JP2020525050A - 老化細胞を検出するための新規バイオマーカー - Google Patents
老化細胞を検出するための新規バイオマーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020525050A JP2020525050A JP2020520725A JP2020520725A JP2020525050A JP 2020525050 A JP2020525050 A JP 2020525050A JP 2020520725 A JP2020520725 A JP 2020520725A JP 2020520725 A JP2020520725 A JP 2020520725A JP 2020525050 A JP2020525050 A JP 2020525050A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mir
- mirnas
- level
- senescent
- mirna
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000101 novel biomarker Substances 0.000 title 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 claims abstract description 316
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 claims abstract description 301
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 133
- 230000010094 cellular senescence Effects 0.000 claims abstract description 63
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 74
- 108091029119 miR-34a stem-loop Proteins 0.000 claims description 58
- 108091044988 miR-125a stem-loop Proteins 0.000 claims description 41
- 108091037240 miR-423 stem-loop Proteins 0.000 claims description 40
- 108091040342 miR-34a-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 38
- 108091035608 miR-34a-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 37
- 238000010317 ablation therapy Methods 0.000 claims description 35
- 108091079021 miR-27a stem-loop Proteins 0.000 claims description 35
- 108091043371 miR-27a-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 35
- 108091046123 miR-27a-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 35
- 108091088856 miR-345 stem-loop Proteins 0.000 claims description 35
- 108091051052 miR-345-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 35
- 108091049311 miR-345-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 35
- 108091025686 miR-199a stem-loop Proteins 0.000 claims description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 34
- 108091083769 miR-199a-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 33
- 108091047470 miR-199a-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 33
- 108091048350 miR-199a-3 stem-loop Proteins 0.000 claims description 33
- 108091056793 miR-199a-4 stem-loop Proteins 0.000 claims description 33
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 33
- 108091045440 let-7a-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 32
- 108091047626 let-7a-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 32
- 108091047557 let-7a-3 stem-loop Proteins 0.000 claims description 32
- 108091050724 let-7b stem-loop Proteins 0.000 claims description 30
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 108091047979 miR-23a-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 25
- 108091074194 miR-181b-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 24
- 108091038599 miR-181b-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 24
- 108091061809 miR-181b-3 stem-loop Proteins 0.000 claims description 24
- 108091088730 miR-215 stem-loop Proteins 0.000 claims description 24
- 108091035591 miR-23a stem-loop Proteins 0.000 claims description 24
- 108091045911 miR-23a-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 24
- 108091032054 miR-23a-3 stem-loop Proteins 0.000 claims description 24
- 108091029166 miR-23a-4 stem-loop Proteins 0.000 claims description 24
- 108091092722 miR-23b stem-loop Proteins 0.000 claims description 24
- 108091092825 miR-24 stem-loop Proteins 0.000 claims description 24
- 108091048857 miR-24-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 24
- 108091047483 miR-24-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 24
- 108091064010 miR-31 stem-loop Proteins 0.000 claims description 24
- 108091028761 miR-409 stem-loop Proteins 0.000 claims description 24
- 108091024530 miR-146a stem-loop Proteins 0.000 claims description 23
- 108091040069 miR-146a-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 23
- 108091081537 miR-146a-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 23
- 108091032392 miR-146a-3 stem-loop Proteins 0.000 claims description 23
- 108091090860 miR-150 stem-loop Proteins 0.000 claims description 23
- 108091066670 miR-31-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 23
- 108091054015 miR-31-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 23
- 108091028785 miR-31-3 stem-loop Proteins 0.000 claims description 23
- 108091065376 miR-375 stem-loop Proteins 0.000 claims description 23
- 108091080309 miR-483 stem-loop Proteins 0.000 claims description 23
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 claims description 22
- 108091029500 miR-183 stem-loop Proteins 0.000 claims description 22
- 108091058866 miR-183-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 21
- 108091045731 miR-183-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 21
- 108091043778 miR-183-3 stem-loop Proteins 0.000 claims description 21
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 20
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 108091083308 miR-155 stem-loop Proteins 0.000 claims description 17
- 108091091301 miR-155-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 17
- 108091041686 miR-155-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 17
- 108091092012 miR-199b stem-loop Proteins 0.000 claims description 17
- 108091072763 miR-151 stem-loop Proteins 0.000 claims description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 16
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 15
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 12
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 claims description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 8
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 claims description 8
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 claims description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 claims description 5
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002493 microarray Methods 0.000 claims description 4
- 238000007826 nucleic acid assay Methods 0.000 claims description 4
- 238000007847 digital PCR Methods 0.000 claims description 3
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100033717 Retroviral-like aspartic protease 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710188689 Small, acid-soluble spore protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101710188693 Small, acid-soluble spore protein 2 Proteins 0.000 claims 1
- 101710166422 Small, acid-soluble spore protein A Proteins 0.000 claims 1
- 101710166404 Small, acid-soluble spore protein C Proteins 0.000 claims 1
- 101710174019 Small, acid-soluble spore protein C1 Proteins 0.000 claims 1
- 101710174017 Small, acid-soluble spore protein C2 Proteins 0.000 claims 1
- 101710174574 Small, acid-soluble spore protein gamma-type Proteins 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 227
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 64
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 45
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 37
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 37
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 34
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 18
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 15
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 15
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 14
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 12
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 12
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 12
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 108091074487 miR-34 stem-loop Proteins 0.000 description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 6
- 108091092493 miR-34-1 stem-loop Proteins 0.000 description 6
- 108091059780 miR-34-2 stem-loop Proteins 0.000 description 6
- -1 miR-7f-5p Proteins 0.000 description 6
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 6
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 6
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 6
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 6
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 6
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 5
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 4
- 108091027558 IsomiR Proteins 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 108091073532 miR-143 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 4
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 3
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 3
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 3
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108091027966 Mir-137 Proteins 0.000 description 3
- 108091066267 Mus musculus miR-34a stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 3
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 3
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 108091053494 miR-22 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091061917 miR-221 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091080321 miR-222 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091091392 miR-222-1 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091071617 miR-222-2 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091043187 miR-30a stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091029750 miR-30a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091030035 miR-30a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091024291 miR-378 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091025661 miR-378a stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091030938 miR-424 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091059757 miR-582 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091045794 miR-766 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 3
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 3
- 230000007755 survival signaling Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009966 trimming Methods 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 3
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- 102100031786 Adiponectin Human genes 0.000 description 2
- 102100038778 Amphiregulin Human genes 0.000 description 2
- 108010033760 Amphiregulin Proteins 0.000 description 2
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 2
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 2
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 2
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 2
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 2
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 102000005754 Cytokine Receptor gp130 Human genes 0.000 description 2
- 108010006197 Cytokine Receptor gp130 Proteins 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 2
- 101800000155 Epiregulin Proteins 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100028071 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- 102100028605 Gamma-tubulin complex component 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102100027004 Inhibin beta A chain Human genes 0.000 description 2
- 102000004372 Insulin-like growth factor binding protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000964 Insulin-like growth factor binding protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004374 Insulin-like growth factor binding protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000965 Insulin-like growth factor binding protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 102000004371 Insulin-like growth factor binding protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 108090000961 Insulin-like growth factor binding protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004375 Insulin-like growth factor-binding protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000957 Insulin-like growth factor-binding protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004369 Insulin-like growth factor-binding protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000969 Insulin-like growth factor-binding protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000004883 Insulin-like growth factor-binding protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001014 Insulin-like growth factor-binding protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 102100029228 Insulin-like growth factor-binding protein 7 Human genes 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 101710190483 Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 2
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 2
- 108010076557 Matrix Metalloproteinase 14 Proteins 0.000 description 2
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 2
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026262 Metalloproteinase inhibitor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108091030146 MiRBase Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100022396 Nucleosome assembly protein 1-like 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710192965 Nucleosome assembly protein 1-like 4 Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000004140 Oncostatin M Human genes 0.000 description 2
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100040990 Platelet-derived growth factor subunit B Human genes 0.000 description 2
- 101710103494 Platelet-derived growth factor subunit B Proteins 0.000 description 2
- 102100029837 Probetacellulin Human genes 0.000 description 2
- 102100025498 Proepiregulin Human genes 0.000 description 2
- 208000032225 Proximal spinal muscular atrophy type 1 Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037629 Serine/threonine-protein kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710202845 Serine/threonine-protein kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102100040115 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Human genes 0.000 description 2
- 101710178279 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Proteins 0.000 description 2
- 102100032236 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Human genes 0.000 description 2
- 101710178443 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Proteins 0.000 description 2
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 2
- 101710187882 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 2
- 102100031358 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 2
- 208000026481 Werdnig-Hoffmann disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000011298 ablation treatment Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 238000003491 array Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 229940098448 fibroblast growth factor 7 Drugs 0.000 description 2
- 238000007672 fourth generation sequencing Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 108010019691 inhibin beta A subunit Proteins 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 108010008598 insulin-like growth factor binding protein-related protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 2
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 108091091807 let-7a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091057746 let-7a-4 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091028376 let-7a-5 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091024393 let-7a-6 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091091174 let-7a-7 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091007423 let-7b Proteins 0.000 description 2
- 108091073704 let-7c stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091081439 let-7c-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091062190 let-7c-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091064407 let-7c-3 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091033753 let-7d stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091079176 let-7d-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091036331 let-7d-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091063986 let-7f stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 238000007834 ligase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 108091074057 miR-16-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091091751 miR-17 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091049641 miR-181-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091053227 miR-181a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091046933 miR-18b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091050874 miR-19a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091086850 miR-19a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091088468 miR-19a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091049679 miR-20a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091062762 miR-21 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091063344 miR-30b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091065159 miR-339 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091023791 miR-339-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091087125 miR-376a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091093175 miR-6395 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091050734 miR-652 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091034121 miR-92a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091028159 miR-92a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091025616 miR-92a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091049973 miR-92a-4 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091032902 miR-93 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 2
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108091007428 primary miRNA Proteins 0.000 description 2
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 230000008943 replicative senescence Effects 0.000 description 2
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000032471 type 1 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N (2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-1-piperazinyl]-3-(propan-2-ylamino)-1-propanone Chemical compound C1([C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=3[C@H](C)C[C@@H](O)C=3N=CN=2)CNC(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 108020004463 18S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CNC2=CC=C(Br)C(Cl)=C12 OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 102000017304 72kDa type IV collagenases Human genes 0.000 description 1
- 108050005269 72kDa type IV collagenases Proteins 0.000 description 1
- 101150107888 AKT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 101150051155 Akt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 239000010754 BS 2869 Class F Substances 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 206010006542 Bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710098272 C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 101710098309 C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- CLRSLRWKONPSRQ-IIPSPAQQSA-N C1([C@@H]2N(C(=O)CC=3C=C(C(=CC=32)OC(C)C)OC)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C[C@@H]2CC[C@H](CC2)N2CC(=O)N(C)CC2)=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound C1([C@@H]2N(C(=O)CC=3C=C(C(=CC=32)OC(C)C)OC)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C[C@@H]2CC[C@H](CC2)N2CC(=O)N(C)CC2)=CC=C(Cl)C=C1 CLRSLRWKONPSRQ-IIPSPAQQSA-N 0.000 description 1
- 101150064697 CXCL16 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007688 Carotid artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 108010014419 Chemokine CXCL1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016950 Chemokine CXCL1 Human genes 0.000 description 1
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101710130550 Class E basic helix-loop-helix protein 40 Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009512 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p15 Human genes 0.000 description 1
- 108010009356 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p15 Proteins 0.000 description 1
- 102000009508 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Human genes 0.000 description 1
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 1
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 102100025314 Deleted in esophageal cancer 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000275449 Diplectrum formosum Species 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003973 Fibroblast growth factor 21 Human genes 0.000 description 1
- 108090000376 Fibroblast growth factor 21 Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100035416 Forkhead box protein O4 Human genes 0.000 description 1
- 101710115997 Gamma-tubulin complex component 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 101710163784 Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102100034533 Histone H2AX Human genes 0.000 description 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000775469 Homo sapiens Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000946794 Homo sapiens C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 101000877683 Homo sapiens Forkhead box protein O4 Proteins 0.000 description 1
- 101001058904 Homo sapiens Gamma-tubulin complex component 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 1
- 101001067891 Homo sapiens Histone H2AX Proteins 0.000 description 1
- 101000577881 Homo sapiens Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 101000645296 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001001487 Homo sapiens Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein Proteins 0.000 description 1
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000609255 Homo sapiens Plasminogen activator inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000980354 Homo sapiens Protein Mdm4 Proteins 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000577874 Homo sapiens Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000617738 Homo sapiens Survival motor neuron protein Proteins 0.000 description 1
- 101000733249 Homo sapiens Tumor suppressor ARF Proteins 0.000 description 1
- 108091067619 Homo sapiens miR-34a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025500 Hutchinson-Gilford progeria syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108091058560 IL8 Proteins 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023509 Kyphosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 241000254158 Lampyridae Species 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229940083338 MDM2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ULDXWLCXEDXJGE-UHFFFAOYSA-N MK-2206 Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=3C=4N(C(NN=4)=O)C=CC=3N=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 ULDXWLCXEDXJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124640 MK-2206 Drugs 0.000 description 1
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100037791 Macrophage migration inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010076497 Matrix Metalloproteinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010076501 Matrix Metalloproteinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 108050006599 Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108050006602 Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000003430 Mitral Valve Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 108091066329 Mus musculus let-7a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091066328 Mus musculus let-7a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091067637 Mus musculus miR-143 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091068687 Mus musculus miR-144 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091067985 Mus musculus miR-194-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091065169 Mus musculus miR-194-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091066331 Mus musculus miR-200a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091067680 Mus musculus miR-206 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091066316 Mus musculus miR-215 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091066254 Mus musculus miR-27a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091066043 Mus musculus miR-345 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091066264 Mus musculus miR-98 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- AFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N N-[(2S)-1-amino-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl]-5-chloro-4-(4-chloro-2-methyl-3-pyrazolyl)-2-thiophenecarboxamide Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C1C1=C(Cl)SC(C(=O)N[C@H](CN)CC=2C=C(F)C=CC=2)=C1 AFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 206010031023 Oral submucosal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 101710124239 Poly(A) polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 description 1
- 208000032038 Premature aging Diseases 0.000 description 1
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101710186503 Probetacellulin Proteins 0.000 description 1
- 208000007932 Progeria Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100024314 Protein Mdm4 Human genes 0.000 description 1
- 208000033522 Proximal spinal muscular atrophy type 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003661 Ribonuclease III Human genes 0.000 description 1
- 108010057163 Ribonuclease III Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108091006627 SLC12A9 Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 description 1
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000010161 Student-Newman-Keuls test Methods 0.000 description 1
- 102100021947 Survival motor neuron protein Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010060872 Transplant failure Diseases 0.000 description 1
- 102100040110 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Human genes 0.000 description 1
- 108091026822 U6 spliceosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 1
- 102100024689 Urokinase plasminogen activator surface receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710180677 Urokinase plasminogen activator surface receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000033774 Ventricular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 1
- 229950000079 afuresertib Drugs 0.000 description 1
- 101150045355 akt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000000091 biomarker candidate Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 208000019748 bullous skin disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000020827 calorie restriction Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 1
- 230000000453 cell autonomous effect Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 210000004922 colonic epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007418 data mining Methods 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000032459 dedifferentiation Effects 0.000 description 1
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037362 glycan biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000008675 hereditary spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 238000012165 high-throughput sequencing Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000007849 hot-start PCR Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 1
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000006303 immediate early viral mRNA transcription Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011337 individualized treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 201000006913 intermediate spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229950006331 ipatasertib Drugs 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108091029710 let-7f-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091041587 let-7f-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091043994 let-7g stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091042844 let-7i stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091043251 let-7i-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 235000019689 luncheon sausage Nutrition 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 108091045790 miR-106b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091035155 miR-10a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091084882 miR-10a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091062895 miR-144 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091057317 miR-151a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091037340 miR-15a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091069947 miR-15a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091074118 miR-15a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091031326 miR-15b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091027943 miR-16 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091056204 miR-16-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091069239 miR-17-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091092591 miR-181a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091085286 miR-181a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091043222 miR-181b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091064825 miR-181c stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091062221 miR-18a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091038080 miR-18a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091046791 miR-191 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091063348 miR-193 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091036762 miR-193a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091073055 miR-193a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091040345 miR-193a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091039097 miR-193b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091037787 miR-19b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091030817 miR-20a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091086627 miR-20a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091069790 miR-20a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091039792 miR-20b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091026331 miR-214 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091048888 miR-214-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091078347 miR-214-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091035552 miR-214-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091086421 miR-223 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091070404 miR-27b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091027986 miR-27b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091032408 miR-27b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091088477 miR-29a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091057475 miR-29b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091025088 miR-29b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091043946 miR-29b-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091080274 miR-29b3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091047189 miR-29c stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091054490 miR-29c-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091074821 miR-3058 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091091870 miR-30a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091067477 miR-30a-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091055059 miR-30c stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091057431 miR-30d stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091023108 miR-30e stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091027549 miR-30e-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091029213 miR-30e-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091084018 miR-34b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091090583 miR-34c stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091082133 miR-34c-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091031438 miR-375-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091080263 miR-376a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091089006 miR-376a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091073138 miR-376a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091079007 miR-376b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091071616 miR-376c stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091056437 miR-376c-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091047242 miR-663a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091056912 miR-663b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091059916 miR-7a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091057491 miR-7a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091064316 miR-7a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091050178 miR-7a-6 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091055585 miR-7a-7 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091007426 microRNA precursor Proteins 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012775 microarray technology Methods 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 208000017445 musculoskeletal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000006764 neuronal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000026969 oncogene-induced senescence Effects 0.000 description 1
- 230000002853 ongoing effect Effects 0.000 description 1
- 208000005207 oral submucous fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 201000010041 presbyopia Diseases 0.000 description 1
- 230000001686 pro-survival effect Effects 0.000 description 1
- 201000002241 progressive bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 201000008752 progressive muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000000196 pseudobulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000007841 sequencing by ligation Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000007860 single-cell PCR Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004926 tubular epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000000225 tumor suppressor protein Substances 0.000 description 1
- 208000032521 type II spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/6851—Quantitative amplification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/178—Oligonucleotides characterized by their use miRNA, siRNA or ncRNA
Abstract
Description
老化細胞を特異的に殺す化学的化合物の検索が始まっており、そしてすでに、ケルセチン、ダサチニブ(Zhuら 2015)、ナビトクラックス(Zhuら 2016)、ABT263(Changら 2016)およびFOXO4阻害ペプチド(Baarら 2017)を含むいくつかのこうした化合物が同定されてきている。これらの薬理学的化合物は、加齢関連疾患の治療に、ならびにストレス誘導性細胞性老化を生じる療法、例えば化学療法の副作用を軽減するために意図される。
細胞不含生体液、例えば血清、血漿、尿および唾液中で検出可能な細胞不含(循環)miRNAを用いて、老化細胞の存在、集積および除去を同定可能であり、該miRNAは、老化細胞除去療法のためのコンパニオンまたは相補的診断法として、高レベルの老化細胞を持つ個体を同定し、老化細胞除去薬剤を投薬設定し、ならびに治療反応を監視するために必要であると主張する。
a)前記被験体から細胞不含試料を提供し、
b)前記試料における、表1に列挙するmiRNAまたはそのアイソフォームからなる群より選択される1つまたはそれより多いmiRNAのレベルを定量化し、そして
c)随意に、b)のレベルを、参照試料中の前記の1つまたはそれより多いmiRNAの参照レベルと比較する、ここで前記レベル間の相違が、老化細胞または細胞性老化の存在の指標である
工程を含む、前記方法を提供する。
a)前記被験体から細胞不含試料を提供し、
b)表1に列挙するmiRNAまたはそのアイソフォームからなる群より選択される1つまたはそれより多いmiRNAのレベルを測定し、そして
c)前記miRNAのレベルを、参照試料中の前記の1つまたはそれより多いmiRNAのレベルと比較する、
ここで、それぞれのmiRNAレベルを比較した際、相違の度合いは、老化細胞の存在の指標または細胞性老化の指標である
工程を含む、前記方法も含む。参照試料中のmiRNAのレベルは参照レベルである。
a)前記被験体から細胞不含試料を提供し、
b)前記試料における、表19に列挙するmiRNAまたはそのアイソフォームからなる群より選択される1つまたはそれより多いmiRNAのレベルを定量化し、そして
c)随意に、b)のレベルを、参照試料中の前記の1つまたはそれより多いmiRNAの参照レベルと比較する、ここで前記レベル間の相違が、老化細胞または細胞性老化の存在の指標である
工程を含む、前記方法を提供する。
さらなる態様にしたがって、表3に列挙するmiRNAからなる群より選択される1つまたはそれより多いさらなるmiRNAのレベルを定量化する。
さらなる態様にしたがって、表5に列挙するmiRNAからなる群より選択される1つまたはそれより多いさらなるmiRNAのレベルを定量化する。
さらなる態様にしたがって、表7に列挙するmiRNAからなる群より選択される1つまたはそれより多いさらなるmiRNAのレベルを定量化する。
さらなる態様にしたがって、表9に列挙するmiRNAからなる群より選択される1つまたはそれより多いさらなるmiRNAのレベルを定量化する。
さらなる態様にしたがって、表11に列挙するmiRNAからなる群より選択される1つまたはそれより多いさらなるmiRNAのレベルを定量化する。
さらなる態様にしたがって、表13に列挙するmiRNAからなる群より選択される1つまたはそれより多いさらなるmiRNAのレベルを定量化する。
さらなる態様にしたがって、表15に列挙するmiRNAからなる群より選択される1つまたはそれより多いさらなるmiRNAのレベルを定量化する。
別の態様において、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24またはそれより多いmiRNAのレベルを定量化する。
さらなる態様にしたがって、本明細書において、被験体において、老化細胞除去治療反応を監視するためのin vitro法であって
a)前記被験体から細胞不含試料を提供し、
b)前記試料における、表1に列挙するmiRNAまたはそのアイソフォームからなる群より選択される1つまたはそれより多いmiRNAのレベルを定量化し、そして
c)b)のレベルを、前記被験体由来のより早期の試料中の前記の1つまたはそれより多いmiRNAの参照レベルと比較する、ここで前記レベル間の1.5倍より大きい相違が、老化細胞除去治療に対する反応の指標である
工程を含む、前記方法を提供する。
a)前記被験体から細胞不含試料を提供し、
b)前記試料における、表19、21または22に列挙するmiRNAまたはそのアイソフォームからなる群より選択される1つまたはそれより多いmiRNAのレベルを定量化し、そして
c)b)のレベルを、前記被験体由来のより早期の試料中の前記の1つまたはそれより多いmiRNAの参照レベルと比較する
工程を含む、前記方法を提供する。特に、前記レベル間の1.5倍より大きい相違が、老化細胞除去治療に対する反応の指標である。
さらなる態様にしたがって、細胞不含試料は、尿または唾液試料である。
a)前記細胞培養から試料を提供し、
b)前記試料における、表1または表19に列挙するmiRNAまたはそのアイソフォームからなる群より選択される1つまたはそれより多いmiRNAのレベルを定量化し、そして
c)随意に、b)のレベルを、参照試料中の前記の1つまたはそれより多いmiRNAの参照レベルと比較する、ここで前記レベル間の相違が、老化細胞または細胞性老化の存在の指標である
工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載する方法およびバイオマーカーを用いて、老化細胞を検出するかまたは細胞性老化を診断するための、そしてソフトウェアプロトコルを用いて設定された、装置を提供する。
用語「含む(comprise)」、「含有する(contain)」、「有する(have)」および「含まれる(include)」は、本明細書において、同義的に使用可能であり、そしてさらなるメンバーまたは部分または要素を許容する、開いた定義として理解されるべきである。「からなる(consisting)」は、構成する定義の特徴のさらなる要素を伴わない、最も閉じた定義と見なされる。したがって、「含む(comprising)」はより広く、そして「からなる」定義を含有する。
用語「約」は、本明細書において、同じ値、または所定の値の+/−10%まで異なる値を指す。
用語「細胞不含」は、本明細書において、90%またはそれより多い度合いまで、いかなる細胞も欠く試料を指す。
本明細書において、用語「被験体のプール」は、健康な個体群を指すものとし、そして前記個体から得られる試料を特に指してもよい。プールの個体の数は、多様であってもよく、すなわち、2、3、4、5、6、7またそれより多い個体を含んでもよいが、また、被験体のより大きな群、例えば限定されるわけではないが、10、50、100またはそれより多い個体であってもよい。本発明の態様にしたがって、プールはまた、500またはそれより多い個体の大きなコホートを含んでもよい。
本明細書において、本発明は、被験体において、老化細胞を検出するかまたは細胞性老化を診断するin vitro法であって、前記被験体由来の試料において、表1および/または表19に列挙するmiRNAあるいはそのアイソフォームからなる群より選択される1つまたはそれより多いmiRNAのレベルを、随意に、表2〜15に列挙するmiRNAのいずれかと組み合わせて、定量化する工程を含む、前記方法を提供する。
「miR前駆体」、「プレmiRNA」または「プレmiR」は、miRNAを含有する、ヘアピン構造を有する非コーディングRNAを指す。プレmiRNAは、一次miRNA転写物または「プリmiR」の、Droshaとして知られる二本鎖RNA特異的リボヌクレアーゼ(RNアーゼIII)による切断産物である。前駆体は、それぞれのポリヌクレオチドの成熟中に生じるため、それぞれのポリヌクレオチドの型でありうる。
表1〜15および19〜22に列挙する、明記するmiRNAは、ヒト起源であるが、記載する本発明の方法に関する任意の他の供給源由来の対応するmiRNAの使用が本明細書に含まれるものとする。したがって、典型的には、任意の起源由来のmiRNA miR−34a−5pが含まれ、ここでhsa−miR−34a−5pが、明確に表1に言及される。同じことが、任意の起源であってもよい、let−7f−5p、let−7a−5p、miR−143−3p、miR−27a−3p、miR−143−5p、miR−144−5p、miR−3058−3p、miR−30b−5p、miR−339−5p、miR−423−3p、miR−6395、miR−652−3p、miR−18b−5p、miR−92a−3p、miR−10a−3p、miR−151a−5p、miR−191−5p、miR−223−3p、miR−23a−3p、miR−24−3p、miR−29a−3p、miR−20b−5p、miR−93−5p、miR−106a−5p、miR−106b−5p、miR−18a−5p、miR−19a、miR−19b、miR−17−3p、miR−20a−3p、miR−20a−5p、miR−15a−5p、miR−15b−3p、miR−16−5p、miR−16−1−3p、let−7b−5p、let−7c−5p、let−7c−5p、let−7d−5p、let−7d−3p、let−7f、let−7g−3p、let−7i−3p、miR−23a−5p、miR−23b−3p、miR−24−1−5p、miR−27b−3p、miR−29b−3p、miR−29c−3p、miR−30a−3p、miR−30a−5p、miR−30c、miR−30d、miR−30e−3p、miR−34b−5p、miR−34c、miR−34a−3p、miR−34a−5p、miR−146a−5p、miR−146b−5p、miR−376a−3p、miR−376b−3p、miR−376c−3p、miR−663a、miR−663b、miR−181a−3p、miR−181a−5p、miR−181b−5p、miR−181c−5p、miR−21−5p、miR−21−3p、miR−137、miR−766−3p、miR−424−5p、miR−193a−3p、miR−193b−3p、miR−214−3p、miR−155−5p、miR−199b−5p、miR−345−5p、MIR181b−5p、miR−183−3p、miR−215−5p、miR−31−3p、miR−375−5p、miR−409−3p、miR−125a−5p、miR−483−5p、miR−150−5pに関して読み取れる。
特に、用語「miR−各番号−3p」は、本明細書において、また、その相補的5p miRNAも含み、そして逆も当てはまる。
qRT−PCR法は、miRNAの発現の絶対レベルを決定してもよい。あるいは、qRT−PCR法は、miRNAの相対量を決定してもよい。miRNAの相対量は、miRNAのレベルを、1つまたはそれより多い内部標準核酸配列のレベル(参照miRNA値)に対して規準化することによって決定してもよい。一般的に、こうした内部標準核酸配列は、分析される血液または血清試料において、一定のレベルを有するべきである。例えば、内部標準核酸配列は、恒常的に転写されるRNA核酸配列、例えばグリセロアルデヒド−3−リン酸−デヒドロゲナーゼ(GAPDH)、ベータ−アクチン(ACTB)のようなmRNA、または非コーディングRNA、例えば5Sおよび18SリボソームRNA、RNU48、RNU44、およびRNU6であってもよい。さらに、RNA単離またはcDNA合成中に等モル量で添加される合成RNA配列を、特定のmiRNAの相対量に関する参照として用いてもよい。
miRNAは比較的短い分子であるため、例えばWO201114476Aに示唆されるように、逆転写および増幅前に、鎖にアデノシン単量体を付加すること(ポリアデニル化として知られる技術)によって、これらを長くすることが有用でありうる。簡潔には、適切な試薬(例えばTrizol試薬)によって、試料からRNAを抽出し、ATPおよびポリ(A)ポリメラーゼの存在下でポリアデニル化し、ポリ(T)アダプターおよび5’RACE配列を用いて、cDNAに逆転写し、そしてmiRNAの3’端由来の順方向プライマーおよび逆方向RACEプライマーを用いて増幅してもよい。この技術の改善には、3’端でヌクレオチド(ポリA配列上のいずれかへのプライミングを排除し、そしてmiRNA配列上でのプライミングを強制するため、A、C、またはGからなるが、Tからならない)を含むRACEプライマー、あるいは化学的修飾を伴いまたは伴わずに、2つ、3つ、4つまたはそれより多いヌクレオチドを用いた、特定のマイクロRNAの3’cDNA端に係留されるRACEプライマーの設計が含まれる。
参照レベルはまた、健康な被験体および/または薬理学的、食餌的またはライフスタイル介入前の被験体の試料における、対応するmiRNAの平均レベルとして決定されてもよい。あるいは、やはり、1またはそれより多い被験体由来の試料プール、あるいは文献中に開示される参照を用いてもよい。
特定の態様において、本明細書に記載するmiRNAレベルの測定値に加えて、老化細胞によって分泌される1つまたはそれより多いタンパク質のレベルを測定し、そしてタンパク質参照レベルに比較し、ここで、タンパク質参照レベルおよびRNA参照レベルに比較した際のタンパク質およびmiRNAレベルの相違の度合いは、老化細胞または細胞性老化の存在の指標である。
表1:
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
老化細胞関連状態は、肺状態であってもよい。肺状態には、限定されるわけではないが、特発性肺線維症(TPF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺気腫、肺機能の加齢性喪失、および加齢性睡眠時無呼吸が含まれる。
本発明の方法を単一の測定として実行してもよいが、また、反復決定によって実行してもよい。
1. 被験体において、老化細胞を検出し、細胞性老化を診断し、そして/または老化細胞除去治療の成功を監視するin vitro法であって:
a)前記被験体から細胞不含試料を提供し、
b)前記試料における、表1に列挙するmiRNAまたはそのアイソフォームからなる群より選択される1つまたはそれより多いmiRNAのレベルを定量化し、そして
c)随意に、b)のレベルを、参照試料中の前記の1つまたはそれより多いmiRNAの参照レベルと比較する、ここで前記レベル間の相違が、老化細胞または細胞性老化の存在の指標である
工程を含む、前記方法。
a)前記被験体から細胞不含試料を提供し、
b)前記試料における、表19に列挙するmiRNAまたはそのアイソフォームからなる群より選択される1つまたはそれより多いmiRNAのレベルを定量化し、そして
c)随意に、b)のレベルを、参照試料中の前記の1つまたはそれより多いmiRNAの参照レベルと比較する、ここで前記レベル間の相違が、老化細胞または細胞性老化の存在の指標である
工程を含む、前記方法。
8. 表3〜15の任意の1つに列挙するmiRNAからなる群より選択される1つまたはそれより多いさらなるmiRNAのレベルを定量化する、項目1〜7のいずれか一項の方法。
13. 項目1〜11のいずれか一項記載の、被験体において、老化細胞除去治療反応を監視するための方法であって
a)前記被験体から細胞不含試料を提供し、
b)前記試料における、表1、19または21に列挙するmiRNAまたはそのアイソフォームからなる群より選択される1つまたはそれより多いmiRNAのレベルを定量化し、そして
c)b)のレベルを、前記被験体由来のより早期の試料中の前記の1つまたはそれより多いmiRNAの参照レベルと比較する、ここで前記レベル間の1.5倍より大きい相違が、老化細胞除去治療に対する反応の指標である
工程を含む、前記方法。
17. 老化細胞の低下または細胞性老化の減少を検出するための、項目1〜16のいずれか一項の方法であって、前記miRNAのレベルを、老化細胞除去剤、抗加齢剤または任意の抗加齢介入での治療の前の対応するmiRNAのレベルと比較する、前記方法。
1. 材料および方法
1.1. マウス研究および血清試料採取
p16−3MR(Demariaら, 2014, Developmental Cell 31:722−733)マウスを社内で育種し、そしてAALAC公認のBuck Institute for Research on Aging(カリフォルニア州ノバート)動物施設で維持した。10〜12週齢のp16−3MRオスマウスを実験に用いた。マウスを4群に分け、そして各群は3匹の動物からなった。群Aでは、対照マウスにPBSを注射した。群Bでは、マウスを、PBS中に溶解したガンシクロビル(GCV)(Sigma−Aldrich)で連続5日間処置した。群Cでは、マウスを、PBS中に溶解した1用量のドキソルビシン塩酸塩(Sigma−Aldrich)で処置した。群Dでは、マウスをまず、ドキソルビシンで処置し、そして次いで、10日後、GCVで処置した。マウスに、1用量の10mg/kgのドキソルビシン塩酸塩を腹腔内注射し、そしてGCVを、PBS中、25mg/kgの濃度で、連続5日間、腹腔内注射によって毎日投与した。最後のGCV投与の4日後、動物をCO2で安楽死させ、そして直ちに血液を抜き取った。次いで、血液を室温で30分間インキュベーションし、そして3400xgで10分間遠心分離した。細胞ペレットを乱さずに、血清を注意深く無菌チューブに収集し、そしてさらなる実験のため、−80℃で保存した。
Qiagen miRNeasy抽出キット(Qiagen、ドイツ)を用いて、200μlの血清から、総RNA抽出を行った。RNA収集物(yield)を、スパイクインのqPCR増幅ならびに溶血反応性RNA(Blondalら)に基づいて、均一抽出効率および溶血に関して品質チェックした。総量2μlにおいて、アダプター自己連結を防止するため、化学的に修飾されたアダプターを用いる、CleanTagライブラリー調製プロトコル(Trilink Biotechnologies、USA)を用いて、ライブラリー調製のため、総RNAを用いた。Bioanalyzer DNA−1000チップを用いて、ライブラリー品質および収量を調節した。高純度であったため、50bp単一端読み取りでIllumina NextSeq500上でのシーケンシングの前に、ライブラリーを精製しなかった。
Exiqon(デンマーク)で、次世代シーケンシングを行った。生の読み取りを、30またはそれより高いQ−スコアに関して品質フィルタリングした。アダプター配列をトリミングし、そして残りの読み取りをマウスゲノム、miRBase、非コーディングRNAデータベースに対してマッピングし、そしてマイクロRNA、小分子RNA、ゲノムマッピングRNAまたはアウトマッピングRNA配列のいずれかとして分類した。読み取りカウントをすべてのマイクロRNAアイソフォーム(isomiR)に関して付加し、そしてマイクロRNA読み取りカウントを、マッピングされた読み取りの総数で割り、そして100万を乗じることによって規準化した(100万あたりのタグ)。ウェブツール、clustvis(MetsaluおよびVilo 2015)を用いて、100万あたりのタグをデータマイニング(PCAおよび階層的クラスタリング)に用いた。
2.1. 特徴づけ
老化細胞の誘導または除去後の、示差的な循環RNAを同定するため、実験概観に概略するように、動物を処置し、そして最後の処置の4日後に血清を試料採取した(図1A)。
説明的データ分析のため、本発明者らは、変動係数にしたがって、50の最も可変性であるマイクロRNAのデータセットに対して、主成分分析(PCA)を適用した。PCAプロットは、PBS処置対照動物に比較して、p16−3MRマウスにおいて、循環マイクロRNAレベルに対するドキシサイクリン(dox)処置の影響を明らかに示す(図2)。これは、循環miRNAレベルが、ドキシサイクリン処置を用いた老化の誘導に際して、有意に変化することを示す。示差的な循環miRNAの分析は、老化の誘導によって調節されるmiRNAを同定するために、dox処置対対照(PBS)の間の変化に、ならびに老化細胞の除去後に変化するmiRNAを同定するために、dox−GCV対doxの間の変化に焦点を当てた。多重試験のため、補正なしに、<0.05のp値閾値を用いた。それによって、本発明者らは、dox対対照に関して、10の有意に制御されたmiRNAを(表17)、そしてdox−GCV対Doxに関して、3つのmiRNAを(表18)同定し、1つのmiRNA、miR−34a−5pが、ベン図によって視覚化されるように、重複と示された(図3AおよびB)。単一の示差的に発現されるmiRNA各々の血清レベルを、100万あたりのタグとして、図4に示す。興味深いことに、ガンシクロビル処置(GCV)は、PBS処置動物に比較して、血清miRNAの一貫した減少を生じた。GCV処置動物は、強制されたアポトーシスのため、PBSに比較して、老化細胞の数が減少していると仮定される。miR−34a−5p、miR−27a−3pおよびmiR−345−3pの場合、dоx処置動物におけるレベルは、PBS対照に比較してより高いが、dоx+GCVでのレスキュー後には減少している。結果を図2、主成分分析に示す。13すべての試料に渡って、最も高い変動を有する50のマイクロRNAを分析に用いた。最初の2つの主成分が、変動の66.7%を説明する。
これらの知見を、潜在的なさらなるmiRNAに拡張するため、本発明者らは、miR−34a−5pおよびmiR−27a−3pに対するピアソン相関を行い、さらなる潜在的なバイオマーカーを生じた(表18)。
ここで、本発明者らは、NGSによって同定された、マウスモデルにおける、老化細胞の増加に対して、そして老化細胞の減少に対して反応する循環miRNAを記載する。循環miRNAは、EVにパッケージングされることによって、あるいはタンパク質またはリポタンパク質粒子により保護されることによってのいずれかで、血清および血漿中に存在するRNアーゼから保護され、そしてしたがって血液試料採取および−80℃での貯蔵の数十年後であっても、生体液中で安定して検出可能であることから、近年、バイオマーカーとして注目を集めてきている(Hacklら 2015)。マウス血清試料が少量であるため、本発明者らはここで、細胞不含血液から総RNAを単離し、そしてしたがって小胞パッケージングされたまたはタンパク質が結合したmiRNAの間を区別することは不可能である。しかし、いくつかのmiRNAは、in vivoでの老化細胞の誘導または除去後に、示差的なレベルを明らかに示す。本発明者らは、増加することが見出されたmiR−27a−3pおよびmiR−34a−5pを除き、老化誘導剤への曝露後にマイクロRNAの大部分は減少することを観察した。したがって、老化細胞の除去後、マウス血清におけるmiR−34aのレベルの有意な低下が観察され、これは、miR−34a−5pの血清レベルおよび全身細胞性老化の間に関連があることを示唆する。
1. 材料および方法
1.1. マウス研究および血清試料採取
p16−3MR(Demariaら, 2014, Developmental Cell 31:722−733)マウスを社内で育種し、そしてAALAC公認のBuck Institute for Research on Aging(カリフォルニア州ノバート)動物施設で維持した。10〜12週齢のp16−3MRオスマウスを実験に用いた。マウスを4群に分け、そして各群は、それぞれ5匹のメスおよび3匹のオスの8匹の動物からなった。群Aでは、対照マウスにPBSを注射した。群Bでは、マウスを、PBS中に溶解したガンシクロビル(GCV)(Sigma−Aldrich)で連続5日間処置した。群Cでは、マウスを、PBS中に溶解した1用量のドキソルビシン塩酸塩(Sigma−Aldrich)で処置した。群Dでは、マウスをまず、ドキソルビシンで処置し、そして次いで、10日後、GCVで処置した。マウスに、1用量の10mg/kgのドキソルビシン塩酸塩を腹腔内注射し、そしてGCVを、PBS中、25mg/kgの濃度で、連続5日間、腹腔内注射によって毎日投与した。最後のGCV投与の4日後、動物をCO2で安楽死させ、そして直ちに血液を抜き取った。次いで、血液を室温で30分間インキュベーションし、そして3400xgで10分間遠心分離した。細胞ペレットを乱さずに、血清を注意深く無菌チューブに収集し、そしてさらなる実験のため、−80℃で保存した。
Qiagen miRNeasy抽出キット(Qiagen、ドイツ)を用いて、200μlの血清から、総RNA抽出を行った。RNA収集物(yield)を、スパイクインのqPCR増幅ならびに溶血反応性RNA(Blondalら)に基づいて、均一抽出効率および溶血に関して品質チェックした。総量2μlにおいて、Exiqon Universal RTキットII(Exiqon、デンマーク)を用いた逆転写のため、総RNAを用いた。得たcDNA試料を、あらかじめ1:40に希釈し、そして続いてSYBR Green(登録商標)混合物(Exiqon、デンマーク)と混合して、1:100希釈を達成した。96の選択したマイクロRNAまたは品質管理アッセイ用の乾燥プライマー対を含有する、プライマーコーティングされた384ウェルプレートに、混合物を分配した。Roche LightCycler 480II上で、アニーリング、伸長および変性に関する製造者の推奨を用いて、QPCR増幅を行った。
二次導関数法を用いて、生Cq値を計算した。ピークに関して融解曲線をチェックして、増幅反応の特異性を確実にした。続いて、参照としてスパイクイン対照を用いて、Cq値を規準化して、データ中の技術的ノイズを減少させた。
2.1. 老化誘導および老化細胞除去治療後の血清循環マイクロRNA変化のRT−qPCR検証
上述の統計分析を用いて、本発明者らは、以下のマイクロRNAが、実際に、性別からは独立に、陰性対照(PBS)と比較して、老化誘導剤(DOX)に曝露された動物血清において、有意に制御されていることを立証する:let−7a、let−7b、miR−34a−5p、miR−34a−3p、miR−151−5p、miR−155−5p、miR−199a−5p、miR−199b−5pおよびmiR−345−5pは、DOXへの曝露後、動物血清において、有意である(有意に上方または下方制御される)ことが見出された(表23)。
老化誘導物質(DOX)への曝露ならびに老化細胞除去治療の有効性に関して、循環マイクロRNAの診断力を評価するため、ROC分析を行い、そして曲線下面積(AUC)を計算した。一般的に、>0.8のAUC値を持つバイオマーカーは、非常に優れた診断性能を示すと見なされる一方、AUC>0.7を持つバイオマーカーは、優れた診断性能を有すると見なされる。以下の表23は、24の選択された循環マイクロRNAに関する、AUC値ならびに95%信頼区間を要約する。
本発明者らは、多重ロジスティック回帰分析およびROC分析を行って、個々の含まれるマイクロRNAのもの(表23)ならびに老化関連マイクロRNAと関連しないマイクロRNAの組み合わせ(「非関連マイクロRNA」)に対して、含まれるマイクロRNAの組み合わせの性能を比較した。
循環マイクロRNAの検出および定量化のための分析技術は、生得的なバイアスを有し、これは最終的に、偽陽性または偽陰性バイオマーカー候補の選択を生じうる。この落とし穴を回避するため、本発明者らは、元来のNGSに基づく発見研究におけるものと同じ4つの群に由来する、オスおよびメス動物の拡大されたセットに対して、RT−qPCR分析を適用して、結果の比較可能性、そしてしたがって、本発明者らの知見における信頼の増加を評価した。
Claims (20)
- 被験体において、老化細胞を検出し、細胞性老化を診断し、そして/または老化細胞除去治療の成功を監視するin vitro法であって:
a)前記被験体から細胞不含試料を提供し、
b)前記試料における、表19に列挙するmiRNAまたはそのアイソフォームからなる群より選択される1つまたはそれより多いmiRNAのレベルを定量化し、そして
c)随意に、b)のレベルを、参照試料中の前記の1つまたはそれより多いmiRNAの参照レベルと比較する、ここで前記レベル間の相違が、老化細胞または細胞性老化の存在の指標である
工程を含む、前記方法。 - let−7a−5p、let−7b−5p、miR−199a−5p、miR−345−5p、miR−423−3p、およびmiR−125a−5pからなる群より選択されるmiRNAの1つまたはそれより多くのレベルを定量化する、請求項1の方法。
- 老化細胞を検出するかまたは細胞性老化を診断するための請求項1または2の方法であって、let−7a−5p、let−7b−5p、miR−34a−5p、miR−34a−3p、miR−151−5p、miR−155−5p、miR−199a−5p、miR−199b−5pおよびmiR−345−5pからなる群より選択される1つまたはそれより多いmiRNAのレベルを定量化する、前記方法。
- 老化細胞除去治療を監視するための請求項1または2の方法であって、miR−23a−3p、miR−23b−3p、miR−24−3p、miR−27a−3p、miR−146a−5p、miR−423−3p、miR−181b−5p、miR−183−3p、miR−215−5p、miR−31−5p、miR−375−5p、miR−409−3p、miR−125a−5p、miR−483−5p、およびmiR−150−5pからなる群より選択される1つまたはそれより多いmiRNAのレベルを定量化する、前記方法。
- 被験体において、老化細胞を検出し、細胞性老化を診断し、そして/または老化細胞除去治療の成功を監視するin vitro法であって:
a)前記被験体から細胞不含試料を提供し、
b)前記試料における、表1に列挙するmiRNAまたはそのアイソフォームからなる群より選択される1つまたはそれより多いmiRNAのレベルを定量化し、そして
c)随意に、b)のレベルを、参照試料中の前記の1つまたはそれより多いmiRNAの参照レベルと比較する、ここで前記レベル間の相違が、老化細胞または細胞性老化の存在の指標である
工程を含む、前記方法。 - (i)miR−34a−5p、(ii)miR−27a−3p、および(iii)表1に列挙する1つまたはそれより多いさらなるmiRNAのレベルを定量化する、請求項5の方法。
- 表2に列挙するmiRNAからなる群より選択される1つまたはそれより多いさらなるmiRNAのレベルを定量化する、請求項1〜6のいずれか一項の方法。
- 表3〜15の任意の1つに列挙するmiRNAからなる群より選択される1つまたはそれより多いさらなるmiRNAのレベルを定量化する、請求項1〜7のいずれか一項の方法。
- 表2〜15および19〜22の任意の1つに列挙する少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10および最大15の異なる群由来の2つまたはそれより多いmiRNAのレベルを定量化する、請求項1〜8のいずれか一項の方法。
- 2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24またはそれより多いmiRNAのレベルを定量化する、請求項1〜9のいずれか一項の方法。
- 参照レベルが、健康な被験体の、あるいは薬理学的、食餌的またはライフスタイル干渉またはその群に供された被験体の試料における、対応する1つまたはそれより多いmiRNAのレベルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- レベル比較の1標準偏差より大きい相違が、老化細胞または細胞性老化の存在の指標である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の、被験体において、老化細胞除去治療反応を監視するための方法であって
a)前記被験体から細胞不含試料を提供し、
b)前記試料における、表1、19または21に列挙するmiRNAまたはそのアイソフォームからなる群より選択される1つまたはそれより多いmiRNAのレベルを定量化し、そして
c)b)のレベルを、前記被験体由来のより早期の試料中の前記の1つまたはそれより多いmiRNAの参照レベルと比較する、ここで前記レベル間の1.5倍より大きい相違が、老化細胞除去治療に対する反応の指標である
工程を含む、前記方法。 - miRNAレベルが、定量的またはデジタルPCR、シーケンシング、マイクロアレイ、Luminex核酸アッセイ、または他のハイブリダイゼーションに基づく技術によって決定される、請求項1〜13のいずれか一項の方法。
- 被験体が、年齢少なくとも30、40、50、60、70、80または90歳であり、特に、加齢関連疾患のリスクがあるおよび/またはSASPのリスクがある被験体である、請求項1〜14のいずれか一項の方法。
- 試料が血液試料、特に細胞不含血液試料である、請求項1〜15のいずれか一項の方法。
- 老化細胞の低下または細胞性老化の減少を検出するための、請求項1〜16のいずれか一項の方法であって、前記miRNAのレベルを、老化細胞除去剤、抗加齢剤または任意の抗加齢介入での治療の前の対応するmiRNAのレベルと比較する、前記方法。
- 老化細胞によって分泌される1つまたはそれより多いタンパク質のさらなるレベルを測定し、そしてタンパク質参照レベルに比較する、請求項1〜17のいずれか一項の方法であって、タンパク質参照レベルに比較した際の前記タンパク質レベルの相違の度合いが、老化細胞または細胞性老化の存在の指標である、前記方法。
- miRNA let−7a−5p、let−7b−5p、miR−199a−5p、miR−345−5p、miR−423−3p、miR−125a−5pを含み、そして随意に、表19、20および/または21に列挙するmiRNAの1つまたはそれより多くをさらに含む、老化細胞を検出し、細胞性老化を診断し、そして/または老化細胞除去治療の成功を監視するための、miRNAのパネルを含む、診断デバイス。
- 表19、20および/または21に列挙するmiRNAの1つまたはそれより多くを含む、老化細胞を検出し、細胞性老化を診断し、そして/または老化細胞除去治療の成功を監視するための、miRNAのパネルを含む、診断デバイス。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17177840.0 | 2017-06-26 | ||
EP17177840 | 2017-06-26 | ||
PCT/EP2018/067063 WO2019002265A1 (en) | 2017-06-26 | 2018-06-26 | NOVEL BIOMARKERS FOR THE DETECTION OF SENESCENT CELLS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020525050A true JP2020525050A (ja) | 2020-08-27 |
JP2020525050A5 JP2020525050A5 (ja) | 2021-08-19 |
JP7390285B2 JP7390285B2 (ja) | 2023-12-01 |
Family
ID=59215648
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020520725A Active JP7390285B2 (ja) | 2017-06-26 | 2018-06-26 | 老化細胞を検出するための新規バイオマーカー |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11814680B2 (ja) |
EP (1) | EP3645745B1 (ja) |
JP (1) | JP7390285B2 (ja) |
CN (1) | CN111356774B (ja) |
CA (1) | CA3068034A1 (ja) |
WO (1) | WO2019002265A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110699457B (zh) * | 2019-10-30 | 2022-11-25 | 深圳瑞科生物科技有限公司 | 检测肺癌的引物组和试剂盒 |
CN112843233A (zh) * | 2019-11-26 | 2021-05-28 | 中国科学院上海营养与健康研究所 | 预防皮肤衰老与早衰的内源性小rna分子标靶及其应用 |
CA3158712A1 (en) * | 2019-12-02 | 2021-06-10 | Sandra Anne Banack | Methods of detection and analysis of nucleic acid in neural-derived exosomes |
CN111494632B (zh) * | 2020-04-30 | 2021-03-19 | 山东农业大学 | miR-16-5p作为靶点在调控槲皮素和EGCG协同保护胰岛细胞损伤中的用途 |
CN116157529A (zh) * | 2020-12-22 | 2023-05-23 | 中国科学院动物研究所 | 鉴定和/或调节衰老的方法 |
CN114010523B (zh) * | 2021-11-05 | 2024-04-12 | 天津穗纳生物医药科技有限公司 | 皮肤抗衰剂及其应用 |
CN117487937B (zh) * | 2024-01-03 | 2024-03-22 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | miRNA标志物组合在制备预测年龄产品中的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140342370A1 (en) * | 2012-01-13 | 2014-11-20 | Advanced Genomic Technology, Llc | Transgenic non-human animal model for accelerated aging and/or age-related symptom, and use thereof |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69528706T2 (de) | 1994-08-19 | 2003-06-12 | Pe Corp Ny Foster City | Gekoppeltes ampflikation- und ligationverfahren |
GB9626815D0 (en) | 1996-12-23 | 1997-02-12 | Cemu Bioteknik Ab | Method of sequencing DNA |
US6969488B2 (en) | 1998-05-22 | 2005-11-29 | Solexa, Inc. | System and apparatus for sequential processing of analytes |
AR021833A1 (es) | 1998-09-30 | 2002-08-07 | Applied Research Systems | Metodos de amplificacion y secuenciacion de acido nucleico |
US6818395B1 (en) | 1999-06-28 | 2004-11-16 | California Institute Of Technology | Methods and apparatus for analyzing polynucleotide sequences |
US7501245B2 (en) | 1999-06-28 | 2009-03-10 | Helicos Biosciences Corp. | Methods and apparatuses for analyzing polynucleotide sequences |
EP1218543A2 (en) | 1999-09-29 | 2002-07-03 | Solexa Ltd. | Polynucleotide sequencing |
WO2002004680A2 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Visigen Biotechnologies, Inc. | Real-time sequence determination |
US7169560B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-01-30 | Helicos Biosciences Corporation | Short cycle methods for sequencing polynucleotides |
JP2008513782A (ja) | 2004-09-17 | 2008-05-01 | パシフィック バイオサイエンシーズ オブ カリフォルニア, インコーポレイテッド | 分子解析のための装置及び方法 |
US7170050B2 (en) | 2004-09-17 | 2007-01-30 | Pacific Biosciences Of California, Inc. | Apparatus and methods for optical analysis of molecules |
WO2008073922A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Asuragen, Inc. | Functions and targets of let-7 micro rnas |
US7482120B2 (en) | 2005-01-28 | 2009-01-27 | Helicos Biosciences Corporation | Methods and compositions for improving fidelity in a nucleic acid synthesis reaction |
US7282337B1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-16 | Helicos Biosciences Corporation | Methods for increasing accuracy of nucleic acid sequencing |
US20120183116A1 (en) | 2009-07-30 | 2012-07-19 | Hollenbach Daniel F | Composite nuclear fuel pellet |
EP2566985A4 (en) | 2010-05-06 | 2014-08-06 | Ibis Biosciences Inc | INTEGRATED SAMPLE PREPARATION SYSTEMS AND MIXTURES OF STABILIZED ENZYMES |
GB201012272D0 (en) | 2010-07-21 | 2010-09-08 | Univ Coventry | Assays for screening drug safety |
WO2012105826A1 (en) * | 2011-02-01 | 2012-08-09 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Use of micrornas in diagnosis and therapy of aging |
US10155941B2 (en) | 2012-08-01 | 2018-12-18 | Bernhard Suter | High throughput yeast two-hybrid screening method and reagent kit |
US9901081B2 (en) * | 2012-08-23 | 2018-02-27 | Buck Institute For Research On Aging | Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer |
US20140342170A1 (en) * | 2013-05-15 | 2014-11-20 | PEBEO (Societe Anonyme a directoire et conseil de surveillance) | Composition for surface decoration and the production of various objects, and preparation method thereof |
US10240208B2 (en) * | 2014-03-31 | 2019-03-26 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | MicroRNA assay for detection and management of pancreatic cancer precursors |
JP6694240B2 (ja) | 2015-01-30 | 2020-05-13 | ロート製薬株式会社 | 細胞の品質を評価する方法、及び細胞の品質判定キット |
-
2018
- 2018-06-26 EP EP18732123.7A patent/EP3645745B1/en active Active
- 2018-06-26 WO PCT/EP2018/067063 patent/WO2019002265A1/en unknown
- 2018-06-26 US US16/625,632 patent/US11814680B2/en active Active
- 2018-06-26 CN CN201880055437.1A patent/CN111356774B/zh active Active
- 2018-06-26 JP JP2020520725A patent/JP7390285B2/ja active Active
- 2018-06-26 CA CA3068034A patent/CA3068034A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140342370A1 (en) * | 2012-01-13 | 2014-11-20 | Advanced Genomic Technology, Llc | Transgenic non-human animal model for accelerated aging and/or age-related symptom, and use thereof |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
HATSE, S. ET AL.: "Circulating MicroRNAs as easy-to-measure aging biomarkers in older breast cancer patients: correlati", PLOS ONE, vol. 9, JPN7022002609, 2014, pages 110644, ISSN: 0004934567 * |
TODOROVA, V. K. ET AL.: "Circulating miRNA Profiles of Doxorubicin-induced Cardiotoxicity in Breast Cancer Patients", ANNALS OF CLINICAL AND LABORATORY SCIENCE, vol. 47, JPN7022002608, March 2017 (2017-03-01), pages 115 - 119, XP009195522, ISSN: 0004934568 * |
URBANELLI, L. ET AL.: "Extracellular Vesicles as New Players in Cellular Senescence", INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, vol. 17, JPN7022002610, 2016, pages 1408, ISSN: 0004934566 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111356774A (zh) | 2020-06-30 |
US11814680B2 (en) | 2023-11-14 |
JP7390285B2 (ja) | 2023-12-01 |
EP3645745A1 (en) | 2020-05-06 |
CN111356774B (zh) | 2024-01-26 |
US20220228213A1 (en) | 2022-07-21 |
EP3645745B1 (en) | 2023-08-30 |
EP3645745C0 (en) | 2023-08-30 |
CA3068034A1 (en) | 2019-01-03 |
WO2019002265A1 (en) | 2019-01-03 |
WO2019002265A9 (en) | 2019-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7390285B2 (ja) | 老化細胞を検出するための新規バイオマーカー | |
JP2020162610A (ja) | 骨折および骨障害の診断および治療のための組成物および方法 | |
AU2017213457B2 (en) | Micro-RNA biomarkers and methods of using same | |
AU2012265177B2 (en) | Methods and devices for prognosis of cancer relapse | |
KR102505827B1 (ko) | 이식거부 및 면억억제 요법의 내성을 진단하기 위한 마이크로 리보핵산(miRNA)의 용도 | |
JP2017521051A (ja) | 甲状腺腫瘍の分類におけるmiRNA発現シグネチャー | |
JP2018537983A (ja) | 骨折および骨障害の診断および治療のための組成物および方法 | |
US20180044736A1 (en) | Biomarker based prognostic model for predicting overall survival in patients with metastatic clear cell kidney cancer | |
US20230119171A1 (en) | Biomarker panels for stratification of response to immune checkpoint blockade in cancer | |
WO2019143828A2 (en) | Biomarkers of cardiovascular status and uses therof | |
WO2016042114A1 (en) | Cxcl14 as a biomarker of hedgehog pathway activity for the diagnosis, prognosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis | |
JP6784673B2 (ja) | 膵臓がんに冒された患者の生存予後を判断する方法 | |
KR101381894B1 (ko) | 위암의 림프절 전이 진단 마커로서의 혈청 miRNA | |
JP7045527B2 (ja) | 肝機能障害の予測のためのマイクロrnaシグネチャ | |
WO2017068198A1 (en) | Biomarker for predicting coronary artery disease in smokers | |
RU2611340C2 (ru) | Способ мониторинга эффективности противоопухолевой терапии немелкоклеточного рака легкого | |
US20220334121A1 (en) | Liquid biopsy to detect cancer early and sensitively in patients with neurofibromatosis type 1 | |
EP3795700B1 (en) | Method for identifying an early stage of a cardiomyopathy | |
WO2016148593A1 (en) | A microrna profile combined with a profile of blood protein markers as a test for the detection of lung cancer | |
PL237994B1 (pl) | Sposób amplifikacji komplementarnego DNA w reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym z odwrotną transkrypcją za pomocą starterów genowo i regiono-specyficznych dla prekursora miRNA-944 | |
WO2020078487A1 (en) | Method of determining prognosis in patients with follicular lymphoma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20210325 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210325 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210628 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210628 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220419 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220602 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220831 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221031 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221201 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230216 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230428 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230710 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230926 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231031 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231120 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7390285 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |