JP2020528457A5 - - Google Patents
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Description
特に断りのない限り、本明細書で使用される方法および技術は一般に、当技術分野で周知かつ慣例の方法に従って、また、本明細書に示されるもしくは引用される種々の参照文献に記載されている様式で実施される。
本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］エンドスタチンと化学療法薬とを含んでなり、前記化学療法薬がＤＮＡ二本鎖切断を誘導する化学療法薬である、医薬組成物。
［２］薬学上許容される担体をさらに含んでなる、上記［１］に記載の医薬組成物。
［３］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］腫瘍または癌の治療において使用するための上記［１］〜[３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］前記腫瘍または癌はＰ５３機能を欠損している、上記［４］に記載の医薬組成物。
［６］前記腫瘍または癌はＰ５３機能が正常である、上記［５］に記載の医薬組成物。
［７］前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、上記［５］または［６］に記載の医薬組成物。
［８］前記エンドスタチンが
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［１］〜[７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］エンドスタチンと化学療法薬とを含み、前記化学療法薬がＤＮＡ二本鎖切断を誘導する化学療法薬である、薬物の組合せ。
［１０］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［９］に記載の薬物の組合せ。
［１１］腫瘍または癌の治療において使用するための上記［９］または［１０］に記載の薬物の組合せ。
［１２］前記腫瘍または癌はＰ５３機能を欠損している、上記［１１］に記載の薬物の組合せ。
［１３］前記腫瘍または癌はＰ５３機能が正常である、上記［１１］に記載の薬物の組合せ。
［１４］前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、上記［１２］または［１３］に記載の薬物の組合せ。
［１５］前記エンドスタチンおよび化学療法薬が同時にまたは逐次に投与される、上記［９］〜[１４］のいずれかに記載の薬物の組合せ。
［１６］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［９］〜[１５］のいずれかに記載の薬物の組合せ。
［１７］ａ）エンドスタチンまたはエンドスタチンを含有する医薬組成物である第１の薬剤と；ｂ）化学療法薬である第２の薬剤（ここで、前記化学療法薬は、ＤＮＡ二本鎖切断を誘導する化学療法薬である）とを含んでなるキット。
［１８］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［１７］に記載のキット。
［１９］腫瘍または癌の治療において使用するための上記［１７］または［１８］に記載のキット。
［２０］前記腫瘍または癌はＰ５３機能を欠損している、上記［１９］に記載のキット。
［２１］前記腫瘍または癌はＰ５３機能が正常である、上記［１９］に記載のキット。
［２２］前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、上記［２０］または［２１］に記載のキット。
［２３］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［１７］〜[２２］のいずれかに記載のキット。
［２４］ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画に対して細胞の感受性を増強するための方法であって、前記細胞をエンドスタチンと接触させる工程を含んでなり、前記細胞はＰ５３機能を欠損している、方法。
［２５］前記細胞が腫瘍細胞または癌細胞である、上記［２４］に記載の方法。
［２６］前記腫瘍細胞または癌細胞が非小細胞肺癌細胞または黒色腫細胞である、上記［２５］に記載の方法。
［２７］イン・ビボまたはイン・ビトロで行われる、上記［２４］〜[２６］のいずれかに記載の方法。
［２８］前記の細胞をエンドスタチと接触させる工程が、ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画と同時にまたは逐次に行われる、上記［２４］〜[２７］のいずれかに記載の方法。
［２９］前記細胞が、ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の前にエンドスタチンと接触される、上記［２８］に記載の方法。
［３０］前記細胞が、ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の後にエンドスタチンと接触される、上記［２９］に記載の方法。
［３１］前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画が放射線療法および／または化学療法薬の投与である、上記［２４］〜[３０］のいずれかに記載の方法。
［３２］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［３１］に記載の方法。
［３３］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［２４］〜[３２］のいずれかに記載の方法。
［３４］腫瘍または癌の治療のための、ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画との併用薬の製造におけるエンドスタチンの使用。
［３５］前記腫瘍または癌はＰ５３機能を欠損している、上記［３４］に記載の使用。
［３６］前記腫瘍または癌はＰ５３機能が正常である、上記［３４］に記載の使用。
［３７］前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の治療用量が単独で使用される場合の治療計画の治療用量よりも少ない、上記［３６］に記載の使用。
［３８］前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、上記［３４］〜[３７］のいずれかに記載の使用。
［３９］前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画が放射線療法および／または化学療法薬である、上記［３４］〜[３８］のいずれかに記載の使用。
［４０］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［３９］に記載の使用。
［４１］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［３４］〜[４０］のいずれかに記載の使用。
［４２］対象において腫瘍または癌を治療する方法であって、
ａ）前記対象においてＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画を行うこと；および
ｂ）前記対象にエンドスタチンを投与すること
を含んでなる、方法。
［４３］前記腫瘍または癌はＰ５３機能を欠損している、上記［４２］に記載の方法。
［４４］前記腫瘍または癌はＰ５３機能が正常である、上記［４２］に記載の方法。
［４５］前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の治療用量が、単独で使用される場合の治療計画の治療用量よりも少ない、上記［４４］に記載の方法。
［４６］前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、上記［４２］〜[４５］のいずれかに記載の方法。
［４７］前記の細胞をエンドスタチンと接触させる工程が、前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画と同時にまたは逐次に行われる、上記［４２］〜[４６］のいずれかに記載の方法。
［４８］エンドスタチンが前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の前に前記対象に投与される、上記［４７］に記載の方法。
［４９］エンドセリンがＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の後に前記対象に投与される、上記［４７］に記載の方法。
［５０］前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画が放射線療法および／または化学療法薬である、上記［４２］〜[４９］のいずれかに記載の方法。
［５１］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［５０］に記載の方法。
［５２］前記対象がヒトである、上記［４２］〜[５１］のいずれかに記載の方法。
［５３］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［４２］〜[５２］のいずれかに記載の方法。
［５４］ａ）細胞においてＤＮＡ二本鎖切断を誘導すること；およびｂ）前記細胞をエンドスタチンと接触させることを含む、アポトーシスを誘導するための方法。
［５５］前記細胞が腫瘍細胞または癌細胞である、上記［５４］に記載の方法。
［５６］前記腫瘍細胞または癌細胞はＰ５３機能を欠損している、上記［５５］に記載の方法。
［５７］前記腫瘍細胞または癌細胞はＰ５３機能が正常である、上記［５５］に記載の方法。
［５８］細胞においてＤＮＡ二本鎖切断を誘導する工程において適用される用量が、その治療計画が単独で使用される場合に適用される用量よりも少ない、上記［５７］に記載の方法。
［５９］前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、上記［５５］〜[５８］のいずれかに記載の方法。
［６０］細胞においてＤＮＡ二本鎖切断を誘導する工程が、前記細胞をエンドスタチンと接触させる工程と同時にまたは逐次に行われる、上記［５４］〜[５９］のいずれかに記載の方法。
［６１］前記細胞が、前記細胞においてＤＮＡ二本鎖切断を誘導する前にエンドスタチンと接触される、上記［６０］に記載の方法。
［６２］前記細胞が、前記細胞においてＤＮＡ二本鎖切断を誘導された後にエンドスタチンと接触される、上記［６０］に記載の方法。
［６３］前記ＤＮＡ二本鎖切断が、前記細胞に照射を行うことまたは前記細胞を化学療法薬と接触させることにより誘導される、上記［５４］〜[６２］のいずれかに記載の方法。
［６４］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［６３］に記載の方法。
［６５］イン・ビトロまたはイン・ビボで行われる、上記［５４］〜[６４］のいずれかに記載の方法。
［６６］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［４２］〜[５２］のいずれかに記載の方法。
［６７］細胞においてアポトーシスを誘導するための薬剤の製造におけるエンドスタチンの使用であって、前記細胞はＤＮＡ二本鎖切断を生じさせられる、使用。
［６８］前記細胞が腫瘍細胞または癌細胞である、上記［６７］に記載の使用。
［６９］前記腫瘍細胞または癌細胞はＰ５３機能を欠損している、上記［６８］に記載の使用。
［７０］前記腫瘍細胞または癌細胞はＰ５３機能が正常である、上記［６８］に記載の使用。
［７１］前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、上記［６８］〜[７０］のいずれかに記載の使用。
［７２］前記細胞は放射線照射または化学療法薬への曝露によりＤＮＡ二本鎖切断を生じさせられる、上記［６７］〜[７１］のいずれかに記載の使用。
［７３］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［７２］に記載の使用。
［７４］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［６７］〜[７３］のいずれかに記載の使用。
［７５］生体サンプルにおいてＤＮＡ−ＰＫｃｓ活性を阻害する方法であって、前記生体サンプルをエンドスタチンと接触させることを含んでなる、方法。
［７６］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［７５］に記載の方法。
本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］エンドスタチンと化学療法薬とを含んでなり、前記化学療法薬がＤＮＡ二本鎖切断を誘導する化学療法薬である、医薬組成物。
［２］薬学上許容される担体をさらに含んでなる、上記［１］に記載の医薬組成物。
［３］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］腫瘍または癌の治療において使用するための上記［１］〜[３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］前記腫瘍または癌はＰ５３機能を欠損している、上記［４］に記載の医薬組成物。
［６］前記腫瘍または癌はＰ５３機能が正常である、上記［５］に記載の医薬組成物。
［７］前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、上記［５］または［６］に記載の医薬組成物。
［８］前記エンドスタチンが
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［１］〜[７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］エンドスタチンと化学療法薬とを含み、前記化学療法薬がＤＮＡ二本鎖切断を誘導する化学療法薬である、薬物の組合せ。
［１０］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［９］に記載の薬物の組合せ。
［１１］腫瘍または癌の治療において使用するための上記［９］または［１０］に記載の薬物の組合せ。
［１２］前記腫瘍または癌はＰ５３機能を欠損している、上記［１１］に記載の薬物の組合せ。
［１３］前記腫瘍または癌はＰ５３機能が正常である、上記［１１］に記載の薬物の組合せ。
［１４］前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、上記［１２］または［１３］に記載の薬物の組合せ。
［１５］前記エンドスタチンおよび化学療法薬が同時にまたは逐次に投与される、上記［９］〜[１４］のいずれかに記載の薬物の組合せ。
［１６］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［９］〜[１５］のいずれかに記載の薬物の組合せ。
［１７］ａ）エンドスタチンまたはエンドスタチンを含有する医薬組成物である第１の薬剤と；ｂ）化学療法薬である第２の薬剤（ここで、前記化学療法薬は、ＤＮＡ二本鎖切断を誘導する化学療法薬である）とを含んでなるキット。
［１８］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［１７］に記載のキット。
［１９］腫瘍または癌の治療において使用するための上記［１７］または［１８］に記載のキット。
［２０］前記腫瘍または癌はＰ５３機能を欠損している、上記［１９］に記載のキット。
［２１］前記腫瘍または癌はＰ５３機能が正常である、上記［１９］に記載のキット。
［２２］前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、上記［２０］または［２１］に記載のキット。
［２３］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［１７］〜[２２］のいずれかに記載のキット。
［２４］ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画に対して細胞の感受性を増強するための方法であって、前記細胞をエンドスタチンと接触させる工程を含んでなり、前記細胞はＰ５３機能を欠損している、方法。
［２５］前記細胞が腫瘍細胞または癌細胞である、上記［２４］に記載の方法。
［２６］前記腫瘍細胞または癌細胞が非小細胞肺癌細胞または黒色腫細胞である、上記［２５］に記載の方法。
［２７］イン・ビボまたはイン・ビトロで行われる、上記［２４］〜[２６］のいずれかに記載の方法。
［２８］前記の細胞をエンドスタチと接触させる工程が、ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画と同時にまたは逐次に行われる、上記［２４］〜[２７］のいずれかに記載の方法。
［２９］前記細胞が、ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の前にエンドスタチンと接触される、上記［２８］に記載の方法。
［３０］前記細胞が、ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の後にエンドスタチンと接触される、上記［２９］に記載の方法。
［３１］前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画が放射線療法および／または化学療法薬の投与である、上記［２４］〜[３０］のいずれかに記載の方法。
［３２］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［３１］に記載の方法。
［３３］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［２４］〜[３２］のいずれかに記載の方法。
［３４］腫瘍または癌の治療のための、ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画との併用薬の製造におけるエンドスタチンの使用。
［３５］前記腫瘍または癌はＰ５３機能を欠損している、上記［３４］に記載の使用。
［３６］前記腫瘍または癌はＰ５３機能が正常である、上記［３４］に記載の使用。
［３７］前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の治療用量が単独で使用される場合の治療計画の治療用量よりも少ない、上記［３６］に記載の使用。
［３８］前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、上記［３４］〜[３７］のいずれかに記載の使用。
［３９］前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画が放射線療法および／または化学療法薬である、上記［３４］〜[３８］のいずれかに記載の使用。
［４０］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［３９］に記載の使用。
［４１］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［３４］〜[４０］のいずれかに記載の使用。
［４２］対象において腫瘍または癌を治療する方法であって、
ａ）前記対象においてＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画を行うこと；および
ｂ）前記対象にエンドスタチンを投与すること
を含んでなる、方法。
［４３］前記腫瘍または癌はＰ５３機能を欠損している、上記［４２］に記載の方法。
［４４］前記腫瘍または癌はＰ５３機能が正常である、上記［４２］に記載の方法。
［４５］前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の治療用量が、単独で使用される場合の治療計画の治療用量よりも少ない、上記［４４］に記載の方法。
［４６］前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、上記［４２］〜[４５］のいずれかに記載の方法。
［４７］前記の細胞をエンドスタチンと接触させる工程が、前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画と同時にまたは逐次に行われる、上記［４２］〜[４６］のいずれかに記載の方法。
［４８］エンドスタチンが前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の前に前記対象に投与される、上記［４７］に記載の方法。
［４９］エンドセリンがＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の後に前記対象に投与される、上記［４７］に記載の方法。
［５０］前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画が放射線療法および／または化学療法薬である、上記［４２］〜[４９］のいずれかに記載の方法。
［５１］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［５０］に記載の方法。
［５２］前記対象がヒトである、上記［４２］〜[５１］のいずれかに記載の方法。
［５３］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［４２］〜[５２］のいずれかに記載の方法。
［５４］ａ）細胞においてＤＮＡ二本鎖切断を誘導すること；およびｂ）前記細胞をエンドスタチンと接触させることを含む、アポトーシスを誘導するための方法。
［５５］前記細胞が腫瘍細胞または癌細胞である、上記［５４］に記載の方法。
［５６］前記腫瘍細胞または癌細胞はＰ５３機能を欠損している、上記［５５］に記載の方法。
［５７］前記腫瘍細胞または癌細胞はＰ５３機能が正常である、上記［５５］に記載の方法。
［５８］細胞においてＤＮＡ二本鎖切断を誘導する工程において適用される用量が、その治療計画が単独で使用される場合に適用される用量よりも少ない、上記［５７］に記載の方法。
［５９］前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、上記［５５］〜[５８］のいずれかに記載の方法。
［６０］細胞においてＤＮＡ二本鎖切断を誘導する工程が、前記細胞をエンドスタチンと接触させる工程と同時にまたは逐次に行われる、上記［５４］〜[５９］のいずれかに記載の方法。
［６１］前記細胞が、前記細胞においてＤＮＡ二本鎖切断を誘導する前にエンドスタチンと接触される、上記［６０］に記載の方法。
［６２］前記細胞が、前記細胞においてＤＮＡ二本鎖切断を誘導された後にエンドスタチンと接触される、上記［６０］に記載の方法。
［６３］前記ＤＮＡ二本鎖切断が、前記細胞に照射を行うことまたは前記細胞を化学療法薬と接触させることにより誘導される、上記［５４］〜[６２］のいずれかに記載の方法。
［６４］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［６３］に記載の方法。
［６５］イン・ビトロまたはイン・ビボで行われる、上記［５４］〜[６４］のいずれかに記載の方法。
［６６］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［４２］〜[５２］のいずれかに記載の方法。
［６７］細胞においてアポトーシスを誘導するための薬剤の製造におけるエンドスタチンの使用であって、前記細胞はＤＮＡ二本鎖切断を生じさせられる、使用。
［６８］前記細胞が腫瘍細胞または癌細胞である、上記［６７］に記載の使用。
［６９］前記腫瘍細胞または癌細胞はＰ５３機能を欠損している、上記［６８］に記載の使用。
［７０］前記腫瘍細胞または癌細胞はＰ５３機能が正常である、上記［６８］に記載の使用。
［７１］前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、上記［６８］〜[７０］のいずれかに記載の使用。
［７２］前記細胞は放射線照射または化学療法薬への曝露によりＤＮＡ二本鎖切断を生じさせられる、上記［６７］〜[７１］のいずれかに記載の使用。
［７３］前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、上記［７２］に記載の使用。
［７４］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［６７］〜[７３］のいずれかに記載の使用。
［７５］生体サンプルにおいてＤＮＡ−ＰＫｃｓ活性を阻害する方法であって、前記生体サンプルをエンドスタチンと接触させることを含んでなる、方法。
［７６］前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、上記［７５］に記載の方法。
Claims (44)
- エンドスタチンと化学療法薬とを含んでなり、前記化学療法薬がＤＮＡ二本鎖切断を誘導する化学療法薬である、医薬組成物。
- 薬学上許容される担体をさらに含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 腫瘍または癌の治療において使用するための請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍または癌は、Ｐ５３機能を欠損している、あるいは、Ｐ５３機能が正常である、請求項４に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、請求項５に記載の医薬組成物。
- 前記エンドスタチンが
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - エンドスタチンと化学療法薬とを含み、前記化学療法薬がＤＮＡ二本鎖切断を誘導する化学療法薬である、薬物の組合せ。
- 前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、請求項８に記載の薬物の組合せ。
- 腫瘍または癌の治療において使用するための請求項８または９に記載の薬物の組合せ。
- 前記腫瘍または癌は、Ｐ５３機能を欠損している、あるいは、Ｐ５３機能が正常である、請求項１０に記載の薬物の組合せ。
- 前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、請求項１１に記載の薬物の組合せ。
- 前記エンドスタチンおよび化学療法薬が同時にまたは逐次に投与される、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の薬物の組合せ。
- 前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の薬物の組合せ。 - ａ）エンドスタチンまたはエンドスタチンを含有する医薬組成物である第１の薬剤と；
ｂ）化学療法薬である第２の薬剤（ここで、前記化学療法薬は、ＤＮＡ二本鎖切断を誘導する化学療法薬である）とを含んでなるキット。 - 前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、請求項１５に記載のキット。
- 腫瘍または癌の治療において使用するための請求項１５または１６に記載のキット。
- 前記腫瘍または癌は、Ｐ５３機能を欠損している、あるいは、Ｐ５３機能が正常である、請求項１７に記載のキット。
- 前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、請求項１８に記載のキット。
- 前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載のキット。 - ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画に対して細胞の感受性を増強するための組成物であって、前記組成物はエンドスタチンを含み、前記組成物は細胞と接触させられ、かつ、前記細胞はＰ５３機能を欠損している、組成物。
- アポトーシスを誘導するための組成物であって、前記組成物がエンドスタチンを含み、かつ、細胞におけるＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画と併用して前記組成物が前記細胞と接触させられる、組成物。
- 前記細胞が腫瘍細胞または癌細胞である、請求項２１または２２に記載の組成物。
- 前記腫瘍細胞または癌細胞は、Ｐ５３機能を欠損している、あるいは、Ｐ５３機能が正常である、請求項２２に従属する請求項２３に記載の組成物。
- 前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の治療用量が、単独で使用される場合の治療計画の治療用量よりも少ない、請求項２４に記載の組成物。
- 前記腫瘍細胞または癌細胞が非小細胞肺癌細胞または黒色腫細胞である、請求項２３または２４に記載の組成物。
- 前記組成物がイン・ビボまたはイン・ビトロで前記細胞と接触させられる、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
- ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画と同時にまたは逐次に、前記細胞が前記組成物と接触させられる、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞が、ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の前に前記組成物と接触させられる、請求項２８に記載の組成物。
- 前記細胞が、ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の後に前記組成物と接触させられる、請求項２８に記載の組成物。
- 前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画が放射線療法および／または化学療法薬の投与である、請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、請求項３１に記載の組成物。
- 対象において腫瘍または癌を治療するための組成物であって、前記組成物はエンドスタチンを含み、かつ、前記組成物はＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画と併用して対象に投与される、組成物。
- 前記腫瘍または癌は、Ｐ５３機能を欠損している、あるいは、Ｐ５３機能が正常である、請求項３３に記載の組成物。
- 前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の治療用量が、単独で使用される場合の治療計画の治療用量よりも少ない、請求項３４に記載の組成物。
- 前記腫瘍または癌が非小細胞肺癌または黒色腫である、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画と同時にまたは逐次に投与される、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の前に前記対象に投与される、請求項３７に記載の組成物。
- 前記組成物がＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画の後に前記対象に投与される、請求項３７に記載の組成物。
- 前記ＤＮＡ二本鎖切断を誘導するための治療計画が放射線療法および／または化学療法薬である、請求項３３〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化学療法薬がエトポシドまたはドキソルビシンである、請求項４０に記載の組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項３３〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
- 生体サンプルにおいてＤＮＡ−ＰＫｃｓ活性を阻害するための組成物であって、前記組成物がエンドスタチンを含む、組成物。
- 前記エンドスタチンが、
天然ヒトエンドスタチン；
天然ヒトエンドスタチンのＮ末端に９個の付加的アミノ酸ＭＧＧＳＨＨＨＨＨ（配列番号１）を付加することにより得られるエンドスタチン変異体（ここで、前記エンドセリン変異体のＮ末端のＭｅｔは、大腸菌により発現される場合、部分的に欠失されていることがある）；または
天然ヒトエンドスタチンを分子量２０ｋＤａのモノメトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ−ＡＬＤ）で修飾することにより得られる産物（ここで、それらの結合部位は活性化されたｍＰＥＧ−ＡＬＤアルデヒド基と天然ヒトエンドスタチンのＮ末端α−アミノ基である）、
である、請求項２１〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
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