癌療法を一変させ、黒色腫（Hodi et al. The Lancet Oncology. 2016;17(11):1558-68）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Hui et al. Annals of Oncology. 2017;28(4):874-81）に関する全生存率中央値を２倍超にした。あらゆる患者または癌種が抗ＰＤ１剤から恩恵を受けているわけではないということは明らかである。ＰＤ１／ＰＤＬ１調節経路はＴ細胞のエフェクター活性を阻害するため、抗ＰＤ１剤の有効性は、阻害するカウンターリガンドの存在だけでなく、より重要なことには、活性が治療剤によって解放され得る腫瘍特異的Ｔ細胞の利用可能性にも依存する（Boutros et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(8):473-86）。
療法から恩恵を受け得る癌患者を同定する探索としては、腫瘍生検に対して実施されるいくつかのコンパニオンおよび補完的診断アッセイが挙げられる。これらのアッセイは、腫瘍および腫瘍微小環境におけるＰＤＬ１発現（Herbst et al. Nature. 2014;515(7528):563-7）ならびに腫瘍変異量（ＴＭＢ）を新抗原利用度（ｎｅｏａｎｔｉｇｅｎ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の代替的尺度として（Snyder et al. New England Journal of Medicine. 2014;371(23):2189-99）同定することを目的とする。近年の発見において、ＣＤ８＋Ｔ細胞機能と関連する転写物の発現を通じて評価された活性免疫浸潤物の存在は、抗ＰＤ１剤に対する肯定的な臨床成績と大いに相関する（Spranger et al. Nature. 2015;523(7559):231-5）。
患者の、抗ＰＤ１／ＰＤＬ１剤に対する応答の可能性の決定は、処置のコースのための情報を提供するのに極めて重要であり、容易に評価可能なバイオマーカーの同定を必要とする。組織生検は腫瘍微小環境内で展開される免疫応答について知る機会を提供するが、腫瘍不均一性および多数の腫瘍部位の存在は抗腫瘍免疫応答の大きさの誤った特徴付けを引き起こすおそれがある（Callea et al. Cancer Immunology Research. 2015;3(10):1158-64）。
加えて、この応答の程度は、宿主の免疫系の状態に依存する。因子、例えば、遺伝的背景、年齢、性別、ならびに化学療法および放射線療法等の療法が免疫系に影響を与える（Chen et al. Immunity. 2013;39(1):1-10）。この不均一性は、癌患者における免疫系の状況とそれに関連する臨床成績との評価を改善する必要性を創出する。療法に応答する腫瘍進化の動的な性質は、長期にわたる臨床応答には、この変化する環境に順応するのに適した免疫系が必要である、ということを意味している（Gatenby et al. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2017）。
腫瘍に対して有効な免疫応答には、Ｔ細胞の新抗原利用度（Snyder et al. New England Journal of Medicine. 2014;371(23):2189-99）およびＴ細胞への提示、ならびにその後の、抗原に曝露され活性化したＴ細胞の腫瘍への侵入が必要である。腫瘍は、ＰＤ１との相互作用を通じてＴ細胞における制御機構を活性化するＰＤＬ１を発現することによって、免疫応答を下方制御し得る（Boutros et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(8):473-86）。
血中Ｔ細胞亜集団が腫瘍に対する免疫応答を反映しているかどうかを決定するために、チェックポイント阻害薬が標準的治療の一部となる前に採取された黒色腫およびＮＳＣＬＣ試料における末梢Ｔ細胞および対応する瘍遺伝子発現の横断的遡及的分析を実施した。腫瘍における炎症性転写物の発現の程度と、別々のＣＤ４＋およびＣＤ８＋ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比として表現される循環セントラルメモリー（ＣＭ）およびエフェクター（Ｅｆｆ）ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率との間の相関が観察された。高いＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比は、炎症を起こしている腫瘍と相関する。
腫瘍炎症がチェックポイント阻害薬に対する良好な臨床応答と相関するので、高いＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比がニボルマブ処置ＮＳＣＬＣ患者のコホートにおける臨床成績と相関するかどうかを試験した。このコホートにおいて、高いＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比を有する患者は、より長期のＰＦＳを経験した。炎症を起こしている腫瘍を有する黒色腫およびＮＳＣＬＣ患者、ならびにより長いＰＦＳを有するＮＳＣＬＣ患者が高いＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比を有することを考慮する。したがって、容易に利用できる末梢血試料におけるこれらの比の測定は、免疫系のＴ細胞群の状態の簡便なバイオマーカーである。これらの知見は、末梢免疫、免疫状態、および腫瘍の炎症性状況に対する末梢免疫の関係の特徴付けにおける前進を表す。
方法
組織およびＰＢＭＣ
黒色腫およびＮＳＣＬＣ患者由来の寄託されたＰＢＭＣおよび適合急速凍結（ｆｌａｓｈ ｆｒｏｚｅｎ）腫瘍試料を、Ｍ２ＧＥＮおよびＭｏｆｆｉｔｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｔａｍｐａ、ＦＬ）と共同して、総合的癌治療プロトコルを通じて同意を取得して、得た。対照ＰＢＭＣは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社員ボランティア献血プログラムから得た（表３）。

第２のＮＳＣＬＣコホートに関して、本発明者らはＮＳＣＬＣを有する５７名の患者由来の血液試料を、商業的販売業者（ＭＴ Ｇｒｏｕｐ、ＣＡ）から得た。これらの試料のサブセット（ｎ＝２２）は、臨床治療の一部としてニボルマブを受ける前の患者由来のものであった。第２の血液試料および臨床評価を、処置の開始後８〜１２週間の間に得た。対照血液試料は、ＢＭＳ社員ボランティア血液プログラム（ＢＭＳ ｅｍｐｌｏｙｅｅ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒ ｂｌｏｏｄ ｐｒｏｇｒａｍ）から得て同時に処理した。
フローサイトメトリー
ＰＢＭＣを、近赤外色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いて生存性に関して染色し、遮断し、抗ＣＤ１２７−ＡＦ４８８（クローンＡ０１９５Ｄ５）、抗ＰＤ１−ＰＥ（クローンＥＨ１２）、抗ＣＤ８−ＡＰＣ−Ｒ７００（ＲＰＡ−Ｔ８）、抗ＣＤ２８−ＢＶ６５０（ＣＤ２８．２）、抗ＣＣＲ７−ＢＶ４２１（ＧＯ４３Ｈ７）、抗ＣＤ２５−ＰＥＣｙ７（Ｍ−Ａ２５１）、抗ＰＤ１−ＰＥ（ＥＨ１２）、抗ＣＤ４５ＲＡ−ＢＵＶ３９５（ＨＩ１００）抗ＣＤ４−ＢＵＶ４９５（ＳＫ３）、および抗ＣＤ３ＢＵＶ７３７（ＳＫ７）を含有する抗体混合物においてインキュベートした。
全血試料を採取し、一晩輸送した。次いで、全血を、赤外色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いて生存性に関して染色し、続いて洗浄、ならびに抗ＣＤ４５−ＢＶ４８０（クローンＨＩ３０）、抗ＣＤ４−ＡＦ７００（ＳＫ３）、抗ＣＤ８−ＢＵＶ３９５（ＲＰＡ−Ｔ８）、抗ＣＤ３−ＢＵＶ４９６（ＵＣＨＴ１）、抗ＣＣＲ７−ＢＶ７１１（ＧＯ４３Ｈ７）、抗ＰＤ−１−ＡＰＣ（ＭＩＨ４）、および抗ＣＤ４５ＲＯ−ＢＶ４２１（ＵＣＨＬ１）を含有する抗体混合物を用いた表面染色を行った。全ての試料をＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａ機器上で読み取り、ＦｌｏｗＪｏを用いて分析した。密度正規化事象スパニングツリー進行（ＳＰＡＤＥ）分析（Qiu et al. Nat Biotech. 2011;29(10):886-91）をＣｙｔｏｂａｎｋ（ｗｗｗ．ｃｙｔｏｂａｎｋ．ｏｒｇ）上で実行した。ＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞いずれかの別々のクラスター形成には、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、およびＣＤ２８を使用した。円とカラースケールの両方がクラスターにおける細胞の数を表す。
遺伝子発現および炎症性シグネチャー
総ＲＮＡを、ＡｌｌＰｒｅｐ ＤＮＡ／ＲＮＡ／ｍｉＲＮＡキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を製造業者の推奨するプロトコルに従って使用して、凍結腫瘍から単離した。ＲＮＡの質を評価した後、配列ライブラリーを、ＴｒｕＳｅｑ標準ｍＲＮＡ ＨＴキット（ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して作製した。ライブラリーを、ＥＡゲノミクスサービスのｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ ２５００上で実行した。ペアエンドＦＡＳＴＱファイルをＡＷＳ Ｓ３に保管し、全ての分析をＳｔａｒＣｌｕｓｔｅｒ（Riley J. Star Cluster. http://star.mit.edu/cluster/. 2018）によって創製されたＡＷＳ ＥＣ２ ｃ３．８ｘ ｌａｒｇｅインスタンス上で行った。
遺伝子およびアイソフォーム発現を、ＲＳＥＭ（Li & Dewey BMC Bioinformatics. 2011;12(1):323）ｖ１．１．１３およびＵＣＳＣ ｈｇ１９ゲノムアノテーションを使用して算出した。遺伝子およびアイソフォーム分位点正規化（ｑｕａｎｔｉｌｅ ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）読取り数を算出する追加の工程を、特注のＰｅｒｌスクリプトを使用して実施した。炎症遺伝子発現スコアを、Ｓｐｒａｎｇｅｒら（Nature. 2015;523(7559):231-5）に記載された遺伝子シグネチャーに基づいて、ｌｏｇ２の中心化された正規化データ（ｌｏｇ２， ｃｅｎｔｅｒｅｄ ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ ｄａｔａ）の平均を算出することによって算出した。シグネチャーに含まれる遺伝子としては、ＣＤ８Ａ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＩＣＯＳ、ＧＺＭＫ、ＩＲＦ１、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＨＬＡ−ＤＯＡ、ＨＬＡ−ＤＯＢが挙げられる。次いで、スコアを正規分布の分位点に基づいて、炎症を起こしている、中間程度、および非炎症として分類した。
統計および可視化
Ｔ細胞亜集団の比較を、スチューデントのｔ検定を使用して実施した。非正規分布に関しては、ｔ検定の前にデータを対数変換した。全ての報告されたｐ値を多重比較のために補正した（図６Ａおよび図８Ａ）。
フィッシャーの正確確率検定を、炎症状態およびＰＤＬ１ ＴＰＳ（別個に）に対するＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比の２×２分割表に関して使用した。
ニボルマブを用いた処置を経た患者のＰＦＳ分析に関して、全ての患者は初回用量後少なくとも９０日の経過観察を有した。ＰＦＳは、ニボルマブ注入の初日から医師により確認された疾患進行（臨床またはＣＴにより確認）まで、患者のバイオマーカー特徴について盲検化された科学者によって算出された。右側打切りデータを使用して、カプラン・マイヤー生存推定値およびウィルコクソンｐ値を得た。全ての統計分析をＪＭＰ１３において実施した。
結果
黒色腫および非扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者における循環Ｔ細胞は継続中の免疫応答についての証拠を示す：癌を有する患者は腫瘍抗原に特異的な循環Ｔ細胞を有する（Gros et al. Nat Med. 2016;22(4):433-8）。そのため、本発明者らは、循環Ｔ細胞プールが黒色腫およびＮＳＣＬＣに対する免疫応答を反映し得ると仮定した。この原理をチェックポイント阻害薬の非存在下において評価するために、横断的遡及的研究を、４３名の黒色腫および４０名のＮＳＣＬＣ患者（全て非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）由来の保存ＰＢＭＣにおけるＴ細胞亜集団を使用して実施した。全ての患者は利用可能な適合腫瘍組織を有しており、いずれの患者もチェックポイント剤を用いる前処置を受けていなかった（表３および図６Ａ）。
Ｔ細胞亜集団の分析により、群として、癌患者由来のＰＢＭＣは、対照試料と比較したＥＭおよびＥｆｆＣＤ４＋およびＥｆｆＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率の増加と共に、ＣＤ４＋とＣＤ８＋ナイーブＴ細胞の両方の百分率の減少を呈することが明らかになった（図６Ｂ）。これらの知見は、これらの患者における、自己免疫を有する患者において観察されるような継続中の免疫応答の存在と一致した（Manjarrez-Orduno et al. ImmunoHorizons. 2017;1(7):124-32）。
黒色腫および非扁平上皮ＮＳＣＬＣにおける循環Ｔ細胞プロファイルの局所免疫応答との関連性：これらの患者に存在するＴ細胞分化パターンを評価するために、フローサイトメトリーデータに関するＳＰＡＤＥを実行した（方法を参照のこと）。分化マーカーＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、およびＣＤ２８を使用したＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞のいずれかのクラスター形成は、癌患者において、循環抗原経験Ｔ細胞が、ＣＭ〜初期エフェクターメモリーまたはＥｆｆ表現型のいずれかを呈することを示し、これは、ＣＭ亜集団とＥｆｆ亜集団との間の逆相関関係にも反映されていた（図７Ａ）。
次に、循環Ｔ細胞亜集団が腫瘍において観察される局所免疫状態をどのように反映しているかを評価した。適合凍結腫瘍組織を使用して、免疫関連遺伝子の遺伝子発現プロファイルを評価した。腫瘍を、炎症遺伝子シグネチャースコアの分位点に基づいて、炎症を起こしている、中間程度、および非炎症と定義した。炎症を起こしている対非炎症腫瘍の更なる分析を通じて、腫瘍炎症と循環セントラルメモリーおよびエフェクターＴ細胞の百分率との間の相関を観察し、これは大きさの点では同等であるが、異なる方向を示した。
ＣＤ４＋とＣＤ８＋Ｔ細胞の両方に関して、炎症を起こしている腫瘍と正の相関を示した末梢血集団は、エフェクターＴ細胞亜集団ではなく、ＣＭ集団であった（図７Ｂ）。
ＣＭＴ細胞とＥｆｆＴ細胞との間の逆相関関係を考慮して、ＣＭ／Ｅｆｆ比をＣＤ４＋とＣＤ８＋Ｔ細胞の両方に関して算出した（図７Ｃ）。遺伝子発現による炎症を起こしている腫瘍を有する患者は、高いＣＭ／Ｅｆｆ比（右上角）となる傾向を有していた。
高い炎症スコアを有する患者におけるＣＭ／Ｅｆｆ比は、本研究において使用された健常な対照試料の比と同等である。そのため、対照試料の９０パーセンタイルを使用して、低いおよび高いＣＭ／Ｅｆｆ比を区別し、炎症を起こしている黒色腫およびＮＳＣＬＣ腫瘍が非炎症腫瘍と比較して高いＣＭ／Ｅｆｆ比を有していることを観察した。
ＮＳＣＬＣにおける循環ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比はチェックポイント阻害薬に応答したより長い無憎悪生存期間と関連する：ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比を免疫系のＴ細胞群の状況を評価するツールとして評価するために、血液をＮＳＣＬＣ患者の第２のコホート（ｎ＝５７）から採取した。これらの分析により、ＣＤ４＋とＣＤ８＋Ｔ細胞の両方におけるナイーブ区画の低減およびＥｆｆＴ細胞亜集団の増大が再現性のある知見であることが確認された（図８Ａ）。
ＰＤＬ１はインターフェロンガンマ誘導遺伝子である（Garcia-Diaz et al. Cell reports. 2017;19(6):1189-201）。したがって、抗腫瘍免疫応答中に産生されたインターフェロンガンマがＰＤＬ１の上方制御をもたらすかどうかを評価した。
ＰＤＬ１発現を測定した２３名の患者において、ＰＤＬ１腫瘍比率スコアの百分率（％ＴＰＳ）における二峰性分布（図８Ｂ）を観察した。このパターンに基づいて、患者を、アンチモード（２５％ＴＰＳ）においてＰＤＬ１ｎｅｇ／ｌｏｗおよびＰＤＬ１ｈｉｇｈに分けた。より高い炎症性シグネチャーと関連することがこれまでに見出されている（図７Ｃ）高いＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比は、腫瘍における高いＰＤＬ１発現と相関した（図８Ｃ、フィッシャーの正確確率ｐ＜０．０２５）。
これらのＮＳＣＬＣ患者のサブセットは、臨床治療の一部としてニボルマブを受け続けた（ｎ＝２２）。ベースライン時に高いＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比を有していた患者は、低いＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比を有していた患者と比較して長期のＰＦＳを有していた（図８Ｄ、ウィルコクソン検定ｐ＜０．０５、生存期間中央値（ｍｅｄｉａｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ）「低い」比：９１日、「高い」比２１５日）。
ニボルマブ処置の開始のおよそ３か月後に得た第２の血液試料は、「低い」と区分された患者においては、「高い」と分類された患者と対照的に、ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比の大きな変化を示さなかった（図１０）。１１名の元々「低い」患者のうちでは７名のみが依然としてニボルマブ処置中であり、１１名の「高い」患者のうちでは１０名であるのと対照的であった。
考察
提示されたデータは、循環ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比と、黒色腫およびＮＳＣＬＣにおける腫瘍炎症、ならびにＮＳＣＬＣにおける、腫瘍における増加したＰＤＬ１発現およびニボルマブ処置に応答したより長いＰＦＳとの間の相関を示している。本発明者らの知る限り、循環Ｔ細胞亜集団をＮＳＣＬＣにおけるチェックポイント阻害薬に対する応答の予測バイオマーカーとして同定するのはこれが初めてである。
ＣＭＴ細胞（ＣＤ４およびＣＤ８）のより高い頻度と増加した腫瘍炎症性プロファイルとの間の関連性は、ＣＭＴ細胞は生涯の免疫原性経験の主要なレポジトリーであるという報告（Berger et al. The Journal of clinical investigation. 2008;118(1):294-305、Wherry et al. Nature immunology. 2003;4(3):225-34）と一致している。それにもかかわらず、循環中のＥｆｆＴ細胞の頻度と腫瘍における炎症シグネチャーとの間の逆相関関係は、驚くべきこと、また予測できないことであり、腫瘍に達することができない高分化型Ｔ細胞の存在を反映している可能性がある。
本発明者らは、腫瘍に対する免疫応答を反映しているというよりはむしろ、ＣＭ／Ｅｆｆ比は、免疫系の状況を評価する手段であると仮定している。このモデルの場合、ＣＭ／Ｅｆｆ比によって評価される免疫状態は、対象の、チェックポイント阻害薬により増強することができる腫瘍に対する免疫応答を開始する能力と関連し得る。このモデルは、炎症を起こしている腫瘍を有する癌患者を検出する本分析の高い感度（＞９０％、図７Ｃ）と一致している。それにもかかわらず、他の因子、例えばＴＭＢもまた抗腫瘍応答において役割を果たすため（Goodman et al. Molecular cancer therapeutics. 2017;16(11):2598-608）、その低い特異性は、抗腫瘍応答の多因子的性質を強調している。
これらの知見は、免疫系の状況が抗腫瘍応答にどのように影響を与えるかについて知る機会を提供する。チェックポイント阻害薬に対する長期の臨床応答は、腫瘍特異的Ｔ細胞の存在、および免疫系の腫瘍と共に発達する能力に依存する。したがって、主要なＴ細胞応答は、優性抗原が消失または変異するにつれて変わる（Purroy et al. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2017;7(4)）。このモデル下では、高いＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比を有する患者において観察されるように、腫瘍に対する増加した免疫学的圧力（増加した炎症シグネチャー）は、免疫抑制腫瘍生存機構としてのＰＤＬ１の上方制御を駆動し得る（Taube et al. Science translational medicine. 2012;4(127):127ra37）。
これらの結果は、ＣＤ４およびＣＤ８＋メモリーＴ細胞（Ｔ ｃｅｌｌ ｍｅｍｏｒｙ）の百分率はイピリムマブを用いて処置された黒色腫患者における臨床応答と相関するというこれまでの報告（Tietze et al. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2017;75:268-79、Subrahmanyam et al. Journal for immunotherapy of cancer. 2018;6(1):18）と合致する。さらに、４名の黒色腫患者（２名が安定疾患、１名が進行性疾患、および１名が部分応答）の近年の分析は、より長い生存期間を有する２名の患者におけるセントラルメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞の増加を示している（Takeuchi et al.. International Immunology. 2017:dxx073-dxx）。このデータは、黒色腫における末梢免疫細胞および末梢免疫細胞とチェックポイント阻害薬に対する応答との相関に関する近年の報告であって、増加したＣＤ８＋ＣＭＴ細胞と臨床応答との間の関連性も見出した、報告に一致している（Krieg et al. Nature medicine. 2018）。しかしながら、集団の非常に重複する範囲のため、チェックポイント阻害薬に応答するより高い可能性を有する患者を同定するためのそれらの使用は限定される。本発明者らのデータは、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ＣＭおよびエフェクターＴ細胞がどのようにチェックポイント阻害薬に対する応答の指標となっているかということを示しているが、その理由は、おそらくはそれらの全てが抗腫瘍応答に寄与するからである（Ahrends et al. Immunity. 2017;47(5):848-61.e5、Klebanoff et al. Proc. Nat'l Acad Sci USA. 2005;102(27):9571-6）。Ｔ細胞状況に関するこれら全ての相関物の、単純なパラメーターへの統合は、本発明者らがチェックポイント阻害薬療法からの臨床的利益を経験する可能性が最も高いＮＳＣＬＣ患者をより良好に同定することを可能とする。
チェックポイント阻害薬に対する一次抵抗性および短期の臨床応答の根底にある機構を理解する明確な必要性が存在する。本発明者らのデータは、ＣＭ／ＥｆｆＴ細胞比の相対頻度によって測定される免疫系のＴ細胞群の状態が寄与機構となり得るということを示唆している。さらに、免疫療法から恩恵を受け得る患者の数を改善することは、抗腫瘍応答に対するＴ細胞亜集団の相対的寄与度についての包括的分析を必要とする。この課題には、低減したナイーブＴ細胞レパートリーが機能性Ｔ細胞欠乏、およびＣＭＴ細胞のＴ細胞レパートリーを補充する能力に寄与するかどうかを理解することが含まれる（Klebanoff et al. Proc. Nat'l Acad Sci USA. 2005;102(27):9571-6）。機能レベルでは、黒色腫患者のＰＤ１＋ＣＤ１１ａ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるアポトーシス促進分子Ｂｉｍの高いレベルは抗ＰＤ１処置後のより短い生存と関連するが、その理由は、おそらくはＢｉｍが抗腫瘍特異的Ｔ細胞のアポトーシスを誘導し得るからである（Dronca et al. JCI Insight. 2016;1(6)）。臨床的利益と関連する抗ＰＤ１の初期の薬力学的効果は、ＰＤ１＋Ｔ細胞における増殖マーカーｋｉ６７（Huang et al. Nature. 2017;545:60、Kamphorst et al. Proc. Nat'l Acad Sci USA. 2017;114(19):4993-8）、または特定のメモリー亜型（Yan et al. JCI Insight. 2018;3(8)）の発現の程度である。これらのＴ細胞亜集団およびその互いとの関係についての総合的分析により、抗ＰＤ１療法に対する一次抵抗性の背後にある機構のより良好な理解がもたらされるだろう。これに加えて、チェックポイント療法中の患者におけるＴＣＲレパートリーと遺伝子発現との包括的分析により、この特定の問題が明らかになるだろう。免疫系を評価する本方法は、それが投げかける全ての問題にもかかわらず、ＴＭＢおよびＰＤＬ１を既に含んでいる包括的評価に加えるべき容易に利用できる循環バイオマーカーをもたらす。要約すると、これらのアッセイは、どの患者がチェックポイント阻害薬に応答し得るか、および他の薬剤からより多くの利益を得る可能性のある患者についてのより良好な予測を可能にし得る。

Claims (15)

  1. 癌を有するヒト対象の腫瘍における炎症性環境の存在を決定するインビトロ方法であって、対象から得られた試料における循環セントラルメモリーＴ細胞のレベル（「ＴＣＭレベル」）および循環エフェクターメモリーＴ細胞のレベル（「Ｔｅｆｆレベル」）を決定することを含み、
    （ａ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象における循環ＴＣＭレベルのＴｅｆｆレベルに対する比（「ＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比」）、および／または
    （ｂ）健常な対象（もしくは対照）の上位９０％よりも高いもしくはそれと同等の、対象におけるＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比
    が、腫瘍環境が炎症を起こしていることを示す、インビトロ方法。
  2. 癌を有するヒト対象の、チェックポイント阻害薬に対する応答の可能性を決定するインビトロ方法であって、対象から得られた試料におけるＴＣＭレベルおよびＴｅｆｆレベルを決定することを含み、
    （ｉ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象におけるＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比、および／または
    （ｉｉ）健常な対象の上位９０％と同等もしくはそれよりも高い、対象におけるＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比
    が、対象がチェックポイント阻害薬に応答する可能性が高いことを示す、インビトロ方法。
  3. 癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬であって、対象が
    （ａ）（ｉ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比、および／または（ｉｉ）健常な対象の上位９０％と同等もしくはそれよりも高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比、あるいは
    （ｂ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、（ｉ）より高い循環ＣＤ４＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ４ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比、および／または（ｉｉ）より高い循環ＣＤ８＋ＴＣＭ細胞の循環ＣＤ８ Ｔｅｆｆ（「ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ」）細胞に対する比、あるいは
    （ｃ）健常な対象の上位９０％とそれぞれ同等またはそれよりも高い、（ｉ）ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆ、および／または（ｉｉ）ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆ、あるいは
    （ｄ）（ｉ）炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、より高い、対象におけるＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比、および（ｉｉ）腫瘍遺伝子変異量（「ＴＭＢ」）≧１０変異／メガベース、あるいは
    （ｅ）（ｉ）健常な対象の上位９０％と同等またはそれよりも高い、対象におけるＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比、および（ｉｉ）ＴＭＢ≧１０変異／メガベース
    を有する、使用のためのチェックポイント阻害薬。
  4. 癌を有する対象の処置における使用のためのチェックポイント阻害薬であって、処置が
    （ａ）（ｉ）対象におけるＴＣＭおよびＴｅｆｆレベルを決定すること、ならびに（ｉｉ）対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比してより高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
    （ｂ）（ｉ）対象におけるＴＣＭレベルおよびＴｅｆｆレベルを決定すること、ならびに（ｉｉ）対象が健常な対象の上位９０％と同等もしくはそれよりも高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆ比を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
    （ｃ）（ｉ）対象におけるＣＤ４＋およびＣＤ８＋ＴＣＭレベル、および、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔｅｆｆレベルを決定すること、ならびに（ｉｉ）対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象に比して、それぞれ、（Ａ）より高いＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋Ｔｅｆｆと、（Ｂ）より高い循環ＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆの両方を有している場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
    （ｄ）（ｉ）対象におけるＣＤ４＋およびＣＤ８＋ＴＣＭレベル、および、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔｅｆｆレベルを決定すること、ならびに（ｉｉ）ＣＤ４＋ＴＭＣ：ＣＤ４＋ＴｅｆｆとＣＤ８＋ＴＭＣ：ＣＤ８＋Ｔｅｆｆの両方が、それぞれ、健常な対象の上位９０％と同等もしくはそれよりも高い場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
    （ｅ）（ｉ）対象におけるＴＣＭおよびＴｅｆｆレベルを決定すること、（ｉｉ）ＴＭＢを決定すること、ならびに（ｉｉｉ）（Ａ）対象が炎症性環境を有していない腫瘍を有するヒト対象よりも高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆを有している、および（Ｂ）ＴＭＢが≧１０変異／メガベースである場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること、または
    （ｆ）（ｉ）対象におけるＴＣＭおよびＴｅｆｆレベルを決定すること、（ｉｉ）ＴＭＢを決定すること、ならびに（ｉｉｉ）（Ａ）対象が健常な対象の上位９０％と同等もしくはそれよりも高いＴＣＭ：Ｔｅｆｆを有している、および（Ｂ）ＴＭＢが≧１０変異／メガベースである場合に、対象にチェックポイント阻害薬を投与すること
    を含む、使用のためのチェックポイント阻害薬。
  5. 方法または処置が、対象の腫瘍から得られた試料におけるＰＤ−Ｌ１のレベルをインビトロで決定することをさらに含む、請求項１もしくは２に記載のインビトロ方法、または請求項３もしくは４に記載の使用のためのチェックポイント阻害薬。
  6. ＰＤ−Ｌ１レベルが≧１％または≧５％である場合にのみ対象に投与される、請求項３から５のいずれか一項に記載のチェックポイント阻害薬。
  7. （ｉ）ＴＣＭ細胞がＣＤ４＋ＴＣＭ細胞であり、Ｔｅｆｆ細胞がＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞である、または
    （ｉｉ）ＴＣＭ細胞がＣＤ８＋ＴＣＭ細胞であり、Ｔｅｆｆ細胞がＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞である、または
    （ｉｉｉ）ＴＣＭ細胞がＣＤ４＋ＴＣＭ細胞およびＣＤ８＋ＴＣＭ細胞であり、Ｔｅｆｆ細胞がＣＤ４＋Ｔｅｆｆ細胞およびＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞である
    請求項１、２、もしくは５のいずれかに記載のインビトロ方法、または請求項３から６のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害薬。
  8. ＴＣＭ細胞がＣＣＲ７＋およびＣＤ４５ＲＡ−である、請求項１、２、５、もしくは７のいずれかに記載のインビトロ方法、または請求項３から７のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害薬。
  9. Ｔｅｆｆ細胞がＣＣＲ７−およびＣＤ４５ＲＡ＋である、請求項１、２、５、７、もしくは８のいずれかに記載のインビトロ方法、または請求項３から８のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害薬。
  10. チェックポイント阻害薬がＰＤ−１抗体を含む、請求項２、５、もしくは７から９のいずれかに記載のインビトロ方法、または請求項３から９のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害薬。
  11. ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６０８）、およびＢＧＢ−Ａ３１７からなる群から選択される、請求項１０に記載のインビトロ方法または使用のためのチェックポイント阻害薬。
  12. チェックポイント阻害薬がＰＤ−Ｌ１抗体を含む、請求項２から１１のいずれか一項に記載のインビトロ方法または使用のためのチェックポイント阻害薬。
  13. ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびアベルマブからなる群から選択される、請求項１２に記載のインビトロ方法または使用のためのチェックポイント阻害薬。
  14. チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＣＤ７３、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−４、ＣＤ３９、ＣＳＦ−１Ｒ、またはＩＤＯのアンタゴニストを含む、請求項２から１３のいずれか一項に記載のインビトロ方法または使用のためのチェックポイント阻害薬。
  15. 癌または腫瘍が、黒色腫、ＮＳＣＬＣ等の肺癌、または腎臓癌である、請求項１から１４のいずれか一項に記載のインビトロ方法または使用のためのチェックポイント阻害薬。
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